CN102030757B - 一种甲氧沙林的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲氧沙林的合成工艺，本工艺以连苯三酚为起始原料，经过六步反应制得甲氧沙林，总收率29％。本合成路线短、方法简单、原料易得、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甲氧沙林的合成工艺。
背景技术
甲氧沙林(Methoxsalen，1)，又称花椒毒素(xanthotoxin)、8-甲氧补骨脂素(8-MOP)，化学名为：8-甲氧基-呋喃香豆素，最早从大阿美(Ammimajus L.)果实中分离获得，现发现主要存在于伞形科和芸香科等植物中。甲氧沙林是一种光敏剂，具有很强的光敏性，临床上主要用于光化学疗法治疗白癜风、牛皮癣(银屑病)等皮肤顽疾。近些年来发现甲氧沙林对血液中多种DNA病毒和RNA病毒等有很好的灭活作用，另外，还可以诱导肿瘤细胞凋亡。
天然植物资源中花椒毒素含量为0.1％～0.3％，远不能满足临床对该药物的使用需求。国外对其合成工作研究较早。Seshadri TR等报道(IndianJ Chem，1963，292(1)：291-294.)以7，8-二羟基香豆素或8-乙酰-7-羟基香豆素为原料，转化成甲氧沙林的总收率为5％～8％。
N.J.de Souza等报道(J Heterocycl Chem，1966，42(3)：42-45.)以8-甲氧基-7-羟基香豆素(8)和烯丙基溴为原料，经取代、Claisen重排、氧化、环合反应得甲氧沙林(1)，四步反应总收率为13％。
该工艺中，原料烯丙基溴易燃、高毒，且反应生成高毒的溴化物气体；在甲氧沙林粗品结晶中用到一类溶剂苯；环合反应收率仅为27％，导致整个工艺收率低，不适合工业化生产。
Liu YY等报道(J Heterocycl.Chem，1979，16(4)：799-801.)以2，6-二羟基苯甲醚(12)为原料，经Hoesch反应、环合、催化氢化、Gattermann反应、DDQ脱氢、Knoevenagel反应、最后脱羧得甲氧沙林，七步反应总收率约为9％。
该工艺中，Hoesch反应、Gattermann反应、DDQ脱氢和脱羧这四反应的后处理均需硅胶柱层析，Gattermann反应中用到了剧毒的氰化锌，脱羧反应收率低(仅为31％)。总之，该合成工艺路线长，后处理繁琐，成品总收率低、生产成本高，这使得该工艺难以实现工业化大生产。
Pentti N等报道(J Hetercycl Chem，1980，17(7)：985-987.)以1，2，3-三甲氧基苯(19)为原料，经傅-克反应、氯甲基化、环合、硼氢化钠还原、氧化、三氯化铝脱甲基、Knoevenagel反应、脱羧得甲氧沙林，八步反应总收率约20％。孔令义等(中国药物化学杂志，1992，2(3)：48-51.)、王来友等(中国药物化学杂志，2004，14(3)：154-157.)分别用与Pentti N报道的相似工艺进行合成，均为九步反应，总收率分别为7％、9％。
Pentti N的工艺中，氯甲基化反应需通入大量的氯化氢气体，导致废酸液排放增大，对环境有很大的污染。氧化反应选用三氧化铬-浓硫酸，高锰酸钾等多种氧化剂，但这些氧化剂选择性低，反应不易停留在醛，很易继续氧化为酸，使后处理困难，收率低。王来友在氧化工艺中以氯铬酸吡啶盐(PCC)为氧化剂，上述这些含铬氧化剂是有毒化合物，对环境有很大的破坏。孔令义和王来友的工艺总收率均低。
发明内容
本发明的目的就是提供一种合成路线短、工艺简单、原料易得、质量好、收率高，适合工业化生产的甲氧沙林的合成路线与合成工艺。
本发明的技术方案是：以连苯三酚(2)为原料，经傅-克反应引入氯乙酰基得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)，环合后得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)，(4)在活性镍催化下氢化还原得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃(5)，接下来与DL-苹果酸反应生成2，3-二氢花椒毒酚(6)，甲基化后得2，3-二氢花椒毒素(7)，最后脱氢芳香化得到甲氧沙林(1)，六步反应总收率29％。
本发明的合成路线如下：
本发明具体的合成工艺步骤如下：
a、傅-克反应：用连苯三酚(2)作为起始原料，以连苯三酚(2)∶氯乙酸∶三氯氧磷摩尔比为1∶1.05～1.50∶0.5～0.8投料，在50～65℃下反应1.5～3小时，然后加水反应1小时，后处理得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)；
b、环合反应：将化合物(3)与无水乙酸钠以1∶2.0～5.0摩尔比投料，在低级醇溶剂中回流5～10小时，后处理后重结晶得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)；
c、氢化还原反应：化合物(4)、乙醇与活性镍在60～65℃，压力9～14公斤下，用氢气进行氢化还原反应，后处理并重结晶得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃(5)，活性镍可以是Raney Ni；
d、环合反应：将化合物(5)与DL-苹果酸以1∶1.1～1.3摩尔比投料，在70～85℃下反应20～30分钟，后处理得2，3-二氢花椒毒酚(6)；
e、甲基化反应：将化合物(6)与硫酸二甲酯以1∶1.1～2.4摩尔比投料，后处理并重结晶得2，3-二氢花椒毒素(7)；
f、脱氢芳香化反应：将化合物(7)与升华硫以1∶3.0～7.0摩尔比投料，在240～255℃下反应10～13小时，后处理得甲氧沙林(1)粗品，用50％乙醇重结晶得(1)成品。
上述反应步骤a中，当反应温度为54～60℃，邻苯三酚与氯乙酸、三氯氧磷的摩尔比为1∶1.2∶0.6时，反应2～2.5小时，化合物(7)的收率最高。
上述反应步骤b中，所述低级醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合，优选乙醇。
上述反应步骤e中，所述脱氢剂为升华硫。当化合物(7)与升华硫的摩尔比为1∶5.2，反应11～12小时，反应温度为245～255℃时，所得(1)的收率最高。
本发明所述的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化，有利于工业化生产。产物纯度可达99.5％，总收率29％，成品质量达到药典最新标准。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。
实施例1 2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)的制备
将邻苯三酚100克(0.793摩尔)、氯乙酸78.7克(0.833摩尔)和三氯氧磷60.8克(0.397摩尔)混合，在60～65℃反应2.5～3小时，然后加水反应1小时。降至室温，静置析晶，过滤，干燥，得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)86.3克(0.426摩尔)，为褐色粉末，收率54％，熔点168-171℃。
实施例2 2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)的制备
将邻苯三酚100克(0.793摩尔)、氯乙酸112克(1.19摩尔)和三氯氧磷80克(0.522摩尔)混合，在55～62℃反应1.5～2小时。后处理方法同实施例1，得产物(3)122.5克(0.549摩尔)，收率69％。
实施例3 2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)的制备
将邻苯三酚100克(0.793摩尔)、氯乙酸100克(1.064摩尔)和三氯氧磷97.4克(0.635摩尔)混合，在50～60℃反应2～2.5小时。后处理方法同实施例1，得产物(3)104.3克(0.515摩尔)，收率65％。
实施例4 2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)的制备
将邻苯三酚100克(0.793摩尔)、氯乙酸90克(0.952摩尔)和三氯氧磷75克(0.489摩尔)混合，在54～60℃反应2～2.5小时。后处理方法同实施例1，得产物(3)119.2克(0.588摩尔)，收率74％。
实施例5 6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)的制备
将2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮80克(0.395摩尔)，无水醋酸钠64.8克(0.790摩尔)和甲醇500毫升混合，回流10小时，减压浓缩乙醇至干，加水400毫升，在60～65℃搅拌1～1.5小时，冷却至15～20℃，静置过夜。过滤并用冷水洗涤滤饼三次，干燥，得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)，然后在1200毫升无水乙醇中重结晶，得化合物(4)52.5克(0.316摩尔)，褐色粉末结晶，收率80％，熔点226-228℃。
实施例6 6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)的制备
将2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮80克(0.395摩尔)，无水醋酸钠98.5克(1.20摩尔)和乙醇600毫升混合，回流5小时，后处理方法同实施例5，得产物(4)57.8克(0.348摩尔)，收率88％。
实施例7 6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)的制备
将2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮80克(0.395摩尔)，无水醋酸钠162.0克(1.975摩尔)和乙醇300毫升、异丙醇300毫升混合，回流8小时，后处理方法同实施例5，得产物(4)55.1克(0.332摩尔)，收率84％。
实施例8 6，7-二羟基-苯并二氢呋喃(5)的制备
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮120克(0.722摩尔)、无水乙醇900毫升、活性镍100克投入氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在9～14公斤，于60～65℃搅拌反应，吸氢结束后趁热过滤，滤液浓缩至干，得褐色油状物，加35毫升乙酸乙酯和50毫升三氯甲烷搅拌结晶。过滤，干燥得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃(5)75.0克(0.493摩尔)，类白色固体，收率68％。
实施例9 6，7-二羟基-苯并二氢呋喃(5)的制备
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮120克(0.722摩尔)、无水乙醇1000毫升、活性镍120克投入氢化釜中，氢化及后处理方法同实施例8，得产物(5)85.8克(0.564摩尔)，收率78％。
实施例10 2，3-二氢花椒毒酚(6)的制备
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃198克(1.31摩尔)和DL-苹果酸193克(1.44摩尔)混合，加入浓硫酸1000毫升，在70～78℃反应25～30分钟。降温至30℃后将反应液缓慢倒入4000毫升冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冷水洗涤，合并滤液，加热至45～50℃，用2500毫升二氯甲烷萃取两次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至干得2，3-二氢花椒毒酚(6)149.8克(0.734摩尔)，浅黄色固体，收率56％。
实施例11 2，3-二氢花椒毒酚(6)的制备
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃198克(1.31摩尔)和DL-苹果酸210克(1.57摩尔)混合，加入浓硫酸1000毫升，在78～85℃反应20～25分钟。后处理方法同实施例10，得产物(6)189.1克(0.926摩尔)，收率71％。
实施例12 2，3-二氢花椒毒酚(6)的制备
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃198克(1.31摩尔)和DL-苹果酸228克(1.70摩尔)混合，加入浓硫酸1000毫升，在78～85℃反应20～25分钟。后处理方法同实施例10，得产物(6)178.7克(0.875摩尔)，收率67％。
实施例13 2，3-二氢花椒毒素(7)的制备
将2，3-二氢花椒毒酚100克(0.490摩尔)溶于丙酮3000毫升中，加入硫酸二甲酯68克(0.539摩尔)、无水碳酸钾400克，回流3.5小时，减压除去丙酮后加水700毫升，在50～60℃水解1.5小时，冷却至20℃，过滤，水洗后滤饼干燥得2，3-二氢花椒毒素(24)91.1克(0.418摩尔)，浅黄色针状晶体，熔点158～161℃，收率85％。
实施例14 2，3-二氢花椒毒素(24)的制备
将2，3-二氢花椒毒酚100克(0.490摩尔)溶于丙酮3000毫升中，加入硫酸二甲酯68克(0.539摩尔)、无水碳酸钾400克，回流3.5小时，后处理方法同实施例13，得产物(7)95.0克(0.436摩尔)，收率89％。
实施例15 2，3-二氢花椒毒素(7)的制备
将2，3-二氢花椒毒酚100克(0.490摩尔)溶于丙酮3200毫升中，加入硫酸二甲酯100克(0.793摩尔)、无水碳酸钾350克，回流3小时，后处理方法同实施例13，得产物(7)97.5克(0.447摩尔)，收率91％。
实施例16 2，3-二氢花椒毒素(7)的制备
将2，3-二氢花椒毒酚100克(0.490摩尔)溶于丙酮3500毫升中，加入硫酸二甲酯148克(1.18摩尔)、无水碳酸钾500g，回流3小时，后处理方法同实施例13，得产物(7)99.1克(0.454摩尔)，收率93％。
实施例17 甲氧沙林(1)的制备
将2，3-二氢花椒毒素50克(0.229摩尔)和升华硫22克(0.687摩尔)混合，在240～250℃反应12～13小时，降温，过滤，滤饼用热的二苯醚400毫升洗涤，滤液缓慢倒入5000毫升石油醚中，搅拌结晶，过滤，用石油醚洗涤，滤饼用50％乙醇1600重结晶得甲氧沙林(1)42.6克(0.197摩尔)，收率79％，纯度99.4％(高效液相)。
实施例18 甲氧沙林(1)的制备
将2，3-二氢花椒毒素50克(0.229摩尔)和升华硫38克(1.19摩尔)混合，在245～255℃反应11～12小时，后处理方法及精制方法同实施例17，得甲氧沙林(1)42.6克(0.197摩尔)，收率86％，纯度99.7％(高效液相)。
实施例19 甲氧沙林(1)的制备
将2，3-二氢花椒毒素50克(0.229摩尔)和升华硫51克(1.60摩尔)混合，在250～255℃反应11～12小时，后处理方法及精制方法同实施例17，得甲氧沙林(1)42.6克(0.197摩尔)，收率84％，纯度99.8％(高效液相)。
Claims (2)
1.一种甲氧沙林的合成工艺，其特征是以连苯三酚为起始原料，经过六步反应制得甲氧沙林，合成路线为：
反应步骤为：
a.以连苯三酚为起始原料，与氯乙酸和三氯氧磷反应得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮；
b.2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮与无水乙酸钠在低级醇溶剂中回流反应得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮；
c.6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮在氢气与活性镍的催化下进行氢化还原，得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃；
d.6，7-二羟基-苯并二氢呋喃与DL-苹果酸混合，加热反应得2，3-二氢花椒毒酚；
e.2，3-二氢花椒毒酚与硫酸二甲酯反应得2，3-二氢花椒毒素；
f.2，3-二氢花椒毒素与升华硫混合，脱氢得甲氧沙林；
其中各步骤中化合物的投料比是下述摩尔比：
连苯三酚∶氯乙酸∶三氯氧磷＝1∶1.05～1.50∶0.5～0.8；
2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮∶无水乙酸钠＝1∶2.0～5.0；
6，7-二羟基-苯并二氢呋喃∶DL-苹果酸＝1∶1.1～1.3；
2，3-二氢花椒毒酚∶硫酸二甲酯＝1∶1.1～2.4；
2，3-二氢花椒毒素∶升华硫＝1∶3.0～7.0；
反应步骤a是在50～65℃下反应1.5～3小时，然后加水反应1小时；反应步骤b是在低级醇溶剂中回流5～10小时；反应步骤b中所述的低级醇溶剂为乙醇；反应步骤c是在温度60～65℃，压力9～14公斤下进行；反应步骤d中采用浓硫酸；反应步骤d是在70～85℃下反应20～30分钟；反应步骤e中加入丙酮、无水碳酸钾；反应步骤f是在240～255℃下反应10～13小时。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的甲氧沙林通过如下方法制备而成：
将邻苯三酚100克、氯乙酸90克和三氯氧磷75克混合，在54～60℃反应2～2.5小时，然后加水反应1小时；降至室温，静置析晶，过滤，干燥，得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮；
将2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮80克，无水醋酸钠98.5克和乙醇600毫升混合，回流5小时，减压浓缩乙醇至干，加水400毫升，在60～65℃搅拌1～1.5小时，冷却至15～20℃，静置过夜；过滤并用冷水洗涤滤饼三次，干燥，得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮，然后在1200毫升无水乙醇中重结晶，得化合物6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮；
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮120克、无水乙醇1000毫升、活性镍120克投入氢化釜中，密闭，用氮气吹扫系统后，保持氢气压力在9～14公斤，于60～65℃搅拌反应，吸氢结束后趁热过滤，滤液浓缩至干，得褐色油状物，加35毫升乙酸乙酯和50毫升三氯甲烷搅拌结晶；过滤，干燥得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃；
将6，7-二羟基-苯并二氢呋喃198克和DL-苹果酸210克混合，加入浓硫酸1000毫升，在78～85℃反应20～25分钟；降温至30℃后将反应液缓慢倒入4000毫升冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用冷水洗涤，合并滤液，加热至45～50℃，用2500毫升二氯甲烷萃取两次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至干得2，3-二氢花椒毒酚；
将2，3-二氢花椒毒酚100克溶于丙酮3500毫升中，加入硫酸二甲酯148克、无水碳酸钾500g，回流3小时，减压除去丙酮后加水700毫升，在50～60℃水解1.5小时，冷却至20℃，过滤，水洗后滤饼干燥得2，3-二氢花椒毒素；
将2，3-二氢花椒毒素50克和升华硫38克混合，在245～255℃反应11～12小时，降温，过滤，滤饼用热的二苯醚400毫升洗涤，滤液缓慢倒入5000毫升石油醚中，搅拌结晶，过滤，用石油醚洗涤，滤饼用50％乙醇1600重结晶得甲氧沙林。
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