CN103965192A - 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 - Google Patents

一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域,具体涉及一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃反应,经2-8小时制得中间体,在碱作用下,与溴乙酸乙酯在60-160℃反应3-15小时,旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品重结晶得纯品;在碱作用下,在一定的溶剂中水解反应1-5小时,经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品。反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于操作,易于控制,后处理简单,且产品质量稳定,纯度高。

Description

一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
(一) 技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。
(二) 背景技术
6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸是有机合成的重要中间体,主要用于医药中间体,有机合成,有机溶剂,也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。
现有的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的制备存在以下缺点:
(1)副产物较多,导致产品的色泽较深,难以精制提纯。虽然可以用有机溶剂多次重结晶,但品质仍然无法满足高要求,而且反复结晶导致产品收率低,成本增加,操作繁琐;
(2) 所使用的化学还原法对设备的腐蚀和环境的污染都十分严重,目前已限制开发;
(3) 原料来源有限,价格昂贵,且操作较为麻烦;
(4)需要使用贵金属催化剂,增加了制备成本。
上述问题均需要改进。
(三) 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足,提供了6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,该合成方法操作简单、产率高,适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特殊之处在于:包括以下步骤:
(1)制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯: N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃ 反应,经2-8小时制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,该中间体不需提纯,在碱作用下,在一定溶剂中,与溴乙酸乙酯在60-160℃反应3-15小时,反应结束,冷至室温,乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品重结晶得纯品;
(2)制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸:在碱作用下,6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯在一定的溶剂中水解反应1-5小时,反应结束,经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品。
其反应为:
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(1)中所述碱为碳酸氢钾,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸钠中至少一种。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(1)中所述溶剂为二氧六环,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺中至少一种。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(1)中用体积比3:1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(1)中,N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、2-氨基-5-氯吡啶、碱和溴乙酸乙酯的用量比为2.5-3.5:1:1-2.5:1-2.5,以上为摩尔比。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(2)中水解温度为20-80℃。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(2)中溶剂为甲醇或乙醇与水的混合物。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(2)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(2)中盐酸的浓度为30%。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,步骤(2)中6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯与碱的用量比为1:1-2.5,以上为摩尔比。
本发明的有益效果:反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于操作,易于控制,后处理简单,且产品质量稳定,纯度高。
(四) 具体实施方式
实施例1
80mL (71.7g)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g,200mmol)70℃下反应5小时,反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加入120 mL(114g)N,N-二甲基甲酰胺(DMF),NaHCO3(25.2g,300mmol)和溴乙酸乙酯(50.1g,300mmol),80℃反应10小时,反应结束,冷至室温,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3×200 mL),合并有机相,用水洗涤(2×150 mL),200 mL饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品经正己烷:乙酸乙酯=3:1(体积比)的混合溶液重结晶得纯品32.9g,产率73.2%,熔点91.8-92.3℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.41(s,1H),8.30(s,1H),7.69(d, J=9.6Hz, 1H),7.40(d,J=9.6Hz, 1H), 4.45(q,J=7.2Hz,2H), 1.44(t,J=7.2Hz,3H) 。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(22.5g,100mmol)和100mL甲醇中,把氢氧化钠(6.0g,150mmol)溶解于10mL水中,加入到反应瓶中,20℃下搅拌2 h,反应结束,反应结束,用30%的盐酸中和至pH=5,抽滤,滤饼用少量水洗涤,干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品14.2g,产率72.1%,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.5(s,1H),8.90(s,1H),7.63(d, J=9.6Hz, 1H),7.48(s, 1H), 7.40(q,J=9.6Hz,2H) 。
实施例2
80mL(71.7g)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g,200mmol)70℃下反应5小时,反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加入120 mL(125g)二氧六环,K2CO3(20.8g,150mmol)和溴乙酸乙酯(50.1g,300mmol),80℃反应10小时,反应结束,冷至室温,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3×200 mL),合并有机相,用水洗涤(2×150 mL),200 mL饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品经正己烷:乙酸乙酯=3:1(体积比)的混合溶液重结晶得纯品21.0g,产率46.8%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(22.5g,100mmol)和100mL甲醇中,把氢氧化钾(8.4g,150mmol)溶解于10mL水中,加入到反应瓶中,40℃下搅拌2 h,反应结束,反应结束,用30%的盐酸中和至pH=4,抽滤,滤饼用少量水洗涤,干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品15.3g,产率78.0%。
实施例3
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(80mL)既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g,200mmol)60℃下反应8小时,反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加入120 mL(103g)甲苯,三乙胺(30.3g,300mmol)和溴乙酸乙酯(50.1g,300mmol),100℃下反应8小时,反应结束,冷至室温,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3×200 mL),合并有机相,用水洗涤(2×150 mL),200 mL饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品经正己烷:乙酸乙酯=3:1(体积比)的混合溶液重结晶得纯品27.0g,产率60.2%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(22.5g,100mmol)和100mL甲醇中,把氢氧化钠(6.0g,150mmol)溶解于10mL水中,加入到反应瓶中,40℃搅拌2 h,反应结束,反应结束,用30%的盐酸中和至pH=4,抽滤,滤饼用少量水洗涤,干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品14.2g,产率72.3%。
实施例4
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(80mL)既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g,200mmol)60℃下反应6小时,反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加入120 mL(125g)二氧六环,Na2CO3(15.9g,150mmol)和溴乙酸乙酯(50.1g,300mmol),100℃下反应6小时,反应结束,冷至室温,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3×200 mL),合并有机相,用水洗涤(2×150 mL),200 mL饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品经正己烷:乙酸乙酯=3:1(体积比)的混合溶液重结晶得纯品34.7g,产率65.1%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(22.5g,100mmol)和100mL甲醇中,把氢氧化锂(3.6g,150mmol)溶解于10mL水中,加入到反应瓶中,20℃下搅拌2 h,反应结束,反应结束,用30%的盐酸中和至pH=5,抽滤,滤饼用少量水洗涤,干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品15.4g,产率78.6%。
实施例5
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(69mL)既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g,200mmol)40℃下反应8小时,反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加入60 mL(62g)二氧六环、60 mL(52g)甲苯,Na2CO3(5.3g,50mmol)、K2CO3(13.9g,100mmol)、KHCO3(5g,50mmol)和溴乙酸乙酯(33.4g,200mmol),60℃下反应15小时,反应结束,冷至室温,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3×200 mL),合并有机相,用水洗涤(2×150 mL),200 mL饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品经正己烷:乙酸乙酯=3:1(体积比)的混合溶液重结晶得纯品32.7g,产率61.3%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(22.5g,100mmol)和100mL甲醇中,把氢氧化锂(1.2g, 50mmol)、氢氧化钠(2g, 50mmol)溶解于10mL水中,加入到反应瓶中,80℃下搅拌1 h,反应结束,反应结束,用30%的盐酸中和至pH=5,抽滤,滤饼用少量水洗涤,干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品14g,产率68.9%。
实施例6
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(97mL)既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g,200mmol)100℃下反应2小时,反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,加入20 mL(19g)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、60 mL(62g)二氧六环、60 mL(52g)甲苯,Na2CO3(21.2g,200mmol)、K2CO3(13.9g,100mmol)、KHCO3(20g,200mmol)和溴乙酸乙酯(83.5g,500mmol),160℃下反应3小时,反应结束,冷至室温,加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3×200 mL),合并有机相,用水洗涤(2×150 mL),200 mL饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品经正己烷:乙酸乙酯=3:1(体积比)的混合溶液重结晶得纯品35g,产率65.7%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(22.5g,100mmol)和100mL乙醇中,把氢氧化锂(4.8g, 200mmol)、氢氧化钠(2g, 50mmol)溶解于20mL水中,加入到反应瓶中,20℃下搅拌5 h,反应结束,反应结束,用30%的盐酸中和至pH=5,抽滤,滤饼用少量水洗涤,干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品15.9g,产率81.2%。

Claims (10)

1.一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯:N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃ 反应,经2-8小时制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体,该中间体不需提纯,在碱作用下,在一定溶剂中,与溴乙酸乙酯在60-160℃反应3-15小时,反应结束,冷至室温,乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品,该粗产品重结晶得纯品;
(2)制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸:在碱作用下,6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯在一定的溶剂中水解反应1-5小时,反应结束,经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品。
2.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述碱为碳酸氢钾,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸钠中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述溶剂为二氧六环,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺中至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(1)中用体积比3:1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
5.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、2-氨基-5-氯吡啶、碱和溴乙酸乙酯的用量比为2.5-3.5:1:1-2.5:1-2.5,以上为摩尔比。
6.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中水解温度为20-80℃。
7.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中溶剂为甲醇或乙醇与水的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
9.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中盐酸的浓度为30%。
10.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法,其特征在于:步骤(2)中6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯与碱的用量比为1:1-2.5,以上为摩尔比。
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