CN103965192A - 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 - Google Patents

一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃反应，经2-8小时制得中间体，在碱作用下，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应3-15小时，旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品重结晶得纯品；在碱作用下，在一定的溶剂中水解反应1-5小时，经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。

Description

一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
（一） 技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法。
（二） 背景技术
6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。
现有的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的制备存在以下缺点：
（1）副产物较多，导致产品的色泽较深，难以精制提纯。虽然可以用有机溶剂多次重结晶，但品质仍然无法满足高要求，而且反复结晶导致产品收率低，成本增加，操作繁琐；
(2) 所使用的化学还原法对设备的腐蚀和环境的污染都十分严重，目前已限制开发；
(3) 原料来源有限，价格昂贵，且操作较为麻烦；
(4)需要使用贵金属催化剂，增加了制备成本。
上述问题均需要改进。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯： N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃ 反应，经2-8小时制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应3-15小时，反应结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品重结晶得纯品；
（2）制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：在碱作用下，6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯在一定的溶剂中水解反应1-5小时，反应结束，经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品。
其反应为：
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（1）中所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠中至少一种。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（1）中所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺中至少一种。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（1）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（1）中，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、2-氨基-5-氯吡啶、碱和溴乙酸乙酯的用量比为2.5-3.5:1：1-2.5:1-2.5，以上为摩尔比。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（2）中水解温度为20-80℃。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（2）中溶剂为甲醇或乙醇与水的混合物。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（2）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（2）中盐酸的浓度为30%。
本发明的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，步骤（2）中6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯与碱的用量比为1:1-2.5，以上为摩尔比。
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
（四） 具体实施方式
实施例1
80mL （71.7g）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）70℃下反应5小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL（114g）N,N-二甲基甲酰胺（DMF)，NaHCO3(25.2g，300mmol)和溴乙酸乙酯（50.1g，300mmol），80℃反应10小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品32.9g，产率73.2%，熔点91.8-92.3℃，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:9.41(s,1H),8.30(s,1H),7.69(d, J=9.6Hz, 1H),7.40(d,J=9.6Hz, 1H), 4.45(q,J=7.2Hz,2H), 1.44(t,J=7.2Hz,3H) 。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和100mL甲醇中，把氢氧化钠（6.0g，150mmol）溶解于10mL水中，加入到反应瓶中，20℃下搅拌2 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=5，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品14.2g，产率72.1%，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.5(s,1H),8.90(s,1H),7.63(d, J=9.6Hz, 1H),7.48(s, 1H), 7.40(q,J=9.6Hz,2H) 。
实施例2
80mL（71.7g）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）70℃下反应5小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL（125g）二氧六环，K2CO3(20.8g，150mmol)和溴乙酸乙酯（50.1g，300mmol），80℃反应10小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品21.0g，产率46.8%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和100mL甲醇中，把氢氧化钾（8.4g，150mmol）溶解于10mL水中，加入到反应瓶中，40℃下搅拌2 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=4，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品15.3g，产率78.0%。
实施例3
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（80mL）既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）60℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL（103g）甲苯，三乙胺(30.3g，300mmol)和溴乙酸乙酯（50.1g，300mmol），100℃下反应8小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品27.0g，产率60.2%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和100mL甲醇中，把氢氧化钠（6.0g，150mmol）溶解于10mL水中，加入到反应瓶中，40℃搅拌2 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=4，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品14.2g，产率72.3%。
实施例4
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（80mL）既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）60℃下反应6小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL（125g）二氧六环，Na2CO3(15.9g，150mmol)和溴乙酸乙酯（50.1g，300mmol），100℃下反应6小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品34.7g，产率65.1%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和100mL甲醇中，把氢氧化锂（3.6g，150mmol）溶解于10mL水中，加入到反应瓶中，20℃下搅拌2 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=5，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品15.4g，产率78.6%。
实施例5
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（69mL）既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）40℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入60 mL（62g）二氧六环、60 mL（52g）甲苯，Na2CO3(5.3g，50mmol)、K2CO3(13.9g，100mmol)、KHCO3(5g，50mmol)和溴乙酸乙酯（33.4g，200mmol），60℃下反应15小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品32.7g，产率61.3%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和100mL甲醇中，把氢氧化锂（1.2g， 50mmol）、氢氧化钠（2g， 50mmol）溶解于10mL水中，加入到反应瓶中，80℃下搅拌1 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=5，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品14g，产率68.9%。
实施例6
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（97mL）既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氯吡啶(25.7g，200mmol）100℃下反应2小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入20 mL（19g）N,N-二甲基甲酰胺（DMF)、60 mL（62g）二氧六环、60 mL（52g）甲苯，Na2CO3(21.2g，200mmol)、K2CO3(13.9g，100mmol)、KHCO3(20g，200mmol)和溴乙酸乙酯（83.5g，500mmol），160℃下反应3小时，反应结束，冷至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，用水洗涤（2×150 mL），200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品35g，产率65.7%。
在250mL单口烧瓶中加入6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（22.5g，100mmol）和100mL乙醇中，把氢氧化锂（4.8g， 200mmol）、氢氧化钠（2g， 50mmol）溶解于20mL水中，加入到反应瓶中，20℃下搅拌5 h，反应结束，反应结束，用30%的盐酸中和至pH=5，抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后即得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品15.9g，产率81.2%。

Claims (10)

1.一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃ 反应，经2-8小时制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中间体，该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应3-15小时，反应结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品重结晶得纯品；
（2）制备6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：在碱作用下，6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-甲酸乙酯在一定的溶剂中水解反应1-5小时，反应结束，经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸纯品。
2.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺中至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
5.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、2-氨基-5-氯吡啶、碱和溴乙酸乙酯的用量比为2.5-3.5:1：1-2.5:1-2.5，以上为摩尔比。
6.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中水解温度为20-80℃。
7.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中溶剂为甲醇或乙醇与水的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
9.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中盐酸的浓度为30%。
10.根据权利要求1或2所述的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯与碱的用量比为1:1-2.5，以上为摩尔比。
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