CN103130792A - 一种2-氨基噻唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体而言涉及一种2-氨基噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体而言涉及一类全新结构的2-氨基噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及含有这类化合物的药物组合物及其在制备药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关，蛋白激酶作为信号传导的重要媒介受到广泛关注，其中酪氨酸激酶在人体内是最为广泛和重要的激酶家族，成为肿瘤研究中重要的靶点。近年来，虽有一些新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的癌症患者的需要。抗肿瘤药物仍是研发的重要方向。
蛋白激酶是将三磷酸腺苷(ATP)的磷酸转移到蛋白质上的特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上的酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)能够催化多种重要蛋白质酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白。人体内520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病，由其引起的信号异常已知与很多疾病相关，包括癌症、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血管疾病等。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构进行研究投入的重点。
Bcr-Abl基因表达210kD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，Abl是一种非受体性酪氨酸激酶，主要结构有N端的肉瘤同源2(srchomology，SH2)、SH1，SH2结合磷酸化的酪氨酸残基，SH1具有酪氨酸激酶活性。它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95％慢性髓性白血病(CML)的患者中，以及10-25％急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者中。格列卫是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，并经临床证明是一种治疗慢性髓细胞性白血病的有效抑制剂。然而，持续伊马替尼治疗极易产生耐药性，一些CML患者在晚期或爆炸危机阶段会复发。到目前为止，已有22种以上的突变体报道过，如M244V、G250E、Q252H、Y253F、Y253H、E255K、F311L、T315I、F317L、M351T、F359V、V379I、L387M、H396P等，其中最常见的是T315I。
干细胞因子c-Kit(CD117)是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受体，由原癌基因c-kit产生。c-kit突变引起c-Kit酪氨酸激酶功能的连续激活，造成独立于配体的酪氨酸激酶活性，c-Kit自身磷酸化，以及细胞增殖失控。c-Kit在大多数胃肠道间质肿瘤有过度表达和突变。胃肠道间质瘤是主要发生在中老年人身上，约70％的肿瘤发生在胃中，20-30％发生在小肠中，小于10％发生在食道、结肠和直肠中。经典的癌症化疗手段对胃肠道间质瘤不起作用，而伊马替尼可以通过抑制c-Kit达到有效治疗，表明c-Kit在这些疾病的发病机制中起关键作用。c-Kit还在其他各种人类癌症中有过量表达和突变，包括全身性肥大细胞增多症、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、干细胞瘤、急性髓性白血病、鼻窦淋巴瘤等。
血管内皮细胞生长因子(VEGF)是在胚胎发生和创伤愈合过程中启动血管形成的一个高度特异的有丝分裂原，也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子。VEGF是迄今为止诱导血管生成最强的物质，直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管。VEGF是胱氨酸生长因子超家族的一员，属于酪氨酸激酶亚家族中的一个新成员，其结构特征和生物学特性使之在缺血组织重建侧支循环、肿瘤预后、肿瘤转移以及实施靶向治疗和基因治疗等领域成为重要研究对象。
血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)只存在于血管内皮细胞表面，具有酪氨酸激酶活性。目前已经确认的VEGFR有两种，即fms样酪氨酸激酶-1(flt-1，VEGFR1)和胎肝激酶-1(flk-1/KDR，VEGFR2)。VEGFR2具有强烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信号传递体，它具有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，活化后可引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移。其主要表达于肿瘤血管内皮细胞，而在肿瘤上皮细胞中不表达或低表达。VEGFR-2能介导形成肿瘤新生血管所需的所有内皮细胞功能，包括内皮细胞的增殖、存活、迁移、血管形成及保持血管通透性。抗肿瘤血管形成是以新生血管为目标的靶向治疗，相对于以肿瘤细胞为目标的靶向治疗具有一定的优越性，抗瘤谱广，靶向作用稳定，抗体进入体内后，可直接与血管内皮细胞表面的VEGF/VEGFR结合，不需穿透血管，易进人肿瘤区，一般情况下，VEGF调节的血管形成在成人体内的非病理状态下少见，所以针对VEGF及VEGFR的靶向治疗通常很少影响其他正常的生理过程。
血小板衍生因子(PDGFs)必须与细胞膜上的相应受体结合后才能发挥其生物学效应，PDGF受体(PDGFR)，如PDGFR-α和PDGFR-β是一种跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性。其配体由两个A链形成(PDGF-A)，或两个B链形成(PDGF-B)，或一个A链和一个B链的异形二聚物形成。一旦与配体结合，血小板衍生生长因子受体形成二聚体，其酪氨酸激酶被激活，向下游区发出信号。血小板衍生生长因子信号与一系列疾病相关，生长因子信号通路的自分泌激活与某些脑胶质瘤、骨髓增生性疾病、肿瘤、多发性骨髓瘤和包括隆突性皮肤纤维肉瘤等有关。血小板衍生生长因子驱动血管疾病的器质性病变反应，如动脉粥样硬化、动脉狭窄、肺动脉高压和视网膜疾病，以及肝纤维化疾病，包括肺间质纤维化、肝硬化、硬皮病、肾小球硬化和心肌纤维化。除上述疾病外，抑制PDGFR还可以治疗各种自身免疫性疾病和炎症性疾病包括糖尿病，尤其是I型糖尿病、类风湿性关节炎、牛皮癣和克罗恩病等。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
式I
其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰代烷基；优选的，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；更优选的，R1选自氢或C1-6卤代烷基；最优选的，R1选自氢或三氟甲基。
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰代烷基；优选为C1-6烷基或卤素；更优选为C1-6烷基；最优选为甲基。
Z是杂芳基，可选择地被1、2或3个R5所取代；优选的，Z是5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基。其中，5元单环杂芳基和6元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、1，2，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噁二唑基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基，单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基包括5元和6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基、6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基，包括但不限于嘌呤基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、吡啶并噁嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、3-氧代-3，4-二氢-吡啶并噁嗪基、四氢咪唑并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基；较优选的，其中5元单环杂芳基和6元单环杂芳基为吡咯基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、1，2，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噁二唑基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基，5元和6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基为吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基，6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基为吡啶并噁嗪基、3-氧代-3，4-二氢-吡啶并噁嗪基；更优选的，其中5元单环杂芳基和6元单环杂芳基为吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基，5元和6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基为三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡啶基，6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基为吡啶并噁嗪基、3-氧代-3，4-二氢-吡啶并噁嗪基；最优选的，其中5元单环杂芳基和6元单环杂芳基为吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻唑-5-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基，5元和6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基为三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基，6元单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基为吡啶并噁嗪基、3-氧代-3，4-二氢-吡啶并噁嗪基。
R5独立选自于氢、卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，或者两个R5与连接他们的原子一起形成一个5、6或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1、2或3个独立选自卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基的基团所取代；优选的，R5独立选自氢、卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；更优选的，R5独立选自氢、卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd或C(O)ORa；最优选的，R5独立选自氢、卤素、氰基、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰代烷基、NRbC(O)Rd、C(O)Rd或C(O)ORa。
Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，或者Rb和Rc同连接它们的氮原子一起形成4、5、6或7元环的杂环烷基，并可选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团所取代；优选的，Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者Rb和Rc与同连接它们的氮原子一起形成4、5、6或7元环的杂环烷基，并可选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基的基团所取代；较优选的，Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；更优选的，Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基或C1-4氰代烷基；最优选的，Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢或C1-4烷基。
W为-CO-时，Y为-NH-；或者Y为-CO-时，W为-NH-；
X为CH或N；
V为CH或N；
n是1或2；优选的，当n＝1时，V＝CH；当n＝2时，V＝N。
Q为CH或N；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；优选的，R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰代烷基；较优选的，R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基或C1-6烷基；更优选的，R3和R4独立地选自于氢或C1-4烷基；最优选的，R3和R4独立地选自氢、甲基或乙基。
条件是(a)当W为-CO-，Y为-NH-，X＝CH，R1＝H时，Z不为3-吡啶基；和(b)当W为-CO-，Y为-NH-，X＝CH，R1＝-CF3时，Z不为4-吡啶基；和(c)当Y为-CO-，W为-NH-，X＝CH时，Z不为2-噻唑基；和(d)当Y为-CO-，W为-NH-，X＝CH时，Z不能是未取代的吡啶基，或当Z为取代的吡啶基时，取代基R5不为甲基。
在本发明式I的化合物或其盐中，一类优选的实施例是结构式如下的式Ia化合物，
式Ia
其中：
R1、R2、Z和X的定义与式I相同；
条件是X＝CH时，Z不为2-噻唑基；和X＝CH时，Z不能是未取代的吡啶基，或当Z为取代的吡啶基时，取代基R5不为甲基。
在本发明式I的化合物或其盐中，另一类优选的实施例是结构式如下的式Ib化合物：
式Ib
其中：
R1、R2、Z和X的定义与式I相同；
条件是当X＝CH，R1＝H时，Z不为3-吡啶基；和当X＝CH，R1＝-CF3时，Z不为4-吡啶基。
本发明优选的化合物，包括：
N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺
N-{3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(5-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(3-二甲氨基吡咯基)甲基]苯甲酰胺
N-{3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺
N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(2’-乙酰氨基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(2’-甲氨羰基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(2’-甲氨羰基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(2’-甲氨羰基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[(4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(5-三氟甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-乙氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-乙氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氨羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氧羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-羧基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氧羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
N-{6-甲基-5-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]吡啶-3-基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺
本发明还提供了一种制备上述式I化合物的方法，
式I
包括以下合成方案，其中R1、R2、R3、R4、V、Z、W、X、Q、Y和n的定义与上文中
的定义相同，包括范围最宽的定义以及所有优选的定义。
合成方案1：
最终化合物1-5可以通过合成方案1合成。3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯和硫氰酸铵反应得到中间体1-1。中间体1-1和溴乙酮衍生物1-2反应得到羧酸酯衍生物1-3。用碱(氢氧化钠或氢氧化锂)水解中间体1-3得到中间体1-4。最终化合物1-5可以由羧酸中间体1-4和胺衍生物通过偶联试剂反应得到或由羧酸酯中间体1-3和苯胺衍生物用LiHMDS作为偶联剂反应得到。
合成方案2：
最终化合物2-5可以通过方案2合成得到。2-甲基-5-硝基苯胺和硫氰酸铵反应得到中间体2-1。中间体2-1和溴乙酮衍生物2-2反应得到硝基中间体2-3。中间体2-3用一种还原剂如钯/碳，氯化亚锡或雷尼镍还原得到氨基中间体2-4。最终化合物2-5可以由氨基中间体和羧酸衍生物通过偶联剂反应得到。
合成方案3：
最终化合物3-5可以通过合成方案3合成。2-甲基-5-硝基苯胺和二溴噻唑用钯作催化剂反应得到中间体3-1。中间体3-1和硼酸酯中间体3-2反应，用钯作催化剂，如醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三苯基膦)二氯化钯，从而得到中间体3-3。中间体3-3用一种还原剂如钯/碳，氯化亚锡或雷尼镍还原得到氨基中间体3-4。最终化合物3-5可以由氨基中间体和羧酸衍生物通过偶联剂反应得到。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
在许多情况下，本发明的化合物由于氨基和/或羧基基团或与此类似的基团存在而形成酸和/或碱性盐。
本发明所述的“化合物”包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本发明化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s PharmaceuticalScicences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本发明化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物形式。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并涵盖在本发明的范围内。
除非另有说明，本文中采用的术语具有以下含义：
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选地为C1-6的烷基，例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基等。
“羟烷基”是指羟基取代的烷基。
“卤代烷基”是指一个或多个卤素取代的烷基，例如CH2F、CHF2、CF3、C2F5、CCl3等。
“氰代烷基”或“氰代烷基”是指氰基取代的烷基。
“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的烷基，例如乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯、顺丁烯基、反丁烯基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的烷基，例如乙炔基、丙炔基等。
“环烷基”包括环烷烃基和杂环烷基，是指含有一个或多个饱和碳环的基团(包括螺环)，环烷基可以具有3至20碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“杂环烷基”是指“环烷基”中一个或者多个成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。优选的杂环烷基的例子包括但不限于四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶基等。
“芳基”是指至多14碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子体系；芳基的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基，可以是取代或未取代的。
“杂芳基”包括单环杂芳基、苯环与单环杂芳基稠合的双环杂芳基、单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基，含1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，可具有完全共轭的π电子体系。所述的杂芳基可被氧取代，例如在杂芳基里的成环氮原子可以被氧化而形成氮氧成分，杂芳基中部分双键可被氢取代。优选的杂芳基含5-12环原子，较优选的含5-10个环原子。可以列举的单环杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、1，2，4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噁二唑基、2-氧代-1，2-二氢吡啶、4-氧代-1，4-二氢吡啶。单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基包括但不限于嘌呤基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、三唑并嘧啶基、吡啶并噁嗪、吡啶并噁嗪、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、3-氧代-3，4-二氢-吡啶并噁嗪、四氢咪唑并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基。苯环与单环杂芳基稠合的双环杂芳基包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基。优选的五元或六元杂芳基的非限制性实例是噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基。
另一方面，本发明提供一种调节蛋白激活酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与上述化合物或其药学上可接受的盐接触。
优选地，所述蛋白激酶选自Abl、VEGFR2、c-Kit和PDGFRβ。此外，所述蛋白激酶包括突变的激酶，其突变激酶选自突变的Abl激酶。
再者，本发明同时提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病或失调的药物中的应用，其中所述疾病或失调是与蛋白激酶活性相关的或与细胞增殖异常相关的。
另外，本发明还提供一种治疗人疾病或失调的方法，其中所述疾病或失调是与激酶活性相关的，包括向人给予有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐。
“治疗有效量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其他疾病状态的存在和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：
(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或
(iii)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明的化合物或其盐可以作为活性物质单独给药，优选以其药物组合物的形式给药。
本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，它含有本文所定义的式I化合物或其盐和药学上可接受的载体。
该组合物可以是适合口服给药的形式(例如片剂、硬或软胶囊、水或油混悬剂、乳剂、可分散的粉末或颗粒剂等)、适合于吸入给药的形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)、适合于胃肠外注射的形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注给药的无菌溶液剂、粉针剂、混悬剂或乳剂)、适合于局部给药的形式(例如软膏、凝胶、水或油溶液或混悬液)、适合于直肠给药的形式(例如栓剂)。
上述组合物可以用常规药学上可接受的载体以常规方法制得。例如，口服给药的组合物可首先将该化合物与常规的药学上可接受的载体如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂等混合，将其制成所需的剂型，如颗粒剂、胶囊、片剂等。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型、严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～50mg/Kg。一般来讲，通过胃肠外注射的形式给药时给药剂量较低，优选口服给药。
本发明化合物及其盐可以单独给予或与治疗上述疾病的其它治疗剂联合使用。尤其是，在抗肿瘤治疗中，应考虑与其它化疗剂、激素或抗体药物联合用药。因此，本发明的联合疗法包括至少一种式I化合物或其盐和至少一种其它的活性剂。式I化合物或其盐和其它活性剂可以一起给予或者分开给予，当分开给予时，可以同时或者以任何顺序先后给予。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明内容不限于这些实施例。
实施例1：N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备(参考)
步骤A：3-(3-乙酰基硫脲)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
硫氰酸铵(50毫摩尔)溶解在50毫升丙酮中，40℃下滴加乙酰氯(50毫摩尔)的10毫升丙酮溶液，搅拌1小时，然后冷却到室温，缓慢加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯的75毫升丙酮溶液，室温搅拌5小时，加入100毫升水，继续搅拌1小时，将析出的沉淀过滤，水洗涤3次，正己烷洗涤3次，真空干燥得到标题化合物11.3克。1H-NMR(DMSO)，δ12.19(1H，s)，11.56(1H，s)，8.18(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，3.84(3H，s)，2.27(3H，s)，2.17(3H，s).
步骤B：4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酸甲酯的制备
将上述所得的化合物(5.32克，20毫摩尔)，碳酸钾(120毫摩尔)混合于100毫升甲醇中，室温搅拌下加入3-(2-溴乙酰基)吡啶(20毫摩尔)，搅拌反应3小时，加入水50毫升，所得沉淀过滤后，水洗3次，乙醚洗3次，真空干燥得到标题化合物1.4克.1H-NMR(DMSO)，δ9.95(1H，brs)，9.15-9.10(1H，m)，8.51(1H，m)，8.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.55(2H，m)，7.47-7.44(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，3.83(3H，s)，2.38(3H，s).
步骤C：4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酸的制备
将步骤B的化合物(0.5克)溶解在四氢呋喃和水的1∶1的混合溶液(10毫升)中，缓慢滴加4N氢氧化钠溶液(4毫升)。该体系在室温下搅拌24小时后，加水25毫升，用2N的盐酸调节pH到5-6，所得沉淀过滤后，乙醚洗3次，真空干燥得到标题化合物0.46克。1H-NMR(DMSO)，δ9.61(1H，s)，9.12(1H，s)，8.83(1H，s)，8.49(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.51(1H，s)，7.42(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，2.36(3H，s).
步骤D：N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
将步骤C的化合物(50毫克，0.16毫摩尔)，4-((4-甲基哌嗪基)甲基)苯胺(0.176毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.24毫摩尔)，1-羟基苯并三氮唑(0.24毫摩尔)和三乙胺(50微升)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，室温下搅拌过夜。加水20毫升，乙酸乙酯(10毫升，5次)萃取，萃取液经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/10)分离得到标题化合物20毫克。MS：m/z，499.2(M+H).
实施例2：N-{3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤D的合成方法，实施例1步骤C化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯胺反应得到标题化合物20毫克。1H-NMR(CDCl3)，δ9.61(1H，s)，9.12(1H，s)，8.83(1H，s)，8.49(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.51(1H，s)，7.42(1H，s)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，2.36(3H，s).MS：m/z，567.2(M+H).
实施例3：N-{4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：(E)-N，N-二甲基-N’-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲脒
将5-三氟甲基-2-氨基吡啶(20.1毫摩尔)溶解在10毫升N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，在110℃加热回流1小时。浓缩除去溶剂得到标题化合物4.2克。1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，s)，8.47(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，3.14(6H，d，J＝8Hz).
步骤B：1-[6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮的制备
将上述化合物(1克，4.6毫摩尔)，碘化钠(4.4毫摩尔)和溴丙酮(8.28毫摩尔)混溶在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，在100℃下搅拌4小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂并加入20毫升水，用二氯甲烷萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2/5)分离得到标题化合物0.68克。1H-NMR(CDCl3)δ10.04(1H，s)，8.05(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8Hz)，2.65(3H，s).
步骤C：2-溴-1-[6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮的制备
将1-[6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]乙酮(0.4克，1.75毫摩尔)溶解在10毫升冰醋酸中。在冰水浴冷却下，将溴素(1.92毫摩尔)加入反应体系。在100℃下加热搅拌3小时。冷却至室温，加入乙醚，所得沉淀过滤后用乙醚洗3次，干燥得到粗产品。将该产品溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钠水溶液洗，有机相干燥、浓缩后得到标题化合物0.52克。1H-NMR(CDCl3)δ8.94(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，4.85(2H，s).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-[6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]噻唑-2-胺的制备
将1-(2-甲基-5-硝基苯)硫脲(0.99毫摩尔)，碳酸钾(7.05毫摩尔)混溶在15毫升甲醇中。在激烈搅拌下，将2-溴-1-(6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮(0.64毫摩尔)加入，搅拌反应3小时。加入水50毫升，所得沉淀过滤后，水洗3次，乙醚洗3次，干燥得到标题化合物0.14克。MS，m/z：420.1(M+H).
步骤E：N1-[4-(6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
将二氯化锡(1.4毫摩尔)溶解在10毫升浓盐酸中。在冰水浴冷却下，将步骤D的化合物(0.14毫摩尔)缓慢加入反应体系中，并在室温下搅拌6小时。将体系倒入碎冰中，用固体氢氧化钠调节pH到10左右，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到的粗产品用二氯甲烷重结晶后得到标题化合物15毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.65(1H，s)，8.07(2H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，brs)，7.02(1H，s)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，6.87(1H，s)，6.48(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，2.21(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
将步骤E的化合物(15毫克，0.038毫摩尔)，4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(0.038毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.076毫摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(0.15毫摩尔)溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌过夜。加入水，二氯甲烷萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/10)分离得到标题化合物5毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.61(1H，s)，8.27(1H，s)，8.11(1H，s)，8.04(2H，dd，J＝3.6Hz &J＝3.6Hz)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，6.87(1H，s)，3.72(2H，s)，2.53(8H，brs)，2.37(3H，s)，2.32(3H，s).MS：m/z，674.2(M+H).
实施例4：N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(嘧啶-5-基)-乙酮的制备
将5-溴嘧啶(9.4毫摩尔)溶解在重蒸的四氢呋喃30毫升中。在-78℃下，将正丁基锂(11.3毫摩尔)滴加到反应体系中，并搅拌30分钟。N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(11.8毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液在-78℃下滴加到体系中，并搅拌1小时。室温下，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取3次。萃取液浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)分离得到标题化合物175毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，s)，9.24(2H，s)，2.66(3H，s).
步骤B：2-溴-1-(嘧啶-5-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物130毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.41(2H，s)，9.39(1H，s)，5.01(2H，s).
步骤C：4-甲基-3-[4-(嘧啶-5-基)-噻唑-2-氨基]苯甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B的方法，上述化合物与实施例1步骤A化合物反应得到标题化合物40毫克。MS：m/z，327.1(M+H).
步骤D：4-甲基-3-[4-(嘧啶-5-基)-噻唑-2-氨基]苯甲酸的制备
根据实施例1步骤C的方法得到标题化合物30毫克。MS：m/z，313.1(M+H).
步骤E：N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(嘧啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤D的方法得到标题化合物0.8毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.17(2H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝0.8Hz)，7.04(1H，s)，3.54(2H，s)，2.51～2.89(8H，brs)，2.44(6H，s).MS：m/z，500.2(M+H).
实施例5：N-{4-甲基-3-[4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-溴-噻唑-2-胺的制备
将2，4-二溴噻唑(20.6毫摩尔)，2-甲基-5-硝基苯胺(22.6毫摩尔)，碳酸钾(61.8毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.618毫摩尔)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(1.9毫摩尔)混合于甲苯(100毫升)中。用氮气置换3次，在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入50毫升水，用二氯甲烷萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到标题化合物2.2克。1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，3.89(2H，brs)，2.24(3H，s).
步骤B：N1-(4-溴-噻唑-2-基)-6-甲基-苯-1，3-二胺的制备
将二氯化锡(6.6毫摩尔)溶解在4毫升浓盐酸中。在冰水浴冷却下，将步骤A的化合物(0.5克，1.6毫摩尔)缓慢加入反应体系中，并在室温下搅拌6小时。将体系倒入碎冰中，用固体氢氧化钠调节pH到10左右，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到的粗产品用二氯甲烷重结晶后得到标题化合物0.375克。1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.8Hz)，6.32(1H，s)，3.66(2H，brs)，2.17(3H，s).
步骤C：N-[4-甲基-3-(4-溴噻唑-2-氨基)苯基]-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
将步骤B的化合物(0.375克，1.3毫摩尔)和4-((4-甲基哌嗪基)甲基)苯甲酸甲酯(1.3毫摩尔)混合于干燥的四氢呋喃(10毫升)中。在冰水浴冷却下，将1N LiHMDS(5.2毫摩尔)滴加到反应液中。室温下搅拌过夜。加入30毫升水，用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离得到标题化合物0.3克。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，7.84(3H，d，J＝8Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝1.6Hz)，7.08(1H，s)，6.38(1H，s)，3.58(2H，s)，2.54(8H，brs)，2.35(3H，s)，2.28(3H，s).
步骤D：N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的制备
将5-溴-2-氨基吡啶(5.8毫摩尔)和乙酰氯(7.6毫摩尔)溶解在10毫升丙酮中，搅拌48小时。浓缩后所得粗产品用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝250/1)分离得到标题化合物480毫克(39％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H，brs)，8.30(2H，s)，7.92(1H，m)，2.27(3H，s).
步骤E：N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺的制备
将N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(0.7克，3.3毫摩尔)，频哪醇硼酸酯(0.91克，3.6毫摩尔)，醋酸钾(9.9毫摩尔)和1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.2毫摩尔)混合于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，并反复置换氮气3次。将该体系放入微波反应器中，在150℃下搅拌2小时。冷却到室温，将溶剂减压除去，所得粗产品用石油醚反复洗涤。石油醚洗涤液浓缩后得到标题化合物0.6克。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，s)，8.51(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝1.2Hz & J＝1.2Hz)，2.21(3H，s)，1.32(12H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
将步骤C的化合物(0.2毫摩尔)，步骤E的化合物(0.24毫摩尔)，碳酸铯(0.6毫摩尔)和双三苯基磷二氯化钯(0.01毫摩尔)混溶于二氧六环和水的混合溶液(5/2，3.5毫升)中。在搅拌下，持续置换氮气5分钟。将反应体系放入微波反应器中，在150℃下搅拌1.5小时。冷却至室温，加入20毫升水，用二氯甲烷萃取混合溶液。萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离得到标题化合物30毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.79(1H，m)，8.33(1H，m)，8.25(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，8.04(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.8Hz)，7.06(1H，m)，6.85(1H，s)，3.63(3H，s)，2.75-2.56(10H，m)，2.34(3H，s)，2.21(3H，s).MS：m/z，556.2(M+H).
实施例6：N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯[3，4-b]吡啶的制备
根据实施例5步骤E的方法由5-溴-1H-吡唑[3，4-b]吡啶反应得到标题化合物0.42克。1H-NMR(CDCl3)δ11.04(1H，brs)，8.94(1H，s)，8.57(1H，s)，8.11(1H，s)，1.39(12H，s).
步骤B：N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例5步骤F的方法得到标题化合物5毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，m)，8.20(1H，s)，8.12(2H，m)，7.86(3H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，s)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，3.58(2H，s)，2.54-2.40(8H，m)，2.48(3H，s)，2.32(3H，s).MS：m/z，539.2(M+H).
实施例7：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
将咪唑[1，2-a]吡啶(59.3毫摩尔)溶解在二硫化碳(70毫升)中，在冰浴冷却下，将三氯化铝(148.2毫摩尔)缓慢加入，并反复通入氮气。在室温下，搅拌30分钟后，在回流条件下将乙酸酐(59.3毫摩尔)缓慢滴加到体系中，滴加时间超过30分钟。反应体系在回流下反应5小时，冷却后将溶剂减压蒸馏除去，所得残渣用饱和碳酸氢钠水洗，水洗，饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)分离得到标题化合物2.9克。1H-NMR(CDCl3)δ9.65(1H，d，J＝6.8Hz)，8.35(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.8Hz)，7.11(1H，t，J＝7.2Hz)，2.61(3H，s).
步骤B：2-溴-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C中的条件得到标题化合物3.2克。1H-NMR(DMSO)δ9.57(1H，d，J＝6.8Hz)，9.03(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，m)，7.51(1H，t，J＝5.6Hz)，4.83(2H，s).
步骤C：4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]噻唑的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物2.4克。1H-NMR(DMSO)δ9.72-9.95(1H，brs)，9.41(1H，d，J＝2.0Hz)，9.33(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，s)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.03(1H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s).
步骤D：N1-[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物43毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.05(1H，d，J＝6.8Hz)，7.89(1H，s)，7.687.63(1H，d，J＝9.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.0Hz & J＝7.2Hz)，7.04(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，t，J＝6.8Hz)，6.74(1H，s)，6.45(1H，d，J＝8.0Hz)，3.90(2H，brs)，2.22(3H，s).
步骤E：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法4-((4-甲基哌嗪基)甲基)苯甲酸反应得到标题化合物0.36毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.12(1H，d，J＝6.8Hz)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，8.10(1H，s)，7.92(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.2Hz)，7.52(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，s)，6.85(2H，m)，3.62(2H，s)，2.89(2H，s)，2.59-2.85(8H，brs)，2.49(3H，s)，2.36(3H，s).MS：m/z，538.2(M+H).
实施例8：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤E的方法，实施例7步骤D的化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸反应得到标题化合物90毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.09(1H，d，J＝6.8Hz)，8.31(1H，s)，8.15(1H，s)，8.03(2H，d，J＝10.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，7.18(2H，m)，6.84(2H，m)，3.72(2H，s)，2.40(8H，brs)，2.35(3H，s)，2.32(3H，s).MS：m/z，606.2(M+H).
实施例9：N-{4-甲基-3-[4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：(E)-N’-(3-氟吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒的制备
根据实施例3步骤A的方法3-氟-2-氨基吡啶进行反应得到标题化合物5.3克(100％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，s)，8.02(1H，m)，7.29(1H，m)，6.85(1H，m)，3.15(3H，s)，3.12(3H，s).
步骤B：1-[8-(氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤B的方法得到标题化合物3.7克。1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，dd，J＝0.4Hz & J＝0.8Hz)，8.35(1H，s)，7.23(1H，m)，7.02(1H，m)，2.64(3H，s).
步骤C：2-溴-1-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物6.43克。MS，m/z：257.0(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物250毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.92(1H，s)，9.39(1H，d，J＝2.4Hz)，9.16(1H，d，J＝6.8Hz)，8.13(1H，s)，8.83(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.4Hz)，7.53(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，q，J＝8.0Hz)，6.98(1H，m)，2.46(3H，s).
步骤E：N1-[4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物188毫克。1H-NMR(DMSO)δ8.97(1H，d，J＝9.6Hz)，7.91(1H，s)，7.09(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(2H，m)，6.82(1H，s)，6.79(1H，m)，6.46(1H，d，J＝2.0Hz)，3.58-3.79(2H，brs)，2.24(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物30毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.95(1H，d，J＝9.2Hz)，8.35(1H，s)，8.14(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(2H，m)，7.90(1H，s)，7.22(2H，m)，7.13(1H，s)，6.89(2H，m)，6.77(1H，m)，3.75(2H，s)，2.46～2.78(8H，brs)，2.39(3H，s)，2.36(3H，s).MS：m/z，624.2(M+H).
实施例10：N-{4-甲基-3-[4-(8-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例7步骤E的方法实施例9步骤E的化合物参与反应，得到标题化合物7毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.94(1H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，7.96(1H，s)，7.88(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，m)，6.87(2H，m)，6.75(1H，q，J＝4.8Hz)，3.57(2H，s)，2.39～2.65(8H，brs)，2.33(3H，s)，2.32(3H，s).MS：m/z，556.2(M+H).
实施例11：N-{4-甲基-3-[4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：(E)-N’-(5-氟吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒的制备
5-氟-2-氨基吡啶根据实施例3步骤A的方法制备得到标题化合物2.98克。MS：m/z，168.1(M+H).
步骤B：1-[6-(氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤B的方法得到标题化合物909毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.65(1H，m)，8.35(1H，s)，7.74(1H，q，J＝4.8Hz)，7.42(1H，m)，2.62(3H，s).
步骤C：2-溴-1-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物1.32克。MS，m/z：257.0(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物360毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.93(1H，s)，9.31(1H，d，J＝2.0Hz)，9.24(1H，q，J＝2.0Hz)，8.15(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4Hz)，7.75(1H，q，J＝5.6Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，s)，7.40(1H，m)，2.46(3H，s).
步骤E：N1-[4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物173毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.29(1H，q，J＝2.0Hz)，8.03(1H，s)，7.26(1H，m)，7.04(3H，t，J＝7.6Hz)，6.83(1H，s)，6.47(1H，dd，J＝2.4Hz)，3.04-4.09(2H，brs)，2.24(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物30毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.22(1H，q，J＝2.4Hz)，8.34(1H，s)，8.14(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，s)，7.88(2H，m)，7.35(1H，q，J＝5.2Hz)，7.09(2H，m)，6.85(1H，s)，3.77(2H，s)，2.59-2.94(8H，brs)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s).MS：m/z，624.2(M+H).
实施例12：N-{4-甲基-3-[4-(6-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例11步骤E的化合物与4-((4-甲基哌嗪基)甲基)苯甲酸反应得到标题化合物5毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.20(1H，q，J＝2.4Hz)，8.30(1H，s)，7.94(1H，s)，7.87(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，q，J＝5.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，s)，7.12(2H，m)，6.84(1H，s)，3.58(2H，s)，2.41-2.75(8H，brs)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s).MS：m/z，556.2(M+H).
实施例13：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：(E)-N’-(5-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基甲脒的制备
根据实施例3步骤A的方法5-氯-2-氨基吡啶经反应得到标题化合物8.43克。1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，s)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.8Hz & J＝2.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，3.09(3H，s)，3.08(3H，s).
步骤B：1-[6-(氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤B的方法得到标题化合物1.5克。1H-NMR(CDCl3)δ9.73(1H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.8Hz)，8.33(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.0Hz& J＝2.0Hz)，2.62(3H，s).
步骤C：2-溴-1-(6-氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物1.6克。1H-NMR(DMSO)δ9.54(1H，m)，8.93(1H，s)，8.01(1H，m)，7.87(1H，m)，7.72(1H，s).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(6-氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物460毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.96(1H，s)，9.32(1H，d，J＝1.2Hz)，9.20(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，7.71(1H，d，J＝9.6Hz)，7.53(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，2.46(3H，s).
步骤E：N1-[4-(6-氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物143毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.34(1H，s)，7.98(2H，m)，7.26(1H，m)，7.08(1H，s)，7.03(2H，m)，6.83(1H，s)，6.46(1H，d，J＝7.2Hz)，3.37-4.01(2H，brs)，2.24(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物30毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H，d，J＝1.6Hz)，8.29(1H，d，J＝1.6Hz)，8.14(1H，s)，8.02(2H，m)，7.88(2H，m)，7.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(2H，m)，7.13(2H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，6.84(1H，s)，3.76(2H，s)，2.57-2.88(8H，brs)，2.47(3H，s)，2.38(3H，s).MS：m/z，640.2(M+H).
实施例14：N-{4-甲基-3-[4-(5-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(5-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤A和步骤B的方法由2-氨基-6-氟吡啶反应得到标题化合物285毫克。MS：m/z，179.1(M+H).
步骤B：2-溴-1-(5-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物300毫克。MS：m/z，257.0(M+H).
步骤C：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(5-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物223毫克。MS：m/z，370.1(M+H).
步骤D：N1-[4-(5-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物138毫克。MS：m/z，340.1(M+H).
步骤E：N-{4-甲基-3-[4-(5-氟代咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物10毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，8.14(1H，m)，8.01(1H，m)，7.97(1H，m)，7.82(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(3H，m)，7.11(1H，m)6.79(1H，m)，6.48(1H，m)，3.74(2H，s)，2.41-2.62(8H，brs)，2.35(3H，s)，2.33(3H，s).MS：m/z，624.2(M+H).
实施例15：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：3-溴咪唑[1，2-b]哒嗪的制备
将咪唑[1，2-b]哒嗪(50毫摩尔)溶解在三氯甲烷(50毫升)中，溴代琥珀酰亚胺(55毫摩尔)缓慢加入其中。体系回流搅拌30分钟。冷却到室温后，将pH值用饱和碳酸钠水溶液调节到8-9，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物9.9克。1H-NMR(CDCl3)：δ8.47(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝4.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝9.2Hz)，7.80(1H，s)，7.09-7.12(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝9.2Hz).
步骤B：1-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
将3-溴咪唑[1，2-b]哒嗪(6.8克，34.3毫摩尔)溶解在重蒸的无水四氢呋喃(50毫升)中。在氮气保护下，将乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，51.5毫升)在0℃下缓慢滴加到体系中并搅拌30分钟后，将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(68.7毫摩尔)的四氢呋喃溶液(30毫升)缓慢滴加到体系中。反应体系温度回复到室温后搅拌10小时。水(50毫升)加入反应体系后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到1∶1)分离得到标题化合物3.4克。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.0Hz)，8.45(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝9.2Hz)，7.27-7.30(1H，dd，J＝4.4Hz & J＝9.2Hz)，2.75(3H，s).
步骤C：2-溴-1-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物3.2克。1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，s)，8.62(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.4Hz)，8.35(1H，dd，J＝1.2Hz & J＝9.2Hz)，7.54-7.57(1H，dd，J＝4.4Hz & J＝9.2Hz)，4.86(2H，s).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物1.9克。1H-NMR(CDCl3)δ9.87(1H，s)，9.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.90(1H，d，J＝3.6Hz)，8.81(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝1.2Hz & J＝8.0Hz)，7.90(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝8.0Hz)，7.61(1H，q，J＝4.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，2.48(3H，t，J＝1.6Hz).
步骤E：N1-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物1.68克。1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，s)，8.70(1H，dd，J＝1.6Hz & J＝3.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.6Hz & J＝9.2Hz)，7.65(1H，s)，7.30(1H，q，J＝4.4Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.27(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.0Hz)，4.95(2H，s)，2.10(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物1.44克。1H-NMR(CDCl3)δ10.44(1H，s)，9.48(1H，s)，8.72-8.76(2H，m)，8.42(1H，s)，8.23-8.27(3H，m)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，s)，7.31-7.38(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，3.70(2H，s)，2.49(8H，s)，2.26(6H，s).MS：m/z，607.2(M+H).
实施例16：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例15步骤E的化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-苯甲酸反应得到标题化合物95毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，dd，J＝1.6Hz & J＝4.4Hz)，8.4(1H，s)，8.34(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝1.6Hz & J＝8.8Hz)，7.80-7.86(3H，m)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝9.2Hz)，7.11(2H，q，J＝4.4Hz)，3.70(1H，s)，3.57(2H，s)，2.49(8H，s)，2.35(3H，s)，2.29(3H，s).MS：m/z，539.2(M+H).
实施例17：N-{4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(3-二甲氨基吡咯基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例15步骤E的化合物与4-[(1-异丙基吡咯-3-基)甲基]-3-氟甲基苯甲酸甲酯反应得到标题化合物13毫克。1H-NMR(CDCl3)δ10.44(1H，s)，9.48(1H，s)，8.72-8.76(2H，m)，8.42(1H，s)，8.23-8.27(3H，m)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，s)，7.31-7.38(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，3.57(2H，s)，2.90-2.72(7H，m)，2.22(3H，s)，2.14(3H，s).MS：m/z，621.2(M+H).
实施例18：N-{3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
步骤A：3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤B的方法由实施例15中步骤C得到的化合物反应得到标题化合物1.21克。1H-NMR(CDCl3)δ9.70(1H，s)，8.92-9.06(2H，m)，8.42-8.47(1H，m)，8.30(1H，d，J＝12.4Hz)，7.86(1H，t，J＝3.6Hz)，7.60(2H，q，J＝1.6Hz)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，3.89(3H，s)，2.40(3H，s).
步骤B：3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]-4-甲基-苯甲酸的制备
根据实施例1步骤C的方法得到标题化合物1.1克。1H-NMR(CDCl3)δ9.65(1H，s)，8.84-9.94(2H，m)，8.33-8.39(1H，m)，8.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.81(1H，d，J＝3.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.2Hz & J＝7.6Hz)，7.47-7.55(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，2.39(3H，s).
步骤C：N-{3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤D的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯胺反应得到标题化合物10毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝1.6Hz)，8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16(1H，s)，8.07(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，t，J＝2.4Hz)，7.84(1H，s)，7.76(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.6Hz & J＝1.2Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝4.0Hz & J＝4.4Hz)，3.42(2H，s)，2.40(3H，s)，2.19-2.37(8H，m)，2.14(3H，s).MS：m/z，607.2(M+H).
实施例19：N-{4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯基}-4-甲基-3-[4-(咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤D的方法实施例18步骤B的化合物进行反应，得到标题化合物20.9毫克。1H-NMR(CDCl3)δ10.2(1H，s)，9.64(1H，s)，8.86(1H，d，J＝1.6Hz)，8.73(1H，d，J＝1.6Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.6Hz & J＝9.2Hz)，8.20(1H，d，J＝1.6Hz)，7.75(3H，m)，7.65(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，q，J＝4.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，3.42(2H，s)，2.40(3H，s)，2.19-2.37(8H，m)，2.14(3H，s).MS：m/z，539.2(M+H).
实施例20：N-{4-甲基-3-[(2’-乙酰氨基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：2-溴乙酰基乙醛的制备
在氮气保护下，将丙酮(751毫摩尔)和乙醛(631毫摩尔)分别缓慢的加入混有甲醇钠(750毫摩尔)的乙醚(200毫升)溶液中。滴加过程中维持反应温度在25-30℃。滴加完毕，体系搅拌15分钟后将所产生的固体过滤收集，用乙醚洗，干燥后得到产物46.5克。
将上述所得化合物溶解在二氯甲烷(500毫升)中，冷却到-70℃。将溴素(430毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液缓慢滴加到反应体系中，并在该温度下搅拌8小时后将反应温度恢复到室温。将体系中的沉淀过滤收集后用四氯化碳洗，干燥后得到标题化合物26.8克。1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，2.32(3H，s).
步骤B：2-氨基-5-乙酰基噻唑氢溴酸盐的制备
将2-溴乙酰基乙醛(67毫摩尔)溶解在丙酮(300毫升)中。在冰水浴冷却下，将硫脲(67毫摩尔)缓慢加入并搅拌10分钟。反应温度恢复到室温后搅拌20小时并加热回流1小时。体系温度恢复到室温后将所产生的沉淀过滤收集，干燥后得到标题化合物9.41克。1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，s)，2.51(3H，s).
步骤C：N-(5-乙酰基噻唑-2-基)乙酰胺氢溴酸盐的制备
将2-氨基-5-乙酰基噻唑氢溴酸盐(9.41克，42.2毫摩尔)溶解在150毫升冰醋酸中。将氢溴酸水溶液(211毫摩尔)缓慢加入，并加热回流反应12小时。冷却到室温后，将产生的沉淀过滤收集，乙醚洗，干燥后得到标题化合物9.15克。1H-NMR(CDCl3)δ12.58-12.45(1H，brs)，8.34(1H，s)，2.51(3H，s)，2.19(3H，s).
步骤D：N-[5-(2-溴乙酰基)噻唑-2-基]乙酰胺的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物4.12克。1H-NMR(CDCl3)：δ12.85-12.68(1H，brs)，8.50(1H，s)，4.78(2H，s)，2.35(3H，s).
步骤E：N-[2-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-4，5’-二噻唑-2’-基]乙酰胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物618毫克。1H-NMR(CDCl3)δ12.25-12.08(1H，brs)，9.86-9.68(1H，brs)，9.43(1H，s)，7.81(1H，d，J＝6.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，4.78(2H，s)，2.43(3H，s)，2.17(3H，s).
步骤F：N-[2-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-4，5’-二噻唑-2’-基]乙酰胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物402毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ12.15-12.08(1H，brs)，9.22(1H，s)，7.77(1H，s)，6.95(1H，s)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.0Hz)，6.33(1H，dd，J＝2.4Hz &，J＝2.0Hz)，2.16(3H，s)，2.07(3H，s).
步骤G：N-{4-甲基-3-[(2’-乙酰氨基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-苯甲酸反应得到标题化合物29毫克。1H-NMR(CDCl3)δ12.11(1H，brs)，10.21(1H，s)，9.48(1H，s)，8.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，s)，7.46-7.44(3H，m)，7.19(1H，d，J＝6.4Hz)，7.01(1H，s)，3.54(2H，s)，2.51-2.50(8H，brs)，2.25(3H，s)，2.19(3H，s)，2.15(3H，s).MS：m/z，562.2(M+H).
实施例21：N-{4-甲基-3-[(2’-甲氨羰基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：5-乙酰噻唑-2-羧酸乙酯的制备
根据实施例20步骤B的方法与硫代草氨酸乙酯反应得到标题化合物750毫克。MS：m/z，200.0(M+H).
步骤B：N-甲基-5-乙酰基噻唑-2-甲酰胺的制备
将5-乙酰噻唑-2-羧酸乙酯(750毫克)溶解在甲胺的饱和甲醇溶液中(20毫升)，室温下搅拌20小时。浓缩除去溶剂得到标题化合物650毫克。MS：m/z，185.0(M+H).
步骤C：N-甲基-5-(2-溴乙酰基)-噻唑-2-甲酰胺的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物700毫克。MS：m/z，262.9(M+H).
步骤D：N-甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-4，5’-二噻唑-2’-甲酰胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物742毫克。MS：m/z，376.0(M+H).
步骤E：N-甲基-2-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-4，5’-二噻唑-2’-甲酰胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物340毫克。MS：m/z，346.1(M+H).
步骤F：N-{4-甲基-3-[(2’-甲氨羰基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-苯甲酸反应得到标题化合物33.8毫克。1H-NMR(CDCl3)δ10.24(1H，s)，9.62(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.4Hz)，8.43(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.41(4H，m)，3.57(2H，s)，2.79(3H，s)，2.51-2.50(8H，brs)，2.19(3H，s)，2.15(3H，s).MS：m/z，562.2(M+H).
实施例22：N-{4-甲基-3-[(2’-甲氨羰基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例21步骤E的化合物经反应得到标题化合物16.7毫克(11.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ10.47(1H，s)，9.64(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，s)，8.26(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，3.73(2H，s)，2.79(3H，s)，2.51-2.50(8H，brs)，2.19(3H，s)，2.15(3H，s).MS：m/z，630.2(M+H).
实施例23：N-{4-甲基-3-[(2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(2-甲基噻唑-5-基)乙酮的制备
将2-溴乙酰基乙醛(42毫摩尔)溶解在丙酮(150毫升)中。在冰水浴冷却下，将硫代乙酰胺(42毫摩尔)缓慢加入并搅拌10分钟。反应温度恢复到室温后搅拌20小时并加热回流1小时。体系温度恢复到室温后将所产生的沉淀过滤收集，干燥后得到标题化合物得到标题化合物3.73克。1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(1H，s)，2.73(3H，s)，2.55(3H，s).
步骤B：2-溴-1-(2-甲基噻唑-5-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物3.8克。1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，d，J＝3.6Hz)，4.12(2H，s)，3.92(3H，s).
步骤C：N-(2-甲基-5-硝基苯)-2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物63毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.89(1H，brs)，9.44(1H，s)，8.01(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，s)，2.67(3H，s)，2.43(3H，s).
步骤D：N1-(2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-基)-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物47毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.21(1H，brs)，7.92(1H，s)，7.00(1H，s)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.29(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，4.90(2H，brs)，2.62(3H，s)，2.07(3H，s).
步骤E：N-{4-甲基-3-[(2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物43.5毫克。1H-NMR(CDCl3)δ10.47(1H，s)，9.53(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，s)，3.75(2H，s)，2.79(3H，s)，2.51-2.50(8H，brs)，2.19(3H，s)，2.15(3H，s).MS：m/z，587.2(M+H).
实施例24：N-{4-甲基-3-[(2’-甲基-4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例23步骤D的化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物19毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94-7.90(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，s)，3.63(2H，s)，2.79(4H，brs)，2.66(3H，s)，2.61(4H，brs)，2.49(3H，s)，2.30(3H，s).MS：m/z，519.2(M+H).
实施例25：N-{4-甲基-3-[(4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(噻唑-5-基)乙酮的制备
根据实施例20步骤B的方法由硫代甲酰胺反应得到标题化合物1.84克。1H-NMR(CDCl3)δ9.41(1H，s)，8.72(1H，s)，2.60(3H，s).
步骤B：2-溴-1-(噻唑-5-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物2.5克。MS：m/z，205.9(M+H).
步骤C：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4，5’-二噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物530毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.82(1H，brs)，9.48(1H，s)，9.04(1H，s)，8.31(1H，s)，7.83-7.80(1H，m)，7.49-7.44(2H，m)，2.43(3H，s).
步骤D：N1-(4，5’-二噻唑-2-基)-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物88毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.28(1H，brs)，8.99(1H，s)，8.24(1H，s)，7.05(1H，s)，6.92(1H，d，J＝2.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，4.94(2H，brs)，2.62(3H，s).
步骤E：N-{4-甲基-3-[(4，5’-二噻唑-2-基)氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物42.1毫克。1H-NMR(CDCl3)δ10.47(1H，s)，9.56(1H，s)，8.98(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.37-8.26(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，s)，7.22(1H，s)，3.77(2H，s)，2.51-2.50(8H，brs)，2.19(3H，s)，2.15(3H，s).MS：m/z，573.2(M+H).
实施例26：N-{4-甲基-3-[4-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：N-甲基-N-甲氧基-7-氟-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
将7-氟-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲酸(1.12克，6.22毫摩尔)溶解在20毫升二氯甲烷中，缓慢加入草酰氯(9.33毫摩尔)，搅拌1小时后，浓缩得到酰氯。
将上述得到的酰氯溶解在20毫升二氯甲烷中，依次加入三乙胺(2.52克)和N，O-二甲基氢氧化铵盐酸盐(7.46毫摩尔)，搅拌2小时。加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取，干燥得到标题化合物1.26克。1H-NMR(CDCl3)δ9.72(1H，dd，J＝6.4Hz & J＝7.0Hz)，8.38(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.8Hz & J＝2.8Hz)，6.88-6.84(1H，m)，3.80(3H，s)，3.40(3H，s).
步骤B：1-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
将步骤A中的化合物(4.48毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃溶液中，在冰浴冷却下滴加甲基溴化镁溶液(6.7毫摩尔)。该反应体系室温下搅拌12小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物760毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.65(1H，m)，8.32(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.8Hz)，6.97-6.94(1H，m)，2.60(3H，s).
步骤C：2-溴-1-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物560毫克。MS：m/z，257.0(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物320毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.91(1H，s)，9.52-9.48(1H，m)，9.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40(1H，s)，7.83(2H，t，J＝6.0Hz)，7.60(1H，s)，7.52-7.48(1H，m)，7.44-7.32(1H，m)，2.46(3H，s).
步骤E：N1-[4-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物145毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.16(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，7.86(1H，s)，7.28-7.26(1H，m)，7.67-6.98(4H，m)，6.77-6.73(2H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，2.24(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(7-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物22.8毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.25(1H，t，J＝8.4Hz)，8.49(1H，s)，8.17(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.11(2H，m)，6.96(1H，s)，6.66(1H，brs)，3.72(2H，s)，2.93(4H，brs)，2.62(4H，brs)，2.59(3H，s)，2.25(3H，s).MS：m/z，624.2(M+H).
实施例27：N-{4-甲基-3-[4-(5-三氟甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
根据实施例26步骤A的方法5-三氟甲基-咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲酸反应得到标题化合82毫克。MS：m/z，274.1(M+H).
步骤B：1-(5-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例26步骤B的方法得到标题化合物61毫克。MS：m/z，229.1(M+H).
步骤C：2-溴-1-(5-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物60毫克。MS：m/z，307.0(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(5-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物25毫克。MS：m/z，420.1(M+H).
步骤E：N1-[4-(5-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物19毫克。MS：m/z，390.1(M+H).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(5-三氟甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物3.3毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7.2Hz)，7.44(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，s)，3.80(2H，s)，3.11(4H，brs)，2.74(4H，brs)，2.71(3H，s)，2.28(3H，s).MS：m/z，674.2(M+H).
实施例28：N-{4-甲基-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例5步骤F的方法由实施例5步骤C的化合物与6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基硼酸反应得到标题化合物50毫克。1H-NMRδ8.79(1H，s)，8.54(1H，brs)，8.06(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.22(2H，m)，7.16(1H，d，2H，d，J＝2.0Hz)，6.90(1H，s)，3.57(2H，s)，2.56(8H，brs)，2.31(3H，s)，2.24(3H，s).MS：m/z，515.2(M+H).
实施例29：N-{4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：4-乙酰基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
根据实施例26步骤A和B的方法由1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸反应得到标题化合物175毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝7.2Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，3.57(3H，s)，2.53(3H，s).
步骤B：4-(2-溴乙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物250毫克。MS：m/z，230.0(M+H).
步骤C：l-甲基-4-[2-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)噻唑-4-基]吡啶-2(1H)-酮的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物195毫克。1H-NMR(DMSO)δ9.73-9.87(1H，brs)，9.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.78(3H，m)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，3.45(3H，s)，2.43(3H，s).
步骤D：4-[2-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)噻唑-4-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物49毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.27(1H，d，J＝5.2Hz)，7.16-7.27(1H，brs)，7.05(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝1.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，6.44(2H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，3.38-4.02(2H，brs)，3.55(3H，s)，2.20(3H，s).
步骤E：N-{4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物13毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，8.54(1H，brs)，8.06(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.22(2H，m)，7.16(1H，d，2H，d，J＝2.0Hz)，6.90(1H，s)，3.57(2H，s)，3.47(3H，s)，2.56(8H，brs)，2.31(3H，s)，2.24(3H，s).MS：m/z，529.2(M+H).
实施例30：N-{4-甲基-3-[4-(6-乙氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮反应得到标题化合物3.3克。
步骤B：4-(6-氯吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻唑-2-胺
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物1.5克。
步骤C：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-[6-(乙氨基)吡啶-3-基]-噻唑-2-胺的制备
将混有4-(6-氯吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻唑-2-胺(300毫克)和乙胺水溶液(20毫升)的微波反应管放入微波反应器中，在150℃下加热反应1小时。冷却到室温，加入50毫升乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗，干燥后柱层析分离得到标题化合物150毫克。MS：m/z，356.1(M+H).
步骤D：N1-{4-[6-(乙氨基)吡啶-3-基]噻唑-2-基}-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物120毫克。MS：m/z，326.1(M+H).
步骤E：N-{4-甲基-3-[4-(6-乙氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物28.6毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.15(1H，s)，9.26(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90-7.86(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，s)，6.42(1H，d，J＝8.8Hz)，3.55(2H，s)，3.47(2H，q，J＝7.2Hz)，2.56(8H，brs)，2.31(3H，s)，2.24(3H，s)，1.41(3H，t，J＝8.0Hz).MS：m/z，542.3(M+H).
实施例31：N-{4-甲基-3-[4-(6-乙氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例30步骤D的化合物经反应得到标题化合物8.6毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.15(1H，s)，9.26(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90-7.86(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，s)，6.42(1H，d，J＝8.8Hz)，3.55(2H，s)，3.47(2H，q，J＝7.2Hz)，2.56(8H，brs)，2.31(3H，s)，2.24(3H，s)，1.41(3H，t，J＝8.0Hz).MS：m/z，610.2(M+H).
实施例32：N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氨羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：5-溴-N-甲基吡啶酰胺的制备
将草酰氯(0.24毫摩尔)和5滴N，N-二甲基甲酰胺在室温条件下滴加到混有5-溴吡啶甲酸(0.05毫摩尔)的二氯甲烷溶液(80毫升)。室温下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂得到酰氯5.4克(100％)。
将上述所得酰氯溶解在二氯甲烷(50毫升)中，加入DIEA(10毫升)，甲胺溶液(2.0M，15毫升)。室温下搅拌3小时，加入二氯甲烷(100毫升)后，用水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩后得到标题化合物4.3克。1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，3.03(3H，d，J＝5.2Hz).
步骤B：N-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-酰胺的制备
根据实施例5步骤E的方法得到标题化合物500毫克。1H-NMR：(CDCl3)：δ8.85(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，3.04(3H，d，J＝5.2Hz)，1.36(12H，s).
步骤C：N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氨羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例5步骤C的方法，实施例5步骤B的化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸反应得到N-[4-甲基-3-(4-溴噻唑-2-氨基)苯基]-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺，然后根据实施例5步骤F的方法，与步骤B的化合物反应得到标题化合物45毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.44(1H，s)，9.53(1H，s)，9.17(1H，d，J＝1.2Hz)，8.71(1H，d，J＝8.0Hz)，8.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，8.28-8.25(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，3.70(2H，s)，3.35(3H，s)，2.82(3H，s)，2.51(8H，brs)，2.28(3H，s).MS：m/z，624.2(M+H).
实施例33：N-{4-甲基-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯)噻唑-2-胺的制备
将混有4-(6-氯吡啶-3-基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻唑-2-胺(300毫克)和乙胺水溶液(20毫升)的微波反应管放入微波反应器中，在150℃下加热反应1小时。冷却到室温，加入50毫升乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗，干燥浓缩后得到粗产品。
将上述粗产品溶解在二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(1.8毫摩尔)和三乙胺(2毫升)。该反应体系室温下搅拌过夜，加入水淬灭并有二氯甲烷萃取。萃取液浓缩后柱层析分离得到中间体。
将该中间体溶于二氯甲烷中，滴加4N的盐酸水溶液，室温下搅拌2小时。浓缩后得到标题化合物100毫克。
步骤B：N1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物267毫克。MS：m/z，298.1(M+H).
步骤C：N-{4-甲基-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物33毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，s)，8.15(1H，s)，7.95-7.93(3H，m)，7.23(2H，s)，6.67(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(2H，brs)，3.73(2H，s)，2.58(8H，brs)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s).MS：m/z，582.2(M+H).
实施例34：N-{4-甲基-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例33步骤B的化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物3毫克(1.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，s)，8.15(1H，s)，7.95-7.93(4H，m)，7.23(2H，s)，6.67(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(2H，brs)，3.73(2H，s)，2.58(8H，brs)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s).MS：m/z，514.2(M+H).
实施例35：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：(Z)-N’-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒的制备
根据实施例3步骤A的方法3-氨基-6-氯哒嗪经反应得到标题化合物1.5克。MS：m/z，185.1(M+H).
步骤B：1-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤B的方法得到标题化合物0.7克。MS：m/z，196.0(M+H).
步骤C：2-溴-1-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物685毫克。MS：m/z，273.9(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物300毫克。MS：m/z，387.0(M+H).
步骤E：N1-[4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物200毫克。MS：m/z，357.1(M+H).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物30毫克。1H-NMR(DMSO)：δ8.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，s)，8.07(1H，d，J＝9.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.74(2H，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝5.6Hz)，1.72(1H，dd，J＝8.0Hz，8.0Hz)，7.25-7.17(2H，m)，3.61(2H，s)，2.81-2.66(4H，brs)，2.95-2.50(4H，brs)，2.45(3H，s)，2.30(3H，s).MS：m/z，573.2(M+H).
实施例36：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法，实施例35步骤E的化合物经反应得到标题化合物30毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(1H，s)，8.15(1H，d，J＝1.2Hz)，8.06(1H，t，J＝1.2Hz)，8.04(1H，d，J＝7.6Hz)，8.00(1H，s)，7.98(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)，7.87(1H，s)，7.80(1H，s)，7.24(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.12(1H，d，J＝9.6Hz)，3.74(2H，s)，2.58(8H，brs)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s).MS：m/z，641.2(M+H).
实施例37：N-{4-甲基-3-[4-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：6-氟哒嗪-3-胺的制备
将3，6-二氟哒嗪(60.3毫摩尔)和25毫升氨水混合于封管中，70℃下加入反应2小时。冷却后过滤收集所产生的沉淀，用水洗，干燥得到标题化合物4.28克。MS：m/z，114.0(M+H).
步骤B：(Z)-N’-(6-氟哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒的制备
根据实施例3步骤A的方法得到标题化合物1.44克。MS：m/z，169.1(M+H).
步骤C：1-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤B的方法得到标题化合物1.44克。1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝9.6Hz，8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝9.6Hz)，2.76(3H，s).
步骤D：2-溴-1-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物746毫克。MS：m/z，258.0(M+H).
步骤E：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物300毫克。MS：m/z，371.1(M+H).
步骤F：N1-[4-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物86毫克。MS：m/z，341.1(M+H).
步骤G：N-{4-甲基-3-[4-(6-氟咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物50毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.43(1H，s)，9.49(1H，s)，8.76(1H，s)，8.45-8.41(2H，m)，8.25(1H，s)，8.23(1H，d，J＝12.4Hz)，1.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，s)，7.34(1H，d，J＝10Hz)，7.33(1H，d，J＝9.2Hz)，7.20(1H，d，8.0Hz)，3.67(2H，s)，3.24-3.31(8H，brs)，2.28(3H，s)，2.16(3H，s).MS：m/z，625.2(M+H).
实施例38：N-{4-甲基-3-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的制备
将2-氨基吡啶-3-醇(45毫摩尔)和碳酸氢钠(51毫摩尔)混合于水(30毫升)和2-丁酮(30毫升)的混合溶液中。冰浴冷却下，将氯乙酰氯(51毫摩尔)的2-丁酮(10毫升)溶液缓慢加入，并维持该滴加过程温度不超过10℃。室温下搅拌30分钟，75℃下搅拌1小时，浓缩后重结晶(甲醇/水＝1∶1)得到标题化合物4.3克。1H-NMR(CDCl3)δ10.42(1H，brs)，8.05(1H，d，J＝4.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0Hz，7.6Hz)，4.68(2H，s).
步骤B：7-溴-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的制备
将步骤A的化合物(3.24毫摩尔)溶解在14毫升N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入溴素(3.56毫摩尔)。室温下搅拌2小时，加入水(300毫升)，将所产生的沉淀过滤收集，用水洗，干燥得到标题化合物260毫克。1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，4.83(1H，brs)，4.66(2H，s).
步骤C：7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的制备
实施例5步骤E的方法得到标题化合物616毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.94(1H，brs)，8.33(1H，s)，7.60(1H，s)，4.66(2H，s)，1.34(12H，s).
步骤D：7-[2-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)噻唑-4-基]-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的制备
实施例5步骤F的方法得到标题化合物192毫克。MS：m/z，384.1(M+H).
步骤E：7-[2-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)噻唑-4-基]-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的制备
参照实施例3步骤E的方法得到标题化合物75毫克。MS：m/z，354.1(M+H).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物2.68毫克。MS：m/z，570.2(M+H).
实施例39：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
将3-氯-6-肼哒嗪(30毫摩尔)和乙醛酸乙酯(36毫摩尔)溶解在40毫升甲醇中，在40℃下搅拌2小时。溶解浓缩后得到的残渣溶解在二氯甲烷(40毫升)后，加入二乙酰基碘苯(39毫摩尔)。室温下搅拌过夜，加入200毫升二氯甲烷，用水洗，干燥浓缩后柱层析分离得到标题化合物4.0克。MS：m/z，227.0(M+H).
步骤B：1-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
参考实施例26步骤B的方法，上述步骤A化合物与甲基溴化镁反应得到标题化合物338毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝0.8Hz & J＝0.8Hz)，2.94(3H，s).
步骤C：2-溴1-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物400毫克。MS：m/z，274.9(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物500毫克。MS：m/z，388.0(M+H).
步骤E：N1-[4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物300毫克。1H-NMR(CDCl3)：δ9.48(1H，brs)，8.54(1H，s)，7.77(1H，brs)，7.57(1H，s)，6.91(2H，brs)，6.39(1H，s)，5.17(2H，brs).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物52毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，s)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.41(3H，m)，7.24-7.18(2H，m)，3.57(2H，s)，2.50(8H，brs)，2.33(3H，s)，2.31(3H，s).MS：m/z，574.2(M+H).
实施例40：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法，实施例39步骤E的化合物经反应得到标题化合物37毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.40(1H，s)，8.22(1H，s)，8.18(1H，s)，8.15(1H，s)，8.10(1H，d，J＝4.4Hz)，8.00(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，brs)，7.25-7.19(1H，m)，3.74(2H，s)，2.60(8H，brs)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s).MS：m/z，642.2(M+H).
实施例41：N-{4-甲基-3-[4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备
根据实施例39步骤A的方法，6-肼哒嗪经反应制备得到标题化合物1.43克。1H-NMR(CDCl3)δ9.19-9.17(1H，m)，7.98-7.95(1H，m)，7.51-7.48(1H，m)，7.14-7.11(1H，m)，4.58(2H，q，J＝7.2Hz)，1.53(3H，t，J＝11.2Hz).
步骤B：1-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)乙酮的制备
参考实施例26步骤B的方法，上述步骤A化合物与甲基溴化镁反应得到标题化合物89毫克。MS：m/z，162.1(M+H).
步骤C：1-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-2-溴乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物100毫克。MS：m/z，240.0(M+H).
步骤D：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物120毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.99(1H，s)，9.32(2H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.8Hz)，7.85-7.81(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝6.4Hz & J＝6.4Hz)，7.02(1H，t，J＝6.4Hz)，2.61(3H，s).
步骤E：N1-[4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物100毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.44(1H，s)，9.27-9.25(1H，m)，7.85-7.82(1H，m)，7.55(1H，s)，7.44-7.40(1H，m)，7.06-7.03(1H，m)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，6.35(1H，dd，J＝2.0Hz&J＝2.4Hz)，4.95(2H，s)，2.12(3H，s).
步骤F：N-{4-甲基-3-[4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物72毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝9.2Hz)，7.62(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.24(2H，m)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，7.03(1H，s)，6.86(1H，m)，3.58(2H，s)，2.49(8H，brs)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s).MS：m/z，539.2(M+H).
实施例42：N-{4-甲基-3-[4-([1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤E的方法实施例41步骤E的化合物经反应得到标题化合物86毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.31(1H，d，J＝7.2Hz)，8.37(1H，s)，8.17(2H，d，J＝12.8Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝9.2Hz)，7.58(1H，s)，7.24-7.22(1H，m)，7.08(1H，s)，6.86(1H，m)，3.72(2H，s)，2.53(8H，brs)，2.38(3H，s)，2.30(3H，s).MS：m/z，607.2(M+H).
实施例43：N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶的制备
根据实施例5步骤E的方法由5-溴-1H-吡咯[2，3-b]吡啶反应得到标题化合物0.42克。
步骤B：N-{4-甲基-3-[4-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例5步骤F的方法，由实施例5步骤C所得化合物与实施例43步骤A的化合物反应得到标题化合物1.17毫克(1％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，s)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝5.6Hz)，7.86(3H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，s)，7.52(1H，s)，7.46-7.42(3H，m)，7.19(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，t，J＝8.4Hz)，3.67(2H，s)，2.68-2.55(8H，m)，2.48(3H，s)，2.32(3H，s).MS：m/z，538.2(M+H).
实施例44：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
将6-氯哒嗪-3-氨(38.7毫摩尔)和3-氯-2，4-戊二酮(38.7毫摩尔)混合于200毫升乙醇中，回流状态下搅拌过夜。冷却到室温后浓缩除去溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得到标题化合物2.3克。MS：m/z，210.0(M+H).
步骤B：2-溴-1-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮的制备
根据实施例3步骤C的方法得到标题化合物2克。MS：m/z，287.9(M+H).
步骤C：N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)-噻唑-2-胺的制备
根据实施例3步骤D的方法得到标题化合物1.2克。1H-NMR(DMSO)δ9.81(1H，s)，9.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，t，J＝9.6Hz)，7.91(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.4Hz)，7.50-7.49(2H，m)，2.87(3H，s)，2.46(3H，s).
步骤D：N1-[4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-基]-6-甲基-1，3-苯二胺的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物800毫克。MS：m/z，371.1(M+H).
步骤E：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法得到标题化合物33毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.39(1H，s)，9.47(1H，s)，8.43(1H，s)，8.25(3H，m)，7.91(1H，m)，7.73(1H，s)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，3.71(2H，s)，3.42(3H，s)，2.74(3H，s)，2.50(8H，brs)，2.30(3H，s).MS：m/z，655.2(M+H).
实施例45：N-{4-甲基-3-[4-(6-氯-2-甲基咪唑[1，2-b]哒嗪-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法实施例44步骤D的化合物与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物13毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.11(1H，s)，9.42(1H，s)，8.44(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，m)，7.69(1H，s)，7.43-7.17(4H，m)，3.55(2H，s)，3.42(3H，s)，2.70(3H，s)，2.50(8H，brs)，2.25(3H，s).MS：m/z，587.2(M+H).
实施例46：N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氧羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：5-(2-(2-甲基-5-硝基苯氨基)噻唑-4-基)吡啶甲酸酯的制备
将实施例30步骤B的化合物(0.42毫摩尔)溶剂在甲醇中(20毫升)。依次将二甲亚砜(0.08毫升)，三乙胺(0.08毫升)，醋酸钯(30毫克，0.13毫摩尔)和1，3-二(二苯基膦)丙烷(50毫克，0.12毫摩尔)加入到反应体系中。将体系抽真空后通入一氧化碳，在100℃下搅拌24小时。将不溶物过滤除去，滤液浓缩后用硅胶柱分离，乙酸乙酯/石油醚(V/V＝3/2)作为洗脱剂得到标题化合物40毫克。MS：m/z，371.1(M+H).
步骤B：5-(2-(5-氨基-2-甲基苯氨基)噻唑-4-基)吡啶甲酸酯的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物120毫克。MS：m/z，341.1(M+H).
步骤C：N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氧羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法与4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反应得到标题化合物176毫克(54％)。1H-NMR(DMSO)δ10.20(1H，s)，9.54(1H，s)，9.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，3.89(3H，s)，3.56(2H，s)，2.51(8H，brs)，2.70(6H，s).MS：m/z，557.2(M+H).
实施例47：N-{4-甲基-3-[4-(6-羧基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
将氢氧化钠(0.36毫摩尔)的水溶液滴加到混有实施例46的化合物(0.18毫摩尔)的10毫升溶液(水/甲醇＝1/1)中，室温下搅拌2小时。浓缩除去溶剂，加入10毫升水，用2N盐酸水溶液调节pH到4，过滤收集产生的沉淀，用水洗，干燥得到标题化合物60毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.30(1H，s)，9.55(1H，s)，9.26(1H，d，J＝1.6Hz)，8.66(1H，d，J＝1.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.4Hz&J＝2.0Hz)，8.07-8.02(3H，m)，7.68(2H，brs)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，3.56(2H，s)，2.78(3H，s)，2.51(8H，brs)，2.28(3H，s).MS：m/z，543.2(M+H).
实施例48：N-{4-甲基-3-[4-(6-甲氧羰基吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]苯基}-3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例3步骤F的方法，实施例46步骤B的化合物经反应得到标题化合物70毫克。1H-NMR(DMSO)δ10.43(1H，s)，9.55(1H，s)，9.26(1H，d，J＝1.6Hz)，8.67(1H，d，J＝1.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.4Hz & J＝2.0Hz)，8.28-8.24(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，s)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，3.89(3H，s)，3.72(2H，s)，3.37(3H，s)，2.51(8H，brs)，2.28(3H，s).MS：m/z，625.2(M+H).
实施例49：N-{6-甲基-5-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]吡啶-3-基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
步骤A：3-溴-5-硝基吡啶-2-醇的制备
向混有2-羟基-5-硝基吡啶(50毫摩尔)的水溶液(50毫升)中缓慢加入溴素(60毫摩尔)。在40℃下搅拌2.5小时后再冷却到10℃，将产生的沉淀过滤收集，用水洗，干燥得到标题化合物10克。1H-NMR(DMSO)δ13.17(1H，brs)，8.71(1H，d，J＝2.8Hz)，8.55(1H，2.8Hz).
步骤B：3-溴-2-氯-5-硝基吡啶的制备
在冰浴冷却下，向固体混合物3-溴-5-硝基吡啶-2-醇(21.4毫摩尔)和喹啉(10.7毫摩尔)中缓慢滴加三氯氧磷(27.8毫摩尔)。混合物在120℃下搅拌3.5小时后，冷去到100℃，加入10毫升水。该反应体系在冰水浴冷却下剧烈搅拌1小时。过滤收集所产生的沉淀，用水洗，干燥得到标题化合物4.15克。1H-NMR(CD3OD)δ9.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz).
步骤C：2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶的制备
向混有丙二酸二乙酯(5毫摩尔)的乙醚(30毫升)溶液中加入钠氢(5毫摩尔)，搅拌5分钟。再缓慢加入3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(4.2毫摩尔)，搅拌15分钟后，除去溶剂得到红色油状化合物。该油状化合物在114℃下搅拌1.5小时后，6M硫酸(5.8毫升)，并在回流搅拌8小时。在冷却到0℃后，用25％氢氧化钾水溶液调节pH到7，过滤收集所产生的沉淀，用水洗，干燥得到标题化合物0.65克。1H-NMR：(400MHz，CD3OD)：δ9.26(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，2.81(3H，d，J＝2.0Hz).
步骤D：3-氨基-5-溴-6-甲基吡啶的制备
根据实施例3步骤E的方法得到标题化合物0.4克。1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，3.62(2H，brs)，2.53(3H，s).
步骤E：N-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
根据实施例5步骤C的方法由步骤D的化合物反应得到标题化合物140毫克。1H-NMR(CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，3.60(2H，s)，2.65(3H，s)，2.57(8H，brs)，2.38(3H，s).
步骤F：N-{6-甲基-5-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-氨基]吡啶-3-基}-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酰胺的制备
3-吡啶硼酸(20毫摩尔)、2-氨基-4-溴-噻唑(20毫摩尔)溶于二氧六环-水(1∶1，70ml)中，加入碳酸钾(50毫摩尔)，用氩气置换气3次，再加入双(三苯基磷)二氯化钯(1毫摩尔)，加热回流反应5h。冷却，减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，柱层析得到4-(3-吡啶基)-2-氨基噻唑2.5克。MS：m/z，178.0(M+H)
将步骤E化合物(0.3毫摩尔)，4-(3-吡啶基)-2-氨基噻唑(0.35毫摩尔)，碳酸钾(1毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.02毫摩尔)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.07毫摩尔)混合于甲苯(10毫升)中。用氩气置换3次，回流搅拌10h。冷却至室温，加入20毫升水，用二氯甲烷萃取3次。萃取液用无水硫酸钠干燥，柱层析得到标题化合物53毫克。1H-NMR(CDCl3)δ9.13(1H，dd，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz & J＝2.0Hz)，8.27-8.23(2H，m)，7.91-7.86(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz & J＝8.0Hz)，7.10(1H，brs)，7.00(1H，s)，3.50(2H，s)，2.55(8H，brs)，2.35(3H，s)，2.21(3H，s).MS：m/z，500.2(M+H).
实施例50
A：激酶活性试验。
材料及原理：采取匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立并优化了Abl(野生型)、c-Kit、PDGFRβ(购买于Millipore)的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。在该试验中，激酶的活性以底物(N端标记生物素的小肽)的磷酸化水平为指标。底物被磷酸化之后，其磷酸化够被Eu(铕)标记的特异性抗体(购买于Cisbio)识别，同时加入链霉亲和素标记的异藻蓝蛋白(XL-665，购买于Cisbio)，与底物末端的生物素标签结合，这样Eu与XL-665的距离足够接近，在320nm波长下激发，二者之间能够发生能量转移，在665nm下可以检测到特定的荧光，该荧光的强度直接反应酶的活性。
实验方法：化合物的活性测定(IC50值测定)。
将化合物从1mM开始用100％一甲亚砜(DMSO)进行3倍的梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的反应缓冲液中(50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)pH7.0、0.1mM Na3VO4、0.01％牛血清白蛋白(BAS)、5mM MgCl2和1mM二硫苏糖醇(DTT))，取2.5μl加入到384孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer)，然后加入5μl的激酶，离心混匀，再加入2.5μl的ATP(终浓度为Km值)启动反应。将384孔板放于孵育箱中23度反应60(Abl(野生型))或120(c-Kit、PDGFRβ)分钟，然后加入5μl的Eu-抗体，5μl的链霉亲和素标记的XL-665停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(PerkinElmer)上读取荧光值。化合物的IC50值使用GraFit6.0软件计算得到。
实验数据表明，实施例8、11、13、14、15、22、25、26、36和48化合物对c-Kit激酶活性抑制率达到50％时所需要的浓度(IC50，nM)介于5～50nM之间；实施例2、5、9、17、18、23、30、32和46化合物的IC50值介于50～200nM之间；实施例3、16、24、31、33、35和40化合物的IC50值介于200～500nM之间；其他的实施例化合物的IC50介于500～800nM之间。
实施例15对PDGFRβ、Abl(野生型)激酶活性抑制率达到50％时所需要的浓度(IC50，nM)介于5～50nM之间，实施例36对PDGFRβ、Abl(野生型)激酶活性抑制率达到50％时所需要的浓度(IC50，nM)介于50～200nM之间。
B：细胞增殖试验。
人白血病细胞系K562在孵箱(37度，5％CO2)中用RPMI1640培养基和10％胎牛血清(FBS)悬浮培养。在化合物的检测中，K562细胞(每孔1000个)铺于96孔板(Corning)中。第二天准备化合物，从10mM用100％DMSO进行3倍梯度稀释，每个浓度取4μl加入到96μl的无血清的培养基稀释成40倍化合物，然后取5μl加入到195μl的细胞培养液中(DMSO终浓度为0.1％，v/v)，处理72小时(3天)后，每孔加入35μl的
(Invitrogen)的试剂，37度孵育4小时，然后测定化学发光信号，使用GraphPad Prism5.0计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
实验结果可以看出，化合物对于慢性髓性白血病细胞K562具有很高的抑制活性：实施例2、5、8、9、11、14、15、18、22、23、25、31、32、33、36、37和48化合物对抑制K562细胞的增长要达到50％抑制率所需要的浓度(IC50，nM)为10nM-200nM；实施例3、13、17、19、20、21、24、26、29、30、46、42和44化合物和对抑制K562细胞的增长要达到50％抑制率所需要的浓度为200nM-800nM；其他实施例4、6、7、10、12、16、27、28、34、35、38-41、43、45、47、49化合物的IC50值都小于1000nM。这些结果表明，本发明化合物可以有效地治疗慢性髓性白血病。
Claims (10)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
式I
其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰代烷基；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰代烷基；
Z是杂芳基，可选择地被1、2或3个R5所取代；
R5独立选自于氢、卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，或者两个R5与连接他们的原子一起形成一个5、6或7元环的环烷基或杂环烷基，并可选地被1、2或3个独立选自卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基的基团所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，或者Rb和Rc同连接它们的氮原子一起形成4、5、6或7元环的杂环烷基，并可选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团所取代；
W为-CO-时，Y为-NH-；或者Y为-CO-时，W为-NH-；
X为CH或N；
V为CH或N；
n是1或2；
Q为CH或N；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、C(O)NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
条件是(a)当W为-CO-，Y为-NH-，X＝CH，R1＝H时，Z不为3-吡啶基；和(b)当W为-CO-，Y为-NH-，X＝CH，R1＝-CF3时，Z不为4-吡啶基；和(c)当Y为-CO-，W为-NH-，X＝CH时，Z不为2-噻唑基；和(d)当Y为-CO-，W为-NH-，X＝CH时，Z不能是未取代的吡啶基，或当Z为取代的吡啶基时，取代基R5不为甲基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
3.权利要求1-2任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5元单环杂芳基、6元单环杂芳基或单环杂芳基之间稠合的双环杂芳基。
4.权利要求1-3任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5独立选自氢、卤素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NRbC(O)Rd、NRbS(O)2Rd、S(O)2NRbRc、C(O)Rd、C(O)ORa、S(O)2Rd、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5独立选自氢、卤素、氰基、NRbRc、C(O)NRbRc、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氰代烷基、NRbC(O)Rd、C(O)Rd或C(O)ORa。
6.权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者Rb和Rc与同连接它们的氮原子一起形成4、5、6或7元环的杂环烷基，并可选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基的基团所取代。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自氢或C1-4烷基。
8.权利要求1-7任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当n＝1时，V＝CH；当n＝2时，V＝N。
9.结构式如下的式Ia化合物，
式Ia
其中：
R1、R2、Z和X的定义与权利要求1相同；
条件是X＝CH时，Z不为2-噻唑基；和X＝CH时，Z不能是未取代的吡啶基，或当Z为取代的吡啶基时，取代基R5不为甲基。
10.结构式如下的式Ib化合物：
式Ib
其中：
R1、R2、Z和X的定义与权利要求1相同；
条件是当X＝CH，R1＝H时，Z不为3-吡啶基；和当X＝CH，R1＝-CF3时，Z不为4-吡啶基。
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