CN103880843A - 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 - Google Patents
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103880843A CN103880843A CN201410131702.3A CN201410131702A CN103880843A CN 103880843 A CN103880843 A CN 103880843A CN 201410131702 A CN201410131702 A CN 201410131702A CN 103880843 A CN103880843 A CN 103880843A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine
- bromopyridine
- bromine imidazo
- formonitrile hcn
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。该6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，包括以下步骤：2-氨基-5-溴吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在50-110℃反应2-10小时制得（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒；在溶剂中，（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒与溴乙腈在碱作用下于50-150℃反应5-35小时，然后经乙酸乙酯萃取、水洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，粗产品溶剂重结晶后得纯品。本发明的有益效果：反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。
Description
（一） 技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。
（二） 背景技术
6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈是一种重要的药物中间体，现有的6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈制备过程中，反应激烈，操作繁琐，产品中杂质含量高，产量仅为40%左右，上述问题需要改进。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）制备（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒：2-氨基-5-溴吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(简称DMF-DMA)在50-110℃反应2-10小时制得（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒；
（2）制备产品：在溶剂中，（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒与溴乙腈在碱作用下于50-150℃反应5-35小时，然后经乙酸乙酯萃取、水洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，粗产品溶剂重结晶后得纯品。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（1）中，2-氨基-5-溴吡啶：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的重量比=1：2.6-3.5，步骤（2）中， 2-氨基-5-溴吡啶：溶剂的重量比为1：4.4-6.5。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF）、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基乙酰氨（简称DMA）中的任意一种物质。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中，原料用量为：2-氨基-5-溴吡啶：溴乙腈：碱的摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中，碱是碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化钠和碳酸氢钾中的一种。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中，重结晶溶剂分别为无水乙醇和乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1:1。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中，用无水硫酸钠干燥。
本发明的有益效果：采用本发明制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。
（四） 具体实施方式
实施例1：
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（5.19g，30mmol）和DMF-DMA（16mL），加热搅拌反应，反应温度为50-55℃，4h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，转移至100mL烧瓶中，不需进一步处理，直接加入30mLDMF、3.78g碳酸氢钠和5.40g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为50-55℃，16h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入150mL水，萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分别重结晶后得4.67g淡黄色固体, 产率70.1%，熔点187.4～193.4℃。
实施例2：
在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（5.19g，30mmol）和DMF-DMA（18mL），加热搅拌反应，反应温度为100-105℃，3.5h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，转移至100mL烧瓶中，不需进一步处理，直接加入30mLDMA、5.10g碳酸氢钾和6.12g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为140-145℃，18h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入150mL水，萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分别重结晶后得4.42g淡黄色固体, 产率66.4%，熔点187.0～193.0℃。
实施例3：
在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol）和DMF-DMA（150mL），加热搅拌反应，反应温度为100-110℃，4h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，不需进一步处理，直接加入250mLDMF、37.8g碳酸氢钠和54.0g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为100-110℃，15h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯（2×300mL）萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分别重结晶后得44.4g淡黄色固体, 产率66.7%，熔点187.2～193.4℃。
实施例4：
在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol）和DMF-DMA（150mL），加热搅拌反应，反应温度为60-70℃，4h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，不需进一步处理，直接加入250mLDMA、51.0g碳酸氢钾和61.2g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为70-80℃，20h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯（2×300mL）萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分别重结晶后得42.1g淡黄色固体, 产率63.2%，熔点187.0～193.1℃。
实施例5：
在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol）和DMF-DMA（160mL），加热搅拌反应，反应温度为90-100℃，3.5h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，不需进一步处理，直接加入300mL四氢呋喃、20.4g氢氧化钠和61.2g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为60-65℃，24h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯（2×300mL）萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分别重结晶后得31.8g淡黄色固体, 产率47.7%，熔点186.9～193.0℃。
实施例6：
在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51.9g，300mmol）和DMF-DMA（160mL），加热搅拌反应，反应温度为100-110℃，3.5h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，不需进一步处理，直接加入300mL乙腈、48.6g三乙胺和57.6g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为70-75℃，25h后结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分洗涤；滤液中加入300mL水，萃取，水相用乙酸乙酯（2×300mL）萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:1溶液分别重结晶后得33.9g淡黄色固体, 产率50.9%，熔点187.3～193.0℃。
实施例7：
添加DMF-DMA（20mL），加热搅拌反应，反应温度为100-105℃，2h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，转移至100mL烧瓶中，不需进一步处理，直接加入35mLDMF、5.04g碳酸氢钠和7.20g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为130℃，5h后结束反应，重结晶后得4.65g淡黄色固体, 产率69.8%，熔点187.2～193.4℃，其他与实施例1相同。
实施例8：
添加DMF-DMA（20mL），加热搅拌反应，反应温度为100-105℃，10h后反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，转移至100mL烧瓶中，不需进一步处理，直接加入35mLDMF、3.78g碳酸氢钠和5.40g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为130℃，35h后结束反应，重结晶后得4.68g淡黄色固体, 产率70.2%，熔点187.2～193.4℃，其他与实施例1相同。
Claims (7)
1.一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒：2-氨基-5-溴吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在50-110℃反应2-10小时制得（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒；
（2）制备产品：在溶剂中，（E）-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒与溴乙腈在碱作用下于50-150℃反应5-35小时，然后经乙酸乙酯萃取、水洗涤、干燥、旋转蒸发浓缩后得6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，粗产品溶剂重结晶后得纯品。
2.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，2-氨基-5-溴吡啶：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的重量比=1：2.6-3.5，步骤（2）中， 2-氨基-5-溴吡啶：溶剂的重量比为1：4.4-6.5。
3.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基乙酰氨中的任意一种物质。
4.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，原料用量为：2-氨基-5-溴吡啶：溴乙腈：碱的摩尔比为1：1.5-2.0：1.5-2.0。
5.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，碱是碳酸氢钠、三乙胺、氢氧化钠和碳酸氢钾中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，重结晶溶剂分别为无水乙醇和乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1:1。
7.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，用无水硫酸钠干燥。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410131702.3A CN103880843A (zh) | 2014-04-03 | 2014-04-03 | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410131702.3A CN103880843A (zh) | 2014-04-03 | 2014-04-03 | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103880843A true CN103880843A (zh) | 2014-06-25 |
Family
ID=50950008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410131702.3A Pending CN103880843A (zh) | 2014-04-03 | 2014-04-03 | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103880843A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650079A (zh) * | 2015-01-31 | 2015-05-27 | 山东友帮生化科技有限公司 | 一种8-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012034091A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors |
| CN103130792A (zh) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 一种2-氨基噻唑类化合物 |
-
2014
- 2014-04-03 CN CN201410131702.3A patent/CN103880843A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012034091A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors |
| CN103130792A (zh) * | 2011-11-30 | 2013-06-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 一种2-氨基噻唑类化合物 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104650079A (zh) * | 2015-01-31 | 2015-05-27 | 山东友帮生化科技有限公司 | 一种8-甲氧基咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲腈的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102558572B (zh) | 离子液体溶剂中木质素乙酰化的制备方法 | |
| CN103012282A (zh) | 一种维生素b1中间体的合成方法 | |
| CN102924386B (zh) | 一种4-溴哒嗪的工业化制备方法 | |
| CN103896941A (zh) | 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 | |
| CN103395756A (zh) | 一种盐酸羟胺的制备方法 | |
| CN103965191A (zh) | 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 | |
| CN104086545A (zh) | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN103880843A (zh) | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 | |
| CN105646580A (zh) | 一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法 | |
| CN105693802A (zh) | 16β-甲基甾族化合物的制备方法 | |
| CN103360412B (zh) | 一种头孢羟氨苄的合成方法 | |
| CN103626697A (zh) | 一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法 | |
| CN104496825B (zh) | 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN102391126A (zh) | 一种同时生产2,4-二硝基苯甲醚和2,4-二硝基苯酚的方法 | |
| CN104402882A (zh) | 一种3-醛基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN104910153A (zh) | 一种6-氯-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法 | |
| CN103965192A (zh) | 一种6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法 | |
| CN104844598A (zh) | 8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法 | |
| CN102633779A (zh) | 法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN107129472B (zh) | 一种制备乙酰唑胺中间体的工艺 | |
| CN105294620A (zh) | 4-氨基-5-氯-2,3-二氢-7-苯并呋喃甲酸的合成方法 | |
| CN106632355A (zh) | 6‑溴咪唑并[1,2‑b］哒嗪的合成方法 | |
| CN104910157A (zh) | 一种6-溴-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法 | |
| CN104557922A (zh) | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 | |
| CN103626723A (zh) | 1-苯基-1-环戊基环氧乙烷新的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140625 |