CN103626697A - 一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶是通过三氟乙酰乙酸乙酯与氰乙酰胺发生缩合、酰胺化而得，反应以三乙胺作为碱，反应溶剂为乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环；2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶经过反应中间体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶氯代反应得到，反应温度为50℃～100℃，反应用三氯氧磷为溶剂；2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶经过2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）在钯碳的催化下还原反应得到，反应条件为常温常压，反应溶剂为甲醇或者乙醇；本发明产品收率高，操作简便，反应成本低。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域，涉及一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶是药物合成中重要的中间体，可应用于治疗急慢性神经性疼痛和急慢性炎性疼痛的药物合成（中国专利公开号CN101128470A于2008年02月20日公开了一种“新化合物”），以及噻吩并嘧啶酰胺类衍生物的合成（参见专利PCT Int.Appl.，2006068618）。2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路线的文献报道极少，其中：
PCT Int. Appl., 2006068618, 格里芬（Griffin）,安德鲁（Andrew）等.2006年06月29日公开的一种制备2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的工艺路线如下所示：
该合成制备2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的工艺采用4-三氟甲基-3-氰基吡啶作为原料，其成品较少，需经其他途径合成，操作较为复杂，成本较高；所用三氟乙酸酐具有催泪性和腐蚀性，会造成环境污染，且产品收率低，不利于实际生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供一种产品收率高，操作简便，反应成本低的2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法。
本发明的一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
向反应器中加入三氟乙酰乙酸乙酯80质量份，再加入其质量0.46～1.37倍量的氰乙酰胺，然后溶于400～600质量份溶剂A中，再加入三乙胺44～132质量份，加热至75℃～90℃回流12～15小时, 经薄层色谱检测反应完全，旋干，加入乙醚30～60质量份，搅拌15～30分钟，有白色固体析出，过滤，滤饼烘干得白色固体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（2）2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90质量份加入到反应器中，加入四甲基氯化铵48～97质量份、三氯氧磷600～900质量份，升温到50℃～100℃，反应90～150分钟 , 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=8～10，用200～300质量份乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得黄色液体2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（3）2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80质量份，溶于400～600份溶剂B中，加入钯碳8质量份，置换氢气五次，常温常压反应20～24小时，经薄层色谱检测反应完全，过滤，旋干得白色固体2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶。
其中，A溶剂为乙醇、异丙醇或1，4-二氧六环；
B溶剂为甲醇或者乙醇。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明公开了一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经过缩合、酰胺化，氯代和还原反应后制得产物2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，化学反应式如下：
Ⅲ Ⅱ
2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）是经过2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）在钯碳的催化下还原反应得到，提高了反应速率；反应条件为常温常压，操作简便，反应溶剂为甲醇或者乙醇；
2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）是经过反应中间体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）氯代反应得到，反应温度为50℃～100℃，反应用三氯氧磷为溶剂，其副反应少，产率高；
反应中间体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的制备是通过三氟乙酰乙酸乙酯与氰乙酰胺发生缩合、酰胺化而得，反应以三乙胺作为碱，不容易破坏反应体系的酸碱性，反应溶剂为乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环。
由上所知，本发明产品收率高，操作简便，反应成本低等，可广泛应用于工业化生产过程中。
本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行详细描述，进一步解释和说明本发明的技术方案特点。
实施例1
一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
向反应器中加入三氟乙酰乙酸乙酯80g，再加入36.5g氰乙酰胺，然后溶于1，4-二氧六环400g中，再加入44g三乙胺，加热至75℃回流15小时, 经薄层色谱检测反应完全，旋干，加入乙醚30g，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤， 滤饼烘干得白色固体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶77.6g，产率为87.5%。
（2）2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g加入到反应器中，加入四甲基氯化铵48.3g、三氯氧磷600g，升温到100℃，反应90分钟 , 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=8，用200g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得黄色液体2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(88.31g),产率为83.1%。
（3）2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g，溶于400g乙醇中，加入钯碳8g，置换氢气五次，常温常压反应20小时，经薄层色谱检测反应完全，过滤，旋干得白色固体2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(62.94g),产率为91.8%。
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实施例2
（1）4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
向反应器中加入三氟乙酰乙酸乙酯80g，再加入65.8g氰乙酰胺，然后溶于400g乙醇中，再加入80g三乙胺，加热至90℃回流12小时, 经薄层色谱检测反应完全，旋干，加入乙醚50g，搅拌20分钟，有白色固体析出，过滤， 滤饼烘干得白色固体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶79.02g，产率为89.1%。
（2）2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g加入到反应器中，加入四甲基氯化铵62.4g、三氯氧磷800g，升温到80℃，反应120分钟 , 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=9，用250g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得黄色液体2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(92.13g),产率为86.7%。
（3）2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g，溶于500g甲醇中，加入钯碳8g，置换氢气五次，常温常压反应22小时，经薄层色谱检测反应完全，过滤，旋干得白色固体2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(64.93g),产率为94.7%。
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实施例3
（1）4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
向反应器中加入三氟乙酰乙酸乙酯80g，再加入91.3g氰乙酰胺，然后溶于500g异丙醇中，再加入110g三乙胺，加热至80℃回流13小时, 经薄层色谱检测反应完全，旋干，加入乙醚50g，搅拌20分钟，有白色固体析出，过滤，滤饼烘干得白色固体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80.18g，产率为90.4%。
（2）2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g加入到反应器中，加入四甲基氯化铵96.7g、三氯氧磷900g，升温到50℃，反应150分钟 , 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=9，用250g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得黄色液体2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(94.26g),产率为88.7%。
（3）2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g，溶于500g乙醇中，加入钯碳8g，置换氢气五次，常温常压反应22小时，经薄层色谱检测反应完全，过滤，旋干得白色固体2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(63.90g),产率为93.2%。
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实施例4
（1）4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
向反应器中加入三氟乙酰乙酸乙酯80g，再加入109.6g氰乙酰胺，然后溶于600g异丙醇中，再加入131.9g三乙胺，加热至90℃回流12小时, 经薄层色谱检测反应完全，旋干，加入乙醚60g，搅拌30分钟，有白色固体析出，过滤，滤饼烘干得白色固体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶84.52g，产率为95.3%。
（2）2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g加入到反应器中，加入四甲基氯化铵96.7g、三氯氧磷900g，升温到80℃，反应120分钟 , 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=10，用300g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得黄色液体2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(95.0g),产率为89.4%。
（3）2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g，溶于600g甲醇中，加入钯碳8g，置换氢气五次，常温常压反应24小时，经薄层色谱检测反应完全，过滤，旋干得白色固体2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(65.55g),产率为95.6%。
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以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
向反应器中加入三氟乙酰乙酸乙酯80质量份，再加入其质量0.46～1.37倍量的氰乙酰胺，然后溶于400～600质量份溶剂A中，再加入三乙胺44～132质量份，加热至75℃～90℃回流12～15小时, 经薄层色谱检测反应完全，旋干，加入乙醚30～60质量份，搅拌15～30分钟，有白色固体析出，过滤，滤饼烘干得白色固体4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（2）2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的4,6-二羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90质量份加入到反应器中，加入四甲基氯化铵48～97质量份、三氯氧磷600～900质量份，升温到50℃～100℃，反应90～150分钟 , 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH=8～10，用200～300质量份乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得黄色液体2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（3）2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80质量份，溶于400～600份溶剂B中，加入钯碳8质量份，置换氢气五次，常温常压反应20～24小时，经薄层色谱检测反应完全，过滤，旋干得白色固体2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶。
2.如权利要求1所述的一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其中：A溶剂为乙醇、异丙醇或1，4-二氧六环。
3.如权利要求1所述的一种2-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，其中：B溶剂为甲醇或者乙醇。
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