本発明はまた、RORγt媒介炎症性症候群、障害若しくは疾患を治療又は寛解する方法であって、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患の予防、治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性繊維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症(invasive)、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎(periodonitis)、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患の治療又は寛解を必要とする被験者において該治療又は寛解をする方法であって、有効量の式1の化合物又は該化合物の組成物若しくは薬剤を、1つ以上の抗炎症剤又は免疫抑制剤との併用療法で、被験者へ投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択されるものである、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、関節リウマチであり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、乾癬であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺障害であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、乾癬性関節炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、強直性脊椎炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、クローン病であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、潰瘍性大腸炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、好中球性喘息であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ステロイド抵抗性喘息であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、多発性硬化症であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、全身性エリテマトーデスであり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺障害、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、炎症性腸疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記炎症性腸疾患が、クローン病であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、炎症性腸疾患を治療又は寛解をする方法であって、前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎であり、治療又は寛解を必要とする被験者へ有効量の式Iの化合物、又は該化合物の形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
用語「被験者」は、治療、観察又は実験の対象体であり、異常RORγt発現又はRORγt過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患の発生の危険を負っている(又は感受性を有している)、動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであり得る患者、あるいは、異常RORγt発現又はRORγt過剰発現に関連する症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者を指す。
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応(治療される症候群、障害又は疾患の症状を予防、治療又は寛解をすることを含む)を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最高12個の、好ましくは炭素原子が最高6個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。任意のアルキル基は、1つのOCH3、1つのOH、又は最大2つのフッ素原子で置換されてもよい。
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを指す。典型的なシクロアルキルラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、C(3〜6)シクロアルキル、C(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、1つのOCH3、1つのOH、又は最大2つのフッ素原子で任意に置換されてもよい。
製薬的に許容される塩基性/カチオン性塩としては、アルミニウム、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トロメタン、又は「TRIS」としても知られる)、アンモニア、ベンザチン、t−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L−リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−t−ブトキシド、水酸化カリウム(水溶液)、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
RORγtは、RORγのN末端アイソフォームであるため、RORγtのモジュレーターである本発明の化合物は同様にRORγのモジュレーターである可能性が高いと認識される。したがって、機構的な説明「RORγtモジュレーター」は同様にRORγモジュレーターを包含することを意図する。
RORγtモジュレーターとして用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg〜約10g、好ましくは約0.5mg〜約5gの範囲の用量内において、一日の摂取量を1回で又は分割して有効量で投与しもてよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに並行した非関連治療の存在等の因子の影響を受けることとなる。
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療学的に有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度、及び病状の進行とともに変化することとなる。更に、被験者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験者に関連する因子が、結果として適切な治療用濃度に用量を調整するために必要になる。上記用量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない用量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。
式Iの化合物は、任意の既知の製薬的に許容される担体を含む医薬組成物へと処方されてもよい。例示的な担体としては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。処方剤の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤が挙げられる。
式Iの化合物の製薬的に許容される塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩類の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩、並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口、又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってもよい。非経口投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物(例えば、水溶性塩)の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液、及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明はまた、製薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。したがって、本発明の治療法では、用語「投与する」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろうその多形体又は溶媒和物を用いて、本明細書に記載される症候群、障害又は疾患を治療、寛解、又は予防する手段を包含する。
別の実施形態では、本発明は、RORγt活性の上昇又は異常RORγt活性に関連する疾患治療用の薬剤の調製のための、式Iに記載されている化合物の使用に関する。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にin vivoで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与する」は、記載される種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にin vivoで特定の化合物に変換する化合物を用いた治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard,Elsevier編(1985年)に記載されている。
更に、本発明の範囲内において、任意の元素は(特に式(I)の化合物に関して言及される際)、天然存在比か又は同位体が濃縮された形態のいずれかでの、自然発生か又は合成的に生成されるかいずれかの、前記元素のすべての同位体及び同位体混合物を含むことが意図される。例えば、水素に関しては、その範囲内に、1H、2H(D)、及び3H(T)が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に、それぞれ12C、13C、及び14C、並びに16O及び18Oが含まれる。同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。放射標識された式(I)の化合物には、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、及び82Brからなる群から選択される放射性同位体が含まれ得る。好ましくは、該放射性同位体は、3H、11C、及び18Fからなる群から選択される。
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、単結合中心とした束縛回転からもたらされる立体異性体であり、回転に対する立体歪障壁が、十分に高いため、配座異性体を単離させることができる。このような配座異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
本発明による化合物は少なくとも1つの立体中心を有する場合、それらは結果的に鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
本発明による化合物の調製プロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技法により分離することができる。化合物をラセミ体で調製してもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオ異性体対を形成させる等の標準的技法により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオ異性体エステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分割されてもよい。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましい場合がある。これは、例えばProtective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press,1973年、及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons,1991年に記載されているものなどの、従来の保護基による手段によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野おいて既知の方法を用いて除去され得る。
スキーム1は、種々の方法(経路1〜4)による式IVの6−ブロモ又は6−ヨード−キノリンの調製を記載している。経路1では、還流オキシ塩化リン中において4−ハロアニリンIIを2−置換マロン酸IIIにより環化することで、6−ハロキノリンIVを得ることができる。式中、R5及びR7はClである。高温のMeOH又はトルエン中のナトリウムメトキシドによる2−クロロ置換の求核置換で、6−ハロ−2−メトキシキノリンIVが生じる。経路2は、6−ハロキノリンIVを生成するための、高温のオキシ塩化リンにおけるDMF存在下での、置換酸塩化物Vによる4−ハロアニリンIIのアシル化由来の、アミドVIの環化を示す。式中、R5が、Hであり、R7が、Clである。経路3では、メチル2−アミノ安息香酸VIIを酸塩化物Vによりアシル化することでアミド中間体を形成することができ、該アミド中間体を、例えばナトリウムエトキシド又はリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの、塩基で更に処理することで、6−ハロ−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンVIIIを得ることができる。ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンVIIIの2,4−ジクロロキノリンIVへの転化が、還流オキシ塩化リン中において実行され得る。経路4には、アニリンIIとエタノール中のアルデヒドIXとの縮合で化合物Xが形成され、該化合物Xのポリリン酸中における高温での更なる環化でキノリノンXIが生じ得ることが記載されている。式中、R7がHである4−クロロキノリンIVへの転化が、前述されたようにオキシ塩化リン中において達成され得る。
スキーム3は、式XXIのケトンへの合成経路(経路1〜6)を図示する。経路1では、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって、又はトリエチルアミン若しくはHunig塩基などの塩基、及びEDCIなどのカップリング試薬の存在下においてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、酸XIXからワインレブアミド(Weinreb amide)XXを調製することができる。市販されるか、又はTHF中のi−PrMgCl若しくはEtMgClなどの、有機金属試薬によりR2Zを処理することで予め形成することができるR2MgX(XはBr又はClである)などのグリニャール試薬によって、アミドXXを更に処理することができる。代替的に、塩基としてトリエチルアミン又はピリジンを用いて塩化アシルXXII及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からワインレブアミドXXを得ることができる。−78℃で1当量のn−BuLi及び1当量のクロロトリエチルシランによって、その後追加的な1当量のn−BuLiによって、1−メチル−1H−イミダゾールを処理し、該追加的なn−BuLiへワインレブアミドXXを添加することで、R2がイミダゾリルであるケトンXXIを生成することができる(経路2)。
経路3では、i−PrMgCl.LiCl又はn−BuLiによる臭化物又はヨウ化物XXIVのハロゲン及び金属交換、続くアルデヒドXXIIIの添加により、アルコールXXVを得る。Dess−Martinペルヨージナン又はMnO2によるXXVの酸化は、ケトンXXIをもたらすことができる。経路4において、R2がトリアゾリルであるケトンXXIは、n−BuLiによる1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾ−ルの処理、続くアルデヒドXXIIIとの反応によってアルコールXXVを生じ、それにDess−Martinペルヨージナン又はMnO2による酸化を受けさせることによって、調製することができる。経路5は、R1及びR2が同一である対称型ケトンXXIの調製を例示する。説明されているように、酸性プロトンXXXIX(Y=R1又はR2)を含有するアリール又はヘテロアリール基を、0〜−78℃の温度でテトラヒドロフランのような好ましい溶媒中でいったん可溶化されたn−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で脱プロトン化し、次に過剰量をエチルメトキシ(メチル)カルバメートに添加することによって、R1及びR2が同一である対称型ケトンXXIをもたらすことができる。臭化又はヨウ化アリール又はヘテロアリールXLを、対称型ケトンXXIをもたらす前記記載のように過剰量をエチルメトキシ(メチル)カルバメートに添加する前に、n−ブチルリチウムによるリチウム/ハロゲン交換を介してリチオ化することもできる。トルエンのような高沸点非極性溶媒中で塩基としてK3PO4及び触媒として(Ph3P)2PdCl2を使用するアリールボロン酸XXXVIIと酸塩化物XXXVIIIのパラジウム触媒クロスカップリングを用いる経路6も、ケトンXXIを生成するために使用することができる。
中間体ケトンXXVIIをもたらす合成は、スキーム4に示されている化学経路を介して達成することもできる。経路1では、−78℃でのn−BuLiによる6−ブロモ又は6−ヨードキノリンIVの処理、続くアルデヒドXXIIIの添加が第二級アルコールキノリンXXVIをもたらし、これをDess−Martinペルヨージナン又はMnO2により酸化して、ケトンXXVIIにすることができる。あるいは、ケトンXXVIIは、−78℃でのn−BuLiによる6−ハロキノリンIVの処理、続くDMFによる反応の停止によりカルボキシアルデヒドXXVIIIを得ることによって、調製することもできる。ケトンXXVIIは、アルデヒドXXVIIIの、ヨウ化又は臭化アリールXXIX及びi−PrMgCl−LiClの反応混合物への添加、続くMnO2による酸化の2工程プロセスにより得ることができる(経路2)。
スキーム5は、式Iの化合物をもたらす合成経路を説明する(経路1〜3)。経路1に説明されているように、THFのような適切な溶媒中の6−ブロモ又は6−ヨードキノリンIVの混合物を、ケトンXXIと−78℃で予備混合し、続いてBuLiを加えるか又はケトンXXIを加える前にBuLiにより−78℃で前処理して、R3がOHである式Iの第三級アルコールを得ることができる。経路2では、6−ヨードキノリンIVを、i−PrMgClにより処理し、続いてケトンXXIを加えて、R3がOHである式1の化合物を生じることができる。経路3に示されているように、−78℃又は0℃のような適切な温度でのn−BuLi、i−PrMgCl.LiCl、又はEtMgClのような有機金属試薬によるハロゲン化(ヨウ化又は臭化)アリールXXIVのハロゲン金属交換、続くケトンXXVIIとの反応により、式Iの第三級アルコールキノリンを得ることができる。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、調製することができる。以下の実施例は、本発明の実施例を示すことのみを意味し、本発明の限定であることを全く意味しない。
中間体1:工程a
メチル5−ブロモ−2−(2−フェニルアセトアミド)安息香酸塩
CH2Cl2(90mL)中のメチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエート(9.00g、39.1mmol)及びEt3N(7.6mL、54.8mmol)の混合物に、2−フェニルアセチルクロリド(7.26g、46.9mmol)を4℃で滴下した。添加の完了後、冷却浴を除き、混合物を27時間撹拌した。TLCは、依然として残存する出発物質メチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエートの一部を示した。更に2−フェニルアセチルクロリド(1.88g、12.2mmol)及びEt3N(2.2mL、15.9mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。K2CO3(水溶液)を添加し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。CH3CN(100mL)を添加し、沈殿固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて更に表題化合物を得た。
中間体1:工程b
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン
THF(50mL)中のメチル5−ブロモ−2−(2−フェニルアセトアミド)安息香酸塩(7.71g、22.1mmol、中間体1、工程a)の溶液に、−78℃で、ヘキサン(48.7mL、48.7mmol)中の1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドをゆっくり添加すると、色は透明から透明な赤色に変化した。混合物を−78℃から室温で4時間撹拌し、その間に、色は曇った黄色に変化した。反応を水で停止させ、pH約5まで37% HClで酸性化した。沈殿固体を濾過し、水及びEt2Oで洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得た。一晩放置した後、更に固体を濾液から沈殿させた。濾過、水及びEt2Oでの洗浄、及び空気乾燥により、固体を回収し、更に表題化合物を得た。
中間体1:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン
三塩化ホスホリル(51mL、547mmol)中の6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オン(8.50g、26.9mmol、中間体1、工程b)の溶液を3.5時間、107℃で加熱し、その後、室温に冷却した。減圧下でPOCl3を蒸発させた後、濃縮NH4OH(水溶液)をpH 9まで4℃で滴下した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させて表題化合物を得た。
表題化合物をまた、以下の手順を用いて調製した。
4−ブロモアニリン(10.0g、58.1mmol)、2−フェニルマロン酸(11.0g、61.0mmol)、及びオキシ塩化リン(54.0mL、581mmol)の混合物を、90℃の油浴で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、大きなビーカーの中でCH2Cl2で希釈した(およそ200mLの最終体積)。氷(およそ100mL)を添加し、内部温度を監視しながら、混合物を撹拌した。内部温度が35℃に達したときに、氷浴を用いて混合物を冷却した。混合物の温度が落ちたときに、相を分離し、水相をCH2Cl2で1回抽出した。有機抽出物をシリカゲルの上に集収し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜55% CH2Cl2−ヘプタン)によって単離した。
中間体2:工程a
メチル5−ブロモ−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)安息香酸塩
中間体1、工程aに関して記載される手順を使用して、フェニルアセチルクロリドの代わりに2−クロロフェニルアセチルクロリドを用いて表題化合物を調製した。
中間体2:工程b
6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
中間体1、工程bに関して記載される手順を使用して、5−ブロモ−2−(2−フェニルアセトアミド)安息香酸塩の代わりにメチル5−ブロモ−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)安息香酸塩(中間体2、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体2:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン
中間体1、工程cに関して記載される手順を使用して、6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オンの代わりに6−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(中間体2、工程b)を用いて表題化合物を調製した。
中間体3:工程a
エチル3−((4−ブロモフェニル)イミノ)−2−フェニルプロパノエート
EtOH(25mL)中のエチル3−オキソ−2−フェニルプロパノエート(3.50g、18.2mmol)及び4−ブロモアニリン(2.60g、15.1mmol)の溶液を一晩室温で撹拌し、濃縮して表題化合物を油として得た。
中間体3:工程b
6−ブロモ−3−フェニルキノリン−4(1H)−オン
エチル3−((4−ブロモフェニル)イミノ)−2−フェニルプロパノエート(6.18g、17.8mmol、中間体3、工程a)及びポリリン酸(8.90g)の混合物を1.5時間150℃で加熱した。室温に冷却した後、3N NaOHを、塩基性となるまで4℃で添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて表題化合物を得た。
中間体3:工程c
6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン
フラッシュカラムクロマトグラフィーの精製(シリカゲル、ヘプタン中の5〜10% EtOAc)を除き、中間体1、工程cに記載された手順に従って、6−ブロモ−4−ヒドロキシ−3−フェニルキノリン−2(1H)−オンの代わりに6−ブロモ−3−フェニルキノリン−4(1H)−オン(中間体3、工程b)を用いて表題化合物を調製した。
中間体4:工程a
N−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルアセトアミド
ジクロロメタン(150mL)中の4−ブロモアニリン(6.90g、40.1mmol)、トリエチルアミン(16.8g、166mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(200mg、1.64mmol)、及び2−フェニルアセチルクロリド(6.50g、42.1mmol)の混合物を250mL丸底フラスコに入れた。生成した混合物を、12時間25℃で撹拌した。次いで50mLの水の添加により、反応を停止した。有機層を分離し、水層を2×50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、100:1〜10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製し、表題化合物を明黄色の固体として得た。
中間体4:工程b
6−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルキノリン
N,N−ジメチルホルムアミド(2.10g、28.7mmol)を100mL丸底フラスコに入れ、POCl3(20.3g、132mmol)を添加した。30分間撹拌した後、N−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルアセトアミド(5.50g、19.0mmol、中間体4、工程a)を添加した。生成した混合物を、12時間80℃で撹拌した。次いで50mLの水の添加により、反応を停止した。有機層を分離し、水層を3×200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、1:10 EtOAc/石油エーテル)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体4:工程c
6−ブロモ−2−メトキシ−3−フェニルキノリン
メタノール(50mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−3−フェニルキノリン(550mg、1.73mmol、中間体4、工程b)及びNaOCH3(931mg、17.2mmol)の混合物を、100mL丸底フラスコに入れた。生成した混合物を5時間還流し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、1:5 EtOAc/石油エーテル)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体5:工程a
6−ヨード−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オル
密閉試験管中の2−アミノ−5−ヨード安息香酸(5.20g、19.8mmol)、1,1,1−トリフルオロ−3−フェニルプロパン−2−オン(3.95g、21.0mmol)、及びイートン試薬(12mL)の混合物を2時間100℃で加熱した。更に1,1,1−トリフルオロ−3−フェニルプロパン−2−オン(1.60g、8.50mmol)を添加し、混合物をもう2時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、氷水を添加し、混合物を約20分間激しく撹拌した。pHが9になるまで50% NaOH及び濃縮NH4OH溶液を添加した。ゴム状の暗褐色の物質がいくらか形成された。CH2Cl2を添加した後、ゴム状の物質は、綿毛状の固体となった。この固体を濾過し、水及びEt2Oで洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得た。
中間体5:工程b
4−クロロ−6−ヨード−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン
三塩化ホスホリル(5mL、53.8mmol)中の6−ヨード−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オル(1.54g、3.71mmol、中間体5、工程b)の溶液を1時間45分、110℃で加熱し、次いで室温に冷却した。氷水を添加し、混合物を4℃でpH 9まで50% NaOH及び濃縮NH4OHにより塩基性にした。沈殿固体を濾過し、水及びEt2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。濾液を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、ヘプタン中の0〜5%のEtOAc)により精製して、約8:1の比率の表題化合物及びデス−ヨード副生成物の混合物を濃密な油として得て、該油を一晩固化させた。
中間体6
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−7−フルオロ−3−フェニルキノリン
4−ブロモ−3−フルオロアニリン(6.54g、34.4mmol)、2−フェニルマロン酸(7.44g、41.3mmol)、及びPOCl3(32.0mL、344mmol)の混合物を3時間還流撹拌(130℃アルミブロック温度)した。次いで暗色の溶液を室温に冷却し、DCM(70mL)で希釈した。これを100mLの氷で処理し、約5分間氷浴上で撹拌し、次いで15M NH4OH液滴(6mL)で処理し、氷浴から除去した。室温での撹拌により、反応物が温まり緩やかな還流(42℃)が生じ、反応物を氷浴上で間欠的に冷却した。室温での約10分の撹拌後発熱は弱まり、水層をDCM(30mL)で抽出し、暗透明な有機層を合わせ、濃縮して褐色の固体を得た。これを20% DCM/ヘプタン〜100% DCM勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィー(dry load flash chromatographed)にかけ、約2:1モル比の表題化合物及び5−フルオロ位置異性体を明黄色固体として得た。この一部を20%トルエン/ヘプタン〜100%トルエン勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、60〜70%トルエン/ヘプタンで溶出して表題化合物を得た。
中間体7
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−フェニルキノリン
中間体6のフラッシュクロマトグラフィー単離成功後、80〜95%トルエン/ヘプタンで更に溶出して表題化合物を得た。
中間体8:工程a
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
2回で6分かけて微細な流れでn−BuLi(57.9mL、ヘキサン中2.59M、150mmol)を添加しながら、140mLのTHF中のジイソプロピルアミン(22.1mL、157mmol)溶液をアルゴン下で−68℃で撹拌した。生成した淡黄色の均一な溶液をアセトン/ドライアイス浴から除去し、周囲条件で9分間撹拌し、次いで−68℃に再冷却し、THF(30mL)中の1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(15.6mL、143mmol)溶液を5分かけて迅速に滴下した。次に反応物をもう6分間冷浴中で撹拌し、次いでTHF(30mL)中のトリフルオロ酢酸エチル(18.7mL、157mmol)溶液を滴下して淡黄色の反応物を約8分かけて迅速に処理した(内部温度は−47℃へと上昇した)。次いで、アセトン/ドライアイス浴がなくなる(15時間)程度に、淡黄色の反応物を一晩撹拌した。生成した黄色の均一な溶液を5M NH4Cl(2×50mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗表題化合物を透明な暗黄色の油として得た。
中間体8:工程b
1−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
DMSO(6.2mL)中の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(6.67g、24.6mmol、中間体8、工程a)溶液をNaN3(1.76g、27.0mmol)で処理し、(軽く閉じた)空気下で95℃で1時間撹拌した。次いで、不透明な褐赤色の反応物を氷浴上で室温に冷却し、EtOAc(49mL)で希釈し、数回で約30秒かけてSnCl2二水和物(6.66g、29.5mmol)、その後、水(1.33mL、73.8mmol)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、重厚なオフホワイトの微粒子を有する赤みがかった溶液を無水Na2SO4(約6g、約40mmol、約400mmol保水量)で処理し、数分間激しく撹拌した。次いで、混合物をCelite(登録商標)のベッド上で濾過し、曇ったオレンジ色の濾液をヘプタン〜50% DCM/ヘプタン勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィー(約60gシリカゲル)にかけ、放置したときに結晶化するオレンジ色の油として表題化合物を得た。
中間体8:工程c
6−ブロモ−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン
DMF(4.95mL)中の1−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(1.32g、4.94mmol、中間体8、工程b)及び1,1,1−トリフルオロ−3−フェニルプロパン−2−オン(0.980g、5.21mmol)の黄色溶液をトリブチルアミン(1.23mL、5.19mmol)で処理し、(閉じた)空気下で130℃で2時間撹拌した。次いで、オレンジ色の均一な溶液を室温に冷却し、エーテル(8mL)及び1M NaH2PO4(8mL)で分画した。有機層を1M NaH2PO4(1×8mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をヘプタン〜30% DCM/ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ表題化合物をほぼ無色の油として生成した。
中間体8:工程d
6−ヨード−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン
6−ブロモ−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(273mg、0.650mmol、中間体8、工程c)、CuI(14mg、0.074mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.0158mL、0.147mmol)、t−BuOH(0.65mL)、及びNaI(200mg、1.33mmol)の混合物を30分間150℃でマイクロ波照射した(Biotage)。反応物をDCM(10mL)で希釈して、Celite(登録商標)及び0.45umフィルターを通して濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン〜20% EtOAc/ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、放置したときに結晶化する明黄色の油として表題化合物を得た。
中間体9:工程a
N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
CH2Cl2(35mL)中の4−ピコリン酸(3.00g、24.4mmol)及び1,1−カルボニルジイミダゾール(4.74g、29.2mmol)懸濁液を約40分間撹拌し、透明な溶液とした。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.85g、29.2mmol)を添加した後、混合物を室温で22時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、水で一度洗浄し、水層をCH2Cl2で再抽出した。有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、100% EtOAc)により精製して表題化合物を透明な油として得た。
中間体9:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン
1−メチル−1H−イミダゾール(2.2mL、27.7mmol)及びTHF(13mL)を含有するヒートガンで乾燥させておいたフラスコに、ヘキサン(18.5mL、29.6mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。−78℃で40分間撹拌した後に、無水クロロトリエチルシラン(4.9mL、29.2mmol)をゆっくり導入した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。ヘキサン(18mL、28.8mmol)中の1.6M n−BuLiを添加し、撹拌が非常に困難となった。冷却浴を除去し、温度がおよそ10℃に到達するまでしばらく撹拌を継続した。混合物を−78℃へ再冷却し、THF(28mL)中のN−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(3.82g 23.0mmol、中間体9、工程a)溶液をカニューレを介して添加し、撹拌を停止した。冷却浴を除去し、室温に到達するまで40分間撹拌を継続した。反応を数滴のMeOHにより停止した。ブラインを添加し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の50〜100% EtOAc、次いでCH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体10:工程a
N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりにニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体10:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
1−メチル−1H−イミダゾール(1.55mL、19.5mmol)及びTHF(20mL)を含有するヒートガンで乾燥させておいたフラスコに、ヘキサン(12.8mL、20.5mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後に、無水クロロトリエチルシラン(3.3mL、19.7mmol)をゆっくり導入した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヘキサン(12.8mL、20.5mmol)中の1.6M n−BuLiを添加し、混合物を45分間撹拌した。THF(20mL)中のN−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(2.70g、16.2mmol、中間体10、工程a)溶液をカニューレを介して添加し、混合物を−78℃から室温で2時間撹拌した。反応をNH4Cl(水溶液)により停止し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘプタン中の50〜100% EtOAc、次いでCH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体11:工程a
N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりにピコリン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体11:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン
中間体10、工程bに関して記載される手順を使用して、N−メトキシ−N−メチルニコチンアミドの代わりにN−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(中間体11、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体11:工程c
(2−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド
THF(3mL)中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(202mg、1.08mmol、中間体11、工程b)及びTi(OEt)4(0.45mL、2.2mmol)の混合物に2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(145mg、1.20mmol)を添加し、次いで70℃で4.5日間加熱した。室温に冷却した後、NH4Cl(水溶液)を添加した。沈殿固体を濾過して取り除いた。濾液を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製した。回収したTFA塩を、NaHCO3水溶液とCH2Cl2とで後処理した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して表題化合物を黄色の油として得た。
中間体12:工程a
2−クロロ−N−メトキシ−N,6−ジメチルイソニコチンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりに2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体12:工程b
(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン
中間体10、工程bに関して記載される手順を使用して、N−メトキシ−N−メチルニコチンアミドの代わりに2−クロロ−N−メトキシ−N,6−ジメチルイソニコチンアミド(中間体12、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体13:工程a
2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりに、2−フルオロイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体13:工程b
(2−フルオロピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
CH2Cl2(6mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(0.964g、5.99mmol)溶液に、Et2O(2.0mL、6.00mmol)中の3.0Mエチルマグネシウムブロミドを室温で滴下した。混合物は、短時間白色の懸濁液に、次いで透明な黄色に変化した。15分撹拌した後に、混合物を4℃まで冷却した。CH2Cl2(6mL)中の2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(1.05g、5.70mmol、中間体13、工程a)溶液をカニューレを介して導入し、いくつかの硬質な固体を形成した。冷却浴を除去し、混合物を2日間撹拌した。NH4Cl(水溶液)を添加し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を少量のCH2Cl2で希釈した。未溶解の固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色の固体として得た。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、100% EtOAc)により精製して更に表題化合物を得た。
中間体14:
(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
中間体13、工程bに関して記載される手順を使用して、2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミドの代わりに2−クロロ−N−メトキシ−N,6−ジメチルイソニコチンアミド(中間体12、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体15:工程a
6−(トリフルオロメチル)ニコチノイルクロリド
オーバーヘッドスターラー、温度計アダプタ、窒素発生器、60mLの添加漏斗、及び熱電対を備えた1Lの三つ口フラスコに、6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(45g、235.5mmol)、ジクロロメタン(540mL)、及びDMF(0.910mL、11.77mmol)をシリンジを介して添加した。この溶液に塩化オキサリル(24.51mL、282.56mmol)を添加し、反応物を一晩周囲温度で撹拌した。次いで反応物を濾過し、透明な濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を褐赤色の半固体として得た。
中間体15:工程b
N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
オーバーヘッドスターラー、温度計アダプタ、窒素発生器、125mLの添加漏斗、及び熱電対を備えた1Lの三つ口フラスコに、6−(トリフルオロメチル)ニコチノイルクロリド(49.3g、235.2mmol、中間体15、工程a)、ジクロロメタン(493mL)、及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(25.63g、258.8mmol)を添加した。混合物を7℃に冷却した後、添加温度が16℃を超えないようにジイソプロピルエチルアミン(90.263mL、517.6mmol)を添加した。添加した後、反応物を室温に温めた。次いで、反応物を分離漏斗へ移送し、有機層を飽和NaHCO3(2×100mL)で、その後水(100mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、表題化合物を褐赤色の油として得た。
中間体15:工程c
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン
オーバーヘッドスターラー、窒素発生器、及び熱電対を備えた3Lの4つ口フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(47.96g、297.9mmol)を添加し、その後、THF(537mL)を添加した。この室温の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム/塩化リチウム複合物[1.3M](246.8mL、320.8mmol)を添加して(添加温度を16.6℃〜25℃に維持した)乳白色の懸濁液を得、反応物を60分間撹拌し、次いで氷浴中で5.3℃に冷却した。この混合物に、THF(268.3mL)中のN−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(53.66g、229.14mmol、中間体15、工程b)溶液を添加して(5.3℃〜5.6℃の添加温度)オレンジ色の混合物を得た。添加した後、反応物を室温に2時間かけて温めた。室温で18時間撹拌した後、THF(200mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴で4℃に冷却し、2N HClで注意深く反応を停止してpH=7とし、停止温度を12℃に到達させた。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、相を分離し、有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。熱エーテルを添加し、次いで濾過して表題化合物を固体として得た。
中間体16:工程a
N−メトキシ−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
2−(トリフルオロメチル)イソニコチン酸(1.03g、5.39mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.800g、8.20mmol)、N’(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン塩酸塩(EDCI、1.35g、7.04mmol)、及びCH2Cl2の懸濁液にEt3N(1.90mL、13.7mmol)を添加してすぐに、混合物は透明に変わった。室温で一晩撹拌した後、NH4Cl(水溶液)を添加した。混合物を少しの間激しく撹拌し、白色の固体を濾過して取り除いた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、水層をCH2Cl2で再抽出した。有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘプタン中40〜70% EtOAc)により精製して表題化合物を透明な油として得た。
中間体16:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノン
中間体13、工程bに関して記載される手順を使用して、2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミドの代わりにN−メトキシ−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド(中間体16、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体17:
(3−クロロフェニル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン
THF(12mL)中のN−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(1.23g、5.25mmol、中間体15、工程b)溶液に、THF(12.7mL、6.35mmol)中の0.5M(3−クロロフェニル)マグネシウムブロミドを4℃で添加した。混合物を4℃〜室温で一晩撹拌し、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘプタン中0〜70% EtOAc)により精製して、放置したときに固化する油として表題化合物を得た。
中間体18:工程a
4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
ピリジン(27.6mL、343mmol)をDCM(400mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.7g、172mmol)に添加した。次いで、4−塩化クロロベンゾイル(20mL、156mmol)を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。DCMで洗浄しながら、固体を真空濾過により除去した。濾液を、1N HClで、その後、水で洗浄した。有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次の工程で精製することなく使用される無色の液体として粗表題化合物を得た。
中間体18:工程b
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
エチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、21.5mL、64.4mmol)を、THF(100mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(10.4g、64.4mmol)の無色透明な溶液に、窒素雰囲気下氷浴中でシリンジを介して数分かけて添加した。添加の間に白色の沈殿物を形成した。混合物を氷浴から除去し、20分間撹拌し、次いで氷浴中で再び冷却した後に、4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(10.7g、53.6mmol、中間体18、工程a)を添加した。生成した白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物を部分的に濃縮してTHFを除去し、DCMで希釈した。混合物を、pH 1まで1N HCl水溶液で酸性化し、次いで飽和NaHCO3水溶液で中和した。相を分離し、水相を更にDCMで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。粗生成物を、EtOAc:ヘプタン(1:1、150mL)の混合物で研和した。ヘプタンで洗浄しながら、沈殿固体を真空濾過により回収し、表題化合物を得た。
中間体19:
2−メトキシ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中のNa(260mg、11.3mmol)溶液を入れ、溶液を室温で30分間撹拌した。次いで2−クロロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン(250mg、1.13mmol、中間体22、工程c)を添加した。生成した混合物を75℃で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、100:0〜20:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
中間体20:
N,N−ジメチル−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン
50mL丸底フラスコに、メタノール(15mL)中の2−クロロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン(250mg、1.13mmol、中間体22、工程c)、ジメチルアミン塩酸塩(96mg、1.2mmol)、及びEt3N(342mg、3.39mmol)の溶液を入れた。生成した混合物を75℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、100:0〜20:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
中間体21:工程a
6−フルオロピリジン−3−塩化カルボニル
100mL丸底フラスコに、塩化チオニル(20mL)中の6−フルオロピリジン−3−カルボン酸(5.0g、35.4mmol)溶液を入れた。生成した溶液を80℃で2時間加熱し、真空下で濃縮して表題化合物を黄色の油として得た。
中間体21:工程b
6−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.5g、35.9mmol)及びトリエチルアミン(15.0mL、108mmol)を含有する250mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(200mL)中の6−フルオロピリジン−3−塩化カルボニル(5.70g、35.7mmol、中間体21、工程a)溶液を滴下した。生成した混合物を室温で12時間撹拌し、20mLの水を添加した。有機層を分離し、水層を2×100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、100:1 CHCl3/MeOH)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体21:工程c
(6−フルオロピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
1−メチル−1H−イミダゾール(1.74g、21.2mmol)及びTHF(50mL)を含有する250mL丸底フラスコに、ヘキサン(2.5M、9.8mL、24.5mmol)中のn−BuLiを窒素下で−78℃で滴下した。生成した混合物を−78℃で1時間撹拌し、Et3SiCl(3.20g、21.2mmol)を添加した。混合物を−78℃でもう1時間撹拌し、n−BuLiの第2の部分(2.5M、8.5mL、21.3mmol)を添加した。−78℃でもう1時間撹拌した後、6−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド(3.00g、16.3mmol、中間体21、工程b)を添加した。混合物を−78℃で撹拌し、次いで室温まで温めた。撹拌を室温で1時間継続し、次いで20mLの水の添加により反応を停止した。混合物を100mLの水で希釈した。有機層を分離し、水層を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、1:4 EtOAc/石油エーテル)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体22:工程a
6−クロロピリジン−3−塩化カルボニル
中間体21、工程aに関して記載される手順に従って、6−フルオロピリジン−3−カルボン酸の代わりに6−クロロピリジン−3−カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体22:工程b
6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
中間体21、工程bに関して記載される手順に従って、6−フルオロピリジン−3−塩化カルボニルの代わりに6−クロロピリジン−3−塩化カルボニル(中間体22、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体22:工程c
2−クロロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン
中間体21、工程cに関して記載される手順に従って、6−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドの代わりに6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド(中間体22、工程b)を用いて表題化合物を調製した。
中間体23
(4−クロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
中間体21、工程cに関して記載される手順に従って、1−メチル−1H−イミダゾール及び6−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドの代わりに1−エチル−1H−イミダゾール及び4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(中間体18、工程a)をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。
中間体24:工程a
5−ブロモ−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール
ジクロロメタン(100mL)中の1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(2.80g、29.1mmol)及びNBS(5.40g、30.3mmol)の混合物を0℃で2時間撹拌し、100mLのジクロロメタンで希釈した。混合物を3×200mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、10:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題化合物をピンク色の固体として得た。
中間体24:工程b
5−[(4−クロロフェニル)カルボニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール
5−ブロモ−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(440mg、2.51mmol、中間体24、工程a)及びTHF(20mL)の溶液を含有する50mL丸底フラスコに、THF(2.0M、1.2mL、2.4mmol)中の塩化イソプロピルマグネシウムを窒素下滴下した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、THF(5mL)中の4−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(500mg、2.50mmol、中間体18、工程a)溶液を導入した。室温で7.5時間撹拌した後、10mLのEtOHの添加により反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油中50% EtOAc、CH2Cl2中0〜10% MeOH)により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体25
tert−ブチル4−ニコチノイルピペリジン−1−カルボキシレート
THF(15mL)及びCH2Cl2(5mL)中のピペリジン−4−イル(ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩(397mg、1.75mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(710mg、3.25mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(28mg、0.23mmol)、及びEt3N(1.2mL、8.6mmol)の混合物を3日間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘプタン中50〜70% EtOAc)により精製して表題化合物を透明な油として得た。
中間体26tert−ブチル3−ニコチノイルピペリジン−1−カルボキシレート
中間体25に関して記載される手順を使用して、ピペリジン−4−イル(ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩の代わりにピペリジン−3−イル(ピリジン−3−イル)メタノン塩酸塩を用いて表題化合物を調製した。
中間体27
1−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)エタノン
DCM(13.2mL)中のフェニル(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩(743mg、3.29mmol、Apollo Scientific)、及びTEA(1.10mL、7.90mmol)の混合物をアルゴン下氷浴上で1分かけてAc2O(0.373mL、3.95mmol)により滴下処理し、生成した半透明混合物を氷浴からすぐに除去し、室温で一晩撹拌した。次いで反応物を1M HCl(1×8mL)及び1M NaOH(1×8mL)で分画し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、放置したときに結晶化する半透明なベージュ色の油として表題化合物を得た。
中間体28:工程a
N−メトキシ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド
1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.23g、7.57mmol)をDCM(20mL)中のピリミジン−5−カルボン酸(783mg、6.31mmol)の懸濁液に添加し、混合物を室温で15分間撹拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(739mg、7.57mmol)を添加した。混合物を室温で5日間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液及び水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次の反応で更に精製することなく使用される明黄色の油として粗表題化合物を得た。
中間体28:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノン
n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3.71mL、5.94mmol)をTHF(10mL)中の1−メチルイミダゾール(0.452mL、5.7mmol)溶液に−78℃で添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(0.957mL、5.7mmol)をゆっくり添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3.71mL、5.94mmol)の第2の部分を添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。粗N−メトキシ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド(794mg、4.75mmol、中間体28、工程a)をTHF(5mL)中の溶液としてカニューレを介して添加した。混合物を−78℃で5分間撹拌し、冷浴から除去し、室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、相を分離した。水相をDCMで2回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配10〜100% EtOAc−ヘプタン、次いで0〜10% MeOH−EtOAc)により精製して不純な表題化合物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4〜5% MeOH−DCM)により更に精製した。
中間体29:工程a
N−メトキシ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド
反応を2日間行ったこと、及び粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜3% MeOH−DCM)によって精製したことを除き、中間体28、工程aに関して記載される手順を使用して、ピリミジン−5−カルボン酸の代わりにピリダジン−4−カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体29:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノン
n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3.65mL、5.84mmol)をTHF(30mL)中の1−メチルイミダゾール(0.452mL、5.7mmol)溶液に−78℃で添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(0.955mL、5.7mmol)をゆっくり添加した。混合物をドライアイス/アセトン浴から除去し、30分間撹拌した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で再び冷却した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3.65mL、5.84mmol)の第2の部分を添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで氷浴へ移送し、10分間撹拌した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で再び冷却した後、THF(15mL)中のN−メトキシ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(793mL、4.74mmol、中間体29、工程a)溶液をカニューレを介して添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでCH3CN/ドライアイスのスラリーへ移送し、15分間撹拌した。反応を水(50mL)の添加により停止し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜4% MeOH−DCMの第1のカラム、75〜100% EtOAc−ヘプタンの第2のカラム)により精製して表題化合物を得た。
中間体30:工程a
N−メトキシ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
反応を1日間行ったこと、及び粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜3% MeOH−DCMの第1のカラム、50〜70% EtOAc−ヘプタンの第2のカラム)によって精製したことを除き、中間体28、工程aに関して記載される手順を使用して、ピリミジン−5−カルボン酸の代わりにピラジン−2−カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体30:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン
順相クロマトグラフィー(75〜100% EtOAc−ヘプタンの第1のカラム、25〜55%アセトン−DCMの第2のカラム)の間に使用された勾配を除き、中間体29、工程bに関して記載される手順を使用して、N−メトキシ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミドの代わりにN−メトキシ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド(中間体30、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体31
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン
表題化合物をまた、中間体30、工程bを形成する反応物から単離した。
中間体32
(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メタノン
4−クロロフェニルマグネシウムブロミド(Et2O中1M、4.53mL、4.53mmol)をTHF中の粗N−メトキシ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド(505mg、3.02mmol、中間体28、工程a)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配1〜5% MeOH−DCM)により精製して、更に精製することなく使用される不純な表題化合物を得た。
中間体33
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノン
エチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、1.05mL、3.14mmol)を、DCM(6mL)中の2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(505mg、3.14mmol)溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で30分撹拌し、次いで氷浴中で冷却した後に、DCM(1mL)中のN−メトキシ−N−メチルピリミジン−5−カルボキサミド(419mg、2.51mmol、中間体28、工程a)溶液を添加した。生成した懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈し、DCMで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜60% CH3CN−DCM)により精製して表題化合物を得た。
中間体34:工程a
6−ブロモ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オル
密閉試験管中の2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(3.01g、13.9mmol)、1,1,1−トリフルオロ−3−フェニルプロパン−2−オン(3.11g、16.5mmol)、及びイートン試薬(9.3mL)の混合物を4時間100℃で加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水をゆっくり添加し、混合物を約15分間激しく撹拌した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
中間体34:工程b
6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン
三塩化ホスホリル(25mL、269mmol)中の6−ブロモ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オル(8.29g、22.5mmol、中間体34、工程a)溶液を2時間110℃で加熱し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び氷水を添加し、混合物を4℃でpH約10まで濃縮NH4OHにより塩基性にした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム、ヘプタン中2〜9% EtOAc)により精製して表題化合物を明黄色の固体として得た。
中間体35
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノン
エチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、1.04mL、3.11mmol)を、DCM(6mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(500mg、3.11mmol)溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で15分撹拌し、次いで氷浴中で冷却した後に、N−メトキシ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(419mg、2.51mmol、中間体29、工程a)を添加した。生成した懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。水相をNaClで飽和させ、DCMで再抽出した(3回)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配30〜100% CH3CN−DCM、その後、均一濃度5%のMeOH−アセトン)により精製して、1−メチル−1H−イミダゾールの混入した表題化合物を得、この混合物を次の反応で更に精製することなく使用した。
中間体36
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メタノン
THF(5mL)を、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(363mg、1.03mmol、中間体1、工程c)及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルバルデヒド(180mg、1.44mmol)の混合物に窒素雰囲気下で添加した。生成した無色の溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.771mL、1.23mmol)を滴下し、混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで氷浴に移し、30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、次の工程で更に精製することなく使用される粗(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メタノールを得た。
1,4−ジオキサン(7.5mL)及び二酸化マンガン(IV)(447mg、5.14mmol)を、前工程の粗アルコールに添加した。生成した黒色の懸濁液を密閉試験管において100℃の油浴で一晩加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3〜15% EtOAc−ヘプタン)により精製して表題化合物を単離した。
中間体37:工程a
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール
THF(5mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(363mg、1.03mmol、中間体1、工程c)及び3−メチルイソオキサゾール−5−カルバルデヒド(149mg、1.34mmol)の混合物に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.707mL、1.13mmol)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで氷浴に移し、30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、次の反応で更に精製することなく使用される粗表題化合物を得た。
中間体37:工程b
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノン
1,4−ジオキサン(7.5mL)及び二酸化マンガン(IV)(447mg、5.14mmol)を、粗(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール(中間体37、工程a、前工程における理論収量を推定1.03mmol)に添加した。生成した黒色の懸濁液を密閉試験管において100℃の油浴で3時間加熱した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3〜15% EtOAc−ヘプタン)により精製して、更に精製することなく使用される僅かに不純な表題化合物を得た。
中間体38:工程a
N−メトキシ−N,2−ジメチルチアゾール−4−カルボキサミド
J.Med.Chem.、(2005年)、48(6)、2134〜2153頁に記載される一般方法に準じる。2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(1.10g、7.68mmol)を含有するフラスコにDCM(30mL)を添加し、カルボニルジイミダゾール(1.30g、8.02mmol)を添加しながら均一な溶液を室温で撹拌した。不透明な白色の懸濁液となった。混合物を室温で2.25時間撹拌した後に、無色の均一な溶液となり、次いでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(820mg、8.41mmol)を添加してもう一度不透明な溶液とした。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで水及び1N NaOH(pH約9まで)で希釈し、DCM(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得、(20% THF−DCM)で溶出するシリカゲルのプラグを通して表題化合物を無色の油として得た。
中間体38:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(345mg、2.14mmol)を含有するフラスコにTHF(8mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−LiCl複合物(1.3M、2.0mL、2.6mmol)を添加して白色の懸濁液を生成した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでN−メトキシ−N,2−ジメチルチアゾール−4−カルボキサミド(250mg、1.34mmol、中間体38、工程a)のTHF(2mL)溶液を導入し、混合物をより粘性とし、室温に温めた。3時間後に混合物の反応を飽和NH4Cl溶液により停止し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(20〜40% EtOAc−DCMから勾配増加で5% MeOH−DCMまで)、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体39
(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン
表題化合物を、J.Org.Chem.(2004年)、69(23)、8115頁に記載される方法によって調製した。
中間体40:工程a
N−メトキシ−N,2,6−トリメチルニコチンアミド
2,6−ジメチルニコチン酸(2.80g、18.5mmol)を含有するフラスコにCH2Cl2及びDMF(6mL)を添加した。カルボニルジイミダゾール(3.50g、21.6mmol)を添加しながら懸濁液を室温で撹拌した。懸濁液を1日を通して維持し、一晩室温で撹拌した。18時間後に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.00g、30.8mmol)を導入し、混合物を室温で再び24時間撹拌した。反応混合物の反応を水及び1N NaOHにより停止し、CH2Cl2(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(50% EtOAc−ヘキサン)、表題化合物を無色の油として得た。
中間体40:工程b
(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(360mg、2.24mmol)を含有するフラスコにTHFを添加し、溶液を0℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−LiCl複合物(1.3M、2.3mL、2.98mmol)を添加して白色の懸濁液を生成した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、N−メトキシ−N,2,6−トリメチルニコチンアミド(522mg、2.69mmol、中間体40、工程a)のTHF(2mL)溶液を導入し、混合物を3時間室温に温め、次いで50℃まで20時間加熱した。内容物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(25〜50%アセトニトリル−DCMから勾配増加で5% MeOH−DCMまで)、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
中間体41:工程a
N−メトキシ−N,2,4−トリメチルチアゾール−5−カルボキサミド
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(2.50g、15.9mmol)を含有するフラスコにDCM(75mL)及びDMF(3mL)を添加して均一な溶液を得た。次いで、カルボニルジイミダゾール(2.84g、17.5mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.90g、19.9mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、水及び1N NaOHで希釈し、DCM(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(10〜40% EtOAc−DCM)、表題化合物を無色の油として得た。
中間体41:工程b
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(390mg、2.42mmol)を含有するフラスコにTHF(8mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−LiCl複合物(THF中1.3M、2.5mL、3.25mmol)を添加して白色の懸濁液を生成した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、N−メトキシ−N,2,4−トリメチルチアゾール−5−カルボキサミド(550mg、2.75mmol、中間体41、工程a)のTHF(2mL)溶液を導入し、混合物を室温に温めた。室温で3時間経過した後に、混合物を50℃まで18時間加熱し、その後、NH4Cl溶液により反応を停止した。水性部分をDCM(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(25〜50% EtOAc−DCMから勾配増加で5% MeOH−DCMまで)、表題化合物を琥珀色の固体として得た。
中間体42:工程a
1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
表題化合物を、国際公開第2008/98104号に記載される方法によって調製した。
中間体42:工程b
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノ−ル
J.Org.Chem.2004年、69、8115頁、及びChem.Pharm.Bull、1997年、1145頁に記載される一般方法に準ずる。1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(1.00g、12.0mmol、中間体42、工程a)を含有する2口フラスコにTHF(75mL)を添加し、溶液を−40〜−20℃に冷却した。この無色の均一な溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、5.0mL、11.4mmol)を滴下し、暗褐色の粘性の混合物を得た。0℃で1時間撹拌した後、4−クロロベンズアルデヒド(1.60g、11.4mmol)のTHF(10mL)溶液を導入すると、反応混合物は抵抗なく撹拌され始めたが、褐赤色のままであった。3時間後に反応混合物の反応をNH4Clの飽和溶液に注いで停止し、水性部分をEtOAc(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、放置したときに固化する褐色の油を得た。粗物質をEt2Oで研和して表題化合物を褐色の固体として得た。
中間体42:工程c
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
J.Am.Chem.Soc.1991年、7277頁に記載される手順と同様に、DCM(30mL)中のDess−Martin試薬(1.50g、3.54mmol)を含有するフラスコを0℃に冷却し、次いで10mLのDCM中の(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール(500mg、2.24mmol、中間体42、工程b)溶液を添加した。5分後に、氷浴を除去し、混合物を室温で45分間撹拌したが、その時、TLC(20% EtOAc−DCM)は反応が完了したことを示した。混合物の反応を飽和NaHCO3溶液及び2mLの1N NaOHにより停止し、水性部分(pH約9)をDCM(3×75mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して明琥珀色の固体を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(10% EtOAc−DCM)、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体43:工程a
N−メトキシ−N,2−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド
2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボン酸(1.00g、5.64mmol)を含有するフラスコにDCM(40mL)を添加して、懸濁液を得た。カルボニルジイミダゾール(1.01g、6.21mmol)を添加し、混合物を均一のままとし、室温で17時間撹拌し、次いでN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(688mg、7.06mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。内容物を水及び1N NaOHで希釈し、DCM(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(10〜40% EtOAc−DCM)、表題化合物を琥珀色の油として得た。
中間体43:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタノン
5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(700mg、4.35mmol)を含有するフラスコにTHF(14mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−LiCl複合物(THF中1.3M、3.4mL、4.38mmol)を添加して白色の懸濁液を生成した。反応物を0℃で25分間撹拌し、次いで(N−メトキシ−N,2−ジメチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド(700mg、3.20mmol、中間体43、工程a)のTHF(5mL)溶液を導入し、混合物を室温に温めた。反応物を40℃まで20時間加熱し、次いで飽和NH4Cl溶液により反応を停止した。水性部分をEtOAc(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をDCM−Et2O(1:10)で研和して、表題化合物を琥珀色の固体として得た。母液を濃縮し、Et2Oで再び研和して、該物質の第2の生成物を得た。最後に、母液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(10〜50%アセトン−DCMから勾配増加で5% MeOH−DCMまで)、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
中間体44:工程a
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(キノリン−4−イル)メタノール
J.Org.Chem.2004年、69、8115頁、及びChem.Pharm.Bull、1997年、1145頁に記載される一般方法に準ずる。5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(2.05g、12.7mmol)を含有する2口フラスコにTHF(50mL)を添加し、溶液を0℃に冷却した。この均一な透明溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−LiCl複合物(1.3M、10.5mL、13.6mmol)を添加して白色の懸濁液を最初に生成したが、グリニャール試薬の添加が完了すると灰色となった。反応物を氷浴中で30分間撹拌し、次いでキノリン−4−カルバルデヒド(1.00g、6.36mmol)のTHF溶液(20mL)を導入し、反応混合物を緑灰色とし、続いて室温に温めた。2時間後に、反応混合物は褐色となったが、依然として不均一のままであった。2時間後に反応を飽和NH4Cl溶液により停止し、水性部分をEtOAc(4×75mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、放置したときに白色の固体に固化する琥珀色の油を得た。粗物質をDCMで、次いでMeOHで研和し、表題化合物を白色の固体として得た。母液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(30% EtOAc−DCMから勾配増加で10% MeOH−DCMまで)、更に表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体44:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(キノリン−4−イル)メタノン
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(キノリン−4−イル)メタノール(525mg、2.19mmol、中間体44、工程a)を含有するフラスコに、1,4−ジオキサン(10mL)を、次いで二酸化マンガン(700mg、6.84mmol)を添加した。暗黒色の混合物を、アルミニウム製加熱用マントルを用いて加熱還流した。1.5時間後にTLC(10% MeOH−DCM)は反応が完了したことを示した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、THF及びEtOAcですすいだ。濾液を濃縮して、生成物を明琥珀色の発泡体として得た。短いシリカゲルカラムでの精製によって(10% MeOH−DCM)、表題化合物を明黄褐色の発泡体/ゴムとして得た。真空下で2日後に、ゴムは固化した。
中間体45:工程a
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(1.60g、19.3mmol、中間体42、工程a)を含有するフラスコにTHF(200mL)を添加し、溶液を−40℃に冷却した。この無色の均一な溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、7.7mL、19.2mmol)を滴下してすぐに、暗褐色の粘性の混合物を得た。混合物を60分間、−10℃〜−20℃に保持し、次いでTHF(5mL)中の2,4−ジメチルチアゾール−5−カルバルデヒド(3.03g、21.5mmol)を導入すると、反応混合物はより容易に撹拌され始めたが、依然として褐赤色のままであった。アルデヒドを添加してから、反応物を氷浴中に入れ、室温に温まるまで氷浴中で維持した。3時間後に、室温でNH4Clの飽和溶液に注いで反応を停止した。水性部分をEtOAc(5×100mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油−発泡体を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(10〜30%アセトンから勾配増加で10% MeOH−DCMまで)、表題化合物を明オレンジ色の発泡体として得た。
中間体45:工程b
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
DCM(200mL)中のDess−Martin試薬(7.50g、17.7mmol)を含有するフラスコを0℃に冷却し、次いで100mLのDCM中の(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール(3.00g、13.4mmol、中間体45、工程a)溶液を添加した。5分後に、氷浴を除去し、反応物を室温で45分間撹拌し、その時TLC(30%アセトン−DCM)は反応が完了したことを示した。反応を飽和NaHCO3溶液及び約2mLの1N NaOHにより停止し、水性部分(pH約9)をDCM(3×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(10〜40% EtOAc−DCM)、表題化合物を黄色の固体として得た。
中間体46:工程a
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン
4−ブロモ−2−フルオロアニリン(6.53g、34.4mmol)、2−フェニルマロン酸(7.43g、41.2mmol)、及びPOCl3(31.9mL、344mmol)の混合物を45分間還流撹拌(130℃アルミブロック温度)した。生成した暗色の均一な溶液を氷浴上で冷却し、DCM(50mL)及び氷(100mL)で希釈し、氷浴上で撹拌しながら15M NH4OH(30mL)を約5分かけて旋回させ間欠的に添加した(遅延発熱)。水層をDCM(1×25mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%〜50%のDCM/ヘプタン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を明黄色の固体として得た。
中間体46:工程b
2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−カルバルデヒド
n−BuLi(1.15mL、ヘキサン中2.59M、2.99mmol)をアルゴン下で滴下しながら、THF(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン(1.01g、2.72mmol、中間体46、工程a)の黄色溶液を−72℃で撹拌した。生成した暗色の均一な溶液を−72℃で20分間撹拌し、次いでDMF(0.273mL、3.53mmol)により滴下処理した。暗色の均一な反応物を−72℃で25分間撹拌し、次いで冷浴から除去し周囲条件下で30分間撹拌した。暗色の均一な溶液の反応を5M NH4Cl(10mL)により停止し、水層をEtOAc(3×8mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣を20% DCM/ヘプタン〜100% DCM勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を黄色の粉末として得た。
中間体46:工程c
(2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
iPrMgCl−LiCl(0.495mL、THF中1.2M、0.593mmol)をアルゴン下で2.5分かけて滴下しながら、DCM(0.6mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(95.7mg、0.594mmol)溶液を氷浴上で撹拌した。室温で15分撹拌した後、グリニャール溶液をLaCl3−2LiCl(0.779mL、THF中0.56M、0.436mmol)中の2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−カルバルデヒド(140mg、0.436mmol、中間体46、工程b)のスラリーに氷浴上で2.5分かけて滴下した。グリニャールを添加した直後に赤色の反応物を氷浴から除去し、周囲条件下で15分撹拌した後に、反応物をDCM(5mL)及び1M NaHCO3(0.6mL)で分画した。混合物を濾過し、フィルターケーキを3mLのDCMで洗浄した。透明な黄色の濾液を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、粗第二級アルコールをDCM(2mL)に溶解し、MnO2(379mg、4.36mmol)により処理し、40℃で2時間撹拌した。次いで反応物をDCM(4mL)で希釈し、濾過し、透明な黄色の濾液を濃縮し、5%アセトン/ヘプタン〜100%アセトン勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として生成した。
中間体47:工程a
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン
2−フェニルマロン酸(7.62g、42.3mmol)及びPOCl3(32.8mL、352mmol)の混合物を10分間還流撹拌(130℃アルミブロック温度)し、生成した黄色の均一な溶液を氷浴上で冷却した。4−ブロモ−2−メチルアニリン(6.56g、35.2mmol)を1回添加し、混合物を2時間還流した。暗色の溶液を室温に冷却し、DCM(70mL)及び氷(100mL)で希釈し、周囲条件下で約5〜10分間撹拌すると、この時点で発熱性のPOCl3加水分解が開始され(氷浴冷却)、次いで室温でもう30分間撹拌した。明黄色の水層をDCM(1×30mL)で抽出し、暗色の均一な有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカ−吸着残渣を20% DCM/ヘプタン〜100% DCM勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
中間体47:工程b
2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−カルバルデヒド
n−BuLi(6.14mL、ヘキサン中1.59M、9.77mmol)の−71℃溶液を、間欠的な微細な流れとしてのTHF(27mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン(3.26g、8.81mmol、中間体47、工程a)溶液により、アルゴン下で28分かけて処理した。数分後に、DMF(1.38mL、17.8mmol)を赤みがかった褐色の反応物に2分かけて滴下し、生成した緑黒色の混合物を−72℃で30分間撹拌した。反応物を冷浴から除去し、周囲条件下で10分間撹拌し、次いで反応を5M NH4Cl(7mL)により一度に停止し、4:1 EtOAc/ヘプタン(50mL)及び5:3 4M NaCl/5M NaBr(40mL)で分画し、濾過した。フィルターケーキを9:1 DCM/MeOH(15mL)に溶解し、これを透明な黄色の有機層濾液と合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20% DCM/ヘプタン〜100% DCM勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体47:工程c
(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノン
iPrMgCl−LiCl(1.84mL、THF中1.2M、2.21mmol)をアルゴン下で1〜2分かけて滴下しながら、DCM(2.2mL)中の5−ブロモ−2−メチルピリジン(380mg、2.21mmol)溶液を氷浴上で撹拌した。室温で30分撹拌した後、暗褐色のグリニャール溶液を、LaCl3−2LiCl(2.60mL、THF中0.56M、1.46mmol)中の2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−カルバルデヒド(460mg、1.46mmol、中間体47、工程b)のスラリーにアルゴン下氷浴上で1〜2分かけて滴下した。グリニャールを添加した直後に赤みがかった琥珀色の均一な反応物を氷浴から除去し、室温で一晩撹拌した。生成した茶琥珀色の均一な溶液を9:1 DCM/MeOH(14mL)及び5M NH4Cl(0.72mL)で希釈し、Celite(登録商標)と共に振盪して濾過し、フィルターケーキを9:1 DCM/MeOH(1×5mL)で洗浄した。透明な琥珀色の濾液を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、DCMにより繰り返し濃縮した。残渣をDCM(15mL)に溶解し、生成したスラリーを(閉じた)空気下でMnO2(1.27g、14.5mmol)と共に40℃で32時間撹拌した。反応物を9:1 DCM/MeOH(10mL)及びCelite(登録商標)で希釈して、Celite(登録商標)のベッド上で濾過した。濾液を濃縮し、DCM〜30% EtOAc/DCM勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色のフィルムとして得た。
中間体48:工程a
(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
iPrMgCl−LiCl(1.77mL、THF中1.2M、2.1mmol)をアルゴン下で1〜2分かけて滴下しながら、DCM(2.2mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(342mg、2.12mmol)溶液を氷浴上で撹拌した。室温で10分撹拌した後、琥珀色の均一な反応物を、LaCl3−2LiCl(7.60mL、THF中0.56M、1.46mmol)中の2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−カルバルデヒド(460mg、1.46mmol、中間体47、工程b)のスラリーに氷浴上で1〜2分かけて滴下した。グリニャールを添加した直後に反応物を氷浴から除去して周囲温度で45分間撹拌し、次いで9:1 DCM/MeOH(14mL)及び5M NH4Cl(0.72mL)で分画した。これをCelite(登録商標)上で濾過し、フィルターケーキを9:1 DCM/MeOH(1×5mL)で洗浄した。透明な暗黄色の濾液を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮してベージュ色の発泡体を得た。この発泡体を、MnO2酸化の導入工程でDCM(3×15mL)により濃縮した。
中間体48:工程b
(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
乳白色の混合物が可視微粒子を伴わなくなるまで、DCE(15mL)中の粗(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(801mg、推定1.46mmol、中間体48、工程a)の懸濁液を70℃で撹拌した。この懸濁液を室温に冷却し、MnO2(1.27g、14.5mmol)により処理し、(閉じた)空気下で70℃で35時間撹拌した。反応物を9:1 DCM/MeOH(10mL)及びCelite(登録商標)で希釈し、Celite(登録商標)のベッド上で濾過し、濃縮して油を得た。この油をDCM〜100% EtOAc勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の発泡体として得た。
中間体49:工程a
4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
DCM(660mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(27.7g、284mmol)に、ピリジン(45.8mL、569mmol)を、その後、塩化4−フルオロベンゾイル(31.0mL、258mmol)を添加した。生成した懸濁液を室温で20時間撹拌し、次いで濾過して白色の固体沈殿物を除去した。固体をDCMで洗浄し、濾液を1N HCl水溶液(2X)で、その後、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、更に精製することなく使用される粗表題化合物を生成した。
中間体49:工程b
(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
THF(500mL)中の5−ブロモ−N−メチル−イミダゾール(47.7g、296mmol)の無色透明な溶液を氷浴中に入れ、ジエチルエーテル(3.0M、98.7mL、296mmol)中のエチルマグネシウムブロミドをシリンジを介して17分かけてかなり迅速に添加した。濃い懸濁液を室温で20分間撹拌した。混合物を氷水浴中で再び冷却した後に、無水4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(45.2g、247mmol、中間体49、工程a)を添加した。生成した懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を、その後、水(200mL)を添加した。1N HCl水溶液の添加によりpHを7に調整し、混合物を部分的に濃縮してTHFを除去し、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc:ヘプタン(1:1,150mL)で研和し、表題化合物を白色の結晶質固体として得た。
中間体50:工程a
ジエチル2−(3−フルオロフェニル)マロネート
丸底フラスコに、ヨウ化銅(I)(571mg、3.0mmol)、2−ピコリン酸(739mg、6.0mmol)、及びCs2CO3(58.6g、180mmol)を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した(3回)。次いで、1,4−ジオキサン(60mL)、ジエチルマロネート(18.2mL、120mmol)、及び3−フルオロヨードベンゼン(7.05mL、60mmol)を順に添加した。生成した黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物に飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を水で1回洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、更に精製することなく使用される無色の液体として粗表題化合物を生成した。
中間体50:工程b
2−(3−フルオロフェニル)マロネート
粗ジエチル2−(3−フルオロフェニル)マロネート(19.8g、中間体50、工程a)を20wt.% NaOH水溶液(600mL)に添加し、10分間激しく撹拌しながら混合物を65℃の油浴で加熱し、次いで氷水浴中で冷却した。氷を反応混合物に添加し、6N HCl水溶液の添加によりpH 2まで酸性化し、必要に応じて氷を添加して内部温度を30℃以下に保持した。混合物をEtOAc(3X)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として生成した。
中間体50:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン
2−(3−フルオロフェニル)マロネート(9.84g、49.7mmol、中間体50、工程b)及びPOCl3(44mL、473mmol)の混合物を、70℃で1時間加熱した。混合物を10分間冷却した後に、2−メチル−4−ブロモアニリン(8.80g、47.3mmol)を5分かけて少しずつ滴下した。混合物を105℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水浴に浸したフラスコ中の撹拌した氷水に添加した。混合物を濃縮NH4OH水溶液の添加によりpH 9まで塩基性にし、濾過して黄色の沈殿物を回収した。トルエンにより、その後、ヘプタンにより濃縮して固体を乾燥させ、真空下で更に乾燥させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配30〜60% DCM−ヘプタン、ドライパック充填)により精製して表題化合物を得た。
中間体51:工程a
メチル5−ブロモ−2−[2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド]安息香酸塩
250mL丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のメチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエート(5g、21.73mmol、1.00当量)、2−(ピリジン−3−イル)酢酸の塩酸塩(4.5g、25.92mmol、1.20当量)、HATU(10g、26.30mmol、1.20当量)、及びDIEA(8.5g、65.77mmol、3.00当量)の溶液を入れた。20℃で一晩撹拌した後、反応を100mLの水により停止し、3×100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2〜1:1)で溶出して表題化合物を黄色の固体として得た。
中間体51:工程b
6−ブロモ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2,4−ジオン
100mL丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン(30mL)中のメチル5−ブロモ−2−[2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド]安息香酸塩(3g、7.73mmol、1.00当量、純度90%、中間体51、工程a)溶液を入れた。次いで、MeOH中の2.38M MeONa溶液(50mLの無水MeOH溶液中に2.74gのNaを溶解して、調製してすぐの溶液、11.7mL、27.85mmol、4.00当量)を添加した。生成した溶液を20℃で一晩撹拌し、沈殿物を濾過により回収して表題化合物を白色の固体として得た。
中間体51:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(ピリジン−3−イル)キノリン
100mL丸底フラスコ中に、POCl3(20mL)中の6−ブロモ−3−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2,4−ジオン(700mg、1.99mmol、1.00当量、純度90%、中間体51、工程b)溶液を入れた。生成した溶液を120℃で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。次いで、20mLの水で希釈し、3×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗表題化合物を白色の固体として得た。
中間体52
6−ブロモ−4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン
ナトリウムメトキシド(4.29g、79.5mmol)を、圧力管のトルエン(30mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン(3.06g、7.95mmol、中間体50、工程c)の懸濁液に添加した。容器を密閉し、100℃の油浴で24時間加熱した。混合物に10wt.% NaHCO3水溶液(60mL)を添加し、混合物を数分間撹拌し、相を分離した。有機相を飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して表題化合物を明黄色の固体として生成した。
中間体53:工程a
tert−ブチル4−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
iPrMgCl(72mL、THF中2.01M溶液、145mmol)をアルゴン下で均圧滴下漏斗(pressure-equalizing addition funnel)を介して迅速に滴下しながら、DCM(310mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(25.0g、155mmol、3Å MS上で乾燥させ、次いで濾過した)溶液を氷浴上で撹拌した。残留するiPrMgClを50mLTHFですすいで取り除き、氷浴を除去し、反応物を25分間撹拌した。THF(65mL)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(27.6g、130mmol)(PharmaCore)溶液を、室温で均圧滴下漏斗を介して約5分かけて滴下した。室温で1時間撹拌した後、黄色の混合物の反応を5M NH4Cl(250mL)により一度で停止した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗表題化合物を透明な明琥珀色の油として得た。
中間体53:工程b
tert−ブチル4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ジオキサン(436mL)中のtert−ブチル4−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(32.2g、109mmol、中間体53、工程a)の均一な溶液をMnO2(47.6g、547mmol)により処理し、空気下で100℃で一晩(17時間)撹拌した。NMRにより、反応が約50%だけ完了したので、反応物を室温に冷却し、MnO2(48.0g、552mmol)を更に添加し、反応物を空気下で100℃で6.5時間、次いで室温で18日間撹拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、黒色のフィルターケーキをEtOAcで洗浄した。粗濾液を、MnO2の第3の部分(28.5g、327mmol)により処理し、室温で一晩撹拌した。次いで反応物を上記のように濾過し、濃縮して粗表題化合物を透明な暗黄色の油として得た。この油をEtOAc〜50%アセトン/EtOAc勾配でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を透明な暗黄色の油として得た。
中間体53:工程c
1−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン
DCM(172mL)中のtert−ブチル4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.1g、34.4mmol、中間体53、工程b)の黄色の均一な溶液をTFA(26.4mL、344mmol)により処理し、室温で2.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン(2×100mL)を添加し、混合物を幾度も濃縮し、生成した透明な明琥珀色の残渣をDCM(344mL)及びTEA(23.9mL、172mmol)に溶解した。無水酢酸(3.91mL、41.3mmol)を滴下し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を高真空下で濃縮し、溶離剤として2% TEAを有する95:5 DCM/MeOHを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。画分を合わせ、濃縮し、DCM(200mL)に溶解し、水(2×200mL)で洗浄してTEAを除去した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣を還流下においてMTBE(75mL)で15分間研和し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、オフホワイトのフィルターケーキをMTBE(2×3mL)で洗浄して、100℃で空気乾燥した後に、表題化合物をオフホワイトの微細粉末として得た。
中間体54:工程a
2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりに、2−クロロイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体54:工程b
(2−クロロピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
中間体10、工程bに関して記載される手順を使用して、N−メトキシ−N−メチルニコチンアミドの代わりに2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(中間体54、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体55:工程a
N−メトキシ−N,2−ジメチルイソニコチンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりに、2−メチルイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体55:工程b
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルピリジン−4−イル)メタノン
中間体10、工程bに関して記載される手順を使用して、N−メトキシ−N−メチルニコチンアミドの代わりにN−メトキシ−N,2−ジメチルイソニコチンアミド(中間体55、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体56:工程a
N,2−ジメトキシ−N−メチルイソニコチンアミド
中間体9、工程aに関して記載される手順を使用して、4−ピコリン酸の代わりに、2−メトキシイソニコチン酸を用いて表題化合物を調製した。
中間体56:工程b
(2−メトキシピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン
中間体10、工程bに関して記載される手順を使用して、N−メトキシ−N−メチルニコチンアミドの代わりにN,2−ジメトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(中間体56、工程a)を用いて表題化合物を調製した。
中間体57
ビス(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
n−BuLi(ヘキサン中2.56M、4.29mL、11.0mmol)を5分かけて滴下しながら、THF(22mL)中の1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(0.954g、11.4mmol)(国際出願第2008098104号、Matrix Scientificから同様に市販)溶液をアルゴン下、約−70℃で撹拌した。もう5分間撹拌した後に、THF(3mL)中のエチルメトキシ(メチル)カルバメート(0.665g、4.99mmol)(Aldrichから市販)溶液を5分かけて滴下した。約−70℃で更に5分間撹拌した後に、冷浴を除去し、1時間20分撹拌しながら明色のスラリーを室温に温めた。次いで反応を5M NH4Cl(3mL)により室温で停止し、水層をTHF(1×6mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣の一部を約30mLトルエンから結晶化して、エーテル(1×3mL)及びヘプタン(1×3mL)でフィルターケーキを洗浄した後に、表題化合物を鈍針として得た。
中間体58:工程a
ジエチル2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)マロネート
CuI(0.26g、1.378mmol)、2−ピコリン酸(0.24g、1.969mmol)、及び炭酸セシウム(19.24g、59.061mmol)を合わせ、排気し、アルゴンを充填した(3回)。次いで1,4−ジオキサンを、その後、ジエチルマロネート(6mL、39.374mmol)及び1−ヨード−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(3mL、19.687mmol)を添加した。生成した黄色の懸濁液を室温で48時間撹拌し、反応を飽和NH4Clにより停止した。混合物をEtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
中間体58:工程b
2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)マロン酸
ジエチル2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)マロネート(5.6g、17.486mmol、中間体58、工程a)及び3M NaOH水溶液の混合物を100℃の油浴で1時間撹拌し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、6N HClで酸性化した。水性混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
中間体58:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン
2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)マロン酸(3.1g、11.735mmol、中間体58、工程b)、4−ブロモ−2−メチルアニリン(2.18g、11.735mmol)、及びPOCl3(10mL)の混合物を105℃で3時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで氷水にゆっくり注いだ。塩基性pH(pH 8〜9)までNH4OH溶液を添加した。沈殿物を濾過により回収し、H2Oですすぎ、高真空下で乾燥させた。生成した黄褐色の固体をDCMに溶解し、クロマトグラフィー(ヘプタン/DCM)にかけて表題化合物を得た。
中間体58:工程d
6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−8−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン
トルエン(20mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−8−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン(1.97g、4.367mmol、中間体58、工程c)及びナトリウムメトキシド(1.18g、21.837mmol)の混合物を密閉試験管において110℃で24時間加熱し、室温に冷却し、DCMで希釈し、室温で30分間撹拌し、DCMで数回すすぎながらCelite(登録商標)を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、オフホワイトの固体生成物をMeOHから沈殿させ、濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。
中間体59:工程a
ジエチル2−(4−フルオロフェニル)マロネート
CuI(0.13g、0.669mmol)、2−ピコリン酸(0.16g、1.338mmol)、及び炭酸セシウム(13.1g、40.135mmol)を合わせ、排気し、アルゴンを充填した(3回)。次いで1,4−ジオキサン(10mL)を、その後、ジエチルマロネート(2.8g、17.392mmol)及び1−ヨード−4−フルオロベンゼン(3g、13.378mmol)を添加した。生成した混合物を室温で24時間撹拌し、反応を飽和NH4Clにより停止した。混合物をEtOAc(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)にかけ表題化合物を得た。
中間体59:工程b
2−(4−フルオロフェニル)マロン酸
ジエチル2−(4−フルオロフェニル)マロネート(2.98g、8.204mmol、中間体59、工程a)及び3M NaOH水溶液(5mL)の混合物を50℃の油浴で48時間撹拌し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、6N HClで酸性化した。水性混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
中間体59:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン
2−(4−フルオロフェニル)マロン酸(1g、5.047mmol、中間体59、工程b)、4−ブロモ−2−メチルアニリン(0.608g、3.27mmol)、及びPOCl3(3mL)の混合物を3時間105℃で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで氷水にゆっくり注いだ。塩基性pH(pH 8〜9)までNH4OH溶液を添加した。沈殿物を濾過により回収し、H2Oですすぎ、高真空下で乾燥させた。生成した黄褐色の固体をDCMに溶解し、クロマトグラフィー(ヘプタン/DCM)にかけ表題化合物を得た。
中間体60:工程a
メチル5−ブロモ−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)安息香酸塩
トリエチルアミン(18mL、130mmol)をDCM(150mL)中のメチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエート(25g、110mmol)に添加した。混合物を0℃に冷却し、DCM(100mL)中の2−(3−クロロフェニル)アセチルクロリド(24.3g、130mmol)を添加した。混合物を、撹拌しながら一晩室温に温めた。K2CO3水溶液(10wt.%)を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して表題化合物を生成した。
中間体60:工程b
6−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
n−BuLi(ヘキサン中1.6M、79mL、126mmol)をTHF(150mL)中のヘキサメチルジシラザン(26.7mL、126mmol)の混合物に窒素下で−78℃で滴下した。混合物を1時間撹拌し、次いで−40℃に温めた。THF(150mL)中のメチル5−ブロモ−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)安息香酸塩(21.1g、55mmol、中間体60、工程a)溶液を添加した。混合物を室温に温め、氷を添加した。水相を6N HCl水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、DCMで洗浄し、空気乾燥して表題化合物を生成した。
中間体60:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(3−クロロフェニル)キノリン
6−ブロモ−3−(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(35g、99mmol、中間体60、工程b)及びPOCl3(100mL)の混合物を2時間還流し、次いで濃縮した。残渣を氷水に注ぎ、濃縮NH4OH水溶液により塩基性にし、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をCH3CNで研和し、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して表題化合物を得た。
中間体61:工程a
メチル5−ブロモ−2−[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド]安息香酸塩
250mL丸底フラスコ中に、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のメチル2−アミノ−5−ブロモベンゾエート(5g、21.73mmol、1.00当量)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸の塩酸塩(4.5g、25.92mmol、1.20当量)、HATU(10g、26.30mmol、1.20当量)、及びDIEA(8.5g、65.77mmol、3.00当量)の溶液を入れた。20℃で一晩撹拌した後、反応を100mLの水により停止し、3×100mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(1:50)で溶出して表題化合物を赤色の固体として得た。
中間体61:工程b
6−ブロモ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2,4−ジオン
250mL丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン(30mL)中のメチル5−ブロモ−2−[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド]安息香酸塩(3g、7.73mmol、1.00当量、90%、中間体61、工程a)溶液を入れた。次いで、MeOH中の2.38M MeONa溶液(50mLの無水MeOH溶液中に2.74gのNaを溶解して、調製してすぐの溶液、11.7mL、27.85mmol、4.00当量)を添加した。生成した溶液を20℃で一晩撹拌し、沈殿物を濾過により回収して表題化合物を白色の固体として得た。
中間体61:工程c
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(ピリジン−2−イル)キノリン
100mL丸底フラスコ中に、POCl3(50mL)中の6−ブロモ−3−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2,4−ジオン(2.54g、7.21mmol、1.00当量、純度90%、中間体61、工程b)溶液を入れた。生成した溶液を120℃で3時間撹拌し、次いで50mLの水により反応を停止し、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
実施例1:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.34mL、0.85mmol)溶液を、無水THF(4.4mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(305.4mg、0.865mmol、中間体1、工程c)溶液にシリンジにより−78℃で滴下した。1.5分後に、無水THF(1.8mL)中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(0.175g、0.936mmol、中間体11、工程b)溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、次いで反応フラスコを氷水浴中に入れた。10分後に、混合物を室温に温め、反応をメタノール及び水により停止した。混合物を水とDCMとの間で分画した。分離した水相を、更にDCMで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10% MeOH−DCM)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65(ddd,J=4.9,1.6,1.0Hz,1H)、8.30(d,J=1.7Hz,1H)、8.06(d,J=8.8Hz,1H)、7.86(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、7.73(td,J=7.7,1.7Hz,1H)、7.55−7.47(m,4H)、7.36−7.29(m,3H)、7.23(d,j=8.0Hz,1H)、6.37(d,J=1.1Hz,1H)、3.44(s,3H)。MS m/e 461.1[M+H]+。
実施例2:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(フェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール
THF(15mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(353mg、1.0mmol、中間体1、工程c)溶液をN2(g)下で−70℃で15分間撹拌した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.81mL、1.3mmol)を添加した。添加後、反応混合物を−70℃で15分間撹拌した。THF(20mL)中のフェニル(ピリジン−3−イル)メタノン(183mg、1.00mmol)溶液を添加し、生成した反応混合物を低温で30分間継続撹拌した。冷浴を除去し、反応混合物を室温に温めて2時間撹拌した。混合物を水で反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:40 CH3OH/CH2Cl2)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(300MH,CD3OD)δ 8.52(d,J=2.3Hz,1H)、8.48(d,J=4.6Hz,1H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.9Hz,1H)、7.88−7.85(m,1H)、7.81(dt,J=7.8,2.0Hz,1H)、7.54−7.42(m,4H)、7.38−7.31(m,7H)。MS m/e 457.1[M+H]+。
実施例3:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(フェニル)(ピリジン−4−イル)メタノール
実施例2に記載される手順に従って、フェニル(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりにフェニル(ピリジン−4−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.53−8.51(m,2H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(d,J=8.9Hz,1H)、7.86(dd,J=8.8,1.9Hz,1H)、7.53−7.44(m,5H)、7.38−7.31(m,7H)。MS m/e 457.1[M+H]+。
実施例4:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(フェニル)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
実施例2に記載される手順に従って、フェニル(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりにフェニル(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=1.9Hz,1H)、7.96(dd,J=13.8,5.3Hz,2H)、7.56−7.44(m,J=7.4Hz,3H)、7.39−7.25(m,7H)、3.68(s,3H)、1.75(s,3H)、1.64(s,3H)。MS m/e 488.1[M+H]+。
実施例5:tert−ブチル3−((2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−3−イル)メタノール)ピペリジン−1−カルボキシレート
THF(4mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(122mg、0.346mmol、中間体1、工程c)及びtert−ブチル3−ニコチノイルピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.344mmol、中間体26)の溶液に、ヘキサン(0.33mL、0.53mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。混合物を−78〜0℃で3時間撹拌し、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.57〜8.77(m,3H)、8.09〜8.29(m,1H)、7.99〜8.09(m,1H)、7.89(dd,J=5.31,8.34Hz,1H)、7.44〜7.63(m,3H)、7.24〜7.43(m,2H)、4.00〜4.22(m,1H)、3.77〜3.96(m,1H)、2.85〜3.00(m,1H)、2.54〜2.86(m,2H)、1.69〜1.84(m,1H)、1.50〜1.69(m,3H)、1.30(br.s.,9H)、MS m/e 564.4[M+H]+。
実施例6:(2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン−6−イル)(フェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール
実施例2に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリンの代わりに6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン(中間体2、工程c)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.55−8.45(m,2H)、8.21(t,J=1.5Hz,1H)、8.02(d,J=8.9Hz,1H)、7.89(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、7.84−7.76(m,1H)、7.63−7.56(m,1H)、7.54−7.30(m,9H)。MS m/e 491.0[M+H]+。
実施例7:(2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン−6−イル)(フェニル)(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
実施例2に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及びフェニル(ピリジン−3−イル)メタノンそれぞれの代わりに6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン(中間体2、工程c)及びフェニル(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.25(dd,J=9.5,1.8Hz,1H)、8.01−7.91(m,2H)、7.60−7.44(m,3H)、7.37−7.28(m,6H)、3.67(s,3H)、1.75(s,3H)、1.64(s,3H)。MS m/e 522.1[M+H]+。
実施例8:(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(460mg、1.44mmol、中間体3、工程c)、(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(266mg、1.21mmol、中間体18、工程b)の溶液を入れた。この溶液を−78℃に冷却した後、n−BuLi(0.624mL、1.56mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。混合物を徐々に室温に温めた。4時間撹拌した後に、1.0M HClをpH 6、約7まで添加した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、100:0〜15:1 EtOAc/石油エーテル)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ=8.83(s,1H)、8.39(d,J=1.5Hz,1H)、8.12(d,J=9.0Hz,1H)、7.88(dd,J=1.9,8.9Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.46〜7.62(m,5H)、7.41(s,4H)、6.35(s,1H)、3.51(s,3H)、MS m/e 460[M+H]+。
実施例9:(3−ベンジル−2,4−ジクロロキノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2−メトキシ−3−フェニルキノリン(440mg、1.99mmol、中間体4、工程c)溶液を入れ、n−BuLi(0.67mL、1.68mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で添加した。−78℃で10分間撹拌した後に、(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(372mg、1.18mmol、中間体18、工程b)を添加した。生成した混合物を室温に温め、更に8時間撹拌し、次いで20mLの水により反応を停止した。有機層を分離し、水層を2×50mLのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、100:1 ジクロロメタン/メタノール)により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=8.25(s,1H)、7.73〜7.85(m,2H)、7.70(s,1H)、7.56〜7.67(m,3H)、7.39〜7.51(m,5H)、7.29〜7.36(m,2H)、6.96(s,1H)、6.15(s,1H)、4.00(s,3H)、3.34(s,3H)、MS m/e 456[M+H]+。
実施例10:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メトキシピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(340mg、0.96mmol、中間体1、工程c)溶液を入れ、n−BuLi(0.413mL、1.03mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−メトキシ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン(140mg、0.64mmol、中間体19)溶液を添加した。生成した混合物を室温に温め、更に5時間撹拌し、次いでpH 6〜7まで1.0M HClにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をPrep−HPLC(水/アセトニトリル/0.05% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60(br.s.,1H)、8.30(s,1H)、8.02〜8.19(m,2H)、7.77(d,J=9.0Hz,1H)、7.70(d,J=8.0Hz,1H)、7.46〜7.60(m,3H)、7.34(d,J=7.5Hz,2H)、6.68〜6.89(m,2H)、3.95(s,3H)、3.70(s,3H)、MS m/e 491[M+H]+。
実施例11:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(250mg、0.71mmol、中間体1、工程c)溶液を入れ、n−BuLi(0.304mL、0.76mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン(5mL)中のN,N−ジメチル−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン−2−アミン(109mg、0.47mmol、中間体20)溶液を導入した。生成した混合物を室温に温め、5時間撹拌し、次いでpH 6〜7まで1.0M HClにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をPrep−HPLC(水/アセトニトリル/0.05% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.75(br.s.,1H)、8.37(s,1H)、8.31(s,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H)、7.45〜7.62(m,3H)、7.33(d,J=6.0Hz,2H)、7.11(br.s.,1H)、6.87(d,J=9.5Hz,1H)、3.66(s,3H)、3.30(s,6H)、MS m/e 504[M+H]+。
実施例12:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−フルオロピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された100mL丸底フラスコに、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(675mg、1.91mmol、中間体1、工程c)及びTHFを入れ、n−BuLi(0.80mL、2.0mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で添加した。生成した混合物を−78℃で10分間撹拌し、テトラヒドロフラン(10mL)中の(6−フルオロピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(300mg、1.46mmol、中間体21、工程c)溶液を添加した。混合物を室温に温め、更に8時間撹拌し、次いで40mLの水により反応を停止した。有機層を分離し、水層を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をPrep−HPLC(水/アセトニトリル/0.05% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.04(br.s.,1H)、8.31(s,1H)、8.22(s,1H)、8.14(d,J=9.0Hz,1H)、7.99(t,J=8.2Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.49〜7.63(m,3H)、7.41〜7.50(m,2H)、7.27(d,J=8.5Hz,1H)、7.06(s,1H)、3.55(s,3H)、MS m/e 479[M+H]+。
実施例13:(6−クロロピリジン−3−イル)(6,8−ジクロロ−7−フェニルナフタレン−2−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(15mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(524mg、1.49mmol、中間体1、工程c)溶液を入れた。n−BuLi(0.64mL、1.6mmol、ヘキサン中2.5M)溶液を−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン(5mL)中の2−クロロ−5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)カルボニル]ピリジン(200mg、0.90mmol、中間体22、工程c)溶液を添加した。混合物を室温に温め、更に4時間撹拌し、次いでpH 6〜7まで1.0M HClにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をPrep−HPLC(水/アセトニトリル/0.05% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.62(br.s.,1H)、8.54(br.s.,1H)、8.32(s,1H)、8.12(d,J=8.8Hz,1H)、7.80(d,J=8.5Hz,1H)、7.72(d,J=8.3Hz,1H)、7.48〜7.62(m,3H)、7.30〜7.40(m,3H)、6.82(br.s.,1H)、3.69(s,3H)、MS m/e 495[M+H]+。
実施例14:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された50mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(225mg、0.64mmol、中間体1、工程c)溶液を入れた。n−BuLi(0.28mL、0.70mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で添加した。−78℃で20分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン(5mL)中の(4−クロロフェニル)(1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(100mg、0.43mmol、中間体23)溶液を添加した。混合物を室温に温め、更に3時間撹拌し、次いでpH 6〜7まで1.0M HClにより反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をPrep−HPLC(水/アセトニトリル/0.05% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.39(br.s.,1H)、8.22(s,1H)、8.08(d,J=8.8Hz,1H)、7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.48〜7.63(m,3H)、7.31〜7.45(m,6H)、6.47(s,1H)、4.05(m,2H)、1.32(t,J=7.2Hz,3H)、MS m/e 508[M+H]+。
実施例15:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(237mg、0.67mmol、中間体1、工程c)溶液を入れた。n−BuLi(0.54mL、0.86mmol、ヘキサン中1.6M)を−78℃で添加した。30分間撹拌した後に、5−[(4−クロロフェニル)カルボニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール(130mg、0.55mmol、中間体24、工程b)を添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで2mLの水により反応を停止した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルとH2Oとの間で分画した。有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10% MeOH/CH2Cl2)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.33(s,1H)、8.02(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(dd,J=1.6,8.9Hz,1H)、7.48〜7.61(m,3H)、7.30〜7.43(m,6H)、6.19(s,1H)、3.33(s,3H)、2.32(s,3H)、MS m/e 508[M+H]+。
実施例16:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(500mg、1.42mmol、中間体1、工程c)及びTHF(12mL)の溶液に、ヘキサン(1.15mL、1.84mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後に、THF(13mL)中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン(292mg、1.56mmol、中間体9、工程b)溶液をカニューレを介して添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、100% EtOAc、次いでCH2Cl2中の5〜10% MeOH)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=4.65Hz,2H)、8.35(d,J=1.96Hz,1H)、8.01(d,J=9.05Hz,1H)、7.75(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.48〜7.57(m,3H)、7.38(d,J=6.11Hz,2H)、7.29〜7.35(m,2H)、7.26(s,1H)、6.30(s,1H)、3.45(s,1H)、3.35(s,3H)、MS m/e 461.1[M+H]+。
実施例17:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール
実施例16に記載される手順に従って、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノンの代わりに(4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54〜8.60(m,2H)、8.26(d,J=1.96Hz,1H)、8.04(d,J=9.05Hz,1H)、7.65〜7.74(m,2H)、7.47〜7.56(m,4H)、7.23〜7.38(m,6H)、3.28(br.s.,1H)、MS m/e 491.0。
実施例18:[2−クロロ−4−(メチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール(28mg、0.0607mmol、実施例16)、EtOH(0.8mL)中の33% MeNH2、及びトリフルオロ酢酸(0.050mL、0.653mmol)の混合物を80℃で17時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をDMFで希釈し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.74〜8.83(m,2H)、8.49(d,J=1.71Hz,1H)、7.98(dt,J=1.93,6.91Hz,3H)、7.86(d,J=8.80Hz,1H)、7.47〜7.55(m,3H)、7.35〜7.46(m,2H)、7.25(d,J=1.47Hz,1H)、3.69(s,3H)、2.58(s,3H)、MS m/e 456.1[M+H]+。
実施例19:[4−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
MeOH(1mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール(28mg、0.0607mmol、実施例16)及び1−メチルピペラジン(35mg、0.35mmol)の混合物を80℃で12.5時間加熱した。更に1−メチルピペラジン(135mg、1.35mmol)を添加し、混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物のLCMSは、約1:1の比率の出発物質及び表題化合物の存在を示した。トリフルオロ酢酸(0.040mL、0.523mmol)を添加し、混合物を80℃で22時間加熱した。逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.09(s,1H)、8.85(d,J=5.87Hz,2H)、8.33(s,1H)、8.08(d,J=5.87Hz,2H)、7.96(d,J=9.05Hz,1H)、7.77(d,J=8.80Hz,1H)、7.52〜7.61(m,2H)、7.41〜7.52(m,3H)、7.22(s,1H)、3.78(d,J=13.94Hz,2H)、3.71(s,3H)、3.35(d,J=11.98Hz,2H)、3.09(t,J=13.20Hz,2H)、2.87〜3.00(m,2H)、2.85(s,3H)、MS m/e 525.2[M+H]+。
実施例20:(4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例19に記載される手順に従って、1−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.84(d,J=6.11Hz,2H)、8.29(s,1H)、8.04(d,J=6.11Hz,2H)、7.94(d,J=8.80Hz,1H)、7.70〜7.77(m,1H)、7.49〜7.57(m,2H)、7.42〜7.49(m,3H)、7.21(s,1H)、3.70(s,3H)、3.44〜3.54(m,4H)、3.14〜3.21(m,4H)、MS m/e 512.1[M+H]+。
実施例21:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ジピリジン−4−イル)メタノール・TFA
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(200mg、0.567mmol、中間体1、工程c)及びTHF(7mL)の溶液に、ヘキサン(0.50mL、0.80mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。−78℃で20分間撹拌した後に、ジ(ピリジン−4−イル)メタノン(105mg、0.570mmol)を添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)4)δ 8.74〜8.82(m,4H)、8.29(d,J=1.96Hz,1H)、8.08(d,J=8.80Hz,1H)、7.88〜7.98(m,4H)、7.84(dd,J=2.20,9.05Hz,1H)、7.46〜7.60(m,3H)、7.28〜7.37(m,2H)、MS m/e 458.0[M+H]+。
実施例22:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール
実施例16に記載される手順に従って、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノンの代わりに(4−フルオロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(td,J=1.71,5.01Hz,2H)、8.26(d,J=1.71Hz,1H)、8.04(d,J=9.05Hz,1H)、7.65〜7.81(m,2H)、7.43〜7.58(m,3H)、7.27〜7.35(m,5H)、7.03〜7.10(m,2H)、MS m/e 475.0[M+H]+。
実施例23:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)[4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−3−イルメタノール
実施例16に記載される手順に従って、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノンの代わりに(4−(メトキシメトキシ)フェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=2.45Hz,1H)、8.54〜8.58(m,1H)、8.31(d,J=1.96Hz,1H)、8.03(d,J=8.80Hz,1H)、7.72〜7.76(m,1H)、7.72(d,J=1.96Hz,1H)、7.48〜7.54(m,3H)、7.27〜7.36(m,3H)、7.16〜7.20(m,2H)、7.01〜7.05(m,2H)、5.19(s,2H)、3.48(s,3H)、MS m/e 517.0[M+H]+。
実施例24:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ジピリジン−3−イル)メタノール・TFA
THF(7mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(180mg、0.510mmol、中間体1、工程c)及びジ(ピリジン−3−イル)メタノン(94mg、0.51mmol)の溶液に、ヘキサン(0.50mL、0.80mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.92(br.s.,2H)、8.82(d,J=4.89Hz,2H)、8.45(dt,J=1.59,8.56Hz,2H)、8.34(d,J=1.71Hz,1H)、8.07(d,J=8.80Hz,1H)、7.95(dd,J=5.38,8.31Hz,2H)、7.88(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.48〜7.57(m,3H)、7.29〜7.35(m,2H)、MS m/e 458.0[M+H]+。
実施例25:(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール
THF(8mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(130mg、0.368mmol、中間体1、工程c)及び(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノン(81mg、0.372mmol)の溶液に、ヘキサン(0.35mL、0.56mmol)中の1.6M n−BuLiを−78℃で添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物が室温に到達した後に、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、ヘプタン中の30〜40% EtOAc)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(br.s.,2H)、8.26(d,J=1.96Hz,1H)、8.04(d,J=8.80Hz,1H)、7.64〜7.73(m,2H)、7.49〜7.54(m,3H)、7.30〜7.38(m,4H)、7.27〜7.30(m,2H)、7.16(dt,J=1.80,7.09Hz,1H)、MS m/e 491.0[M+H]+。
実施例26:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりにピリジン−2−イル(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.93(d,J=1.96Hz,1H)、8.75(d,J=4.65Hz,1H)、8.64(dt,J=1.77,8.44Hz,1H)、8.58〜8.62(m,1H)、8.22(d,J=1.71Hz,1H)、8.02(d,J=8.80Hz,1H)、7.93〜8.00(m,2H)、7.89〜7.93(m,1H)、7.86(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.48〜7.55(m,3H)、7.41(ddd,J=1.47,4.89,7.34Hz,1H)、7.30〜7.36(m,2H)、MS m/e 458.0[M+H]+。
実施例27:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−2−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりにピリジン−2−イル(ピリジン−4−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.80(d,J=6.85Hz,2H)、8.60(d,J=4.65Hz,1H)、8.25(dd,J=2.32,4.52Hz,3H)、8.02(d,J=8.80Hz,1H)、7.93〜8.00(m,1H)、7.88〜7.93(m,1H)、7.85(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.47〜7.57(m,3H)、7.42(ddd,J=1.22,4.89,7.34Hz,1H)、7.28〜7.35(m,2H)、MS m/e 458.0[M+H]+。
実施例28:(2−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(2−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.86(s,1H)、8.76(d,J=5.62Hz,1H)、8.48〜8.54(m,1H)、8.35(d,J=2.20Hz,1H)、8.06(d,J=9.05Hz,1H)、7.97(dd,J=5.62,8.31Hz,1H)、7.89(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.47〜7.56(m,4H)、7.36〜7.48(m,3H)、7.31〜7.36(m,2H)、MS m/e 491.0[M+H]+。
実施例29:4−[(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)ピリジン−3−イルメチル]フェノール・HCl
MeOH(2mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)[4−(メトキシメトキシ)フェニル]ピリジン−3−イルメタノール(20mg、0.039mmol、実施例23)を、37% HCl(1mL)により室温で18時間処理し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.85(d,J=2.20Hz,1H)、8.75(d,J=4.89Hz,1H)、8.48(dt,J=1.80,8.13Hz,1H)、8.31(d,J=1.96Hz,1H)、8.02(d,J=9.05Hz,1H)、7.95(dd,J=5.62,8.31Hz,1H)、7.86(dd,J=1.96,8.80Hz,1H)、7.48〜7.57(m,3H)、7.33(dd,J=1.47,7.83Hz,2H)、7.08〜7.16(m,2H)、6.77〜6.84(m,2H)、MS m/e 473.0[M+H]+。
実施例30:(4−クロロ−2−エチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール(30mg、0.063mmol、実施例22)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(6.0mg、0.0074mmol)、K2CO3(29mg、0.21mmol)、及びTHF(1mL)を含有する密閉試験管をN2で3分間起泡し、次いでヘプタン(0.070mL、0.070mmol)中の1.0M Zn(Et)2を添加した。66℃で16時間加熱した後、更にPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(4.6mg、0.0056mmol)、及びヘプタン(0.070mL、0.070mmol)中の1.0M Zn(Et)2を添加し、混合物をもう6時間加熱した。NH4Cl(水溶液)を添加し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.83〜8.88(m,1H)、8.76(d,J=5.62Hz,1H)、8.43〜8.50(m,1H)、8.30(d,J=1.71Hz,1H)、8.12(d,J=8.80Hz,1H)、7.95(dd,J=5.62,8.31Hz,1H)、7.88(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.50〜7.59(m,3H)、7.36〜7.43(m,2H)、7.28〜7.36(m,2H)、7.11〜7.20(m,2H)、2.81(q,J=7.58Hz,2H)、1.18(t,J=7.58Hz,3H)、MS m/e 469.0[M+H]+。
実施例31:1−(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−ピリジン−2−イルメタンアミン・HCl
THF(5mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(112mg、0.317mmol、中間体1、工程c)及び(2−メチル−N−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(46mg、0.16mmol、中間体11、工程c)の−78℃の溶液に、ヘキサン(0.40mL、0.64mmol)中の1.6M n−BuLiを添加した。混合物を−78℃〜室温で一晩撹拌し、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(3mL)で希釈し、ジオキサン(3mL)中の4M HClで一晩処理し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.88(s,1H)、8.77(d,J=4.89Hz,1H)、8.26(d,J=2.20Hz,1H)、8.15(d,J=8.80Hz,1H)、7.97(td,J=1.71,7.83Hz,1H)、7.87(dd,J=2.32,8.93Hz,1H)、7.42〜7.63(m,5H)、7.34(dd,J=1.71,7.83Hz,2H)、7.05(d,J=1.47Hz,1H)、3.59(s,3H)、MS m/e 460.0[M+H]+。
実施例32:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
MeOH(0.8mL、1.6mmol)中の(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール(25mg、0.051mmol、実施例17)及び2M NHMe2の混合物を80℃で4.5日間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.85(s,1H)、8.79(d,J=5.38Hz,1H)、8.47(dt,J=1.77,8.19Hz,1H)、8.25(d,J=1.96Hz,1H)、8.06(d,J=8.80Hz,1H)、7.95〜8.03(m,2H)、7.83(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.51〜7.61(m,4H)、7.40〜7.49(m,3H)、7.32〜7.39(m,2H)、2.99(s,6H)、MS m/e 499.8[M+H]+。
実施例33:[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例32を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.85(br.s.,1H)、8.74〜8.79(m,1H)、8.44〜8.49(m,1H)、7.98(d,J=1.96Hz,2H)、7.89(d,J=8.80Hz,1H)、7.70(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.45〜7.53(m,3H)、7.41〜7.45(m,2H)、7.35〜7.41(m,2H)、7.29(d,J=7.58Hz,2H)、2.53(s,6H)、MS m/e 499.9[M+H]+。
実施例34:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール(実施例49)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.91(s,1H)、8.83(d,J=4.89Hz,1H)、8.46(dt,J=1.59,8.56Hz,1H)、8.37(d,J=1.96Hz,1H)、8.15(d,J=8.80Hz,1H)、7.95(dd,J=5.38,8.07Hz,1H)、7.88(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.51〜7.65(m,3H)、7.40〜7.50(m,2H)、7.20(d,J=1.47Hz,1H).3.72(s.3H)、3.01(s,6H)、MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例35:[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例34を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.03(s,1H)、8.63〜8.77(m,2H)、8.07〜8.14(m,2H)、7.96(d,J=8.80Hz,1H)、7.76(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.69(dd,J=5.14,8.07Hz,1H)、7.41〜7.56(m,3H)、7.24〜7.34(m,2H)、7.07(d,J=1.47Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.57(s,6H)、MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例36:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール(実施例1)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.96(s,1H)、8.60(d,J=4.16Hz,1H)、8.45(d,J=1.71Hz,1H)、7.98〜8.11(m,2H)、7.92(td,J=1.83,7.76Hz,1H)、7.79(d,J=7.83Hz,1H)、7.50〜7.65(m,3H)、7.36〜7.50(m,3H)、7.08(d,J=1.71Hz,1H)、3.62(s,3H)、2.99(s,6H)、MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例37:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](ジピリジン−4−イル)メタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ジピリジン−4−イル)メタノール・TFA(実施例21)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.85(d,J=5.87Hz,4H)、8.25(d,J=1.96Hz,1H)、8.10(d,J=8.80Hz,1H)、8.05(d,J=6.60Hz,4H)、7.81(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.51〜7.60(m,3H)、7.41〜7.47(m,2H)、2.99(s,6H)、MS m/e 467.0[M+H]+。
実施例38:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール(実施例22)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.85(d,J=1.96Hz,1H)、8.84−8.84(m,1H)、8.79(d,J=4.89Hz,1H)、8.48(dt,J=1.74,8.25Hz,1H)、8.25(d,J=1.96Hz,1H)、8.06(d,J=9.05Hz,1H)、7.98(dd,J=5.50,8.19Hz,1H)、7.83(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.51〜7.61(m,2H)、7.42〜7.47(m,2H)、7.32〜7.40(m,2H)、7.11〜7.19(m,2H)、2.99(s,6H)、MS m/e 483.9[M+H]+。
実施例39:[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例38を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.84(s,1H)、8.74(s,1H)、8.44(dt,J=1.71,8.31Hz,1H)、7.97(d,J=1.96Hz,1H)、7.94(dd,J=5.62,8.07Hz,1H)、7.88(d,J=8.80Hz,1H)、7.71(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.37〜7.54(m,5H)、7.25〜7.32(m,2H)、7.12〜7.21(m,2H)、2.52(s,6H)、MS m/e 483.9[M+H]+。
実施例40:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](ジピリジン−3−イル)メタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ジピリジン−3−イル)メタノール・TFA(実施例24)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.86〜8.95(m,2H)、8.82(d,J=3.42Hz,2H)、8.44(d,J=8.31Hz,2H)、8.28(d,J=1.96Hz,1H)、8.11(d,J=8.80Hz,1H)、7.95(dd,J=5.38,8.07Hz,2H)、7.85(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.52〜7.63(m,3H)、7.41〜7.49(m,2H)、3.00(s,6H)、MS m/e 467.0[M+H]+。
実施例41:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール(実施例25)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.84(s,1H)、8.79(d,J=5.14Hz,1H)、8.46(dt,J=1.62,8.50Hz,1H)、8.24(d,J=1.96Hz,1H)、8.07(d,J=9.05Hz,1H)、7.97(dd,J=5.62,8.31Hz,1H)、7.83(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.51〜7.57(m,3H)、7.42〜7.46(m,3H)、7.38〜7.42(m,2H)、7.23〜7.28(m,1H)、2.99(s,6H)、MS m/e 499.8[M+H]+。
実施例42:[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例41を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.83(s,1H)、8.75(d,J=4.89Hz,1H)、8.38〜8.44(m,1H)、7.95(d,J=1.96Hz,1H)、7.91〜7.94(m,1H)、7.89(d,J=9.05Hz,1H)、7.70(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.43〜7.53(m,4H)、7.38〜7.43(m,2H)、7.26〜7.32(m,3H)、2.52(s,6H)、MS m/e 499.9[M+H]+。
実施例43:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−2−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA(実施例26)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.94(s,1H)、8.78(d,J=5.38Hz,1H)、8.63〜8.70(m,1H)、8.59(d,J=4.89Hz,1H)、8.21(d,J=1.96Hz,1H)、7.97〜8.10(m,2H)、7.89〜7.97(m,2H)、7.86(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.51〜7.61(m,3H)、7.37〜7.48(m,3H)、2.99(s,6H)、MS m/e 467.0[M+H]+。
実施例44:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA(実施例28)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.85(d,J=1.96Hz,1H)、8.78(d,J=4.89Hz,1H)、8.50(dt,J=1.59,8.56Hz,1H)、8.29(d,J=1.96Hz,1H)、8.08(d,J=8.80Hz,1H)、7.99(dd,J=5.62,8.31Hz,1H)、7.87(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.47〜7.60(m,4H)、7.42〜7.47(m,4H)、7.35〜7.42(m,1H)、2.99(s,6H)、MS m/e 499.8[M+H]+。
実施例45:[2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例44を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.81〜8.87(m,1H)、8.73〜8.79(m,1H)、8.51(d,J=8.31Hz,1H)、8.04(d,J=1.96Hz,1H)、7.98(dd,J=5.62,7.83Hz,1H)、7.91(d,J=8.80Hz,1H)、7.77(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.37〜7.53(m,7H)、7.25〜7.34(m,2H)、2.53(s,6H)、MS m/e 499.9[M+H]+。
実施例46:(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン(中間体12、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=1.96Hz,1H)、8.05(d,J=8.80Hz,1H)、7.70(d,J=8.80Hz,1H)、7.43〜7.58(m,3H)、7.28〜7.37(m,2H)、7.15(s,1H)、7.08(s,1H)、6.82〜6.97(m,2H)、3.37(s,3H)、2.49(s,3H)、MS m/e 508.8[M+H]+。
実施例47:(2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール(実施例16)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.09(s,1H)、8.86(d,J=6.60Hz,2H)、8.24(d,J=1.96Hz,1H)、8.07(d,J=6.85Hz,2H)、7.95(d,J=9.05Hz,1H)、7.78(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.43〜7.57(m,3H)、7.29(dd,J=1.96,5.62Hz,2H)、7.24(d,J=1.47Hz,1H)、3.72(s,3H)、2.61(s,6H)、MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例48a:(4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例47を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH)δ 9.07(s,1H)、8.78(d,J=6.36Hz,2H)、8.32(d,J=1.96Hz,1H)、8.04(d,J=8.80Hz,1H)、7.86〜7.93(m,2H)、7.79〜7.85(m,1H)、7.48〜7.62(m,3H)、7.40〜7.46(m,2H)、7.18(d,J=1.47Hz,1H)、3.69(s,3H)、2.93(s,6H)、MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例48aをキラルHPLC Jasco Preparative SFC System(Lux−2 Cellulose、EtOH/0.2%イソプロピルアミン、CO2)により精製して2つの純粋な鏡像異性体実施例48b及び実施例48cを得た(溶出順序:第1に実施例48b、第2に実施例48c)。
実施例48b:MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例48c:MS m/e 470.0[M+H]+。
実施例49:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール
実施例16に記載される手順に従って、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン(中間体10、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=1.96Hz,1H)、8.47(dd,J=1.34,4.77Hz,1H)、8.34(d,J=1.96Hz,1H)、8.02(d,J=8.80Hz,1H)、7.73(dd,J=1.96,8.80Hz,1H)、7.67(dt,J=1.96,8.07Hz,1H)、7.48〜7.54(m,3H)、7.29〜7.36(m,2H)、7.21〜7.26(m,2H)、6.27(s,1H)、3.36(s,3H)、MS m/e 460.8[M+H]+。
実施例50:{4−クロロ−2−[エチル(メチル)アミノ]−3−フェニルキノリン−6−イル}(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール(実施例16)及びNHMeEtをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.05(s,1H)、8.72〜8.82(m,2H)、8.26(d,J=2.20Hz,1H)、7.97(d,J=8.80Hz,1H)、7.86(dd,J=1.47,5.14Hz,2H)、7.77(dd,J=2.20,9.05Hz,1H)、7.45〜7.59(m,3H)、7.34〜7.45(m,2H)、7.15(d,J=1.71Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.26(q,J=7.09Hz,2H)、2.90(s,3H)、0.90(t,J=7.09Hz,3H)、MS m/e 483.9[M+H]+。
実施例51:(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及びジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン(中間体10、工程b)をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.90(s,1H)、8.78(d,J=1.71Hz,1H)、8.71(dd,J=1.47,5.13Hz,1H)、8.49(d,J=2.20Hz,1H)、8.10〜8.28(m,2H)、7.88(dd,J=2.20,9.05Hz,1H)、7.73(dd,J=5.14,8.07Hz,1H)、7.46〜7.62(m,5H)、7.13(d,J=1.47Hz,1H)、3.73(s,3H)、MS m/e 426.9[M+H]+。
実施例52:(3−クロロフェニル)(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール
実施例25に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H)、8.51〜8.57(m,1H)、8.49(dd,J=1.47,4.89Hz,1H)、8.32(d,J=1.96Hz,1H)、8.07(d,J=8.80Hz,1H)、7.63〜7.71(m,2H)、7.46〜7.53(m,4H)、7.37〜7.41(m,1H)、7.23〜7.31(m,4H)、7.18(dt,J=1.74,7.27Hz,1H)、MS m/e 456.7[M+H]+。
実施例53:(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及びジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン(中間体9、工程b)をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.90(s,1H)、8.78〜8.82(m,2H)、8.53(d,J=1.96Hz,1H)、8.21(d,J=9.05Hz,1H)、7.93〜7.96(m,2H)、7.54〜7.60(m,6H)、7.21(d,J=1.71Hz,1H)、3.71(s,3H)、MS m/e 426.9[M+H]+。
実施例54:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルメタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−メトキシフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(d,J=2.45Hz,1H)、8.49(dd,J=1.59,4.77Hz,1H)、8.30(d,J=1.96Hz,1H)、8.01(d,J=8.80Hz,1H)、7.67〜7.77(m,2H)、7.48〜7.57(m,3H)、7.30〜7.37(m,2H)、7.22〜7.30(m,2H)、6.83〜6.91(m,2H)、6.78〜6.83(m,1H)、3.74(s,3H)、MS m/e 486.7[M+H]+。
実施例55:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−メトキシフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(4−メトキシフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=2.20Hz,1H)、8.51(dd,J=1.47,4.89Hz,1H)、8.31(d,J=1.96Hz,1H)、8.01(d,J=9.05Hz,1H)、7.68〜7.75(m,2H)、7.48〜7.56(m,3H)、7.32(dd,J=1.71,7.58Hz,2H)、7.24〜7.30(m,1H)、7.14〜7.21(m,2H)、6.84〜6.91(m,2H)、3.81(s,3H)、MS m/e 486.7[M+H]+。
実施例56:(3−クロロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−クロロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=2.69Hz,1H)、8.25(d,J=1.96Hz,1H)、8.06(d,J=9.05Hz,1H)、7.68(dd,J=2.20,8.80Hz,2H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.30〜7.39(m,6H)、7.13〜7.19(m,1H)、MS m/e 526.7[M+H]+。
実施例57:(6−クロロピリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−フルオロフェニル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−フルオロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=2.69Hz,1H)、8.25(d,J=1.96Hz,1H)、8.05(d,J=8.80Hz,1H)、7.68(dt,J=2.26,8.68Hz,2H)、7.48〜7.55(m,4H)、7.30〜7.35(m,3H)、7.05(d,J=8.80Hz,3H)、MS m/e 508.8[M+H]+。
実施例58:(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルメタノール
実施例25に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及び(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)及び(3−メトキシフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H)、8.61〜8.65(m,1H)、8.53〜8.57(m,1H)、8.37(d,J=1.96Hz,1H)、8.09(d,J=9.05Hz,1H)、7.68〜7.75(m,2H)、7.50〜7.55(m,5H)、7.26〜7.30(m,2H)、6.83〜6.91(m,3H)、3.75(s,3H)、MS m/e 452.9[M+H]+。
実施例59:(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルメタノール
実施例25に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及び(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)及び(4−メトキシフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H)、8.60〜8.68(m,1H)、8.51〜8.57(m,1H)、8.38(d,J=1.96Hz,1H)、8.08(d,J=8.80Hz,1H)、7.67〜7.78(m,2H)、7.44〜7.57(m,5H)、7.25〜7.32(m,1H)、7.20(d,J=8.80Hz,2H)、6.88(d,J=8.80Hz,2H)、3.81(s,3H)、MS m/e 452.9[M+H]+。
実施例60:(3−クロロフェニル)(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−クロロピリジン−3−イル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及び(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)及び(3−クロロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H)、8.40(d,J=2.69Hz,1H)、8.29(d,J=2.20Hz,1H)、8.10(d,J=9.05Hz,1H)、7.70(dd,J=2.69,8.31Hz,1H)、7.65(dd,J=2.08,8.93Hz,1H)、7.47〜7.54(m,5H)、7.37(d,J=1.47Hz,1H)、7.31〜7.35(m,3H)、7.18(dt,J=1.80,7.15Hz,1H)、MS m/e 490.8[M+H]+。
実施例61:(4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−クロロピリジン−3−イル)(3−フルオロフェニル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及び(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニルキノリン(中間体3、工程c)及び(3−フルオロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)メタノンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,1H)、8.40(d,J=2.69Hz,1H)、8.30(d,J=2.20Hz,1H)、8.10(d,J=8.80Hz,1H)、7.68(ddd,J=2.20,8.62,17.55Hz,2H)、7.46〜7.54(m,5H)、7.33(d,J=8.56Hz,2H)、7.05〜7.11(m,3H)、MS m/e 474.9[M+H]+。
実施例62:[4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
反応混合物を80℃で16時間加熱することを除き、実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−メトキシフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール(実施例55)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.91(s,1H)、8.77〜8.85(m,1H)、8.74(d,J=4.55Hz,1H)、8.68(d,J=5.56Hz,1H)、8.57(d,J=8.08Hz,1H)、8.41(d,J=8.59Hz,1H)、8.24(d,J=2.02Hz,1H)、8.01(d,J=8.59Hz,1H)、7.95〜7.98(m,1H)、7.81(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.50〜7.59(m,1H)、7.40〜7.47(m,2H)、7.22(d,J=9.09Hz,1H)、6.94(d,J=9.09Hz,1H)、6.87〜6.92(m,1H)、3.80(s,3H)、3.76(s,3H)、2.96(s,3H)、MS m/e 495.9[M+H]+。
実施例63:{4−クロロ−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−3−フェニルキノリン−6−イル}(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
MeOHの不在下で反応混合物を80℃で16時間加熱することを除き、実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及び2−メトキシ−N−メチルエタンアミンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.82(br.s.,2H)、8.33(d,J=2.02Hz,1H)、7.92〜8.01(m,3H)、7.80〜7.87(m,1H)、7.49〜7.59(m,3H)、7.38〜7.46(m,2H)、7.20(s,1H)、3.69(s,3H)、3.48〜3.57(m,4H)、3.33(s,3H)、2.87(s,3H)、MS m/e 513.9[M+H]+。
実施例64:(4−クロロ−2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
MeOHの不在下で反応混合物を80°で16時間加熱することを除き、実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及びN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.78〜8.90(m,2H)、8.25(d,J=2.02Hz,1H)、7.99〜8.07(m,2H)、7.84(d,J=8.59Hz,1H)、7.71〜7.76(m,1H)、7.50〜7.57(m,2H)、7.48(d,J=7.07Hz,1H)、7.38(d,J=6.57Hz,2H)、7.19(s,1H)、3.80(t,J=5.81Hz,2H)、3.70(s,3H)、3.33(t,J=6.06Hz,2H)、3.00(s,6H)、2.54(s,3H)、MS m/e 527.0[M+H]+。
実施例65:(6−クロロピリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メトキシフェニル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(6−クロロピリジン−3−イル)(3−メトキシフェニル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=2.53Hz,1H)、8.29(d,J=2.02Hz,1H)、8.04(d,J=8.59Hz,1H)、7.70(td,J=2.27,6.19Hz,2H)、7.49〜7.54(m,3H)、7.32(dd,J=4.29,8.34Hz,4H)、6.90(d,J=9.09Hz,1H)、6.78〜6.83(m,2H)、3.76(s,3H)、MS m/e 520.8[M+H]+。
実施例66:(2−クロロピリジン−4−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(2−クロロピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(中間体54、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.44(d,J=5.05Hz,1H)、8.39(d,J=2.02Hz,1H)、8.11(d,J=9.09Hz,1H)、7.91(dd,J=2.27,8.84Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.40〜7.48(m,1H)、7.29〜7.40(m,2H)、7.16(s,1H)、3.70(s,3H)、MS m/e 494.9[M+H]+。
実施例67:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルピリジン−4−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルピリジン−4−イル)メタノン(中間体55、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.68(d,J=6.06Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.11(d,J=8.59Hz,1H)、7.89〜7.95(m,2H)、7.85(d,J=5.56Hz,1H)、7.49〜7.58(m,3H)、7.34(d,J=6.06Hz,2H)、7.24(s,1H)、3.70(s,3H)、MS m/e 474.9[M+H]+。
実施例68:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(2−メトキシピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(2−メトキシピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(中間体56、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.02(s,1H)、8.37(s,1H)、8.20(d,J=5.56Hz,1H)、8.09(d,J=9.09Hz,1H)、7.91(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.31〜7.38(m,2H)、7.07(s,1H)、6.96〜7.04(m,1H)、6.89(s,1H)、3.92(s,3H)、3.71(s,3H)、MS m/e 490.8[M+H]+。
実施例69:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メトキシフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−メトキシフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.67(s,1H)、8.42(dd,J=2.27,8.34Hz,1H)、8.30(d,J=2.02Hz,1H)、8.03(d,J=9.09Hz,1H)、7.83〜7.89(m,2H)、7.48〜7.57(m,3H)、7.28〜7.38(m,3H)、6.92〜6.99(m,2H)、6.85(d,J=6.57Hz,1H)、3.75(s,3H)、2.79(s,3H)、MS m/e 500.9[M+H]+。
実施例70:(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−クロロフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.70(d,J=2.53Hz,1H)、8.43(dd,J=2.27,8.34Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.04(d,J=8.59Hz,1H)、7.82〜7.92(m,2H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.46(s,1H)、7.41(d,J=5.05Hz,2H)、7.33(d,J=6.57Hz,2H)、7.27(dt,J=2.27,4.55Hz,1H)、2.79(s,3H)、MS m/e 504.8[M+H]+。
実施例71:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−フルオロフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−フルオロフェニル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノンを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.68(d,J=2.02Hz,1H)、8.41(dd,J=2.02,8.59Hz,1H)、8.28(d,J=2.02Hz,1H)、8.04(d,J=9.09Hz,1H)、7.85(dt,J=2.08,8.97Hz,2H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.40〜7.48(m,1H)、7.33(d,J=6.57Hz,2H)、7.10〜7.22(m,3H)、2.78(s,3H)、MS m/e 488.9[M+H]+。
実施例72:1−{4−クロロ−6−[ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメチル]−3−フェニルキノリン−2−イル}ピペリジン−4−オル・TFA
反応混合物を90℃で64時間加熱することを除き、実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及びピペリジン−4−オルをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.81(d,J=6.57Hz,2H)、8.30(d,J=2.02Hz,1H)、7.93〜8.02(m,3H)、7.77(dd,J=2.27,8.84Hz,1H)、7.51〜7.60(m,2H)、7.40〜7.51(m,3H)、7.20(s,1H)、3.70(s,3H)、3.68〜3.70(m,1H)、3.60(dd,J=4.80,8.84Hz,2H)、2.96〜3.09(m,2H)、1.61〜1.72(m,2H)、1.24〜1.38(m,2H)、MS m/e 525.9[M+H]+。
実施例73:1−{2−クロロ−6−[ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメチル]−3−フェニルキノリン−4−イル}ピペリジン−4−オル・TFA
表題化合物を、実施例72を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.03〜9.11(m,1H)、8.76(d,J=6.57Hz,2H)、8.09(d,J=2.02Hz,1H)、7.93〜8.02(m,1H)、7.88(d,J=2.53Hz,1H)、7.75〜7.88(m,2H)、7.40〜7.57(m,3H)、7.23〜7.35(m,2H)、7.09〜7.23(m,1H)、3.72(s,3H)、3.44〜3.57(m,1H)、2.97〜3.09(m,2H)、2.32〜2.54(m,2H)、1.57〜1.72(m,2H)、1.30(m,2H)、MS m/e 525.9[M+H]+。
実施例74:(4−クロロ−2−メトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例72を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.04(s,1H)、8.73(d,J=6.06Hz,2H)、8.27(d,J=2.02Hz,1H)、7.97(d,J=9.09Hz,1H)、7.79(d,J=6.57Hz,2H)、7.75(dd,J=2.27,8.84Hz,1H)、7.41〜7.50(m,3H)、7.28〜7.33(m,2H)、7.12(s,1H)、3.99(s,3H)、3.70(s,3H)、MS m/e 456.9[M+H]+。
実施例75:[4−クロロ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
反応混合物を90℃で66時間加熱することを除き、実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及び4−メトキシピペリジンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.79(d,J=6.57Hz,2H)、8.27(d,J=2.02Hz,1H)、7.90〜7.97(m,3H)、7.75(dd,J=2.02,8.59Hz,1H)、7.50〜7.58(m,2H)、7.41〜7.50(m,3H)、7.17(s,1H)、3.71(s,3H)、3.48〜3.57(m,2H)、3.35〜3.37(m,1H)、3.28(s,3H)、2.97〜3.08(m,2H)、1.64〜1.76(m,2H)、1.31〜1.39(m,2H)、MS m/e 539.8[M+H]+。
実施例76:{2−[ブチル(メチル)アミノ]−4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル}(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及びN−メチルブタン−1−アミンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.81(d,J=6.57Hz,2H)、8.32(d,J=2.02Hz,1H)、8.03(d,J=9.09Hz,1H)、7.98(d,J=6.57Hz,2H)、7.82(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.48〜7.61(m,3H)、7.41(d,J=6.57Hz,2H)、7.20(s,1H)、3.70(s,3H)、3.13〜3.21(m,2H)、3.01(s,3H)、1.23〜1.40(m,2H)、0.98〜1.08(m,2H)、0.74〜0.84(m,3H)、MS m/e 512.0[M+H]+。
実施例77:[4−クロロ−3−フェニル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)キノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
反応混合物を90℃で66時間加熱することを除き、実施例32に記載される手順に従って、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール及びNHMe2の代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及び1−フェニルピペラジンをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.80(d,J=6.57Hz,2H)、8.30(d,J=2.02Hz,1H)、7.90〜8.06(m,3H)、7.75(dd,J=2.27,8.84Hz,1H)、7.41〜7.62(m,5H)、7.28〜7.39(m,2H)、7.04〜7.22(m,4H)、3.71(s,3H)、3.41〜3.51(m,4H)、3.13〜3.22(m,4H)、MS m/e 587.0[M+H]+。
実施例78:(4−ブチル−2−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例16を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.79(d,J=6.57Hz,2H)、8.10(d,J=2.02Hz,1H)、8.06(d,J=9.09Hz,1H)、7.88(d,J=6.57Hz,3H)、7.46〜7.57(m,3H)、7.27(d,J=6.06Hz,2H)、7.18(s,1H)、3.71(s,3H)、2.74〜2.84(m,2H)、1.37〜1.47(m,2H)、1.13〜1.22(m,2H)、0.73(t,J=7.33Hz,3H)、MS m/e 483.2[M+H]+。
実施例79:(3−クロロフェニル)(2,4−ジメトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
MeOH(1mL)中の(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール(20mg、0.041mmol、実施例25)及びNaOMe(50mg、0.93mmol)の混合物を密閉試験管において82℃で24時間加熱し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.89(s,1H)、8.80(d,J=5.38Hz,1H)、8.56(d,J=8.31Hz,1H)、8.00〜8.07(m,1H)、7.97(s,1H)、7.85(d,J=8.80Hz,1H)、7.56〜7.61(m,1H)、7.35〜7.50(m,8H)、7.25〜7.32(m,1H)、3.97(s,3H)、3.43(s,3H)、MS m/e 483.1[M+H]+。
実施例80:(4−クロロ−2−メトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例79を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.86(s,1H)、8.77(d,J=5.38Hz,1H)、8.50(d,J=8.31Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.95〜8.02(m,1H)、7.92(d,J=8.80Hz,1H)、7.67(dd,J=1.47,8.56Hz,1H)、7.36〜7.50(m,6H)、7.22〜7.34(m,3H)、3.98(s,3H)、MS m/e 487.2[M+H]+。
実施例81:(4−クロロ−2−エトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、MeOH中のNaOMeの代わりにEtOH中のNaOEtを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.83〜8.94(m,1H)、8.75〜8.83(m,1H)、8.51(d,1H)、8.11(s,1H)、7.97〜8.06(m,1H)、7.89(d,J=9.05Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.36〜7.51(m,6H)、7.31(d,J=6.85Hz,2H)、7.27(d,J=4.16Hz,1H)、4.48(q,J=7.09Hz,2H)、1.28(t,J=7.09Hz,3H)、MS m/e 501.1[M+H]+。
実施例82:(2,4−ジエトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、MeOH中の(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール及びNaOMeの代わりにEtOH中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及びNaOEtをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.04(s,1H)、8.76(d,J=5.38Hz,2H)、8.04(d,J=2.20Hz,1H)、7.87(d,J=8.80Hz,1H)、7.82(dd,J=1.71,4.89Hz,2H)、7.68(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.37〜7.46(m,5H)、7.10(d,J=1.47Hz,1H)、4.47(q,J=6.93Hz,2H)、3.71(s,3H)、3.60(q,J=6.93Hz,2H)、1.29(t,J=7.09Hz,3H)、1.01(t,J=6.97Hz,3H)、MS m/e 481.2[M+H]+。
実施例83:(4−ブチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
iPrOH(0.4mL)中の(4−ブチル−2−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA(16mg、0.023mmol、実施例78)及びNaOiPr(19mg、0.23mmol)の混合物を密閉試験管において80℃で17時間加熱し、更にNaOiPr(7mg、0.085mmol)を添加した。混合物を64時間加熱して、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.90(s,1H)、8.77(d,J=6.57Hz,3H)、8.29(d,J=2.02Hz,1H)、8.24(d,J=8.59Hz,1H)、8.03(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.83(d,J=6.57Hz,2H)、7.53〜7.58(m,2H)、7.43(d,J=6.06Hz,2H)、7.18(s,1H)、3.72(s,3H)、3.06〜3.12(m,2H)、1.45〜1.55(m,2H)、1.19〜1.28(m,2H)、0.78(t,J=7.33Hz,3H)、MS m/e 449.2[M+H]+。
実施例84:[4−クロロ−2−(1−メチルエトキシ)−3−フェニルキノリン−6−イル](3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、MeOH中のNaOMeの代わりにiPrOH中のNaOiPrを用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.88(d,J=2.20Hz,1H)、8.79(d,J=5.62Hz,1H)、8.52〜8.55(m,1H)、8.10(d,J=2.20Hz,1H)、8.01(dd,J=5.62,8.31Hz,1H)、7.87(d,J=8.80Hz,1H)、7.65(dd,J=2.20,8.80Hz,1H)、7.37〜7.50(m,7H)、7.24〜7.32(m,2H)、5.49〜5.57(m,1H)、1.27(d,J=6.36Hz,6H)、MS m/e 515.1[M+H]+。
実施例85:[2−クロロ−4−(1−メチルエトキシ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、MeOH中の(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール及びNaOMeの代わりにiPrOH中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)及びNaOiPrをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.04(s,1H)、8.73(d,J=6.11Hz,2H)、8.13(d,J=2.20Hz,1H)、8.02(d,J=8.80Hz,1H)、7.90(dd,J=2.20,9.05Hz,1H)、7.73(dd,J=1.47,4.89Hz,2H)、7.47〜7.57(m,3H)、7.40〜7.45(m,2H)、7.11(d,J=1.47Hz,1H)、3.93〜4.00(m,1H)、3.71(s,3H)、0.90(dd,J=6.11,11.74Hz,6H)、MS m/e 485.0[M+H]+。
実施例86:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(2−フルオロピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(2−フルオロピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(中間体13、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.04(s,1H)、8.39(s,1H)、8.29(d,J=5.38Hz,1H)、8.11(d,J=9.05Hz,1H)、7.92(dd,J=1.71,8.80Hz,1H)、7.45〜7.61(m,3H)、7.41(d,J=5.14Hz,1H)、7.34(d,J=6.60Hz,2H)、7.24(s,1H)、7.15(s,1H)、3.70(s,3H)、MS m/e 478.8[M+H]+。
実施例87:(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(中間体14)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.96(s,1H)、8.39(d,J=1.71Hz,1H)、8.10(d,J=8.80Hz,1H)、7.89(dd,J=1.83,8.93Hz,1H)、7.48〜7.60(m,3H)、7.38(s,1H)、7.35(d,J=6.60Hz,2H)、7.31(s,1H)、7.10(s,1H)、3.69(s,3H)、2.51(s,3H)、MS m/e 509.1[M+H]+。
実施例88:(4−クロロ−2−エトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例82を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.03(s,1H)、8.72(d,J=5.38Hz,2H)、8.25(s,1H)、7.93(d,J=8.80Hz,1H)、7.77(d,J=5.38Hz,2H)、7.73(d,J=9.05Hz,1H)、7.39〜7.49(m,3H)、7.31(d,J=7.34Hz,2H)、7.10(s,1H)、4.48(q,J=7.09Hz,2H)、3.70(s,3H)、1.28(t,J=7.09Hz,3H)、MS m/e 471.1[M+H]+。
実施例89:[4−クロロ−2−(1−メチルエトキシ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例85を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.05(s,1H)、8.77(d,J=5.13Hz,2H)、8.26(br.s.,1H)、7.83〜7.98(m,3H)、7.73(d,J=8.56Hz,1H)、7.37〜7.52(m,3H)、7.30(d,J=6.85Hz,2H)、7.14(s,1H)、5.41〜5.63(m,1H)、3.71(s,3H)、1.27(d,J=5.87Hz,6H)、MS m/e 485.2[M+H]+。
実施例90:[4−(ジメチルアミノ)−2−(1−メチルエトキシ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、MeOH中の(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール及びNaOMeの代わりにiPrOH中の(2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例47)及びNaOiPrをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.84(d,J=6.11Hz,2H)、8.11(s,1H)、8.05(d,J=6.11Hz,2H)、7.87(d,J=8.80Hz,1H)、7.64(d,J=8.80Hz,1H)、7.33〜7.50(m,3H)、7.16〜7.27(m,3H)、5.32〜5.50(m,1H)、3.72(s,3H)、2.59(s,6H)、1.23(d,J=6.11Hz,6H)、MS m/e 494.2[M+H]+。
実施例91:tert−ブチル4−[(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)ピリジン−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノールの代わりにtert−ブチル4−ニコチノイルピペリジン−1−カルボキシレート(中間体25)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H)、8.40〜8.55(m,2H)、8.03(d,J=9.05Hz,1H)、7.78〜7.93(m,2H)、7.46〜7.61(m,3H)、7.19〜7.39(m,3H)、4.12〜4.33(m,2H)、2.66〜2.87(m,3H)、1.51〜1.74(m,2H)、1.33〜1.50(m,2H)、1.43(s,9H)、MS m/e 564.2[M+H]+。
実施例92:[4−(ジメチルアミノ)−2−エトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、MeOH中の(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール及びNaOMeの代わりにEtOH中の(2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例47)及びNaOEtをそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.82(d,J=5.62Hz,2H)、8.09(s,1H)、7.99(d,J=5.38Hz,2H)、7.87(d,J=8.56Hz,1H)、7.63(dd,J=1.96,8.56Hz,1H)、7.41〜7.48(m,2H)、7.39(d,J=7.09Hz,1H)、7.24(d,J=7.82Hz,2H)、7.17(s,1H)、4.42(q,J=7.01Hz,2H)、3.72(s,3H)、2.57(s,6H)、1.24(t,J=6.97,3H)、MS m/e 480.3[M+H]+。
実施例93:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
tert−ブチル3−((2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)(ピリジン−3−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(88mg、0.11mmol、実施例5)をTFA(0.8mL)により室温で1時間処理し、濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.05(s,1H)、8.56〜8.72(m,3H)、8.02〜8.09(m,2H)、7.91(dd,J=5.56,8.08Hz,1H)、7.49〜7.58(m,2H)、7.29〜7.37(m,2H)、7.10〜7.22(m,1H)、3.37〜3.46(m,1H)、3.27〜3.34(m,1H)、3.11(d,J=11.12Hz,1H)、3.01(d,J=12.13Hz,1H)、2.84〜2.98(m,1H)、1.96〜2.08(m,1H)、1.78〜1.96(m,1H)、1.64〜1.74(m,2H)、MS m/e 464.4[M+H]+。
実施例94:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イルメタノールTFA(15mg、0.022mmol、実施例93)、水(0.010mL、0.13mmol)中の37%ホルムアルデヒド、及びMeOH(1mL)の混合物に、NaBH3CN(4.0mg、0.064mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.95(s,1H)、8.54〜8.68(m,2H)、8.41(d,J=7.58Hz,1H)、7.96〜8.13(m,2H)、7.72(dd,J=5.14,7.58Hz,1H)、7.53(d,J=7.09Hz,3H)、7.33(d,J=6.85Hz,2H)、3.48〜3.64(m,1H)、3.10〜3.21(m,1H)、2.96〜3.10(m,1H)、2.83〜2.97(m,1H)、2.80(s,3H)、2.66(s,1H)、2.01〜2.13(m,1H)、1.82〜2.01(m,1H)、1.54〜1.82(m,2H)、MS m/e 478.0[M+H]+。
実施例95:(1−アセチルピペリジン−4−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
tert−ブチル4−[(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ヒドロキシ)ピリジン−3−イルメチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(149mg、0.264mmol、実施例91)をTFA(1mL)により室温で1時間処理し、濃縮した。CH2Cl2(1mL)中の残渣の一部(10mg、0.027mmol)、アセチルクロリド(10mg、0.13mmol)、及びEt3N(0.030mL、0.22mmol)を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.11(s,1H)、8.80(t,J=7.33Hz,1H)、8.70(d,J=5.56Hz,1H)、8.59〜8.65(m,1H)、8.08〜8.15(m,1H)、8.01〜8.06(m,1H)、7.94〜8.01(m,1H)、7.47〜7.57(m,3H)、7.33(t,J=6.57Hz,2H)、4.59(d,J=13.14Hz,1H)、3.97(d,J=13.14Hz,1H)、3.10〜3.28(m,2H)、2.63〜2.76(m,1H)、1.37〜1.67(m,4H)、MS m/e 506.0[M+H]+。
実施例96:(1−アセチルピペリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
CH2Cl2(1mL)中の2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピペリジン−3−イル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA(19mg、0.027mmol、実施例93)、アセチルクロリド(10mg、0.13mmol)、及びEt3N(0.030mL、0.22mmol)の混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06〜9.14(m,1H)、8.67〜8.77(m,3H)、8.02〜8.20(m,2H)、7.96(dd,J=5.56、8.08Hz,1H)、7.46〜7.58(m,3H)、7.30〜7.38(m,2H)、4.48〜4.63(m,1H)、3.94(d,J=13.14Hz、0.6H)、3.65(d,J=9.60Hz、0.4H)、2.88〜3.16(m,2H)、2.45〜2.67(m,1H)、2.10(s,2H)、1.90(s,1H)、1.49〜1.88(m,4H)、MS m/e 506.1[M+H]+。
実施例97:(2,4−ジエチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例30に記載される手順に従って、(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例16)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.07(s,1H)、8.76(d,J=4.55Hz,2H)、8.49(s,1H)、8.30(d,J=9.09Hz,1H)、8.10〜8.15(m,1H)、7.81〜7.89(m,2H)、7.59〜7.64(m,3H)、7.40(d,J=7.58Hz,2H)、7.22(s,1H)、3.70(s,3H)、3.01(dq、J=2.53、7.58Hz,2H)、2.92(q、J=7.58Hz,2H)、1.22(t,J=7.58Hz,3H)、1.15(t,J=7.58Hz,3H)、MS m/e 449.2[M+H]+。
実施例98:[4−(ジメチルアミノ)−2−エチル−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例30に記載される手順に従って、(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメタノールの代わりに(2−クロロ−4−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA(実施例47)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.04(s,1H)、8.73(d,J=5.05Hz,2H)、8.30(s,1H)、8.01(d,J=5.56Hz,1H)、7.71〜7.77(m,2H)、7.54〜7.59(m,3H)、7.38(d,J=7.07Hz,3H)、7.20(s,1H)、3.71(s,3H)、2.87(s,6H)、2.76(q、J=7.58Hz,2H)、1.16(t,J=7.58Hz,3H)、MS m/e 464.2[M+H]+。
実施例99:(4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
N,N−ジエチルホルムアミド(0.5mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(114mg、0.165mmol、実施例16)及びNHEt2(0.50mL、4.8mmol)の混合物を130℃で64時間加熱し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.03(s,1H)、8.75(d,J=6.57Hz,2H)、8.21(d,J=2.02Hz,1H)、7.91(d,J=9.09Hz,1H)、7.83(d,J=6.57Hz,2H)、7.71(dd,J=2.27、8.84Hz,1H)、7.48〜7.58(m,2H)、7.45〜7.47(m,1H)、7.37(d,J=7.07Hz,2H)、7.12(s,1H)、3.70(s,3H)、3.28(q、J=7.07Hz、4H)、0.93(t,J=7.07Hz、6H)、MS m/e 498.1[M+H]+。
実施例100:(4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例99に記載される手順に従って、(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノールの代わりに(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール(実施例25)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.76(s,1H)、8.71(d,J=4.04Hz,1H)、8.32(d,J=8.59Hz,1H)、8.10(d,J=2.02Hz,1H)、7.90(d,J=8.59Hz,1H)、7.85(dd,J=5.56、8.08Hz,1H)、7.69(dd,J=2.02、8.59Hz,1H)、7.49〜7.55(m,2H)、7.47(d,J=7.58Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.36〜7.42(m,4H)、7.21〜7.28(m,1H)、3.28〜3.33(m,4H)、0.95(t,J=7.07Hz、6H)、MS m/e 527.8[M+H]+。
実施例101:[2−クロロ−4−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA
表題化合物を、実施例100を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.89(s,1H)、8.80(d,J=5.05Hz,1H)、8.49(d,J=8.08Hz,1H)、8.00(dd,J=5.56、8.08Hz,1H)、7.90〜7.97(m,2H)、7.71〜7.78(m,1H)、7.37〜7.55(m,6H)、7.27〜7.36(m,3H)、2.73〜2.84(q、J=7.07Hz、4H)、0.83(t,J=7.07Hz、6H)、MS m/e 527.8[M+H]+。
実施例102:[2−(ジエチルアミノ)−4−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
[4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA(21mg、0.029mmol、実施例99)、Pd(PPh3)4(5.0mg、0.0043mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(0.010mL、0.072mmol)、水(0.050mL、0.10mmol)中の2.0M K2CO3、及び1,2−ジメトキシエタン(1.2mL)を含有する密閉試験管をN2で3分間起泡した。90℃で17時間加熱した後、更にPd(PPh3)4(5.0mg、0.0043mmol)、水(0.040mL、0.080mmol)中の2.0M K2CO3、及び1,4−ジオキサン(1mL)を添加した。混合物を130℃で16時間加熱した。NH4Cl(水溶液)を添加し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.79(d,J=6.57Hz,2H)、8.25(d,J=2.02Hz,1H)、8.14(d,J=9.09Hz,1H)、7.94(d,J=6.57Hz,2H)、7.88(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.51〜7.64(m,3H)、7.40(d,J=6.57Hz,2H)、7.20(s,1H)、3.69(s,3H)、3.46(q、J=7.07Hz、4H)、2.41(s,3H)、1.04(t,J=7.07Hz、6H)、MS m/e 478.0[M+H]+。
実施例103:(3−クロロフェニル)[2−(ジエチルアミノ)−4−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル]ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例102に記載される手順に従って、[4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFAの代わりに[4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール・TFA(実施例100)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.71(s,1H)、8.69(d,J=5.56Hz,1H)、8.23(d,J=8.08Hz,1H)、8.13(d,J=2.02Hz,1H)、8.06(d,J=8.59Hz,1H)、7.75〜7.82(m,3H)、7.51〜7.63(m,3H)、7.40(t,J=4.80Hz、4H)、7.22〜7.27(m,1H)、3.44(q、J=7.07Hz、4H)、2.35(s,3H)、1.04(t,J=7.58Hz、6H)、MS m/e 508.2[M+H]+。
実施例104:6−[(3−クロロフェニル)(6−シアノピリジン−3−イル)ヒドロキシメチル]−3−フェニルキノリン−2,4−ジカルボニトリル・TFA
N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の(3−クロロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)メタノール(70mg、0.13mmol、実施例56)、Pd2dba3(8.0mg、0.0087mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf、10mg、0.018mmol)、シアン化亜鉛(32mg、0.27mmol)、及び亜鉛ナノ粉末(3.5mg、0.054mmol)を含有する圧力管を窒素で5分間パージし、次いで120℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc及びNH4OH(水溶液)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、ヘプタン中の30〜70% EtOAc)、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.74〜8.75(m,1H)、8.27〜8.31(m,2H)、7.99(ddd、J=2.27、6.32、8.59Hz,2H)、7.87〜7.91(m,1H)、7.68〜7.73(m,2H)、7.62〜7.67(m,3H)、7.44(s,1H)、7.39(d,J=5.05Hz,2H)、7.22〜7.27(m,1H)、MS m/e 498.1[M+H]+。
実施例105:[2−(ジエチルアミノ)−4−メトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノールの代わりに(4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例99)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.03(s,1H)、8.73(d,J=6.06Hz,2H)、8.16(d,J=2.02Hz,1H)、8.10(d,J=8.59Hz,1H)、7.88(dd,J=2.27、8.84Hz,1H)、7.78(d,J=6.57Hz,2H)、7.52〜7.61(m,3H)、7.50(m,2H)、7.15(s,1H)、3.69(s,3H)、3.49(s,3H)、3.44(q、J=7.07Hz、4H)、1.07(t,J=7.07Hz、6H)、MS m/e 494.2[M+H]+。
実施例106:(3−クロロフェニル)[2−(ジエチルアミノ)−4−メトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル]ピリジン−3−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノールの代わりに[4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル](3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルメタノール(実施例100)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.63〜8.70(m,2H)、8.16(d,J=8.59Hz,1H)、8.04(d,J=8.59Hz,1H)、8.00(d,J=2.02Hz,1H)、7.83(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.74(dd,J=5.31、8.34Hz,1H)、7.46〜7.60(m,5H)、7.37〜7.43(m,3H)、7.21〜7.27(m,1H)、3.45(s,3H)、3.44(q、J=7.07Hz、4H)、1.08(t,J=7.07Hz、6H)、MS m/e 524.3[M+H]+。
実施例107:[2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノールの代わりに(4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール(実施例48a)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.78(d,J=4.55Hz,2H)、8.17(d,J=2.02Hz,1H)、8.10(d,J=9.09Hz,1H)、7.84〜7.92(m,3H)、7.45〜7.60(m,5H)、7.18(s,1H)、3.69(s,3H)、3.49(s,3H)、3.02(s,6H)、MS m/e 466.2[M+H]+。
実施例108:2−(ジメチルアミノ)−6−[ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イルメチル]−3−フェニルキノリン−4−オル・TFA
表題化合物を、実施例107を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.03(s,1H)、8.73(d,J=4.55Hz,2H)、8.17(d,J=2.02Hz,1H)、7.86〜7.95(m,1H)、7.76〜7.85(m,3H)、7.46〜7.54(m,2H)、7.34〜7.46(m,3H)、7.11(s,1H)、3.68(s,3H)、2.87(s,6H)、MS m/e 452.2[M+H]+。
実施例109:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(中間体15、工程c)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.02(s,1H)、8.84(d,J=2.53Hz,1H)、8.40(d,J=2.02Hz,1H)、8.06〜8.15(m,2H)、7.84〜7.94(m,2H)、7.46〜7.59(m,3H)、7.35(d,J=8.08Hz,2H)、7.13(s,1H)、3.71(s,3H)、MS m/e 529.0[M+H]+。
実施例110:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノン(中間体16、工程b)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.79(d,J=5.05Hz,1H)、8.39(d,J=2.02Hz,1H)、8.11(d,J=8.59Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.91(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.69(d,J=5.05Hz,1H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.32〜7.37(m,2H)、7.16(s,1H)、3.69(s,3H)、MS m/e 529.0[M+H]+。
実施例111:(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
実施例25に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(3−クロロフェニル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(中間体17)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.02Hz,1H)、8.26(d,J=2.02Hz,1H)、8.07(d,J=8.59Hz,1H)、7.93(dd,J=2.27、8.34Hz,1H)、7.66〜7.73(m,2H)、7.48〜7.55(m,3H)、7.29〜7.40(m,5H)、7.14〜7.16(m,1H)、MS m/e 559.0[M+H]+。
実施例112:5−[(3−クロロフェニル)(2,4−ジシアノ−3−フェニルキノリン−6−イル)ヒドロキシメチル]ピリジン−2−カルボキサミド・TFA
表題化合物を、実施例104を形成する反応物から単離した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.64(d,J=2.02Hz,1H)、8.31(d,J=2.02Hz,1H)、8.28(d,J=8.59Hz,1H)、8.12(d,J=8.08Hz,1H)、7.94(dd,J=2.27、8.34Hz,1H)、7.68〜7.73(m,2H)、7.63〜7.67(m,4H)、7.45(s,1H)、7.36〜7.40(m,2H)、7.23〜7.28(m,1H)、MS m/e 516.2[M+H]+。
実施例113:6−[(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)ピリジン−3−イルメチル]−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−4−カルボニトリル・TFA
N,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)中の(4−クロロ−2−(ジエチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール(30mg、0.040mmol、実施例100)、Pd2dba3(3.0mg、0.0033mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf、3.6mg、0.0065mmol)、シアン化亜鉛(15mg、0.13mmol)、及び亜鉛ナノ粉末(1.0mg、0.015mmol)を含有する圧力管を窒素で5分間パージし、120℃で1時間、次いで100℃で3時間加熱した。更にPd2dba3(3.0mg、0.0033mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf、3.4mg、0.0061mmol)を添加し、混合物を120℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc及びNH4OH(水溶液)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4δ 8.76(s,1H)、8.68(d,J=5.05Hz,1H)、8.24〜8.34(m,1H)、7.81〜7.88(m,3H)、7.64(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.49〜7.56(m,5H)、7.44(s,1H)、7.38(d,J=5.05Hz,2H)、7.22〜7.27(m,1H)、3.24(d,J=7.07Hz、4H)、0.94(d,J=6.57Hz、6H)、MS m/e 519.2[M+H]+。
実施例114:6−{(3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−フェニルキノリン−2,4−ジカルボニトリル
実施例104に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)メタノールの代わりに(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(実施例111)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H)、8.47(s,1H)、8.28(d,J=9.09Hz,1H)、7.95(d,J=8.08Hz,1H)、7.84(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.72(d,J=8.59Hz,1H)、7.60〜7.68(m,5H)、7.32〜7.44(m,2H)、7.30(s,1H)、7.14(d,J=7.58Hz,1H)、MS m/e 541.0[M+H]+。
実施例115:[4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルメタノール・TFA
1mLのTHF中の4−クロロ−6−ヨード−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン(265mg、0.611mmol、中間体5、工程b)の溶液に、THF(0.306mL、0.612mmol)中の2.0M i−PrMgClを−78℃で添加し、透明な混合物が徐々に乳緑色に変わった。−78℃で8分間撹拌した後に、冷却浴を除去した。15分間撹拌した後に、混合物は灰黒色のスラリーに変化した。混合物を4℃に冷却し、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(114mg、0.609mmol、中間体11、工程b)を、その後1.3mLのTHFを、無水状態で添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌し、50℃で40分間加熱し、NH4Cl(水溶液)により反応を停止した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘプタン中の50〜100% EtOAc、CH2Cl2中の5〜10% MeOH)、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.97(s,1H)、8.58〜8.65(m,2H)、8.28(d,J=9.09Hz,1H)、8.11(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.88〜7.97(m,1H)、7.80(d,J=7.58Hz,1H)、7.48〜7.55(m,3H)、7.38〜7.46(m,1H)、7.26〜7.34(m,2H)、7.11(s,1H)、3.63(s,3H)、MS m/e 495.3[M+H]+。
実施例116:(4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン及びジ(ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに4−クロロ−6−ヨード−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン(中間体5、工程b)及び(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(中間体18、工程b)をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.00(s,1H)、8.42(d,J=2.02Hz,1H)、8.31(d,J=8.59Hz,1H)、7.97(dd,J=2.27、8.84Hz,1H)、7.42〜7.53(m、7H)、7.27〜7.35(m,2H)、6.99(s,1H)、3.71(s,3H)、MS m/e 528.0[M+H]+。
実施例117:(4−クロロフェニル)(4−メトキシ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
実施例79に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノールの代わりに(4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA(実施例116)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.99(s,1H)、8.21〜8.27(m,2H)、7.87(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.37〜7.54(m、9H)、6.96(s,1H)、3.70(s,3H)、3.53(s,3H)、MS m/e 524.0[M+H]+。
実施例118:6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メチル)−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−カルボニトリル・TFA
実施例104に記載される手順に従って、(3−クロロフェニル)(6−クロロピリジン−3−イル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)メタノールの代わりに[4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イルメタノール・TFA(実施例115)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.98(s,1H)、8.62(d,J=5.56Hz,1H)、8.51(d,J=2.02Hz,1H)、8.36(d,J=9.09Hz,1H)、8.21(dd,J=2.02、9.09Hz,1H)、7.91〜7.96(m,1H)、7.84(d,J=8.08Hz,1H)、7.54〜7.62(m,3H)、7.41〜7.49(m,3H)、7.15(s,1H)、3.63(s,3H)、MS m/e 486.0[M+H]+。
実施例119a:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(830mg、3.76mmol、中間体18、工程b)にTHF(30mL)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を加熱して溶液を得た。6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(1.21g、3.42mmol、中間体1、工程c)に、THF(25mL)を窒素雰囲気下で添加した。生成した無色の溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、2.35mL、3.76mmol)を滴下した。混合物を5分間撹拌した後に、(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノンのTHF溶液をカニューレを介して添加した。反応混合物を、30分間ドライアイス/アセトン浴中で、次いで50分間氷浴中で、15分間室温で撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液の添加により反応を停止した。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜4% MeOH−DCM)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=1.96Hz,1H)、8.02(d,J=8.80Hz,1H)、7.72(dd,J=2.20、8.80Hz,1H)、7.48〜7.56(m,3H)、7.30〜7.38(m、7H)、6.40(d,J=1.22Hz、1H、3.39(s,3H)、MS m/e 494.1[M+H]+。
実施例119aをキラルHPLC(Chiralpak AD、100% EtOH)により精製して2つの純粋な鏡像異性体実施例119b及び実施例119cを得た(溶出順序:第1に実施例119b、第2に実施例119c)。分離した鏡像異性体をそれぞれ、下記のようなHCl塩に変換した。DCM及びTHFの混合物中のそれぞれの溶液をEt2O(3当量)中の1N HClにより処理し、混合物を濃縮した。
実施例119b・HCl:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.20(s,1H)、8.28(d,J=1.96Hz,1H)、8.11(d,J=8.80Hz,1H)、7.78〜7.86(m,2H)、7.47〜7.60(m,5H)、7.38〜7.45(m,4H)、6.99(d,J=1.47Hz,1H)、3.56(s,3H)、MS m/e 494.1[M+H]+。
実施例119c・HCl:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.20(s,1H)、8.28(d,J=1.96Hz,1H)、8.11(d,J=8.80Hz,1H)、7.80〜7.88(m,2H)、7.46〜7.60(m,5H)、7.37〜7.45(m,4H)、6.98(d,J=1.22Hz,1H)、3.56(s,3H)、MS m/e 494.1[M+H]+。
実施例120:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノール
THF(4.5mL)を、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(117mg、0.333mmol、中間体1、工程c)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノン(62.6mg、0.333mmol、中間体28、工程b)の混合物に窒素雰囲気下で添加した。生成した懸濁液を穏やかに加熱して僅かに曇った溶液を形成した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.312mL、0.499mmol)を滴下し、混合物を、尚、冷浴中で、ゆっくり室温に温めた。1.5時間後に、反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物を、EtOAcで1回、DCMで2回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3〜6% MeOH−DCM)により精製して僅かに不純な表題化合物を得た。この物質のジクロロメタン溶液は、放置したときに結晶を生成した。これらをDCMで研和して、表題化合物の試料を得た。研和による濾液をシリカゲルカラムからの混合画分中の物質と合わせ、RP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製した後、飽和NaHCO3水溶液で画分を中和しDCMで抽出することによって追加的な物質を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.13(s,1H)、8.77(s,2H)、8.36(d,J=1.96Hz,1H)、8.07(d,J=8.80Hz,1H)、7.73(dd,J=2.08、8.93Hz,1H)、7.47〜7.57(m,3H)、7.30〜7.38(m,2H)、7.23(s,1H)、7.00(s,1H)、6.26(s,1H)、3.37(s,3H)、MS m/e 461.9[M+H]+。
実施例121:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノール
THF(9mL)を、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(228mg、0.645mmol、中間体1、工程c)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノン(121mg、0.645mmol、中間体29、工程b)の混合物に窒素雰囲気下で添加した。生成した懸濁液を穏やかに加熱して僅かに曇った溶液を形成した。混合物をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.504mL、0.806mmol)を滴下し、混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いで氷浴に移し、15分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜6% MeOH−DCM)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(br.s.,1H)、8.97(d,J=5.38Hz,1H)、8.24(d,J=1.96Hz,1H)、8.06(d,J=8.80Hz,1H)、7.66(dd,J=1.96、8.80Hz,1H)、7.44〜7.59(m,4H)、7.22〜7.39(m,2H)、6.89(s,1H)、6.79(s,1H)、6.74(br.s.,1H)、3.43(s,3H)、MS m/e 461.9[M+H]+。
実施例122:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)メタノール
実施例121に関して記載される手順を使用して、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン(中間体31)を用いて表題化合物を調製した(順相クロマトグラフィーに用いた勾配は2〜4% MeOH−DCMであった)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.06(s,1H)、8.62(s,2H)、8.42(d,J=1.71Hz,1H)、8.06(d,J=8.80Hz,1H)、7.94(dd,J=1.96、8.80Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.46〜7.60(m,4H)、7.42(dd,J=7.34、11.74Hz,2H)、6.27(s,1H)、3.27(s,3H)、MS m/e 461.9[M+H]+。
実施例123:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピラジン−2−イル)メタノール
実施例121に関して記載される手順を使用して、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン(中間体30、工程b)を用いて表題化合物を調製した。順相クロマトグラフィーに用いた勾配は1〜3% MeOH−DCMであり、RP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)による追加的な精製を必要とした。飽和NaHCO3水溶液で画分を中和しDCMで抽出することによって、RP−HPLCから得たTFA塩を遊離塩基に変換した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.91〜8.98(m,1H)、8.54〜8.58(m,1H)、8.53(dd,J=1.47、2.45Hz,1H)、8.34(d,J=1.96Hz,1H)、8.02(d,J=8.80Hz,1H)、7.81(dd,J=2.08、8.93Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.47〜7.58(m,3H)、7.38〜7.46(m,2H)、7.20(d,J=0.98Hz,1H)、6.79(d,J=0.98Hz,1H)、3.34(s,3H)、MS m/e 461.9[M+H]+。
実施例124:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノール
以下の例外を除き、実施例121に関して記載される手順を使用して、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノンの代わりに(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メタノン(中間体32)を用いて表題化合物を調製した。最初にRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)を用いて生成物の単離を行い、飽和NaHCO3水溶液で画分を中和しDCMで抽出することにより遊離塩基への変換を行い、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40〜65% EtOAc−Hept)により精製を行って表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.17(s,1H)、8.70(s,2H)、8.23(d,J=1.71Hz,1H)、8.07(d,J=8.80Hz,1H)、7.83(dd,J=1.83、8.93Hz,1H)、7.44〜7.59(m,5H)、7.38〜7.44(m,3H)、7.36(d,J=8.56Hz,2H)、MS m/e 492/493.8[M+H]+。
実施例125:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノール
以下の例外を除き、実施例121に関して記載される手順を使用して、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリミジン−5−イル)メタノン(中間体33)を用いて表題化合物を調製した。最初にRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)を用いて生成物の単離を行い、飽和NaHCO3水溶液で画分を中和しDCMで抽出することにより遊離塩基への変換を行い、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25〜50% THF−EtOAc)により精製を行って表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H)、8.77(m,2H)、8.21(s,1H)、8.09(d,J=8.80Hz,1H)、7.68(d,J=8.56Hz,1H)、7.46〜7.58(m,3H)、7.30〜7.35(m,2H)、6.94(m,2H)、3.40(s,3H)、MS m/e 461.9[M+H]+。
実施例126:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノール
以下の例外を除き、実施例121に関して記載される手順を使用して、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリダジン−4−イル)メタノン(中間体35)を用いて表題化合物を調製した。−78℃での反応時間は2時間であった。最初にRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)を用いて生成物の単離を行い、飽和NaHCO3水溶液で画分を中和しDCMで抽出することにより遊離塩基への変換を行い、更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜10% MeOH−DCM)により精製を行って表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.29(dd,J=1.22、2.45Hz,1H)、9.24(dd,J=1.22、5.38Hz,1H)、8.26(d,J=1.96Hz,1H)、8.10(d,J=8.80Hz,1H)、7.82(dd,J=2.08、8.93Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.65(s,1H)、7.46〜7.60(m,4H)、7.36〜7.46(m,2H)、6.30(d,J=1.22Hz,1H)、3.33(s,3H)、MS m/e 462.1[M+H]+。
実施例127:2,4−ジクロロ−6−(メトキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)メチル)−3−フェニルキノリン・TFA
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、17.8mg、0.446mmol)を、DMF(3mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピラジン−2−イル)メタノール(103mg、0.223mmol、実施例122)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.0556mL、0.891mmol)を添加し、混合物を75分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水の添加により反応を停止し、次いでEtOAcで抽出した(3回)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.17(s,1H)、9.05(d,J=1.47Hz,1H)、8.70〜8.75(m,1H)、8.68(d,J=2.45Hz,1H)、8.47(d,J=1.96Hz,1H)、8.11(d,J=8.80Hz,1H)、8.03(d,J=1.22Hz,1H)、7.97(dd,J=1.96,9.05Hz,1H)、7.48〜7.60(m,3H)、7.34〜7.44(m,2H)、3.39(s,3H)、3.35(s,3H)、MS m/e 476.1[M+H]+。
実施例128:4−クロロ−6−(メトキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メチル)−N,N−ジメチル−3−フェニルキノリン−2−アミン・TFA
(4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール・HCl(31mg、0.057mmol、実施例48a・HCl)を、飽和NaHCO3水溶液により処理しEtOAcで抽出する(3回)ことによって、遊離塩基に変換した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成した遊離塩基の試料(19.8mg、0.042mmol)をDMF(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散、およそ2mg)を添加した。生成した混合物を15分間撹拌した。ヨードメタン(0.0033mL、0.053mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水の添加により反応を停止し、次いでEtOAcで抽出した(3回)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.25(s,1H)、8.69(d,J=4.89Hz,2H)、8.20(s,1H)、7.88(s,1H)、7.70〜7.77(m,4H)、7.49〜7.57(m,2H)、7.41〜7.49(m,1H)、7.37(d,J=6.85Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.24(s,3H)、2.65(s,6H)、MS m/e 484.2[M+H]+。
実施例129:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)(6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール・TFA
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(0.0201mL、0.155mmol)を、THF(2mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メタノン(47.5mg、0.12mmol、中間体36)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を−78℃に冷却した後、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.0972mL、0.155mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間、次いで0℃で30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。表題化合物を、RP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)によって単離した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.25(d,J=1.96Hz,1H)、8.09(d,J=9.05Hz,1H)、8.02(d,J=2.45Hz,1H)、7.88(dd,J=2.08、8.93Hz,1H)、7.70(dd,J=2.57、8.68Hz,1H)、7.47〜7.59(m,3H)、7.39〜7.47(m,2H)、7.03(br.s.,1H)、6.85(d,J=8.56Hz,1H)、3.84(s,3H)、1.81(s,3H)、1.70(s,3H)、MS m/e 506.1[M+H]+。
実施例130:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール・TFA
(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(THF中1.0M、0.222mL、0.222mmol)を、THF(1mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノン(42.6mg、0.111mmol、中間体37、工程b)の氷冷溶液に滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.26(s,1H)、8.08(d,J=8.80Hz,1H)、7.78(d,J=8.80Hz,1H)、7.37〜7.65(m、8H)、7.31(d,J=8.56Hz,2H)、6.24(s,1H)、2.24(s,3H)、MS m/e 495.0[M+H]+。
実施例131:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メトキシピリジン−3−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール・TFA
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(0.0194mL、0.15mmol)を、THF(1mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノン(44.1mg、0.115mmol、中間体37、工程b)の溶液に窒素雰囲気下で添加した。混合物を−78℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.0935mL、0.150mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで氷浴に移し、30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.29(s,1H)、8.09(d,J=8.80Hz,1H)、8.01(d,J=2.20Hz,1H)、7.81(d,J=8.80Hz,1H)、7.46〜7.64(m,5H)、7.42(d,J=6.85Hz,2H)、6.84(d,J=8.80Hz,1H)、6.27(s,1H)、3.85(s,3H)、2.24(s,3H)、MS m/e 492.1[M+H]+。
実施例132:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール・TFA
エチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、0.0642mL、0.193mmol)を、DCM(1mL)中の5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(31.0mg、0.193mmol)の溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。DCM(2mL)中の(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノン(49.2mg、0.128mmol、中間体37、工程b)の溶液をカニューレを介して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.99(br.s.,1H)、8.39(s,1H)、8.10〜8.25(m,2H)、7.83(d,J=9.05Hz,1H)、7.47〜7.63(m,3H)、7.36〜7.47(m,2H)、7.27(br.s.,1H)、6.38(s,1H)、3.52(s,3H)、2.24(s,3H)、MS m/e 465.1[M+H]+。
実施例133:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール・TFA
実施例130に関して記載される手順を使用して、(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノンの代わりに(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メタノン(中間体36)を用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、8.08(d,J=8.80Hz,1H)、7.86(d,J=8.80Hz,1H)、7.48〜7.60(m,3H)、7.33〜7.49(m,6H)、7.06(br.s.,1H)、1.79(s,3H)、1.63(s,3H)、MS m/e 509.3[M+H]+。
実施例134:(4−クロロ−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルキノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール・TFA
ジメチルアミン(MeOH中2M、1mL、2mmol)を(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)メタノール・TFA(15.5mg、0.0254mmol、実施例130)に添加し、混合物を密閉試験管において80℃の油浴で1日間加熱した。混合物を室温に冷却し、RP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により直接精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.04(s,1H)、7.75(d,J=8.80Hz,1H)、7.48〜7.58(m,3H)、7.34〜7.48(m,6H)、7.28(d,J=8.56Hz,2H)、6.19(s,1H)、2.67(s,6H)、2.23(s,3H)、MS m/e 504.1[M+H]+。
実施例135:4−クロロ−6−((4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−3−フェニルキノリン−2−カルボニトリル
(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(116mg、0.235mmol、実施例119a)、Pd2dba3(8.6mg、0.0094mmol)、1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf、10.4mg、0.0188mmol)、シアン化亜鉛(33.1mg、0.282mmol)、及び亜鉛ナノ粉末(3.7mg、0.0565mmol)を圧力管で合わせ、次いで排気し窒素を充填し戻した(3回)。N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)を添加し、混合物を120℃の油浴で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を、飽和水酸化アンモニウム水溶液で、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage KP−NHアミン官能シリカカラム、勾配40〜100% EtOAc−ヘプタン、次いで10% MeOH−DCM)により部分的に精製し、その後、更にRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮してCH3CNを除去し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.34(d,J=1.96Hz,1H)、8.24(d,J=8.80Hz,1H)、7.88(dd,J=1.96、8.80Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.54〜7.64(m,5H)、7.41〜7.49(m,2H)、7.35(d,J=8.56Hz,2H)、7.31(s,1H)、6.21(d,J=0.98Hz,1H)、3.35(s,3H)、MS m/e 485.1[M+H]+。
実施例136:(4−クロロフェニル)(2,4−ジメトキシ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
MeOH(25wt%、0.0924mL、0.404mmol)中のナトリウムメトキシドの溶液を、MeOH(0.5mL)中の(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(100mg、0.202mmol、実施例119a)の懸濁液に添加した。混合物を80℃の油浴で2.5時間加熱した。MeOH(25wt%、0.0924mL、0.404mmol)中のナトリウムメトキシドの追加部、及びMeOH(0.5mL)を添加し、一晩加熱を継続した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した(3回)。有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をRP−HPLC(10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA)により2回精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.14(s,1H)、7.98(d,J=2.20Hz,1H)、7.83(d,J=8.80Hz,1H)、7.32〜7.60(m,11H)、6.96(s,1H)、3.91(s,3H)、3.56(s,3H)、3.45(s,3H)、MS m/e 486.1[M+H]+。
実施例137a:6−((4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−3−フェニルキノリン−2,4−ジカルボニトリル
(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(864mg、1.75mmol、実施例119a)、Pd2dba3(64.0mg、0.0698mmol)、1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf、77.4mg、0.140mmol)、シアン化亜鉛(246mg、2.10mmol)、及び亜鉛ナノ粉末(27.4mg、0.419mmol)を圧力管で合わせ、次いで排気し窒素を充填し戻した(2回)。N,N−ジメチルアセトアミド(3.5mL)を添加し、混合物を120℃の油浴で22時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及び2N水酸化アンモニウム水溶液で希釈した。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液の相を分離し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄した。水性抽出物をEtOAcで1回再抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜3,5% MeOH−DCM)により部分的に精製した。生成物をCH3CNで研和した。更にフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜25%アセトン−DCM)により精製を行って表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=1.71Hz,1H)、8.21(d,J=9.05Hz,1H)、7.81(dd,J=1.96,9.05Hz,1H)、7.57〜7.69(m,5H)、7.29〜7.39(m,5H)、6.37(s,1H)、5.11(br.s.,1H)、3.40(s,3H)、MS m/e 476.0[M+H]+。
実施例137aをキラルHPLC(Chiralpak AD、100% EtOH)により精製して2つの純粋な鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例137c、第2に実施例137b)。分離した鏡像異性体をそれぞれ、下記のようなHCl塩に変換した。DCM中のそれぞれの溶液をEt2O(3当量)中の1N HClにより処理し、混合物を濃縮して実施例137b及び実施例137cを得た。
実施例137b:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.15(s,1H)、8.39(d,J=8.80Hz,1H)、8.26(d,J=1.96Hz,1H)、8.01(dd,J=1.96,9.05Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.73〜7.83(m,2H)、7.63〜7.73(m,3H)、7.48〜7.59(m,2H)、7.38〜7.48(m,2H)、7.03(d,J=1.22Hz,1H)、3.56(s,3H)、MS m/e 476.1[M+H]+。
実施例137c:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.17(s,1H)、8.39(d,J=8.80Hz,1H)、8.26(d,J=1.71Hz,1H)、8.01(dd,J=2.08、8.93Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.73〜7.82(m,2H)、7.63〜7.72(m,3H)、7.48〜7.57(m,2H)、7.39〜7.48(m,2H)、7.03(d,J=1.22Hz,1H)、3.56(s,3H)、MS m/e 476.1[M+H]+。
実施例138a:(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メタノール
塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、0.532mL、1.06mmol)を、THF(1mL)中の6−ヨード−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(474mg、1.01mmol、中間体8、工程d)の溶液に−78℃のアルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を−78℃で5分間撹拌し、次いで冷浴から除去し15分間撹拌した。無水(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(246mg、1.12mmol、中間体18、工程b)を、その後、1mLのTHFを添加して濃密な混合物の撹拌を補助した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、EtOAcで抽出した(3回)。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜3% MeOH−DCM)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=1.71Hz,1H)、8.29(d,J=8.80Hz,1H)、7.89(dd,J=1.59、8.93Hz,1H)、7.41〜7.52(m,3H)、7.38(s,1H)、7.32〜7.37(m,4H)、7.28〜7.31(m,2H)、6.43(s,1H)、3.40(s,3H)、MS m/e 562.0[M+H]+。
実施例138aをキラルHPLC(Chiralpak AD、95%ヘプタン/5% EtOH)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例138c、第2に実施例138b)。分離した鏡像異性体をそれぞれ、下記のようなHCl塩に変換した。DCM中のそれぞれの溶液をEt2O(3当量)中の1N HClにより処理し、混合物を濃縮した。HCl塩の1つは、更に精製を必要とし、遊離塩基に再変換し(飽和NaHCO3/DCM水溶液抽出)、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0〜3% MeOH−DCM)により精製して実施例138bを得た。
実施例138b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32〜8.39(m,1H)、8.28(d,J=8.80Hz,1H)、7.89(dd,J=1.96、8.80Hz,1H)、7.40〜7.51(m,3H)、7.31〜7.37(m,5H)、7.27〜7.31(m,2H)、6.41(s,1H)、3.39(s,3H)、MS m/e 562.0[M+H]+。
実施例138c(HCl塩):1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.19(s,1H)、8.42(d,J=9.05Hz,1H)、8.23(br.s.,1H)、8.01(dd,J=1.83、8.93Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.44〜7.57(m,5H)、7.35〜7.44(m,4H)、7.05(d,J=0.98Hz,1H)、3.57(s,3H)、MS m/e 562.0[M+H]+。
実施例139:4−クロロ−6−((4−クロロフェニル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)−3−フェニルキノリン−2−カルボニトリル・TFA
以下の例外を除き、実施例137aに関して記載される手順を使用して、(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノールの代わりに(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(実施例15)を用いて表題化合物を調製した。一晩加熱した後、LCMS分析は主としてジ−ニトリルよりもモノ−ニトリルを示した。ジ−ニトリルに変換するため、Pd2dba3、dppf、及びシアン化亜鉛の第2部(最初の添加量と同じ量)を添加し、混合物を排気し、アルゴンを充填し戻し、再度120℃の油浴で一晩加熱した。反応処理は実施例137aに関して記載される通りであったが、表題化合物をRP−HPLC(1回目、10〜90% CH3CN−H2O、0.1% TFA、2回目、50〜80% CH3CN−H2O、0.1% TFA)によって単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=1.71Hz,1H)、8.21(d,J=8.80Hz,1H)、7.87(dd,J=1.96,9.05Hz,1H)、7.52〜7.63(m,3H)、7.41〜7.48(m,2H)、7.36(s,4H)、6.50(s,1H)、3.49(s,3H)、2.54(s,3H)、MS m/e 499.0[M+H]+。
実施例140:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルチアゾール−4−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(200mg、0.57mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(15mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.20mL、0.50mmol)を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。2分後に、2mLのTHF中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン(110mg、0.53mmol、中間体38、工程b)溶液を添加し、褐色を明緑褐色とした。混合物を−75℃で10分間維持し、次いで氷浴に取り替えた。0℃に温めたときに、暗紫色となった。25分後に混合物の反応をMeOH(2mL)及び飽和NH4Cl溶液により停止し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(20〜50%アセトン−DCMから勾配増加で5% MeOH−DCMまで)、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=1.8Hz,1H)、8.06(d,J=8.8Hz,1H)、7.84(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、7.58−7.44(m,3H)、7.42(s,1H)、7.37−7.29(m,2H)、6.63(s,1H)、6.38(s,1H)、3.46(d,J=8.8Hz,3H)、2.71(s,3H)。MS m/e 481.0/483.0[M+H]+。
実施例141:(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(500mg、1.42mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(25mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.50mL、1.25mmol)を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。2分後に、10mLのTHF中の(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(400mg、1.57mmol、中間体39)溶液を添加し、褐色を明黄色とした。反応混合物を−75℃で10分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。25分後に反応をMeOH(2mL)及びNH4Cl溶液により停止した。水性部分をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(20〜30% EtOAc−DCM)、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,1H)、7.68(dd,J=8.9、2.1Hz,1H)、7.58−7.46(m,3H)、7.41−7.28(m,6H)、6.22(s,1H)、4.23(s,1H)、3.37(s,3H)、1.62(s,3H)。MS m/e 528.0/529.0/529.9/532.0[M+H]+。
実施例142:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(450mg、1.27mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(15mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.45mL、1.1mmol)を添加してすぐに褐赤色の溶液を生成した。2分後に、2mLのTHF中の(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(270mg、1.26mmol、中間体40、工程b)溶液を添加し、褐色を明緑褐色とした。混合物を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。25分後に混合物を飽和NH4Cl溶液により反応を停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(20〜50%アセトン−DCMから勾配増加で5% MeOH−DCMまで)、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=1.9Hz,1H)、7.99(d,J=8.8Hz,1H)、7.61−7.45(m,4H)、7.36(m 3H)、7.06(d J=5.3Hz,1H)、6.94(d,J=5.3Hz,1H)、6.20(s,1H)、4.33(s,1H)、3.50(s,3H)、2.52(d,J=12.5Hz,3H)、2.42(s,3H)。MS m/e 489.1/491.1[M+H]+。
実施例143:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(450mg、1.27mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(15mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.45mL、1.13mmol)を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。2分後に、4mLのTHF中の(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(350mg、1.58mmol、中間体41、工程b)溶液を添加し、褐色が明緑褐色に色あせた。反応を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。25分後に混合物の反応をNH4Cl溶液により停止した。水性部分をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(20〜50%アセトン−DCMから勾配増加で5% MeOHまで)、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=1.9Hz,1H)、8.03(d,J=8.8Hz,1H)、7.79(dd,J=8.8、2.1Hz,1H)、7.59−7.41(m,3H)、7.40−7.31(m,2H)、7.28(d,J=6.4Hz,1H)、6.44(s,1H)、5.46(s,1H)、3.48(s,3H)、2.56(s,3H)、2.13(s,3H)。MS m/e 495.0/497.0[M+H]+。
実施例144:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(250mg、0.71mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(10mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.25mL、0.63mmol)を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。2分後に、3mLのTHF中の(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(180mg、0.811mmol、中間体42、工程c)溶液を添加してすぐに褐色を明黄色とした。混合物を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。35分後に混合物の反応を飽和NH4Cl溶液により停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(5〜30% EtOAc−DCM)、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.02(d,J=8.8Hz,1H)、7.68(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、7.58−7.46(m,3H)、7.41−7.23(m,7H)、6.98(s,1H)、3.82(s,3H)。MS m/e 495.0/497.0/496.0/498.0[M+H]+。
実施例145:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(255mg、0.72mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(10mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.28mL、0.69mmol)を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。2分後に、4mLのTHF中の(4−クロロフェニル)(1−メチル−2−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(米国特許出願第20050250948号)(210mg、0.787mmol)溶液を添加してすぐに褐色を明緑黄色に色あせた。反応混合物を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。35分後に反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。粗物質をDCM及びMeOH(約5:1)で研和し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、MeOD)δ 8.27(d,J=1.8Hz,1H)、8.00(d,J=8.9Hz,1H)、7.87(dd,J=8.9、2.1Hz,1H)、7.59−7.42(m,3H)、7.42−7.27(m,6H)、6.30(s,1H)、3.41(s,3H)、2.53(s,3H)。MS m/e 540.0/541.0/544.0[M+H]+。
実施例146:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(255mg、0.720mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(10mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.28mL、0.69mmol)を添加してすぐに褐赤色の均一な溶液を生成した。2分後に、5mLのTHF中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタノン(175mg、0.781mmol、中間体43、工程b)溶液を添加してすぐに褐色の溶液を暗褐色の懸濁液となった。反応を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。反応物を温めながら、暗褐色の懸濁液をより明色かつ均一にした。10分後に、反応混合物は均一なややオレンジ色の溶液となった。3時間後に混合物を飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(3〜5% MeOH−DCMから勾配増加で2M NH3 -MeOH−DCMまで)、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(d,J=1.9Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(dd,J=8.9、2.0Hz,1H)、7.61(d,J=1.6Hz,1H)、7.56−7.46(m,3H)、7.39(d,J=8.5Hz,1H)、7.36−7.27(m,4H)、6.34(s,1H)、3.38(s,3H)、2.62(s,3H)。MS m/e 515.0/517.0[M+H]+。
実施例147:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(255mg、0.72mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(10mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.26mL、0.65mmol)を添加してすぐにオレンジ褐色の均一な溶液を生成した。2分後に、4mLのTHF中の(4−クロロフェニル)(1−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(230mg、0.825mmol)溶液を添加してすぐにオレンジ褐色が明緑黄色に次いで明オレンジ色の溶液に色あせた。反応を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。30分後に、氷浴を除去し、反応物を22℃で撹拌した。1時間後に反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応を停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(10〜25%アセトン−DCM)、表題化合物を白色の非晶質固体として得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ 8.28(d,J=1.9Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、7.60−7.44(m,4H)、7.44−7.23(m,6H)、6.22(s,1H)、5.72(s,1H)、5.36−5.22(m,2H)、3.79(t,J=6.9Hz,2H)、3.31−3.12(m,5H)、1.97−1.74(m,2H)。MS m/e 552.1/554.1[M+H]+。
実施例148:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(キノリン−4−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(250mg、0.71mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(8mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.26mL、0.65mmol)を添加してすぐにオレンジ色の均一な溶液を生成した。2分後に、3mLのTHF中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(キノリン−4−イル)メタノン(190mg、0.800mmol、中間体44、工程b)溶液を添加してすぐに緑褐色の混合物へと色が変化した。反応を−75℃で5分間維持し、次いで0℃の氷浴に取り替えた。45分後に反応を飽和NH4Cl溶液により停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(30%アセトン−DCMから勾配増加で10% MeOH−DCMまで)、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=4.6Hz,1H)、8.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.26(d,J=8.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.4Hz,1H)、7.97(d,J=8.8Hz,1H)、7.70−7.60(m,2H)、7.58−7.43(m,3H)、7.43−7.30(m,4H)、6.99(d,J=4.5Hz,1H)、6.21(s,1H)、5.11(s,1H)、3.51(s,3H)。MS m/e 511.0/512.0/513.0/514.0/515.0[M+H]+。
実施例149:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール
6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(250mg、0.710mmol、中間体1、工程c)を含有する2口フラスコに、THF(10mL)を添加して均一な透明溶液を得た。溶液を−75℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.28mL、0.70mmol)を添加してすぐにオレンジ色の均一な溶液を生成した。2分後に、7mLのTHF中の2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(200mg、0.897mmol、中間体45、工程b)溶液を添加した。5分後に、ドライアイス浴を0℃の氷浴に取り替えた。45分後に反応をNH4Cl溶液により停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(10% EtOAc−DCM、5% MeOH−DCM)、表題化合物を明黄褐色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H)、8.09(d,J=8.9Hz,1H)、7.73(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)、7.58−7.46(m,3H)、7.33(m,2H)、7.20(s,1H)、4.38(s,1H)、3.94(s,3H)、2.58(s,3H)、2.16(s,3H)。MS m/e 496.0/498.0[M+H]+。
実施例150:6−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)−3−フェニルキノリン−2,4−ジカルボニトリル
Eur.J.Org.Chem,(2008年)、563頁に記載される手順と同様。大型のマイクロ波バイアル(microwave vial)に、(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノール(100mg、0.200mmol、実施例149)、シアン化亜鉛(75mg、0.64mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos、25mg、0.52mmol)、亜鉛粉末(2mg、0.031mmol)、Pd2(dba)3(60mg、0.66mmol)を、その後、N,N−ジメチルアセトアミド(3mL、N2により10分間脱気した)を添加した。バイアルを密閉し、排気した。混合物を油浴で120℃に加熱した。1.5時間後に、混合物を、まだ温かいうちにCelite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcですすいだ。明黄色の流出物を濃縮し、N,N−ジメチルアセトアミドを高真空下で部分的に除去した。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ(3〜8% MeOH−DCM)、DMAが残留する生成物を得、Et2O及びヘキサンで研和した後に、表題化合物を淡黄色の発泡体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H)、8.27(d,J=8.9Hz,1H)、7.81(d,J=9.0Hz,1H)、7.71−7.54(m,5H)、7.12(s,1H)、6.10(s,1H)、3.97(s,3H)、2.58(d,J=18.6Hz,3H)、2.14(s,3H)。MS m/e 478.1/479.1[M+H]+。
実施例151:(4−クロロ−3−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)キノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール
10mLのジオキサン中の(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール(75mg、0.15mmol、実施例17)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(37mg、0.18mmol)、PdCl2(dppf)(11mg、0.015mmol)、及びK2CO3(42mg、0.30mmol)の混合物を、2mLの水と合わせ、70℃まで加熱した。3時間後に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中の0〜10%メタノールを用いてISCO上で精製し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.60(s,1H)、8.55(d,J=4.0Hz,1H)、8.45(d,J=3.5Hz,1H)、8.27−8.34(m,2H)、8.15(d,J=8.6Hz,1 H)、7.73(dd,J=8.6,2.0Hz,2H)、7.58(d,J=7.6Hz,1H)、7.28−7.36(m,8H)、7.08−7.16(m,3H)、MS m/e 534.8[M+H]+。
実施例152:(4−クロロ−3−フェニル−2−(ピリミジン−5−イル)キノリン−6−イル)(4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノール
10mLジオキサン中の(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール(75mg、0.15mmol、実施例17)、ピリミジン−5−イルボロン酸(23mg、0.18mmol)、PdCl2(dppf)(11mg、0.015mmol)、及びK2CO3(42mg、0.30mmol)の混合物を、2mLの水と合わせ、70Cまで加熱した。3時間後に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中の0〜10%メタノールを用いてISCO上で精製し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.06(s,1H)、8.64(s,2H)、8.60(d,J=2.0Hz,1H)、8.57(d,J=3.0Hz,1H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、8.17(d,J=8.6Hz,1H)、7.69〜7.78(m,2H)、7.27〜7.42(m,8H)、7.19(dd,J=6.3,2.8Hz,2H)、MS m/e 535.8[M+H]+。
実施例153a:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
n−BuLi(2.5M)(1.8mL、4.47mmol)をTHF(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(2−クロロフェニル)キノリン(1.6g、4.2mmol、中間体2、工程c)溶液に−70℃で添加し、−60℃〜−50℃で1時間撹拌した。次いでTHF(50mL)中の(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(0.75g、3.4mmol、中間体18、工程b)を添加し、−60℃〜−50℃で更に30分間撹拌した後、混合物を40℃に温め、12時間撹拌した。反応を水の添加により室温で停止し、15分間撹拌し、濃縮し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/200〜1/40により溶出)、及びEtOAcによる再結晶化により精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 8.29−8.27(m,1H)、8.04(d,J=9.0Hz,1H)、7.92−7.89(m,1H)、7.70(s,1H)、7.62−7.59(m,1H)、7.52−7.48(m,2H)、7.39−7.36(m,5H)、3.48(s,3H)、MS m/e[M+H]+=528。
実施例153aを、キラルHPLC[Chiralcel OJ、95% CO2/5%(MeOH+0.2%イソプロピルアミン)→60% CO2/40%(MeOH+0.2%イソプロピルアミン)]により精製して4つのジアステレオ異性体を得(溶出順序:第1に実施例153b、第3に実施例153c、第4に実施例153d)、それぞれC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により更に精製して、凍結乾燥後に、TFA塩を実施例153b、153c、及び153dとして得た。
実施例153b:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.97(s,1H)、8.36(d,J=2.02Hz,1H)、8.09(d,J=8.59Hz,1H)、7.89(dd,J=2.27,8.84Hz,1H)、7.61(d,J=7.58Hz,1H)、7.34〜7.56(m,8H)、6.96(s,1H)、3.70(s,3H)、MS m/e 527.7[M+H]+。
実施例153c:1H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.00(s,1H)、8.31(d,J=1.71Hz,1H)、8.10(d,J=8.80Hz,1H)、7.93(dd,J=1.83,8.93Hz,1H)、7.58〜7.65(m,1H)、7.40〜7.57(m,6H)、7.37(dd,J=1.83,7.21Hz,1H)、6.94〜7.02(m,1H)、3.71(s,3H)、MS m/e 527.7[M+H]+。
実施例153d:1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.99(s,1H)、8.37(d,J=2.02Hz,1H)、8.09(d,J=9.09Hz,1H)、7.89(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.61(d,J=7.58Hz,1H)、7.34〜7.58(m,7H)、6.97(s,1H)、3.71(s,3H)、MS m/e 528.0[M+H]+。
実施例154:(2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール・TFA
iPrMgCl−LiCl(0.1mL、THF中1.2M、0.12mmol)をアルゴン下で約30秒かけて滴下しながら、DCM(0.25mL)中の3−ヨードピリジン(24.6mg、0.12mmol)溶液を室温で撹拌した。室温で約10分経過した後に、黄色の溶液を、LaCl3−2LiCl(0.126mL、THF中0.56M、0.0706mmol)中の(2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(25.7mg、0.0642mmol、中間体46、工程c)の混合物に室温で約30秒かけて滴下した。次いで反応物を40℃で45分間撹拌し、1M NaHCO3(2mL)により反応を停止し、EtOAc(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.02(s,1H)、8.68(s,1H)、8.64(d,J=4.55Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.98(d,J=9.09Hz,1H)、7.71(dd,J=2.02,11.12Hz,1H)、7.48〜7.63(m,4H)、7.32〜7.38(m,2H)、7.13(s,1H)、3.72(s,3H)、MS m/e 479.1[M+H]+。
実施例155:(2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール・TFA
n−BuLi(0.0627mL、ヘキサン中2.59M、0.162mmol)をアルゴン下、1分かけて滴下しながら、THF(0.5mL)中の(2,4−ジクロロ−8−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(33.2mg、0.083mmol、中間体46、工程c)及び4−ヨードピリジン(33.3mg、0.162mmol)のスラリーを−70℃で撹拌した。生成した桃色のスラリーをすぐに約−70℃の浴から除去し、周囲条件で撹拌した。15分後に、暗色の均一な溶液を1M NaHCO3(1mL)により反応を停止し、EtOAc(1×6mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、30%〜90% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.96(s,1H)、8.66(d,J=5.56Hz,2H)、8.12(s,1H)、7.72(d,J=11.12Hz,1H)、7.47〜7.64(m,5H)、7.35(d,J=7.58Hz,2H)、7.13(s,1H)、3.69(s,3H)、MS m/e 479.1[M+H]+。
実施例156:(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノール・TFA
iPrMgCl−LiCl(0.1mL、THF中1.2M、0.12mmol)をアルゴン下で約15秒かけて滴下しながら、THF(0.25mL)中の5−ブロモ−2−メチルピリジン(20.7mg、0.12mmol)溶液を氷浴上で撹拌した。室温で1〜2分間撹拌した後、暗黄色の溶液を55℃で15分間撹拌した。次いで暗赤琥珀色の反応物を室温へ冷却し、THF(0.16mL)中の(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(32.1mg、0.081mmol、中間体48、工程b)のスラリーに、室温で約5秒かけて一度に添加した。室温で1〜2分間撹拌した後、明琥珀色の反応物を55℃で22分間撹拌し、次いで室温へ冷却し、5M NH4Cl(1mL)により反応を停止し、EtOAc(2×3mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.00(s,1H)、8.57(d,J=2.02Hz,1H)、8.17(d,J=2.02Hz,1H)、8.01(dd,J=2.27,8.34Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.45〜7.62(m,4H)、7.29〜7.37(m,2H)、7.09(s,1H)、3.71(s,3H)、2.77(s,3H)、2.65(s,3H)、MS m/e 489.1[M+H]+。
実施例157:(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)(1H−ピロール−3−イル)メタノール・TFA
n−BuLi(0.0589mL、ヘキサン中1.59M、0.936mmol)を約30秒かけて滴下しながら、THF(0.36mL)中の(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノン(31.5mg、0.0773mmol、中間体47:工程c)及び3−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール(30.6mg、0.101mmol)の淡黄色の混合物をアルゴン下で−70℃で撹拌した。反応物はすぐに暗褐色に変わり、−70℃で更に5分間撹拌した後、氷浴に移送した。生成した暗色の溶液を0℃で6分間撹拌し、氷浴から除去し、周囲温度で5分間撹拌し、次いで赤琥珀色の均一な溶液を5M NH4Cl(1mL)で反応を停止し、EtOAc(2×3mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をTHF(0.6mL)に溶解し、TBAF(0.116mL、THF中1M、0.116mmol)により室温で一度で処理し、空気下、室温で30分間撹拌した。次いで反応物を1M NaHCO3(3mL)及びEtOAc(3mL)で分画し、水層をEtOAc(1×3mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.85(s,1H)、8.60(s,1H)、8.19(s,1H)、8.09(br.s.,1H)、7.75(s,1H)、7.45〜7.59(m,3H)、7.31〜7.45(m,3H)、6.82(s,1H)、6.74(br.s.,1H)、6.36(s,1H)、5.98(s,1H)、2.65(s,3H)、2.61(s,3H)、MS m/e 474.1[M+H]+。
実施例158:(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)(3−メチルチオフェン−2−イル)メタノール
n−BuLi(0.0811mL、ヘキサン中1.59M、0.129mmol)を1.5分かけて滴下しながら、THF(0.52mL)中の(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(6−メチルピリジン−3−イル)メタノン(35mg、0.0859mmol、中間体47、工程c)及び2−ブロモ−3−メチルチオフェン(25.2mg、0.142mmol)の黄色の混合物をアルゴン下で約−70℃で撹拌した。赤みがかった琥珀色の反応物を約−70℃で更に15分間撹拌した後、氷浴に移送した。生成した溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで5M NH4Cl(1mL)により反応を停止し、EtOAc(2×3mL)で抽出した。黄色の有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製し、次いで、中和後に、2% EtOAc/ヘプタン〜100% EtOA勾配でフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物を白色の粉末として生成した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.38〜8.46(m,1H)、8.08(s,1H)、7.78(s,1H)、7.73(dd,J=2.08,8.19Hz,1H)、7.43〜7.57(m,3H)、7.26〜7.38(m,3H)、7.22(d,J=5.13Hz,1H)、6.93(d,J=5.13Hz,1H)、2.73(s,3H)、2.54(s,3H)、1.97(s,3H)、MS m/e 505.0[M+H]+。
実施例159:(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−メチルピリジン−4−イル)メタノール・TFA
n−BuLi(0.0833mL、ヘキサン中1.59M、0.132mmol)を1.5分かけて滴下しながら、THF(0.52mL)中の(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(35mg、0.0883mmol、中間体48、工程b)及び4−ブロモ−2−メチルピリジン(27.2mg、0.158mmol)の黄色の混合物をアルゴン下で約−70℃で撹拌した。赤みがかった琥珀色の反応物を約−70℃で更に15分間撹拌した後、氷浴に移送した。生成した暗色の溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで1mLの5M NH4Clにより反応を停止し、EtOAc(2×3mL)で抽出した。黄色の有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を明桃色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.04(s,1H)、8.64(d,J=5.87Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.85(s,1H)、7.77(br.s.,2H)、7.44〜7.58(m,3H)、7.32(d,J=6.60Hz,2H)、7.21(s,1H)、3.70(s,3H)、2.77(s,3H)、2.71(s,3H)、MS m/e 489.1[M+H]+。
実施例160:(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メタノール・TFA
THF(0.52mL)中の(2,4−ジクロロ−8−メチル−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(35mg、0.0883mmol、中間体48、工程b)及び4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(29.9mg、0.132mmol)の黄色の混合物を、実施例159に関して記載されるように本質的に処理して、HPLC精製後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.02(s,1H)、8.78(d,J=5.13Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.01(s,1H)、7.76(s,1H)、7.66(d,J=4.65Hz,1H)、7.45〜7.57(m,3H)、7.33(d,J=6.36Hz,2H)、7.13(s,1H)、3.66〜3.73(m,3H)、2.78(s,3H)、MS m/e 543.2[M+H]+。
実施例161:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−7−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
n−BuLi(0.0838mL、ヘキサン中1.59M、0.133mmol)を1.5分かけて滴下しながら、THF(0.38mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−7−フルオロ−3−フェニルキノリン(35.3mg、0.0951mmol、中間体6)及び(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(31.2mg、0.141mmol、中間体18、工程b)の混合物をアルゴン下で約−70℃で撹拌した。赤みがかった琥珀色の反応物を約−70℃で更に2時間撹拌した後、次いで冷浴から除去し周囲条件下で40分間撹拌した。次いで反応を5M NH4Cl(1mL)により停止し、EtOAc(2×3mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.96(s,1H)、8.53(d,J=8.08Hz,1H)、7.79(d,J=12.13Hz,1H)、7.39〜7.59(m,7H)、7.30〜7.38(m,2H)、7.18(s,1H)、3.76(s,3H)、MS m/e 512.1[M+H]+。
実施例162:(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール・TFA
THF(0.38mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−フェニルキノリン(35.8mg、0.0965mmol、中間体7)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン(26.9mg、0.144mmol、中間体9、工程b)の混合物を、実施例161に関して記載されるように本質的に処理して、HPLC精製後に、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.01(s,1H)、8.66(d,J=6.06Hz,2H)、8.06〜8.15(m,1H)、8.00(d,J=9.60Hz,1H)、7.64(d,J=5.05Hz,2H)、7.44〜7.57(m,3H)、7.27〜7.34(m,2H)、7.25(s,1H)、3.78(s,3H)、MS m/e 479.1[M+H]+。
実施例163:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール・TFA
反応物を約−70℃で2時間撹拌し、次いで40分かけて室温に温めたことを除き、THF(0.38mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−フェニルキノリン(36.1mg、0.0973mmol、中間体7)及び(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(32.2mg、0.146mmol、中間体18、工程b)の混合物を、実施例159に関して記載されるように本質的に処理した。実施例159に記載されているHPLC精製により、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.96(s,1H)、8.00〜8.09(m,1H)、7.92〜8.00(m,1H)、7.47〜7.57(m,3H)、7.45(s,4H)、7.27〜7.35(m,2H)、7.11(s,1H)、3.76(s,3H)、MS m/e 512.1[M+H]+。
実施例164:(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール・TFA
THF(0.6mL)中の6−ブロモ−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(69.8mg、0.166mmol、中間体8、工程c)の−71℃溶液を、n−BuLi(0.125mL、ヘキサン中1.59M、0.199mmol)によりアルゴン下でシリンジを介して1分間にわたって滴下処理した。10分後に、THF(1.2mL)中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン(26.9mg、0.144mmol、中間体9、工程b)溶液を1分かけて滴下して不透明な錆色の混合物を得た。この混合物を−70℃で撹拌し、冷浴がなくなる程度に、一晩(15時間)室温に温めた。次いで琥珀色の均一な反応物の反応を0℃で5M NH4Cl(0.5mL)により一度で停止し、4mLのEtOAc及び1mLの5M NaClで分画した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.08(s,1H)、8.75(d,J=5.38Hz,2H)、8.43(d,J=8.31Hz,2H)、8.07(d,J=9.05Hz,1H)、7.79(d,J=5.14Hz,2H)、7.42〜7.54(m,3H)、7.33(d,J=7.09Hz,2H)、7.21(s,1H)、3.71(s,3H)、MS m/e 529.2[M+H]+。
実施例165:(3−クロロフェニル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール・TFA
THF(1.8mL)中の6−ブロモ−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(70.1mg、0.167mmol、中間体8、工程c)及び(3−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メタノン(41.2mg、0.189mmol)の−71℃溶液を、n−BuLi(0.126mL、ヘキサン中1.59M、0.2mmol)によりアルゴン下でシリンジを介して1分かけて滴下処理し、冷浴がなくなるまで明るい赤みがかった琥珀色の均一な溶液を−71℃で撹拌した。生成した明琥珀色の均一な溶液を5M NH4Cl(0.5mL)により0℃で一度に反応を停止し、EtOAc(4mL)及び5M NaCl(1mL)で分画した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.88(s,1H)、8.79(d,J=5.56Hz,1H)、8.47(d,J=9.09Hz,1H)、8.37(d,J=8.59Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.94〜8.03(m,2H)、7.38〜7.53(m,6H)、7.33(d,J=7.07Hz,2H)、7.28(dd,J=2.53,6.57Hz,1H)、MS m/e 558.9[M+H]+。
実施例166:3−((3−クロロフェニル)(ヒドロキシ)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メチル)ピリジン1−オキシド・TFA
(3−クロロフェニル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール(99.7mg、0.157mmol、粗実施例165)をDCM(0.75mL)に溶解し、mCPBA(37.9mg、71.4% w/w、0.157mmol)により処理し、(閉じた)空気下で40℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.40(s,1H)、8.31〜8.39(m,2H)、8.25(s,1H)、8.00(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.58(d,J=3.54Hz,2H)、7.38〜7.53(m,6H)、7.33(d,J=7.07Hz,2H)、7.26(dt,J=2.40,4.29Hz,1H)、MS m/e 575.1[M+H]+。
実施例167:フェニル(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノール・TFA
(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタノンの代わりにtert−ブチル4−ベンゾイルピペリジン−1−カルボキシレート(市販例、Matrix Scientific)を用いて、実施例164に関して記載されるように表題化合物の前駆体を本質的に調製して、ヘプタン/アセトンフラッシュクロマトグラフィー後に、tert−ブチル4−(ヒドロキシ(フェニル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを透明な黄色の油として得た。
DCM(1mL)中の上記生成物(90mg、0.143mmol)の黄色溶液をTFA(0.218mL、2.85mmol)により処理し、室温で45分間撹拌した。次いで反応物をDCM(10mL)で希釈し、渦巻き撹拌しながら10M NaOH(0.285mL、2.85mmol)を滴下して中和した(水溶液のpH>10)。水層をDCM(1×4mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して71.4mgの粗表題化合物を得た。23.3mgのこの粗表題化合物をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.64(br.s.,1H)、8.23(d,J=9.09Hz,1H)、8.07(d,J=9.09Hz,1H)、7.64(d,J=7.58Hz,2H)、7.41〜7.53(m,3H)、7.28〜7.41(m,4H)、7.20〜7.28(m,1H)、3.34〜3.50(m,2H)、2.98〜3.22(m,3H)、1.92(d,J=11.62Hz,1H)、1.71〜1.87(m,2H)、1.53(d,J=14.65Hz,1H)、MS m/e 531.2[M+H]+。
実施例168:(1−エチルピペリジン−4−イル)(フェニル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メタノール・TFA
DCM(0.5mL)及びHOAc(5.2uL、0.092mmol)中のフェニル(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノール(24.3mg、0.0458mmol、実施例167遊離塩基)溶液を、アセトアルデヒド(0.010mL、0.18mmol)により、その後、NaBH(OAc)3により室温で処理し、室温で40分間撹拌した。次いで反応物を2M K2CO3(2mL)で分画し、水層をDCM(1×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.63(br.s.,1H)、8.24(d,J=9.09Hz,1H)、8.03〜8.10(m,1H)、7.64(d,J=7.58Hz,2H)、7.41〜7.53(m,3H)、7.37(t,J=7.83Hz,2H)、7.28〜7.34(m,2H)、7.21〜7.28(m,1H)、3.60(br.s.,1H)、3.53(br.s.,1H)、2.93〜3.20(m,5H)、1.79〜2.02(m,3H)、1.59(d,J=15.16Hz,1H)、1.32(t,J=7.33Hz,3H)、MS m/e 559.2[M+H]+。
実施例169a:1−(4−(ヒドロキシ(フェニル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
THF(1.4mL)中の6−ヨード−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(754mg、1.61mmol、中間体8、工程d)の約−70℃溶液を、iPrMgCl(0.784mL、THF中2.06M、1.61mmol)によりアルゴン下でシリンジを介して3分間にわたって滴下処理して明琥珀色の溶液を得た。9分後に、不透明な黄色のスラリーを冷浴から除去し、周囲条件下で4分間撹拌した。THF(0.3mL)中の1−(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)エタノン(442mg、1.91mmol、中間体27)の溶液を、くすんだオリーブ色のスラリーに約15秒かけて迅速に滴下し、褐色の均一な溶液を室温で一晩撹拌した。次いで明琥珀色の溶液を5M NH4Cl(1mL)により反応を停止し、2−メトキシ−2−メチルプロパン(1×10mL、1×2mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。50%アセトン/ヘプタンを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ(定組成溶出)、90% EtOAc/ヘプタンを用いて不純な画分を更にフラッシュクロマトグラフィーにかけ(定組成溶出)、表題化合物をオフホワイトの発泡体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=10.11Hz,1H)、8.24(dd,J=5.56,9.09Hz,1H)、7.94(t,J=8.84Hz,1H)、7.54(t,J=7.33Hz,2H)、7.41〜7.51(m,3H)、7.33〜7.41(m,2H)、7.28(br.s.,3H)、4.71(d,J=7.58Hz,1H)、3.86(br.s.,1H)、3.00〜3.21(m,1H)、2.74〜2.89(m,1H)、2.52〜2.69(m,1H)、2.44〜2.52(m,1H;D2O−exch)、2.05(d,J=2.02Hz,3H)、1.69〜1.84(m,1H)、1.31〜1.55(m,3H)、MS m/e 573.0[M+H]+。
実施例169aをキラルHPLC(Chiralpak AD、90%ヘプタン/10% EtOH)により精製して2つの鏡像異性体を得(溶出順序:第1に実施例169b、第2に実施例169c)、それぞれをシリカプラグ(DCM→CH3CNで不揮発性脂肪族を除去した)により更に精製して、凍結乾燥後に、実施例169b及び169cを得た。
実施例169b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=10.10Hz,1H)、8.24(dd,J=5.31,8.84Hz,1H)、7.89〜7.98(m,1H)、7.54(t,J=7.33Hz,2H)、7.41〜7.51(m,3H)、7.37(td,J=4.29,7.71Hz,2H)、7.28(br.s.,3H)、4.72(d,J=7.58Hz,1H)、3.78〜3.93(m,1H)、3.01〜3.20(m,1H)、2.81(tt,J=3.16,11.75Hz,1H)、2.50〜2.68(m,1H)、2.37(d,J=2.53Hz,1H)、2.06(s,3H)、1.70〜1.82(m,1H)、1.29〜1.54(m,3H)、MS m/e 573.3[M+H]+。
実施例169c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=9.60Hz,1H)、8.24(dd,J=5.05,9.09Hz,1H)、7.88〜7.99(m,1H)、7.54(t,J=7.33Hz,2H)、7.41〜7.50(m,3H)、7.37(td,J=4.29,7.71Hz,2H)、7.28(br.s.,3H)、4.74(d,J=12.63Hz,1H)、3.83(d,J=15.16Hz,1H)、3.01〜3.22(m,1H)、2.81(tt,J=3.35,11.81Hz,1H)、2.56〜2.70(m,1H)、2.35(d,J=3.03Hz,1H)、2.06(s,3H)、1.76(br.s.,1H)、1.28〜1.53(m,3H)、MS m/e 573.2[M+H]+。
実施例170:フェニル(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール
THF(0.9mL)中の6−ブロモ−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(66.8mg、0.159mmol、中間体8、工程c)の約−70℃溶液を、n−BuLi(0.12mL、1.59M、0.191mmol)によりアルゴン下でシリンジを介して1分かけて滴下処理した。1分未満撹拌した後に、暗色の均一な溶液をTHF(0.6mL)中のフェニル(ピリジン−3−イル)メタノン(32.0mg、0.175mmol、Aldrich)の溶液により2分かけて処理し、生成した暗琥珀色の溶液を、冷浴がなくなるまで4時間かけて約−70℃で撹拌した。次いで琥珀色の溶液を5M NH4Cl(2mL)及びEtOAc(5mL)で分画し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をC18 HPLC(0.1% TFA含有、20%〜100% CH3CN)により精製して、凍結乾燥後に、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.87(s,1H)、8.78(d,J=5.38Hz,1H)、8.47(d,J=8.07Hz,1H)、8.27〜8.39(m,2H)、7.92〜8.05(m,2H)、7.26〜7.54(m,10H)、MS m/e 568.0[M+H]+。
実施例171:(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(ピリジン−3−イル)(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール・TFA
THF(5mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン(0.051g、0.144mmol、中間体1、工程c)及び市販のピリジン−3−イル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(Rieke)(0.036g、0.144mmol)の混合物を−78℃で撹拌した。t−ブチルリチウム[ヘプタン中1.6M](0.181mL)溶液を滴下した。20分後に、反応物を室温に温めた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。(H2O/アセトニトリル/0.1% TFA)勾配で溶出する逆相HPLCを介して粗物質を精製して表題化合物を得た。1H NMR,400MHz(MeOH−d4)δ 8.78(d,J=2.7Hz,1H)、8.64〜8.74(m,1H)、8.24〜8.33(m,2H)、8.05(d,J=8.8Hz,1H)、7.86(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、7.78〜7.83(m,1H)、7.73(d,J=8.6Hz,2H)、7.60(d,J=8.3Hz,2H)、7.47〜7.57(m,3H)、7.30〜7.37(m,2H)、MS m/e 525[M+H]+。
実施例172:(4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール・TFA
実施例24に記載される手順に従って、ジ(ピリジン−3−イル)メタノン及び6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリンの代わりに(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(中間体15、工程c)及び6−ブロモ−4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン(中間体34、工程b)をそれぞれ用いて表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 9.06(s,1H)、8.86(d,J=2.53Hz,1H)、8.51(d,J=2.02Hz,1H)、8.35(d,J=8.59Hz,1H)、8.12(dd,J=2.02,8.08Hz,1H)、7.97(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.91(d,J=8.08Hz,1H)、7.46〜7.57(m,3H)、7.27〜7.36(m,2H)、7.17(s,1H)、3.72(s,3H)、MS m/e 563.1[M+H]+。
実施例173a:6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−カルボニトリル・TFA
N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の(4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール・TFA(101mg、0.128mmol、実施例172)、Pd2dba3(12mg、0.013mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos、6.3mg、0.013mmol)、シアン化亜鉛(10mg、0.085mmol)、及び亜鉛ナノ粉末(2.5mg、0.038mmol)を含有する圧力管を窒素で5分間パージし、次いで120℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリンジフィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc及びNH4OH(水溶液)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.06(s,1H)、8.87(d,J=2.02Hz,1H)、8.38〜8.47(m,2H)、8.14(dd,J=2.27,8.34Hz,1H)、8.05(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.91(d,J=8.08Hz,1H)、7.52〜7.62(m,3H)、7.47(d,J=6.06Hz,2H)、7.19(s,1H)、3.72(s,3H)、MS m/e 554.1[M+H]+。
実施例173aを、NaHCO3(水溶液)とDCMとの間で分画して中和した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルHPLC(Chiralpak AD、80%ヘプタン/20% EtOH)により精製して2つの純粋な鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例173b、第2に実施例173c)。
実施例173b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H)、8.50(s,1H)、8.29(d,J=9.09Hz,1H)、7.94(d,J=8.08Hz,1H)、7.77(dd,J=2.02,9.09Hz,1H)、7.67(d,J=8.08Hz,1H)、7.50〜7.62(m,3H)、7.34〜7.45(m,2H)、7.21〜7.24(m,1H)、6.28(br.s.,1H)、3.37(s,3H)、MS m/e 554.2[M+H]+。
実施例173c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H)、8.51(d,J=2.02Hz,1H)、8.29(d,J=9.09Hz,1H)、7.94(d,J=8.08Hz,1H)、7.72〜7.80(m,1H)、7.67(d,J=8.08Hz,1H)、7.51〜7.61(m,3H)、7.39(t,J=5.81Hz,2H)、7.22(s,1H)、6.21〜6.30(m,1H)、3.37(s,3H)、MS m/e 554.2[M+H]+。
実施例174a:(4−メトキシ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール・TFA
密閉試験管中のMeOH(0.46mL、0.23mmol)中における(4−クロロ−3−フェニル−2−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール・TFA(78mg、0.099mmol、実施例172)及び0.5M NaOMeの混合物を70℃で7時間加熱した。更にMeOH(0.33mL、0.17mmol)中の0.5M NaOMeを添加し、混合物を同じ温度でもう1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、DMSOを添加した。シリンジフィルターを通して濾過した後に、濾液を逆相HPLC(水/アセトニトリル/0.1% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD−d4)δ 9.07(s,1H)、8.86(d,J=2.02Hz,1H)、8.34(d,J=2.53Hz,1H)、8.27(d,J=8.59Hz,1H)、8.13(dd,J=2.02,8.08Hz,1H)、7.84〜7.95(m,2H)、7.46〜7.56(m,3H)、7.35〜7.45(m,2H)、7.15(s,1H)、3.72(s,3H)、3.55(s,3H)、MS m/e 559.2[M+H]+。
実施例174aを、NaHCO3(水溶液)とDCMとの間で分画して中和した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルHPLC(Chiralpak AD、80%ヘプタン/20% EtOH)により精製して2つの純粋な鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例174b、第2に実施例174c)。
実施例174b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H)、8.14〜8.28(m,2H)、7.92(d,J=7.58Hz,1H)、7.78(d,J=9.09Hz,1H)、7.64(d,J=8.08Hz,1H)、7.42〜7.52(m,3H)、7.36(d,J=4.04Hz,3H)、6.31(br.s.,1H)、3.48(s,3H)、3.36(s,3H)、MS m/e 559.2[M+H]+。
実施例174c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H)、8.15〜8.28(m,2H)、7.93(d,J=8.08Hz,1H)、7.78(d,J=9.09Hz,1H)、7.65(d,J=8.08Hz,1H)、7.41〜7.53(m,3H)、7.32〜7.40(m,3H)、6.30〜6.45(m,1H)、3.48(s,3H)、3.39(s,3H)、MS m/e 559.2[M+H]+。
実施例175a:3−(3−フルオロフェニル)−6−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−8−メチルキノリン−2,4−ジカルボニトリル
丸底フラスコに(2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(646mg、1.27mmol、実施例190)、ZnCN2(193mg、1.65mmol)、Pd2dba3(116mg、0.127mmol)、亜鉛ナノ粉末(16.6mg、0.254mmol)、及びジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos、62.3mg、0.127mmol)を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した(3サイクル)。次いで、(6.5mL、アルゴンを30分間起泡して脱気した)ジメチルアセトアミドを添加し、混合物を120℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで洗浄しながらCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液を2M NH4OH水溶液、水、及び飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。LCMS分析は不完全な変換を示したため、粗生成物を上記の反応条件にもう2時間置き、次いで上記のように後処理した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、[水相を除去した、DCM中の2%濃NH4OH水溶液]中10〜40% CH3CN、2回のカラム流)により精製して表題化合物を黄色の発泡体として得た。
実施例175aをキラルHPLC(Chiralcel OD、80%ヘプタン/20% EtOH)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例175b、第2に実施例175c)。次いで鏡像異性体をプラグシリカゲルカラム(0〜5% MeOH−DCM)上で更に精製した。
実施例175b:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.29(d,J=1.47Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.57〜7.67(m,1H)、7.30〜7.45(m,6H)、7.04〜7.12(m,2H)、6.43(s,1H)、4.47(br.s.,1H)、3.42(s,3H)、2.80(s,3H)。MS m/e 492.1[M+H]+。
実施例175c:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.28(d,J=1.47Hz,1H)、7.68(d,J=0.98Hz,1H)、7.62(td,J=5.62,7.95Hz,1H)、7.29〜7.46(m,6H)、7.01〜7.15(m,2H)、6.40(d,J=0.98Hz,1H)、4.69(br.s.,1H)、3.41(s,3H)、2.79(s,3H)。MS m/e 492.1[M+H]+。
実施例176a:3−(3−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−8−メチルキノリン−2,4−ジカルボニトリル
丸底フラスコに(2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(586mg、1.04mmol、実施例191)、ZnCN2(306mg、2.61mmol)、Pd2dba3(143mg、0.157mmol)、亜鉛ナノ粉末(20.5mg、0.313mmol)、及びジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos、102.6mg、0.209mmol)を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した(3サイクル)。次いでジメチルアセトアミド(5.4mL、アルゴンを30分間起泡して脱気した)を添加し、混合物を120℃で4.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで洗浄しながらCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液を2M NH4OH水溶液、水、及び飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、[水相を除去した、DCM中の2%濃NH4OH水溶液]中45〜60% CH3CN)により精製して表題化合物を黄色の発泡体として得た。
実施例176aをキラルHPLC(Chiralcel OD、0.2%イソプロピルアミン含有、90%ヘプタン/10% EtOH)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例176b、第2に実施例176c)。次いで鏡像異性体をプラグシリカゲルカラム(0〜5% MeOH−DCM)上で更に精製した。
実施例176b:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.78(d,J=1.96Hz,1H)、8.34(d,J=1.71Hz,1H)、7.96(dd,J=1.96,8.31Hz,1H)、7.58〜7.75(m,3H)、7.29〜7.44(m,3H)、7.25(s,1H)、6.91(s,1H)、6.28(d,J=0.98Hz,1H)、3.38(s,3H)、2.79(s,3H)。MS m/e 543.2[M+H]+。
実施例176c:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.78(d,J=2.20Hz,1H)、8.34(d,J=1.47Hz,1H)、7.96(dd,J=1.96,8.07Hz,1H)、7.59〜7.74(m,3H)、7.30〜7.43(m,3H)、7.26(s,1H)、6.79(br.s.,1H)、6.29(d,J=0.98Hz,1H)、3.39(s,3H)、2.79(s,3H)。MS m/e 543.2[M+H]+。
実施例177a:(4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
n−BuLi(ヘキサン中1.6M、2.19mL、3.50mmol)をTHF(5mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン(1.40g、3.68mmol、中間体52)の溶液にアルゴン下で約1分かけて−78℃で添加した。1分後に、5mLのTHF中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(939mg、3.68mmol、中間体15、工程c)の溶液をアルゴン下でカニューレを介して添加した。生成した混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで氷水浴に移送し、30分間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈し、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、[水相を除去した、DCM中の2%濃NH4OH水溶液]中45〜60% CH3CN)により精製して表題化合物を白色の発泡体として得た。
実施例177aをキラルHPLC(Chiralcel OD、0.2%イソプロピルアミン含有、90%ヘプタン/10% EtOH)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例177b、第2に実施例177c)。次いで鏡像異性体をプラグシリカゲルカラム(0〜5% MeOH−DCM)上で更に精製した。
実施例177b:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.83(d,J=1.96Hz,1H)、8.04(d,J=1.71Hz,1H)、7.93(dd,J=1.96,8.31Hz,1H)、7.67(d,J=8.31Hz,1H)、7.39〜7.51(m,2H)、7.33(s,1H)、7.09〜7.20(m,2H)、7.06(dt,J=1.96,9.54Hz,1H)、6.37(d,J=0.98Hz,1H)、5.08(s,1H)、4.02(s,3H)、3.40(s,3H)、2.68(s,3H)。MS m/e 557.1[M+H]+。
実施例177c:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.83(d,J=1.96Hz,1H)、8.04(d,J=1.96Hz,1H)、7.93(dd,J=1.96,8.07Hz,1H)、7.67(d,J=8.07Hz,1H)、7.39〜7.51(m,2H)、7.33(s,1H)、7.09〜7.20(m,2H)、7.02〜7.09(m,1H)、6.37(d,J=1.22Hz,1H)、5.11(s,1H)、4.02(s,3H)、3.39(s,3H)、2.68(s,3H)。MS m/e 557.2[M+H]+。
実施例178a:(4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
出発ケトンを溶解するために2倍のTHF(10mL)を必要としたことを除き、実施例177aに関して記載される手順を使用して、(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノンの代わりに(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(中間体49、工程b)を用いて表題化合物を調製した。
実施例178aをキラルHPLC(Chiralpak AD、80% CO2/20% iPrOH+0.2%イソプロピルアミン含有)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例178b、第2に実施例178c)。次いで鏡像異性体を逆相HPLC(40〜100% CH3CN−H2O、0.2%重炭酸アンモニウム)により更に精製した。
実施例178b:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.99(d,J=1.96Hz,1H)、7.48(d,J=1.22Hz,1H)、7.41〜7.47(m,2H)、7.32〜7.39(m,2H)、7.10〜7.18(m,2H)、7.01〜7.10(m,3H)、6.45(s,1H)、4.03(s,3H)、3.43(s,3H)、3.32(s,1H)、2.69(s,3H)。MS m/e 506.1[M+H]+。
実施例178c:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.99(d,J=1.96Hz,1H)、7.41〜7.51(m,3H)、7.33〜7.40(m,2H)、7.10〜7.21(m,2H)、7.00〜7.10(m,3H)、6.45(s,1H)、4.03(s,3H)、3.43(s,3H)、3.34(s,1H)、2.69(s,3H)。MS m/e 506.1[M+H]+。
実施例179a:3−(3−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−4−カルボニトリル
丸底フラスコに(4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(701mg、1.26mmol、実施例177a)、ZnCN2(266mg、2.27mmol)、Pd2dba3(173mg、0.189mmol)、亜鉛ナノ粉末(25mg、0.378mmol)、及びジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(X−Phos、124mg、0.252mmol)を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した(3サイクル)。次いでジメチルアセトアミド(6.5mL、アルゴンを30分間起泡して脱気した)を添加し、混合物を120℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで洗浄しながらCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液を2M NH4OH水溶液、水、及び飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、[水相を除去した、DCM中の2%濃NH4OH水溶液]中45〜60% CH3CN)により精製して表題化合物を黄色の発泡体として得た。
実施例179aをキラルHPLC(Chiralpak IC、80% CO2/20% iPrOH+0.2%イソプロピルアミン)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例179b、第2に実施例179c)。次いで鏡像異性体を逆相HPLC(35〜100% CH3CN−H2O、0.25%重炭酸アンモニウム)により更に精製した。鏡像異性体をコハク酸塩に変換するため、鏡像異性体をEtOHに溶解し、EtOH中の1.05当量コハク酸溶液を添加し、混合物を濃縮した。
実施例179b・コハク酸:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.84(br.s.,2H)、8.79(d,J=1.71Hz,1H)、7.95〜8.03(m,1H)、7.89〜7.95(m,1H)、7.86(d,J=1.71Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.67(d,J=0.98Hz,1H)、7.60(td,J=6.11,7.95Hz,1H)、7.42〜7.55(m,3H)、7.38(td,J=2.32,8.86Hz,1H)、6.26(s,1H)、4.02(s,3H)、3.36(s,3H)、2.68(s,3H)、2.41(s,4H)。MS m/e 548.3[M+H]+。
実施例179c・コハク酸:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.23(br.s.,2H)、8.79(s,1H)、7.95〜8.02(m,1H)、7.89〜7.95(m,1H)、7.86(s,1H)、7.76(s,1H)、7.67(s,1H)、7.55〜7.65(m,1H)、7.47〜7.55(m,2H)、7.45(d,J=7.58Hz,1H)、7.38(td,J=2.57,8.62Hz,1H)、6.26(s,1H)、4.02(s,3H)、3.36(s,3H)、2.68(s,3H)、2.41(s,4H)。MS m/e 548.3[M+H]+。
実施例180a:3−(3−フルオロフェニル)−6−((4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−4−カルボニトリル
実施例179aに関して記載される手順を使用して、(4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノールの代わりに(4−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−2−メトキシ−8−メチルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(実施例178a)を用いて表題化合物を調製した。
実施例180aをキラルHPLC(Chiralpak IC、75% CO2/25% iPrOH+0.2%イソプロピルアミン)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例180b、第2に実施例180c)。次いで鏡像異性体を逆相HPLC(35〜100% CH3CN−H2O、0.25%重炭酸アンモニウム)により更に精製した。鏡像異性体をコハク酸塩に変換するため、鏡像異性体をEtOHに溶解し、EtOH中の1.05当量コハク酸溶液を添加し、混合物を濃縮した。
実施例180b・コハク酸:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.21(br.s.,2H)、7.80(d,J=1.47Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.65(d,J=0.98Hz,1H)、7.60(td,J=6.11,8.07Hz,1H)、7.48〜7.55(m,1H)、7.45(d,J=8.07Hz,1H)、7.29〜7.41(m,3H)、7.20(t,J=8.93Hz,2H)、7.07(s,1H)、6.15(s,1H)4.02(s,3H)、3.35(s,3H)、2.67(s,3H)、2.41(s,4H)。MS m/e 497.2[M+H]+。
実施例180c・コハク酸:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.20(br.s.,2H)、7.80(d,J=1.71Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.65(s,1H)、7.60(td,J=6.11,7.95Hz,1H)、7.48〜7.55(m,1H)、7.45(d,J=7.83Hz,1H)、7.30〜7.41(m,3H)、7.15〜7.24(m,2H)、7.07(s,1H)、6.16(d,J=0.98Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.35(s,3H)、2.67(s,3H)、2.42(s,4H)。MS m/e 497.2[M+H]+。
実施例181a:1−(4−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタノン
THF(0.322mL)中の6−ヨード−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(150mg、0.322mmol、中間体8、工程d)の約−70℃溶液を、iPrMgCl(THF中2.06M、0.156mL、0.322mmol)によりアルゴン下でシリンジを介して30秒間にわたって滴下処理して明琥珀色の溶液を得、溶液は2分以内に不透明な黄色のスラリーとなった。更に8分後、反応物を冷浴から除去し、室温の水浴上で10分間撹拌し、この時点で、固体1−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン(90.9mg、0.386mmol、中間体53、工程c)を一度に添加し、反応物を迅速に排気し、アルゴンで4回流した。5分後、THF(2.6mL)を更に添加してケトンの溶解を補助し、反応物は30分以内に、容易に撹拌できる不透明な黄褐色のスラリーとなった。110分後、反応をD2O(0.2mL)により停止し、5M NH4Cl(1mL)及びヘプタン(1mL)で分画し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をDCM〜9:1DCM/MeOH勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の粉末として得た。
実施例181aをキラルHPLC(Chiralpak OD、100% EtOH)により精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例181b、第2に実施例181c)。鏡像異性体をコハク酸塩に変換するため、鏡像異性体をCH3CNに溶解し、95:5v/v CH3CN/水中の1.0当量の0.1Mコハク酸により処理して均一な溶液を得、(完全に凍結させるために必要に応じて水を添加して)凍結し、凍結乾燥させた。
実施例181b・コハク酸:1H NMR(400MHz,MeOH)(2つの配座異性体)δ 8.50(m,1H)、8.27(d,J=9.09Hz,1H)、7.82(d,J=8.59Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.42〜7.53(m,3H)、7.39(s,1H)、7.34(d,J=6.57Hz,2H)、4.64(d,J=13.64Hz,約0.5H)、4.44(d,J=12.63Hz,約0.5H)、4.03(d,J=13.3Hz,約0.5H)、3.83(d,J=13.3Hz,約0.5H)、3.36(s,約1.5H)、3.35(s,約1.5H)、3.29(m,約0.5H、CD3ODで部分的に不明瞭)、3.05(td,J=2.53,13.14Hz,約0.5H)、2.63〜2.84(m,約1.5H)、2.56(s,4H)、2.54(m,約0.5H,コハク酸で部分的に不明瞭)、2.29(m,1H)、2.07(s,約1.5H)、2.02(s,約1.5H)、1.06〜1.57(m,3H)。MS m/e 577.2[M+H]+。
実施例181c・コハク酸:1H NMR(400MHz,MeOH)(2つの配座異性体)δ 8.50(m,1H)、8.27(d,J=8.59Hz,1H)、7.82(d,J=8.59Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.41〜7.54(m,3H)、7.38(s,1H)、7.33(d,J=6.57Hz,2H)、4.64(d,J=13.14Hz,1H)、4.44(d,J=13.64Hz,1H)、4.03(d,J=13.3Hz,約0.5H)、3.83(d,J=13.3Hz,約0.5H)、3.36(s,約1.5H)、3.35(s,約1.5H)、3.28(m,約0.5H、CD3ODで部分的に不明瞭)、3.05(td,J=2.53,13.14Hz,約0.5H)、2.63〜2.84(m,約1.5H)、2.56(s,4H)、2.53(m,約0.5H,コハク酸で部分的に不明瞭)、2.29(m,1H)、2.07(s,約1.5H)、2.02(s,約1.5H)、1.06〜1.57(m,3H)。MS m/e 577.2[M+H]+。
実施例182:ビス(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)メタノール
THF(0.322mL)中の6−ヨード−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(152mg、0.326mmol、中間体8、工程d)の約−70℃溶液を、iPrMgCl(THF中2.06M、0.158mL、0.326mmol)によりアルゴン下でシリンジを介して30秒間にわたって滴下処理して琥珀色の溶液を得、溶液は、2分以内に不透明な黄色のスラリーとなった。更に2分後、不透明な暗黄色のスラリーを冷浴から除去し、すぐに、THF(2.6mL)中のビス(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン(74.2mg、0.386mmol、中間体57)の予め形成された溶液により45秒かけて迅速に滴下処理した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで5M NH4Cl(1mL)により反応を停止した。水層をMTBE(1×3mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン〜80% EtOAc/ヘプタン勾配でドライ充填フラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.45(d,J=8.59Hz,1H)、8.29(br.s.,1H)、8.21(s,1H)、7.87(d,J=9.09Hz,1H)、7.40〜7.56(m,5H)、7.29(s,2H)、3.87(s,6H)。MS m/e 534.2[M+H]+。
実施例183a:(4−クロロ−2−メトキシ−8−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール・TFA
n−ブチルリチウム(2.0mL、3.202mmol)を、無水THF(25mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシ−8−メチル−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン(1.1g、2.463mmol、中間体58、工程d)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(0.691g、2.709mmol、中間体15、工程c)の−78℃混合物に2分間かけて添加した。添加が完了した後、撹拌を−78℃で10分間継続し、次いで反応物を0℃まで温め、1時間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、反応混合物を室温にゆっくり温めた。水を添加し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー(EtOAc中DCM/10% MeOH)にかけ生成物を得た。逆相HPLCを用いて更に精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS(ESI)623.1。
実施例183aをキラルHPLC(Diacel ODカラム、溶離剤A:2−プロパノール中2%イソプロピルアミン/溶離剤B:アセトニトリル、80mL/分、240nm波長)により精製して2つの純粋な鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例183b、第2に実施例183c)。
実施例183b:1H NMR(クロロホルム−d)δ :8.83(s,1H)、8.02(s,1H)、7.94(d,J=8.1Hz,1H)、7.68(d,J=8.1Hz,1H)、7.27〜7.54(m,6H)、6.46(s,1H)、4.02(s,3H)、3.42(s,3H)、2.68(s,3H)。C29H21ClF6N4O3に関して計算された質量、622.95、m/z実測値、623.2。
実施例183c:1H NMR(クロロホルム−d)δ :8.82(s,1H)、8.03(d,J=2.0Hz,1H)、7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.67(d,J=8.1Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.28〜7.44(m,5H)、6.42(br.s.,1H)、4.02(s,3H)、3.41(s,3H)、2.68(s,3H)。C29H21ClF6N4O3に関して計算された質量、622.95、m/z実測値、623.2。
実施例184a:3−(4−フルオロフェニル)−6−(ヒドロキシ(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−8−メチルキノリン−2,4−ジカルボニトリル
シアン化亜鉛(172mg、1.463mmol)、Znナノ粉末(4.6mg、0.070mmol)、Pd2(dba)3(137mg、0.15mmol)、及びX−Phos(57mg、0.12mmol)をマイクロ波管で合わせ、密閉し、排気し、窒素(3x)を充填した。次いで無水DMA中の(2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(259mg、0.461mmol、実施例192)溶液を管に添加し、生成した混合物を再び排気し、窒素(3x)を充填した。次いで管を2.5時間120℃の油浴中に入れ、室温に一晩冷却し、EtOAcで希釈し、20分間撹拌し、次いでCelite(登録商標)プラグを通して濾過した。粗生成物混合物を飽和NH4Clで希釈し、層を分離した。EtOAc抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー(DCM/10% MeOH勾配)にかけた。生成物を逆相HPLCにより更に精製して表題化合物を白色の固体として得た。MS(ESI)614.2。
実施例184aをキラルHPLC(Chiralpak OD−Hカラム、溶離剤80:20ヘプタン/EtOH、80mL/分、263nm波長)により精製して2つの純粋な鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例184b、第2に実施例184c)。
実施例184b:1H NMR(クロロホルム−d)δ :8.79(d,J=2.0Hz,1H)、8.32(s,1H)、7.92〜8.04(m,1H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.55〜7.67(m,3H)、7.30〜7.43(m,3H)、6.40(s,1H)、5.59(br.s.,1H)、3.40(s,3H)、2.80(s,3H)C29H18F4N6Oに関して計算された質量、542.49、m/z実測値、543.1。
実施例184c:1H NMR(クロロホルム−d)δ :8.79(s,1H)、8.31(s,1H)、7.97(d,J=8.1Hz,1H)、7.71(d,J=8.1Hz,1H)、7.53〜7.67(m,3H)、7.30〜7.43(m,3H)、6.42(s,1H)、5.46(br.s.,1H)、3.40(s,3H)、2.80(s,3H)C29H18F4N6Oに関して計算された質量、542.49、m/z実測値、543.1。
実施例185a:(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、0.10mL、0.25mmol)の溶液を、無水THF(4.5mL)中の6−ヨード−3−フェニル−2,4−ビス(トリフルオロメチル)キノリン(122mg、0.261mmol、中間体8、工程d)の溶液にシリンジによりドライアイス−アセトン浴中で滴下した。2分後に、無水THF(0.25mL)中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(ピリジン−2−イル)メタノン(0.0540g、0.288mmol、中間体11、工程b)の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で5分間撹拌し、次いで反応フラスコを氷水浴中に入れた。5分後に、混合物を室温に温め、反応をメタノール及び水により停止した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分画した。分離した水相を、酢酸エチルで更に抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(水中のアセトニトリルw/0.05% TFA)により精製した。飽和重炭酸ナトリウムを使用して遊離塩基生成物を形成し、この遊離塩基生成物をDCMで抽出し濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=4.4z,1H)、8.32(d,J=8.9Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.05(dd,J=8.9,1.8Hz,1H)、7.75(td,J=7.7,1.7Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.49−7.40(m,3H)、7.35(dd,J=7.0,5.3Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.22(d,J=7.9Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.39(s,1H)、3.44(s,3H)。MS m/e 529.2[M+H]+。
実施例185aをキラルHPLC(ChiralPak OD、80:20ヘプタン/エタノール)により精製して2つの純粋な鏡像異性体、実施例185b及び実施例185cを得た(溶出順序:第1に実施例185b、第2に実施例185c)。
実施例185b:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=4.2Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.32(d,J=8.9Hz,1H)、8.17(d,J=8.9Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.88(t,J=7.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.46(dd,J=14.7,7.3Hz,3H)、7.41−7.36(m,1H)、7.33(d,J=6.9Hz,2H)、6.57(s,1H)、3.47(s,3H)。MS m/e 529.2[M+H]+。
実施例185c:1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.60(d,J=4.2Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.32(d,J=8.9Hz,1H)、8.17(d,J=9.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.88(t,J=6.9Hz,1H)、7.67(d,J=7.9Hz,1H)、7.53−7.41(m,3H)、7.39(dd,J=6.9,5.1Hz,1H)、7.33(d,J=6.8Hz,2H)、6.56(s,1H)、3.47(s,3H)。MS m/e 529.2[M+H]+。
実施例186a:(2−アゼチジン−1−イル−4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタノール
5mL密閉試験管に(2,4−ジクロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタノール(200mg、0.38mmol、1当量、実施例109)、アゼチジン(108mg、1.89mmol、5当量)、及びジメチルホルムアミド(2mL)を添加した。反応容器を密閉し、100℃の油浴で加熱した。2日後に、容器を冷却し、酢酸エチルで希釈をしながら内容物を分離漏斗へ移送した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び脱イオン水で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。溶離剤として水中の水酸化アンモニウムと共にアセトニトリルを使用する逆相クロマトグラフィーを介して粗物質を精製して、ラセミ体の(2−アゼチジン−1−イル−4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタノールを得た。MS(ESI):C29H23ClF3N5Oに関して計算された質量、549.15、m/z実測値、550.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.04−7.97(m,2H)、7.83(d,J=8.2Hz,1H)、7.78−7.70(m,2H)、7.58(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)、7.51−7.41(m,3H)、7.33(d,J=7.8Hz,2H)、6.33(s,1H)、3.72−3.61(m,4H)、3.48(s,3H)、2.10−2.02(m,2H)。
ラセミ体の(2−アゼチジン−1−イル−4−クロロ−3−フェニルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メタノールをメタノールでキラルセルODカラム(20um、Diacel)上で精製して2つの鏡像異性体を得た(溶出順序:第1に実施例186b、第2に実施例186c)。
実施例186b:MS(ESI):C29H23ClF3N5Oに関して計算された質量、549.15、m/z実測値、550.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.02(d,J=2.0Hz,1H)、8.00(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)、7.82(d,J=8.2Hz,1H)、7.76−7.71(m,2H)、7.58(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)、7.48−7.41(m,3H)、7.34−7.29(m,2H)、6.33(s,1H)、3.69−3.62(m,4H)、3.48(s,3H)、2.09−2.00(m,2H)。
実施例186c:MS(ESI):C29H23ClF3N5Oに関して計算された質量、549.15、m/z実測値、550.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.02(d,J=2.1Hz,1H)、8.00(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)、7.83(d,J=8.2Hz,1H)、7.77−7.71(m,2H)、7.58(dd,J=8.9,2.2Hz,1H)、7.50−7.41(m,3H)、7.32(dd,J=5.8,1.9Hz,2H)、6.33(d,J=1.1Hz,1H)、3.66(t,J=7.1Hz,4H)、3.48(s,3H)、2.09−2.00(m,2H)。
実施例187:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−(3−クロロフェニル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
n−BuLi(ヘキサン中1.6M、2.41mL、3.9mmol)の溶液をTHF(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(3−クロロフェニル)キノリン(1.0g、2.6mmol、中間体60、工程c)に窒素下で−70℃で添加した。混合物を−70℃で45分間撹拌した後に、(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(0.85g、3.9mmol、中間体18、工程b)を添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで−50℃にし、水の添加により反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH/NH4OH、97/3/0.1)により精製して表題化合物を得た。MS m/e 530.2[M+H]+。
実施例188:(4−クロロフェニル)[2,4−ジクロロ−3−(ピリジン−2−イル)キノリン−6−イル](1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
100mL丸底フラスコ中に、窒素下、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(ピリジン−2−イル)キノリン(380mg、1.07mmol、1.20当量、中間体61、工程c)の溶液を入れた。その後、−78℃で撹拌しながらn−BuLi(ヘキサン中3M、0.43mL、1.28mmol、1.40当量)を滴下した。30分で、テトラヒドロフラン(10mL)中の(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(199mg、0.90mmol、1.00当量、中間体18、工程b)の溶液を滴下した。生成した溶液を室温に温め、更に2時間撹拌した。次いで反応を10mLのNH4Clにより停止し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)をPrep−HPLC(水中45〜65% MeOH、0.05% TFA)により精製して表題化合物を白色の固体として生成した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d+D2O、回転異性体の混合物、比率1.0:1、単一の回転異性体ピークは区別すべく*をマークした)δ 8.75(br.s.,2H)、8.50(br.s.,2H)、8.33〜8.44(m,1H)*,8.18〜8.33(m,1H)*,8.03〜8.15(m,2H)、7.90〜8.02(m,2H)、7.70〜7.86(m,2H)、7.44〜7.59(m,4H)、7.31〜7.44(m,6H)、6.58〜6.79(m,2H)、3.59(br.s.,6H)、MS m/e 495[M+H]+。
実施例189:(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロ−3−(ピリジン−3−イル)キノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
100mL丸底フラスコ中に、窒素下、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(ピリジン−3−イル)キノリン(160mg、0.45mmol、1.00当量、中間体51、工程c)溶液を入れた。その後、−78℃で撹拌しながらt−BuLi(0.85m、3.00当量、ヘキサン中1.6M)を滴下した。30分で、テトラヒドロフラン(10mL)中の(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(121mg、0.55mmol、1.20当量、中間体18、工程b)溶液を滴下した。生成した溶液をもう30分間−40℃に温め、その後、室温で一晩撹拌した。次いで、反応を10mLのNH4Clにより停止し、3×10mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物(400mg)をPrep−HPLC(水中22〜44%アセトニトリル、0.05% TFA)により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として生成した。1H NMR(400MHz、MeOD、回転異性体の混合物、比率1:0.8、マイナーな回転異性体ピークは*をマークした)δ 9.03(s,2H)、8.73〜8.82(m,2H)、8.70(s,1H)、8.59〜8.67(m,1H)*,8.31〜8.44(m,2H)、8.04〜8.17(m,4H)、7.89〜8.02(m,2H)、7.69〜7.83(m,2H)、7.37〜7.58(m,8H)、6.95〜7.04(m,2H)、3.75(s,3H)*,3.73(s,3H)MS m/e 495[M+H]+。
実施例190
(2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−6−イル)(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール
丸底フラスコに、6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン(1.00g、2.60mmol、中間体50、工程c)及び(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン(583mg、2.86mmol、中間体49、工程b)を充填し、排気し、アルゴンを再充填した(3回)。THF(20mL)を添加し、溶液をドライアイスアセトン浴中で2分間冷却した。この時点で混合物は曇り始め、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、2.11mL、3.38mmol)を約1分かけて添加した。混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで氷水浴中に1時間置いた。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈し、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜60%アセトン−DCM)により精製して僅かに不純な表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.09(s,1H)、7.60(s,1H)、7.44〜7.55(m,1H)、7.30〜7.39(m,3H)、7.15〜7.23(m,1H)、7.01〜7.12(m,4H)、6.40(s,1H)、4.00(br.s.,1H)、3.40(s,3H)、2.74(s,3H)。MS m/e 510.1[M+H]+。
実施例191
(2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
n−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.91mL、3.05mmol)をTHF(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(3−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン(1.23g、3.20mmol、中間体50、工程c)の溶液にアルゴン下で約1分かけて−78℃で添加した。1分後に、10mLのTHF中の(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(817mg、3.20mmol、中間体15、工程c)の溶液をアルゴン下でカニューレを介して添加した。生成した混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで氷水浴に移送し、1時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止し、水で希釈し、EtOAc(3X)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、[水相を除去した、DCM中の2%濃NH4OH水溶液]中45〜60% CH3CN)により精製して表題化合物をクリーム色の固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 8.83(s,1H)、8.14(dd,J=1.83,7.46Hz,1H)、7.92(d,J=8.31Hz,1H)、7.65(d,J=8.31Hz,1H)、7.57〜7.62(m,1H)、7.44〜7.53(m,1H)、7.20(td,J=2.20,8.31Hz,1H)、7.09(t,J=6.60Hz,1H)、7.01〜7.07(m,1H)、6.29(d,J=0.98Hz,1H)、6.02(br.s.,1H)、3.37(s,3H)、2.74(s,3H)。MS m/e 561.2[M+H]+。
実施例192
(2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン−6−イル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール
n−ブチルリチウム(0.78mL、1.249mmol)を、無水THF(10mL)中の6−ブロモ−2,4−ジクロロ−3−(4−フルオロフェニル)−8−メチルキノリン(0.37g、0.961mmol、中間体59、工程c)及び(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノン(0.27g、1.057mmol、中間体15、工程c)の−78℃混合物に2分間かけて添加した。添加が完了した後、撹拌を−78℃で10分間継続し、次いで反応物を0℃まで温め、1時間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、反応混合物を室温にゆっくり温めた。水を添加し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー(EtOAc/DCM勾配)にかけ表題化合物を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.84(d,J=2.0Hz,1H)、8.14(d,J=2.0Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、7.66(d,J=8.6Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.26〜7.38(m,3H)、7.16〜7.25(m,2H)、6.37(s,1H)、3.81(s,1H)3.39(s,3H)、2.75(s,3H)、MS(ESI)561.1。
インビトロ生物学的データ
ThermoFluor(登録商標)アッセイ
ThermoFluor(登録商標)は、蛍光をベースにしたアッセイであり、リガンドがタンパク質の熱安定性に及ぼす影響を測定することでリガンド結合親和性を推定するものである(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,and Salemme,F R.(2001年)High−density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J Biomol Screen 6,429〜40頁、並びにMatulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,及びTodd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor.Biochemistry 44,5258〜66頁)。この手法は、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数(KD)の定量化を通じた理論的な解釈において厳密なものである。
ThermoFluor(登録商標)試験において、温度を着実に上げながらタンパク質の安定性をモニターする場合、平衡結合リガンドにより、変性遷移の中点(Tm)がより高い温度で生じるようになる。この融点(melting point)の変化は、ΔTmと記載され、リガンドの濃度と親和性に比例する。化合物の効力は、1つの化合物濃度におけるΔTm値、又は、濃度に応じた曲線から推定されるKD値の観点からのいずれかの順位として比較することができる。
RORγt ThermoFluor(登録商標)アッセイ構築体
ThermoFluor(登録商標)アッセイで使用したRORγt構築体については、ヌクレオチド配列のナンバリングは、ヒトRORγt、転写変異体2、NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号:1)の基準配列に基づいていた。野生型ヒトRORγtリガンド結合ドメイン(RORγt LBD)をコードするヌクレオチド850〜1635(配列番号:2)を、pHIS1ベクター(改変pET大腸菌発現ベクター(Accelagen,San Diego))にクローニングし、挿入したクローン配列の上流に、インフレームのN末端Hisタグ、及びTurboTEVプロテアーゼ切断部位(ENLYFQG、配列番号:3)を含有させた。ThermoFluorアッセイで使用したRORγt構築体に対するアミノ酸配列は、配列番号:4として示されている。
ThermoFluor(登録商標)試験は、Janssen Research and Discovery,L.L.C.が、3−Dimensional Pharmaceuticals,Inc.の買収を通じて所有している設備を使用して行われた。蛍光染料として1,8−ANS(Invitrogen)を使用した。タンパク質及び化合物溶液を、黒色の384ウェルポリプロピレン製PCRマイクロプレート(Abgene)に分注し、蒸発を防ぐために、シリコーンオイル(1μL、Fluka、型番DC 200)で覆った。
ロボットにより、バーコード付きの測定プレートを、温度制御されたPCRタイプのサーマルブロックに搭載し、すべての実験について典型的な(typical)傾斜速度である1℃/分で加熱した。光ファイバを介して供給され、バンドパスフィルターでフィルターをかけた(380〜400nm、>6ODカットオフ)紫外線(Hamamatsu LC6)を連続的に照射して、蛍光を測定した。384ウェルプレート全体の蛍光発光を、500±25nmを検出するようにフィルターをかけたCCDカメラ(Sensys、Roper Scientific)を用いて光強度を測定することによって検出し、384ウェル全てについて、同時かつ独立した読み取りが得られた。各温度において画像を集め、測定プレートの所与の面積における画素強度の合計を温度に対して記録した。基準ウェルには、化合物のないRORγtが入っており、アッセイの条件は以下の通りであった。
RORγt 0.065mg/mL
1,8−ANS 60μM
Hepes 100mM,pH 7.0
NaCl 10mM
GSH 2.5mM
Tween−20 0.002%
対象の化合物は、投与済みマザープレート(Greiner Bio−one)に配分され、ここで、化合物は、100%のDMSO中に、1:2で、10mMの高濃度から12列にわたり続けて、連続的に希釈された(12列目はDMSOが入った基準ウェル(化合物なし))。化合物は、毛管液体取扱装置のHummingbird(Digilab)を使用して、ロボットにより測定プレートの中へ直接分配された(1×=46nL)。化合物の分配後、バッファ中のタンパク質と染料を添加して、3μLの最終測定体積となるようにし、続いて1μLのシリコーンオイルを添加した。
結合親和性は、前述したように推定された(Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.及びTodd,M.J.(2005年)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor(登録商標).Biochemistry44,5258〜66頁)。ここで、タンパク質の変性について、次の熱力学的パラメータを使用した。
基準RORγt Tm:47.8℃
ΔH(Tm)=115kcal/mol
ΔCp(Tm)=3kcal/mol
細胞に基づく生物学的データ
RORγtレポーターアッセイ
RORγt LBDによって駆動される転写活性化における、RORγt調節性化合物(modulatory compound)の機能活性について試験を行うためにレポーターアッセイを使用した。このアッセイで使用した細胞は、2種類の構築体でコトランスフェクションされた。第1の構築体である、野生型ヒトRORγt LBDを含有するpBIND−RORγt LBDは、GAL4タンパク質のDNA結合ドメインに融合していた。第2の構築体である、pGL4.31(Promega、カタログ番号C935A)は、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のGAL4反応性DNAエレメントを含有していた。背景対照を生成するため、細胞は2つの構築体に同様にコトランスフェクションされたが、第1の構築体では、RORγt LBDのAF2アミノ酸モチーフは、LYKELF(配列番号:5)からLFKELF(配列番号:6)に変更された。AF2の変異は、RORγt LBDに対するコアクチベーターの結合を防ぐことによって、ホタルルシフェラーゼの転写を防ぐことが示されている。変異型の構築体は、pBIND−RORγt−AF2と呼ばれる。
このレポーターアッセイで使用したRORγt構築体については、ヌクレオチド配列のナンバリングは、やはり、ヒトRORγt、転写変異体2、NCBIアクセッション番号:NM_001001523.1(配列番号:1)の基準配列に基づいていた。野生型ヒトRORγt LBD構築体である、pBIND−RORγt LBDについては、野生型ヒトRORγt LBDをコードするヌクレオチド850〜1635(配列番号:2)をpBINDベクター(Promega、カタログ番号E245A)のEcoRI及びNotI部位にクローニングした。このpBINDベクターは、GAL4 DNA結合ドメイン(GAL4 DBD)と、SV40プロモーターの制御下にある、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子とを含有している。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクション効率と細胞生存率を制御する役割を果たす。背景対照の構築体である、pBIND−RORγt−AF2については、RORγt LBDのAF2ドメインを、Quik Change II Site Directed Mutagenesis System(Stratagene、カタログ番号200519)を使用して変異させた。変異させたAF2ドメインを有するRORγt LBD配列をコードするヌクレオチド配列は、配列番号:7として示されている。野生型RORγt LBD、及び変異させたAF2ドメインを有するRORγt LBDのアミノ酸配列は、配列番号:8及び配列番号:9としてそれぞれ示されている。
このレポーターアッセイは、T−75フラスコ内にて、細胞を少なくとも80%コンフルエントにして、Fugene 6(Invitrogen、カタログ番号E2691)を、DNA:Fugene 6が1:6の比となるようにして使用し、5μgのpBIND−RORγt LBD又はpBIND−RORγt LBD−AF2、及び5μgのpGL4.31(Promega、カタログ番号C935A)で、HEK293T細胞を一時的にトランスフェクションすることによって行った。バルクでのトランスフェクションの24時間後、細胞を、5%の脂質低減FCS及びペニシリン/ストレプトマイシン(Pen/Strep)を含有し、フェノールレッドを含有していないDMEM中に、細胞50,000個/ウェルで、96−ウェルのプレートに蒔いた。蒔いてから6時間後、細胞を化合物で24時間処理した。培地を除去し、細胞を1×のGlo Lysis Buffer(Promega)50μLを用いて溶解させた。その後、Dual Glo Luciferase Reagent(50μL/ウェル)を添加し、10分間のインキュベーションの後、Envisionにてホタルルシフェラーゼ発光を読み取った。最後に、Stop and Glo試薬(50μL/ウェル)を添加し、10分間のインキュベーションの後、Envisionにてウミシイタケルシフェラーゼ発光を読み取った。RORγt活性における、化合物の効果を計算するため、ホタルルシフェラーゼ対ウミシイタケルシフェラーゼの比を決定し、化合物の濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物は、RORγtにより駆動されたルシフェラーゼ発現を増加させ、また、アンタゴニスト化合物又はインバースアゴニスト化合物は、ルシフェラーゼ発現を減少させる。
ヒトTh17アッセイ
ヒトTh17アッセイは、Th17の分化に有利な条件下での、CD4 T細胞によるIL−17生産に及ぼすRORγt調節性化合物の影響についての試験である。
CD4+T細胞分離キットIIを使用して、製造者の使用説明書(Miltenyi Biotec)に従い、健康なドナーの末梢血単核細胞(PBMC)から完全な(total)CD4+T細胞を単離した。10%のウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタメート、及びβ−メルカプトエタノールを補充したRPMI−1640の培地に細胞を再懸濁し、96−ウェルプレートに、ウェル当たり100μL当たり1.5×105個で加えた。DMSO中で濃度を徐々に変えた(titrated)50μLの化合物を、各ウェルに添加し、DMSOの最終濃度は0.2%であった。細胞を1時間インキュベートしてから、50μLのTh17細胞分化培地を各ウェルに添加した。分化培地での抗体及びサイトカイン(R&D Systems)の最終濃度は、次のようであった。3×106/mLの抗−CD3/CD28ビーズ(ヒトT細胞活性化/増殖化キット(activation/expansion kit)(Miltenyi Biotec)を使用して調製したもの)、10μg/mLの抗−IL4、10μg/mLの抗−IFNγ、10ng/mLのIL1β、10ng/mLのIL23、50ng/mLのIL6、3ng/mLのTGFβ、及び20U/mLのIL2。細胞を、37℃、CO25%にて3日間培養した。上澄みを回収し、培養物中に蓄積されたIL−17を、MULTI−SPOT(登録商標)Cytokine Plateを使用して、製造者の使用説明書(Meso Scale Discovery)に従って測定した。Sector Imager 6000を使用してプレートを読み取り、IL−17濃度を、標準曲線から外挿した。IC50は、GraphPadにより決定した。
表1に示されている全てのデータは、1つのデータ要素の値又は複数のデータ要素の平均のうちのいずれかである。複数の値が表のセルに示される場合、表のセルの右側に示される「約」、「>」又は「<」のような修飾語句を伴う値は、表のセルの左側に示される値の平均計算に含めることができない。
ND−データなし
上述の明細書は、説明の目的で提供された実施例と共に本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に入る全ての通常の変形例、応用例及び/又は変更例を包含することが理解されよう。
本明細書に引用される全ての文献は、参照として組み込まれる。