DE60105614T2

DE60105614T2 - Oxazinochinolone für die behandlung viraler infektionen

Info

Publication number: DE60105614T2
Application number: DE60105614T
Authority: DE
Inventors: Suvit Thaisrivongs; R. Steven TURNER; Atli Thorarensen
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2000-07-12
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2021-06-30
Also published as: WO2002004462A1; PE20020189A1; AR030304A1; AU2001269704A1; TR200402534T4; JP2004502777A; DE60105614D1; ES2227232T3; ATE276262T1; EP1299395B1; PT1299395E; EP1299395A1

Description

Die vorliegende Erfindung stellt Oxazinochinolon- und Thioxazinochinolonderivate mit einem die Position 4 (N-4) und Position 11 (C-11) verbindenen Ring bereit, und insbesondere Verbindungen der im Folgenden beschriebenen Formel (I) bereit. Diese Verbindungen sind als antivirale Mittel, insbesondere als Mittel gegen Viren der Herpesfamilie verwendbar.
Die Herpesviren umfassen eine große Familie von Viren mit doppelsträngiger DNA. Sie sind auch die Quelle der häufigsten Viruserkrankungen beim Menschen. Von acht der Herpesviren, dem Herpes-Simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), dem Varicella-zoster-Virus (VZV), humanen Cytomegalovirus (HCMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und den Human Herpes Viruses 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7 und HHV-8) wurde gezeigt, dass sie Menschen infizieren.
HSV-1 und HSV-2 verursachen Herpesschädigungen an den Lippen bzw. Genitalien. Sie verursachen gelegentlich auch Infektionen des Auges und Encephalitis. HCMV verursacht Geburtsfehler bei Kindern und eine Vielzahl von Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten, wie Retinitis, Pneumonie, und Magen-Darm-Erkrankungen. VZV ist der Verursacher von Windpocken und Gürtelrose. EBV verursacht infektiöse Mononucleose. Es kann auch Lymphome bei immungeschwächten Patienten verursachen, und es wurde mit Burkitt-Lymphom, nasopharyngealem Karzinom und Hodgkin-Krankheit in Verbindung gebracht. HHV-6 ist der Verursacher von Röteln, und es kann mit Multipler Sklerose und chronischem Erschöpfungssyndrom in Verbindung gebracht werden. Die Verbindung von HHV-7 mit einer Erkrankung ist unklar, doch kann es an einigen Fällen von Röteln beteiligt sein. HHV-8 wurde mit Karposi-Sarkom, in der Körperhöhle ba sierten Lymphomen und multiplem Myelom in Verbindung gebracht.
Aufgrund der singulären Position des para-Substituenten am N-Phenylmethyl der im Folgenden beschriebenen Formel I zeigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unerwartete Aktivität gegenüber den oben angegebenen Herpesvirusinfektionen, insbesondere einer Infektion des humanen Cytomegalovirus.
Das US-Patent 5 792 774 offenbart Oxazino-1,4-dihydro-4-oxochinoline, die zur Behandlung einer großen Zahl von Erkrankungen, die durch Gewebenekrosefaktor (TNF) oder Phosphodiesterase IV moduliert werden, die Infektionen des Cytomegalovirus (CMV) umfassen, verwendbar sind.
Das US-Patent 4 847 375 offenbart 1,8-verbrückte 4-Chinolin-3-carbonsäuren, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Das US Patent 5 583 135 offenbart heterotricyclische Derivate mit starker immunmodulierender Aktivität, entzündungshemmender Aktivität und anti-Krebs-Aktivität.
Die Zusammenfassung des japanischen Patents JP-A-10324631 offenbart einen Inhibitor der IgE-Antikörperproduktion, der ein Pyrido(1, 2, 3-de)-1,4-benzoxazin- oder Pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzothiazinderivat umfasst.
Die PCT-Patentanmeldung PCT/US00/21985 offenbar Oxazinochinolone, die zur Behandlung von Virusinfektionen verwendbar sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Racemats, Solvats, Tautomers, optischen Isomers oder Prodrugderivats derselben, worin:
jedes X unabhängig voneinander 0 oder S bedeutet;
Y Cl, F, Br, CN oder NO₂ bedeutet
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander
a) Wasserstoff
b) N₃,
c) CN,
d) Fluor,
e) Trifluormethyl,
f) Aryl,
g) Het,
h) C_1-8-Alkyl, das optional mit R₆ oder OR₇ substituiert ist, bedeuten oder
i) R₁ und R₂ oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, C_3-8-Cycloalkyl oder Het bilden;
R₅ C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit einem bis drei Resten von N₃, Halogen, CN, R₆
oder R₇ substituiert sein kann, bedeutet;
R₆
a) Aryl,
b) Het,
c) SO_iR₈,
d) OR₈,
e) C(=O)OR₈,
f) C(=O)R₈ oder
g) NR₈R₉ bedeutet
R₇
a) P(=O)(OR₁₀)₂,
b) CO(CH₂)_jCON(CH₃)(CH₂)_kSO₃ ^-M⁺,
c) eine Aminosäure,
d) C(=O)-C_1-6-Alkyl, das optional mit NR¹⁰R¹⁰ substituiert ist,
oder
e) CO(CH₂)_nCO₂H bedeutet;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander
a) Wasserstoff,
b) C_3-8-Cycloalkyl,
c) Aryl,
d) Het oder
e) C_1-8-Alkyl, das ferner optional mit einem oder mehreren Resten von Aryl, Het, Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, CF₃ oder C_3-8-Cycloalkyl substituiert ist, bedeuten;
R₁₀
a) H oder
b) C_1-8-Alkyl, das optional mit OH oder O-C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet;
R₁₂ und R₁₂ unabhängig voneinander
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) NO₂,
d) CN,
e) R₆,
f) SO_iNR₈R₉ oder
g) C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit einem bis drei Resten von N₃, Halogen, CN, R₆ oder OR₇ substituiert sein kann, bedeuten;
Aryl einen Phenylrest, der optional mit einem gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist, bedeutet; wobei Aryl bei jedem Vorkommen mit einem oder mehreren Resten von Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO₁R₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, CF₃, C_3-8-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl, wobei C_1-4-Alkyl optional mit OR₁₀ substituiert ist, substituiert sein kann;
Het einen vier(4)-, fünf(5)-, sechs(6)– oder sieben(7)gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C=(O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei Het optional mit einem Benzolring, einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist; wobei Het bei jedem Vorkommen mit einem oder mehreren Resten von Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, C_1-4-Alkyl, CF₃, C₃-C₈-Cycloalkyl, Oxo oder Oxin substituiert sein kann;
ein Cycloalkyl bei jedem Vorkommen mit C_1-4-Alkyl, OR¹⁰, Oxo, Oxin oder einem spirokondensierten Het substituiert sein kann;
i 0, 1 oder 2 bedeutet;
j 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
k 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet;
M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet; und mit den folgenden Vorbehalten:
a) mindestens einer der Reste von R₁, R₂, R₃ und R₄ ist von Wasserstoff verschieden;
c) wenn R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl sind, ist mindestens eine der Alkylgruppen mit R₆ oder OR₇ substituiert.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst (Die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise eine wirksame antivirale Menge der Verbindung oder des Salzes).
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Herpesvirusinfektion bereit, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Herpesvirusinfektion bereit, das die orale, parenterale, topische, rektale, nasale, sublinguale oder transdermale Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung bei einer medizinischen Behandlung bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Herpesvirusinfektion bei einem Säuger bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Hemmung einer Virus-DNA-Polymerase bereit, das das Kontaktieren (in vitro oder in vivo) der Polymerase mit einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Die Erfindung stellt ferner neue Zwischenprodukte und hier offenbarte Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind, bereit.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgenden Definitionen werden verwendet, falls keine anderen Angaben gemacht werden. Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy und dergleichen bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen; jedoch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird. Wenn ein Alkyl partiell ungesättigt sein kann, kann die Alkylkette eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette umfassen.
Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten wird durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, d. h. das Präfix C_i-j gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" von Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise (C_1-3)-Alkyl ein Alkyl mit einem bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, gerade und verzweigte Formen derselben.
Aryl ist ein Phenylrest, der optional mit einem gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist. Bei jedem Vorkommen kann Aryl mit einem oder mehreren Resten von Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, CF₃, C_3-8-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl, wobei C_1-4-Alkyl optional mit OR₁₀ substituiert ist, substituiert sein.
Het ist ein vier(4)-, fünf(5)-, sechs(6)- oder sieben(7)- gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C=(O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, ausgewählt sind, wobei Het optional mit einem Benzolring, carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist. Bei jedem Vorkommen kann Het mit einem oder mehreren Resten von Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR OR₁₀ NR₁₀R₁₀, C_1-4-Alkyl, CF₃, C_3-8-Cycloalkyl, Oxo oder Oxin substituiert sein.
Der Ausdruck "Het" umfasst auch Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Piperazinyl, wie 4-Methyl-piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Imidazolyl, N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Imidazol, wie 1-Methyl-1H-imidazol, Azetidyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Oxathiolanyl, Oxazolidinyl, Pyran, Thiopyran, Tetrahydropyran oder Tetrahydrothiopyran, Thiophen, Furan, Pyrazolin, Pyrimidin, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 4-Oxo-2-imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 4-Oxo-2-oxazolyl, 5-Oxazolyl, 4,5,-Dihydrooxazol, 1,2,3-Oxathiol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazol, 4-Isothiazol, 5-Isothiazol, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 3-Indazolyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, Benzoisothiazol, Benzisoxazol, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, 4-Isopyrrolyl, 5-Isopyrrolyl, 1,2,3-Oxathiazol-1-oxid, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Oxo-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Tetrazolyl, 1-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 7-Oxo-2-isoindolyl, 1-Furinyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol, 4-Oxo-2-thiazolinyl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Thiazoldion, 1,2,3,4- Thiatriazol, 1,2,4-Dithiazolon. Jede dieser Einheiten kann gegebenenfalls substituiert sein.
"Aminosäure" umfasst einen Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure (beispielsweise Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, und Val) in D- oder L-Form, sowie nicht natürlich vorkommende Aminosäuren (beispielsweise Phosphoserin, Phosphothreosin, Phosphotyrosin, Hydroxyprolin, y-Carboxyglutamat, Hippursäure, Octahydroindol-2-carbonsäure, Statin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Penicillamin, Ornithin, Citrullin, -Methyl-alanin, Parabenzoylphenylalanin, Phenylglycin, Propargylglycin, Sarcosin und tert-Butylglycin). Eine Aminsäure kann in geeigneter Weise an den Rest einer Verbindung der Formel I über das Carboxyende, das Aminoende oder über jeden anderen geeigneten Anheftungspunkt, beispielsweise über den Schwefel von Cystein, gebunden sein. Insbesondere kann eine Aminosäure in geeigneter Weise an den Rest einer Verbindung der Formel I über das Carboxyende gebunden sein.
Säuger bezeichnet Mensch und Tiere, die insbesondere Lebensmitteltiere und Begleittiere umfassen.
Einem Fachmann ist klar, dass Verbindungen gemäß der Erfindung ein oder mehrere achirale Zentren aufweisen und in optisch aktiven und racemischen Formen isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen, tautomeren oder stereoisomeren Formen oder ein Gemisch derselben von einer Verbindung gemäß der Erfindung, die die hier beschriebenen verwendbaren Eigenschaften besitzt, umfasst, wobei die Herstellung optisch aktiver Formen (beispielsweise durch Auftrennen der racemischen Form durch Umkristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Ver wendung einer chiralen stationären Phase) und die Bestimmung der antiviralen Aktivität unter Verwendung der hier beschriebenen Tests oder unter Verwendung ähnlicher Tests, die einschlägig bekannt sind, einschlägig bekannt sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt. Andere Nomenklatursysteme können ebenfalls verwendet werden. Einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Abkürzungen können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur).
Die im Folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche aufgelisteten speziellen und bevorzugten Werte dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
Speziell bezeichnet der Ausdruck "C_1-8-Alkyl" oder "C_1-4-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einem bis acht oder einem bis vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und die isomeren Formen derselben.
Speziell umfasst ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Piperazinyl, wie 4-Methyl-piperazinyl, oder Pyrrolidinyl.
Speziell umfasst ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring Pyridyl, Imidazolyl, N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Imidazol, wie 1-Methyl-1H-imidazol.
Speziell bedeutet R₅ C_1-8-Alkyl, das mit OR₇ oder Het substituiert ist.
Speziell bedeutet R₅ C_1-4-Alkyl, das mit OH substituiert ist.
Speziell bedeutet R₅ C_1-4-Alkyl, das mit Het substituiert ist.
Speziell bedeutet Het Morpholinyl oder Thiomorpholinyl. Speziell bedeutet R₅ 4-Morpholinylmethyl.
Speziell bedeutet R₅ C_1-8-Alkyl, das optional mit OR₉ substituiert ist.
Speziell bedeutet R₅ C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit OR₉ substituiert ist.
Speziell bedeutet R₅ mit OH substituiertes Propinyl. Speziell bedeutet R₅ 3-Hydroxypropyl.
Speziell bedeuten R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff.
Speziell bedeuten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder mit R₆ oder OR₇ substituiertes C_1-8-Alkyl. Speziell bedeuten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, mit R₆ oder R₇ substituiertes C_1-8-Alkyl, Aryl, Het; oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein sechs(6)-gliedriges Cycloalkyl oder ein Het; wobei R₆ Het, SO_iR₈, OR₈ oder NR₈R₉ bedeutet; wobei R₇ P(=O)(OR₁₀)₂, CO(CH₂)_nCON(CH₃)(CH₂)_nSO₃ ^-M+ oder C(=O)C_1-6-Alkyl, wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Het oder C_1-8-Alkyl, das ferner optional mit einem oder mehreren Resten von Aryl, Het, Halogen, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀ oder R₁₀ substituiert ist, sind; wobei R₁₀ H oder optional mit OH substituiertes C_1-4-Alkyl ist, bedeutet. Speziell bedeuten R₁ und R₂ unabhängig voneinander H, mit OR₈, worin R₈ H ist, substituiertes C_1-4-Alkyl oder mit OR₁₀ substituiertes C_1-4-Alkyl.
Speziell bedeutet R₁ H; R₂ Aryl, wobei Aryl optional mit einem oder zwei Resten von Halogen, CN, OR₁₀ oder mit OR₁₀ substituiertem C_1-4-Alkyl substituiert ist.
Speziell bedeutet R₁ H; R₂ Aryl, wobei Aryl mit einem heterocyclischen Ring kondensiert ist.
Speziell bedeutet R₂ 1,3-Benzodioxolyl oder 1,4-Benzodioxinyl.
Speziell bedeutet R₁ H; R₂ Het.
Speziell bedeutet Het einen fünf(5)- oder sechs(6)- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C(=O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei Het mit einem oder mehreren Resten von Halogen, C_1-4-Alkyl, CF₃, Oxo oder Oxin substituiert sein kann. Speziell bedeutet Het Pyridinyl.
Speziell bedeutet Het einen fünf (5)-gliedrigen heterocyclischen Ring.
Speziell bilden R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein Het, wobei Het einen fünf(5)- oder sechs(6)-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus 0, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C(=O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei Het mit einem oder mehreren Resten von Halogen, OR₁₀, C_1-4-Alkyl, CF₃, Oxo oder Oxin substituiert sein kann; spezieller bedeutet Het einen (6)-gliedrigen heterocyclischen Ring; noch spezieller bedeutet Het Pyran, Piperidin oder Thiopyran. Speziell bilden R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein sechs(6)-gliedriges Cycloalkyl; spezieller ist Cycloalkyl optional mit Oxo oder OR₁₀ substituiert.
Speziell bedeutet R₆ Het, SO_iR₈, OR₈ oder NR₈R₉.
Speziell bedeutet R₇ (P=O)(OH)₂, (P=O)(C_1-4-Alkoxy)₂, C(=O) C_1-6-Alkyl oder CO(CH₂)_nCON(CH₃)(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺.
Speziell bedeuten R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Het oder C_1-8-Alkyl, das ferner optional mit einem oder mehreren Resten von Aryl, Het, Halogen, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀ oder OR₁₀ substituiert ist;
Speziell bedeutet R₁₀ H oder C_1-4-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist.
Speziell bedeutet R₂ Wasserstoff und R₁ C_1-8-Alkyl, das mit R₆ oder OR₇ substituiert ist; wobei R₆ Het, SR₈, OR₈ oder NR₈R₉ bedeutet; wobei R₇(P=O)(OCH₃)₂, CO(CH₂)_nCON(CH₃)(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺ oder C(=O)CH₃ bedeutet, R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Het oder C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder zwei Het, CO₂R₁₀, SORlo oder OR₁₀ substituiert ist, bedeuten; R₁₀ H oder C_1-4-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet.
Speziell bedeutet R₁₁ H, Halogen oder C_1-4-Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist. Speziell bedeutet R₁₂ H, SO_iR₈, OR₈, C(=O)OR₈, C(=O)Re, NR₈R₉ oder C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit einem bis drei Resten von N₃, Halogen, CN oder R₆ substituiert sein kann.
Speziell bedeuten R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff.
Speziell bedeutet Het Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Imidazolyl oder N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Imidazol.
Speziell bedeuten R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxymethyl, Morpholinylmethyl, (Pyridinylmethyl)aminomethyl, (Dimethylamino)methyl, (Hydroxyethyl)sulfanylmethyl, (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanylmethyl, -CH₂OCO(CH₂)₆CON(CH₃)(CH₂)₂SO₃ ^-M⁺, -CH₂OC(=O)CH₃, (4-Methyl-1-pierazinyl)methyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, (2,3-Dihydroxypropyl)aminomethyl, (2-Hydroxyethyl)aminomethyl, 1-Piperidinylmethyl, Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl, 1H-Imidazol-1-ylmethyl, (Methylsulfanyl)methyl, (tert-Butylsulfanyl)methyl, Methylsulfanylacetat, (2,3-dihydroxypropyl)sulfanylmethyl, Phenyl oder Fluor oder CH₂OP(=O)(OCH₃)₂.
Speziell bedeuten R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxymethyl, Morpholinylmethyl, (2-Pyridinylmethyl)aminomethyl, (3-Pyridinylmethyl)aminomethyl, (Dimethylamino)methyl, (2-Hydroxyethyl)-sulfanylmethyl, (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanylmethyl, -CH₂OCO(CH₂)₆CON(CH₃)(CH₂)₂SO₃ ^-M⁺, -CH₂OC(=O)CH₃ oder CH₂OP(=O)(OCH₃)₂.
Speziell bedeuten R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, R₃ und R₄ unabhängig voneinander Fluor, Phenyl oder mit Het oder OH substituiertes C_1-8-Alkyl.
Speziell bedeutet R₁ Wasserstoff und R₂ Het.
Speziell bedeutet R₁ Wasserstoff und R₂ 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl.
Speziell bedeuten R₃ und R₄ unabhängig voneinander Fluor oder Hydroxymethyl.
Speziell bedeutet R₃ Wasserstoff und R₉ Phenyl, Morpholinylmethyl oder Hydroxymethyl.
Speziell bedeutet R₃ Morpholinylmethyl.
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-A:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-B:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-C:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-D:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-E:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-F:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-G:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-H:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-I:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-J:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-K:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-L:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-M:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-N:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende
Struktur I-O:
Speziell ist eine Verbindung der Formel I die folgende Struktur I-P:
insbesondere bedeutet Y in den Formeln I-A bis I-P Cl.
Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat,
m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4,7'-dioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H)pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
ff) N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
gg) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
hh) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ii) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
jj) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
kk) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ll) Methyl-({[6-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}thio)acetat,
mm) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
nn) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)-sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
oo) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
pp) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
qq) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
rr) 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ss) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
tt) 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]ethansulfonsäurenatriumsalz,
uu) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyldimethylphosphat,
vv) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ww) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
xx) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-Chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
yy) N-(4-Chlorbenzyl)-3-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
zz) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
aaa) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]-phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
bbb) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(methoxymethoxy)methyl]-phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ccc) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ddd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[4H-pyran-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
eee) 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(4-chlorphenyl)methyl]amino]carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro-[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-1-carboxylat,
fff) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)–[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
ggg) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
hhh) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid,
iii) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-3-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
jjj) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxy-1-propinyl)7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
kkk) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxypropyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
lll) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(methoxymethoxy)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
mmm) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[(methoxymethoxy)methyl]-phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
nnn) 2-[2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ooo) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-9-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, oder
ppp) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9"-(4-morpholinylmethyl)dispiro[1,3-dioxolan-2,1'-cyclohexan-4',2"(3"H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6"-carboxamid.

Weitere Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo- 2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat,
m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-{([(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
ff) N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid,
gg) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
hh) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ii) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
jj) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
kk) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl]-9-(morpholin-4ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ll) Methyl-({[6-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}-thio)acetat,
mm) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
nn) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)-sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
oo) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)-amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
pp) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
qq) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4ij]chinolin-6-carboxamid,
rr) 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ss) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
tt) 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]ethansulfonsäure-natriumsalz,
uu) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyldimethylphosphat,
vv) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ww) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
xx) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
yy) N-(4-Chlorbenzyl)-3-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
zz) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
aaa) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]-phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
bbb) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(methoxymethoxy)methyl]-phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ccc) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ddd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[4H-pyran-4,2'-(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
eee) 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(4-chlorphenyl)methyl]amino]carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro [piperidin-4,2'(3'H)–[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin]-1-carboxylat,
fff) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
ggg) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
hhh) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4-morpholinylmethyl)-7-thioxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid,
iii) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-3-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
jjj) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxy-1-propinyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
kkk) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxypropyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
lll) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(methoxymethoxy)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
mmm) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
nnn) 2-[2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid,
ooo) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.

Weitere Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
g) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, ein pharmazeutisch akzeptables Salz.

Weitere Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
g) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.

Die folgenden Reaktionsschemata A-N beschreiben die Herstellung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren, durch einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren hergestellt oder können im Handel erhalten werden. Alle Endverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Alle in den Reaktionsschemata verwendeten Variablen sind wie im Folgenden oder in der obigen Formel I definiert.
Wie in Reaktionsschema A angegeben, wird die Säure A-1, die 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure ist, mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, das mit Morpholin behandelt wird, wobei das Amid A-2 erhalten wird. Die Reduktion der Nitrogruppe unter Verwendung von Wasserstoffgas und eines Palladiumkatalysators ergibt das Aminophenol A-3, das unter Verwendung von Natriumhydrid und Diethylchlormalonat in Dimethylformamid alkyliert wird, wobei das Lactam A-4 erhalten wird. Die gleichzeitige Reduktion der drei Carbonylgruppen unter Verwendung von Boran- Methylsulfid in Tetrahydrofuran ergibt das Amin A-5. Die Behandlung des Amins mit Diethylethoxymethylenmalonat ergibt A-6, das unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und Pyridin zu dem Acetat A-7 derivatisiert wird. Die Cyclisierung zu A-8 wird durch Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure bewirkt. Die Behandlung von A-8 mit p-Chlorbenzylamin bei 150 °C spaltet das Acetat und aminolysiert den Ester, wobei das Amid A-9 erhalten wird. Der Alkohol wird mit Methansulfonylchlorid und 2,4,6-Collidin umgesetzt, wobei das Zwischenprodukt des Mesylats A-10 erhalten wird, das anschließend mit einem Nucleophil der Formel -R₈R₉NH, R₈SH oder R₈OH (wobei R₈ und R₉ wie im Vorhergehenden definiert sind) oder Anionen derselben umgesetzt wird, wobei Verbindungen der Formel A-11, worin R₆ SO_iR₈, OR₈, NR₈R₉, Aryl oder Het ist, erhalten werden.
Reaktionsschema A
Wie in Reaktionsschema B angegeben ist, wird die Verbindung A-8, die ein racemisches Gemisch ist, durch präparative chirale HPLC in deren Enantiomerenkomponenten B-1a und B-1b aufgetrennt. Die individuellen Isomere werden getrennt über die Formeln B-2 und B-3 gemäß dem für Reaktionsschema A beschriebenen Protokoll weitergeführt.
Reaktionsschema B
Wie in Reaktionsschema C angegeben ist, wird der Alkohol der Formel A-9 mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei das Acetat C-1 erhalten wird. Alternativ kann der Alkohol mit einem Salz der Suleptansäure, die 8-[Methyl(2-sulfoethyl)-amino]-8-oxooctansäure ist, unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid gekoppelt werden, wobei C-2 erhalten wird. Alternativ kann C-9 nacheinander mit Phosphoroxychlorid und dann Methanol umgesetzt werden, wobei das Phosphat C-3 erhalten wird.
Reaktionsschema C
Wie in Reaktionsschema D angegeben ist, wird das Aminophenol der Formel A-3 mit Methyl-α-bromphenylacetat und Kaliumcarbonat in refluxierendem Aceton behandelt, wobei D-1 erhalten wird. Die Reduktion der Carbonylgruppen unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ergibt das Amin D-2, das mit Diethylethoxymethylenmalonat umgesetzt wird, wobei D-3 geliefert wird. Die Cyclisierung zu D-4 wird mit Poly phosphorsäure bewirkt, und die Aminolyse des Esters unter Verwendung von p-Chlorbenzylamin bei 150 °C ergibt die Verbindung D-5.
Reaktionsschema D
Wie in Reaktionsschema E angegeben ist, wird das Aminophenol der Formel A-3 mit Ethylbromdifluoracetat und Natriumhydrid in Dimethylformamid behandelt, wobei E-1 erhalten wird. Die Reduktion der Carbonylgruppen unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ergibt das Amin E-2, das mit Diethylethoxymethylenmalonat umgesetzt wird, wobei E-3 geliefert wird. Die Cyclisierung zu E-5 wird mit Polyphosphorsäure bewirkt, und die Aminolyse des Esters unter Verwendung von p-Chlorbenzylamin bei 150 °C ergibt die Verbindung E-5.
Reaktionsschema E
Wie in Reaktionsschema F angegeben ist, wird das Nitrophenol der Formel A-2 unter Verwendung von Phenacylbromid und Tetrabutylammoniumbisulfat als Phasentransferkatalysator alkyliert, wobei die Verbindung F-1 erhalten wird. Auf die Reduktion der Nitrogruppe mit Zinn(II)-Chlorid folgt die spontane Cyclisierung zu dem Enamin F-2. Die Reduktion des Enamins mit Natriumborhydrid liefert F-3, das ferner unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wobei das Amin F-4 erhalten wird. Die Reaktion mit Diethylethoxymethylenmalonat ergibt F-5, das unter Verwendung von Polyphosphorsäure cyclisiert wird, wobei F-6 erhalten wird. Die Aminolyse des Esters unter Verwendung von p-Chlorbenzylamin bei 150 °C ergibt die Verbindung F-7.
Reaktionsschema F
Wie in Reaktionsschema G angegeben ist, wird das Nitroketon der Formel A-2 mit Epichlorhydrid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei das Epoxid G-1 erhalten wird. Die Reaktion des Epoxids mit Morpholin in refluxierendem Methanol ergibt den Aminoalkohol G-2. Der Alkohol wird mit Dimethylsulfoxid und Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert, und das gebildete Keton wird unter Verwendung von Wasserstoffgas und Raney-Nickel als Katalysator unmittelbar hydriert, wobei G-3 erhalten wird. Die Reduktion der verbliebenen Keto-Gruppe wird mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt, wobei das Amin G-4 erhalten wird. Die Behandlung des Amins mit Diethylethoxymethylenmalonat und die anschließende, durch Polyphosphorsäure vermittelte Cyclisierung des Zwischenprodukts des Enamins ergeben die Verbindung G-5. Die Aminolyse des Esters unter Verwendung von p-Chlorbenzylamin bei 150 °C ergibt die Verbindung G-6.
Reaktionsschema G
Wie in Reaktionsschema H angegeben ist, ergibt die Iodierung von im Handel erhältlicher 2,3-Difluorbenzoesäure H-1 unter Verwendung von N-Iodsuccinimid in Trifluormethansulfonsäure die Trihalogensäure H-2. Die Säure wird mit Carbonyldiimidazol umgesetzt, wobei das Zwischenprodukt des Acylimidazolids gebildet wird, das mit Ethyltrimethylsilylmalonat und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en behandelt wird, wobei der β-Ketoester H-3 erhalten wird. Die Verbindung H-3 wird mit Triethylorthoformiat und Essigsäure und anschließend Tris(hydroxymethyl)methylamin umgesetzt, wobei das Triol H-4 erhalten wird. Die Cyclisierung wird unter Verwendung von Kaliumcarbonat in DMF bewirkt, wobei der Tricyclus H-5 erhalten wird, und die Aminolyse unter Verwendung von p-Chlorbenzylamin bei 150 °C ergibt H-6. Die Hydroxylgruppen werden als tert-Butyldimethylsilylether durch Umsetzung des Diols mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol in Dimethylformamid maskiert, wobei H-7 erhalten wird. Die Kopplung des Iodids mit Propargylalkohol unter Verwendung von katalytischem Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid und Kupfer(I)iodid ergibt H-8. Das Entfernen der Silylether unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol ergibt die Verbindung H-9. Alternativ wird die Dreifachbindung in H-8 mit Wasserstoffgas und katalytischem Platin-auf-Kohle reduziert, wobei H-10 erhalten wird, das unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol desilyliert wird, wobei die Verbindung H-11 erhalten wird.
Reaktionsschema H
Wie in Reaktionsschema I angegeben ist, wird durch die Behandlung des β-Ketoesters H-3 (Reaktionsschema H) mit Triethylorthoformiat in refluxierendem Essigsäureanhydrid das Zwischenprodukt des Enols I-1 gebildet, das dann mit dem Aminoalkohol I-7 reagiert, wobei die Enamine I-2 erhalten werden. In Reaktionsschema I bezeichnet der Substituent T entweder eine Het- oder eine Arylgruppe. In einigen Fällen können die Gruppen T in Reaktionsschema I funktionelle Gruppen enthalten, die durch geeignete Schutzgruppen, wie Methoxymethyl oder tert-Butyldimethylsilyl, im Laufe der Synthese geschützt werden. Die Schutzgruppen werden unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren installiert und dann am Ende der Synthese entfernt. Die Cyclisierung der Enamine zu den Tricyclen I-3 wird un ter Verwendung von Cäsiumcarbonat in DMF erreicht. Die Aminolyse des Ethylesters unter Verwendung von purem p-Chlorbenzylamin ergibt die Amide I-4. Das Iodid wird unter Verwendung von Kohlenmonoxid und tri-n-Butylstannan unter Palladium-Katalyse in den Aldehyd I-5 umgewandelt. Schließlich ergibt die reduktive Aminierung des Aldehyds I-6.
Die für die Reaktionsfolge erforderlichen Aminoalkohole I-7 werden in zwei Stufen aus den entsprechenden Aldehyden I-8, durch eine Behandlung des Aldehyds mit Trimethylsilylcanid und die anschließende Reduktion des TMS-Cyanohydrins mit Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt.
Reaktionsschema I
Das Reaktionsschema J erläutert ein Verfahren zur Umwandlung von Oxazinochinolonen in Thioxazinochinolone.
Reaktionsschema J
Ein Morpholino-substituiertes 7-Thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, A-11, kann in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol und Dichlorethan, mit Lawesson-Reagens in Gegenwart von KHMDS umgesetzt werden. Das Gemisch wird dann in einem geeigneten Temperaturbereich umgesetzt, wobei das gewünschte Thioketon J-1 erhalten wird.
Das Reaktionsschema K gibt ein alternatives Verfahren zur Umwandlung von Oxazinochinolonen in Thioxazinochinolone, wenn sie mit einer oder mehreren Alkylhydroxygruppen substituiert sind, an. Beispielsweise ergibt die Umsetzung der Verbindung H-11 in DMF mit TIPSCl in Gegenwart von Imidazol K-1 (siehe P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 123). Als Nächstes wird das Keton K-1 mit Lawesson-Reagens in Gegenwart von KHMDS in refluxierendem Toluol und Dichlorethan umgesetzt, wobei das Thioketon K-2 erhalten wird. Der geschützte Alkohol K-2 wird dann mit Bu₄N⁺F^- in THF behandelt, wobei die Hydroxylverbindung K-3 erhalten wird (siehe P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 124).
Reaktionsschema K
Das Reaktionsschema L erläutert ein Verfahren zur Umwandlung von Oxazinochinolonen in Thioxazinochinolonthioamide. Ein Morpholino-substituiertes 7-Thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, A-11, kann in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol und Dichlorethan, mit Lawesson-Reagens im Überschuss umgesetzt werden. Das Gemisch wird dann in einem geeigneten Temperaturbereich umgesetzt, wobei das gewünschte Thioketon L-1 erhalten wird.
Reaktionsschema L
Wie in Reaktionsschema M angegeben ist, wird im Handel erhältliches 2-Fluor-4-Todanilin der Formel M-1 mit Diethylethoxymethylenmalonat unter Wärmebedingungen umgesetzt, wobei das substituierte 4-Hydroxychinolin der Formel M-2 erhalten wird. Die Aminolyse des Ethylethers unter Verwendung von p-Chlorbenzylamin unter Wärmebedingungen ergibt das Amin M-3. Die Palladium-katalysierte Formylierung des Iodids ergibt den Aldehyd M-4, der mit Morpholin und Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt wird, wobei das Amin M-5 geliefert wird. Die Verbindung M-5 wird mit verschiedenen Epoxiden M-7 unter Verwendung von Cäsiumcarbonat oder Calciumethoxid als Base umgesetzt, wobei die Verbindungen M-8 oder M-9 erhalten werden. Wenn die Epoxide M-7 nicht im Handel erhältlich sind, können sie durch Behandlung der entsprechenden Carbonylverbindungen M-6 mit Trimethylsulfoniummethylsulfat und Natriumhydroxid hergestellt werden. Die Epoxide M-7 können auch auf anderen, einem Fachmann bekannten Wegen, beispielsweise durch Epoxidierung der entsprechenden Olefine, hergestellt werden. Wenn die Epoxide M-7 entweder durch die Synthese oder eine Auftrennung in optisch angereicherter Form hergestellt werden, werden die gebildeten Produkte M-8 und M-9 ebenfalls in optisch angereicherter Form erhalten. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in Herstellungsbeispiel 46 und den Beispielen 36 – 54 weiter erläutert.
Reaktionsschema M
In Reaktionsschema N werden die Hydroxyalkylbenzylalkohole N-1 mit einer geeigneten Blockierungsgruppe, wie Methoxymethyl oder tert-Butyldimethylsilyl, geschützt, wobei monogeschützte Alkohole N-2 erhalten werden. Die Oxidation der verbliebenen Hydroxylgruppe ergibt die Aldehyde N-3. Wenn die Hydroxybenzaldehyde N-4 im Handel erhältlich sind, können sie in die Verbindungen N-3 unter Verwendung einer ähnlichen Schutzchemie umgewandelt werden. Die Addition von Trimethylsilylcyanid ergibt die Aminoalkohole N-5, die wie für Reaktionsschema I beschrieben, über die Reaktionsfolge N-6, N-7, N-8, N-9 und N-10 weitergeführt werden. Schließlich wird die Schutzgruppe von den Verbindungen N-10 unter Verwendung von dem erfahrenen Fachmann bekannten Standardbedingungen, beispielsweise der Behandlung mit einer Säure in Ethanol, entfernt, wobei die Verbindungen N-11 erhalten werden.
Reaktionsschema N
Dem Fachmann ist klar, dass die beschriebenen Syntheseverfahren lediglich repräsentativer Natur sind, und alternative Syntheseverfahren sind einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrer nativen Form oder als Salze verwendet werden. In Fällen, in denen Verbindungen so ausreichend basisch oder sauer sind, dass stabile nicht-toxische Säure- oder Basesalze gebildet werden, kann die Verabreichung der Verbindungen als Salze passend sein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind Additionssalze organischer Säuren, die mit Salzen gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Anion, beispielsweise ein Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Etoglutarat und Glycerophosphat, bilden. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden, wobei diese Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze umfassen.
Pharmazeutisch akzeptable Salze können unter Verwendung von einschlägig bekannten Standardverfahren, beispielsweise durch Umsetzen einer ausreichend basischen Verbindung, wie einem Amin, mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch akzeptables Anion ergibt, erhalten werden. Alkalimetall(beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium)- oder Erdalkalimetall(beispielsweise Calcium)salze von Carbonsäuren können ebenfalls hergestellt werden.
"Pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet diejenigen Salze, die die biologische(n) Wirksamkeit und Eigenschaften der Stammverbindung besitzen und nicht biologisch oder in sonstiger Weise ungünstig sind.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in passender Weise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Streckmittel enthält, wobei die Zusammensetzung zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendbar ist, verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine zur antiviralen Verwendung geeignete Verbindung enthalten, werden durch Verfahren hergestellt und enthalten Streckmittel, die einschlägig bekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium derartiger Verfahren und Bestandteile ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975).
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der der vorliegenden Erfindung können parenteral (beispielsweise durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral oder rektal in Abhängigkeit davon, ob die Zubereitung zur Behandlung innerer oder äußerer Virusinfektionen verwendet wird, verabreicht werden.
Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Streckmitteln kombiniert und in der Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzung und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 % an der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentgehalt der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann günstigerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-% einer gegebenen Einheitsdosisform betragen. Die Menge der aktiven Verbindung in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosishöhe erreicht wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das Folgende enthalten: Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein den Zerfall förderndes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam, oder ein Aromatisierungsmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, können zugesetzt werden. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein pflanzliches Öl oder ein Polyethylenglykol, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physischen Form der festen Einheitsdosisform vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Aroma, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Natürlich sollte jedes bei der Herstellung einer Einheitsdosisform verwendete Material pharmazeutisch akzeptabel und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch sein. Ferner kann die aktive Verbindung in Zubereitungen und Vorrichtungen mit nachhaltiger Freisetzung eingearbeitet werden.
Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können auch intravenös oder intraperitoneal durch eine Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder von deren Salzen können in Wasser, das optional mit einem nicht-toxischen grenzflächenaktiven Mittel gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Gemischen derselben und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Zur Injektion oder Infusion geeignete pharmazeutische Dosierungsformen können sterile wässrige Lösungen oder Dis persionen oder sterile Pulver, die den Wirkstoff umfassen, die zur unvorbereiteten Zubereitung steriler injizierbarer oder infundierbarer Lösungen oder Dispersionen angepasst sind, die optional in Liposomen verkapselt sind, umfassen. In allen Fällen sollte die fertige Dosierungsform unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen steril, fluid und stabil sein. Der flüssige Träger oder das flüssige Vehikel können ein Lösemittel oder flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dergleichen), pflanzliche Öle, nicht-toxische Glycerylester und geeignete Gemische derselben umfasst. Die passende Fluidität kann beispielsweise durch die Bildung von Liposomen, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, beigebracht werden. In vielen Fällen kann es günstig sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Puffer oder Natriumchlorid, einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen beigebracht werden.
Sterile injizierbare Lösungen können durch Einarbeiten der aktiven Verbindung in der erforderlichen Menge in dem passenden Lösemittel mit verschiedenen der anderen oben aufgeführten Bestandteile nach Bedarf und anschließende Filtrationssterilisation hergestellt werden. Im Falle steriler Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungsverfahren, die ein Pulver aus dem Wirkstoff plus einem etwaigen zusätzlichen gewünschten Bestandteil, der in den zuvor sterilfiltrierten Lösungen vorhanden ist, ergeben.
Zur topischen Verabreichung können die der vorliegenden Verbindungen in reiner Form, d. h., wenn sie Flüssigkeiten sind, appliziert werden. Es ist jedoch allgemein günstig, diese auf die Haut als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch akzeptablen Träger, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, zu verabreichen.
Verwendbare feste Träger umfassen fein zerteilte Feststoffe, wie Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und dergleichen. Verwendbare flüssige Träger umfassen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykol-Gemische, in denen die vorliegenden Verbindungen in wirksamen Mengen, optional mit Hilfe nicht-toxischer grenzflächenaktiver Mittel gelöst oder dispergiert werden können. Adjuvantien, wie Duftstoffe, und weitere antimikrobielle Mittel können zur Optimierung der Eigenschaften für einen gegebenen Verwendungszweck zugesetzt werden. Die gebildeten flüssigen Zusammensetzungen können von absorbierenden Kissen appliziert, zur Imprägnierung von Bandagen und anderen Auflagen verwendet oder auf die betroffene Fläche unter Verwendung von Pump- oder Aerosolsprühvorrichtungen gesprüht werden. Dickungsmittel, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte Mineralmaterialien können ebenfalls mit flüssigen Trägern zur Bildung verteilbarer Pasten, Gele, Einreibemittel, Seifen und dergleichen zur direkten Applikation auf die Haut des Nutzers verwendet werden.
Beispiel für verwendbare dermatologische Zusammensetzungen, die zur Abgabe der Verbindungen der Formel I an die Haut verwendet werden können, sind einschlägig bekannt; siehe beispielsweise Jacquet et al. (US-Patent Nr. 4 608 392), Geria (US-Patent Nr. 4 992 478), Smith et al. (US-Patent Nr. 4 559 157) und Wortzman (US-Patent Nr. 4 820 508).
Verwendbare Dosierungen der Verbindungen der Formel I können durch Vergleichen von deren in-vitro-Aktivität und in-vivo-Aktivität in Tiermodellen bestimmt werden. Verfahren zur Extrapolation von wirksamen Dosierungen bei Mäusen und anderen Tieren auf Menschen sind einschlägig bekannt; siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4 938 949.
Die Verbindung wird günstigerweise in Einheitsdosisform, die beispielsweise 5 bis 1000 mg, günstigerweise 10 bis 750 mg, am günstigsten 50 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosisform enthält, verabreicht. Die gewünschte Dosis kann günstigerweise in einer Einzeldosis oder als Teildosen, die in passenden Abständen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag verabreicht werden, präsentiert werden. Die Teildosis selbst kann weiter geteilt werden, beispielsweise in eine Zahl diskreter Verabreichungen in lockerem Abstand, beispielsweise mehrfache Inhalationen aus einer Aufziehvorrichtung oder durch Applikation einer Mehrzahl von Tropfen in das Auge.
Für innere Infektionen können die Zusammensetzungen oral oder parenteral in Dosismengen, die als die freie Base berechnet sind, von etwa 0,1 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht eines Säugers verabreicht werden, und beim Menschen in einer Einheitsdosisform, die 1- bis 4-mal täglich in einer Menge von 1 bis 1000 mg pro Einheitsdosis verabreicht wird, verwendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, beispielsweise für Augeninfektionen, werden die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 $, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 7 präsentiert. Die Lösung kann andere Bestandteile, wie Emulgatoren, Antioxidationsmittel oder Puffer, enthalten.
Allgemein beträgt die Konzentration der Verbindung(en) der Formel I in einer flüssigen Zusammensetzung, beispielsweise einer Lotion, etwa 0,1 – 25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 – 10 Gew.-%. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, wie einem Gel oder einem Pulver, beträgt etwa 0,1 – 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 – 2,5 Gew.-&.
Das genaue Protokoll zur Verabreichung der hier offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen hängt zwangsläufig von den Bedürfnissen des individuellen behandelten Subjekts, der Art der Behandlung und natürlich der Beurteilung des behandelnden Arztes ab.
Das genaue Protokoll zur Verabreichung der hier offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen hängt zwangsläufig von den Bedürfnissen des individuellen behandelten Subjekts, der Art der Behandlung und natürlich der Beurteilung des behandelnden Arztes ab. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an ein eine Behandlung benötigendes tierisches Lebewesen verabreicht werden. In den meisten Fällen ist dies ein menschliches Wesen, jedoch wird die Behandlung von Lebensmittel- und Begleittieren ebenfalls als in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet.
Die antivirale Aktivität einer Verbindung der Erfindung wird unter Verwendung von einschlägig bekannten pharmakologischen Modellen oder unter Verwendung des im Folgenden beschriebenen Tests A bestimmt.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben sind als antivirale Mittel verwendbar. Daher sind sie zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei tierischen Lebewesen einschließlich Menschen verwendbar. Diese Verbindungen sind allgemein gegen Herpesviren aktiv und insbesondere gegen das Varicella-zoster-Virus, das Epstein- Barr-Virus, das Herpes-simplex-Virus, das Human-Herpes-Virus Typ 8 (HHV-8) und das Cytomegalovirus (CMV) verwendbar.
Obwohl viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aktivität gegenüber der CMV-Polymerase zeigten, können diese Verbindungen gegenüber dem Cytomegalovirus durch diesen und andere Wirkmechanismen aktiv sein. Daher bedeutet die folgende Beschreibung der Aktivität dieser Verbindungen gegenüber der CMV-Polymerase keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung auf einen speziellen Wirkmechanismus.
Der HCMV-Polymerase-Test wird unter Verwendung eines Scintillation Proximity Assay (SPA) gemäß der Beschreibung in mehreren Literaturstellen, beispielsweise N. D. Cook et al., Pharmaceutical Manufacturing International, S. 49 – 53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, September-Ausgabe (1992); US-Patent Nr. 4 568 649 (1986), die hier als Bezug aufgenommen sind, durchgeführt. Die Reaktionen werden in 96-Vertiefungen-Platten durchgeführt. Der Test wird in einem Volumen von 100 μl mit 5,4 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 11,7 mM KCl, 4,5 mM MgCl₂, 0,36 mg/ml BSA und 90 nM ³H-dTTP durchgeführt. Die Tests werden mit und ohne CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propan-sulfonat) mit einer Endkonzentration von 2 mM durchgeführt. HCMV-Polymerase wird in Enzymverdünnungspuffer, der 50 % Glycerin, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 100 μg/ml BSA und 0,01 % Natriumazid enthält, verdünnt. Die HCMV-Polymerase, die in mit rekombinantem Baculovirus infizierten SF-9-Zellen exprimiert und gemäß Literaturverfahren gereinigt wurde, wird mit 10 % (oder 10 μl) des Endreaktionsvolumens, d. h. 100 μl, zugegeben. Die Verbindungen werden in 50 % DMSO verdünnt und 10 μl werden zu jeder Vertiefung gegeben. Kontrollvertiefungen enthalten eine äquivalente Konzentration von DMSO. Falls nicht anders angegeben, werden die Reaktionen durch die Zugabe von 6 nM biotinyliertem poly(dA)-oligo(dT)-Templat/Primer zu Reaktionsgemischen, die das Enzym, Substrat und interessierende Verbindungen enthalten, initiiert. Die Platten werden in einem Wasserbad von 25 °C oder 37 °C inkubiert und die Inkubation wird durch die Zugabe von 40 μl/Reaktion von 0,5 M EDTA (pH-Wert 8) pro Vertiefung beendet. Die Reaktionen werden innerhalb des Zeitrahmens, in dem der Substrateinbau linear ist und in Abhängigkeit von dem Enzym und den Bedingungen, die verwendet werden, variiert, d. h. 30 min für HCMV-Polymerase, beendet. 10 μl Streptavidin-SPA-Perlen (20 mg/ml in PBS/10 % Glycerin) werden nach der Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Platten werden 10 min bei 37 °C inkubiert, dann auf Raumtemperatur äquilibriert und auf einer Packard Topcount gezählt. Lineare Regressionen werden durchgeführt, und die IC₅₀-Werte werden unter Verwendung von Computer-Software berechnet.
Eine modifizierte Version des obigen HCMV-Polymerase-Tests wird wie oben beschrieben, jedoch mit den folgenden Änderungen durchgeführt: Die Verbindungen werden in 100 % DMSO bis zur Endverdünnung in Testpuffer verdünnt. Bei dem vorigen Test werden die Verbindungen in 50 % DMSO verdünnt. 4,5 mM Dithiotherotol (DTT) wird zu dem Polymerasepuffer gegeben. Außerdem wird eine unterschiedliche Charge von CMV-Polymerase verwendet, die aktiver zu sein scheint, was zu einer rascheren Polymerasereaktion führt. Die Ergebnisse des Testens repräsentativer Verbindungen der Formel I in diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1. Biologische Daten

Das Symbol "--" gibt an, dass keine Daten bestimmt wurden.
Die Verbindungen und deren Herstellung gemäß der der vorliegenden Erfindung werden in Verbindung mit den folgenden Beispielen, die als Erläuterung und nicht als Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung dienen sollen, besser verständlich.
Beispiele
Herstellungsbeispiel 1: (3-Hydroxy-4-nitrophenyl)(4-morpholinyl)methanon (Formel A-2 von Reaktionsschema A)
Zu einem gerührten Gemisch von 55,0 g 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure in 600 ml Dichlormethan werden 35 ml Thionylchlorid und 5,0 ml DMF gegeben. Das Gemisch wird 1 – 2 h unter Ausschluß von Feuchtigkeit gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei es dann plötzlich eine klare Lösung wird. Das Erhitzen unter Rückflusskühlung wird eine weitere Stunde fortgesetzt, und dann werden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene bernsteinfarbene Öl wird in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit Toluol (200 ml) versetzt, und die Lösung wird erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Das gebildete bernsteinfarbene Öl wird in 300 ml Dichlormethan gelöst, und zu dieser Lösung, die gerührt und auf 0 °C gekühlt wurde, werden tropfenweise 65 ml Morpholin in 200 ml Dichlormethan gegeben. Das gebildete Gemisch wird über Nacht gerührt, und dann mit Wasser, das eine so ausreichende Menge 6 N HCl enthält, um die wässrige Phase sauer zu machen, gewaschen. Die wässrige Phase wird mit einer weiteren Portion (100 ml) Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wird. Umkristallisieren aus 1:3 Ethylacetat in Heptan ergibt 70,34 g des Amids als Feststoff.
Fp 105, 5 – 106, 5 °C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,40, 3,64, 3,79, 7,01, 7,18, 8,18, 10,63 ppm.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₁H₁₂N₂O₅+H₁ 253,0824, gefunden 253,0832.
Anal. ber. für C₁₁H₁₂F₇N₂O₅: C, 52,38, H, 4,80, N, 11,11.
Gefunden: C, 52,46, H, 4,85, N, 11,11.
Herstellungsbeispiel 2: 2-Amino-5-(4-morpholinylcarbonyl)phenol (Formel A-3 von Reaktionsschema A)
Ein Gemisch aus 15,36 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 1 und 1,25 g 5 % Palladium-auf-Kohle in 450 ml Methanol wird 3 h unter 30 psi Wasserstoffgas geschüttelt, und dann über Celite filtriert. Der Feststoff wird sorgfältig mit Chloroform und Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wird in Ether suspendiert, und der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 13,34 g des Aminophenols als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,48, 3,57, 6,57, 6,68, 6,76, 9,28 ppm.
Herstellungsbeispiel 3: Ethyl-7-(4-morpholinylcarbonyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxylat (Formel A-4 von Reaktionsschema A)
Zu einem gerührten gekühlten (0 °C) Gemisch von 13,24 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 2 in 60 ml trockenem DMF unter Argon wird in Portionen 2,4 g Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Das Gemisch wird 45 min bei 0 °C gerührt, dann mit 10,7 ml Diethylchlormalonat versetzt und sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser, das so ausreichend verdünnte wässrige HCl enthält, dass der pH-Wert der wässrigen Phase auf etwa 4 gebracht wird, verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck zu einer DMF-Lösung eines Rminoester-Zwischenprodukts einge engt. Diese Lösung wird 5 h unter Argon auf 80 °C erhitzt, und das DMF wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 15,66 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,27, 3,7, 4,26, 5,22, 6,89, 7,08, 7,15, 9,15.
Herstellungsbeispiel 4: [7-(4-Morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]methanol (Formel A-5 von Reaktionsschema A)
Zu einer gerührten, kalten (0 °C) Lösung von 1,59 g des Produkt von Herstellungsbeispiel 3 in 90 ml trockenem THF unter Argon werden 34 ml Boran-Dimethylsulfid-Komplex gegeben, Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt, wobei sich das Reaktionsgemisch spontan nahezu auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach der exothermen Reaktion am Anfang wird Wärme von einem Ölbad zugeführt und die Temperatur des Reaktionsgemischs 18 h bei 50 °C gehalten. Die Lösung wird dann auf 0 °C gekühlt und vorsichtig mit Methanol gequencht. Weiteres Methanol (200 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird über eine Vigreux-Kolonne bei atmosphärischem Druck destilliert. Methanol wird in Abständen zugegeben, bis insgesamt 650 ml abdestilliert sind. Flashchromatographie des verbliebenen Öls auf Silica unter Verwendung von 5 – 6 % Methanol in Dichlormethan ergibt 8,07 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,4, 3,3, 3,70, 3,8, 4,34, 6,56, 6,72, 6,80.
Herstellungsbeispiel 5: Diethyl-(2-{[2-(hydroxymethyl)-7-(4-morpholinylmethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]methylen}malonat (Formel A-6 von Reaktionsschema A)
Ein Gemisch aus 8,05 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 4 und 7,3 g Diethylethoxymethylenmalonat wird bei 130 °C un ter einem langsamen Argonstrom 2 h erhitzt, und dann bei 130 °C unter Vakuum gehalten, um flüchtige Komponenten zu entfernen. Flashchromatographie des verbliebenen bernsteinfarbenen Öls auf Silica unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 11,51 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,30, 1,33, 2,43, 3,42, 3,58, 3,71, 3,82, 4,19 4,24, 4,28, 6,9, 8,01.
MS (ES+) m/z 435,3.
Herstellungsbeispiel 6: Diethyl-2-{[2-(acetyloxy)methyl]-7-(4-morpholinylmethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]methylen}malonat (Formel A-7 von Reaktionsschema A) Eine Lösung aus 11,48 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 5, 11 ml Pyridin und 5,0 ml Acetanhydrid in 25 ml Dichlormethan wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann unter vermindertem Druck mit einem Toluolazeotrop zur Entfernung von Pyridin und Essigsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des verbliebenen Öls auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan ergibt 13,08 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,31, 1,33, 2,11, 2,42, 3,42, 3,48, 3,58, 3,71, 4,28, 6,95, 7,99.
DC R_f 0,35 (3 % Methanol in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₂₄H₃₂N₂O₈+H₁ 477,2237, gefunden 477,2236.
Herstellungsbeispiel 7: Ethyl-2-[(acetyloxy)methyl]-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino [2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel A-8 von Reaktionsschema A)
Zu 7,1 g Phosphorpentoxid werden 50 ml Methansulfonsäure gegeben, und das Gemisch wird bei 80 – 100 °C unter Argon gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird auf 10 °C gekühlt, und in diese wird eine Lösung von 13,08 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 6 in 10 ml Dichlormethan über eine Kanüle gegeben. Die gebildete Lösung wird 18 h bei 50 °C gerührt, dann gekühlt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und vorsichtig zu einer gerührten Aufschlämmung von 72 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser gegeben. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 3,5 – 4,5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 5,58 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,39, 2,16, 2,44, 3,54, 3,70, 4,17, 4,29, 434, 4,45, 4,50, 4,59, 7,31, 7,91, 8,28.
DC R_f 0,30 (5 % Methanol in Dichlormethan)
MS (ES+) m/z 431,2.
Beispiel 1: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino [2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-9 von Reaktionsschema A)
Ein Gemisch aus 5,17 g des Produkt von Herstellungsbeispiel 7 und 10,2 g p-Chlorbenzylamin wird 18 h unter Argon gerührt und bei 145 °C erhitzt, und danach wird die Masse des überschüssigen Amins unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Feststoff wird mit Ether gut verrieben, abfiltriert und mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 5,91 g eines cremefarbenen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird mit siedendem Acetonitril verrieben, abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum ge trocknet, wobei 5,76 der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,38, 3,34, 3,58, 3,75, 4,24, 4,42, 4,56, 4,62, 5,27, 7,27, 7,39, 7,77, 8,75, 10,43.
DC R_f 0,38 (10 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Verreibung) 1656, 1611, 1572, 1556, 1539, 1504, 1492, 1417, 1347, 1286, 1123, 1112, 1105, 1090, 806 cm^–1.
UV λ_max 225 (32 600, 95 % Ethanol).
Herstellungsbeispiel 8: [6-{[(4-Chlorbenyzl)amino]-carbonyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl-methansulfonat (Form A-10 von Reaktionsschema A)
Eine Lösung von 726 mg des Produkts von Beispiel 1 und 0,80 ml 2,4,6-Collidin wird mit Hilfe von Wärme in 12 ml DMF hergestellt, und die Lösung wird zur Zugabe von 0,35 ml Methansulfonylchlorid auf 10 °C gekühlt. Das Gemisch wird sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt, und dann zwischen Dichlormethan und Wasser, das 25 ml gesättigter NaHCO₃ enthält, verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und unter Hochvakuum zur Entfernung von DMF eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 692 mg der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,14, 3,57, 3,70, 4,26, 4,41, 4,57, 7,28, 7,38, 7,94, 8,67, 10,36.
DC R_f 0,29 (5 % Methanol in Dichlormethan)
MS (ES+) m/z 561,9.
Beispiel 2: Allgemeines Verfahren zur Mesylatsubstitution unter Verwendung von Stickstoffnucleophilen: N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis)4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Eine Lösung von 91 mg des Produkt von Herstellungsbeispiel 8 und 0,17 ml Morpholin in 1,0 ml N-Methylpyrrolidinon wird 6 h auf 80 °C erhitzt, dann gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan oder Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird mit ausreichend Dichlormethan oder Ethylacetat extrahiert, um das Produkt zu entfernen, und die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄). Die flüchtigen Stoffe werden unter Hochvakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 – 5 % Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei 45,2 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Eine weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren aus Acetonitril oder Ethylacetat-Hexan erreicht werden.
Fp 178 – 180 °C. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 2,60, 2,72, 2,86, 3,59, 3,77, 4,18, 4,37, 4,47, 4,64, 7,30, 7,93, 8,66, 10,44.
DC R_f 0,22 (5 % Methanol in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₃ClN₄O₅+H₁ 553,2217, gefunden 553,2228.
Anal. ber. für C₂₉H₃₃ClN₄O₅: C, 62,98, H, 6,01, N, 10,13, Cl, 6,41, gefunden: C, 62,85, H, 6,10, N, 9,97.
Beispiel 3: N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten. Fp 168 – 170 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,35, 2,45, 2,64, 2,77, 3,57, 3,70, 4,13, 4,35, 4,44, 4,63, 7,30, 7,37, 7,93, 8,65, 10,46.
DC R_f 0,47 (5 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₂₇H₃₁N₄O₄+H₁ 511,2112, gefunden 511,211.
Anal. ber. für C₂₇H₃₁CLN₄O₄ : C, 63,46, H, 6,11, N, 10,96, Cl, 6,94 . Gefunden: C, 63,22, H, 6,24, N, 10,63.
Beispiel 4:: N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Fp 201 – 208 °C (Zers.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,33, 2,4 – 2,7, 2,72, 2,86, 3,57, 3,70, 4,15, 4,36, 4,48, 4,64, 7,29, 7,35, 7,92, 8,65, 10,46.
DC R_f 0,37 (7 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₃₆ClN₅O₄+H₁ 566,2534, gefunden 566,2547.
Anal. ber. für C₃₀H₃₆ClN₅O₄ : C, 63,65, H, 6,41, N, 12,37, Cl, 6,26. Gefunden (gemittelt) : C, 63,00, H, 6,37, N, 11,95.
Beispiel 5: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Fp 209,5 – 212,0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,82, 2,45, 2,63, 2,89, 3,58, 3,70, 4,16, 4,38, 4,45, 4,64, 7,30, 7,37, 7,93, 8,65, 10,47.
DC R_f 0,31 (3 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
IR (Drift) 2960, 2799, 1655, 1627, 1608, 1553, 1501, 1412, 1348, 1330, 1319, 1281,1221, 1117, 808 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₃ClN₄O₄+H₁ 537, 2268, gefunden 537,2259.
Anal. ber. für C₂₉H₃₃ClN₄O₄: C, 64,86, H, 6,19, N, 10,43, Cl, 6,60. Gefunden: C, 64,89, H, 6,25, N, 10,38 .
Beispiel 6: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)-amino]methyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 2,79, 3,53, 3,65, 3,74, 4,15, 4,39, 4,63, 7,30, 7,37, 7,92, 8,63, 10,58.
DC R_f 0,22 (12 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Drift) 1654, 1626, 1608, 1555, 1503, 1414, 1349, 1330, 1282, 1223, 1114, 1094, 1014, 869, 807 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₃₃ClN₄O₆+H₁ 557,2167, gefunden 557,2153.
Anal. ber. für C₂₈H₃₃ClN₄O₆: H, 5,97, N, 10,06, Cl, 6,36. Gefunden (gemittelt) : C, 59,87, H, 5,99, N, 9,94 .
Beispiel 7: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]-methyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 2,85, 3,07, 3,60, 3,71, 4,24, 4,45, 4,63, 7,31, 7,38, 7,92, 8,63, 10,59.
DC R_f 0,15 (6 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
IR (Drift) 1653, 1626, 1607, 1580, 1557, 1502, 1414, 1348, 1293, 1281, 1273, 1224, 1116, 869, 807 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₇H₃₁ClN₄O₅+H₁ 527,2061, gefunden 527,2067.
Anal. ber. für C₂₇H₃₁ClN₄O₅: C, 61,53, H, 5,93, N, 10,63, Cl, 6,73. Gefunden (gemittelt): C, 61,15, H, 5,98 N, 10,64.
Beispiel 8: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Fp 213 – 215 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,46, 1,60, 2,5, 2,63, 2,81, 3,57, 3,70, 4,13, 4,39, 4,46, 4,64, 7,30, 7,34, 7,92, 8,66, 10,46.
DC R_f 0,25 (5 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Drift) 2931, 1653, 1607, 1572, 1552, 1500, 1411, 1349, 1330, 1284, 1225, 1113, 1087, 810, 800 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₃₅ClN₄O₄+H₁ 551, 2425, gefunden 551,2435.
Anal. ber. für C₃₀H₃₅ClN₄O₄ : C, 65,39, H, 6,40, N, 10,17, Cl, 6,43. Gefunden: C, 65,34, H, 6,46, N, 10,12.
Beispiel 9: 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,44, 2,7, 2,97, 3,54, 3,58, 3,69, 4,24, 4,3, 4,5, 4,55, 7,27, 7,28, 7,86, 8,59, 10,51.
DC R_f 0,28 (10 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Drift) 2953, 2843, 2810, 1660, 1608, 1552, 1500, 1411, 1355, 1329, 12,84, 1113, 1085, 808, 799 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₅ClN₄O₆+H₁ 571,2323, gefunden 571,2328.
Anal. ber. für C₂₉H₃₅ClN₄O₆: C, 60,99, H, 6,18, N, 9,81, Cl, 6,21 . Gefunden: C, 60,67, H, 6,24, N, 9,68 .
Beispiel 10: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-{[(2-piperidinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,48, 3,13, 3,60, 3,72, 4,02, 4,30, 4,48, 4,63, 7,21, 7,29, 7,33, 7,40, 7,68, 7,93, 8,58, 8,64, 10,44.
DC R_f 0,51 (7 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
IR (Drift) 1654, 1626, 1607, 1554, 1500, 1453, 1412, 1348, 1330, 1282, 1223, 1113, 8 10, 801, 760 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₃₂ClN₅O₄+H₁ 574,2221, gefunden 574,2233.
Anal. ber. für C₃₁H₃₂ClN₅O₄: C, 64,86, H, 5,62, N, 12,20, Cl, 6,18 . Gefunden: C, 64,66, H, 5,62, N, 12,05.
Beispiel 11: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-{[(3pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,06, 3,08, 3,59, 3,71, 3,91, 4,27, 4,43, 4,63, 7,30, 7,36, 7,71, 7,93, 8,54, 8,60, 8,64, 10,44.
DC R_f 0,36 (6 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
HRMS (FRB) berechnet für C₃₁H₃₂ClN₅O₄+H₁ 574,2221, gefunden 574,2221.
Anal . ber. für C₃₁H₃₂ClN₅O₆: C, 64,86, H, 5,62, N, 12,20, Cl, 6,18, Gefunden: C, 64,65, H, 5,68, N, 12,07 .
Beispiel 12: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
Fp 164–167 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,04, 3,10, 3,59, 3,71, 3,92, 4,3, 4,44, 4,63, 7,30, 7,37, 7,94, 8,57, 8,65, 10,44.
DC R_f 0,40 (6 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₃₂ClN₅O₄+H₁ 574,2221, gefunden 574,2216.
Anal. ber. für C₃₁H₃₂ClN₅O₄: C, 64,86, H, 5,62, N, 12,20, Cl, 6,18, Gefunden: C, 64,17, H, 5,70, N, 12,07 .
Beispiel 13: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Fp 217 – 219 °C (Zers.).
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,49, 3,62, 3,73, 3,97, 4,29, 4,40, 4,44, 4,58, 4,61, 7,10, 7,15, 7,30, 7,42, 7,72, 7,94, 8,59, 10,44.
DC R_f 0,30 (5 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Drift) 2916, 2804, 1656, 1608, 1570, 1550, 1500, 1411, 1347, 1295, 1280, 1231, 1223, 1110, 800 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₂₈ClN₅O₄+H₁ 534, 1908, gefunden 534,1907.
Anal. ber. für C₂₈H₂₈ClN₅O₄: C, 62,98, H, 5,28, N, 13,11, Cl, 6,64, gefunden: C, 62,65, H, 5,30, N, 13,21.
Beispiel 14: N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Ein Gemisch aus 112 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 8 und 112 mg Natriummethanthiolat in 0,5 ml DMF wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die wässrige Schicht wird mit zwei weiteren Portionen Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 1 – 2 % Methanol in Dichlormethan ergibt 72,5 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt einen weißen Feststoff, Fp 190 – 191 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,26, 2,46, 2,83, 3,01, 3,58, 3,70, 4,21, 4,48, 4,64, 7,29, 7,36, 7,94, 8,66, 10,43.
DC R_f 0,45 (5 % Methanol in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₂₆H₂₈ClN₃O₄S+H₁ 514,1567, gefunden 514,1568.
Anal. ber. für C₂₆H₂₈ClN₃O₄S: C, 60,75, H, 5,49, N, 8,17, Cl, 6,90, S, 6,24. Gefunden: C, 60,60, H, 5,52, N, 8,12, Cl, 6,85, S, 6,15.
Beispiel 15: 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 14 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Fp 198 – 201 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37, 2,45, 2,81, 3,06, 3,57, 3,69, 4,13, 4,43, 4,63, 7,29, 7,35, 7,92, 8,64, 10,42.
DC R_f 0,33 (3 % Methanol in Dichlormethan)
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₄ClN₃O₄S+H₁ 556,2037, gefunden 556,2052.
Anal. ber . für C₂₉H₃₉ClN₃O₄S : C, 62,63, H, 6,16, N, 7,56, Cl, 6,38, S, 5,76, gefunden: C, 62,46, H, 6,24, N, 7,50, Cl, 6,34, S, 5,74.
Beispiel 16: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-methyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 14 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,48, 2,85, 2,93, 3,04, 3,60, 3,72, 3,80, 4,24, 4,55, 4,63, 7,31, 7,38, 7,92, 8,63, 10, 51 .
DC R_f 0,40 (10 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Drift) 1651,1607, 1578, 1555, 1500, 1413, 1347, 1329, 1281, 1272, 1232, 1113, 1014, 869, 807 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₇H₃₀ClN₃O₅+H₁ 544,1673, gefunden 544,1672.
Anal. ber. für C₂₇H₃₀ClN₃O₅S: C, 59,60, H, 5,56, N, 7,72, Cl, 6,52, S, 5,89. Gefunden: (gemittelt) : C, 59,15, H, 5,55, N, 7,55.
Beispiel 17: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazoi-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 gemäß Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 14 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,39, 3,55, 3,56, 3,63, 3,69, 4,27, 4,50, 4,63, 4,72, 6,92, 6,95, 7,29, 7,35, 7,92, 8,64, 10,42 .
DC R_f 0,22 (5 % Methanol in Dichlormethan)
IR (Drift) 1655, 1626, 1607, 1578, 1560, 1499, 1457, 1414, 1357, 1347, 1280, 1273, 1117, 869, 807 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₀ClN₅O₄S+H₁ 580,1785, gefunden 580,1776.
Anal. ber. für C₂₉H₃₀ClN₅O₄S: C, 60,04, H, 5,21, N, 12,07, Cl, 6,11, S, 5,53. Gefunden: C, 59,93, H, 5,15, N, 12,03.
Beispiel 18: Methyl-({[6-{([4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}sulfanyl)acetat (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 14 wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Fp 182,5 – 183,0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,03, 3,16, 3,40, 3,58, 3,70, 3,75, 4,25, 4,41, 4,56, 4,63, 7,30, 7,36, 7,94, 8,66, 10,42.
DC R_f 0,42 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1735, 1653, 1607, 1553, 1501, 1411, 1352, 1329, 1281, 1226, 1141, 1113, 1008, 810, 802 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₃₀ClN₃O₆S+H₁ 572,1622, gefunden 572,1664.
Anal. ber. für C₂₈H₃₀ClN₃O₆S: C, 58,79, H, 5,28, N, 7,34, Cl, 6,20, S, 5,60. Gefunden: C, 58,67, H, 5,26, N, 7,33,
Beispiel 19: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)sulfanyl]methyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel A-11 von Reaktionsschema A)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 14 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 2,8, 3,06, 3,54, 3,58, 3,68, 3,83, 4,16, 4,46, 4,59, 7,27, 7,32, 7,90, 8,62, 10,52.
DC R_f 0,32 (3 % Methanol in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 574, 4.
Herstellungsbeispiel 9: Ethyl-2-(R oder S)-[(acetyloxy)methyl]-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel B-1 von Reaktionsschema B)
Das racemische Acetat (3,2 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 7) wird unter Verwendung einer Chiralcel OD-Säule von 5 × 50 cm bei 30 °C mit absolutem Ethanol als mobile Phase mit einer Durchflussrate von 75 ml/min mit UV-Detektion bei 326 nm aufgetrennt. Injektionen von 1 g werden in 35 ml 1:4 CHCl₃/EtOH durchgeführt. Nach der HPLC-Auftrennung werden die Verbindungen durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Von dem zuerst eluierenden Isomer werden 1,228 g erhalten; von dem zweiten Peak werden 1,47 g erhalten. Analysenreine Proben werden durch Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan hergestellt.
Für Isomer 1: Fp 142,5 – 144,0 °C
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,39, 2,16, 2,44, 3,54, 3,70, 4,17, 4,27, 4,35, 4,45, 4,49, 4,59, 7,32, 7,91, 8,29.
DC R_f 0,38(8 % Ethanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1745, 1682, 1637, 1609, 1556, 1505, 1324, 1292, 1273, 1237, 1222, 1181, 1113, 879, 799 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₂H₂₆N₂O₇+H₁ 431, 1818. Gefunden: 431,1821.
Anal. ber. für C₂₂H₂₆N₂0₇: C, 61,39, H, 6,09, N, 6,51, Gefunden: C, 61,24, H, 6,13, N, 6,49.
Für Isomer 2:
Fp 143, 0-144, 5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,39, 2,16, 2,44, 3,54, 3,70, 4,17, 4,27, 4,35, 4,45, 4,49, 4,59, 7,31, 7,91, 8,28.
DC R_f 0,38 (8 $ Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1745, 1726, 1682, 1637, 1609, 1556, 1505, 1324, 1291, 1273, 1237, 1223, 1181, 1113, 799 cm^–1.
HRMS (FAB) Berechnet für C₂₂H₂₆N₂O₇+H₁ 431,818, gefunden 431,1831.
Anal. ber. für C₂₂H₂₆N₂O₇: C, 61,39, H, 6,09, N, 6,51, Gefunden: C, 61,29, H, 6,12, N, 6,50.
Beispiel 20: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel B-2 von Reaktionsschema B, Isomer 1)
Ein Gemisch aus 1,20 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 9 (Isomer 1) und 2,4 g p-Chlorbenzylamin wird 18 h unter Argon bei 150 °C erhitzt, und dann wird überschüssiges Amin unter Vakuum abdestilliert. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 5 – 8 % Methanol in Dichlormethan ergibt 1,27 g des Titelamids als lohfarbenen Feststoff. Der Feststoff wird mit Ether gut verrieben, filtriert, mit Ether gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,22 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,49, 3,62, 3,73, 3,95, 4,4, 4,64, 7,31, 7,40, 7,91, 8,65, 10,63.
DC R_f 0,30 (10 % Methanol in Dichlormethan).
Beispiel 21: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel B-2 von Reaktionsschema B, Isomer 2)
Gemäß dem für Isomer 1 in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren werden 1,41 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 9 (Isomer 2) in 1,43 des entsprechenden Amids umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,48, 3,61, 3,72, 3,95, 4,4, 4,64, 7,31, 7,38, 7,, 8,64 (s, 1H), 10,62.
DC R_f 0,30 (10 % Methanol in Dichlormethan).
Beispiel 22: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid Isomer 1 (Formel B-3 von Reaktionsschema B, worin R₁ = 3-Pyridinylmethyl, R₂ = H und X = N)
Die Verbindung wird unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 8 und Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des aufgetrennten Isomers 1 von Beispiel 20 und Vorgehen über das Mesylat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,05, 3,09, 3,57, 3,70, 3,91, 4,27, 4,43, 4,63, 7,29, 7,35, 7,70, 7,93, 8,54, 8,60, 8,64, 10,44.
DC R_f 0,40 (6 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 574, 2.
Beispiel 23: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinyl-methyl)-7-oxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid Isomer 2 (Formel B-3 von Reaktionsschema B, worin R₁ = 3-Pyridinylmethyl, R₂= H und X = N)
Die Verbindung wird unter Verwendung der in Herstellungsbeispiel 8 und Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des aufgetrennten Isomers 2 von Beispiel 21 und Vorgehen über das Mesylat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,05, 3,09, 3,57, 3,70, 3,91, 4,27, 4,43, 4,63, 7,29, 7,35, 7,70, 7,93, 8,54, 8,60, 8,64, 10,44.
DC R_f 0,40 (6 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 574,3.
Beispiel 24: [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino)carbonyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4)oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl)methylacetat (Formel C-1 von Reaktionsschema C)
Ein Gemisch aus 1,97 mg des Produkts von Beispiel 1, 0,19 ml Acetanhydrid und 1 ml Chloroform wird 18 h gerührt, und dann unter vermindertem Druck mit einem Toluolazeotrop eingeengt, um Essigsäure zu entfernen. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 106,5 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Eine analysenreine Probe wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, Fp 215 – 218 °C .
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,16, 2,46, 3,59, 3,71, 4,22, 4,33, 4,4, 4,56, 4,63, 7,30, 7,40, 7,95, 8,65, 10,41.
DC R_f 0,39 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1745, 1652, 1626, 1607, 1558, 1502, 1413, 1347, 1280, 1274, 1223, 1119, 1094, 1043, 808 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₇H₂₈ClN₃O₆+H₁ 526,1744. Gefunden: 526,1741.
Anal. ber. für C₂₇H₂₈ClN₃O₆: C, 61,65, H, 5,36, N, 7,99, Cl, 6,74 . Gefunden: C, 61,56, H, 5,44, N, 7,96.
Beispiel 25: 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino)ethansulfonsäure-natriumsalz (Formel C2 von Reaktionsschema C)
Zu einem Gemisch aus 97 mg des Produkts von Beispiel 1 und 27 mg DMAP in 0,5 ml trockenem DMF werden 0,46 ml einer 0,65 M Lösung des Suleptansäure-triethylammoniumsalzes, das das 8-[Methyl(2-sulfoethyl)amino]-8-oxooctansäure-triethylammoniumsalz ist, in Acetonitril und anschließend 38 μl Diisopropylcarbodiimid gegeben. Nach 5 Tagen werden flüchtige Komponenten unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silica unter Verwendung von 3 – 6 % methanolischem Ammoniak in Dichlormethan chromatographiert, wobei das Triethylammoniumsalz des Produkts erhalten wird. Dieses wird in n-Butanol und Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit einem gleichen Volumen einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gerührt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreies Natriumsulfat filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 92,5 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,3, 1,6, 2,4, 3,1, 3,6, 3,7, 4,2–4,7, 7,3, 7,9, 8,68, 10,45 ppm.
DC R_f 0,21 (10 % Methanol und 5 % methanolischer Ammoniak in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 761,3.
MS (FAB) m/z 761 (MH+), 97, 95, 85, 83, 81, 69, 67, 55, 43, 23.
HRMS (FAB) berechnet für C₃₆H₄₅ClN₄O₁₀+S+H₁ 761,263. Gefunden: 761,2643.
Beispiel 26: [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinclin-2-yl]methyl-dimethylphosphat (Formel C-3 von Reaktionsechema C)
Zu einem gerührten Gemisch von 97 mg des Produkts von Beispiel 1 in 1 ml Chloroform werden 0,19 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Nach 18stündigem Rühren des Gemischs werden 15 ml Methanol zugegeben und die Lösung 3 Tage stehengelassen. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird zwischen Chloroform und wässriger NaHCO₃-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit weiterem Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von vier Portionen Methanol in Dichlormethan ergibt 56,0 mg der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ S 2,46, 3,58, 3,71, 3,82, 3,86, 4,4, 4,58, 4,63, 7,29, 7,38, 7,95, 8,67, 10,38.
DC R_f 0,25 (5 % Methanol in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 592,2.
Herstellungsbeispiel 10: 7-(4-Morpholinylcarbonyl)-2-phenyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on (Formel D-1 von Reaktionsschema D)
Ein Gemisch aus 1,11 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 2, 760 mg Kaliumcarbonat und 0,86 ml Methyl-α-bromphenylacetat in 10 ml Aceton wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt, dann gekühlt und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wird mit weiterem Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 1,5 – 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 1,27 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,68, 5,70, 6,85, 7,01, 7,09, 7,33, 7,43, 9,82.
DC R_f 0,20 (3 % Methanol in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 339,2
Herstellungsbeispiel 11: 7-(4-Morpholinylmethyl)-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (Formel D-2 von Reaktionsschema D)
Zu einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 1,27 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 10 in 15 ml trockenem THF unter Argon werden in Portionen 290 mg LAH gegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 18 h gerührt und dann mit 0,29 ml Wasser, 0,29 ml 3 N NaOH und 0,85 ml Wasser gequencht. Das Gemisch wird filtriert, und der Feststoff wird mit Dichlormethan gut gewaschen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 3 Methanol in Dichlormethan ergibt 1,00 g der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,43, 3,32, 3,37, 3,46, 3,69, 3,92, 5,05, 6,60, 6,75, 6,89, 7,4.
DC R_f 0,33 (5 % Methanol in Dichlormethan).
Herstellungsbeispiel 12: Diethyl-2-{[7-(4-morpholinylmethyl)-2-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]methylen}malonat (Formel D-3 von Reaktionsschema D)
Ein Gemisch aus 1,00 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 11 und 0,80 g Diethylethoxymethylenmalonat wird 1 h unter Argon und dann 20 min unter Vakuum auf 140 °C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und auf Silicagel unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 1,32 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,19, 1,31, 2,46, 3,46, 3,56, 3,64, 3,72, 4,16, 4,25, 5,05, 6,97, 7,04, 30 7,07, 7,4, 8,04.
DC Rf 0,38 (5 % Methanol in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 481,3.
Herstellungsbeispiel 13: Ethyl-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel D-4 von Reaktionsschema D)
Ein inniges Gemisch aus 1,32 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 12, 7,0 g Polyphosphorsäure und 4 ml Toluol wird 18 h auf 90 °C erhitzt, und dann unter Verwendung von eines Spatels zu einer gerührten Aufschlämmung von 8 g NaHCO₃ in 100 ml Wasser übertragen. Das Gemisch wird mit 3 Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 960 mg der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff. Eine analysenreine Probe wird aus Rcetonitril umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, Fp 213 – 215 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40, 2,47, 3,59, 3,70, 4,24, 4,30, 4,37, 5,31, 7,4–7,5, 7,98, 8,31.
DC Rf 0,27 (5 % Methanol in Dichlormethan).
HRMS (FAB) berechnet für C₂₅H₂₆N₂O₅+H₁ 435,1920. Gefunden: 435,1923.
Anal. ber. für C₂₅H₂₆N₂O₅:: C, 69,11, H, 6,03, N, 6,45. Gefunden: C, 69,06, H, 6,13, N, 6,54.
Beispiel 27: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel D-5 von Reaktionsschema D)
Ein Gemisch aus 219 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 13 und 0,5 g p-Chlorbenzylamin wird 18 h unter Stickstoff auf 150 °C erhitzt, wonach dann überschüssiges Amin unter Vakuum entfernt wird. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 1,5 – 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 251 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,48, 3,62, 3,71, 4,30, 4,40, 4,61, 5,30, 7,29, 7,49, 7,98, 8,68, 10,45.
DC R_f 0,28 (3 % Methanol in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 530,3.
Herstellungsbeispiel 14: 2,2-Difluor-7-(4-morpholinylcarbonyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on (Formel E-1 von Reaktionsschema E)
Zu einer kalten (0 °C) gerührten Aufschlämmung von 1,11 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 2 in 5 ml trockenem DMF unter Argon werden in Portionen 200 mg Natriumhydrid (60 %ige Öldispersion) gegeben. Das Gemisch wird 20 min bei 0 °C gerührt, und dann werden 0,63 ml Ethylbromdifluoracetat tropfenweise zugegeben. Nach 15 min wird das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und nach 1 h wird es auf 90 °C erhitzt. Nach 3 h wird das Gemisch gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die wässrigen Phasen werden mit zwei weiteren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2,5 – 3,5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 1,05 g eines gelben Feststoffs. Dieser wird mit 10 ml 1:1 Ethylacetat-Hexan gut verrieben, und der Feststoff wird abfiltriert, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 824 mg der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten werden. Der Feststoff wird durch Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan weiter gereinigt, Fp 214 – 217 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,74, 7,09, 7,22, 7,25.
DC R_f 0,27 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1739, 1617, 1586, 1464, 1433, 1288, 1265, 1256, 1228, 1217, 1117, 1111, 1070, 824, 758 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₃H₁₂F₂N₂O₄+H₁ 299,0843, gefunden 299,0836.
Anal. ber. für C₁₃H₁₂F₂N₂O₄: C, 52,35, H, 4,05, N, 9,39. Gefunden: C, 52,09, H, 4,07, N, 20 9,47.
Herstellungsbeispiel 15: 2,2-Difluor-7-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (Formel E-2 von Reaktionsschema E)
Zu einer kalten (0 °C) gerührten Lösung von 805 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 14 in 15 ml trockenem THF unter Argon werden in Portionen 205 mg LAH gegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt, und dann vorsichtig mit 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 3 N NaOH und 0,6 ml Wasser gequencht. Dichlormethan und Na₂SO₄ werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert, und der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 423 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,41, 3,38, 3,50, 3,69, 4,02, 6,69, 6,88, 6,94.
DC R_f 0,34 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 3309, 1526, 1354, 1320, 1312, 1266, 1250, 1216, 1188, 1108, 999, 964, 885, 856, 793 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₃H₁₆F₂N₂O₂+H₁ 271,58. Gefunden: 271,1264.
Herstellungsbeispiel 16: Diethyl-2-{[2,2-difluor-7-(4-morpholinylmethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]methylen}malonat (Formel E-3 von Reaktionsschema E)
Ein Gemisch aus 414 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 15 und 870 mg Diethylethoxymethylenmalonat wird unter Argon 90 min auf 150 °C erhitzt, dann gekühlt und auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 739 mg der Titelverbindung als dickes gelbes Öl erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,31, 1,34, 2,44, 3,47, 3,71, 3,78, 4,26, 4,30, 7,1, 7,91.
DC R_f 0, 31 (3 % Methanol in Dichlormethan).
HRMS (FAB) berechnet für C₁₁H₂₆F₂N₂O₆+H₁ 441,1837. Gefunden: 441,1844.
Herstellungsbeispiel 17: Ethyl-2,2-difluor-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel E-4 von Reaktionsschema E)
Ein inniges Gemisch aus 675 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 15 und 4,0 g Polyphosphorsäure wird 90 min unter Argon unter gelegentlichem mechanischem Rühren auf 90 °C erhitzt, dann gekühlt und zu einer gerührten Aufschlämmung von 5 g NaHCO₃ in 50 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und unter ver mindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 477 mg der Titelverbindung. Eine analysenreine Probe wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wird, Fp 176 – 177 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37, 2,45, 3,58, 3,71, 4,32, 4,56, 7,46, 8,02, 8,35.
DC R_f 0,34 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1678, 1614, 1560, 1510, 1325, 1285, 1261, 1242, 1228, 1201, 1191, 1112, 943, 847, 809 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₉H₂₀F₂N₂O₅+H₁: 395,1418. Gefunden: 395,1421.
Anal. ber. für C₁₉H₂₀F₂N₂O₅: C, 57,87, H, 5,11, N, 7,10. Gefunden: C, 57,67, H, 5,16, N, 7,10.
Beispiel 28: N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel E-5 von Reaktionsschema 5)
Ein Gemisch aus 118 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 17 und 0,21 g p-Chlorbenzylamin wird 18 h auf 160 °C erhitzt, und dann unter Vakuum gesetzt, um überschüssiges Amin zu entfernen. Chromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 135,8 mg des Produkts als gelben Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 111 mg der Titelverbindung als weiße Nadeln, Fp 213, 5 – 216, 5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,61, 3,72, 4,57, 4,63, 7,29, 7,54, 8,08, 8,76, 10,26.
DC R_f 0,25 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 1658, 1611, 1582, 1562, 1508, 1493, 1327, 1285, 1258, 1243, 1229, 1192, 1126, 1116, 808 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₄H₂₂ClF₂N₃O₄+H₁: 490,1345. Gefunden: 490,1343.
Anal. ber. für C₂₄H₂₂ClF₂N₃O₄: C, 58,84, H, 4,53, N, 8,58, Cl, 7,24. Gefunden: C, 58,78, H, 4,56, N, 8,52.
Herstellungsbeispiel 18: 2-[5-(4-Morpholinylcarbonyl)-2-nitrophenoxy]-1-phenylethanon (Formel F-1 von Reaktionsschema F)
Ein Gemisch aus 1,01 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 1, 800 mg Phenacylbromid, 1,11 g Kaliumcarbonat und 20 mg Tetrabutylammoniumbisulfat in 4,0 ml Dichlormethan und 3 ml Wasser wird 18 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit einer weiteren Portion Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 1,465 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan hergestellt, wobei weiße Kristalle erhalten werden, Fp 171,5 – 173 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,35, 3,6, 5,52, 6,97, 7,08, 7,53, 7,66, 7,90, 7,96.
DC R_f 0,30 (50 % Ethylacetat in Dichlormethan).
HRMS (FAB) berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₆+H₁: 371,1243. Gefunden: 371,1241.
Anal . ber. für C₁₉H₁₈N₂O₆: C, 61,62, H, 4,90, N, 7,56. Gefunden: C, 61,52, H, 4,90, N, 7,51.
Herstellungsbeispiel 19: 7-(4-Morpholinylcarbonyl)-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazin (Formel F-2 von Reaktionsschema F)
Zu einer Lösung von 3,13 g Zinn(II)-chloriddihydrat in 12 ml Ethanol werden 1,026 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 18 gegeben, und das Gemisch wird 30 min gerührt und auf 60 °C erhitzt. Verdünnte wässrige NaOH wird in ausreichender Menge zugegeben, um den Niederschlag, der sich zunächst bildet, zu lösen, und das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 50 – 75 % Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, wobei 622 mg der Titelverbindung als blassgelber kristalliner Feststoff erhalten werden. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergibt weiße Nadeln, Fp 175 – 177 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,7, 5,09, 6,98, 7,05, 7,5, 7,94.
DC R_f 0,32 (50 % Ethylacetat in Dichlormethan).
IR 2856, 1633, 1568, 1458, 1432, 1280, 1244, 1114, 1025, 732, 691 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₃+NA₁: 345,1215. Gefunden: 345,1212.
Anal. ber. für C₁₉H₁₈N₂O₃: C, 70,79, H, 5,63, N, 8,69. Gefunden: C, 70,63, H, 5,77, N, 8,57,
Herstellungsbeispiel 20: 7-(4-Morpholinylcarbonyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (Formel F-3 von Reaktionsschema F)
Ein Gemisch aus 586 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 19 und 138 mg Natriumborhydrid in 10 ml Ethanol wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 100 ml gerührtem Wasser gegeben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 401 mg eines weißen Feststoffs erhalten werden. Die wässrigen Phasen werden dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei weitere 203 mg Feststoff erhalten werden. Die vereinigten Feststoffe werden auf Silicagel unter Verwendung von 50 – 75 % Ethylacetat in Dichlormethan chromatographiert, wobei 510 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,68, 3,98, 4,30, 4,52, 6,66, 6,93, 6,94, 7,4.
DC R_f 0,32 (50 % Ethylacetat in Dichlormethan).
IR 3306, 2856, 1612, 1456, 1430, 1303, 1284, 1243, 1114, 1022, 730, 701 cm^–1.
MS (ES+) m/z 325,2.
Herstellungsbeispiel 21: 7-(4-Morpholinylmethyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (Formel F-4 von Reaktionsschema F)
Zu einer kalten (0 °C) gerührten Lösung von 576 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 20 in 5,0 ml trockenem THF werden in Portionen 135 mg LAH gegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 h gerührt, und dann vorsichtig mit 0,16 ml Wasser, 0,16 ml 3 N NaOH und 0,48 ml Wasser gequencht. Dichlormethan und Na₂SO₄ werden zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und der Feststoff wird mit weiterem Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat und 3 % Methanol in Acetat flashchromatographiert, wobei 380 mg eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten werden. Eine analysenreine Probe wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird, Fp 135,5 – 136, 5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,44, 3,38, 3,70, 3,98, 4,0, 4,27, 4,49, 6,61, 6,75, 6,82, 7,4.
DC R_f 0,28 (Ethylacetat)
IR 3348, 2806, 1516, 1454, 1292, 1116, 1006, 701 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₉H₂₂N₂O₂+H₁: 311, 1759. Gefunden: 311,1761.
Anal. ber. für C₁₉H₂₂N₂O₂: C, 73,52, H, 7,14, N, 9,02. Gefunden:: C, 73,38, H, 7,19, N, 8,93.
Herstellungsbeispiel 22: Diethyl-2-{[7-(4-morpholinylmethyl)-3-phenyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]methylen}malonat (Formel F-5 von Reaktionsschema F)
Ein Gemisch aus 378 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 21 und 350 mg Diethylethoxymethylenmalonat wird 2 h unter Argon auf 140 °C erhitzt. Weiteres Malonat (ca. 150 mg) wird zugegeben, und das Gemisch wird 18 h auf 120 °C erhitzt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat ergibt 509 mg der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,90, 1,26, 2,42, 3,43, 3,70, 3,9–4,2, 4,32, 4,50, 5,27, 6,83, 6,99, 7,1 – 7,3, 8,11.
IR 2980, 2808, 1708, 1598, 1509, 1249, 1219, 1196, 1117, 1071 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₇H₃₂N₂O₆+H₁: 481,2338. Gefunden: 481,2344.
Herstellungsbeispiel 23: Ethyl-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-3-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel F-6 von Reaktionsschema 6)
Ein inniges Gemisch aus 509 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 22 und 2,4 g Polyphosphorsäure wird 18 h unter gelegentlichem mechanischem Rühren auf 90 °C erhitzt. Der gebildete Gummi wird zu einer gerührten Aufschlämmung von 2,5 g Na₂HCO₃ in 50 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 3 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 375 mg eines Feststoffs. Umkristallisieren aus Acetonitril-Wasser ergibt 184 mg weiße Kristalle, Fp >190 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,35, 2,47, 3,59, 3,71, 4,33, 4,56, 5,30, 7,15, 7,33, 7,4, 8,03, 8,23.
DC R_f = 0,25 (5 % Methanol in Dichlormethan)
IR 2809, 1723, 1691, 1608, 1556, 1500, 1315, 1226, 1116, 1073, 808, 730 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₅H₂₆F₂N₂O₅+H₁: 435,1920. Gefunden: 435,1920.
Anal. ber. für C₂₅H₂₆N₂O₅: C, 69,11, H, 6,03, N, 6,45. Gefunden: C, 68,87, H, 6,19, N, 6,32.
Beispiel 29: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-3-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel F-7 von Reaktionsschema F)
Ein Gemisch aus 103 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 23 and 200 mg p-Chlorbenzylamin wird 18 h auf 150 °C erhitzt, und dann unter Vakuum gesetzt, um überschüssiges Amin zu entfernen. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 $ Methanol in Dichlormethan ergibt 125,3 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Eine analysenreine Probe wird aus Toluol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,48, 3,61, 3,72, 4,58, 4,59, 5,37, 7,13, 7,28, 7,40, 8,02, 8,59, 10,44.
DC R_f 0,28 (3 % Methanol in Dichlormethan).
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₂₈₂ClN₃O₄+H₁: 530,1846. Gefunden: 530,1841.
Anal. ber. für C₃₀H₂₈ClN₃O₄: C, 67,98, H, 5,32, N, 7,93, Cl, 6,69, Gefunden: C, 68,12, H, 5,38, N, 7,71.
Herstellungsbeispiel 24: 5-(4-Morpholinylcarbonyl)-2-nitrophenyl-2-oxiranylmethylether (Formel G-1 von Reaktionsschema G)
Ein Gemisch aus 504 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 1 und 120 mg pulverförmigem NaOH in 2 ml Epichlorhydrin wird 18 h auf 120 °C erhitzt, dann gekühlt und zwischen verdünnter wässriger HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 Methanol in Dichlormethan ergibt 496 mg der Titelverbindung. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergibt die Titelverbindung als Feststoff, Fp 156,5 – 158,0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,85, 2,93, 3,39, 3,7, 4,13, 4,49, 7,06, 7,21, 7,87.
DC R_f 0,47 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR 2859, 1637, 1607, 1522, 1437, 1288, 1240, 1114, 1016, 842 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₄H₁₆N₂O₆+: 331,0906. Gefunden: 331,0893.
Anal. ber. für C₁₄H₁₆N₂O₆: C, 54,54, H, 5,23, N, 9,09. Gefunden: C, 54,16, H, 5,25, N, 8,92.
Herstellungsbeispiel 25: 1-(4-Morpholinyl)-3-[5-(4-morpholinylcarbonyl)-2-nitrophenoxy]-2-propanol (Formel G-2 von Reaktionsschema G)
Eine Lösung von 442 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 24 und 0,25 ml Morpholin in 2 ml Methanol wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 546 mg der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,6, 3,41, 3,7, 4,15, 4,23, 7,05, 7,21, 7,89.
DC R_f 0,19 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR 3425, 2856, 1637, 1607, 1523, 1437, 1288, 1242, 1115, 1031, 842 cm^–1.
MS (ES+) m/z 396,3.
Herstellungsbeispiel 26: 7-(4-Morpholinylcarbonyl)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (Formel G-3 von Reaktionsschema G)
Zu einer kalten (–78 °C) gerührten Lösung von 0,17 ml DMSO in 2 ml Dichlormethan unter Argon wird tropfenweise 0,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird 15 min gerührt, und dann wird eine Lösung von 546 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 25 in 1 ml Dichlormethan über eine Kanüle zugegeben. Die Lösung wird auf –30 °C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt und dann mit 0,96 ml Diisopropylethylamin versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen Dichlormethan und Wasser, das 2,0 ml 1 N HCl enthält, verteilt. Die wässrige Phase wird mit zwei weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), mit 40 ml Ethanol verdünnt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 5 ml eingeengt. Zu dieser Lösung wird Raney-2800-Nickel als Katalysator, das aus 3 ml einer im Handel erhältlichen wässrigen Aufschlämmung durch Filtration und Waschen mit Ethanol unter minimalem Einwirken von Luft isoliert wurde, gegeben. Das Gemisch wird 18 h unter 50 psi Wasserstoffgas geschüttelt, und dann über Celite unter Spülen mit Dichlormethan und Methanol filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 2 – 4 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 264 mg der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden. Umkristallisieren aus Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als weiße Kristalle, Fp 125 – 126 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,37, 2,60, 3,5–3,9, 3,84, 4,21, 4,72, 6,59, 6,88.
DC Rf 0,36 (5 % Methanol in Dichlormethan).
HRMS (FAB) berechnet für C₁₈H₂₅N₃O₄+H₁: 348,1923. Gefunden: 348,1921.
Anal. ber. für C₁₈H₂₅N₃O₄ : C, 62,23, H, 7,25, N, 12,10, Gefunden: C, 62,21, H, 7,22, N, 11,97.
Herstellungsbeispiel 27: 3,7-Bis(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin (Formel G-4 von Reaktionsschema G)
Zu einer kalten (0 °C) gerührten Lösung von 237 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 26 in 2,0 ml trockenem THF unter Argon werden 52 mg LAH gegeben. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 min gerührt, und dann vorsichtig mit 50 μl Wasser, 50 μl 3 N NaOH und 0,15 ml Wasser gequencht. Dichlormethan und Na₂SO₄ werden zugegeben, und das Gemisch wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 2 – 6 % Methanol in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 211 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,40, 2,59, 3,36, 3,55, 3,72, 3,86, 4,21, 4,4, 6,58, 6,76.
DC R_f 0,31 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR 3355, 2808, 1517, 1290, 1116, 1005, 865 cm^–1.
MS (ES+) m/z 334,3.
Herstellungsbeispiel 28: Ethyl-3,9-bis(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel G-5 von Reaktionsschema G)
Ein Gemisch aus 211 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 27 und 274 mg Diethylethoxymethylenmalonat wird 2 h unter Argon auf 140 °C erhitzt, dann gekühlt und auf Silica unter Verwendung von 2 – 4 Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 230 mg des Enamid-Zwischenprodukts, das Diethyl-2-{[3,7-bis(4-morpholinylmethyl)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl]methylen}malonat ist, als orangefarbener Schaum erhalten werden. Dieses wird sorgfältig mit 1,5 g Polyphosphorsäure gemischt, und das Gemisch wird 18 h auf 90 °C erhitzt, dann gekühlt und zu überschüssiger wässriger NaHCO₃ gegeben. Das Gemisch wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 117 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,41, 2,44, 2,67, 3,55, 3,69, 4,22, 4,40, 4,57, 7,27, 7,95, 8,37.
DC R_f 0,25 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR 2811, 1722, 1600, 1555, 1502, 1319, 1292, 1227, 1116, 912, 867, 731 cm^–1.
MS (ES+) m/z 458,3.
Beispiel 30: N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel G-6 von Reaktionsschema G)
Ein Gemisch aus 117 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 28 und 0,20 g p-Chlorbenzylamin wird 18 h auf 150 °C erhitzt, und dann wird überschüssiges Amin unter Vakuum entfernt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 4 % Methanol in Dichlormethan ergibt 11,6 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,41, 2,63, 2,77, 3,57, 3,69, 4,31, 4,66, 7,30, 7,33, 7,96, 8,68 (s, 1H), 10,46.
DC R_f 0,31 (5% Methanol in Dichlormethan).
IR 2812, 1658, 1608, 1551, 1500, 1286, 1116, 867, 809, 730 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂H₃₃ClN4O₅+H₁: 553,2217. Gefunden: 553,2213.
Herstellungsbeispiel 29: 2,3-Difluor-5-iodbenzoesäure (Formel H-2 von Reaktionsschema H)
Zu einer kalten (0 °C) gerührten Lösung von 4,74 g 2,3-Difluorbenzoesäure in 15,0 ml Trifluormethansulfonsäure wird in Portionen 8,1 g pulverförmiges N-Iodsuccinimid gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 5 h gerührt, und dann auf 200 ml zerstoßenes Eis, das 5 Natriumbisulfit enthält, gegossen. Das Gemisch wird 15 min gut gerührt, dann filtriert, und der Feststoff wird mit Wasser gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6,78 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,81, 8,09.
IR 3082, 1713, 1473, 1280 cm^–1.
MS (ES+) m/z 282,8.
Herstellungsbeispiel 30: Ethyl-3-(2,3-difluor-5-iodphenyl)-3-oxopropanoat (Formel H-3 von Reaktionsschema H)
Zu einer gerührten Lösung von 2,02 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 29 in 10 ml trockenem THF unter Argon werden 1,42 g Carbonyldiimidazol und 20 mg DMAP gegeben. In einem getrennten Kolben werden 1,49 g Ethylkaliummalonat in 10 ml CH₃CN bei 0 °C unter Argon suspendiert, und zu der Aufschlämmung werden 1,0 ml Chlortrimethylsilan gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann erneut auf 0 °C gekühlt. Zu dem Gemisch werden 2,3 ml DBU gegeben, und nach 30 min wird die oben hergestellte Acylimidazolidlösung über eine Kanüle zugegeben. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann zwischen Ether und überschüssiger verdünnter HCl verteilt. Die wäss rige Phase wird mit einer weiteren Portion Ether zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 5 % EtOAc in Heptan ergibt 2,13 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,34, 4,26, 5,81, 7,57, 7,95.
DC R_f 0,44 (10 % EtOAc in Hexan).
IR 1622, 1490, 1420, 1213, 1036, 958, 800 cm^–1.
MS (ES+) m/z 352,9.
Herstellungsbeispiel 31: Ethyl-(2-E und Z)-2-(2,3-difluor-5-iodbenzoyl)-3-{[2-hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)ethyl]amino}-2-propenoat (Formel H-4 von Reaktionsschema H)
Eine Lösung von 2,12 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 30 und 1,5 ml Triethylorthoformiat in 6 ml Acetanhydrid wird 2 h unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingeengt. Dieses wird in 6 ml Ethanol gelöst und mit 1,45 g Tris(hydroxymethyl)aminomethan versetzt. Die Lösung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 5 – 7 % Methanol in Dichlormethan ergibt 2,77 g der Titelverbindung als lohfarbenen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) (E/Z Isomerengemisch) δ 0,87, 0,93, 3,78, 3,98, 4,23, 7,35, 7,49, 8,46, 10,09, 11,33.
DC R_f 0,32 (10 % Methanol in Dichlormethan).
IR 3400, 1670, 1622, 1481, 1430, 1323, 1296, 1274, 1256, 1222, 1056, 912, 733 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₆H₁₈F₂INO₅+H₁: 486, 0227. Gefunden: 486,0240.
Herstellungsbeispiel 32: Ethyl-3,3-bis(hydroxy-methyl)-9-iod-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (Formel H-5 von Reaktionsschema H)
Ein Gemisch aus 2,77 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 31 und 1,74 Kaliumcarbonat in 20 ml DMF wird 2 Tage unter Argon auf 130 °C erhitzt, wonach DMF unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zu dem braunen Rückstand wird Wasser gegeben, und das Gemisch wird 20 min gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser, Ethylacetat und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,76 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃ + TFA): δ 48, 4,24, 4,42, 4,60, 4,63, 8,03, 8,62, 9,49.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₆H₁₆INO₆+H₁: 446,0102. Gefunden: 446,0100.
Herstellungsbeispiel 33: N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-iod-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel H-6 von Reaktionsschema H)
Ein Gemisch aus 1,69 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 32 und 3,2 g p-Chlorbenzylamin wird 18 h unter Argon auf 160 °C erhitzt, dann gekühlt und mit Dichlormethan verrieben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,50 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃ + TFA): δ 4,12, 4,35, 4,56, 4,64, 7,3, 7,91, 8,54, 9,25, 9,4.
MS (ES+) m/z 541,0.
Herstellungsbeispiel 34: 3,3-Bis({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-iod-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel H-7 von Reaktionsschema H)
Ein Gemisch aus 1,49 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 33, 661 mg Imidazol und 1,25 g tert-Butyldimethylsilylchlorid in 6 ml DMF wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, und dann zwischen Ethylacetat und wässriger NaHCO₃ verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Heptan ergibt 1,72 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Eine analysenreine Probe wird aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird, Fp 157,5 – 159,0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,00 (als Referenzpeak verwendet), 0,03, 0,82, 3,94, 4,02, 4,37, 4,92, 7,26, 7,53, 8,39, 8,81, 10,27.
DC R_f 0,38 (20 % Ethylacetat in Hexan).
IR (Drift) 2953, 2930, 2856, 1670, 1572, 1543, 1483, 1467, 1252, 1122, 1088, 841, 837, 5800, 776 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₃₃H₄₆ClIN₂O₅Si₂+H₁: 769,1758. Gefunden: 769,1748.
Anal. ber. für C₃₃H₄₆ClIN₂O₅Si₂: C, 51,52, H, 6,03, N, 3,64, Cl, 4,61 . Gefunden: (gemittelt) : C, 51,14, H, 6,06, N, 3,59.
Herstellungsbeispiel 35: 3,3-Bis({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(3-hydroxy-1-propinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel H-8 von Reaktionsschema H)
Zu einem Gemisch aus 385 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 34, 70 mg Kupfer(I)-iodid und 18 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid werden 40 μl Propargylalkohol in 4 ml Diethylamin gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei es eine klare rote Lösung wird. Flüchtige Komponenten werden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird auf Si lica unter Verwendung von 10 – 15 % Ethylacetat in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 333 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,00 (als Referenzpeak verwendet), 0,03, 0,82, 4,02, 4,38, 4,43, 4,63, 7,02, 7,3, 20 7,78, 8,73, 10,34.
DC R_f 0,35 (10 Ethylacetat in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 697,3.
Beispiel 31: N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxy-1-propinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel H-9 von Reaktionsschema H)
Ein Gemisch aus 52 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 35, 0,5 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ml Ethanol wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 10 ml von schnell gerührtem Wasser gegeben. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 34 mg eines lederfarbenen Feststoffs erhalten werden. Die Chromatographie dieses Materials auf Silica unter Verwendung von 5 – 10 % Methanol in Dichlormethan ergibt 29,4 mg der Titelverbindung als Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 3,88, 4,09, 4,45, 4,63, 7,28, 7,31, 8,03, 8,92.
DC R_f 0,38 (10 % Methanol in Dichlormethan).
MS (ES+) m/z 469,0.
Herstellungsbeispiel 36: 3,3-Bis({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy)methyl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(3-hydroxypropyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolincarboxamid (Formel H-10 von Reaktionsschema H)
Ein Gemisch aus 175 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 35 und 70 mg 5 % Platin-auf-Kohle in 6 ml Ethylacetat wird 5 h unter 40 psi H₂ geschüttelt und dann über Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Dichlormethan chromatographiert, wobei 142 mg der Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten werden. Eine analysenreine Probe wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Nadeln erhalten wird.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,00 (als Referenzpeak verwendet), 0,03, 0,83, 1,94, 2,82, 3,68, 3,97, 4,02, 20 4,37, 4,63, 7,11, 7,3, 7,90, 8,80, 10,43.
DC R_f 0,32 (30 % Ethylacetat in Dichlormethan).
IR (Drift) 2951, 2930, 2858, 1662, 1604, 1572, 1554, 1491, 1253, 1115, 1092, 1064, 840, 802, 780 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₃₆H₅₃ClN₂O₆+Si₂: 701,3209. Gefunden: 701,3202.
Anal. ber. für C₃₆Hs₃ClN₂O₆+Si2: C, 61,64, H, 7,61, N, 3,99, Cl, 5,05. Gefunden: C, 61,35, H, 7,74, N, 3,97.
Beispiel 32: N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxypropyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel H-11 von Reaktionsschema 30 H)
Eine Lösung von 132 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 36 in 2,0 ml Ethanol und 1,0 ml konzentrierter Salzsäure wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermin dertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 5 – 8 % Methanol in Dichlormethan ergibt 85,3 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Eine analysenreine Probe wird aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird, FP 173, 0 – 175 °C.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 1,90, 2,81, 3,61, 3,88, 4,10, 4,43, 4,64, 7,16, 7,31, 7,84, 8,90.
DC R_f 0,35 (10 % Methanol in Dichlormethan).
IR (Drift) 3363, 1654, 1628, 1605, 1552, 1492, 1367, 1348, 1338, 1301, 1291, 1266, 1090, 1061, 801 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₄H₂₅ClN₂O₆+H₁: 473,1479. Gefunden: 473,1471.
Anal. ber. für C₂₄H₂₅ClN₂O₆: C, 60,95, H, 5,33, N, 5,92, Cl, 7,50. Gefunden: C, 59,00, H, 5,63, N, 5,70.
Herstellungsbeispiel 37: 2-Amino-1-(2-pyridinyl)ethanol (I-7 von Reaktionsschema I, T = 2-Pyridyl)
Zu 2,68 g von 2-Pyridylcarboxaldehyd, das unter Argon bei 0 °C gerührt wird, werden 3,7 ml Trimethylsilylcyanid gegeben. Nach 10 min wird das Eisbad entfernt und die gelbe Flüssigkeit 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Das gebildete TMS-Cyanhydrin wird in 10 ml trockenem Ether gelöst. In einen mit einem Argoneinlass und mechanischem Überkopfrührer ausgestatten Dreihalskolben werden 1,05 g LAH und 50 ml trockener Ether gegeben. Die Aufschlämmung wird unter Argon auf 0 °C gekühlt und kräftig gerührt, während die Cyanhydrinlösung tropfenweise über eine Kanüle zugegeben wird. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 °C erneut gekühlt und vorsichtig mit 1,0 ml Wasser (das in 10 ml THF gelöst ist), 1,0 ml 3 N NaOH und 3,0 ml Wasser, die nacheinander zugegeben werden, gequencht . CH₂Cl₂ (30 ml) und Na₂SO₄ werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 min gut gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit 1:1 CH₂Cl₂:Ether gut gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,02 g der rohen Titelverbindung als tiefrotes Öl erhalten werden. Das rohe Material wird in der anschließenden Reaktion direkt verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,87, 3,12, 4,71, 7,20, 7,35, 7,69, 8,55.
Herstellungsbeispiel 38: Ethyl-2-(2,3-difluor-5-iodobenzoyl)-3-{[2-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-2-propenoat (I-2 von Reaktionsschema I, T = 2-Pyridyl)
Eine Lösung von 1,79 g des [3-Ketoesters H-3 von Herstellungsbeispiel 30 und 1,3 ml Triethylorthoformiat in 5 ml Acetanhydrid wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wird 20 min unter 0,1 mmHg bei 70 °C gerührt, um flüchtige Komponenten zu entfernen, wobei der rohe Enolether erhalten wird. Dieser wird in 2 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von etwa 25 mmol des Aminoalkohols I-7 von Herstellungsbeispiel 37 in 10 ml Ethanol versetzt. Die gebildete tiefrote Lösung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wird zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und die organische Phase wird mit zwei weiteren Portionen Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des rohen Materials auf Silica unter Verwendung von EtOAc ergibt 2,14 g der Titelverbindung als orangefarbenen Gummi. Das NMR-Spektrum ist aufgrund von E/Z-Isomerie komplex.
DC R_f 0,36 (EtOAc).
Herstellungsbeispiel 39: Ethyl-9-iod-7-oxo-2-(2-pyridinyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (I-3 von Reaktionsschema I, T = 2-Pyridyl)
Ein gerührtes Gemisch aus 2,13 g von I-2 von Herstellungsbeispiel 38 und 3,04 g Cäsiumcarbonat in 8 ml DMF wird 18 h unter Argon auf 100 °C erhitzt, dann gekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Flashchromatographie des Feststoffs auf Silica unter Verwendung von MeOH in CH₂Cl₂ ergibt 2,06 g der Titelverbindung als pfirsichfarbigen Feststoff. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe ergibt weiße Kristalle, Fp 224 – 225 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,38, 4,34, 4,53, 4,64, 5,54, 7,33, 7,62, 7,64, 7,81, 8,27, 8,30, 8,61.
DC R_f 0,45 (5 % MeOH in CH₂Cl₂).
IR 1682, 1637, 1611, 1589, 1550, 1491, 1399, 1367, 1316, 1267, 1248, 1235, 1183, 800, 770 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei:
ESI+ 463,0.
HRMS (FAB) 463,0150
Anal, Gefunden: C, 49,36, H, 3,30, N, 6,09.
Herstellungsbeispiel 40: N-(4-Chlorbenzyl)-9-iod-7-oxo-2-(2-pyridinyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-4 von Reaktionsschema I, T = 2-Pyridyl)
Ein Gemisch aus 1,86 g von I-3 von Herstellungsbeispiel 39 und 3,5 g p-Chlorbenzylamin wird gerührt und auf 150 °C erhitzt. Nach 18 h wird überschüssiges Amin unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Verwendung von 1 – 3 % MeOH in CH₂Cl₂ flashchromatographiert, wobei 1,69 g des Amids als blassgelber Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃+ CD₃OD): δ 4,61, 4,62, 4,76, 5,55, 7,30, 7,38, 7,62, 7,73, 7,85, 8,38, 8,66, 8,71.
DC R_f 0,37 (2 % MeOH in CH₂Cl₂).
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 558,0.
Herstellungsbeispiel 41: N-(4-Chlorobenzyl)-9-formyl-7-oxo-2-(2-pyridinyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4- ij]chinolin-6-carboxamid (I-5 Reaktionsschema I, T = 2-pyridyl)
In einen mit einem Liebig-Kühler ausgestatteten, mit einem Gummiseptum oben verschlossenen trockenen 50-ml-Rückgewinnungskolben werden 520 mg des Iodids I-4 von Herstellungsbeispiel 40, 80 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), 5 ml trockenes DMF und 5 ml trockenes THF gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf 55 °C erhitzt, während ein langsamer Kohlenomonoxidstrom unter der Flüssigkeitsoberfläche unter Verwendung einer langen Nadel der Größe 18 eingeführt wird. Zu dem Gemisch wird über etwa 5 h über eine Spritzenpumpe eine Lösung von 0,32 ml Tri-n-butylstannan in 10 ml THF gegeben. Nach der Zugabe werden die Lösemittel unter Vakuum entfernt und der verbliebene Feststoff mit mehreren Portionen EtOAc und Ether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei 393 mg des Aldehyds als schlecht löslicher lohfarbener Feststoff erhalten werden.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 4,58, 4,75, 4,98, 5,76, 7,3, 7,70, 7,78, 7,95, 8,45, 8,64, 8,93, 10,10, 20 10,24.
DC R_f 0,44 (3 % MeOH in Dichlormethan).
Beispiel 33: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-(2-pyridinyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 2-Pyridyl)
Ein Gemisch aus 138 mg des Aldehyds I-5 von Herstellungsbeispiel 41, 79 μl Morpholin und 34 μl Essigsäure in 3,0 ml trockenem THF wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 50 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 30 min wird eine zweite 50-mg-Portion Triacetoxyborhydrid zugegeben, und das gebildete Gemisch wird über Nacht gerührt. Am folgenden Tag werden weitere Portionen Triacetoxyborhydrid, die für eine vollständige Reduktion ausreichend sind, im Laufe von 8 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwischen CH₂Cl₂ und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, und die wässrige Phase wird mit weiterem CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von 3 % MeOH in CH₂Cl₂ flashchromatographiert, wobei 152 mg des Produkts als weißer Feststoff erhalten werden. Umkristallisieren aus 10 ml Acetonitril ergibt 129 mg der Titelverbindung als feine Nadeln, Fp 208 – 216 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,61, 3,72, 4,58, 4,64, 4,72, 5,51, 7,3, 7,51, 7,63, 7,79, 7,97, 8,63, 8,72, 10,44.
DC R_f 0,38 (5 % MeOH in CH₂Cl₂).
IR 3035, 1655, 1608, 1569, 1551, 1499, 1452, 1410, 1357, 1346, 1329, 1283, 1212, 1113, 810 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 531,2
HRMS (FAB) 531,1813
Anal. Gefunden: C, 65,39, H, 5,13, N; 10,47.
Beispiel 34: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-(3-pyridinyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (1-6 von Reaktionsschema I, T = 3-Pyridyl)
Gemäß den Verfahren in den Herstellungsbeispielen 37 – 41 und Beispiel 33 wird ohne das Durchführen größerer Änderungen, wobei jedoch 3-Pyridylcarboxaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,61, 3,71, 4,33, 4,43, 4,63, 5,38, 7,30, 7,45, 7,85, 8,00, 8,69, 8,74, 8,79, 10,40.
DC R_f 0,28 (5 % MeOH in CH₂Cl₂).
IR 3038, 1656, 1607, 1580, 1553, 1498, 1457, 1409, 1345, 1331, 1320, 1282, 1115, 810, 711 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 531,2
HRMS (FAB) 531,1798
Anal. gefunden: C, 65,62, H, 5,18, N, 10,53.
Beispiel 35: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2-(4-pyridinyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 4-Pyridyl)
Gemäß den Verfahren in den Herstellungsbeispielen 37 – 41 und Beispiel 33 wird ohne das Durchführen größerer Änderungen, wobei jedoch 4-Pyridylcarboxaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,61, 3,71, 4,25, 4,49, 4,60, 5,34, 7,27, 7,45, 7,49, 7,99, 8,70, 8,74, 10,41.
DC R_f 0,26 (5 % MeOH in CH₂Cl₂).
IR 2859, 1666, 1608, 1551, 1500, 1411, 1352, 1331, 1285, 1271, 1220, 1114, 1090, 821, 806 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 531,2
HRMS (FAB) 531,1791
Anal. gefunden: C, 65,26, H, 5,18, N, 10,50.
Herstellungsbeispiel 42: Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-iodchinolin-3-carboxylat (Formel M-2 von Reaktionsschema M)
Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-iodanilin (11,85 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (10,81 g) wird in einem zum Sammeln des gebildeten EtOH mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben auf 130 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 75 °C gekühlt und mit Hexanen verdünnt. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet. Der Feststoff wird dann in 60 ml Ph₂O gelöst und 3 h in einem zum Sammeln des gebildeten EtOH mit einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Kolben auf 250 °C erhitzt. Die Lösung wird sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 11,73 g Ethyl-8-fluor-4-hydroxy-6-iodchinolin-3-carboxlat erhalten werden.
Fp 287 – 289 °C
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,60, 8,38, 8,23, 8,04, 4,22, 1,28.
IR (Drift) 3165, 3080, 3070, 3059, 2969, 1709, 1616, 1603, 1564, 1527, 1296, 1249, 1173, 1141, 865 cm^–1.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₂H₉FINO₃+H₁: 361,9691. Gefunden: 361,9696.
Anal. ber. für C₁₂H₉FINO₃: C, 39,91, H, 2,51, N, 3,88. Gefunden: C, 39,71, H, 2,42, N, 3,88.
Herstellungsbeispiel 43: N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-iodchinolin-3-carboxamid (Formel M-3 von Reaktionsschema M)
Die Verbindung M-2 von Herstellungsbeispiel 42 (0,55 g) und 4-Chlorbenzylamin (3 ml) werden 1 h auf 180 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 75 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird filtriert und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei das Produkt als weißlicher Feststoff erhalten wird (0,45 g), Fp 268 – 270 °C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,17, 8,59, 8,29, 8,05, 7,37, 7,33, 4,51.
IR (Verreibung) 3180, 3078, 3059, 3004, 1647, 1607, 1551, 1524, 1489, 1344, 1297, 1285, 1240, 1183, 805 cm^–1.
MS (ESI) für m/z 456,9 (M+H)⁺, 454,9 (M-H)^-.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₇H₁₁ClFIN₂O₂+H₁: 456,9618. Gefunden 456,9628
Anal . ber. für C₁₇H₁₁ClFIN₂O₂: C, 44,72, H, 2,43, N, 6,14,
Gefunden: C, 45,45, H, 2,82, N, 6,05.
Herstellungsbeispiel 44: N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-6-formyl-4-hydroxychinolin-3-carboxamid (Formel M-4 von Reaktionsschema M)
Ein Gemisch aus 4,57 g der Verbindung M-3 von Herstellungsbeispiel 43 und 810 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) in 35 ml trockenem DMF und 10 ml trockenem THF wird 10 min gerührt und mit CO gespült, und dann wird auf 60 °C erhitzt. Das Durchleiten von CO durch das Gemisch wird fortgesetzt, während 3,3 ml Tributylzinnhydrid in 6,7 ml trockenem THF sehr langsam über 6 h über eine Spritzenpumpe zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Stoff eingeengt. Ether (70 ml) wird zugegeben, und der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Ether gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,54 g des Aldehyds erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 4,65, 7,32, 7,93, 8,68, 8,75, 10,07, 10,43 ppm.
DC R_f 0,29 (3 % Methanol in Dichlormethan). OAMS unterstützende Ionen bei: ESI- 358,1.
Herstellungsbeispiel 45: N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(morpholin-4-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid (Formel M-5 von Herstellungsbeispiel M)
Zu einer gerührten Lösung von 2,42 g des Aldehyds M-4 von Herstellungsbeispiel 44 in 50 ml THF werden 1,8 ml Morpholin und 0,77 ml Essigsäure gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wird 15 min gut gerührt und mit 1,42 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Weitere Portionen von Triacetoxyborhydrid werden periodisch zugegeben, bis eine DC-Analyse die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Dichlormethan und wässriger NaHCO₃ verteilt, und die wässrige Phase wird mit weiterem Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 4 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 2,29 g der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt lohfarbene Platten. Fp 227,5 – 230,0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,47, 3,62, 3,72, 4,64, 7,31, 7,56, 8,06, 8,70, 10,63 ppm.
DC R_f 0,33 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 3080, 3025, 2971, 2929, 2861, 1660, 1613, 1575, 1542, 1508, 1349, 1268, 1118, 806,799 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 430,3
HRMS (FAB) berechnet für C₂₂H₂₁ClFN₃O₃+H₁: 430,1334. Gefunden: 430,1339
Anal. ber. für C₂₂H₂₁ClFN₃O₃: C, 61,47, H, 4,92, N, 9,77, Cl, 8,25, F, 4,42, gefunden: C, 61,09, H, 4,92, N, 9,66.
Herstellungsbeispiel 46: Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Epoxiden (M-7)
Stufe 1: Trimethylsulfoniummethylsulfat: Dimethylsulfid (25,0 ml) wird auf 0 °C gekühlt und mit Dimethylsulfat (25,0 ml) versetzt. Die Flüssigkeit wird bei 0 °C gerührt und sich langsam erwärmen gelassen, wenn das Eis in dem Kühlbad schmilzt. Am folgenden Tag wird Ether zugegeben und die feste Masse mit einem Rührstäbchen zerstoßen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 8,0 g des Salzes als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.
Stufe 2: Epoxidation: 3-Oxiran-2-ylbenzonitril (Formel M-7 von Reaktionsschema M, wobei Ra = 3-Cyanophenyl und Rb = H)
Zu einer Lösung von 1,31 g 3-Cyanobenzaldehyd (Formel M-6 von Reaktionsschema M, wobei R_a 3-Cyanophenyl ist und R_b H ist) und 25 mg Tetra-n-butylammoniumbromid in 30 ml Dichlormethan werden eine Lösung von 3,92 g Trimethylsulfoniummethylsulfat in 10 ml Wasser und anschließend 20 ml 50 %ige NaOH gegeben. Das zweiphasige Gemisch wird 5 h gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt, dann gekühlt, mit Kochsalzlösung (~ 20 ml) und Ether (~ 50 ml) verdünnt und filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit weiterem Ether, wenn dies zur Entfernung von Produkt notwendig ist, extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck oder bei atmosphärischem Druck über eine Vigreux-Kolonne eingeengt. Die Kugelrohr-Destillation des Rückstands bei ca. 0,5 mmHg und 160 °C Ofentemperatur ergibt 1,20 g des Epoxids als farblose Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,76, 3,19, 3,90, 7,47, 7,52, 7,58, 7,70 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI- 144,0
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 46 werden die folgenden Epoxide (M-7) erhalten.
3-Oxiran-2-ylfuran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, wobei R_a = Furan-3-yl und Rb = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 40 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,88, 3,11, 3,80, 6,28, 7,39, 7,52 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 111,2.
2-Thien-2-yloxiran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = Thien-2-yl und Rb = H)
sAls farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 75 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,00, 3,19, 4,10, 6,98, 7,13, 7,25 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 127,1.
2-(3,5-Difluorphenyl)oxiran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = 3,5-Difluorphenyl und R_b = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 75 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,72, 3,15, 3,84, 6,73, 6,81 ppm.
5-Oxiran-2-yl-1,3-benzodioxol (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = 1,3-Benzodioxol-5-yl und R_b = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 150 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,75, 3,10, 3,79, 5,95, 6,7, 6,8 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 165,2.
6-Oxiran-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl und R_b = H )
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 175 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,75, 3,08, 3,75, 4,23, 6,76, 6,83 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 179,2.
4-Oxiran-2-yl-1,3-benzodioxol (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = 1,3-Benzodioxol-4-yl und R_b = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 125 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,02, 3,14, 3,96, 5,97, 6,00, 6,70, 6,8 ppm.
2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]oxiran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = 3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl und R_b = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 200 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,76, 3,11, 3,47, 3,81, 5,14, 5,16, 6,63, 6,67 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 241,2,
2-[2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl]oxiran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = 2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl und R_b = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0, 5 mmHg und 200 °C Ofentemperatur
¹H-NMR (CDCl₃): δ S 2,74, 3,16, 3,50, 3,60, 4,28, 5,17, 5,19, 5,21, 6,81, 7,03, 7,09 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI- 239,1.
2-Thien-3-yloxiran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a = Thien-3-yl und R_b = H)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0, 5 mmHg und 75 °C Ofentemperatur .
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,90, 3,13, 3,93, 6,96, 7,29 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 127,1.
1,6-Dioxaspiro[2,5]octan (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = 4-Tetrahydropyran)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 100 – 200 °C Ofentemperatur. Es wird angenommen, dass die schlechte Ausbeute auf problematischem Destil lationsverhalten mit Abfangen des Produkts im viskosen Topfrückstand beruht.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,54, 1,87, 2,70, 3,84 ppm.
6-Methyl-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octan (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = N-Methyl-4-piperidin)
Als farblose Flüssigkeit nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0, 5 mmHg und 50 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,56, 1,87, 2,34, 2,5, 2,66 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 128,2.
1,7,10-Trioxadispiro[2,2,4,2]dodecan (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = Cyclohexan-4-ethylenketal)
Als weißer kristalliner Feststoff, der bei etwas über Raumtemperatur schmilzt, nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 130 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,58, 1,77, 1,9, 2,68, 3,98 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 171,1.
1-Oxa-6-thiaspiro[2,5]octan (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a, R = Tetrahydrothiopyran)
Als weißer kristalliner Feststoff nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 120 °C Ofentemperatur.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,74, 2,00, 2,60, 2,65, 2,91 ppm.
Herstellungsbeispiel 47: tert-Butyl-1-oxa-6-azaspiro[2,5]octan (Formel M-7 von Reaktionsschema M, wobei R_a, R_b = N-Boc-4-piperidin)
Stufe 1: Zu einem gerührten Gemisch aus 3,07 g 4-Piperidonhydrochloridhydrat und 4,80 g Di-tert-butyldicarbonat in 20 ml THF werden 7,0 ml 3 N wässrige NaOH gegeben. Das zweiphasige Gemisch wird 18 h gut gerührt und dann mit Chloroform verdünnt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit einer Portion Chloroform extrahiert, und der vereinigte Extrakt wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 10 – 20 % Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 4,08 g tert-Butyl-4-oxopiperidin-1-carboxylat (Boc-piperidon) als weißen kristallinen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50, 2,44, 3,72 ppm.
DC R_f 0,38 (10 % Ethylacetat in Dichlormethan).
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 200,1
Stufe 2: Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 46 wird das Ketonprodukt von Stufe 1 in das Epoxid als weißen kristallinen Feststoff umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ S 1,45, 1,48, 1,80, 2,70, 3,43, 3,7 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 214,2.
Herstellungsbeispiel 48: 2,2-Bis[(methoxymethoxy)methyl]oxiran (Formel M-7 von Reaktionsschema M, wobei R_a, R_b = Methoxymethoxymethyl)
Stufe 1: Zu einem kalten (0 °C) gerührten Gemisch von 3,60 g Dihydroxyacetondimer und 16 ml Diisopropylethylamin 40 ml Dichlormethan werden 6,1 ml Chlormethylmethylether gegeben. Das Gemisch wird gerührt und sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 h wird die klare Lösung zwischen Ether und verdünnter HCl verteilt. Die wässrige Phase wird in einen kontinuierlichen Extraktor gegeben und über Nacht mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Kugelrohr-Destillation des Rückstands bei ~0,5 mmHg und 150 °C Ofentemperatur ergibt 2,79 g 2,4,8,10-Tetraoxaundecan-6-on als blassgelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,40, 4,34, 4,69 ppm.
Stufe 2: Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Herstellungsbeispiel 46 wird das Ketonprodukt von Stufe 1 in das Epoxid als weißen kristallinen Feststoff nach Kugelrohr-Destillation bei ca. 0,5 mmHg und 150 °C Ofentemperatur umgewandelt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,83, 3,37, 3,72, 4,65 ppm.
Beispiel 36: Allgemeines Verfahren zur Epoxidalkylierung: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, wobei R_a = 3-Cyanophenyl und R_b = H)
Zu einem Gemisch aus 172 mg des Fluordihydrochinolins M-5 von Herstellungsbeispiel 45 und 261 mg Cäsiumcarbonat in 1 ml DMF werden 116 mg 3-Oxiran-2-ylbenzonitril (Formel M-7 von Reaktionsschema M, worin R_a 3-Cyanophenyl and R_b H ist) gegeben. Das Gemisch wird 4 – 5 h gerührt und auf 90 °C erhitzt und dann mit einer zweiten Portion Epoxid von 116 mg versetzt und das Erhitzen wird über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die wässrige Phase wird mit weiterem Chloroform nach Bedarf zur Entfernung von Produkt extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 2,5 – 3,5 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 125 mg der Titelverbindung erhalten werden. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt orangefarbene Nadeln.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,49, 3,63, 3,73, 4,26, 4,59, 4,63, 5,40, 7,30, 7,50, 7,64, 7,78, 7,90, 7,99, 8,65, 10,54 ppm.
DC R_f 0,40 (5 % Methanol in Dichlormethan).
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 555,3.
Beispiel 37 N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = Furan-3-yl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt lohfarbene Kristalle, Fp 193 – 196 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,59, 3,70, 4,34, 4,41, 4,63, 5,37, 6,49, 7,30, 7,41, 7,51, 7,60, 7,96, 8,67, 10,44 ppm.
DC R_f 0,2 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1655, 1627, 1608, 1569, 1551, 1500, 1411, 1347, 1329, 1282, 1218, 1114, 885, 875, 809 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 520,4
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₂₆ClN₃O₅+H₁: 520,1639. Gefunden: 520,1634.
Anal. ber. für C₂₈H₂₆ClN₃O₅: C, 64,68, H, 5,04, N, 8,08, Cl, 6,82. Gefunden: C, 64,50, H, 5,09, N, 8,05.
Beispiel 38: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema, worin R_a = Thien-2-yl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt blassgelbe Kristalle.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,59, 3,70, 4,44, 4,50, 4,63, 5,64, 7,09, 7,20, 7,30, 7,44, 7,98, 8,68, 10,43 ppm.
IR (diffuse Reflexion) 2954, 2926, 2799, 1666, 1610, 1568, 1551, 1500, 1343, 1287, 1275, 25 1110, 887, 860, 798 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 536,3
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₂₆ClN₃O₄S+H₁: 536,1411. Gefunden 536,1411.
Anal. ber. für C₂₅H₂₆ClN₃O₄S: C, 62,74, H, 4,89, N, 7,84, Cl, 6,61, S, 5,98. Gefunden: C, 62,72, H, 4,92, N, 7,86.
Beispiel 39: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Herstellungsbeispiel M, worin R_a= 3,5-Difluorphenyl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril, das etwa 10 % Methanol enthält, ergibt weiße Kristalle, Fp 234 – 236 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,61, 3,71, 4,23, 4,41, 4,63, 5,30, 6,91, 7,06, 7,29, 7,48, 8,00, 8,67, 10,40 ppm.
DC R_f 0,32 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1650, 1628, 1603, 1575, 1552, 1532, 1500, 1466, 1452, 1411, 1347, 1281, 1121, 864, 811 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 566,4
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₂₆ClF₂N₃O₄+H₁: 566,1658. Gefunden: 566,1654
Anal. ber. für C₃₀H₂₆ClF₂N₃O₄:C, 63,66, H, 4,63, N, 7,42, Cl, 6,26, F, 6,71 . Gefunden: C, 63,22, H, 4,73, N, 7,82.
Beispiel 40: 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = 1,3-Benzodioxol-5-yl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt blassgelbe Kristalle, Fp 227 – 231 °C.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,49, 3,62, 3,72, 4,29, 4,47, 4,63, 5,24, 6,04, 6,90, 6,98, 7,31, 7,45, 7,95, 8,64, 10,59 ppm.
DC R_f 0,30 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1650, 1627, 1608, 1552, 1500, 1449, 1411, 1353, 1330, 1282, 1246, 1225, 1116, 1038, 810 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 574,4
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₂₈ClN₃O₆+H₁: 574,1744. Gefunden 574,1760.
Anal. ber. für C₃₁H₂₈ClN₃O₆: C, 64,86, H, 4,92, N, 7,32, Cl, 6,18. Gefunden: C, 64,75, H, 4,96, N, 7,24.
Beispiel 41: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl und R_b= H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp 240 – 243 °C.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,48, 3,62, 3,72, 4,29, 4,31, 4,43, 4,63, 5,21, 6,96, 7,02, 7,31, 7,44, 7,95, 8,64, 10,57 ppm.
DC R_f 0,30 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1648, 1607, 1552, 1502, 1411, 1330, 1308, 1293, 1281, 1261, 1120, 25 1116, 1068, 891, 811 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 588,4
HRMS (FAB) berechnet für C₃₂H₃₀ClN₃O₆+H₁: 588,1901, Gefunden 588,1905.
Anal. ber. für C₃₂H₃₀ClN₃O₆: C, 65,36, H, 5,14, N, 7,14, Cl, 6,03. Gefunden: C, 65,15, H, 5,19, N, 7,04.
Beispiel 42. 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = 1,3-Benzodioxol-4-yl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp 221 – 225 °C (Zers.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,60, 3,70, 4,43, 4,48, 4,63, 5,45, 6,02, 6,07, 6,91, 6,95, 7,02, 7,3, 7,46, 7,97, 8,68, 10,45 ppm.
DC R_f 0,30 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1654, 1606, 1553, 1498, 1463, 1411, 1349, 1283, 1272, 1249, 1223, 1119, 871, 808, 797 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 574,4
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₂₈ClN₃O₆+H₁: 574,1744. Gefunden 574,1763
Anal. ber. für C₃₁H₂₈ClN₃O₆: C, 64,86, H, 4,92, N, 7,32, Cl, 6,18, Gefunden: C, 64,77, H, 4,98, N, 7,37.
Beispiel 43 2-[3,5-bis(Methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = 3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl und R_b = H )
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt blass pinkfarbene Kristalle, Fp 187 – 189 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,50, 3,60, 3,71, 4,29, 4,37, 4,63, 5,18, 5,21, 5,23, 6,82, 7,3, 7,46, 7,97, 8,66, 10,45 ppm. DC R_f 0,33 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 3031, 2937, 2922, 1655, 1607, 1578, 1569, 1551, 1499, 1288, 1147, 1086, 1025, 1011, 925 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 650,5
HRMS (FAB) berechnet für C₃₉H₃₆ClN₃O₈+H₁: 650,2269. Gefunden 650,2283
Anal. ber. für C₃₄H₃₆Cl-N₃O₈: C, 62,81, H, 5,58, N, 6,46, Cl, 5,45. Gefunden: C, 62,63, H, 5,59, N, 6,45.
Beispiel 44: 2-[2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = 2,3-Bis(methoxymethoxy)-phenyl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp 177 – 180 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,45, 3,53, 3,61, 3,71, 4,16, 4,60, 4,64, 5,18, 5,21, 5,25, 5,70, 7,2, 7,3, 7,46, 7,99, 8,67, 10,49 ppm.
DC R_f 0,40 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1648, 1605, 1571, 1551, 1526, 1500, 1482, 1280, 1260, 1159, 1115, 1077, 1004, 957, 924 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 650,5
HRMS (FAB) berechnet für C₃₄H₃₆ClN₃O₈+H₁: 650,2269. Gefunden 650,2279.
Anal. ber. für C₃₄H₃₆ClN₃O₈: C, 62,81, H, 5,58, N, 6,46, Cl, 5,45. Gefunden: C, 62,63, H, 5,57, N, 6,39.
Beispiel 45: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a = Thien-3-yl und R_b = H)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt gelbe Kristalle, Fp 241 – 245 °C (Zers.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,60, 3,70, 4,37, 4,44, 4,63, 5,45, 7,19, 7,3, 7,44, 7,47, 7,97, 8,68, 10,44 ppm.
DC R_f 0, 35 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1656, 1627, 1608, 1569, 1551, 1500, 1411, 1348, 1330, 1319, 1282, 1227, 1113, 810, 797 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 536,4
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₂₆ClN₃O₄+H₁: 536,1411. Gefunden 536,1417.
Anal. ber. für C₂₅H₂₆ClN₃O₄: C, 62,74, H, 4,89, N, 7,84, Cl, 6,61, S, 5,98. Gefunden: C, 62,68, H, 4,94, N, 7,77.
Beispiel 46: N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[4H-pyran-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = 4-Tetrahydropyran)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp 251 – 254 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80, 2,47, 3,59, 3,72, 3,86, 4,04, 4,64, 7,30, 7,40, 7,94, 8,65, 10,44 ppm.
DC R_f 0,30 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2861, 1655, 1607, 1568, 1552, 1504, 1411, 1323, 1277, 1245, 1217, 1113, 1015, 882, 811 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 524,4
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₃₀ClN₃O₅+H₁: 524,1952. Gefunden 524,1957.
Anal. ber. für C₂₈H₃₀ClN₃O₅: C, 64,18, H, 5,77, N, 8,02, Cl, 6,77 . Gefunden: C, 64,12, H, 5,78, N, 8,03.
Beispiel 47: 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(4-chlorphenyl)methyl)amino]carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin]-1-carboxylat (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = N-Boc-4-Piperidin)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp 213 °C (Zers.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,47, 1,67, 1,81, 2,46, 3,23, 3,59, 3,71, 3,97, 4,03, 4,64, 7,30, 7,38, 7,94, 8,63, 10,43 ppm.
DC R_f 0,32 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1694, 1662, 1647, 1605, 1570, 1551, 1537, 1500, 1413, 1366, 1281, 1249, 1151, 1113, 811 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 623,5
HRMS (FAB) berechnet für C₃₃H₃₉ClNgO₆+H₁: 623,2636. Gefunden 623, 2628.
Anal. ber. für C₃₃H₃₉ClN₄O₆: C, 63,61, H, 6,31, N, 8,99, Cl, 5,69. Gefunden: C, 63,38, H, 6,30, N, 9,02.
Beispiel 48: N-[(4-Chlorophenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = 4-Piperidin)
Eine Lösung von 102 mg des Produkts von Beispiel 47 in 1 ml von 1:1 TFA-Dichlormethan wird 1 h stehengelassen und dann zwischen überschüssiger wässriger NaHCO₃ und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 5 – 8 % methanolischem Ammoniak in Dichlormethan ergibt 73 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril, das ca. 10 % Methanol enthält, ergibt weiße Kristalle. Fp 246 – 250 °C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,68, 1,80, 2,46, 2,92, 3,08, 3,59, 3,71, 4,03, 4,64, 7,30, 7,38, 7,92, 8,64, 10,47 ppm.
DC R_f 0,25 (8 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2963, 2936, 2916, 1655, 1607, 1569, 1551, 1503, 1411, 1322, 1281, 1218, 1113, 882, 811 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 523,5
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₃₁ClN₄O₄+H₁: 523,2112. Gefunden: 523,2122.
Anal. ber. für C₂₈H₃₁ClN₄O₄: C, 64,30, H, 5,97, N, 10,71, Cl, 6,78. Gefunden: C, 64,08, H, 6,04, N, 10,76.
Beispiel 49: N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7S]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = N-Methyl-4-piperidin)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3 % methanolischem Ammoniak in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt feine weiße Nadeln, Fp 334 – 237 °C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,83, 2,36, 2,46, 2,64, 3,59, 3,72, 4,02, 4,64, 7,30, 3,38, 7,93, 8,64, 10,45 ppm.
DC R_f 0,41 (5 % methanolisches Ammoniak in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2951, 2938, 2797, 1653, 1607, 1552, 1501, 1413, 1306, 1289, 1276, 10 1216, 1144, 1116, 811 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 537,2
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₃ClN₄O₄+H₁: 537,2268. Gefunden 537,2271.
Anal. ber. für C₂₉H₃₃ClN₄O₄: C, 64,86, H, 6,19, N, 10,43, Cl, 60. Gefunden: C, 64,73, H, 6,16, N, 10,36.
Beispiel 50 N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9"-(4-morpholinylmethyl)dispiro[1,3-dioxolan-2,1'-cyclohexan-4',2"(3"H)-[7S) pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin]-6"carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = Cyclohexan-4-ethylenketal)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp >260 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,66, 1,84, 2,01, 2,46, 3,58, 3,71, 3,99, 4,02, 4,64, 7,30, 7,36, 7,92, 8,63, 10,47 ppm.
DC R_f 0,43 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2958, 2933, 1649, 1606, 1568, 1551, 1503, 1412, 1286, 1272, 1256, 1116, 1102, 917, 810 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 580,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₃₄ClN₃O₆+H₁: 580,2214. Gefunden 580,2227.
Anal. ber. für C₃₁H₃₄ClN₃O₆: C, 64,19, H, 5,91, N, 7,24, Cl, 6,11 . Gefunden: C, 64,15, H, 5,92, N, 7,13.
Beispiel 51: N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = Methoxymethoxymethyl)
Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle, Fp 147 – 149 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,33, 3,57, 3,66, 3,70, 3,77, 4,33, 4,63, 4,64, 7,31, 7,38, 7,94, 8,67, 10,45 ppm.
DC R_f 0,40 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2954, 2931, 2888, 1653, 1608, 1569, 1552, 1501, 1411, 1280, 1150, 20 1113, 1045, 919, 809 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 602,2
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₃₆ClN₃O₈+H₁: 602,2269. Gefunden 602,2269.
Anal. ber. für C₃₀H₃₆ClN₃O₈: C, 59,85, H, 6,03, N, 6,98, Cl, 5,89. Gefunden: C, 59,77, H, 5,96, N, 6,95.
Beispiel 52: N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = Hydroxymethyl)
Ein Gemisch aus 151 mg des Produkts von Beispiel 51 in 2 ml THF und 1 ml konz. HCl wird 18 h gerührt, und dann zwischen Chloroform und überschüssigem wässrigem NaHCO₃ verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 7 – 10 % Methanol in Dichlormethan ergibt 104 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Verreiben und Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt einen weißen Feststoff mit Fp 230 – 233 °C.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD + TFA-d₆): δ 3,05, 3,40, 3,70, 3,78, 3,9, 4,33, 4,39, 4,64, 7,31, 7,49, 7,90, 8,73 ppm.
DC R_f 0,2 (10% Methanol in Dichlormethan).
1R (diffuse Reflexion) 1653, 1606, 1561, 1500, 1411, 1353, 1327, 1288, 1242, 1232, 1111, 1058, 886, 811, 795 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 514,3
HRMS (FAB) berechnet für C₂₆H₂₈ClN₃O₆+H₁: 514,1744, Gefunden: 514,1745.
Anal, ber. für C₂₆H₂₈ClN₃O₆: C, 60,76; H, 5,49; N, 8,18; Cl, 6,90. Gefunden: C, 60,52; H, 5,60; N, 8,22.
Beispiel 53: N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4morpholinylmethyl)-7-oxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = 4-Tetrahydrothiopyran)
Das Produkt wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 36 hergestellt und durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergibt weiße Kristalle. Fp 147 – 149 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 81,88, 2,14, 2,47, 3,11, 3,59, 3,72, 3,99, 4,64, 7,30, 7,40, 7,94, 8,63, 10,43 ppm.
DC R_f 0,35 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1652, 1607, 1556, 1503, 1412, 1330, 1317, 1285, 1270, 1245, 1229, 1193, 1112, 810, 798 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 540,1
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₃₀ClN₃O₄+H₁: 540,172,4. Gefunden: 540,1722.
Anal . ber. für C₂₈H₃₀ClN₃O₄: C, 62,27, H, 5,60, N, 7,78, Cl, 6,56, S, 5,94. Gefunden: C, 61,98, H, 5,71, N, 7,67.
Beispiel 54: N-[(4-Chlorophenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4,7'dioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = 4-Cyclohexanon)
Ein Gemisch aus 104 mg der Verbindung M-8 von Beispiel 50 (worin R_a, R_b = Cyclohexan-4-ethylenketal), 3 ml Aceton, 3ml THF und 1 ml 6 N HCl wird 18 h gerührt und dann zwischen Chloroform und wässriger NaHCO₃ verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 101 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Nadeln. Fp 249, 5 – 252, 0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,98, 2,24, 2,40, 2,47, 2,78, 3,61, 3,72, 4,13, 4,64, 7,31, 7,44, 7,98, 8,66, 10,42 ppm. DC R_f 0,33 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1717, 1658, 1608, 1576, 1550, 1502, 1412, 1312, 1296, 1275, 1192, 1145, 1109, 875, 809 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 536,2
HRMS (FAB) berechnet für C₂₉H₃₀ClN₃O₅+H₁: 536,1952. Gefunden: 536,1951.
Anal. ber. für C₂₉H₃₀ClN₃O₅: C, 64,98, H, 5,64, N, 7,84, Cl 6,61 . Gefunden: C, 64,85, H, 5,83, N, 7,85.
Beispiel 55: N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid (Formel M-8 von Reaktionsschema M, worin R_a, R_b = 4-Cyclohexanol)
Zu einer gerührten Lösung von 118 mg des Produkts von Beispiel 54 in 2 ml Dichlormethan und 1 ml Methanol, die auf 0 °C gekühlt wurde, werden 10 mg Natriumborhydrid gegeben. Nach 10 min wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 4 –6 % Methanol in Dichlormethan ergibt 69 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt blassgelbe Nadeln. Fp 229 – 234 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,54, 1,6–2,0, 2,46, 3,59, 3,72, 3,78, 4,00, 4,64, 7,3, 7,38, 7,93, 8,62, 10,47 ppm.
DC R_f 0,29 (7 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1653, 1607, 1574, 1552, 1504, 1411, 1324, 1281, 1250, 1240, 1114, 1107, 881, 810, 801 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 538,3
Anal. ber. für C₂₉H₃₂ClN₃O₅: C, 64,74, H, 5,99, N, 7,81, Cl, 6,59. Gefunden: C, 64,63, H, 5,98, N, 7,79.
Beispiel 56: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (A-11 von Reaktionsschema A, worin R₆ 4-Chlorbenzylamino ist)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,88, 2,45, 3,03, 3,57, 3,70, 3,85, 4,3, 4,4, 4,63, 7,30, 7,34, 7,92, 8,63, 10,45 ppm.
IR (diffuse Reflexion) 2858, 1648, 1627, 1607, 1570, 1551, 1536, 1499, 1451, 1411, 1330, 1283, 1112, 811, 800 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 609,2
HRMS (FAB) berechnet für C₃₂H₃₂Cl₂N₂O₄+H₁: 607,1879. Gefunden 607,1872.
Anal . ber. für C₃₂H₃₂Cl₂N₂O₄: C, 63,26, H, 5,31, N, 9,22, Cl, 11,67. Gefunden: C, 63,12, H, 5,29, N, 9,19.
Beispiel 57: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 2-Pyridyl)
Die Enantiomere werden durch Auftrennung der racemischen Verbindung von Beispiel 33 auf chiraler HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD-Säule, die mit 0,025 % Diethylamin in Ethanol eluiert wird, hergestellt, wobei das Isomer 1 (das als erstes eluiert) und das Isomer 2 (das als zweites eluiert) erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,61, 3,72, 4,58, 4,63, 4,72, 5,51, 7,3, 7,50, 7,63, 7,79, 7,97, 8,63, 8,72, 10,44 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 531,3.
Beispiel 58: N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 3-Pyridyl)
Die Enantiomere werden durch Auftrennung der racemischen Verbindung von Beispiel 34 auf chiraler HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD-Säule, die mit 0,1 % Diethylamin in Ethanol eluiert wird, hergestellt, wobei das Isomer 1 (das als erstes eluiert) und das Isomer 2 (das als zweites eluiert) erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,60, 3,71, 4,32, 4,47, 4,60, 5,37, 7,27, 7,44, 7,84, 7,99, 8,70, 8,72, 8,79, 10,41 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 531,2.
Beispiel 59: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 1-Methylimidazol-2-yl)
Gemäß dem Verfahren in den Herstellungsbeispielen 37 – 41 und Beispiel 33 wird ohne Durchführen größerer Änderungen, jedoch unter Verwendung von 1-Methylimidazol-2-carboxaldehyd als Ausgangsaldehyd, die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt lohfarbene körnige Kristalle. Fp > 260 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,56, 3,60, 3,70, 3,85, 4,63, 4,69, 4,95, 5,46, 7,00, 7,03, 7,30, 7,38, 7,97, 8,75, 10,43 ppm.
DC R_f 0,23 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 3047, 2988, 2851, 1652, 1627, 1607, 1569, 1550, 1500, 1458, 1411, 1347, 1279, 1119, 810 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 534,4
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₂₈ClN₅O₄+H₁: 534,1908. Gefunden 534,1913.
Anal. ber. für C₂₈H₂₈ClN₅O₄ : C, 62,98, H, 5,28, N, 13,11, Cl, 6,64 . Gefunden: C, 63,06, H, 5,32, N, 13,11.
Beispiel 60: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-{morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 2-Furyl)
Gemäß dem Verfahren in den Herstellungsbeispielen 37 – 41 und Beispiel 33 wird ohne Durchführen größerer Änderungen, jedoch unter Verwendung von Furfural als Ausgangsaldehyd, die Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt lohfarbene Nadeln. Fp 220, 0 – 222, 5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45, 3,58, 3,69, 4,48, 4,61, 4,63, 5,44, 6,44, 6,50, 7,30, 7,41, 7,50, 7,97, 8,70, 10,44 ppm.
DC R_f 0,31 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1655, 1627, 1608, 1551, 1500, 1411, 1347, 1330, 1282, 1225, 1114, 1011, 882, 809, 760 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 520,3
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₂₆ClN₃O₅+H₁: 520,1639. Gefunden 520,1638.
Anal. ber. für C₂₈H₂₆ClN₃O₅: C, 64,68, H, 5,04, N, 8,08, Cl, 6,82. Gefunden: C, 64,47, H, 5,04, N, 8,08.
Herstellungsbeispiel 49: {3-[(Methoxymethoxy)methyl]phenyl}methanol (N-2 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Zu einer gerührten gekühlten (0 °C) Lösung von 6,91 g 1,3-Benzoldimethanol und 9,6 ml Diisopropylethylamin in 50 ml Dichlormethan werden 3,8 ml Chlormethylmethylether gegeben. Nach 90 min werden 25 ml 1 N HCl zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 40 % Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 4,76 g der monogeschützten Verbindung als blassgelbe Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,03, 3,41, 4,59, 4,68, 4,70, 7,3 ppm.
DC R_f 0,36 (1:1 Ethylacetat in Dichlormethan, Vanillinanfärbung)
Herstellungsbeispiel 50: 3-[(Methoxymethoxy)methyl]benzaldehyd (N-3 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Zu einem gut gerührten Gemisch aus 10,8 g PCC und 820 mg Natriumacetat in 20 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 1,82 des Alkohols von Herstellungsbeispiel 49 in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nach 18 h wird Silicagel zugegeben und das Gemisch über einen kurzen Silicagelpfropfen filtriert, der mit 1:1 Ethylacetat-Dichlormethan gespült wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 1:1 Ether-Hexan flashchromatographiert, wobei 1,61 g des Titelaldehyds als farblose Flüssigkeit erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): 3,43, 4,68, 4,74, 7–53, 7,64, 7,82, 7,89, 10,03 ppm.
DC R_f 0,32 (1:1 Ether-Hexan).
Herstellungsbeispiel 51: 2-Amino-1-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}ethanol (N-5 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Zu einem Gemisch von 1,58 g des Aldehyds von Herstellungsbeispiel 50 und 1,3 ml TMSCN, das pur unter Argon gerührt wurde, wird eine katalytische Menge (ca. 10 mg) ZnI₂ gegeben. Nach 16 h wird die gebildete gelbe Flüssigkeit in 15 ml trockenem Ether gelöst und tropfenweise über eine Kanüle zu einer gekühlten (0 °C), mechanisch gerührten Aufschlämmung von 370 mg LAH in 20 ml trockenem Ether gegeben. Ein wirksames Rühren ist in diesem Stadium erforderlich, um eine vollständige Reaktion und eine vernünftige Produktausbeute sicherzustellen. Nach der Cyanhydrinaddition wird das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 2 h kräftig gerührt. Das Gemisch wird dann erneut auf 0 °C gekühlt und vorsichtig mit 0,37 ml Wasser in 10 ml THF, 0,37 ml 3 N NaOH und 1,0 ml Wasser gequencht. Natriumsulfat und Dichlormethan werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 – 90 min gut gerührt und dann filtriert.
Der Filterkuchen wird mit Ether-Dichlormethan gut gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,08 g des Aminoalkohols als gelbes Öl erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,2, 2,81, 2,99, 3,42, 4,60, 4–6, 4,71, 7,3 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 212,1
Herstellungsbeispiel 52: Ethyl-2-(2,3-difluor-5-iodbenzoyl)-3-{(2-hydroxy-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}ethyl)amino)prop-2-enoat (N-6 von Reaktions- schema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Zu einer gerührten Lösung von 5,0 mmol der Verbindung I-1 (hergestellt gemäß der Beschreibung in Herstellungsbeispiel 38) in 15 ml Ethanol werden 2,0 g des rohen Aminoalkohols von Herstellungsbeispiel 51 gegeben. Die Lösung wird 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 10 – 20 % Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 2,31 g der Titelverbindung als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) ist aufgrund von E/Z-Isomeren komplex: δ 0,90, 1,02, 3,3, 3,6, 4,0, 4,58, 4,69, 4,85, 7,3, 8,1 ppm.
DC R_f 0,20 (10 % Ethylacetat in Dichlormethan).
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 576,2
Herstellungsbeispiel 53: Ethyl 9-iod-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (N-7 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Ein Gemisch aus 2,3 g der Verbindung N-6 von Herstellungsbeispiel 52 und 2,9 g Cäsiumcarbonat in 8 ml TMF wird 18 h unter Argon bei 100 °C gerührt, dann gekühlt und zwischen Dichlormethan und verdünnter HCl verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan ergibt 1,60 g der Titelverbindung als braunen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt lohfarbene Kristalle. Fp 153,3 – 156,0 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37, 3,44, 4,27, 4,32, 4,66, 4,75, 5,38, 7,5, 7,57, 8,22, 8,26 ppm.
DC R_f 0,47 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Refluxion) 1680, 1632, 1610, 1586, 1550, 1496, 1316, 1257, 1224, 1182, 1148, 20 1113, 1048, 921, 799 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 536,1
HRMS (FAB) berechnet für C₂₃H₂₂INO₆+H₁: 536,0572. Gefunden 536,0587.
Anal. ber. für C₂₃H₂₂INO₆: C, 51,60, H, 4,14, N, 2,62. Gefunden: C, 51,40, H, 4,25, N, 2,50.
Herstellungsbeispiel 54: Ethyl-9-formyl-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (N-8 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Ein Gemisch aus 1,46 g des Iodids N-7 von Herstellungsbeispiel 53 und 220 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) in 25 ml trockenem TMF wird über eine zum Boden des Kolbens reichende Nadel mit CO gespült und auf 55 °C erhitzt. Zu dem gerührten Gemisch wird über eine Spritzenpumpe 1,0 ml Tributlyzinnhydrid in 9 ml trockenem THF gegeben. Das Durchperlen des Gemischs mit CO wird während der Zugabe, die etwa 5 h dauerte, fortgesetzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan ergibt 970 mg der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,41, 3,44, 4,33, 4,40, 4,67, 4,75, 5,36, 7,5, 7,80, 8,36, 8,54, 10,06 ppm.
DC R_f 0,31 (3 % Methanol in Dichlormethan).
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 438,2
Herstellungsbeispiel 55: Ethyl-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (N-9 von Reaktionsschema, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Zu einem Gemisch aus 0,97 g des Aldehyds von Herstellungsbeispiel 54, 0,58 ml Morpholin und 0,25 ml Essigsäure in 20 ml THF werden 940 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nach 4 h wird weiteres Borhydrid (300 mg) zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt und dann zwischen Dichlormethan und wässriger NaHCO₃ verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 3 – 4 % Methanol in Dichlormethan ergibt 940 mg der Titelverbindung als grauen Feststoff. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergibt weiße Nadeln. Fp 148 – 153 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,37, 2,45, 3,44, 3,55, 3,69, 4,24, 4,3, 4,33, 4,67, 4,75, 5,36, 7,36, 7,47, 20 7,55, 7,93, 8,26 ppm,
DC R_f 0,30 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Refluxion) 2953, 1686, 1638, 1608, 1555, 1506, 1322, 1291, 1271, 1221, 1183, 1148, 1115, 1041, 796 cm^–1. OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 509,4.
HRMS (FAB) berechnet für C₂₈H₃₂N₂O₇+H₁ : 509,2288. Gefunden 509,2285.
Anal. ber, für C₂₈H₃₂N₂O₇: C, 66,13, H, 6,34, N, 5,51. Gefunden: C, 66,15, H, 6,41, N, 5,43.
Beispiel 61: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (N-10 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Ein Gemisch aus 780 mg des Esters von Herstellungsbeispiel 55 und 1,3 g p-Chlorbenzylamin wird pur 18 h bei 150 °C gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 % Methanol in Dichlormethan ergibt 790 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril/ Methanol ergibt feine weiße Nadeln. Fp 186,5 – 189,00 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,46, 3,43, 3,59, 3,70, 4,30, 4,41, 4,60, 4,65, 4,74, 5–30, 7,27, 7,44, 7,52, 7,97, 8,68, 10,44 ppm.
DC R_f 0,29 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1649, 1607, 1552, 1501, 1411, 1350, 1284, 1270, 1223, 1147, 1115, 1092, 1047, 810, 799 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 604,3,
HRMS (FAB) berechnet für CssH₃₄ClN₃O₆+H₁: 604,2214. Gefunden 604,2225.
Anal. ber. für C₃₃H₃₄ClN₃O₆: C, 65,61, H, 5,67, N, 6,96, Cl, 5,87. Gefunden: C, 65,57, H, 15 5,72, N, 6,90.
Beispiel 62: N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (N-11 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Eine Lösung von 122 mg von N-10 von Beispiel 61 in 1 ml Ethanol und 0,5 ml konz. HCl wird 36 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu gerührter wässriger NaHCO₃-Lösung gegeben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, unter Vakuum getrocknet und dann auf Silicagel absorbiert. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 108 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril/Methanol ergibt Material mit Fp 229 – 233 °C.
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,49, 3,62, 3,72, 4,30, 4,49, 4,62, 4,72, 5,32, 7,30, 7,43, 7,54, 7,95, 8,63, 10,58 ppm.
DC R_f 0,25 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1653, 1606, 1570, 1549, 1542, 1499, 1409, 1325, 1292, 1277, 1219, 1114, 1077, 807, 800 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 560,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₃₀ClN₃O₅+H₁: 560,1952. Gefunden 560,1945.
Anal. ber. für C₃₁H₃₀ClN₃O₅: C, 66,48, H, 5,40, N, 7,50, Cl, 6,33. Gefunden (gemittelt) : C, 64,94, H, 5,33, N, 7,29.
Herstellungsbeispiel 56: 3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzaldehyd (N-3 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = Methoxymethyl)
Eine Lösung von 3,66 g 3-Hydroxybenzaldehyd, 3,1 g Imidazol und 4,39 g tert-Butyldimethylsilylchlorid in 10 ml DMF wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wird unter Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 5 % Ether-Hexan ergibt 5,14 g der Titelverbindung als blassgelbe Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,22, 1,00, 7,11, 7,33, 7,40, 7,48, 9,96 ppm.
DC R_f 0,28 (5 % Ether-Hexan)
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 237,1
Herstellungsbeispiel 57: 2-Amino-1-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethanol (N-5 von Reaktionsschema N, mit meta-Substituti on, n = 1, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Dem in Herstellungsbeispiel 51 beschriebenen Verfahren wird gefolgt, wobei von 5,14 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 56 ausgegangen wird, wobei 6,96 g des rohen Aminoalkohols als bernsteinfarbenes Öl erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,19, 0,98, 2,1, 2,79, 2,97, 4,59, 6,74, 6,85, 6,93, 7,19 ppm.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 268,3
Herstellungsbeispiel 58: Ethyl-3-{[2-(3-{(tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-2-(2,3-difluor-5-iodbenzoyl)prop-2-enoat (N-6 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 1, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Dem in Herstellungsbeispiel 52 beschriebenen Verfahren wird gefolgt, wobei von 5,14 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 57 ausgegangen wird. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan ergibt 4,11 g der Titelverbindung als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃) ist aufgrund von E1/Z-Isomeren komplex: δ 0,20, 0,99, 1,04, 2,6, 3,6, 4,0, 4,8, 6,8, 6,9, 7,2, 7,4, 8,1, 9,68, 11,03 ppm.
DC R_f 0,28 (30 % Ethylacetat-Hexan)
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 632,2
Herstellungsbeispiel 59: Ethyl-2-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-9-iod-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (N-7 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 0, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Ein Gemisch aus 3,44 g des Produkts von Herstellungsbeispiel 58 und 3,9 g Cäsiumcarbonat in 10 ml DMF wird 18 h unter Argon gerührt und auf 100 °C erhitzt und dann gekühlt. Essigsäure (1 ml) und anschließend 75 ml Wasser und verdünnte HCl zum Einstellen des pH-Werts auf etwa 2 werden zugegeben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 2,53 g eines unlöslichen gelb-lohfarbenen Feststoffs erhalten werden. Zu einem Gemisch aus diesem Feststoff und 723 mg Imidazol in 6 ml DMF werden 1,20 g tert-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 20 – 30 % Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 2,15 g der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt eine analysenreine Probe. Fp 227,0 – 228,5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,23, 1,00, 1,36, 4,25, 4,30, 5,34, 6,91, 6,99, 7,11, 7,34, 7,56, 8,19, 8,21 ppm.
DC R_f 0,36 (20 % Ethylacetat in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1679, 1630, 1609, 1586, 1549, 1493, 1369, 1319, 1291, 1251, 878, 865, 840, 803, 786 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 592,3
HRMS (FAB) berechnet für C₂₆H₃₀INO₅SI+H₁: 592,1018. Gefunden 592,1013.
Anal. ber. für C₂₆H₃₀INO₅SI : C, 52,79, H, 5,11, N, 2,37, Gefunden: C, 52,57, H, 5,15, N, 2,34.
Herstellungsbeispiel 60: Ethyl-2-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy}phenyl)-9-formyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (N-8 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 0, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Ein Gemisch aus 592 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 59 und 81 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) in 5 ml trockenem THF wird über eine zum Boden des Kolben reichende Nadel mit CO gespült und auf 50 °C erhitzt. Zu dem gerührten Gemisch werden über eine Spritzenpumpe 0,35 ml Tributylzinnhydrid in 10 ml trockenem THF gegeben. Das Durchperlen des Gemischs mit CO wird während der Zugabe, die etwa 5 h dauert, fortgesetzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von 1 – 2 % Methanol in Dichlormethan ergibt 625 mg eines lohfarbenen Feststoffs. Dieser wird mit Ether-Hexan verrieben, abfiltriert, mit Hexan gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 443 mg des Aldehyds als lohfarbener Feststoff erhalten werden. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Nadeln. Fp 246 – 248 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,22, 0,99, 1,41, 4,3, 4,39, 5,31, 6,9, 7,07, 7,35, 7,80, 8,36, 8,52, 10,05 ppm.
DC R_f 0,31 (2 % Methanol in Dichlormethan).
Zusammenfassende Analysedaten für: 0071676; nbk# 35116-SRT-37A:
IR (diffuse Reflexion) 1727, 1679, 1646, 1603, 1556, 1501, 1373, 1288, 1258, 899, 877, 861, 840, 804, 787 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 494,3
HRMS (FAB) berechnet für C₂₇H₃₁NO₆SI+H₁: 494,1999. Gefunden 494,2005.
Anal. ber. für C₂₇H₃₁NO₆Si: C, 65,69, H, 6,33, N, 2,84. Gefunden: C, 65,73, H, 6,41, N, 2,93.
Herstellungsbeispiel 61: Ethyl-2-(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxylat (N-9 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 0, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Zu einem Gemisch aus 217 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 60, 0,12 ml Morpholin und 50 μl Essigsäure in 4 ml THF werden 140 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Nach 18 h wird weiteres Borhydrid (120 mg) zugegeben und das Gemisch wird 2 h gerührt und dann zwischen Dichlormethan und wässriger NaHCO₃ verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan ergibt 200 mg des Produkts als weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle. Fp 161 – 164 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,23, 1,00, 1,39, 2,46, 3,57, 3,70, 4,22, 4,30, 4,35, 5,27, 6,91, 6,98, 7,10, 7,34, 7,38, 7,96, 8,29 ppm.
DC R_f 0,33 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2955, 2931, 1725, 1692, 1607, 1555, 1503, 1287, 1261, 1253, 1222, 1115, 878, 863, 840 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 565,4
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₄₀N₂O₆Si+H₁: 565,2734. Gefunden 565,2740.
Anal. ber. für C₃₁H₄₀N₂O₆Si: C, 65,93, H, 7,14, N, 4,96, Gefunden (gemittelt): C, 65,35, H, 7,16, N, 4,88.
Herstellungsbeispiel 62: 2-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (N-10 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 0, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Ein Gemisch aus 341 mg des Produkts von Herstellungsbeispiel 61 und 0,70 g p-Chlorbenzylamin wird pur 18 h bei 150 °C gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 6 % Methanol in Dichlormethan ergibt 233 mg der Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff sowie 130 mg desilyliertes Material. Umkristallisieren des Hauptprodukts aus Acetonitril ergibt gelbe Prismen. Fp 174 – 180 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,22, 1,00, 2,48, 3,61, 3,71, 4,27, 4,37, 4,63, 5,25, 6,92, 6,96, 7,06, 7,30, 7,34, 7,47, 7,98, 8,66, 10,45 ppm.
DC R_f 0,29 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1655, 1607, 1569, 1551, 1499, 1411, 1281, 1262, 1114, 882, 863, 840, 809, 798, 782 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 660,5
HRMS (FAB) berechnet für C₃₆H₄₂ClN₃O₅Si+H₁: 660,2660. Gefunden 660,2632.
Anal. ber. für C₃₆H₄₂ClN₃O₅Si : C, 65,49, H, 6,41, N, 6,36, Cl, 5,37, Gefunden: C, 65,42, H, 6,36, N, 6,36.
Beispiel 63: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (N-11 von Reaktionsschema N, mit meta-Substitution, n = 0, und P = tert-Butyldimethylsilyl)
Eine Lösung von 167 des Produkts von Herstellungsbeispiel 62 in 4 ml Ethanol und 2 ml konz. HCl wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 2 g NaHCO₃ in 50 ml Wasser gegeben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, unter Vakuum getrocknet und dann auf Silicagel absorbiert. Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 3 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 126 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt glitzernde Prismen. Fp 213 °C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49, 3,62, 3,72, 4,29, 4,48, 4,63, 5,25, 6,89, 6,97, 7,30, 7,44, 7,94, 8,62, 10,61 ppm.
DC R_f 0,35 (5 % Methanol in Dichlormethan).
Zusammenfassende Analysedaten für: 0071891; nbk# 35116-SRT-53A:
IR (diffuse Reflexion) 3059, 2864, 2843, 1655, 1608, 1586, 1569, 1550, 1531, 1499, 1408, 1335, 1286, 1278, 1120 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 546,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₂₈ClN₃O₅+H₁: 546,1796. Gefunden 546,1781.
Anal. ber. für C₃₀H₂₈ClN₃O₅: C, 65,99, H, 5,17, N, 7,70, Cl, 6,49, Gefunden: C, 65,57, H, 5,27, N, 8,57.
Beispiel 64: N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(methoxymethoxy)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 2-Methoxymethoxyphenyl)
Gemäß den Verfahren in den Herstellungsbeispielen 49 und 51 – 55 und Beispiel 61 wird ohne Durchführen größerer Änderungen, jedoch unter Verwendung von 2-Hydroxybenzaldehyd als dem Ausgangsaldehyd die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 324 mg eines weißen Feststoffs.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,49, 3,61, 3,71, 4,15, 4,50, 4,63, 4,64, 5,25, 5,29, 5,65, 7,15, 7,3, 7,39, 7,47, 7,61, 7,98, 8,68, 10,49 ppm.
DC R_f 0,34 (3 % Methanol in Dichlormethan).
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 590,3
Beispiel 65: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 4-Hydroxyphenyl)
Gemäß den Verfahren in den Herstellungsbeispielen 56, 51 – 52 und 59 – 62 und Beispiel 63 wird ohne Durchführen größerer Änderungen, jedoch unter Verwendung von 4-Hydroxybenzaldehyd als dem Ausgangsaldehyd die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt blassgelbe Kristalle. Fp >260 °C.
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD): δ 2,49, 3,63, 3,72, 4,33, 4,47, 4,64, 5,24, 6,93, 7,31, 7,34, 7,44, 7,95, 8,65, 10,62 ppm.
DC R_f 0,35 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 3035, 1654, 1608, 1554, 1518, 1500, 1410, 1298, 1284, 1270, 1253, 1230, 1115, 809, 797 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 546,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₂₈ClN₃O₅+H₁ 546,1796. Gefunden 546,1793.
Anal. ber. für C₃₀H₂₈ClN₃O₅: C, 65,99, H, 5,17, N, 7,70, Cl, 6,49. Gefunden (gemittelt) : C, 65,37, H, 5,19, N, 7,60.
Beispiel 66: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(Methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 2-Methoxymethoxymethylphenyl)
Gemäß den Verfahren in den Herstellungsbeispielen 49 – 55 und Beispiel 61 wird ohne Durchführen größerer Änderungen, jedoch unter Verwendung von 1,2-Benzoldimethanol als Ausgangsalkohol die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril-Methanol ergibt weiße Kristalle. Fp 202,5 – 204,5 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,48, 3,32, 3,62, 3,71, 4,23, 4,52, 4,6 -4,7, 4,77, 5,57, 7,30, 7,4, 7,5, 10 7,66, 7,99, 8,64, 10,47 ppm.
DC R_f 0,30 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 1652, 1607, 1569, 1552, 1500, 1410, 1352, 1283, 1228, 1150, 1116, 1092, 1034, 810, 748 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 604,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₃H₃₄ClN₃O₆+H₁: 604,2214. Gefunden 604,2215.
Anal. ber. für C₃₃H₃₄ClN₃O₆: C, 65,61, H, 5,67, N, 6,96, Cl, 5,87, Gefunden: C, 65,40, H, 5,69, N, 6,95.
Beispiel 67: N-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 4-Methoxymethoxymethylphenyl)
Gemäß den Verfahren in den Herstellungsbeispielen 49 – 55 und Beispiel 61 wird ohne Durchführen größerer Änderungen, jedoch unter Verwendung von 1,4-Benzoldimethanol als Ausgangsalkohol die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril-Methanol ergibt lohfarbene Kristalle. Fp 236 – 239 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47, 3,44, 3,60, 3,70, 4,29, 4,37, 4,63, 4,65, 4,74, 5,31, 7,3, 7,45, 7,49, 7,98, 8,67, 10,44 ppm.
DC R_f 0,27 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 2931, 2852, 1653, 1607, 1569, 1551, 1536, 1500, 1411, 1328, 1280, 1149, 1113, 1044, 809 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 604,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₃H₃₄ClN₃O₆+H₁: 604,2214. Gefunden 604,2219.
Anal. ber. für C₃₃H₃₄ClN₃O₆: C, 65,61, H, 5,67, N, 6,96, Cl, 5,87. Gefunden: C, 65,49, H, 5,73, N, 6,90.
Beispiel 68: N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T= 2-Hydroxyphenyl)
Gemäß den Verfahren in Beispiel 62 wird unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 64 als Ausgangsmaterial die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Verreiben mit heißem Acetonitril ergibt eine analysenreine Probe. Fp 239 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,48, 3,61, 3,71, 4,09, 4,62, 4,68, 5,63, 6,88, 6,97, 7,17, 7,3, 7,49, 7,52, 7,97, 8,57, 9,5, 10,86 ppm.
DC R_f 0,31 (3 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 3162, 1645, 1603, 1568, 1550, 1499, 1457, 1411, 1353, 1331, 1300, 1282, 1272, 1221, 809 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 545,9
HRMS (FAB) berechnet für C₃₀H₂₈ClN₃O₅+H₁: 546,1796. Gefunden 546,1796.
Anal. ber. für C₃₀H₂₈ClN₃O₅: C, 65,99, H, 5,17, N, 7,70, Cl, 6,49. Gefunden: C, 65,89, H, 5,23, N, 7,59.
Beispiel 69: N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid (I-6 von Reaktionsschema I, T = 2-Hydroxymethylphenyl)
Gemäß dem Verfahren in Beispiel 62 wird unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 66 als Ausgangsmaterial die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt weiße Kristalle. Fp 218 – 223 °C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ 2,50, 3,65, 3,73, 4,24, 4,63, 4,67, 4,72, 4,83, 5,69, 7,3, 7,47, 5, 7,65, 7,96, 8,59, 10,62 ppm.
DC R_f 0,32 (5 % Methanol in Dichlormethan).
IR (diffuse Reflexion) 3406, 2863, 1670, 1609, 1569, 1551, 1500, 1410, 1349, 1330, 1285, 1105, 808, 798, 752 cm^–1.
OAMS unterstützende Ionen bei: ESI+ 560,3
HRMS (FAB) berechnet für C₃₁H₃₀ClN₃O₅+H₁: 560,1952. Gefunden 560,1947.
Anal. ber. für C₃₁H₃₀ClN₃O₅: C, 66,48, H, 5,40, N, 7,50, Cl, 6,33. Gefunden: C, 66,11, H, 5,42, N, 7,47.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Racemat, Solvat, Tautomer oder optisches Isomer derselben, worin: jedes X unabhängig voneinander Oder S bedeutet; Y Cl, F, Br, CN oder NO₂ bedeutet; R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander a) Wasserstoff b) N₃, c) CN, d) Fluor, e) Trifluormethyl, f) Aryl, g) Het, h) C_1-8-Alkyl, das optional mit R₆ oder OR₇ substituiert ist, bedeuten oder i) R₁ und R₂ oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, C_3-8-Cycloalkyl oder Het bilden; R₅ C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit einem bis drei Resten von N₃, Halogen, CN, R₆ oder R₇ substituiert sein kann, bedeutet; R₆ a) Aryl, b) Het, c) SO_iR₈, d) OR₈, e) C(=O)OR₈, f) C(=O)R₈ oder g) NR₈R₉ bedeutet R₇ a) P(=O)(OR₁₀)₂, b) CO(CH₂)_jCON(CH₃)(CH₂)_kSO₃ ^-M⁺, c) eine Aminosäure, d) C(=O)-C_1-6-Alkyl, das optional mit NR¹⁰R¹⁰ substituiert ist, oder e) CO(CH₂)_nCO₂H bedeutet; R₈ und R₉ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) C_3-8-Cycloalkyl, c) Aryl, d) Het oder e) C_1-8-Alkyl, das ferner optional mit einem oder mehreren Resten von Aryl, Het, Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, CF₃ oder C_3-8-Cycloalkyl substituiert ist, bedeuten; R₁₀ a) H oder b) C_1-8-Alkyl, das optional mit OH oder O-C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet; R₁₂ und R₁₂ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Halogen, c) NO₂, d) CN, e) R₆, f) SO_iNR₈R₉ oder g) C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit einem bis drei Resten von N₃, Halogen, CN, R₆ oder OR₇ substituiert sein kann, bedeuten; Aryl einen Phenylrest, der optional mit einem gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist, bedeutet; wobei Aryl bei jedem Vorkommen mit einem oder mehreren Resten von Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, CF₃, C_3-9-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl, wobei C_1-4-Alkyl optional mit OR₁₀ substituiert ist, substituiert; sein kann; Het einen vier(4)-, fünf(5)-, sechs(6)- oder sieben(7)gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C=(O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei Het optional mit einem Benzolring, einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert: ist; wobei Het bei jedem Vorkommen mit einem oder mehreren Resten von Halogen, CN, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀, OR₁₀, NR₁₀R₁₀, C_1-4-Alkyl, CF₃, C₃-C₈-Cycloalkyl, Oxo oder Oxin substituiert sein kann; ein Cycloalkyl bei jedem Vorkommen mit C_1-4-Alkyl, OR¹⁰, Oxo, Oxin oder einen spirokondensierten Het substituiert sein kann; i 0, 1 oder 2 bedeutet; j 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet; k 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet; n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet; M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet; und mit den folgenden Vorbehalten: a) mindestens einer der Reste von R₁, R₂, R₃ und R₄ ist von Wasserstoff verschieden; c) wenn R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl sind, ist mindestens eine der Alkylgruppen mit R₆ oder OR₇ substituiert.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-A aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-B aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-C aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-D aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-E aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-F aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-G aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-H aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-I aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-J aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-K aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-L aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-M aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-N aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-O aufweist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die die Formel I-P aufweist.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 17, wobei R₁₁ H, Halogen oder C_1-4-Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, bedeutet; und R₁₂ a) H, b) SO_iR₈, c) OR₈, d) C(=O)OR₈, e) C(=O)R₈, f) NR₈R₉, g) SO_iR₈R₉ oder h) C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit einem bis drei Resten von N₃, Halogen, CN oder R₆ substituiert sein kann, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 18, worin R₁₁ und R₁₂ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₅ C_1-8-Alkyl, das mit OR₈ oder Het substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₅ C_1-6-Alkyl, das mit OH substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₅ C_1-4-Alkyl, das mit Het substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 22, worin Het Morpholinyl oder Thiomorpholinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₅ 4-Morpholinylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₅ C_1-8-Alkyl, das partiell ungesättigt und optional mit OR₈ substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R₅ Propinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin das Propinyl mit OH substituiert ist.
Verbindung nach den Ansprüchen 20 bis 27, worin Y Cl ist.
Verbindung nach Anspruch 28, worin R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 29, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Fluor, c) C_1-4-Alkyl, das mit R₆ oder OR₇ substituiert ist; d) Aryl, e) Het bedeuten, oder f) R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein sechs(6)gliedriges Cycloalkyl oder ein Het bilden; worin R₆ a) Het, b) SO_iR₈, c) OR₈ oder d) NR₈R₉ bedeutet; worin R₇ a) P(=O)(OR₁₀)₂, b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)(CH₂)SO₃ ^-M⁺ oder c) C(=O)-C_1-6-Alkyl bedeutet; worin R₈ und R₉ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Aryl, c) Het oder d) C_1-8-Alkyl, das ferner optional mit einem oder mehreren Resten von Aryl, Het, Halogen, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀ oder OR₁₀ substituiert ist, bedeuten; worin R₁₀ a) H oder c) C_1-4-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander H, C_1-4-Alkyl, das mit OR₈, worin R₈ H ist, substituiert ist, oder C_1-4-Alkyl, das mit OR₁₀ substituiert ist, bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁₀ H bedeutet; R₂ Aryl bedeutet, wobei Aryl optional mit einem oder zwei Resten von Halogen, CN, OR₁₀ oder mit OR₁₀ substituiertem C_1-4-Alkyl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁ H bedeutet; R₂ Aryl bedeutet, wobei Aryl mit einem heterocyclischen Ring kondensiert ist.
Verbindung nach Anspruch 33, worin R₂ 1,3-Benzodioxolyl oder 1,4-Benzodioxinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁ H ist; R₂ Het ist.
Verbindung nach Anspruch 35, worin Het einen fünf(5)- oder sechs(6)gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C(=O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei Het mit einem oder mehreren Resten von Halogen, C_1-4-Alkyl, CF₃, Oxo oder Oxin substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 36, worin Het Pyridinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 36, worin Het ein fünf(5)gliedriger heterocyclischer Ring ist.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein Het bilden.
Verbindung nach Anspruch 39, worin Het einen fünf(5)oder sechs(6)gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C(=O)O-C_1-4-Alkyl bedeutet, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, wobei Het mit einem oder mehreren Resten von Halogen, OR₁₀, C_1-4-Alkyl, CF₃, Oxo oder Oxin substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 40, worin Het ein (6)-gliedriger heterocyclischer Ring ist.
Verbindung nach Anspruch 41, worin Het Pyran, Piperidin oder Thiopyran ist.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein sechs(6)gliedriges Cycloalkyl bilden.
Verbindung nach Anspruch 43, worin Cycloalkyl optional mit Oxo oder OR₁₀ substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 30, worin R₂ Wasserstoff bedeutet; R₁ C_1-8-Alkyl, das mit R₆ oder OR₇ substituiert ist, bedeutet; worin R₆ a) Het, b) SR₈, c) OR₈ oder d) NR₈R₉ bedeutet; worin R₇ a) P(=O)(OCH₃)₂, b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺ oder c) C(=O)CH₃ bedeutet; worin R₈ und R₉ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Het oder c) C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten von Het, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀ oder OR₁₀ substituiert ist, bedeuten; und worin R₁₀ a) H oder b) C_1-4-Alkyl, das optional mit OH oder O-C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 45, worin R₁ mit Het substituiertes C_1-8-Alkyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 46, worin Het Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, N-C_1-4-Alkylsubstituiertes Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Imidazolyl oder N-C_1-4-Alkyl-substituiertes Imidazol bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 46, worin Het Morpholinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 47, worin Het Pyridinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 45, worin R₁ C_1-8-Alkyl, das mit OH oder O-C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 49, worin R₁ C_1-4-Alkyl, das mit OH substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 45, worin R₁ C_1-8-Alkyl, das mit SR₈ substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 51, worin R₈ Het ist.
Verbindung nach Anspruch 51, worin R₈ C_1-4-Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten OR₁₀ substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 45, worin R₁ C_1-4-Alkyl, das mit NR₈R₉ substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 54, worin R₈ H ist und R₉ Het ist.
Verbindung nach Anspruch 55, worin Het einen sechs(6)gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 56, worin Het Pyridinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, worin R₈ H ist und R₉ C_1-8-Alkyl, das optional mit Het substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 58, worin Het einen sechs(6)gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus O, S und NW, wobei W Wasserstoff, C_1-4-Alkyl bedeutet oder nicht vorhanden ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 59, worin Het Pyridinyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, worin R₈ H ist und R₉ C_1-8-Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten OR₁₀ substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 45, worin R₁ Hydroxymethyl, Morpholinylmethyl, (Pyridinylmethyl)aminomethyl, (Dimethylamino)methyl, (Hydroxyethyl)sulfanylmethyl, (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanylmethyl, -CH₂OCO(CH₂)₆CON(CH₃)(CH₂)₂SO₃ ^-M⁺, -CH₂OC(=O)CH₃, CH₂OP(=O)(OMe)₂, (4-Methyl-1-piperazinyl)methyl, 1-Pyrrolidinylmethyl, (2,3-Dihydroxpropyl)aminomethyl, (2-Hydroxyethyl)aminomethyl, 1-Piperidinylmethyl, Bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl, 1H-Imidazol-1-ylmethyl, (Methylsulfanyl)methyl, (tert-Butylsulfanyl)methyl, Methylsulfanylacetat, (2,3-Dihydroxypropyl)sulfanylmethyl, Phenyl oder Fluor bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 62, worin R₁ Hydroxymethyl, Morpholinylmethyl, (2-Pyridinylmethyl)aminomethyl, (3-Pyridinylmethyl)aminomethyl, (Dimethylamino)methyl, (2-Hydroxyethyl)sulfanylmethyl, (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanylmethyl, OP(=O)(OCH₃)₂, -CH₂OCO(CH₂)₆CON(CH₃)(CH₂)₂SO₃ ^-M⁺ oder -CH₂OC(=O)CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten, R₃ und R₄ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Fluor oder c) C_1-8-Alkyl, das mit R₆ oder OR₇ substituiert ist, bedeuten; worin R₆ a) Het, b) SO_iR₈, c) OR₈ oder d) NR₈R₉ bedeutet; worin R₇ a) P(=O)(OH)₂, b) (P=O)(C_1-4-Alkoxy)₂, C) CO(CH₂)_nCON(CH₃)(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺ oder d) C(=O)-C_1-6-Alkyl bedeutet; worin R₈ und R₉ unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Aryl, c) Het oder d) C_1-8-Alkyl, das ferner optional mit einem oder mehreren Resten von Aryl, Het, Halogen, CO₂R₁₀, SO_iR₁₀ oder OR₁₀ substituiert ist, bedeuten; worin R₁₀ a) H oder d) C_1-4-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₃ und R₄ unabhängig voneinander Fluor oder Hydroxymethyl bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R₃ Wasserstoff ist und R₄ Phenyl, Morpholinylmethyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 22, worin R₄ Morpholinylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder 5)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat, m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4,7'-dioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido [1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ff) N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, gg) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]-chinolin-6-carboxamid, hh) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ii) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, jj) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, kk) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ll) Methyl-({[6-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}thio)-acetat, mm) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, nn) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, oo) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl}-9-{morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, pp) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, qq) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, rr) 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3- dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ss) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, tt) 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]ethansulfonsäurenatriumsalz, uu) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyldimethylphosphat, vv) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ww) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, xx) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-Chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, yy) N-(4-Chlorbenzyl)-3-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, zz) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aaa) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bbb) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ccc) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ddd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[4H-pyran-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, eee) 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(4-chlorphenyl)methyl]amino]carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-(7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-1-carboxylat, fff) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de](1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ggg) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hhh) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid, iii) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-3-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, jjj) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxy-1-propinyl)7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, kkk) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxypropyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, lll) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(methoxymethoxy)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, mmm) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, nnn) 2-[2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ooo) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ppp) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9"-(4-morpholinylmethyl)dispiro[1,3-dioxolan-2,1'-cyclohexan-4',2"(3"H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6"-carboxamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]-oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3- dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat, m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder 5)-{([(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin]-6'carboxamid, ff) N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, gg) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hh) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ii) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, jj) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, kk) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-9-(morpholin-4ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ll) Methyl-({[6-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}thio)acetat, mm) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, nn) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, oo) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, pp) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, qq) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4ij]chinolin-6-carboxamid, rr) 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ss) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, tt) 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]ethansulfonsäurenatriumsalz, uu) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyldimethylphosphat, vv) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ww) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, xx) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, yy) N-(4-Chlorbenzyl)-3-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, zz) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aaa) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bbb) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3- dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ccc) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ddd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[4H-pyran-4,2'-(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, eee) 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(4-chlorphenyl)methyl]amino]carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[piperidin-4,2'(3'H)–[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-1-carboxylat, fff) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro(piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ggg) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hhh) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4-morpholinylmethyl)-7-thioxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid, iii) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-3-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, jjj) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxy-1-propinyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, kkk) N-(4-Chlorbenzyl)-3,3-bis(hydroxymethyl)-9-(3-hydroxypropyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, lll) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(methoxymethoxy)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, mmm) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[(methoxymethoxy)methyl]-phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3- dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, nnn) 2-[2,3-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ooo) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[piperidin-4,2'(3'H)–[7H]pyrido[1,2,3-de)[1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)–(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4ij]chinolin-6-carboxamid, k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat, m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4,7'-dioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ff) N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino(2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, gg) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4)oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hh) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij)chinolin-6-carboxamid, ii) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, jj) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, kk) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ll) Methyl-({[6-{[(4-chlorbenzyl)amino)carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}thio)acetat, mm) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, nn) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, oo) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, pp) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, qq) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, rr) 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ss) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, tt) 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]ethansulfonsäurenatriumsalz, uu) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]dimethylphosphat, vv) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ww) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino(2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, xx) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, yy) N-(4-Chlorbenzyl)-3-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, zz) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aaa) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bbb) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ccc) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ddd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[4H-pyran-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, eee) 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(-4-chlorphenyl)methyl]amino]-carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro-(piperidin-4,2'(3'H)–[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-1-carboxylat, fff) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ggg) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hhh) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4-morpholinylmethyl)-7-oxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij)chinolin-6-carboxamid, k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat, m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-{((3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino-2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ff) N-(4-Chlorbenzyl)-3,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, gg) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-phenyl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hh) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-difluor-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ii) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(methylsulfanyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, jj) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, kk) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[Z,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ll) Methyl-({[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino(2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyl}thio)acetat, mm) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(1-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, nn) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, oo) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, pp) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, qq) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(1-piperidinylmethyl)-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, rr) 2-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ss) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(2-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, tt) 2-[(8-{[6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino [2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methoxy}-8-oxooctanoyl)(methyl)amino]ethersulfonsäurenatriumsalz, uu) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methyldimethylphosphat, vv) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ww) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, xx) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, yy) N-(4-Chlorbenzyl)-3-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, zz) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aaa) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bbb) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{2-[(methoxymethoxy)methyl]phenyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ccc) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, ddd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2,3,5,6-tetrahydro-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[4H-pyran-4,2'(3'H)[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, eee) 1,1-Dimethylethyl-6-[[[(4-chlorphenyl)methyl]amino]carbonyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-1-carboxylat, fff) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[piperidin-4,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ggg) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(hydroxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, hhh) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2',3',5',6'-tetrahydro-9-(4-morpholinylmethyl)-7-thioxospiro[7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-2(3H),4'-[4H]thiopyran]-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-(1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7Hq-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-2-yl]methylacetat, m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino(2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij)chinolin-6-carboxamid, x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij)chinolin-6-carboxamid, bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij)chinolin-6-carboxamid, cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4,7'-dioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de)[1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-oxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-2,9-bis(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) 2-[(tert-Butylsulfanyl)methyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, i) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, j) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, k) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, l) [6-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-2-yl]methylacetat, m) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-{[(3-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2,3- dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, n) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, o) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, p) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, q) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, r) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, s) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, t) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-cyanophenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, u) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(3-furyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, v) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, w) N-(4-Chlorbenzyl)-2-{3,5-difluorphenyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, x) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, y) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, z) 2-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4] oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, aa) 2-[3,5-Bis(methoxymethoxy)phenyl]-N-(4-chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, bb) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-thien-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, cc) N-(4-Chlorbenzyl)-2,2-bis[(methoxymethoxy)methyl]-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, dd) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-9'-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, ee) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-9'-(4-morpholinylmethyl)-7'-thioxospiro[cyclohexan-1,2'(3'H)-[7H]pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin]-6'-carboxamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij)chinolin-6-carboxamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino(2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid, h) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino(2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-thioxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, b) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(R oder S)-(hydroxymethyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, c) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij] chinolin-6-carboxthioamid, d) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, e) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, f) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, g) N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R oder S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid, h) N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxthioamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(S)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R)-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(R)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Chlorbenzyl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2-(S)-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-Chlorbenzyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-9-(morpholin-4-ylmethyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]chinolin-6-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 – 82 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 – 82 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Hemmung einer viralen DNA-Polymerase.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 – 82 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Infektionen von Herpesviren bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei die Herpesviren das Herpes-simplex-Virus Typ 1, Herpes-simplex-Virus Typ 2, Varicella-zoster-Virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, die Human-Herpes-Viruses 6, Human-Herpes-Viruses 7 oder Human-Herpes-Viruses 8 sind.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei die Herpesviren das Herpes-simplex-Virus Typ 1, Herpes-simplex-Virus Typ 2, Varicella-zoster-Virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, die Human-Herpes-Viruses 7 oder Human-Herpes-Viruses 8 sind.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei die Herpesviren das humane Cytomegalovirus sind.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei die wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oral, parenteral, topisch, rektal, nasal, sublingual oder transdermal verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei die wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 eine Menge von etwa 0,1 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht ist.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei die wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 eine Menge von etwa 1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht ist.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 85, wobei der Säuger ein Lebensmitteltier oder ein Begleittier ist.