CN116829557A - 五并杂环类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了五并杂环类化合物、其制备方法及其应用。具体的本发明公开了如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，以及含有该类化合物的组合物以及该类化合物用于制备治疗与KRAS G12C突变蛋白作用机理相关疾病或障碍的药物用途。本申请中的五并杂环类化合物具有抑制表达KRAS G12C突变蛋白的Ba/F3KRAS‑G12C细胞、NCI‑H358细胞以及MIA PaCa‑2细胞增殖的活性，且对细胞系NCI‑H358裸小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用。
Description
本申请要求申请日为2021/2/1的中国专利申请202110138250.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本发明涉及一种五并杂环类化合物、其制备方法及其应用。
RAS蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kDa的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与GTP或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化RAS蛋白释放出GDP，与GTP结合，处于“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。RAS蛋白本身具有弱的GTP酶活性，能够水解GTP到GDP，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GTP酶激活蛋白(GAP)参与，它能与RAS蛋白相互作用并大大促进其水解GTP到GDP的能力。任何在RAS蛋白中的影响其自身的GTP酶活性或其与GAP相互作用或其水解GTP到GDP的能力的突变，将会导致所述RAS蛋白处于延长的活化状态，延长活化的RAS蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。
约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的RAS基因。在RAS家族成员中，致癌突变最常见于V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)(85％)，而神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物(NRAS)(12％)和V-Ha-Ras鼠Harvey肉瘤病毒致癌基因同源物(HRAS)(3％)则较为少见。对于KRAS突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(G12)、13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体是指KRAS 12位的甘氨酸(glycine)突变为半胱氨酸(cysteine)，该突变存在于约14％的非小细胞肺癌(NSCLC)中、4％的结直肠癌中以及2％的胰腺癌中。其他常见的KRAS突变包括G12D、G12V，它们在结直肠癌和胰腺癌中表达水平很高。
2013年，文献首次报道了利用小分子共价结合KRAS G12C突变体的可行性(Nature,2013,503(7477):548-551)。近年来，ARAXES PHARMA针对KRAS G12C抑制剂申请了多篇专利，如WO2014152588A1、WO2015054572A1、WO2018064510A1等；AMGEN申请的专利WO2018217651A1中公开了一系列KRAS G12C抑制剂，如AMG510，其结构如下所示，2021年5月，AMG510获得FDA批准上市，用于治疗患有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗；MIRATI THERAPEUTICS INC和ARRAY BIOPHARMA共同申请的专利 WO2019099524A1中公开了一系列不可逆地抑制KRAS G12C的活性的化合物，如MRTX849，结构如下所示，目前处于临床III期。
虽然该领域取得了一定进展，但目前仍需要继续开发有效、稳定、安全的小分子KRAS G12C抑制剂，用于治疗由KRAS G12C突变介导的疾病，例如癌症。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中KRAS G12C抑制剂结构单一的问题，而提供了一种五并杂环类化合物、其制备方法及其应用。本申请中的五并杂环类化合物具有抑制表达KRAS G12C突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12C细胞、NCI-H358细胞以及MIA PaCa-2细胞增殖的活性，且对细胞系NCI-H358裸小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；
X为O、S、SO、SO
2或NR
8；
Y为CH或不存在；
Z为O或不存在；
X
1为CH、CR
7或N；
Y
1为CH、CR
7或N；
A为
或-SO
2-(CH
2)
qNR
11R
12；
每个R
1独立地为氘、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、被一个或多个氰基取代的C
1-6烷基、氧代(＝O)、氰基、卤素、C
2-6烯基、C
2-6炔基、-C(O)NR
11R
12、-NR
11R
12、-C(O)OR
13、-C(O)R
13、或者两个R
1与所相连的原子一起形成3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
2和R
3各自独立地为C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、H、氘、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基，或者R
2、R
3与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基或5-6元杂芳基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、5-6元杂芳基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自卤素、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基和-C
1-6亚烷基-NH
2的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
每个R
5独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、-NR
11R
12、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、3-7元杂环烷基取代的C
1-6烷基或3-7元杂环烯基取代的C
1-6烷基；其中所述3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基任选被卤素或C
1-6烷基取代；
每个R
7独立地为卤素、-CN、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基；
R
7A为H、卤素、-CN、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基；
R
8为H、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
13独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
q为0、1、2或3；
当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物中，当Y不存在时，键合在Y上的R
2也不存在，同时键合于Y的相邻两个成环原子(X和
)直接键合。
所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物中，Z不存在是指
为亚甲基。
在本发明某一优选方案中，所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物中的某些基团的定义如下所述，未提及的基团的定义同本申请其余任一方案所述(针对此表述，以下均简称“在本发明某一优选方案中”)：X为O、S、SO或SO
2，优选O、SO或SO
2，更优选O。
在本发明某一优选方案中：Y为CH。
在本发明某一优选方案中：Z为O。
在本发明某一优选方案中：X
1为CR
7或N。
在本发明某一优选方案中：X
1为CH或CR
7，优选CR
7；在X
1为CR
7时，所述的R
7优选卤素，更优选氯或氟，更优选氯。
在本发明某一优选方案中：Y
1为CR
7或N。
在本发明某一优选方案中：Y
1为CH或CR
7，优选CR
7；在Y
1为CR
7时，所述的R
7优选卤素，更优选氯或氟，更优选氟。
在本发明某一优选方案中：每个R
7独立地为卤素或-CN。
在本发明某一优选方案中：R
7A为H。
在本发明某一优选方案中：所述的杂环烷基、杂环烯基或杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子数为1、2、3或4个。
在本发明某一优选方案中：A为
优选
在本发明某一优选方案中：每个R
5独立地为H、氘或卤素，优选H或卤素，更优选H或氟。
在本发明某一优选方案中：每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的 C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，优选H或被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基，更优选H或一氟甲基。
在本发明某一优选方案中：每个R
1独立地为C
1-6烷基，优选甲基。
在本发明某一优选方案中：R
2或R
3各自独立地为H、氘、C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明某一优选方案中：R
2或R
3各自独立地为H、氘、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、3-12元杂环烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基。
在本发明某一优选方案中：R
2或R
3各自独立地为H、C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基。
在本发明某一优选方案中：R
2或R
3各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或-C
1-6亚烷基-NR
11R
12。
在本发明某一优选方案中：R
2为H、氘、C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同。
在本发明某一优选方案中：R
3为H、氘、C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12或被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基。
在本发明某一优选方案中：R
3为H、氘或-C
1-6亚烷基-NR
11R
12。
在本发明某一优选方案中：R
3为H或氘。
在本发明某一优选方案中：R
2或R
3各自独立地为H、C
1-6烷基、氘、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、3-12元杂环烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基，优选H、C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基，更优选H、C
1-6烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或-C
1-6亚烷基-NR
11R
12；较佳地，R
2或R
3各自独立地为H、甲基、
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12时，每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基，优选H、甲基、CD
3、或R
11、R
12与相连的原子一起形成
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、-NR
11R
12、-OH、卤素、C
2-6烯基、C
2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、氨基、-OH、C
2-6炔基和卤素的取代基取代；其中所述C
1-6烷基任选被-CN或C
2-6炔基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、-OH、氟、氯、甲基、二氟甲基、
乙基、三氟甲基、
和甲氧基的取代基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、-OH、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为10元芳基或9-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、 C
2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代。
在本发明某一优选方案中：R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、-NR
11R
12、-OH、卤素、C
2-6烯基、C
2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，优选任选被1-5个选自C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、氨基、-OH和卤素的取代基取代，其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；优选地，所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、羟基、氟、氯、甲基、二氟甲基、
乙基、三氟甲基、
和甲氧基的取代基取代，优选任选被1-5个选自氨基、羟基、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自-NR
11R
12的取代基取代时，所述的R
11优选为H，所述的R
12优选为H。
在本发明某一优选方案中：R
4优选
在本发明某一优选方案中：n为0、1或2，优选0或1。
在本发明某一优选方案中：当R
1为C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基为甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12时，所述的C
1-6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，可为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基或亚叔丁基，更优选亚甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
11或R
12各自独立地为C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11或R
12各自独立地为C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
11或R
12各自独立地为被一个或多个氘取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选为两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
11或R
12各自独立地为被一个或多个氘取代的C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
11或R
12各自独立地为被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，所述的多个优选两个或三个，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基，所述的被多个氘取代的C
1-6烷基为CD
3。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11或R
12各自独立地为被一个或多个氘取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选为两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11或R
12各自独立地为被一个或多个氘取代的C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11或R
12各自独立地为被一个或多个氘取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选为两个或三个，所述的C
1-6烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基，所述的被多个氘取代的C
1-6烷基优选CD
3。
在本发明某一优选方案中：当R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：当R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：当R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为4-6元杂环烷基。
在本发明某一优选方案中：当R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子为N。
在本发明某一优选方案中：当R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子数为1个或2个。
在本发明某一优选方案中：当R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为四氢吡咯基，优选
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为4-6元杂环烷基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子为N。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子数为1个或2个。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12，R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为四氢吡咯基，优选
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12时，所述的C
1-6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基或亚叔丁基，优选亚甲基，所述的-C
1-6 亚烷基-NR
11R
12优选
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选两个或三个，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选两个或三个，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为被一个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的被一个羟基取代的C
1-6烷基为
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为3-6元杂环烷基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基中的杂原子为N。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基中的杂原子数为1个或2个。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为3-6元杂环烷基，优选四氢吡咯基，更优选
(例如
)。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C
1-6烷基取代时，C
1-6烷基的个数优选一个、两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C
1-6 烷基取代时，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
2或R
3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C
1-6烷基取代时，C
1-6烷基的个数优选一个、两个或三个，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基，所述的3-12元杂环烷基优选3-6元杂环烷基，更优选四氢吡咯，进一步优选
被C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基优选
在本发明某一优选方案中：R
2或R
3各自独立地为氢、甲基、
在本发明某一优选方案中：R
2为氢、甲基、
R
3为氢或
在本发明某一优选方案中：R
2为氢、甲基、
R
3为氢。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基，优选苯基、
还优选苯基或
更优选苯基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基不与环烷基或杂环基稠合。
在本发明某一优选方案中：当R
4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为单环或双环。
在本发明某一优选方案中：当R
4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基不与环烷基或杂环基稠合。
在本发明某一优选方案中：当R
4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9-10元杂芳基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种。
在本发明某一优选方案中：当R
4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子数为1个或2个。
在本发明某一优选方案中：当R
4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并恶唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基或喹啉基，又可为吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并恶唑基、吲哚基、苯并咪唑基或喹啉基，优选
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
1-6烷基的取代基取代时，所述的C
1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
1-6烷氧基的取代基取代时，所述的C
1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基的取代基时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基的取代基时，所述的多个优选两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基的取代基时，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基的取代基时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟，所述的多个优选两个或三个，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基，被多个卤素取代的C
1-6烷基优选二氟甲基或三氟甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基的取代基时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基的取代基时，所述的多个优选两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基的取代基时，所述的C
1-6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，更优选甲氧基或乙氧基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基的取代基时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟，所述的多个优选两个或三个，所述的C
1-6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，更优选甲氧基或乙氧基，被多个卤素取代的C
1-6烷氧基优选二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自-NR
11R
12的取代基取代时，所述的R
11或R
12优选H。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自卤素的取代基取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
2-6烯基的取代基取代时，所述的C
2-6烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-异丁烯基或2-异丁烯基，优选乙烯基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
2-6炔基的取代基取代时，所述的C
2-6炔基为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-异丁炔基或2-异丁炔基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
2-6炔基的取代基取代时，所述的C
2-6炔基为乙炔基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的多个为两个或三。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的多个为两个或三个，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基时，所述的被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基为羟甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基的取代基取代，C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基被-CN或C
2-6炔基取代时，所述的C
2-6炔基为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-异丁炔基或2-异丁炔基，优选乙炔基。
在本发明某一优选方案中：当R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基的取代基取代，C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基被-CN或C
2-6炔基取代时，所述的C
2-6炔基为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-异丁炔基或2-异丁炔基，优选乙炔基，被-CN取代的C
1-6烷基优选
被-CN取代的C
2-6烯基优选
被C
2-6炔基取代的C
1-6烷氧基优选
被-CN取代的C
1-6烷氧基优选
在本发明某一优选方案中：R
4为
在本发明某一优选方案中：当R
5为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在本发明某一优选方案中：当R
6为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在本发明某一优选方案中：当R
6为被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选两个或三个。
在本发明某一优选方案中：当R
6为被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟。
在本发明某一优选方案中：当R
6为被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基时，所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
6为被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基时，所述的多个优选两个或三个；所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟；所述的C
1-6烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基；被一个卤素取代的C
1-6烷基优选一氟甲基。
在本发明某一优选方案中：当R
7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在本发明某一优选方案中：当X
1中的R
7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在本发明某一优选方案中：当Y
1中的R
7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在本发明某一优选方案中：当R
7A为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，还优选氟。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-6元环烷基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-6元环烯基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-6元环烯基中仅含有一个或两个双键。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的 3-7元杂环烷基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-7元杂环烷基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-7元杂环烷基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烷基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烷基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烷基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-7元杂环烯基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-7元杂环烯基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-7元杂环烯基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-7元杂环烯基中仅含有一个或两个双键。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烯基为单环、双环或三环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烯基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烯基为螺环或桥环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的3-12元杂环烯基中仅含有一个或两个双键。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的6-10元芳基为单环或双环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的6-10元芳基不与环烷基或杂环基稠合。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的5-6元杂芳基为单环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的 5-6元杂芳基不与环烷基或杂环基稠合。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的5-10元杂芳基为单环或双环。
在本发明某一优选方案中：R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
7A、R
8、R
11、R
12和R
13中，所述的5-10元杂芳基不与环烷基或杂环基稠合。
在本发明某一优选方案中：除特别标明的同位素原子(如氘)外，所有原子均为该元素在天然丰度下的原子，也即各同位素按照天然丰度的混合原子。
在本发明某一优选方案中：所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案一：
X为O、S、SO或SO
2；
Z为O；
A为
R
1为C
1-6烷基；
R
2或R
3各自独立地为H、C
1-6烷基、氘、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、3-12元杂环烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基；
当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12时，每个R
11或R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、-NR
11R
12、-OH、卤素、C
2-6烯基、C
2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
R
5为H、氘或卤素；
R
6为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
X
1为CH或CR
7，R
7为卤素；
Y
1为CH或CR
7，R
7为卤素；
R
7A为H；
n为0或1；
方案二：
X为O、SO或SO
2；
Z为O；
A为
R
1为C
1-6烷基；
R
2或R
3各自独立地为H、C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基；
当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12时，每个R
11或R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、-NR
11R
12、-OH、卤素、C
2-6烯基、C
2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
R
5为H或卤素；
R
6为H或被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基；
X
1为CR
7，R
7为卤素；
Y
1为CR
7，R
7为卤素；
n为0或1；
方案三：
X为O；
Y为CH；
Z为O；
A为
R
1为C
1-6烷基；
R
2或R
3各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C
1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或-C
1-6亚烷基-NR
11R
12；
当R
2或R
3各自独立地为-C
1-6亚烷基-NR
11R
12时，每个R
11或R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、氨基、-OH和卤素的取代基取代；其中所述C
1-6烷基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
R
5为H或卤素；
R
6为H或被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基；
X
1为CR
7，R
7为卤素；
Y
1为CR
7，R
7为卤素；
n为0或1；
方案四：
X为O、SO或SO
2；
Z为O；
A为
R
1为甲基；
R
2或R
3各自独立地为H、甲基、
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、羟基、氟、氯、甲基、二氟甲基、
乙基、三氟甲基、
和甲氧基的取代基取代；
R
5为H或氟；
R
6为H或一氟甲基；
X
1为CR
7，R
7为氯；
Y
1为CR
7，R
7为氟；
n为0或1；
方案五：
X为O、SO或SO
2；
Z为O；
A为
R
1为甲基；
R
2或R
3各自独立地为H、甲基、
R
4为
R
5为H或氟；
R
6为H或一氟甲基；
X
1为CR
7，R
7为氯；
Y
1为CR
7，R
7为氟；
n为0或1；
方案六：
X为O；
Y为CH；
Z为O；
A为
R
1为甲基；
R
2或R
3各自独立地为H、甲基、
R
4为
R
5为H或氟；
R
6为H或一氟甲基；
X
1为CR
7，R
7为氯；
Y
1为CR
7，R
7为氟；
n为0或1；
方案七：
X为O、S、SO或SO
2；
Y为CH或不存在；
Z为O；
X
1为CH、CR
7或N；
Y
1为CH、CR
7或N；
A为
每个R
1独立地为C
1-6烷基；
R
2和R
3各自独立地为H、氘、C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
每个R
5独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
7独立地为卤素或-CN；
R
7A为H；
n为0、1或2；
方案八：
X为O、S、SO或SO
2；
Y为CH；
Z为O；
X
1为CR
7或N；
Y
1为CR
7或N；
A为
每个R
1独立地为C
1-6烷基；
R
2为H、氘、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
R
3为H、氘、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
4为10元芳基或9-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
每个R
5独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
7独立地为卤素或-CN；
R
7A为H；
n为0、1或2；
方案九：
X为O、S、SO或SO
2；
Y为CH或不存在；
Z为O；
X
1为CR
7或N；
Y
1为CR
7或N；
A为
每个R
1独立地为C
1-6烷基；
R
2和R
3各自独立地为H、氘、C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
每个R
5独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
7独立地为卤素或-CN；
R
7A为H；
n为0、1或2；
方案十：
X为O、S、SO或SO
2；
Y为CH或不存在；
Z为O；
X
1为CR
7或N；
Y
1为CR
7或N；
A为
每个R
1独立地为C
1-6烷基；
R
2为H、氘、C
1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、-C
1-6 亚烷基-NR
11R
12、被一个或多个羟基取代的C
1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
R
3为H、氘或-C
1-6亚烷基-NR
11R
12；
每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
每个R
5独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
7独立地为卤素或-CN；
R
7A为H；
n为0、1或2；
方案十一：
X为O、S、SO或SO
2；
Y为CH；
Z为O；
X
1为CR
7或N；
Y
1为CR
7或N；
A为
每个R
1独立地为C
1-6烷基；
R
2为3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C
1-6烷基和被一个或多个氘取代的C
1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；
R
3为H、氘或-C
1-6亚烷基-NR
11R
12；
每个R
11和R
12各自独立地为H、C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基，或者R
11、R
12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；
R
4为10元芳基或9-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选 自C
1-6烷基、被一个或多个氘取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷氧基、-NR
11R
12、-OH、卤素、-CN、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
2-6烯基任选被-CN或C
2-6炔基取代；
每个R
5独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
6独立地为H、氘、卤素、C
1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C
1-6烷基或被一个或多个氘取代的C
1-6烷基；
每个R
7独立地为卤素或-CN；
R
7A为H；
n为0、1或2。
在本发明某一优选方案中：所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
其中，X、Y、Z、X
1、Y
1、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、A、n和R
7A的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在本发明某一优选方案中：所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
(在上述化合物中，以
为例，
为
的混合)
在本发明某一优选方案中：所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为2.758min或3.990min的
柱子：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(乙醇)(0.05％DEA)，等度洗脱:40％B；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为0.916min或1.260min的
柱子:Chiralcel OD-3 50*4.6mm I.D,3μm；流动相:A:CO
2B:甲醇(0.05％DEA)，等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为4.997min或2.350min的
柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；流动相B％:60％-60％；
在下述条件下保留时间为7.281min或6.252min的
柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为2.761min或2.201min的
柱子:Diamonsil C18 150*30mm*5μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:26％-66％,9min；
在下述条件下保留时间为6.323min或3.391min的
柱子:Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相:40％of乙醇(0.05％DEA)in CO
2；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为2.152min或3.090min的
柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:IPA；
流动相B％:50％-50％；
在下述条件下保留时间为1.848min或3.799min的
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3μm；流动相：40％of乙醇(0.05％DEA)in CO
2；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为0.660min或1.016min的
柱子:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D,3μm；流动相:A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)，等度洗脱:40％B；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为1.979min或2.457min的
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:36％-76％,9min；
在下述条件下保留时间为1.489min或0.706min的
柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
氢谱数据如下所示的
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.86(s,1H),7.37-7.28(m,1H),6.99(br dd,J＝10.8,16.7Hz,1H),6.87(br d,J＝8.1Hz,1H),6.78(br t,J＝8.4Hz,1H),6.36(br d,J＝17.0Hz,1H),5.81(br d,J＝11.1Hz,1H),4.95(br s,1H),4.85-4.68(m,2H),4.24(br s,1H),3.89-3.77(m,1H),3.74(br s,1H),3.37-2.85(m,5H),2.67-2.32(m,4H),2.16-1.75(m,4H),1.68-1.61(m,3H)；
氢谱数据如下所示的
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.79(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.06-6.83(m,2H),6.75(br t,J＝8.6Hz,1H),6.34(br d,J＝16.6Hz,1H),5.78(br d,J ＝10.9Hz,1H),5.48-4.87(m,1H),4.77(br t,J＝12.4Hz,2H),4.28(br s,1H),3.86-3.61(m,2H),3.41-2.85(m,5H),2.70-2.40(m,4H),2.16-1.78(m,4H),1.63(br d,J＝6.5Hz,3H)；
在下述条件下保留时间为1.238min或0.927min的
柱子：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为6.729min或6.169min的
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5.5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持3分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；ABPR:100bar；
在下述条件下保留时间为5.082min或3.099min的
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)等度洗脱:40％B；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；ABPR:100bar；
在下述条件下保留时间为5.279min或6.689min的
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:50％-90％,9min；
在下述条件下保留时间为2.463min或2.780min的
柱子:Diamonsil C18 150*30mm*5μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:40％-80％,9min；
在下述条件下保留时间为1.214min或0.744min的
柱子:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:45％-85％,9min；
在下述条件下保留时间为6.803min或5.848min的
柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持2.5min；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi；
在下述条件下保留时间为3.701min或3.222min的
柱子：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％to 40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为1.437min或0.736min的
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为4.975min或5.600min的
柱子:Chiralcel OJ-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO
2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为3.456min或3.337min的
柱子：Chiralcel OJ-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为3.645min或5.527min的
柱子：Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为3.826min或1.706min的
柱子：Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR:1500Psi；
在下述条件下保留时间为4.032min或2.090min的
柱子：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR:1500Psi；
在下述条件下保留时间为2.052min或2.580min的
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：from 5％到40％的流动相B(在2分钟内)，之后在40％的流动相B下保持1.2分钟，之后在5％的流动相B下保持0.8min；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为3.536min或3.573min的
柱子:Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；
在下述条件下保留时间为0.477min或1.927min的
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi。
在本发明某一优选方案中：如式I所示的化合物的药学上可接受的盐为如下任一结构：
本发明还提供所述如式(I)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
将如式(II)所示的化合物与A-OH或A-Cl进行如下所示的酰化反应得到如式(I)所示的化合物，
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、A、Z、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
本发明还提供所述如式(II)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
在酸存在下，将如式(III)所述的化合物进行如下所示的脱保护反应得到如式(II)所示的化合物，
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、Z、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性 碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在所述的脱保护反应中，所述的酸可为本领域该类反应常规使用的酸，优选盐酸或三氟乙酸。
本发明还提供所述如式(III)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
将如式(IV)所示的化合物和R
4-B(OH)
2进行如下所示的Suzuki偶联反应得如式(III)所示的化合物即可；
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、Z、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
本发明还提供所述如式(IV)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
当Z为O时，如式(IV)所示的化合物为
将如式(V)所示的化合物进行如下所示的成环反应得如式(IV)所示的化合物，
其中，R
1、R
2、R
3、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，
所述的成环反应优选在三苯基膦或三丁基膦和偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯存在下进行。
本发明还提供所述如式(V)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
在酸(本领域常规的酸，例如盐酸)以及HF、TBAF(四丁基氟化铵)或KF的存在下，如式(VI)所示的化合物进行如下所示的脱保护反应得如式(V)所示的化合物，
其中，R
1、R
2、R
3、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
本发明还提供所述如式(VI)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
在碱存在下，如式(VII)所示的化合物与如式(VIII)所示的化合物进行如下所示的取代反应得如式(VI)所示的化合物即可，
其中，R
1、R
2、R
3、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
本发明还提供所述如式(VII)所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：
在还原剂存在下，将如式(IX)所示的化合物进行如下所示的还原环化反应得如式(VII)所示的化合物，
其中，R
1、X
1、Y
1、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在所示的还原环化反应中，所述的还原剂优选铁粉、锌粉、保险粉或H
2(当用H
2还原时，要在催化剂存在下进行，所述催化剂选自钯/碳和Pd(OH)
2/碳)。
所述的如式(VII)所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
在碱(常规的有机碱或无机碱)存在下，将如式(X)所示的化合物与如式(XI)所示的化合物进行如下所示的取代反应得如式(IX)所示的化合物，
其中，R
1、X
1、Y
1、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
所述的如式(VII)所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
将如式(XII)所示的化合物进行如下所示的氯化反应得如式(X)所示的化合物，
其中，X
1、Y
1和R
7A的定义如上所述。
所述的如式(VII)所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
将如式(XIII)所示的化合物进行如下所示的硝化反应得如式(XII)所示的化合物，
其中，X
1、Y
1和R
7A的定义如上所述。
所述的如式(VII)所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
在催化剂(例如多聚磷酸、五氧化二磷或三氯化铝)存在下，将如式(XIV)所示的化合物进行如下所示的成环反应得如式(XIII)所示的化合物，
其中，X
1、Y
1和R
7A的定义如上所述。
所述的如式(VII)所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
将如式(XV)所示的化合物与丙二酸亚异丙酯进行如下所示的酰化反应得如式(XIV)所示的化合物，
其中，X
1、Y
1和R
7A的定义如上所述。
本发明还提供所述如式(I)所示的化合物的制备方法，其为路线1或2；
所述的路线1包含如下步骤：
其中，Z为O；
第1步的反应参数如下：Curtius重排反应；
第2步的反应参数如下：脱保护反应，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下，所述的酸如稀盐酸或TFA等)；
第3步的反应参数如下：碘化反应，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下，所述的酸如冰醋酸)，与N-碘代丁二酰亚胺进行碘化反应；
第4步的反应参数如下：插羰反应，钯催化、碱性条件(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存在下)下，与CO/乙醇进行插羰反应；
第5步的反应参数如下：酰化反应，与丙二酸单乙酯酰氯进行酰化反应；
第6步的反应参数如下：成环反应，碱性条件下(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存 在下)；
第7步的反应参数如下：脱羧反应，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下)；
第8步的反应参数如下：硝化反应，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下)；
第9步的反应参数如下：氯化反应，与POCl
3、五氯化磷或氯化亚砜进行氯化反应；
第10步的反应参数如下：取代反应，碱性条件(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存在下)；
第11步的反应参数如下：还原环化，还原剂(铁粉、锌粉、保险粉、H
2(在催化剂钯/碳、Pd(OH)
2/碳存在下))；
第12步的反应参数如下：酯化反应，碱性条件(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存在下)，与三氟甲磺酸酐进行酯化反应；
第13步的反应参数如下：取代反应，酸性条件下，与溴化物(溴化钠或溴化钾)进行取代反应；
第14步的反应参数如下：取代反应，碱性条件(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存在下)；
第15步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下，所述的酸如稀盐酸)以及HF、TBAF(四丁基氟化铵)或KF的存在下反应；
第16步的反应参数如下：成环反应，在DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)以及PPh
3或PBu
3的存在下进行成环反应；
第17步的反应参数如下：偶联反应，Suzuki偶联反应；
第18步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下，所述的酸如稀盐酸或TFA等)；
第19步的反应参数如下：酰化反应，与A-OH或A-Cl进行酰化反应；
所述的路线2包含如下步骤：
其中，Z为O；
第1步的反应参数如下：偶联反应，钯催化、碱性条件下，与甲醇进行偶联反应；
第2步的反应参数如下：氯化反应，与POCl
3、五氯化磷或氯化亚砜进行氯化反应；
第3步的反应参数如下：取代、氟化反应，碱性条件下进行取代、氟化反应；
第4步的反应参数如下：还原环化，还原剂(铁粉、锌粉、保险粉、H
2(在催化剂钯/碳、Pd(OH)
2/碳存在下))；
第5步的反应参数如下：取代反应，碱性条件(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存在 下)；
第6步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下，所述的酸如稀盐酸)以及HF、TBAF(四丁基氟化铵)或KF的存在下反应；
第7步的反应参数如下：成环反应，在DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)以及PPh
3或PBu
3的存在下进行成环反应；
第8步的反应参数如下：脱甲基反应，与HI进行脱甲基反应；
第9步的反应参数如下：酯化反应，碱性条件(在本领域该类反应常规的有机碱、无机碱的存在下)，与三氟甲磺酸酐进行酯化反应；
第10步的反应参数如下：取代反应，酸性条件下，与溴化物(溴化钠、溴化钾)进行取代反应；
第11步的反应参数如下：偶联反应，Suzuki偶联反应；
第12步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(在本领域该类反应常规的酸的存在下，所述的酸如稀盐酸或TFA等)；
第13步的反应参数如下：酰化反应，与A-OH或A-Cl进行酰化反应。
本发明还提供了如下所示的化合物：
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、Z、X
1、Y
1、X、Y、R
7A和n的定义如上所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
本发明还提供了如下所示的化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种上述所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或上述药物组合物作为KRAS G12C突变蛋白抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种上述所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或上述药物组合物作为细胞增殖抑制剂中的应用，所述的细胞优选为表达KRAS G12C突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12C细胞、表达KRAS G12C突变蛋白的NCI-H358细胞或表达KRAS G12C突变蛋白的MIA PaCa-2细胞。
本发明还提供了一种上述所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症优选与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症，更优选非小细胞肺癌、胰腺癌、白血病、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、肉瘤、骨瘤、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫瘤、甲状腺肿瘤、结肠癌、脑癌、子宫颈癌、睾丸癌、头或颈癌、骨癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、甲状腺癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌或多发性骨髓瘤。
本发明还提供了一种上述所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症为非小细胞肺癌、胰腺癌、白血病、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、肉瘤、骨瘤、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫瘤、甲状腺肿瘤、结肠癌、脑癌、子宫颈癌、睾丸癌、头或颈癌、骨癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、甲状腺癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌或多发性骨髓瘤。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本申请中，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在本申请中，“多个”是指两个、三个、四个或五个。
在本申请中，“羟基”是指-OH基团。
在本申请中，“氨基”是指-NH
2。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，更优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”是指烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指-O-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，更优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、2-甲基丁烯基、2,2-二甲基丙烯基、正 己烯基、庚烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，更优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、2-甲基丁炔基、2,2-二甲基丙炔基、正己炔基、庚炔基、2-甲基己炔基、3-甲基己炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和的单环或多环的环烃基，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至6个碳原子，例如包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烯基”意指具有至少一个双键(如碳碳双键)的单环或多环的环烃基，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至6个碳原子，例如包括但不限于环戊烯基、环己烯基或环己二烯基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”意指具有由2至14个(优选2至6个)碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元(优选3至12元，更优选3至7元)饱和的单环、双环、三环或更多环的环体系，例如包括但不限于吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、噻喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烯基”意指具有由2至14个(优选2至6个)碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元(优选3至12元，更优选3至7元)包含至少一个双键的单环、双环、三环或更多环的非芳香环体系，例如包括但不限于吡喃基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基或3,4-二氢-2H-吡喃。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芴基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。就本发明的目的而言，杂芳基优选包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团(例如杂芳基为C
1-C
5的杂芳基，其中杂原子选自N、O和S，杂原子数为1、2、3或4)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、 喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、苯并恶唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基或喹啉基。
本文给定的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定的式子所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl、
125I，优选
2H。
如本文中所使用的，本发明式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。本发明的化合物具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是因当取代基R
4为6-10元芳基、5-10元杂芳基等环状基团(特别是在连接键的两端邻位具有取代基或在连接键的邻位具有空间结构较大的基团时)时和被取代的喹啉等环之间的连接键由于空间位阻致使旋转受阻而产生。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式I的结构，或式I化合物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。式I化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或色谱法(例如手性色谱)等方法进行拆分获得。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类盐、仲胺类盐及叔胺类盐，被取代的胺类盐，包括天然的被取代胺类盐、环状胺类盐及碱性离子交换树脂，例如氨盐、异丙胺盐、三甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、三丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、2-二甲氨基乙醇盐、2-二乙氨基乙醇盐、二环己胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、咖啡因盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、乙二胺盐、葡萄糖胺盐、甲基葡萄糖胺盐、可可碱盐、嘌呤盐、哌嗪盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、聚胺树脂等。优选的有机碱的盐包括异丙胺盐、二乙胺盐、乙醇胺盐、三甲胺盐、二环己基胺盐、胆碱盐及咖啡因盐。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物能够离析，例如在一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可离析的溶剂合物。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物、水合物等。“水合物”是其中溶剂分子为水的溶剂合物。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种 生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
及
是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
当任意变量(例如基团C
1-6烷基)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个C
1-6烷基取代的6-10元芳基是指6-10元芳基会被3个C
1-6烷基取代，3个C
1-6烷基的定义互相独立的、互不影响。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本申请中的化合物能有效抑制含KRAS G12C突变的Ba/F3 KRAS-G12C、NCI-H358和MIA PaCa-2细胞的增殖，且部分化合物或其盐对细胞系NCI-H358裸小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
DMSO：二甲基亚砜；Boc：叔丁氧羰基；TBS：叔丁基二甲基硅基；CDCl
3：氘代氯仿；DEA：二乙胺；IPA：异丙醇；ACN：乙腈；PMB：对甲氧基苄基；THP：2-四氢吡喃基；Ms：甲基磺酰基；FA：甲酸；TIPS：三异丙基硅基；MOM：甲氧基甲基(CH
3OCH
2-)；Tf：三氟甲磺酰基。
中间体1：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
步骤1:3-溴-4-氯-2-氟苯胺
将3-溴-2-氟苯胺(210g,1.11mol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(154.96g,1.16mol,1.05eq)，70℃反应过夜。LCMS检测反应完全。待反应冷却至室温，倒入冰水中，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、无水亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水各洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品(240g)。
MS m/z:223.9/225.9[M+H]
+.
步骤2:3-((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)-3-羰基丙酸
将3-溴-4-氯-2-氟苯胺(240g)溶于甲苯(2400mL)中，加入丙二酸亚异丙酯(184.93g,1.28mol,1.2eq)。90℃反应过夜。LCMS检测反应完全，待冷至室温，过滤，滤饼即为产物，得到3-((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)-3-羰基丙酸粗品(175g)，类白色产物。
MS m/z:309.9/311.9[M+H]
+.
步骤3:7-溴-6-氯-8-氟喹啉-2,4-二酚
将3-((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)-3-羰基丙酸(174g,560.38mmol,1eq)与多聚磷酸(1.89kg,5.60mol,10eq)混合，135℃反应16小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰(1.9kg)中，加入氢氧化钠调节反应液pH＝4，过滤，滤饼依次用水、乙腈和乙酸乙酯打浆，得到7-溴-6-氯-8-氟喹啉-2,4-二酚(130g,产率79.31％)，黄色固体。
MS m/z:292.0/294.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.74(d,J＝1.63Hz,1H),5.81(s,1H).
步骤4:7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-2,4-二酚
将7-溴-6-氯-8-氟喹啉-2,4-二酚(129g,441.03mmol,1eq)溶于浓硝酸(430mL)，75℃反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰(1.3kg)中，过滤，滤饼用水洗涤，得到7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-2,4-二酚粗品(106g)，黄色固体。
MS m/z:337.0/339.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.82(br s,1H),7.96(d,J＝1.83Hz,1H).
步骤5:7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉
将7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-2,4-二酚(25g,74.08mmol,1eq)加入到氧氯化磷(340.75g,2.22mol,30eq)中，室温缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(28.72g,222.23mmol,3eq)，100℃反应10小时。LCMS检测反应完全。减压蒸馏,残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚:0-10％)，得到产物(25g,产率：72.12％)，黄色固体。该产品直接用于下一步。
步骤6:(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(10.2g,27.25mmol,1eq)，(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(7.74g,29.97mmol,1.1eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(125mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(7.04g,54.49mmol,9.49mL,2eq)，室温反应3天。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应完全，反应液用水稀释，再用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化钠溶液洗3次，并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)，得(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(5.47g，产率：16.84％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.37(br s,1H),6.99(s,1H),5.02(s,1H),4.54(br d,J＝13.9Hz,1H),4.44(br s,1H),4.30(br d,J＝3.1Hz,1H),4.17(br s,1H),3.79-3.70(m,1H),3.75(s,2H),3.58-3.41(m,1H),3.15(br d,J＝11.8Hz,1H),2.63(s,1H),2.28(s,1H),1.49(s,9H),1.26(br d,J＝6.8Hz,3H).
步骤7:(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(29.89g,50.13mmol,1eq)溶于乙酸(250mL)，加入铁粉(11.20g,200.53mmol,4eq)，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，过滤。滤液萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物室温打浆(石油醚：甲基叔丁基醚＝3:1)。过滤，收集滤饼得产物(22g，产率:82.15％),黄色固体。
MS m/z:533.0/535.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.02(br s,1H),7.94(d,J＝1.76Hz,1H),4.95(br d,J＝13.30Hz,1H),4.55(br s,1H),3.75-3.41(m,2H),3.13-2.94(m,2H),1.60(s,9H),1.57-1.55(m,3H).
中间体2：(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
步骤1：(R)-3-叠氮丙烷-1,2-二醇
将叠氮钠(17.7g,272mmol,1.5eq)溶于水(200mL)中，加入(S)-3-氯-1,2-丙二醇(20.0g,181mmol,1.0eq)，80℃反应48小时，等反应完全后，反应液用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，用2-甲基四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(R)-3-叠氮丙烷-1,2-二醇粗品(21.0g),无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.87-3.82(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.40-3.30(m,2H).
步骤2：(R)-1-叠氮-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-醇
将(R)-3-叠氮丙烷-1,2-二醇(21.0g,179mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(300mL)中，加入咪唑(18.31g,268.99mmol,1.5eq)和二甲基叔丁基氯硅烷(25.68g,170.36mmol,0.95eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚:：乙酸乙酯＝5:1)检测原料消耗完全。反应液过滤浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)，得到(R)-1-叠氮-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-醇(31.0g，产率：74.7％)，无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.89-3.80(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.38(d,J＝5.5Hz,2H),0.93(s,9H),0.12-0.07(m,6H).
步骤3:(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-叠氮-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-10-溴 -11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将氢化钠(2.25g,56.16mmol,60％纯度,3eq)溶于甲苯(210mL)，在0℃下滴加(R)-1-叠氮-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-醇(6.10g,28.08mmol,1.5eq)并搅拌30分钟，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(10g,18.72mmol,1eq)，50℃反应4.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应完全，反应液在0℃下用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯：0-5％)，得到(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-叠氮-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(6.2g,产率：45.42％),黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.70-10.48(m,1H),7.84-7.71(m,1H),5.60-5.49(m,1H),4.69-4.54(m,1H),4.32-4.10(m,1H),3.97-3.67(m,6H),3.43-3.36(m,1H),3.29-3.20(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.85-2.73(m,1H),1.44(br d,J＝10.4Hz,12H),0.75(s,9H),0.00(d,J＝2.0Hz,6H).
步骤4:(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-叠氮-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-叠氮-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(16.2g,22.22mmol,1eq)溶于四氢呋喃(200mL)，加四丁基氟化铵(1M,33.33mL,1.5eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-叠氮-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(13g)，无色油状物，该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:558.0/560.0[M+H-56]
+.
步骤5:(2R,4aR,7S)-叔丁基-7-(叠氮甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将三苯基膦(16.64g,63.43mmol,3eq)溶于四氢呋喃(400mL)，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(12.83g,63.43mmol,3eq)，搅拌30分钟，滴加(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-叠氮-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(13g,21.14mmol,1eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：0-45％)，得到(2R,4aR,7S)-叔丁基-7-(叠氮甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(9g，产率：71.32％)，黄色固体。
MS m/z:595.9/597.9[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.84(d,J＝1.8Hz,1H),4.96(d,J＝13.8Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),4.52(br s,1H),4.31(dd,J＝5.1,13.9Hz,1H),3.87(dd,J＝3.1,13.8Hz,1H),3.77-3.62(m,3H),3.51(br d,J＝5.6Hz,1H),3.03(br s,2H),1.58(br d,J＝6.8Hz,3H),1.54(br s,9H).
步骤6:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-(氨基甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7S)-叔丁基-7-(叠氮甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(9g,15.08mmol,1eq)溶于四氢呋喃(120mL)和水(15mL)，加入三甲基膦(1M,22.62mL,1.5eq)，室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)监测反应完全，反应液浓缩得残留物(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-(氨基甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗品(8.8g)，黄色固体。该粗产品直接投入下一步。
步骤7:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-(氨基甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(8.61g,15.08mmol,1eq)溶于甲醇(100mL)，加入三乙胺(3.05g,30.17mmol,2eq),多聚甲醛(1.36g,45.25mmol,3eq)，氰基硼氢化钠(2.37g,37.71mmol,2.5eq)。室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物硅胶柱层析(四氢呋喃(含0.1％氨水)/石油醚：0-30％)，得(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(4.5g，产率：49.82％),黄色固体。
MS m/z:598.1/600.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82(d,J＝1.8Hz,1H),4.96(d,J＝13.8Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.51(br s,1H),4.35-4.22(m,1H),3.88(dd,J＝3.2,13.6Hz,1H),3.76-3.45(m,3H),3.08-2.99(m,2H),2.77-2.58(m,3H),2.35(s,6H),1.58(br d,J＝6.7Hz,3H),1.54(br s,9H).
中间体3：(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
步骤1：(R)-1-叔丁基-3-甲基4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-3-硝基喹啉(7g,14.7mmol,1eq)，3-甲基哌嗪(R)-1-叔丁基-1,3-二羧酸酯 (5.3g,22mmol,1.5eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(70mL),再加入N,N-二异丙基乙胺(5.6g,44.1mmol,3eq)，25度反应7天。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)监测反应完全，反应液加入水稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液洗3次，并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩经柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:60)，得到(R)-1-叔丁基-3-甲基4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.2g,收率16％)，黄色固体。
MS m/z:581.0/583.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.26(s,1H),4.41(s,1H),4.25-4.22(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.62(s,3H),3.48-3.44(m,1H),3.33-3.31(m,1H),3.17-3.15(m,1H),1.42(s,9H).
步骤2：(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1'，2'：4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(R)-1-叔丁基-3-甲基4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(11.8g,20.3mmol,1eq)溶于乙酸(100mL)，加入铁粉(5.7g,101.5mmol,5eq)，80度反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物用200mL的二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8后过滤。滤液用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物室温打浆(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)过夜。过滤，干燥得到(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(10g,收率95％),黄色固体。
MS m/z:519.0/521.0[M+H]
+.
中间体4：(4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧代-1,2,4a，5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-4-(((4-甲氧基苄)氧)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶唑烷
将(R)-(-)-甘油醇缩丙酮(4.8g,36.3mmol,1eq)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，降温至0度，加入钠氢(2.9g,72.7mmol,2.0eq,60％含量)，在0度搅拌1小时。将4-甲氧基氯苄(8.54g,54.5mmol,1.5eq)加入反应液，升温至室温并搅拌2小时过滤，LCMS监测反应完成，降温至0度并用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩剩余物经薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1，体积比)纯化得到(R)-4-(((4-甲氧基苄)氧)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶唑烷(8.2g,收率90％)，黄色液体。
MS m/z:275.0[M+Na]
+.
步骤2:(S)-3-((4-甲氧基苄基)氧)丙烷-1,2-二醇
将(R)-4-(((4-甲氧基苄)氧)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶唑烷(31.6g,125.4mmol,1eq)溶于四氢呋喃(350mL)，0度下滴加稀盐酸(1M,351.1mL,351.1mmol,2.8eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完成，碳酸氢钠水溶液调至PH＝6-7，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩剩余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，体积比)，得到(S)-3-((4-甲氧基 苄基)氧)丙烷-1,2-二醇(22.6g,收率85％)，黄色液体。
MS m/z:235.0[M+Na]
+.
步骤3:(R)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-((4-甲氧基苄基)氧)丙2-醇
将(S)-3-((4-甲氧基苄基)氧)丙烷-1,2-二醇(15.3g,72.1mmol,1eq)，三乙胺(21.9g,216.4mmol,3.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.76g,14.4mmol,0.2eq)，溶于无水二氯甲烷(300mL)，0度加入叔丁基二甲基氯硅烷(13g,86.6mmol,1.2eq)，氮气保护下室温反应16小时。反应液浓缩，浓缩剩余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，体积比)纯化得到(R)-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)-3-((4-甲氧基苄基)氧)丙2-醇(23g,收率98％)。黄色液体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27(d,J＝10.8Hz,2H),6.90(d,J＝11.2Hz,2H),4.74(d,J＝6.4Hz,1H),4.42(s,2H),3.77(s,3H),3.66-3.59(m,1H),3.54(d,J＝7.2Hz,2H),3.47-3.42(m,1H),3.35-3.34(m,1H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).
MS m/z:349.2[M+Na]
+.
步骤4:(R)-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氧基)-11-氯-9-氟-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯
冰浴下将氢化钠(769mg,19.22mmol,2.0eq)加入到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-醇(6.3g,19.22mmol,2.0eq)的甲苯溶液(100mL)。0度搅拌30分钟，加入(R)-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(5.0g,9.61mmol,1.0eq)，升温至50度，反应3小时，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩至干。浓缩剩余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，体积比)纯化得到(R)-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氧基)-11-氯-9-氟-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯粗品(4.6g)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.46(s,1H),7.93(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.64-5.61(m,1H),4.71(d,J＝12.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.87-3.82(m,4H),3.77-3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.22-3.13(m,3H),2.62-2.57(m,1H),1.44(s,9H),0.73(s,9H),0.01(s,6H).
MS m/z:809.1/811.1[M+H]
+.
步骤5:(R)-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((S)-1-羟基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-基)氧基)-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯
室温下，将四丁基氟化铵(2.9g,11.35mmol,2eq)加入到(R)-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)氧基)-11-氯-9-氟-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(4.6g,5.68mmol,1.0eq)的四氢呋喃(40mL)溶液。室温搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯，饱和食盐水和饱和氯化铵的混合溶液(v/v＝1/1,20mL×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩至干。浓缩剩余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)纯化得到(R)-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((S)-1-羟基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-基)氧基)-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(2.9g,收率73％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.47(s,1H),7.94(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),5.46-5.44(m,1H),4.93-4.89(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.46(s,2H),3.90-3.71(m,6H),3.69(s,3H),3.22-3.16(m,3H),2.65-2.60(m,1H),1.44(s,9H).
MS m/z:695.2/697.2[M+H]
+.
步骤6:(4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
室温下，将(R)-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((S)-1-羟基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙烷-2-基)氧基)-5-氧代-4,4a,5,6-四氢-1H-吡嗪并[1',2',4,5]吡嗪并[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸叔丁酯(5.9g,8.48mmol,1eq)的四氢呋喃溶液(20mL)加入到三苯基膦(4.4g,16.95mmol,2.0eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.4g,16.95mmol,2.0eq)的四氢呋喃溶液(50mL)。室温搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩至干。浓缩剩余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，体积比)纯化得到(4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯(4.7g，收率82％)。黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.97(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.94-4.91(m,1H),4.69(d,J＝13.6Hz,1H),4.41-4.26(m,3H),3.89-3.62(m,8H),3.24-3.17(m,3H),2.76-2.70(m,1H),1.44(s,9H).
MS m/z:677.2/679.2[M+H]
+.
中间体5：(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-1-醇
步骤1：(R)-3-(二甲氨基)丙烷-1,2-二醇
在500mL三口烧瓶中，加入(S)-3-氯丙烷-1,2-二醇(10mL，133.8mmol，1eq)，二甲胺盐酸盐(64.6g，792mmol，5.9eq)，加入氢氧化钠溶液(40g溶解在100mL水中)，室温搅拌24小时，加入水，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(R)-3-(二甲氨基)丙烷-1,2-二醇粗品(6.5g)，直接用于下一步反应。
MS m/z:120.2[M+H]
+.
步骤2：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇
在500mL三口烧瓶中，加入(R)-3-(二甲氨基)丙烷-1,2-二醇(6.5g，54.57mmol，1eq)，二氯甲烷(150mL)溶解，加入咪唑(3.71g，54.57mmol，1eq)，降温至0℃，加入叔丁基二甲基硅氯(8.24g，54.57mmol，1eq)，室温反应，直至原料反应完全，加入二氯甲烷稀释，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(6.1g)，直接用于下一步反应。
MS m/z:234.2[M+H]
+.
步骤3：(R)-2,3-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
在500mL三口烧瓶中，加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(6g，25.75mmol，1eq)，用二氯甲烷(330mL)溶解，2,6-二甲基吡啶(7.5mL)，氮气保护，降温至0℃，缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(11.9mL)，0℃搅拌反应，直至原料反应完全，缓慢加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到(R)-2,3-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(6.5g，收率为72.7％)。
MS m/z:348.3[M+H]
+.
步骤4：(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-1-醇
在1000mL三口烧瓶中，加入(R)-2,3-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(6.1g，17.6mmol，1eq)，无水四氢呋喃(310mL)溶解，氮气保护下，加入吡啶(24.6mL)，降温至0℃，滴入吡啶氢氟酸盐(20.3mL)，0℃搅拌反应，直至原料反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8-9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-1-醇(2.3g，收率为56％)。
MS m/z:234.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.31(br s,1H),3.88-3.82(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.62-3.58(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.34(s,1H),2.29(s,5H),0.87(s,9H),0.06(br,6H).
中间体6：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇
步骤1：(R)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1,2-二醇
在250mL三口烧瓶中，加入四氢吡咯(20.6g，289.5mmol，3.2eq)，无水甲醇(26mL)，氮气保护，加热至70℃，缓慢加入(S)-3-氯丙烷-1,2-二醇(10g，90.46mmol，1eq)，70℃反应4小时，直至原料反应完全，降温至室温，加入48％氢氧化钠溶液(3.98g，99.51mmol，1.1eq)，搅拌0.5小时，白色固体析出，抽滤，母液浓缩干，得到(R)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1,2-二醇粗品(13.4g)，直接用于下一步反应。
MS m/z:146.2[M+H]
+.
步骤2：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇
在500mL三口烧瓶中，加入(13.4g，90.46mmol，1eq)，用二氯甲烷(120mL)溶解，氮气保护，加入咪唑(9.24g，135.69mmol，1.5eq)，降温至0℃，0℃下加入叔丁基二甲基硅氯(12.95g，85.94mmol，0.95eq)，自然升至室温反应，直至原料几乎反应完全，加入水，分液，有机相用水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇粗品(19.8g)。
MS m/z:260.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ4.34(br s,1H),3.55-3.52(m,1H),3.47-3.45(m,2H),2.48-2.39(m, 5H),2.30-2.26(m,1H),1.64-1.60(m,4H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
中间体7：(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
步骤1：8-氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇
将8-氟-7-氯-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇(26.4g,101.70mmol,1eq),醋酸钯(1.83g,8.14mmol,0.08eq),2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(6.91g,16.27mmol,0.16eq)和碳酸铯(99.41g,305.11mmol,3eq)溶于NN-二甲基甲酰胺(1000mL)和甲醇(500mL)中，氮气置换后100℃反应两小时。 LCMS监测反应完全。将反应液过滤，滤液用浓盐酸调节pH至2后浓缩，残余物用水打浆，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到8-氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇(20g,粗品)。
MS m/z:256.1[M+H]
+
步骤2：2,4-二氯-8-氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶
将8-氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇(40g,156.76mmol,1eq)溶于三氯氧磷(400mL)中，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(60.78g,470.29mmol,3eq)，110℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)得到2,4-二氯-8-氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶(8g,产率：17.5％)
MS m/z:292.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.28(s,1H),4.18(s,3H).
步骤3:(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(2,8-二氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯
将2,4-二氯-8-氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶(5.2g,17.81mmol,1eq)与氟化铯(27.05g,178.05mmol,10eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，氮气置换，室温反应5分钟后，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)监测无原料剩余。氮气下加入(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(6.90g,26.71mmol,1.5eq)，室温反应5分钟。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)监测有少量中间体剩余，原料下方有新点生成。将反应液于室温下缓慢倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(2,8-二氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(7.0g,产率：79.0％)，黄色固体。
MS m/z:498.2[M+H]
+
步骤4:(8aR,11R)-叔丁基-4,6-二氟-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基 [1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯
将(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(2,8-二氟-7-甲氧基-3-硝基-1,6-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(4.5g,9.05mmol,1eq)溶于乙醇(30mL)和水(8mL)的混合溶液中，加入低亚硫酸钠(7.88g,45.23mmol,5eq)，室温反应1小时。LCMS监测无原料剩余。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到橙色固体，加入乙酸乙酯(170mL)，50℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到(8aR,11R)-叔丁基-4,6-二氟-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯(2.9g，产率：74.1％)，橙色固体。
MS m/z:436.2[M+H]
+
步骤5:(8aR,11R)-叔丁基-6-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-氟-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯
将钠氢(620.0mg,15.50mmol,60％含量,3eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气置换，0℃加入(S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇(1.61g,6.20mmol,1.2eq)，0℃搅拌半小时后，加入(8aR,11R)-叔丁基-4,6-二氟-3-甲氧基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(2.25g,5.17mmol,1eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液于0℃下倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)，得到(8aR,11R)-叔丁基-6-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-氟-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯(2.56g，产率：73.41％)，黄色固体。
MS m/z:675.5[M+H]
+
步骤6:(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-6-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯
将(8aR,11R)-叔丁基-6-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-氟-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯(2.5g,3.70mmol,1eq)溶于四氢呋喃(7.5mL)，醋酸(32.5mL)，水(17.5mL)的混合溶液中，40℃反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，用碳酸氢钠调节pH到7-8，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)，得到(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-6-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯(1.15g，产率：55.4％)，橙色油状物。
MS m/z:561.3[M+H]
+.
步骤7:(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-甲氧基-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将三苯基膦(1.54g,5.89mmol,3eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.19g,5.89mmol,1.14mL,3eq)，0℃反应30分钟后，加入(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-6-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-甲氧基-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯(1.1g,1.96mmol,1eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-甲氧基-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(700mg，产率：65.8％)，黄色固体。
MS m/z:543.2[M+H]
+
步骤8:(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-羟基-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-甲氧基-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(300mg,0.553mmol,1eq)溶于氢碘酸(2mL,45％含量)和水(5mL)中，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用碳酸氢钠调节pH到7-8。向反应液中加入四氢呋喃(4mL)和Boc酸酐(295.4mg,1.35mmol,2eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液过滤浓缩，粗品经HPLC制备，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-羟基-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.1g,产率：28.0％)，黄色固体。
MS m/z:529.3[M+H]
+
HPLC分离条件:
柱子:反相C18,进口球型硅胶,40-60μm,120,28g
流动相A：Water
流动相B：ACN
流动相B％:0％-30％.
步骤9:(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-11-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-羟基-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(70mg,0.132mmol,1eq)和吡啶(31.4mg,0.397mmol,3eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃加入三氟甲磺酸酐(56.1mg,0.199mmol,1.5eq)，室 温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-11-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(87mg，产率：99.4％)，黄色固体。
MS m/z:661.3[M+H]
+
步骤10:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-11-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(80mg,0.121mmol,1eq)和溴化钠(62.3mg,0.605mmol,5eq)溶于乙腈(1mL)中，0℃缓慢滴加三氟甲磺酸(181.7mg,1.21mmol,10eq)，50℃反应4小时。LCMS监测反应完全。反应液用碳酸氢钠水溶液调节pH到7-8。向反应液中加入四氢呋喃(5mL)，水(5mL)和Boc酸酐(52.4mg,0.240mmol,2eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离(石油醚：四氢呋喃+0.5％氨水＝1：1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯酯(40mg，产率：56.3％)，黄色油状物。
MS m/z:591.2/593.2[M+H]
+
中间体8：4,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2-醇
步骤1:叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯
将2-氯-3-氟异烟酸(100.0g,0.571mol,1eq)，4A分子筛(300.0g),三乙胺(173.1g,1.714mol,3eq)溶于甲苯(1L)和叔丁醇(1L)中，110度搅拌1小时，冷却到室温，加入叠氮磷酸二苯酯(236.0g,0.857mol,1.5eq),110度搅拌16小时。LCMS监测反应完全，反应过滤，滤液浓缩，残留物加水，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(124.0g,产率为88％)淡黄色固体。
MS m/z:190.9/192.9[M+H-56]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.95(s,1H),8.10(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(t,J＝5.6Hz,1H),1.50(s,9H).
步骤2:2-氯-3-氟吡啶-4-胺
将叔丁基(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(124.0g,0.504mol,1eq)溶于1,4-二氧六环/盐酸(1.3L,4M)，室温搅拌16小时，LCMS监测反应完全，过滤固体用乙酸乙酯洗涤,减压干燥得2-氯-3-氟吡啶-4-胺盐酸盐(110.0g,粗品)白色固体。将2-氯-3-氟吡啶-4-胺盐酸盐(110.0g,0.504mol,1eq)溶于水(2L)一边搅拌一边加入碳酸氢钠(423.4g,5.04mol,10eq)，室温搅拌两小时，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-氯-3-氟吡啶-4-胺(65.0g,产率为88％) 白色固体。
MS m/z:146.9/148.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.68(d,5.6Hz,1H),6.69(t,J＝6.4Hz,1H),6.58(s,2H).
步骤3:2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺
将2-氯-3-氟吡啶-4-胺(65.0g,0.445mol,1eq)溶于冰醋酸(650mL)加入N-碘代丁二酰亚胺(104.7g,0.467mol,1.05eq)120度搅拌16小时，LCMS监测反应完全，减压浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5，体积比)得2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(101.0g,产率为83％)黄色固体。
MS m/z:272.9/274.9[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.10(s,1H),6.67(s,2H).
步骤4:4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯
将4-氨基-2-氯-3-氟-5-碘吡啶(30g,110.3mmol,1.0eq)，三乙胺(33.4g,330.9mmol,3.0eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.07g,11.03mmol,0.1eq)溶于乙醇(750mL)，一氧化碳气体置换两次，一氧化碳保护下80度反应过夜，反应液冷却至室温，浓缩，浓缩剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝5/1/1，体积比)纯化得到4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(19.6g,收率81％)，类白色固体。
MS m/z:218.9/220.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.38(s,1H),7.59(s,2H),4.35-4.29(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5:6-氯-4-(3-乙氧基-3-氧丙酰胺)-5-氟烟酸乙酯
将4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(31.5g,144.5mmol,1.0eq)溶于1,2-二氯乙烷(630mL)，然后慢慢加入丙二酸单乙酯酰氯(43.5g,289mmol,2.0eq)，氮气体置换两次，氮气保护下80度反应过夜，反应液冷却至室温，浓缩，浓缩剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝3/1/1，体积比)纯化 得到6-氯-4-(3-乙氧基-3-氧丙酰胺)-5-氟烟酸乙酯(39.4g,收率82.1％)，白色固体。
MS m/z:332.9/334.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.80(s,1H),8.52(s,1H),4.27-4.22(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.59(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6:7-氯-8-氟-2,4-二羟基-1,6-萘啶-3-羧酸乙酯
将6-氯-4-(3-乙氧基-3-氧丙酰胺)-5-氟烟酸乙酯(17.5g,52.59mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃溶液(300mL)，0度下加叔丁醇钾(1.8g,105.19mmol,2.0eq)，室温反应1小时。用2M的盐酸调节pH值到5，过滤，干燥得到白色固体7-氯-8-氟-2,4-二羟基-1,6-萘啶-3-羧酸乙酯(14.5g，收率96％)。
MS m/z:287.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.27(br s,1H),8.71(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7:7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2,4-二醇
将7-氯-8-氟-2,4-二羟基-1,6-萘啶-3-羧酸乙酯(14.5g，50.58mmol,1.0eq)溶于二氧六环(100mL)和浓盐酸(100mL)，90度反应过夜。旋掉二氧六环，过滤，固体用少量水洗，干燥得到白色固体7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2,4-二醇(11.2g，收率90％)。
MS m/z:215.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.09(br s,1H),11.97(br s,1H),8.54(s,1H),5.81(s,1H).
步骤8:7-氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇
零度下将7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2,4-二醇(8g,37.3mmol,1eq)溶于浓硫酸(32mL)中，缓慢滴加浓硝酸(8mL)搅拌二十分钟后继续在室温下搅拌大约2小时。LCMS监测反应完全后，将反应液倒入适量冰水中搅拌，过滤，用适量的水洗涤，干燥得到7-氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇(8.2g,收率 80％)，黄色固体。
MS m/z:259.9[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.72(br s,1H),8.71(s,1H).
步骤9:4,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2-醇
将7-氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2,4-二醇(3.0g,11.56mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷溶液(20mL)，0度下滴加N,N-二异丙基乙胺(3.0g,23.12mmol,2.0eq)，50度反应1小时。浓缩，加入乙酸乙酯(60mL)，碳酸氢钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1，体积比)纯化得到黄色固体4,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2-醇(2.5g，收率78％)。
MS m/z:276.0[M-H]
-.
实施例1：化合物1-P1甲磺酸盐和化合物1-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在250mL三口烧瓶中，加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙醇(2.9g，16.478mmol，2.2eq)，甲苯(75mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入钠氢(749mg，18.725mmol，2.5eq)，0℃搅拌0.5小时，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(4g，7.49mmol，1eq)，加完后自然升至室温，室温搅拌直至原料反应完全，缓慢加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.6g，收率为51.5％)。
MS m/z:673.2/675.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.48(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),4.60-4.54(m,3H),4.21(d,J＝52.4Hz,1H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),3.8(d,J＝28.8Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),2.95(t,J＝13.2Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),1.44(d,J＝9.6Hz,12H),0.81(s,9H),0.04(s,6H).
步骤2：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在250mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.6g，3.86mmol，1eq)，无水四氢呋喃(85mL)溶解，氮气保护，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(10mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，然后食盐水多次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥硫酸钠，过滤，旋干，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(2.3g)，黄色固体。直接用于下一步反应。
MS m/z:559.1/561.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.54(s,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.02(t,J＝6.8Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.44-4.39(m,2H),4.29-4.14(m,1H),3.89-3.76(m,3H),3.44-3.40(m,1H),2.97(t,J＝13.2Hz,1H),2.83(t,J＝11.6Hz,1H),1.44(d,J＝9.6Hz,12H).
步骤3：(2R,4aR)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在500mL三口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.25g，4.018mmol，1eq)，加入三苯基膦(4.2g，16.072mmol，4eq)，四氢呋喃(90mL)，偶氮二甲酸二异丙酯(3.25g，16.072mmol，4eq)，氩气保护，室温搅拌，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(2.05g，收率为98.1％)。
MS m/z:541.3/543.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.80(d,J＝1.6Hz,1H),4.72-4.59(m,2H),4.43-4.35(m,2H),4.20(d,J＝16.4Hz,1H),3.91(d,J＝23.2Hz,1H),3.58-3.45(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.90-2.86(m,1H),1.45-1.43(m,12H).
步骤4：(2R,4aR)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(2R,4aR)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(660mg，1.215mmol，1eq)，(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(601mg，1.8225mmol，1.5eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(203mg，0.243mmol，0.2eq)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(283mg，0.6075mmol，0.5eq)，磷酸钾(773mg，3.645mmol，3eq)，甲苯(35mL)，乙醇(17.5mL)，水(17.5mL)，氩气保护，80℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(335mg， 收率为36.9％)。
MS m/z:747.2/749.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.20(s,1H),8.86(s,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),4.80-4.63(m,3H),4.45-4.36(m,2H),4.29-4.20(m,1H),3.96(d,J＝23.2Hz,1H),3.62-3.57(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.95(d,J＝6.0Hz,1H),1.47-1.43(m,15H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).
步骤5：(2R,4aR)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(335mg，0.448mmol，1eq)，二氯甲烷(8mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到(2R,4aR)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(355mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:547.2/549.2[M+H]
+.
步骤6：化合物1-P1和化合物1-P2
(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(355mg，0.448mmol，1eq)， 加入乙腈(6mL)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(578mg，4.48mmol，10eq)，丙烯酸(48mg，0.672mmol，1.5eq)，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(570mg，0.896mmol，2eq)，0℃搅拌，直至原料反应完全，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝25：1)，得到化合物1-P1(26mg，收率为9.7％)、化合物1-P2(29mg，收率为10.8％)。
化合物1-P1:
MS m/z:601.1/603.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.10(s,1H),7.83(s,1H),7.16(t,J＝9.6Hz,1H),7.05-6.75(m,1H),6.15(d,J＝16.4Hz,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),5.23-4.65(m,3H),4.41(d,J＝12.4Hz,2H),4.06-4.02(m,1H),3.79(d,J＝14.4Hz,1H),3.70-3.50(m,1H),3.12-2.92(m,2H),1.56-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.01,164.66,163.48,157.00,155.67,154.56,153.13,151.66,137.59,130.99,129.85,128.72,127.29,122.25,118.30,117.66,116.43,112.29,105.90,96.28,65.13,55.22,51.28,43.62,37.68,36.98,14.54.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.905(s,1F),-115.399(s,1F),-119.216(s,1F).
化合物1-P2:
MS m/z:601.1/603.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.11(s,1H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.16(t,J＝10.0Hz,1H),7.07-6.76(m,1H),6.15(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.76(dd,J＝2.4,8Hz,1H),5.22-4.65(m,3H),4.44-4.38(m,2H),4.08-4.03(m,1H),3.80(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.19(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),2.93(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),1.63-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ168.99,164.63,163.63,157.09,155.68,154.54,153.14,151.66,137.62,130.96,129.77,128.75,127.25,122.32,118.26,117.66,116.63,112.76,105.93,96.28,65.11,55.27,51.16,43.73,37.67,37.02,14.50.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.919(s,1F),-115.488(s,1F),-118.910(s,1F).
步骤7:化合物1-P1甲磺酸盐和化合物1-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
将化合物1-P1(60mg,0.1mmol,1eq)溶于丙酮(9mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(9mg,0.097mmol,0.97eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌0.5小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，得到化合物1-P1甲磺酸盐(46mg，产率66％)，白色固体。
MS m/z:601.1/603.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.10(s,2H),7.82(s,1H),7.17(t,J＝10.0Hz,1H),7.08-6.75(m,1H),6.14(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),5.20-4.62(m,3H),4.50-4.34(m,2H),4.06-4.01(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.57(t,J＝12.4Hz,1H),3.11-2.91(m,2H),2.42(s,3H),1.60-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.11,164.75,163.60,157.10,155.78,154.66,153.23,151.79,137.69,131.07,129.91,128.83,127.40,122.28,118.34,117.78,116.64,112.33,106.00,96.45,65.22,55.31,51.37,43.72,37.78,37.08,14.65.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.912(s,1F),-115.425(s,1F),-119.234(s,1F).
将化合物1-P2(78mg,0.13mmol,1eq)溶于丙酮(12mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(12mg,0.126mmol,0.97eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，得到化合物1-P2甲磺酸盐(67mg，产率73.9％)，白色固体。
MS m/z:601.1/603.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.10(s,2H),7.83(s,1H),7.18(t,J＝10.0Hz,1H),7.06-6.75(m,1H),6.16-6.12(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.15-4.64(m,3H),4.42-4.38(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.58(t,J＝12.4Hz,1H),3.40-2.85(m,2H),2.39(s,3H),1.60-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.06,164.71,163.71,157.11,155.75,154.62,153.21,151.75,137.71,131.03,129.81,128.85,127.35,122.30,118.31,117.75,116.74,112.30,106.03,96.42,65.19,55.35,51.25,43.81,37.74,37.10,14.59.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.910(s,1F),-115.464(s,1F),-118.935(s,1F).
实施例2：化合物2-P1和化合物2-P2
(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：化合物2-1-1和化合物2-1-2
(2R,4aR,11S)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(2R,4aR,11R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(2R,4aR)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(400mg，0.737mmol，1eq)，三氟(2-氟-6-羟基苯基)硼酸钾盐(321mg，1.473mmol，2eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(62mg，0.0737mmol，0.1eq)，碳酸钾(305mg，2.211mmol，3eq)，1,4-二氧六环(7.2mL)，水(2.4mL)，氩气保护，85℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝25：1)，得到化合物2-1-1(105mg，收率为24.9％)、化合物2-1-2(120mg，收率为28.4％)。
化合物2-1-1：
MS m/z:573.2/575.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.32(s,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝8.8Hz,1H),4.70-4.64(m,2H),4.43-4.36(m,2H),4.23(d,J＝46.4Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.60-3.47(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.94-2.90(m,1H),1.46-1.43(m,12H).
化合物2-1-2：
MS m/z:573.2/575.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.32(s,1H),7.80(s,1H),7.32(q,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(t,J＝8.8Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.43-4.36(m,2H),4.22(d,J＝48.8Hz,1H),3.93(d,J ＝22.8Hz,1H),3.60-3.47(m,2H),3.11-3.03(m,1H),1.45-1.43(m,12H).
步骤2：化合物2-2-1和化合物2-2-2
(2R,4aR,11S)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,11R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入化合物2-1-1(105mg，0.183mmol，1eq)，二氯甲烷(4mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到化合物2-2-1粗品(115mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:473.3/475.3[M+H]
+.
化合物2-2-2的合成同化合物2-2-1，粗品(131mg)。
MS m/z:473.3/475.3[M+H]
+.
步骤3：化合物2-3-1和化合物2-3-2
2-((2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯和2-((2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯
在100mL单口烧瓶中，加入化合物2-2-1(115mg，0.183mmol，1eq)，二氯甲烷(5mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入三乙胺(185mg，1.83mmol，10eq)，加入丙烯酰氯(38mg，0.421mmol，2.3eq)，0℃搅拌反应，直至原料反应完全，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠，干燥，过滤，旋 干，得到化合物2-3-1粗品(110mg)。直接用于下一步。
MS m/z:581.5/583.5[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.00(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),6.30-6.25(m,1H),6.17-6.07(m,2H),5.99-5.96(m,1H),5.78-5.74(m,1H),4.75-4.62(m,2H),4.41-4.36(m,2H),4.03-3.97(m,1H),3.78(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),3.60-3.55(m,1H),3.08(d,J＝12.4Hz,1H),3.01-2.92(m,2H),1.55-1.47(m,3H).
化合物2-3-2的合成同化合物2-3-1，粗品(110mg)，直接用于下一步。
MS m/z:581.5/583.5[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.4(t,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝6.4,10.4Hz,1H),6.26(dd,J＝1.6,15.6Hz,1H),6.16-6.04(m,2H),5.97(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),5.77-5.74(m,1H),4.70-4.62(m,2H),4.42-4.36(m,2H),4.06-4.01(m,1H),3.78(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),3.58-3.51(m,1H),3.17(d,J＝12.0Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.91(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),1.55-1.47(m,3H).
步骤4：化合物2-P1和化合物2-P2
(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入化合物2-3-1(110mg，0.183mmol，1eq)，二氯甲烷(0.5mL)，氨甲醇(3mL)，氩气保护下，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到粗品，粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝16：1)，得到化合物2-P1(29mg，收率为30％)。
MS m/z:527.4/529.4[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.33(s,1H),7.82(s,1H),7.33(q,J＝8.0Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),6.82-6.75(m,1H),6.14(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),5.15-4.63(m,3H),4.40(d,J＝12.0Hz,2H),4.05-4.01(m,1H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),3.25-2.90(m,2H),1.60-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.64,163.50,161.30,158.89,156.9,155.53,152.99,151.53,137.66,130.9,130.08,128.72,127.27,121.97,117.72,116.52,111.69,107.7,105.41,65.09,55.22,51.18, 43.69,37.66,37.0,14.5.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.725(s,1F),-119.727(s,1F).
化合物2-P2的合成同化合物2-P1，收率为32％，白色固体。
MS m/z:527.4/529.4[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.28(s,1H),7.84(s,1H),7.33(q,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝6.0,10.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),6.15(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.76(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.20-4.64(m,3H),4.40(d,J＝11.6Hz,2H),4.06-4.01(m,1H),3.79(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),3.61-3.54(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.91(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),1.58-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.64,163.50,161.38,158.97,156.79,155.58,153.05,151.55,137.59,130.97,130.03,128.74,127.26,122.01,117.6,116.54,111.68,107.75,105.48,65.10,55.26,51.17,43.7,37.67,37.01,14.49.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.715(s,1F),-119.499(s,1F).
实施例3：化合物3-P1甲磺酸盐和化合物3-P2甲磺酸盐
(4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1：(R)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在500mL三口烧瓶中，加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(15g，64.62mmol，2.4eq)，甲苯(280mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入钠氢(2.58g，64.62mmol，2.4eq)，0℃搅拌0.5h，加入(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(14g，26.92mmol，1eq)，加完后自然升至室温，室温搅拌直至原料反应完全，缓慢加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到(R)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.9g，收率为15.05％)。
MS m/z:716.2/718.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.94(s,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),5.73-5.67(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.60(s,1H),3.29(d,J＝13.2Hz,1H),3.19(br,1H),3.12-3.09(m,1H),2.84-2.73(m,2H),2.63-2.58(m,1H),2.34(s,6H),0.82(s,9H),0.05(s,3H),0.01(s,3H).
步骤2：(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在250mL单口烧瓶中，加入(R)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.8g，3.92mmol，1eq)，无水四氢呋喃(90mL)溶解，氮气保护，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(10mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，然后食盐水多次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥硫酸钠，过滤，旋干，得到(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.4g)，直接用于下一步反应。
MS m/z:602.1/604.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.48(s,1H),7.94(s,1H),5.43(t,J＝4.8Hz,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),3.91-3.67(m,4H),3.19-3.14(m,4H),2.74-2.60(m,2H),2.37(s,6H),1.44(s,9H).
步骤3：(4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在500mL三口烧瓶中，加入(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.4g，3.99mmol，1eq)，加入三苯基膦(4.18g，15.97mmol，4eq)，四氢呋喃(100mL)，偶氮二甲酸二异丙酯(3.23g，15.97mmol，4eq)，氩气保护，室温搅拌，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.9g，收率为81.5％)。
MS m/z:584.3/586.3[M+H]
+.
步骤4：(4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.8g，3.09mmol，1eq)，(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(2.04g，6.18mmol，2eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(517mg，0.618mmol，0.2eq)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(721mg，1.545mmol，0.5eq)，磷酸钾(1.965g，9.27mmol，3eq)，甲苯(96mL)，乙醇(48mL)，水(48mL)，氩气保护，80℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到(4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(438mg，收率为17.9％)。
MS m/z:790.3/792.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.19(s,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),4.93(d,J＝16.8Hz,1H),4.76(d,J＝13.6Hz,1H),4.25-4.06(m,2H),3.94(br,1H),3.85-3.74(m,1H),3.28-3.19(m,3H),2.83-2.62(m,3H),2.30(s,6H),1.46(s,9H),1.45(s,9H).
步骤5：(4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(400mg，0.507mmol，1eq)，二氯甲烷(18mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(9mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到(4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(455mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:590.1/592.1[M+H]
+.
步骤6：化合物3-P1和化合物3-P2
(4aR,7R,11R)-3-丙烯酰-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7R,11S)-3-丙烯酰-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(455mg，0.507mmol，1eq)，加入乙腈(25mL)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(654mg，5.07mmol，10eq)，丙 烯酸(55mg，0.76mmol，1.5eq)，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(322mg，1.01mmol，2eq)，0℃搅拌，直至原料反应完全，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝25：1)，得到化合物3-P1(75mg，收率为23％)、化合物3-P2(64mg，收率为19.6％)。
化合物3-P1：
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
化合物3-P2：
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
保留时间(化合物3-P1):2.758min；保留时间(化合物3-P2):3.990min。
柱子：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D,3um.
流动相：A:CO
2B:乙醇(乙醇)(0.05％DEA)，Isocratic(等度洗脱):40％B.
流速:2.8mL/min.
柱温:35℃.
ABPR:1500psi.
步骤7：化合物3-P1甲磺酸盐和化合物3-P2甲磺酸盐
(4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
将化合物3-P1(75mg，0.11645mmol，1eq)溶于丙酮(20mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(11mg，0.111mmol，0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液。室温搅拌0.5小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，得到化合物3-P1甲磺酸盐(66mg，产率：76.57％，白色固体)。
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.92(br s,1H),8.06(br s,3H),7.20(br t,J＝9.23Hz,1H),7.10-6.68(m,1H),6.17(br d,J＝16.14Hz,1H),5.78(br d,J＝9.66Hz,1H),5.35-5.03(m,1H),4.81(br d,J＝13.57Hz,1H),4.45(br d,J＝10.64Hz,1H),4.25-3.91(m,3H),3.77-3.55(m,2H),3.30-3.15(m,2H),3.00-2.71(m,7H),2.31(br s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.50,165.00,159.90,157.60,157.50,156.20,155.20,154.80,153.60,150.40,138.10,131.50,131.40,131.00,128.80,127.70,123.30,119.00,118.90,117.60,112.90,112.70,106.40,106.20,97.10,96.80,96.50,70.20,57.30,55.80,48.10.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.81(br s,1F),-115.65(br s,1F),-118.97(br s,1F).
化合物3-P2甲磺酸盐的合成同化合物3-P1甲磺酸盐，产率为43％，白色固体。
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.82(br s,1H),8.11(s,2H),8.06(s,1H),7.25-7.16(m,1H),7.13-6.99(m,1H),6.19(d,J＝2.01Hz,1H),5.78(br d,J＝11.29Hz,1H),5.40-5.25(m,1H),4.80(br d,J＝14.05Hz,1H),4.47(br d,J＝12.30Hz,1H),4.22-4.09(m,2H),3.91(br d,J＝11.29Hz,1H),3.69(br d,J＝11.29Hz,1H),3.64-3.41(m,1H),3.31-3.17(m,1H),2.94-2.75(m,7H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.50,164.90,164.60,159.80,157.40,157.30,156.20,155.20,155.00,155.00,153.60,150.40,138.10,131.60,131.50,130.90,128.80,127.80,123.20,119.10,117.50,112.80,112.70,106.20,97.10,96.80,70.20,57.20,55.6,48.10.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.79(s,1F),-115.70(s,1F),-118.99(s,1F).
实施例4：化合物4-P1和化合物4-P2
(4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(4aR,7R)-叔丁基11-溴-12-氯-7-(((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(80mg,0.14mmol,1eq)，(5-甲基-1H-吲哚唑-4-基)硼酸(49mg,0.28mmol,2eq)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(11mg,0.028mmol,0.2eq)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(13mg,0.014mmol,0.1eq)和碳酸氢钠(35mg，0.42mmol,3.0eq)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，微波加热120度，反应2小时。反应液浓缩，浓缩剩余物经硅胶柱(流动相甲醇/二氯甲烷＝10/1，体积比)得到黄色固体(4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(80mg,收率79％)。
MS m/z:636.3/638.2[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7R)-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(80mg,0.11mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，零度滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时，浓缩得到(4aR,7R)-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(80mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:536.2/538.1[M+H]
+.
步骤3：化合物4-P1和化合物4-P2
(4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7R)-12-氯-7-((二甲胺基)甲基)-10-氟-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(80mg，0.15mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(154mg,1.19mmol,8.0eq)，溶于乙腈(4mL)，加入丙烯酸(13mg,0.18mmol,1.2eq)，0度下加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(143mg,0.22mmol,1.5eq)，室温反应2小时。浓缩剩余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，体积比)纯化得到化合物4-P1(5mg,收率11％,白色固体)、化合物4-P2(5mg,收率11％,白色固体)。
化合物4-P1:
MS m/z:590.2/592.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.15(s,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),4.88-4.79(m,2H),4.46(d,J＝12.4Hz,1H),4.22-4.19(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.40-3.37(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.51-2.50(m,2H),2.22(s,6H),2.15(s,3H).
化合物4-P2:
MS m/z:590.2/592.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.16(s,1H),8.07(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.87-4.78(m,2H),4.47(d,J＝13.6Hz,1H),4.24-4.19(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.21(s,6H),2.13(s,3H).
实施例5：化合物5-P1和化合物5-P2
(4aR,7S,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7S,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:化合物5-1-1和化合物5-1-2
(4aR,7S,11R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(4aR,7S,11S)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-((((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7–六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(250mg,0.37mmol,1.0eq)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(29mg,0.07mmol,0.2eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol,0.1eq)和碳酸氢钠(124mg,1.48mmol,4.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)并加热至120度，氮气保护下120度搅拌反应5分钟。将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(173mg,1.11mmol,3eq)溶于二氧六环(2mL)并缓慢滴加至反应液中，氮气保护下120度继续搅拌反应3小时。反应液浓缩，浓缩剩余物经硅胶柱(流动相甲醇/二氯甲烷＝100/1-75/1，体积比)得到化合物5-1-1(50mg,收率19％，黄色固体)和化合物5-1-2(50mg,收率19％，黄色固体)。
化合物5-1-1：
MS m/z:709.3/711.2[M+H]
+.
化合物5-1-2：
MS m/z:709.3/711.3[M+H]
+.
步骤2:化合物5-2-1和化合物5-2-2
(4aR,7S,11R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7S,11S)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物5-1-1(50mg,0.07mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1mL)，零度滴加三氟乙酸(1mL)，零度反应1小时，浓缩得到化合物5-2-1粗品(50mg)。
MS m/z:489.0/491.0[M+H]
+.
化合物5-2-2的合成同化合物5-2-1，粗品(52mg)，黄色固体。
MS m/z:489.0/491.0[M+H]
+.
步骤3:化合物5-P1和化合物5-P2
(4aR,7S,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7S,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物5-2-1(100mg,0.14mmol,1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(126mg,0.98mmol,7.0eq)，溶于乙腈(2mL)，加入丙烯酸(10mg,0.14mmol,1.0eq)，0度下加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(134mg,0.21mmol,1.5eq)，保持0度搅拌反应1小时。加水，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，浓缩剩余物经硅胶柱(流动相甲醇/二氯甲烷＝20/1，体积比)得到化合物5-P1(25mg，收率32％，白色固体)。
化合物5-P1:
MS m/z:543.2/545.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),7.98(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),6.16(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝9.6Hz,1H),5.21(s,1H),4.79(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.67(s,1H),4.44(d,J＝11.2Hz,1H),4.21-4.06(m,2H),3.80-3.63(m,4H),3.36-3.18(m,2H),2.78-2.73(m,1H).
化合物5-P2的合成同化合物5-P1，收率36％，白色固体。
化合物5-P2:
MS m/z:543.2/545.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.21(s,1H),7.98(s,1H),7.34(q,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.86-6.77(m,2H),6.15(d,J＝16.0Hz,1H),5.76(d,J＝9.6Hz,1H),5.20(s,1H),4.79(d,J＝13.2Hz,1H),4.68(s,1H),4.45(d,J＝12.4Hz,1H),4.23-4.06(m,2H),3.79-3.62(m,4H),3.35-3.18(m,2H),2.78-2.73(m,1H).
实施例6：化合物6
(4aR)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮-8,8-二氧化物
步骤1:(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((2-羟基乙基)硫代)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(0.9g,1.73mmol,1eq)溶于二氧六环(18mL)中，加入2-巯基乙醇(0.210g,2.69mmol,1.55eq)和碳酸铯(1.41g,4.33mmol,2.5eq)。60℃反应4小时。LCMS监测反应完全，冷却至室温，将反应液过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚:0％-55％)，得(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((2-羟基乙基)硫代)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(0.55g,产率：56.6％)，白色固体。
MS m/z:561.3/563.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.92(d,J＝1.76Hz,1H),7.78(br s,1H),5.01(br d,J＝13.30Hz,1H),4.30-4.01(m,4H),3.94(t,J＝5.65Hz,2H),3.63(br s,1H),1.54(s,9H).
步骤2:(R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((2-羟基乙基)硫代)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(0.5g,0.890mmol,1eq)溶于甲苯(15mL)加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(459.69mg,2.67mmol,3eq)和三丁基膦(540.14mg,2.67mmol,3eq)。室温反应三小时，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩，残留物柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)，得到(R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯的粗品(0.4g)，浅黄色固体。
MS m/z:543.1/545.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.91(d,J＝1.76Hz,1H),5.34-5.26(m,1H),5.02(br d,J＝12.30Hz,1H),4.22(br s,1H),3.59(br s,1H),3.40-3.31(m,3H),3.28-3.15(m,3H),2.79(td,J＝3.01,11.92Hz,1H),1.56(s,9H).
步骤3:(R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯-8,8-二氧化物
将(R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.5g,0.919mmol,1eq)溶于二氯甲烷中(10mL)，0℃加入间氯过氧化苯甲酸(634.63mg,3.68mmol,4eq),室温反应1小时，LCMS监测反应完全。将反应液倒入饱和亚硫酸钠水溶液中搅拌0.5小时后分液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋 喃/石油醚:0-55％)纯化得到(R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯-8,8-二氧化物(0.22g,产率：41.6％),白色固体。
MS m/z:574.9/576.9[M+H]
+.
步骤4:(4aR)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯-8,8-二氧化物
将(R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯-8,8-二氧化物(0.3g,0.521mmol,1eq)和(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(343.97mg,1.04mmol,2eq)溶于二氧六环(6mL)和水(1.2mL)中，加入碳酸钾(57.60mg,0.417mmol,3eq)和(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基,)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(65.36mg,0.0782mmol,0.15eq)，氮气保护下微波加热至100℃反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液过滤并浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)纯化得到(4aR)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯-8,8-二氧化物(0.04g,产率：9.8％)，白色固体。
MS m/z:781.1/783.1[M+H]
+.
步骤5:(4aR)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮-8,8-二氧化物
将(4aR)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯-8,8-二氧化物(0.07g,0.0896mmol,1eq)和三氟乙酸(462.00mg,4.05mmol,45.22eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液浓缩得到(4aR)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮-8,8-二氧化物粗品(50mg)， 直接用于下一步。
MS m/z:581.0/583.0[M+H]
+.
步骤6：化合物6
(4aR)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮-8,8-二氧化物
将(4aR)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮-8,8-二氧化物(52mg,0.0895mmol,1eq),N,N-二异丙基乙胺(34.70mg,0.268mmol,3eq)和丙烯酸(9.67mg,0.134mmol,1.5eq)溶于乙腈(1mL)中，加入三正丙基环磷酸酐(113.91mg,0.179mmol,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。将反应液浓缩后经HPLC纯化后得到(4aR)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-硫杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮-8,8-二氧化物(10mg，产率：17.5％)，白色固体。
MS m/z:634.9/636.9[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.25(br s,1H),7.15(br dd,J＝10.2,16.4Hz,1H),7.02-6.87(m,1H),6.27(br d,J＝16.8Hz,1H),5.84(br d,J＝10.3Hz,1H),5.20(br s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.23-4.01(m,2H),3.96-3.76(m,3H),3.57-3.42(m,1H),3.27-3.09(m,2H),3.04-2.92(m,1H).
实施例7：化合物7-P1甲磺酸盐和化合物7-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.8g,3.01mmol,1eq)，(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1.98g,6.01mmol,2eq),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(502.75mg,0.601.11mmol,0.2eq),磷酸钾(1.91g,9.02mmol,3eq)和2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(701.25mg,1.50mmol,0.5eq)溶于水(8mL),乙醇(8mL)和甲苯(16mL)中，氮气置换三次，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(800mg，产率：16.55％)，白色固体。
MS m/z:804.3/806.3[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(650mg,0.808mmol,1eq)溶于二氯甲烷(8mL)，0℃加入三氟乙酸(6mL)，室温反应5小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(480mg)，棕色油状物，该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:604.1/606.0[M+H]
+.
步骤3:化合物7、化合物7-P1和化合物7-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物7)
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物7-P1和化合物7-P2)
将(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(480mg,0.795mmol,1eq)和丙烯酸(85.90mg,1.19mmol,1.5eq)溶于乙腈(5mL)加入N,N-二异丙基乙胺(1.03g,7.95mmol,1.38mL,10eq)和丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(1.01g,1.59mmol,50％含量,2eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离制备得(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物7)。
化合物7：
MS m/z:658.2/660.2[M+H]
+.
化合物7通过SFC纯化后得化合物7-P1(75mg，白色固体，产率为14.34％)、化合物7-P2(85mg，白色固体，产率为16.25％)。
化合物7-P1：
MS m/z:658.2/660.2[M+H]
+.
化合物7-P2：
MS m/z:658.2/660.2[M+H]
+.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:34％-74％,9min.
SFC分离条件：
柱子:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:35％-35％,min.
保留时间(化合物7-P1):0.916min；保留时间(化合物7-P2):1.260min。
柱子:Column:Chiralcel OD-3 50*4.6mm I.D,3um
流动相:A:CO
2B:甲醇(0.05％DEA)，Isocratic:40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
步骤4：化合物7-P1甲磺酸盐和化合物7-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
将化合物7-P1(65mg,0.099mmol,1eq)溶于丙酮(2mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(9mg,0.094mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物7-P1甲磺酸盐(65mg，产率为86.62％，白色固体)。
MS m/z:658.2/660.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.77(s,1F),-115.69(s,1F),-118.84(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.99(br s,1H),8.07(br s,2H),7.94-7.81(m,1H),7.20(t,J＝9.8Hz,1H),7.08-6.76(m,1H),6.15(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.81-5.68(m,1H),5.25(br s,1H),5.17-4.35(m,2H),4.23-4.11(m,1H),4.08-3.92(m,2H),3.83(br dd,J＝3.6,14.1Hz,1H),3.73-3.57(m,1H),3.53-3.42(m,1H),3.28-3.14(m,1H),3.09-2.96(m,1H),2.87(br s,6H),2.30(s,3H),1.61-1.42(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.5,165.1,164.8,157.7,156.2,155.0,154.8,153.7,150.4,138.2,131.4,130.8,129.1,128.6,127.8,123.1,119.0,118.9,117.6,117.3,112.8,96.8,70.2,57.2,55.9,51.8,44.4,37.5,15.0.
将化合物7-P2(85.48mg,0.130mmol,1eq)溶于丙酮(2mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(12mg,0.123mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物7-P2甲磺酸盐(70mg，产率为70.68％，白色固体)。
MS m/z:658.2/660.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.75(s,1F),-115.71(s,1F),-118.79(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.80(br s,1H),8.09(br s,2H),7.95-7.82(m,1H),7.20(t,J＝9.8Hz,1H),7.08-6.75(m,1H),6.16(dd,J＝1.9,16.8Hz,1H),5.85-5.66(m,1H),5.31(br d,J＝8.6Hz,1H),5.16-4.40(m,2H),4.23-4.10(m,2H),3.99-3.78(m,2H),3.72-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.18(br d,J＝11.4Hz,1H),3.11-2.98(m,1H),2.95-2.74(m,6H),2.37-2.24(m,3H),1.65-1.43(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.5,165.6,165.1,164.4,159.7,157.7,157.5,157.4,157.3,156.2,155.2,155.0,154.9,153.7,150.3,138.3,131.7,131.5,130.8,129.1,128.5,127.9,123.0,119.1,118.9,118.1,117.5,117.1,112.9,112.7,106.3,106.1,97.1,96.8,96.5,70.1,57.1,55.7,51.9,48.0,44.8,44.3,42.5,37.4,16.6,15.0.
实施例8：化合物8-P1和化合物8-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-醇
在250mL三口烧瓶中，加入(R)-1,2-丙二醇(5g，65.7mmol，1eq)，咪唑(4.47g，65.7mmol，1eq)，用无水二氯甲烷(40mL)溶解，氮气保护，降温至0℃，将叔丁基二甲硅氯(9.9g，65.7mmol，1eq)溶解于二氯甲烷(5mL)中，缓慢滴入体系中，0℃反应，直至原料反应完全，过滤，旋干，得到(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-醇(11.2g)，直接用于下一步。
MS m/z:191.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.84-3.78(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.25(br s,1H),1.11(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).
步骤2：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在250mL三口烧瓶中，加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-醇(2.35g，12.35mmol，2.2eq)，甲苯(55mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入(539mg，13.48mmol，2.4eq)，0℃搅拌0.5小时，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(3g，5.616mmol，1eq)，加完后自然升至室温，室温搅拌直至原料反应完全，缓慢加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝40：1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.3g，收率为59.5％)。
MS m/z:687.2/689.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(d,J＝10.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),5.52(q,J＝6.4Hz,1H),6.65-4.59(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.61-3.45(m,1H),3.40(d,J＝12.8Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.79-2.73(m,1H),1.44(d,J＝10.0Hz,12H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(s,9H),0.00(s,6H).
步骤3：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((R)-1-羟基丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在250mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2.3g，3.34mmol，1eq)，无水四氢呋喃(75mL)溶解，氮气保护，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(8.5mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，然后食盐水多次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥硫酸钠，过滤，旋干，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((R)-1-羟基丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(2.06g)。直接用于下一步反应。
MS m/z:573.1/575.1[M+H]
+.
步骤4：(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在500mL三口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((R)-1-羟基丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(2g，3.48mmol，1eq)，加入三苯基膦(1.37g，5.22mmol，1.5eq)，无水四氢呋喃(70mL)，偶氮二甲酸二异丙酯(1.06g，5.22mmol，1.5eq)，氩气保护，室温搅拌，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.8g，收率为93.2％)。
MS m/z:555.1/557.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.90-4.86(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.28-4.16(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.05-2.91(m,1H),1.44(br s,12H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤5：(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在250mL三口瓶中，加入(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(900mg，1.62mmol，1eq)，(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(802mg，2.43mmol，1.5eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(271mg，0.324mmol，0.2eq)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(377mg，0.81mmol，0.5eq)，磷酸钾(1.03g，4.86mmol，3eq)，甲苯(45mL)，乙醇(22.5mL)，水(22.5mL)，氩气保护，80℃反应，反应4小时，停止加热，加入 饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(230mg，收率为18.7％)。
MS m/z:761.2/763.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.72-4.65(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.49(d,J＝12.4Hz,1H),3.06-2.96(m,2H),1.47(d,J＝2.0Hz,21H),1.38(t,J＝6.4Hz,3H).
步骤6：(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(215mg，0.28mmol，1eq)，二氯甲烷(6mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(230mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:561.1/563.1[M+H]
+.
步骤7：化合物8-P1和化合物8-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2,7-二甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(230mg，0.28mmol，1eq)，加入乙腈(4.5mL)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(361mg，2.8mmol，10eq)，丙烯酸(30mg，0.42mmol，1.5eq)，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(356mg，0.56mmol，2eq)，0℃搅拌，直至原料反应完全，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝30：1)，得到化合物8-P1(20mg，收率为11.6％，白色固体)和化合物8-P2(44mg，收率为25.6％，白色固体)。
化合物8-P1：
MS m/z:615.1/617.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.16(s,2H),7.84(s,1H),7.15(t,J＝10.0Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),6.13(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.77-5.73(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.66(d,J＝14.4Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.99-2.95(m,1H),1.54-1.48(m,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.05,164.70,164.62,157.05,155.73,154.59,153.19,151.23,137.42,131.21,129.87,128.78,127.32,122.48,118.30,117.20,116.72,112.44,105.97,96.27,71.08,55.33,51.27,43.85,42.57,37.14,17.54,14.61.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-110.048(s,1F),-115.617(s,1F),-118.948(s,1F).
化合物8-P2：
MS m/z:615.1/617.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.15(s,2H),7.84(s,1H),7.15(t,J＝10.0Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),6.14(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.77-5.74(m,1H),4.90-4.85(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.67(d,J＝14.4Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.17-2.96(m,1H),1.56-1.50(m,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.07,164.69,164.44,157.12,155.73,154.67,153.19,151.21,137.41,131.29,129.93,128.75,127.33,122.44,118.32,117.23,116.57,112.37,105.93,96.27,71.08,55.24,51.38,43.72,42.38,37.10,17.53,14.63.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-110.014(s,1F),-115.660(s,1F),-119.296(s,1F).
实施例9：化合物9、化合物9-P1和化合物9-P2
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物9)
(4aR,7S,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7S,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物9-P1和化合物9-P2)
步骤1:(S)-3-(二甲氨基)丙烷-1,2-二醇
将氢氧化钠(52.47g,1.31mol,14.5eq)溶于水(100mL)中并冷却至0℃，加入(R)-3-氯丙烷-1,2-二醇(10g,90.47mmol,1eq)和N,N-二甲胺盐酸盐(84.84g,1.04mol,11.5eq)。室温反应过夜。TLC监测原料反应完全。过滤，滤液用氯仿萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产品(S)-3-(二甲氨基)丙烷-1,2-二醇(3.8g,产率：35.25％)，无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.83-3.76(m,1H),3.72(d,J＝3.8Hz,1H),3.70(d,J＝3.5Hz,1H),3.50(dd,J＝4.9,11.4Hz,1H),2.54(dd,J＝9.8,12.3Hz,1H),2.30(s,6H),2.22(dd,J＝3.8,12.3Hz,1H).
步骤2:(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇
将(S)-3-(二甲氨基)丙烷-1,2-二醇(4.32g,36.25mmol,1eq)加入二氯甲烷(85mL)中，加入咪唑(3.70g,54.38mmol,1.5eq)，0℃加入二甲基叔丁基氯硅烷(5.19g,34.44mmol,0.95eq)，室温反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)检测原料消耗完全。反应液用水和二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化[四氢呋喃(0.1％氨水)/石油醚:0％-30％]得到(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(6.2g,产率：73.27％)，无色油状液体。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.81-3.69(m,1H),3.62(d,J＝5.0Hz,2H),3.44-2.66(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.35-2.24(m,7H),0.92(s,9H),0.10-0.04(m,6H).
步骤3:(R)-叔丁基-10-溴-7-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(4.08g,17.47mmol,2.02eq)溶于甲苯(200mL)中，0℃加入钠氢(830.40mg,20.76mmol,60％含量,2.4eq)，在该温度下反应半小时后，再加入(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(4.5g,8.65mmol,1eq)，50℃反应4小时。LCMS监测反应完全，冷却至室温，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取，有机相浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚:0％-55％)得到(R)-叔丁基-10-溴-7-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗产品(6.2g)，白色固体。
MS m/z:716.4/718.4[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.53(br s,1H),7.98-7.89(m,1H),5.63-5.56(m,1H),4.72(br d,J＝13.0Hz,1H),3.93-3.73(m,4H),3.25-3.13(m,3H),2.77-2.53(m,3H),2.23(s,6H),1.44(br s,9H),0.77(s,9H),0.01(d,J＝1.2Hz,6H).
步骤4:(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((S)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-7-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(7.2g,10.04mmol,1eq)溶于四氢呋喃(120mL)，加入四丁基氟化铵(1M,30.12mL,3eq)，室温反应4小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((S)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(2g)，白色固体。
MS m/z:602.8/604.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.97(s,1H),5.52(br s,1H),5.12(br d,J＝13.4Hz,1H),4.38-4.21(m,1H),4.12(br d,J＝3.6Hz,2H),3.72(br s,1H),3.54-3.12(m,4H),3.11-2.92(m,3H),2.84(dd,J＝5.6,12.9Hz,1H),2.56-2.48(m,6H),1.65(br s,9H).
步骤5:(4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((S)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(1.6g,2.65mmol,1eq)和三苯基膦(2.09g,7.96mmol,3eq)溶于四氢呋喃(24mL)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.61g,7.96mmol,3eq)，室温反应三小时，LCMS监测反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)，得到(4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.7g，产率：45％)，黄色固体。
MS m/z:584.2/586.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82-7.76(m,1H)4.99(br d,J＝13.6Hz,1H)4.93-4.79(m,1H)4.45-4.32(m,1H)4.15(br s,1H)3.73-3.58(m,1H)3.35(br d,J＝11.5Hz,1H)3.26-3.06(m,3H)2.88-2.68(m,3H)2.40-2.29(m,6H)1.50(br s,9H).
步骤6:(4aR,7S)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.5g,0.855mmol,1eq)和(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(564.43mg,1.71mmol,2eq)溶于甲苯(5mL)，乙醇(2.5mL)和水(2.5mL)中，加入碳酸钾(354.46mg,2.56mmol,3eq)和(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基,)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(143.00mg,0.171mmol,0.2eq)和2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-,1,1-联苯(199.46mg,0.427mmol,0.5eq),氮气保护,80℃反应8小时。LCMS监测反应完全，将反应液过滤并浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/二氯甲烷：0-45％)纯化得到(4aR,7S)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗品(0.36g)，白色固体。
MS m/z:790.2/792.2[M+H]
+.
步骤7:(4aR,7S)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7S)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(500mg,0.633mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩得到(4aR,7S)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(373mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z:590.3/592.3[M+H]
+.
步骤8：化合物9、化合物9-P1和化合物9-P2
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物9)
(4aR,7S,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7S,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物9-P1和化合物9-P2)
将(4aR,7S)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(373mg,0.632mmol,1eq),N,N-二异丙基乙胺(653.64mg,5.06mmol,8eq)和丙烯酸(68.34mg,0.948mmol,1.5eq)溶于乙腈(5mL)中，加入三正丙基环磷酸酐(804.59mg,1.26mmol,50％的乙酸乙酯溶液,2eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。将反应液浓缩后经HPLC纯化后得到(4aR,7S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物9)(150mg,收率36.9％)，白色固体。
化合物9：
MS m/z:644.3/646.3[M+H]
+.
化合物9经手性SFC分离得到化合物9-P1(50mg,产率：12.3％)和化合物9-P2(42mg,产率：10.3％)。
HPLC分离条件:
柱子：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:28％-68％,9min
化合物9-P1:
MS m/z:644.3/646.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.92(br s,1F),-115.46(br s,1F),-119.18(br s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.11(s,2H),7.99(s,1H),7.20(t,J＝9.9Hz,1H),7.07(br dd,J＝11.3,16.3Hz,1H),6.16(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.82-5.71(m,1H),4.79(br d,J＝14.3Hz,1H),4.64-4.48(m,2H),4.42(br d,J＝14.8Hz,1H),4.09-3.96(m,1H),3.72-3.57(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.30-3.20(m,2H),2.73-2.68(m,3H),2.28(s,6H).
化合物9-P2:
MS m/z:644.3/646.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.91(br s,1F),-115.53(br s,1F),-119.51(br s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.12(s,2H),8.00(s,1H),7.19(t,J＝9.9Hz,1H),7.15-6.73(m,1H),6.20-6.11(m,1H),5.80-5.70(m,1H),4.79(br d,J＝14.3Hz,1H),4.62-4.42(m,3H),3.99(br s,1H),3.67(br d,J＝13.8Hz,1H),3.30-3.20(m,3H),2.74-2.66(m,3H),2.28(s,6H).
保留时间(化合物9-P1):4.997min；保留时间(化合物9-P2):2.350min。
SFC手性分离条件:
柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:60％-60％.
实施例10：化合物10-P1和化合物10-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((甲基氨基)甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((甲基氨基)甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:化合物10-1-1和化合物10-1-2
1-氯乙基-(((2R,4aR,7S,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-氧亚基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-7-基)甲基)(甲基)氨基甲酯和1-氯乙基-(((2R,4aR,7S,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基 -5-氧亚基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-7-基)甲基)(甲基)氨基甲酯
将化合物3-P1(0.02g,0.0304mmol,1eq)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(7.86mg,0.0608mmol,2eq)，0℃加入氯甲酸-1-氯乙酯(8.69mg,0.0608mmol,2eq)，60℃反应8小时。LCMS监测反应完全，冷却至室温，反应液浓缩，得到粗产品(化合物10-1-1)直接用于下一步反应。
MS m/z:750.3/752.3[M+H]
+.
将化合物3-P2(0.04g,0.0608mmol,1eq)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(15.71mg,0.122mmol,2eq)，0℃加入氯甲酸-1-氯乙酯(17.38mg,0.122mmol,2eq)，60℃反应8小时。LCMS监测反应完全，冷却至室温，反应液浓缩，得到粗产品(10-1-2)直接用于下一步反应。
MS m/z:750.3/752.3[M+H]
+.
步骤2：化合物10-P1和化合物10-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((甲基氨基)甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((甲基氨基)甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将上一步得到的残余物(化合物10-1-1)加入甲醇(1mL)中，50℃反应8小时，LCMS监测反应完全。将反应液经HPLC纯化得到化合物10-P1(5mg,收率25.5％)，白色固体。
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:13％-53％,9min
将上一步得到的残余物(化合物10-1-2)加入甲醇(1mL)中，50℃反应8小时，LCMS监测反应 完全。将反应液经HPLC纯化得到化合物10-P2(5mg,收率12.7％)，白色固体。
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:13％-53％,9min
实施例11：化合物11-P1和化合物11-P2
(4aR,6S,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,6S,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(R)-叔丁基-10-溴-7-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙氧基)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在100mL三口烧瓶中，加入(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-1-醇(1.95g，8.37mmol，2.4eq)，甲苯(36mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入钠氢(335mg，8.37mmol，2.4eq)，0℃搅拌0.5小时，加入(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(1.81g，3.49mmol，1eq)，加完后自然升至室温，室温搅拌直至原料反应完全，缓慢加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(R)-叔丁基-10-溴-7-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙氧基)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(505mg，收率为20.2％)。
MS m/z:716.1/718.1[M+H]
+.
步骤2:(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-((R)-3-(二甲氨基)-2-羟基丙氧基)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在100mL单口烧瓶中，加入(R)-叔丁基-10-溴-7-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙氧基)-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(448mg，0.627mmol，1eq)，无水四氢呋喃(15mL)溶解，氮气保护，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.6mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，然后食盐水多次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥硫酸钠，过滤，旋干，得到(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-((R)-3-(二甲氨基)-2-羟基丙氧基)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(480mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:602.2/604.2[M+H]
+.
步骤3:(4aR,6S)-叔丁基-11-溴-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL三口烧瓶中，加入三丁基膦(404mg，2mmol，4eq)，甲苯(14mL)，偶氮二甲酸二异丙酯(404mg，2mmol，4eq)，氩气保护，加入(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-((R)-3-(二甲氨基)-2-羟基丙氧基)-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(300mg，0.5mmol，1eq)，室温搅拌，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(4aR,6S)-叔丁基-11-溴-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(144mg，收率为49.3％)。
MS m/z:584.3/586.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J＝2.0Hz,1H),5.03-4.99(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.26-4.11(m,2H),3.88(dd,J＝3.2,10.4Hz,1H),3.65(br,1H),3.35(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),3.23-3.16(m,2H),2.90-2.83(m,1H),2.69-2.55(m,2H),2.31(s,6H),1.53(s,9H).
步骤4：(4aR,6S)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(4aR,6S)-叔丁基-11-溴-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(105mg，0.18mmol，1eq)，(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(89mg，0.27mmol，1.5eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(30mg，0.036mmol，0.2eq)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(42mg，0.09mmol，0.5eq)，磷酸钾(115mg，0.54mmol，3eq)，甲苯(5.6mL)，乙醇(2.8mL)，水(2.8mL)，氩气保护，80℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝9：1)，得到产品(4aR,6S)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(78mg，收率为54.9％)。
MS m/z:790.1/792.1[M+H]
+.
步骤5：(4aR,6S)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(4aR,6S)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽 -3(4H)-羧酸酯(78mg，0.1mmol，1eq)，二氯甲烷(7mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(3.5mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到(4aR,6S)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(85mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:590.1/592.1[M+H]
+.
步骤6：化合物11-P1和化合物11-P2
(4aR,6S,11R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,6S,11S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(4aR,6S)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(85mg，0.1mmol，1eq)，加入乙腈(5.5mL)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(129mg，1mmol，10eq)，丙烯酸(11mg，0.15mmol，1.5eq)，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(125mg，0.2mmol，2eq)，0℃搅拌，直至原料反应完全，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品(4aR,6S)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-6-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇＝12：1)，得到化合物11-P1(13mg，收率为20.2％)、化合物11-P2(20mg，收率为31％)。
化合物11-P1:
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.09(s,3H),8.00(s,1H),7.20(t,J＝9.8Hz,1H),6.16(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.77(br d,J＝10.8Hz,1H),4.91-4.76(m,2H),4.26-4.07(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.66(br d,J＝11.5Hz,1H),3.25-3.16(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.22(s,9H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.917(br s,1F),-115.528(br s,1F),-118.984(br s,1F).
化合物11-P2:
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.11(s,2H),8.05(s,1H),7.19(t,J＝9.8Hz,1H),7.12-6.96(m,1H),6.17(dd,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.78(br d,J＝10.3Hz,1H),5.28(br s,1H),4.79(br d,J＝14.6Hz,1H), 4.47(br d,J＝10.8Hz,1H),4.26-4.03(m,3H),3.88(br d,J＝13.1Hz,1H),3.69(br d,J＝12.5Hz,1H),3.29-3.24(m,2H),2.80(br s,6H),2.60-2.56(m,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-109.950(br s,1F),-115.686(br s,1F),-119.150(br s,1F).
保留时间(化合物11-P1):7.281min；保留时间(化合物11-P2):6.252min。
柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3um
流动相：A:CO
2B:异丙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持2.5min
流速:2.5mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例12：化合物12-P1甲磺酸盐和化合物12-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(150mg,0.250mmol,1eq)，5-甲基-1H-吲唑-4- 硼酸(88.15mg,0.501mmol,2eq)，(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基,)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(II)(41.90mg,0.0501mmol,0.2eq)，磷酸钾(159.49mg,0.751mmol,3eq)溶于甲苯(3mL)，乙醇(1.5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中。氮气保护下80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经硅胶板纯化[四氢呋喃(0.1％氨水):石油醚＝2:1],得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯的粗品，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:650.2/652.2[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗产品(160mg,0.246mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮的粗品，橙色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:550.2/552.2[M+H]
+.
步骤3:化合物12-P1和化合物12-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢 -8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗产品(135.36mg,0.246mmol,1eq)溶于乙腈中(5mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(254.45mg,1.97mmol,8eq)，丙烯酸(26.60mg,0.369mmol,1.5eq)和三正丙基环磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(156.61mg,0.492mmol,2eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用饱和食盐水洗涤，有机相经HPLC制备分离得到化合物12-P1(2.4mg，产率：1.61％)、化合物12-P2(1.2mg，产率：0.8％)。
化合物12-P1：
MS m/z:604.2/606.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.88(br s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.96(s,1H),7.55(br d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.38(br d,J＝17.1Hz,1H),5.83(br d,J＝10.5Hz,1H),5.05(br s,1H),4.85(br d,J＝14.1Hz,2H),4.34(br dd,J＝5.4,13.7Hz,1H),3.95-3.78(m,3H),3.29-3.07(m,2H),2.89-2.67(m,2H),2.44(br s,6H),2.30-2.25(m,3H),1.69(br d,J＝6.5Hz,3H).
化合物12-P2：
MS m/z:604.2/606.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.87(br s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.93(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.05-6.91(m,1H),6.37(br d,J＝17.1Hz,1H),5.81(br d,J＝12.0Hz,1H),5.14-4.72(m,3H),4.38-3.71(m,4H),3.44-2.98(m,3H),2.94-2.73(m,2H),2.62-2.41(m,6H),2.26-2.18(m,3H),1.66(br d,J＝6.8Hz,3H).
保留时间(化合物12-P1)：2.761min；保留时间(化合物12-P2)：2.201min。
HPLC分离条件:
柱子:Diamonsil C18 150*30mm*5um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:26％-66％,9min
步骤4:化合物12-P1甲磺酸盐和化合物12-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
将化合物12-P1(83.78mg,0.138mmol,1eq)溶于丙酮(2mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(13mg,0.13176mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物12-P1甲磺酸盐(80mg,产率：82.38％)，白色固体。
MS m/z:604.2/606.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.81(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.22(br s,1H),9.83(br s,1H),8.02-7.90(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.36(m,2H),7.10-6.78(m,1H),6.17(dd,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.85-5.68(m,1H),5.31(br d,J＝9.0Hz,1H),5.18-4.37(m,2H),4.24-4.05(m,2H),4.00-3.78(m,2H),3.73-3.59(m,1H),3.45(br s,1H),3.33-3.17(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.96-2.76(m,6H),2.38-2.27(m,3H),2.17(s,3H),1.64-1.46(m,3H).
将化合物12-P2(66.16mg,0.109mmol,1eq)溶于丙酮(2mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(10mg,0.10405mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物12-P2甲磺酸盐(70mg,产率：91.87％)，白色固体。
MS m/z:604.2/606.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.81(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.22(br s,1H),9.79(br s,1H),8.02-7.92(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.07-6.80(m,1H),6.17(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.85-5.69(m,1H),5.32(br d,J＝9.3Hz,1H),5.17-4.43(m,2H),4.24-4.08(m,2H),4.00-3.78(m,2H),3.73-3.59(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.34-3.18(m,1H),3.14-3.00(m,1H),2.97-2.76(m,6H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.63-1.48(m,3H).
实施例13：化合物13-P1甲磺酸盐和化合物13-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1:4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将4-溴-5-氯-1H-吲唑(4.18g,18.06mmol,1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(343.49mg,1.81mmol,0.1eq)和2,3二氢吡喃(3.04g,36.12mmol,2.0eq)。反应室温过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应完全，有一个较原料极性小的新点生成。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.8g，收率：84.23％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.12(s,1H),7.84(dd,J＝0.79,8.86Hz,1H),7.61(d,J＝8.93Hz,1H),5.90(dd,J＝2.32,9.54Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.81-3.70(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.61-1.56(m,2H).
步骤2:4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.5g,14.26mmol,1eq)溶于四氢呋喃(70mL)，-70℃滴加正丁基锂(2.5M,8.56mL,1.5eq)搅拌1小时，然后加入硼酸三甲酯(4.45g,42.78mmol,3eq)，-70℃搅拌1小时。LCMS监测反应完全。反应液经饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经HPLC制备得4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.1g,产率：52.50％),白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:11％-51％,9min)
MS m/z:281.0/283.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.60(s,2H),7.94(s,1H),7.70(dd,J＝0.73,8.93Hz,1H),7.36(d,J＝8.93Hz,1H),5.84(dd,J＝2.51,9.60Hz,1H),3.87(br d,J＝12.10Hz,1H),3.79-3.70(m,1H),2.46-2.32(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.64-1.54(m,2H).
步骤3:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(800mg,1.34mmol,1eq)，4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(563.83mg,2.01mmol,1.5eq),(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(II)(112.07mg,0.134mmol,0.1eq)，磷酸钾(568.88mg,2.68mmol,2eq)溶于甲苯(10mL)，乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中。氮气保护下80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(含1％氨水)/石油醚：10％-50％],得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯的粗品，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:754.3/756.3[M+H]
+.
步骤4:(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.46g,1.93mmol,1eq)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(5mL),室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗产品(1.1g)，棕色油状物，该粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z:570.1/572.1[M+H]
+.
步骤5:化合物13-P1和化合物13-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基 -2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(1.10g,1.93mmol,1eq)和丙烯酸(138.96mg,1.93mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.99g,15.43mmol,8eq)和三正丙基环磷酸酐(1.84g,2.89mmol,50％的乙酸乙酯溶液,1.5eq)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经HPLC制备得到化合物13-P1(80mg，产率：6.7％)、化合物13-P2(55mg，产率：4.6％)。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:40％-80％,9min
化合物13-P1：
MS m/z:624.3/626.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.63(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.52(br s,1H),7.95-7.89(m,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(br s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.06-6.72(m,1H),6.16(br d,J＝16.8Hz,1H),5.82-5.69(m,1H),5.16-4.38(m,3H),4.27-4.14(m,2H),3.86-3.71(m,2H),3.29-2.86(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.22(s,6H),1.59-1.50(m,3H).
化合物13-P2：
MS m/z:624.3/626.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.73(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.52(br s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.80-7.65(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.09-6.76(m,1H),6.22-6.12(m,1H),5.83-5.69(m,1H),5.17-4.41(m,3H),4.28-4.16(m,2H),4.07-3.67(m,2H),3.23-2.97(m,2H),2.55-2.53(m,2H),2.27-2.16(m,6H),1.59-1.49(m,3H).
保留时间(化合物13-P1):6.323min；保留时间(化合物13-P2):3.391min。
柱子:Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3um
流动相:40％of乙醇(0.05％DEA)in CO
2
流速:2.5mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
步骤6：化合物13-P1甲磺酸盐和化合物13-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
化合物13-P1(80mg,0.128mmol,1eq)溶于丙酮(1mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(11.70mg,0.122mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物13-P1甲磺酸盐(81.6mg，产率：93.2％)，白色固体。
MS m/z:624.3/626.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.32(br s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.55(s,1H),9.83(br s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.07-6.79(m,1H),6.17(dd,J＝2.2,16.8Hz,1H),5.82-5.69(m,1H),5.26(br s,1H),5.18-4.64(m,2H),4.53-3.79(m,5H),3.60(br s,1H),3.28-3.17(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.85(br s,6H),2.31(s,3H),1.60-1.52(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ165.6,165.1,164.5,155.8,153.2,150.7,139.0,138.2,138.1,132.7,131.7,131.6,129.8,129.7,129.6,129.1,128.6,128.3,127.8,127.5,125.5,124.1,123.5,123.4,123.2,121.9,121.7,118.5,118.0,117.7,117.6,113.3,70.4,57.3,55.8,51.8,48.1,44.3,43.8,37.5,33.4,16.5,15.0.
化合物13-P2(55mg,0.0881mmol,1eq)溶于丙酮(1mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(8.04mg,0.0837mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物13-P2甲磺酸盐(62.1mg，产率：97.87％)，白色固体。
MS m/z:624.3/626.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.35(br s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.54(s,1H),9.77(br s,1H),8.00-7.94(m,1H),7.80-7.67(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.08-6.80(m,1H),6.17(br d,J＝16.6Hz,1H),5.84-5.68(m,1H),5.31(br d,J＝8.1Hz,1H),5.17-4.41(m,2H),4.27-4.10(m,2H),4.03-3.79(m,2H),3.73-3.51(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.86(br s,6H),2.30(s,3H),1.64-1.48(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ165.1,164.5,155.8,153.2,150.5,139.0,138.4,138.2,132.8,131.8,131.7,129.7,129.1,128.6,128.3,127.9,127.5,125.4,124.2,123.4,123.2,121.9,121.7,117.8,113.3,70.3,57.2,55.7,51.8,44.3,37.5,16.5,15.0.
实施例14：化合物14-P1甲磺酸盐和化合物14-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1:三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐
将(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(6g,38.48mmol,1eq)溶于乙腈(150mL)中，加入氟化钾(8.94g,153.93mmol,4eq)的水溶液(15mL)，室温搅拌2分钟后，于十分钟内缓慢加入(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸(14.44g,96.20mmol,2.5eq)的四氢呋喃溶液(75mL)。室温反应1小时后，反应液过滤。滤饼用少量四氢呋喃洗涤。滤液浓缩至小体积，加入异丙醇打浆，过滤，收集滤饼，得到(2-氟-6-羟基苯基)三氟硼酸钾盐(7.74g，产率：92.22％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.07(q,J＝14.55Hz,1H),6.99-6.87(m,1H),6.40-6.26(m,2H).
步骤2:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.48g,0.801mmol,1eq)，(2-氟-6-羟基苯基)三氟硼酸钾盐(349.44mg,1.60mmol,2eq)，碳酸钾(332.32mg,2.40mmol,3eq)，溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(67.03mg,0.0802mmol,0.1eq)，氮气置换后，85℃反应4小时。反应液过滤后浓缩，粗品经HPLC纯化，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(640mg,产率：63.4％)，白色固体。
MS m/z:630.2/632.2[M+H]
+.
HPLC分离条件:
柱子:Column:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；mobile phase:流动相A:Water(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3),流动相B:ACN；
流动相B％:21％-61％,9min
步骤3:(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(640mg,1.015mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(654mg)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:530.3/532.3[M+H]
+.
步骤4:2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰基酸酯
将(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(654mg,1.015mmol,1eq)和三乙胺(821.65mg,8.12mmol,8eq)溶于二氯甲烷(9mL)中，0℃缓慢加入丙烯酰氯(192.79mg,2.13mmol,2.1eq)，0℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯粗品(646.75mg)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:638.2/640.2[M+H]
+.
步骤5:化合物14-P1和化合物14-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯(646.75mg,1.015mmol,1eq)溶于二氯甲烷(8mL)中，室温加入7M胺甲醇溶液(5mL,34.48eq)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得产物粗品。该粗品经制备TLC纯化(乙酸乙酯:甲醇＝8:1)，得到产物粗品。该产物经SFC分离得到化合物14-P1(166.96mg,产率：28.21％)，白色固体；化合物14-P2(197.30mg， 产率：33.34％)，白色固体。
化合物14-P1:
MS m/z:584.1/586.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.76(s,1F),-119.71(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.22(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.05-6.75(m,3H),6.14(dd,J＝2.2,16.8Hz,1H),5.81-5.68(m,1H),5.12-4.39(m,3H),4.26-4.07(m,2H),3.84-3.65(m,2H),3.32-2.92(m,4H),2.20(s,6H),1.57-1.45(m,3H).
化合物14-P2:
MS m/z:584.1/586.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.70(s,1F),-119.52(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.22(br s,1H),7.89-7.76(m,1H),7.40-7.29(m,1H),7.05-6.74(m,3H),6.14(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),5.12-4.38(m,3H),4.23-4.09(m,2H),3.76(dt,J＝3.5,13.7Hz,2H),3.33-2.87(m,4H),2.21(s,6H),1.58-1.44(m,3H).
保留时间(化合物14-P1):2.152min；保留时间(化合物14-P2):3.090min。
SFC手性分离条件：
柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:IPA；
流动相B％:50％-50％
步骤6:化合物14-P1甲磺酸盐和化合物14-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
将化合物14-P1(166.96mg,0.286mmol,1eq)溶于丙酮(2mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(26mg,0.272mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物14-P1甲磺酸盐(150mg，产率77.15％)，白色固体。
MS m/z:584.3/586.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.88(s,1F),-119.29(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.24(s,1H),9.77(br s,1H),7.96-7.83(m,1H),7.36(q,J＝8.0Hz,1H),7.00(dd,J＝10.5,17.1Hz,1H),6.89-6.74(m,2H),6.16(dd,J＝2.1,16.7Hz,1H),5.83-5.69(m,1H),5.27(br s,1H),5.16-4.37(m,2H),4.23-4.05(m,2H),3.94(br d,J＝13.6Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),3.67-3.52(m,1H),3.28-3.22(m,1H),3.21-2.99(m,2H),2.86(br s,6H),2.30(s,3H),1.62-1.45(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ165.6,165.1,164.5,161.8,159.4,157.3,157.2,156.1,153.6,150.2,138.3,138.2,131.7,131.6,131.5,131.0,129.1,128.5,128.3,127.8,123.0,122.8,118.4,118.2,118.0,117.4,117.1,112.1,108.2,108.0,106.1,105.9,70.2,57.1,55.7,51.8,48.1,44.4,43.7,37.5,33.4,16.5,15.0.
将化合物14-P2(197.30mg,0.338mmol,1eq)溶于丙酮(2mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(31mg,0.321mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物14-P2甲磺酸盐(160mg，产率：69.64％)，白色固体。
MS m/z:584.3/586.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.78(s,1F),-119.13(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.24(s,1H),9.85(br s,1H),7.96-7.80(m,1H),7.35(q,J＝8.0Hz,1H),7.00(br dd,J＝10.4,16.7Hz,1H),6.90-6.75(m,2H),6.24-6.09(m,1H),5.83-5.67(m,1H),5.28(br d,J＝8.0Hz,1H),5.17-4.38(m,2H),4.20-4.03(m,2H),4.01-3.89(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.71-3.56(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.29-3.16(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.89(br s,6H),2.32(s,3H),1.64-1.43(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ165.6,165.1,164.5,161.8,159.4,157.2,157.2,156.1,153.6,150.2,138.3,138.1,131.7,131.6,131.5,131.1,131.0,130.9,129.1,128.5,128.3,127.9,123.1,122.9,118.4,118.2,118.0,117.4,117.1,112.1,108.2,108.0,106.1,105.9,70.2,57.1,55.8,51.8,48.1,44.4,44.0,37.5,33.4,16.5,15.0.
实施例15：化合物15-P1和化合物15-P2
(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在100mL三口烧瓶中，加入(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(1.96g，8.43mmol，2.4eq)，甲苯(34mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入钠氢(404mg，10.11mmol，2.4eq)，0℃搅拌0.5小时，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(1.80g，3.37mmol，1eq)，加完后自然升至室温，室温搅拌直至原料反应完全，缓慢加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(490mg，收率为19.9％)。
MS m/z:730.1/732.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.32(s,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),5.64(s,1H),4.90(d,J＝13.6Hz,1H),4.50-4.25(m,1H),3.92(d,J＝4.4Hz,2H),3.62-3.41(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.86-2.80(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.36(s,6H),1.53(s,9H),0.88(s,3H),0.84(s,9H),0.04(s,3H),0.00(s,3H).
步骤2：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((S)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(490mg，0.672mmol，1eq)，15mL无水四氢呋喃(15mL)溶解，氮气保护，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.7mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，然后食盐水多次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥硫酸钠，过滤，旋干，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((S)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(455mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:616.2/618.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.80(d,J＝1.6Hz,1H),5.38(s,1H),4.90(d,J＝13.6Hz,1H),4.50(d,J＝7.2Hz,1H),3.98(d,J＝4.4Hz,2H),3.66-3.55(m,1H),3.50-3.34(m,1H),3.01-2.87(m,3H),2.71-2.66(m,1H),2.37(s,6H),1.53(s,9H),1.25(s,3H).
步骤3：(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL三口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-7-(((S)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(435mg，0.705mmol，1eq)，加入三苯基膦(739mg，2.82mmol，4eq)，无水四氢呋喃(29mL)，氩气保护，降温至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(570mg，2.82mmol，4eq)，自然升至室温反应，室温搅拌，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(405mg，收率为96％)。
MS m/z:598.2/600.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.94-4.85(m,2H),4.51(br,2H),3.74-3.64(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.19-3.13(m,1H),3.03-2.85(m,4H),2.48(s,5H),2.30(s,1H),1.53(s,9H),1.25(s,3H).
步骤4：化合物15-4-1和化合物15-4-2
(2R,4aR,7S)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(2R,4aR,7S)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(370mg，0.618mmol，1eq)，三氟(2-氟-6-羟基苯基)硼酸钾盐(269mg，1.236mmol，2eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(52mg，0.0618mmol，0.1eq)，碳酸钾(256mg，1.854mmol，3eq)，1,4-二氧六环(7.2mL)，水(2.4mL)，氩气保护，85℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品(2R,4aR,7S)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝20：1：0.1)，得到化合物15-4-1(86mg，收率为22.1％)、化合物15-4-2(95mg，收率为24.4％)。
化合物15-4-1：
MS m/z:630.1/632.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(d,J＝14.0Hz,1H),4.82(d,J＝13.2Hz,1H),4.45(d,J＝8.8Hz,2H),3.62(s,1H),3.52(d,J＝14.0Hz,1H),3.15(t,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.92-2.80(m,3H),2.41(s,6H),1.53(s,9H),1.28(s,1H),1.24(s,2H).
化合物15-4-2：
MS m/z:630.1/632.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.78(s,1H),7.27(br s,1H),6.89(br,1H),6.69(br s,1H),4.76(d,J＝14.0Hz,3H),4.45(s,1H),3.69-3.63(m,1H),3.55-3.29(m,1H),3.03-2.84(m,5H),2.53(br s,6H),1.51(s, 9H),1.24(s,3H).
步骤5：化合物15-5-1和化合物15-5-2
(2R,4aR,7S)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入化合物15-4-1(80mg，0.127mmol，1eq)，二氯甲烷(3mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到化合物15-5-1粗品(87mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:530.2/532.2[M+H]
+.
化合物15-5-2的合成同化合物15-5-1，粗品(98mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:530.2/532.2[M+H]
+.
步骤6：化合物15-6-1和化合物15-6-2
(S)-2-((2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯和(R)-2-((2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯
在100mL单口烧瓶中，加入化合物15-5-1粗品(85mg，0.127mmol，1eq)，二氯甲烷(3mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入三乙胺(128mg，1.27mmol，10eq)，加入丙烯酰氯(26mg， 0.292mmol，2.3eq)，0℃搅拌反应，直至原料反应完全，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠，干燥，过滤，旋干，得到化合物15-6-1粗品(81mg)，直接用于下一步。
MS m/z:638.3/640.3[M+H]
+.
化合物15-6-2的合成同化合物15-6-1，得到粗品(92mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:638.3/640.3[M+H]
+.
步骤7：化合物15-P1和化合物15-P2
(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入化合物15-6-1(81mg，0.127mmol，1eq)，二氯甲烷(0.5mL)，氨甲醇溶液(2.2mL)，氩气保护下，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到粗品，粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝20：1：0.1)，得到化合物15-P1(26mg，收率为35％)。
MS m/z:584.3/586.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),7.82(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.01(dd,J＝6.0,10.8Hz,1H),6.88-6.76(m,2H),6.15(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),5.15-4.41(m,4H),4.03-3.97(m,1H),3.80(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.91(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),2.70(d,J＝6.0Hz,2H),2.28(s,6H),160-1.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ165.11,163.99,161.78,159.37,157.24,156.05,153.51,152.10,138.16,131.46,130.5,129.2,127.73,122.34,117.58,116.99,112.11,108.2,106.01,73.88,60.48,55.73,51.61,48.00,46.41,44.16,14.97.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.679(s,1F),-119.73(s,1F).
化合物15-P2的合成同化合物15-P1，收率为40.7％，白色固体。
MS m/z:584.3/586.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.49(s,1H),7.81(s,1H),7.31(q,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),6.16-6.11(m,1H),5.76(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.15-4.40(m,4H),4.06-4.00(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.21-3.14(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.67(s,6H),1.55-1.45(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.79,163.58,161.43,159.02,157.01,155.76,153.22,151.03,138.01,131.01,130.34,128.85,127.44,122.0,117.81,116.67,111.88,107.70,105.44,71.76,58.11,55.38,51.27,51.05,47.67,44.21,43.89,14.63.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.818(s,1F),-119.359(s,1F).
实施例16：化合物16
(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3,4,4a-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-5(6H)-酮-7-氧化物
步骤1:(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-巯基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(5g,9.61mmol,1eq)和硫代乙酸钾(1.98g,17.30mmol,1.8eq)溶于四氢呋喃(50mL)中。85℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物依次经水、乙酸乙酯打浆得到(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-巯基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯粗品(3g)，黄色固体。
MS m/z:461.0/463.0[M+H-56]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ14.09(br s,1H),9.15(s,1H),7.86(s,1H),4.64(br d,J＝12.8Hz,1H),3.86(br s,2H),3.25(br d,J＝11.5Hz,3H),2.86-2.64(m,1H),1.43(br s,9H).
步骤2:(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-巯基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(1g,1.93mmol,1eq)和二碘甲烷(775.88mg,2.90mmol,1.5eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护下-30℃缓慢滴加双(三甲硅基)氨基锂(1M,4.83mL,2.5eq)，滴加完毕后反应液缓慢升温至45℃，反应16小时。LCMS监测反应完全，将反应液加到水中淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃/石油醚：0-15％],得到(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯(1.2g,产率：39.09％)，黄色固体。
MS m/z:529.1/531.1[M+H]
+.
步骤3:(4aR)-叔丁基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯
将(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯(680mg,1.28mmol,1eq)，三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐(419.69mg,1.93mmol,1.5eq),(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基,)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(II)(107.35mg,0.128mmol,0.1eq)，碳酸钾(532.15mg,3.85mmol,3eq)溶于二氧六环(12mL)和水(1.2mL)的混合溶剂中。氮气保护下80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(含1％氨水)/石油醚：0％-50％],得到(4aR)-叔丁基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯(0.42g,产率：58.33％)，黄色固体。
MS m/z:561.4/563.4[M+H]
+.
步骤4:(4aR)-叔丁基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯-7-氧化物
将(4aR)-叔丁基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯(0.42g,0.749mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入单过硫酸氢钾(460.25mg,0.749mmol,1eq)的水溶液(10mL)。室温过夜。LCMS监测反应完全。分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0％-50％)，得到(4aR)-叔丁基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯-7-氧化物粗品(0.4g)，黄色固体。
MS m/z:577.3/579.3[M+H]
+.
步骤5:(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3,4,4a-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-5(6H)-酮-7-氧化物
将(4aR)-叔丁基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-3(2H)-羧酸酯-7-氧化物(192mg,0.3328mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3,4,4a-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-5(6H)-酮-7-氧化物粗产品(162mg)，橙色油状物，该粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z:477.2/479.2[M+H]
+.
步骤6:2-((4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-9-氟-7-羟基-5-羰基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-10-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯
将(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3,4,4a-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-5(6H)-酮-7-氧化物(130mg,0.2726mmol,1eq)，三乙胺(110.34mg,1.09mmol,4eq)，溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(61.68mg,0.6815mmol,2.5eq)，0℃反应30分钟。LCMS监测反应完全，反应液加入水(1mL)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得2-((4aR)-3-丙烯酰-11-氯-9-氟-7-羟基-5-羰基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-10-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯粗品(159.4mg)，橙色固体，粗品直接用于下一步。
MS m/z:585.0/587.0[M+H]
+.
步骤7：化合物16
(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3,4,4a-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-5(6H)-酮-7-氧化物
将2-((4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-9-氟-7-羟基-5-羰基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-10-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯(159mg,0.2718mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氨甲醇(7M,1mL,25.75eq)，室温反应10分钟。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经两次HPLC制备纯化，得到(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,3,4,4a-四氢-1H-7-硫杂-3,5a,8,12c-四氮杂苯并[a]醋菲烯-5(6H)-酮-7-氧化物(0.82mg，产率：0.568％)，黄色固体。
第一次HPLC分离条件:
柱子:Welch diol 150*25*5um；流动相A:Hexane,流动相B:乙醇；
流动相B％:5％-95％,9min.
第二次HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:30％-50％,10min.
MS m/z:531.1/533.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),6.99-6.81(m,1H),6.80-6.63(m,3H),6.35-6.25(m,1H),5.85-5.70(m,1H),5.32-5.20(m,1H),4.77-4.64(m,2H),4.38(s,1H),3.97-3.73(m,2H),4.00-2.95(m,3H).
实施例17：化合物17-P1和化合物17-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:7-溴-1,6-二甲基-1H-吲唑
将7-溴-6-甲基-1H-吲唑(1g,4.74mmol,1eq)和碳酸铯(2.01g,6.16mmol,1.3eq)溶于乙腈(30mL)，加入碘甲烷(2.02g,14.21mmol,3eq)，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)，得7-溴-1,6-二甲基-1H-吲唑(560mg，产率52.55％)，白色固体。
MS m/z:225.0/227.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.95(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),4.40(s,3H),2.56-2.49(m,3H).
步骤2:1,6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑
将7-溴-1,6-二甲基-1H-吲唑(560mg,2.49mmol,1eq),双联嚬哪醇硼酸酯(1.90g,7.46mmol,3eq),醋酸钾(732.52mg,7.46mmol,3eq)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(101.59mg,0.1244mmol,0.05eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL),氮气保护，80℃反应过夜。LCMS检测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-18％)，得1,6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑(550mg，产率81.23％)，白色固体。
MS m/z:273.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.90(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),4.19-4.10(m,3H),2.65-2.56(m,3H),1.46(s,12H).
步骤3:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(214.56mg,0.358mmol,1eq),1,6-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑(390mg,1.43mmol,4eq),磷酸钾(152.09mg,0.717mmol,2eq),2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(33.44mg,0.07165mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(29.96mg,0.036mmol,0.1eq)溶于水(2.5mL)和二氧六环(10mL)中，氮气保护，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[甲醇(含0.5％氨水)/二氯甲烷:0-15％]，得(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗产品(70mg)，黄色固体。
MS m/z:664.3/666.3[M+H]
+.
步骤4:(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(70mg,0.1054mmol,1eq)溶于二氯甲烷(0.9mL)，加入三氟乙酸(0.3mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗产品(58mg)，棕色油状物，该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:564.2/566.2[M+H]
+.
步骤5:化合物17-P1和化合物17-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(58mg,0.10283mmol,1eq)和丙烯酸(7.41mg,0.10283mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(106.32mg,0.82262mmol,8eq)和三正丙基环磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(98.15mg,0.15424mmol,1.5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，混合溶液直接经HPLC分离制备得化合物17-P1(6mg,收率9.4％,白色固体)和化合物17-P2(6mg,收率9.4％,白色固体)。
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um.
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:24％-64％,9min.
化合物17-P1：
MS m/z:618.1/620.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-117.05(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.06-7.93(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(br dd,J＝10.5,17.1Hz,1H),6.38(br d,J＝16.6Hz,1H),5.82(br d,J＝10.5Hz,1H),5.06(br s,1H),4.86(br d,J＝14.1Hz,2H),4.29(br dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),3.96(br d,J＝12.0Hz,1H),3.87(br d,J＝14.3Hz,1H),3.81(br s,1H),3.57(s,3H),3.28-3.08(m,2H),2.83(br s,2H),2.65-2.35(m,6H),2.18(s,3H),1.70(br d,J＝6.5Hz,3H).
化合物17-P2：
MS m/z:618.1/620.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-117.05(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.04-7.92(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(br dd,J＝10.5,16.8Hz,1H),6.38(br d,J＝16.6Hz,1H),5.82(br d,J＝11.5Hz,1H),5.05(br s,1H),4.86(br d,J＝14.1Hz,2H),4.32(br dd,J＝5.4,13.7Hz,1H),4.03-3.76(m,3H),3.54-3.43(m,3H),3.29-3.19(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.83(br s,2H),2.60-2.47(m,6H),2.22(s,3H),1.69(br d,J＝6.8Hz,3H).
保留时间(化合物17-P1):1.848min；保留时间(化合物17-P2):3.799min。
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3um
流动相：40％of乙醇(0.05％DEA)in CO
2
流速:2.5mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例18：化合物18-P1和化合物18-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将氢化钠(4.49g,112.32mmol,60％的纯度,3eq)溶于甲苯(150mL)，在0℃下加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-醇(18.34g,56.16mmol,1.5eq)，搅拌30min，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(20g,37.44mmol,1eq)，温度升至50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液在0℃下用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-15％)，得(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(23g，产率：74.53％)，黄色固体。
MS m/z:823.3/825.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.84-7.77(m,1H),7.30-7.21(m,2H),6.85(d,J＝8.78Hz,2H),5.74-5.64(m,1H),4.92(br d,J＝13.55Hz,1H),4.58-4.49(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.89-3.80(m,3H),3.78-3.72(m,2H),3.60-3.39(m,2H),3.07-2.81(m,2H),1.59(br d,J＝5.77Hz,3H),1.56-1.47(m,9H),0.86-0.77(m,9H),0.07-0.01(m,6H).
步骤2:(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((S)-1-羟基-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(23g,27.90mmol,1eq)溶于四氢呋喃(150mL)，加入四丁基氟化铵(1M,27.90mL,1eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-15％)，得(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((S)-1-羟基-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(14.09g,产率：71.12％)，黄色固体。
MS m/z:709.2/711.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.03-9.09(m,1H),7.81(s,1H),7.27-7.18(m,2H),6.89-6.75(m,2H),5.63(br d,J＝18.1Hz,1H),4.90(br s,1H),4.62-4.50(m,2H),4.48-4.22(m,1H),4.07(br s,2H),3.88(br d,J＝5.0Hz,2H),3.78-3.77(m,1H),3.77-3.75(m,3H),3.66-3.55(m,1H),3.54-3.36(m,1H),3.10-2.87(m,2H),1.57(br d,J＝6.5Hz,3H),1.52-1.44(m,9H).
步骤3:(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧苄基)氧代)甲基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将三苯基膦(15.62g,59.54mmol,3eq)溶于四氢呋喃(260mL)，在0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(12.04g,59.54mmol,3eq)，搅拌30分钟，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((S)-1-羟基-3-((4-甲氧苄基)氧代)丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(14.09g,19.85mmol,1eq)，在室温下反应2.5小时。LCMS监测反应完全，反应液过滤，滤液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧苄基)氧代)甲基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(12.4g，产率：90.30％)，黄色固体。
MS m/z:691.0/693.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(br d,J＝7.8Hz,2H),4.90-4.75(m,2H),4.59(br d,J＝13.3Hz,1H),4.48(br s,1H),4.43-4.36(m,1H),4.28(br d,J＝11.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.61(m,3H),3.35(br d,J＝12.8Hz,1H),2.95(br s,3H),1.56(br s,12H).
步骤4:(2R,4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧苄基)氧代)甲基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(12.4g,17.92mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三氟乙酸(25mL)，在室温下反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，用少量水稀释，加适量乙酸乙酯，过滤得(2R,4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗产品(7.2g)，白色固体。该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:470.8/472.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.03(br s,2H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),5.25(br s,1H),4.80-4.67(m,1H),4.37-4.21(m,2H),3.93-3.77(m,2H),3.75-3.54(m,4H),3.24(br d,J＝2.3Hz,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤5:(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗产品(7.2g,15.26mmol,1eq)和二碳酸二叔丁酯(3.33g,15.26mmol,1eq)溶于四氢呋喃(60mL)和水(60mL)中，加入碳酸氢钠(2.56g,30.53mmol,2eq)，室温反应过夜。LCMS检测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)，得(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10- 氟-7-(羟甲基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(8g,产率：91.66％)，白色固体。
MS m/z:570.8/572.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83(d,J＝1.5Hz,1H),5.21(br s,1H),4.75-4.56(m,2H),4.34-4.11(m,2H),4.04-3.88(m,1H),3.77(br dd,J＝3.1,13.4Hz,1H),3.72-3.57(m,2H),3.46(br d,J＝15.5Hz,1H),3.10-2.86(m,2H),1.67-1.16(m,12H).
步骤6:(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-(((甲磺酰)氧代)甲基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(9g,15.74mmol,1eq)和三乙胺(3.19g,31.48mmol,2eq)在氮气保护下溶于二氯甲烷(100mL)，0℃下加入甲磺酰氯(3.04g,26.54mmol,1.69eq)，室温搅拌0.5小时。TLC(石油醚/四氢呋喃＝1:1)监测反应完全，反应液在0℃用水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-(((甲磺酰)氧代)甲基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗产品(7.2g)，亮黄色固体。
步骤7:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-(((甲磺酰)氧代)甲基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1g,1.54mmol,1eq)和氘代二甲胺盐酸盐(1.35g,15.39mmol,10eq)溶于乙腈(15mL)，加入碘化钾(510.84mg,3.08mmol,2eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.99g,15.39mmol,10eq)，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液加水稀释，乙酸 乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(800mg,产率：28.65％)，黄色固体。
MS m/z:606.1/608.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82(d,J＝1.8Hz,1H),4.95(d,J＝13.6Hz,1H),4.71-4.63(m,1H),4.50(br s,1H),4.27(br dd,J＝4.9,13.7Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.65(br s,1H),3.53(br d,J＝9.8Hz,1H),3.01(br d,J＝2.8Hz,2H),2.71-2.51(m,2H),1.59-1.52(m,12H).
步骤8:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(640mg,1.06mmol,1eq)和4-溴-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(445.17mg,1.59mmol,1.5eq)溶于乙醇(2mL),甲苯(4mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(88.49mg,0.106mmol,0.1eq)和磷酸钾(449.15mg,2.12mmol,2eq)，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(640mg,产率：79.52％)，黄色固体。
MS m/z:760.3/762.3[M+H]
+.
步骤9:(2R,4aR,7R)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(640mg,0.841mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,7R)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗产品(485mg)，棕色油状物。
MS m/z:576.3/578.3[M+H]
+.
步骤10：化合物18-P1和化合物18-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-11-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(485mg,0.841mmol,1eq)和丙烯酸(60.63mg,0.841mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(869.85mg,6.73mmol,1.17mL,8eq)和三正丙基环磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(803.06mg,1.26mmol,1.5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液经HPLC分离制备得到化合物18-P1(30mg，白色固体，产率：5.66％)、化合物18-P2(30mg，白色固体，产率：5.66％)。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:19％-49％,9min
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:13％-43％,9min
化合物18-P1：
MS m/z:630.5/632.5[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.12(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.38(s,1H),7.96(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.02(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.39(br d,J＝16.6Hz,1H),5.83(br d,J＝12.0Hz,1H),5.06(br s,1H),4.86(br d,J＝14.1Hz,1H),4.75(br s,1H),4.35(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.79(br s,1H),3.25(br d,J＝11.3Hz,1H),3.12(br d,J＝12.0Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),2.62(br d,J＝7.5Hz,1H),1.70(br d,J＝6.8Hz,3H).
化合物18-P2：
MS m/z:630.5/632.5[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.63(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.53(br s,1H),7.97-7.88(m,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.08-6.77(m,1H),6.16(dd,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.82-5.69(m,1H),5.18-4.37(m,3H),4.26-4.14(m,2H),3.82-3.73(m,1H),3.22(br d,J＝11.8Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),3.10-2.90(m,1H),2.58-2.52(m,2H),1.60-1.47(m,3H).
保留时间(化合物18-P1):0.660min；保留时间(化合物18-P2):1.016min。
柱子:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D,3um
流动相:A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)，Isocratic:40％B
柱温:35℃；
ABPR:1500psi
实施例19：化合物19、化合物19-P1和化合物19-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物19)
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物19-P1和化合物19-P2)
步骤1:7-溴-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将7-溴-6-甲基-1H-吲唑(1g,4.74mmol,1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(90.13mg,4.74mmol,0.1eq)和2,3-二氢吡喃(797.09mg,9.48mmol,2eq)。反应室温过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应完全。反应液用水和二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到7-溴-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.35g,收率：96.53％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.60(s,1H),7.62(d,J＝8.44Hz,1H),7.01(d,J＝8.44Hz,1H),5.75(dd,J＝2.57,9.78Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.46(s,3H),2.22-2.12(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.79-1.58(m,3H).
步骤2:(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)硼酸
将7-溴-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(480mg,1.63mmol,1eq)，双联嚬哪醇硼酸酯(619.41mg,2.44mmol,1.5eq)，醋酸钾(319.19mg,3.25mmol,2eq)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷混合物(118.99mg,0.163mmol,0.1eq)溶于二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC制备得到(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)硼酸(145mg,收率：34.28％)，棕黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Waters xbridge 150*25mm 10um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:28％-68％,9min.
步骤3:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(200mg,0.334mmol,1eq)和(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)硼酸(130.29mg,0.501mmol,1.5eq)溶于甲苯(3mL)，乙醇(1.5mL)和水(1.5mL)中，加入磷酸钾(212.66mg,1.00mmol,3eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(27.93mg,0.0334mmol,0.1eq)，氮气保护下80℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全，反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离[石油醚：四氢呋喃(含0.1％氨水)＝1：2)]，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗品(240mg)，白色固体。
MS m/z:734.4/736.4[M+H]
+.
步骤4:(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗品(240mg,0.327mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6mL)，0℃加入三氟乙酸(2.84g,24.93mmol,76.28eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮 粗品(170mg)，黄色固体，该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:550.3/552.3[M+H]
+.
步骤5：化合物19、化合物19-P1和化合物19-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物19)
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物19-P1和化合物19-P2)
将(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(190mg,0.345mmol,1eq)和丙烯酸(24.89mg,0.345mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(357.16mg,2.76mmol,8eq)和丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(329.74mg,0.518mmol,50％含量,1.5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离制备得(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(化合物19)(100mg,收率：47.92％)，白色固体。
化合物19:
MS m/z:604.3/606.3[M+H]
+.
化合物19经第二次HPLC分离，得到化合物19-P1(10mg，白色固体，产率：4.8％)、化合物19-P2(8mg，白色固体，产率：3.8％)。
化合物19-P1:
MS m/z:604.3/606.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.38(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.73(br s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.08-6.78(m,1H),6.16(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.83-5.68(m,1H),5.20-4.40(m,3H),4.28-4.10(m,2H),3.94-3.67(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.00(br dd,J＝3.7,12.4Hz,1H),2.58-2.54(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.23(s,6H),2.18(s,3H),1.61-1.51(m,3H).
化合物19-P2:
MS m/z:604.3/606.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.36(br s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.70(br s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.78(br d,J＝8.2Hz,1H),7.17(br d,J＝8.3Hz,1H),7.10-6.77(m,1H),6.17(br d,J＝16.8Hz,1H),5.84-5.71(m,1H),5.19-4.47(m,3H),4.31-4.15(m,2H),3.86-3.69(m,2H),3.16-2.96(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.22(s,6H),2.17(s,3H),1.63-1.49(m,3H).
保留时间(化合物19-P1):1.979min；保留时间(化合物19-P2):2.457min。
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:13％-53％,9min).
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:36％-76％,9min.
实施例20：化合物20-P1和化合物20-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉 -3(2H)-羧酸酯
在500mL三口烧瓶中，加入(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(17.87g，68.89mmol，2.3eq)，甲苯(300mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入钠氢(3.1g，77.87mmol，2.6eq)，0℃搅拌0.5小时，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(16g，29.95mmol，1eq)，加完后自然升至室温，室温搅拌直至原料反应完全，缓慢加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(4.4g，收率为19.4％)。
MS m/z:756.1/758.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.46(d,J＝10.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),5.67(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.89-3.79(m,3H),3.42-3.24(m,2H),2.95(t,J＝12.0Hz,1H),2.86-2.72(m,3H),2.64-2.59(m,2H),2.49-2.46(m,1H),1.44(d,J＝9.6Hz,12H),0.70(s,9H),–0.01(s,3H),–0.02(s,3H).
步骤2：(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
在500mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-(((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氧代)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(4.4g，5.81mmol，1eq)，无水四氢呋喃(130mL)溶解，氮气保护，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(14.5mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，然后食盐水多次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥硫酸钠，过滤，旋干，得到(2R,4aR)- 叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(4.18g)，直接用于下一步反应。
MS m/z:642.2/644.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.50(s,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.65-4.55(m,1H),4.21(d,J＝54.4Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.77-3.72(m,2H),3.41(d,J＝13.2Hz,1H),2.98(t,J＝5.2Hz,1H),2.81-2.77(m,2H),2.73-2.69(m,1H),2.62-2.54(m,3H),2.31(t,J＝7.2Hz,1H),1.66(s,4H),1.45(d,J＝5.6Hz,12H).
步骤3：(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL三口烧瓶中，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-(((R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氧代)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(4.1g，6.38mmol，1eq)，加入三苯基膦(6.68g，25.52mmol，4eq)，无水四氢呋喃(164mL)，氩气保护，加入偶氮二甲酸二异丙酯(5.15g，25.52mmol，4eq)，自然升至室温反应，室温搅拌，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(2.05g，收率为51.5％)。
MS m/z:624.3/626.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.88-4.83(m,1H),4.64(t,J＝15.2Hz,1H),4.27-4.12(m,2H),4.03(t,J＝22.4Hz,1H),3.79(dd,J＝7.6,10.0Hz,1H),3.45(d,J＝15.6Hz,1H),3.31(s,2H),3.02-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.59-2.57(m,2H),1.70-1.68(m,4H),1.45-1.43(m,12H).
步骤4：(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(550mg，0.88mmol，1eq)，三氟(2-氟-6-羟基苯基)硼酸钾盐(384mg，1.76mmol，2eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(74mg，0.088mmol，0.1eq)，碳酸钾(364mg，2.64mmol，3eq)，1,4-二氧六环(10mL)，水(3.5mL)，氩气保护，85℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝20：1：0.1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(240mg，收率为41.6％)。
MS m/z:656.2/658.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.28(s,1H),7.82(s,1H),7.36-7.30(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(t,J＝8.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.66(t,J＝15.6Hz,1H),4.29-4.02(m,3H),3.86-3.81(m,1H),3.51-3.47(m,2H),3.17-3.09(m,3H),3.04-2.87(m,4H),1.79(m,4H),1.47-1.43(m,12H).
步骤5：(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(235mg，0.358mmol，1eq)，二氯甲烷(6mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(245mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:556.2/558.2[M+H]
+.
步骤6：2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(245mg，0.358mmol，1eq)，二氯甲烷(7mL)溶解，氮气保护下，降温至0℃，加入三乙胺(362mg，3.58mmol，10eq)，加入丙烯酰氯(71mg，0.788mmol，2.2eq)，0℃搅拌反应，直至原料反应完全，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠，干燥，过滤，旋干，得到2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯(220mg)，直接用于下一步。
MS m/z:664.3/666.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-6.96(m,1H),6.28(dd,J＝1.2,20.0Hz,1H),6.16-6.10(m,2H),5.99-5.77(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.84-4.64(m,3H),4.17-4.10(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.15-3.07(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.73-2.66(m,4H),2.54(d,J＝2.0Hz,1H),1.69-1.66(m,4H),1.54-1.48(m,3H).
步骤7：化合物20-P1和化合物20-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯(220mg，0.34mmol，1eq)，二氯甲烷(1mL)，氨甲醇(6mL)，氩气保护下，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到粗品，粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝20：1：0.1)，得到化合物20-P1(29mg，收率为14％，白色固体)、化合物20-P2(31mg，收率为14.9％，白色固体)。
化合物20-P1：
MS m/z:610.1/612.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.32(q,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),6.76(t,J＝8.8Hz,1H),6.13(d,J＝16.8Hz,1H),5.76-5.71(m,1H),5.10-4.60(m,3H),4.20-4.14(m,2H),3.78(d,J＝14.0Hz,3H),3.17(d,J＝12.4Hz,1H),2.97(br s,2H),2.80-2.65(m,4H),1.73(s,4H),1.54-1.48(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.78,164.15,161.41,159.00,156.93,155.65,153.11,150.61,137.69,131.15,128.75,127.44,122.40,117.78,117.21,116.62,111.8,107.74,105.50,72.82,55.46,55.27,54.19,51.33,43.83,37.14,23.14,14.61.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.83(s,1F),-119.391(s,1F).
化合物20-P2：
MS m/z:610.1/612.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.84(s,1H),7.34(s,1H),7.10-6.70(m,3H),6.15(d,J＝16.8Hz,1H),5.77-5.70(m,1H),5.15-4.65(m,3H),4.25-4.13(m,2H),3.78(d,J＝13.6Hz,2H),3.33(br s,1H),2.98(d,J＝9.2Hz,1H),2.72(br s,2H),2.54(br s,4H),1.68(br s,4H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.58,164.14,161.32,158.91,156.81,155.53,152.99,150.89,137.43,130.99,130.11,128.7,127.23,122.21,117.56,116.51,111.63,107.74,105.51,73.42,55.48,55.13,54.1,51.24,43.65,37.02,23.23,14.51.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.735(s,1F),-119.682(s,1F).
实施例21：化合物21-P1和化合物21-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂 -3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
在100mL反应管中，加入(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(600mg，0.96mmol，1eq)，5-甲基-1H-吲唑-4-硼酸(338mg，1.92mmol，2eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(161mg，0.192mmol，0.2eq)，磷酸钾(611mg，2.88mmol，3eq)，甲苯(12mL)，乙醇(6mL)，水(6mL)，氩气保护，80℃反应，反应4小时，停止加热，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝20：1：0.1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(435mg，收率为66.3％)。
MS m/z:676.2/678.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.2(s,1H),7.91(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝23.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.68(t,J＝14.8Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.85(d,J＝13.2Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.32(s,5H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.01(d,J＝12.0Hz,2H),2.14(d,J＝11.6Hz,3H),1.83(br s,4H),1.49-1.44(m,12H).
步骤2：(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(430mg，0.636mmol，1eq)，二氯甲烷(10mL)溶解，氮气保护下，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌，直至原料反应完全，旋干溶剂，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(450mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z:576.2/578.2[M+H]
+.
步骤3：化合物21-P1和化合物21-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
在100mL单口烧瓶中，加入(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(450mg，0.636mmol，1eq)，加入乙腈(7.5mL)，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(820mg，6.36mmol，10eq)，丙烯酸(69mg，0.954mmol，1.5eq)，加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(810mg，1.272mmol，2eq)，0℃搅拌，直至原料反应完全，加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品制备板纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝16：1：0.1)，得到化合物21-P1(30mg，收率为15％)、化合物21-P2(24mg，收率为12％)。
化合物21-P1:
MS m/z:630.2/632.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.19(br s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(s, 1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.09-6.79(m,1H),6.16(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.83-5.68(m,1H),5.16-4.41(m,3H),4.25-4.13(m,2H),3.84-3.73(m,2H),3.32-2.85(m,3H),2.77-2.65(m,2H),2.62-2.52(m,3H),2.16(s,3H),1.69(br s,4H),1.59-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.70,164.23,155.14,152.61,151.18,138.74,137.64,131.98,131.50,129.35,128.84,128.08,127.41,123.12,122.93,122.33,117.50,117.19,110.81,73.53,55.93,55.23,54.19,51.39,47.65,43.72,37.13,23.33,18.54,14.61.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-118.952(s,1F).
化合物21-P2:
MS m/z:630.2/632.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.20(br s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.08-6.81(m,1H),6.16(dd,J＝2.1,16.7Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),5.15-4.42(m,3H),4.26-4.13(m,2H),3.84-3.72(m,2H),3.31-2.95(m,3H),2.77-2.66(m,2H),2.55(br t,J＝6.1Hz,3H),2.14(s,3H),1.69(br s,4H),1.59-1.50(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.70,164.25,155.14,152.61,151.16,138.74,137.66,131.93,131.50,129.35,128.84,128.20,128.01,127.40,123.17,122.96,122.36,117.49,117.19,110.79,73.52,55.91,55.20,54.18,51.37,43.72,37.12,23.33,18.49,14.61.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-118.893(s,1F).
保留时间(化合物21-P1):1.489min；保留时间(化合物21-P2):0.706min。
柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)Isocratic:40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例22：化合物22-P1、化合物22-P2、化合物22-P3和化合物22-P4
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(S)-叔丁基-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸酯
将叔丁醇钾(27.03g,240.91mmol,2eq)溶于四氢呋喃(240mL)中，加入甲基三苯基溴化磷(88.21g,246.93mmol,2.05eq)，氮气置换后，80℃反应1小时，冷却至0℃。滴加(S)-叔丁基-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(24g,120.45mmol,1eq)的四氢呋喃(240mL)溶液。室温反应2.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)监测反应完全。反应液用水(150mL)淬灭，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得到(S)-叔丁基-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸酯(44g,产率97％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.66(br s,1H),4.97(br d,J＝9.6Hz,2H),4.35-4.09(m,1H),3.32(br s,2H),2.01-1.84(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.67-1.55(m,1H),1.37(br s,9H).
步骤2:(2S)-叔丁基-2-(1,2-二羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
将(S)-叔丁基-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸酯(8g,40.55mmol,1eq)溶于叔丁醇(168mL)、四氢呋喃(48mL)和水(24mL)的混合溶液中，加入4-甲基吗啉四氧化物(14.25g,121.66mmol,3eq)和二水合锇酸钾(1.49g,4.06mmol,0.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃＝2：1)监测反应完全。 反应液用饱和亚硫酸钠溶液(480mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到(2S)-叔丁基-2-(1,2-二羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯粗品(9.5g)，淡黄色油状物，该粗品直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.03-3.80(m,1H),3.70-3.01(m,7H),2.12-1.65(m,4H),1.50-1.44(m,9H).
步骤3:化合物22-3-1和化合物22-3-2
(S)-叔丁基-2-((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯和(S)-叔丁基-2-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯
将(2S)-叔丁基-2-(1,2-二羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯粗品(9.50g,40.56mmol,1eq)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入咪唑(5.52g,81.11mmol,2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.72g,44.61mmol,1.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃＝3：1)监测反应完全，反应液用水(300mL)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％),得到第一馏分化合物22-3-1(6.5g,产率46.38％，淡黄色固体)和第二馏分化合物22-3-2(4.2g,产率29.97％,淡黄色固体)。
化合物22-3-1：
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.05-3.68(m,3H),3.68-3.59(m,1H),3.58-3.38(m,2H),3.34-3.22(m,1H),2.06(br s,1H),1.98-1.69(m,3H),1.46(s,9H),0.89(s,9H),0.07(s,6H).
化合物22-3-2：
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.53(br s,1H),4.03-3.90(m,1H),3.74-3.36(m,4H),3.35-3.25(m,1H),2.00-1.71(m,4H),1.46(s,9H),0.91-0.88(m,9H),0.11-0.05(m,6H).
步骤4:化合物22-4-1和化合物22-4-2
(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇和(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇
将四氢铝锂(1.27g,33.43mmol,3eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将化合物22-3-1(3.85g,11.14mmol,1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。70℃反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝2：1：0.015)监测反应完全。0℃下，依次向反应液中加入水、15％氢氧化钠溶液和水淬灭反应，升至室温，加入硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到淡黄色油状的粗品(1.65g)。该粗品溶于二氯甲烷(32mL)中，加入咪唑(1.52g,22.31mmol,2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.85g,12.27mmol,1.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝3：1：0.02)监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留 物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％],得到化合物22-4-1(2g,产率69.09％)，淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.76(dt,J＝2.9,6.1Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.51(dd,J＝5.9,10.0Hz,1H),3.18-2.94(m,2H),2.35-2.27(m,4H),2.26-2.18(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.72-1.57(m,3H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).
将四氢铝锂(329.48mg,8.68mmol,3eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气置换后，降温0℃。将化合物22-3-2(1g,2.89mmol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。70℃反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝2：1：0.015)监测反应完全。0℃下，依次向反应液中加入水、15％氢氧化钠溶液和水淬灭反应，升至室温，加入硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到淡黄色油状的粗品(350mg)。该粗品溶于二氯甲烷(7mL)中，加入咪唑(328.21mg,4.82mmol,2eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.399g,2.65mmol,1.1eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃：氨水＝3：1：0.02)监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％],得到化合物22-4-2(400mg,产率63.96％)，淡黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.46-3.40(m,1H),3.05(td,J＝4.7,9.5Hz,1H),2.60-2.52(m,1H),2.44(s,3H),2.36-2.26(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.66-1.56(m,1H),0.90-0.87(m,9H),0.06(s,6H).
步骤5:化合物22-5-1和化合物22-5-2
(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯和(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将氢化钠(751.49mg,18.79mmol,60％含量,3eq)溶于甲苯(50mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将化合物22-4-1(1.95g,7.52mmol,1.2eq)溶于甲苯(25mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。0℃反应30分钟，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(3.35g,6.26mmol,1eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-70％],得到化合物22-5-1(3.7g,产率78.02％)，褐色固体。
MS m/z:756.1/758.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.79(s,1H),5.81(br s,1H),4.71-4.50(m,1H),4.34-4.10(m,1H),3.83(br d,J＝5.6Hz,2H),3.48-3.36(m,1H),3.27(br d,J＝13.5Hz,1H),3.06-2.93(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.39-2.33(m,3H),2.23(br s,1H),2.06(q,J＝8.3Hz,1H),1.73-1.53(m,4H),1.44(br d,J＝11.5Hz,12H),0.71(s,9H),-0.03(d,J＝11.3Hz,6H).
将氢化钠(4.09g,102.14mmol,60％纯度,3eq)溶于甲苯(150mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将化合物22-4-2(10.6g,40.85mmol,1.2eq)溶于甲苯(50mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。0℃反应30分钟，加入(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯(18.19g,34.05mmol,1eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[甲醇(含0.5％氨水)/石油醚：0-5％],得到化合物22-5-2(4.3g,产率16.68％)，黄色固体。
MS m/z:756.3/758.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.56-8.33(m,1H),7.81(d,J＝1.3Hz,1H),5.54(br s,1H),4.92(br d,J＝13.6Hz,1H),4.52(br s,1H),4.30(br s,1H),4.08-3.85(m,2H),3.72-3.35(m,3H),3.21-2.81(m,4H),2.50(br s,2H),2.30(br s,1H),2.05-1.68(m,3H),1.57-1.43(m,12H),0.90-0.69(m,9H),0.13-0.06(m,6H).
步骤6:化合物22-6-1和化合物22-6-2
(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯和(2R,4aR)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((R)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-甲基-5-羰基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-羧酸酯
将化合物22-5-1(3.5g,4.62mmol,1eq)溶于四氢呋喃(42mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(1M,6.93mL,1.5eq)，室温搅拌4小时，LCMS检测反应完全，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物22-6-1粗品(3.2g)，淡褐色固体，该粗品直接 投入下一步反应。
MS m/z:642.2/644.2[M+H]
+.
将化合物22-5-2(1g,1.32mmol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(1M,2.38mL,1.8eq)，室温搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[甲醇(含0.5％氨水)/二氯甲烷：0-5％]，得到化合物22-6-2(550mg，产率64.77％)，黄色固体。
MS m/z:642.0/644.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.86(br s,1H),7.82(br s,1H),5.72(br s,1H),5.00-4.70(m,1H),4.55-4.25(m,1H),4.14(dd,J＝6.4,11.7Hz,1H),3.93(dd,J＝4.0,11.5Hz,1H),3.82-3.19(m,4H),3.14-2.82(m,3H),2.75(br s,3H),2.62-2.40(m,1H),2.19-1.69(m,4H),1.62-1.46(m,12H).
步骤7:化合物22-7-1和化合物22-7-2
(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(2R,4aR,7S)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将三苯基膦(1.41g,5.37mmol,3eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.09g,5.37mmol,3eq)，0℃反应30分钟。将化合物22-6-1粗品(1.15g,1.79mmol,1eq)溶于四氢呋喃(6mL)中，0℃下滴加到反应液中，室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经HPLC纯化，得到化合物22-7-1(260mg,收率23.26％)，淡黄色固体。
MS m/z:624.2/626.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.82(s,1H),4.72-4.52(m,2H),4.38-4.10(m,2H),3.96-3.80(m,1H),3.48(br d,J＝11.0Hz,1H),3.09-2.94(m,2H),2.87(br d,J＝12.0Hz,1H),2.73(td,J＝4.7,9.0Hz,1H),2.42-2.37(m,3H),2.31-2.23(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.88-1.67(m,3H),1.47-1.41(m,12H).
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:54％-94％,9min
将三苯基膦(673.11mg,2.57mmol,3eq)溶于四氢呋喃(3mL)中，0℃下加入偶氮二甲酸二异丙酯(518.93mg,2.57mmol,3eq)，0℃反应30分钟。将化合物22-6-2(550mg,0.855mmol,1eq)溶于四氢呋喃(4.5mL)中，0℃下滴加到反应液中，室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物先经柱层析纯化[甲醇(含0.5％氨水)/二氯甲烷：0-5％]，再经HPLC纯化，得到化合物22-7-2(435mg，产率81.37％)，白色固体。
MS m/z:624.1/626.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82(d,J＝1.8Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.83(br s,1H),4.59-4.24(m,1H),4.12(br dd,J＝5.8,13.8Hz,1H),3.94(dd,J＝3.3,13.8Hz,1H),3.79-3.19(m,3H),3.08-2.93(m,2H),2.88(q,J＝7.5Hz,1H),2.61(br s,3H),2.50-2.35(m,1H),2.10-1.74(m,4H),1.52(br s,9H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um；
流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:29％-69％,9min.
步骤8:化合物22-8-1、化合物22-8-2和化合物22-8-3
(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯、(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯和(2R,4aR,7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将化合物22-7-1(280mg,0.448mmol,1eq)，三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐(390.70mg,1.79mmol,4eq)，碳酸钾(185.77mg,1.34mmol,3eq)，溶于二氧六环(4.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(74.95mg,0.090mmol,0.2eq),氮气置换后，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经板分离纯化(石油醚：四氢呋喃：氨水＝1：2：0.015)，得到化合物22-8-1(80mg,产率27.21％,淡黄色固体)和化合物22-8-2(100mg,产率34.02％,淡黄色固体)。
化合物22-8-1：
MS m/z:656.3/658.3[M+H]
+.
化合物22-8-2：
MS m/z:656.3/658.3[M+H]
+.
将化合物22-7-2(400mg,0.64007mmol,1eq)，三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐(558.14mg,2.56mmol,4eq)，碳酸钾(265.39mg,1.92mmol,3eq)，溶于二氧六环(4.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(107.07mg,0.12801mmol,0.2eq),氮气置换后，80℃反应5小时。LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-66％]，得到化合物22-8-3(220mg,产率52.39％)，黄色固体。
MS m/z:656.3/658.3[M+H]
+.
步骤9:化合物22-9-1、化合物22-9-2和化合物22-9-3
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2- 基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物22-8-1(80mg,0.122mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1.2mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到化合物22-9-1粗品(120mg)，淡褐色油状物，该粗品直接投入下一步反应。
MS m/z:556.3/558.3[M+H]
+.
采用化合物22-9-1的合成方法，以化合物22-8-2为原料制备得到化合物22-9-2粗品(135mg)，淡褐色油状物。
MS m/z:556.3/558.3[M+H]
+.
采用化合物22-9-1的合成方法，以化合物22-8-3为原料制备得到化合物22-9-3粗品(260mg)， 淡褐色油状物。
MS m/z:556.3/558.3[M+H]
+.
步骤10:化合物22-P1、化合物22-P2、化合物22-P3和化合物22-P4
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮、(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物22-9-1粗品(120mg,0.122mmol,1eq)和三乙胺(98.70mg,0.975mmol,8eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(11.04mg,0.122mmol,1eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，室温下往残留物中加入胺甲醇溶液(7M,2mL,14mmol)，反应半小时，LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到化合物22-P1(16.5mg，产率：22.1％)，白色固体。
MS m/z:610.3/612.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-112.10(s,1F),-116.84(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.86(s,1H),7.37-7.28(m,1H),6.99(br dd,J＝10.8,16.7Hz,1H),6.87(br d,J＝8.1Hz,1H),6.78(br t,J＝8.4Hz,1H),6.36(br d,J＝17.0Hz,1H),5.81(br d,J＝11.1Hz,1H),4.95(br s,1H),4.85-4.68(m,2H),4.24(br s,1H),3.89-3.77(m,1H),3.74(br s,1H),3.37-2.85(m,5H),2.67-2.32(m,4H),2.16-1.75(m,4H),1.68-1.61(m,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:29％-69％,9min
采用化合物22-P1的合成方法，以化合物22-9-2粗品为原料制备并经HPLC纯化后得到化合物22-P2(15.8mg，收率17.0％)，白色固体。
MS m/z:610.3/612.3[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-112.30(s,1F),-116.53(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.79(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.06-6.83(m,2H),6.75(br t,J＝8.6Hz,1H),6.34(br d,J＝16.6Hz,1H),5.78(br d,J＝10.9Hz,1H),5.48-4.87(m,1H),4.77(br t,J＝12.4Hz,2H),4.28(br s,1H),3.86-3.61(m,2H),3.41-2.85(m,5H),2.70-2.40(m,4H),2.16-1.78(m,4H),1.63(br d,J＝6.5Hz,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:28％-68％,9min
将化合物22-9-3粗品(186mg,0.3345mmol,1eq)和三乙胺(270.81mg,2.68mmol,8eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(60.56mg,0.6691mmol,2eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，室温下往残留物中加入胺甲醇溶液(7M,2mL,14mmol)，反应半小时，LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经两次HPLC纯化，得到化合物22-P3(30mg，产率13.92％，白色固体)和化合物22-P4(35mg，产率17.02％，白色固体)。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:36％-76％,9min.
柱子:Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)；
流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:10％-50％,9min.
化合物22-P3：
MS m/z:610.0/612.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.21(br s,1H),7.83(br s,1H),7.41-7.28(m,1H),7.07-6.74(m,3H),6.14(dd,J＝2.1,16.7Hz,1H),5.81-5.66(m,1H),5.17-4.35(m,3H),4.16-3.98(m,2H),3.87-3.68(m,2H),3.33-2.92(m,3H),2.73-2.59(m,1H),2.33(br s,3H),2.25-2.10(m,1H),1.84(br s,1H),1.75-1.61(m, 3H),1.57-1.39(m,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.71(s,1F),-119.41(s,1F).
化合物22-P4：
MS m/z:610.0/612.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.32(br s,1H),7.84(br s,1H),7.33(q,J＝7.9Hz,1H),7.08-6.73(m,3H),6.15(dd,J＝2.1,16.7Hz,1H),5.83-5.67(m,1H),5.19-4.36(m,3H),4.17-3.99(m,2H),3.89-3.71(m,2H),3.22-2.83(m,3H),2.71-2.57(m,1H),2.33(s,3H),2.24-2.10(m,1H),1.83(br d,J＝4.0Hz,1H),1.75-1.60(m,3H),1.59-1.43(m,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.71(s,1F),-119.63(s,1F).
保留时间(化合物22-P3):1.238min；保留时间(化合物22-P4):0.927min.
柱子：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；Isocratic:40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例23:化合物23-P1和化合物23-P2
(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸
将6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(5g,11.70mmol,1eq)，双联频哪醇硼酸酯(5.94g, 23.40mmol,2eq)，乙酸钾(2.30g,23.40mmol,2eq)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(856.13mg,1.17mmol,0.1eq)溶于二氧六环(10mL)中，氮气保护下80℃反应6小时。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，得到(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸粗产品，黑色胶状物，直接用于下一步。
MS m/z:393.1[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(2.23g,4.12mmol,1eq)，(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(3.23g,8.23mmol,2eq)，磷酸钾(1.75g,8.23mmol,2eq)，溶于二氧六环(40mL)和水(8mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(344.24mg,0.412mmol,0.1eq)，氮气置换后，80℃反应40分钟。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：1:1)，得到(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗产品，浅黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:809.3/811.3[M+H]
+.
步骤3:(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入醋酸银(257.80mg,1.54mmol,2.5eq)和单质碘(470.41mg,1.85mmol,3eq)，30℃反 应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：1:1)得到(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗产品，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:935.1/937.1[M+H]
+.
步骤4:(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(500mg,0.535mmol,1eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，加入碘化亚铜(407.28mg,2.14mmol,4eq)和氟磺酰二氟乙酸甲酯(1.03g,5.35mmol,10eq)，90℃反应10小时。LCMS监测反应完全，反应液经饱和亚硫酸钠洗涤，乙酸乙酯萃取，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：1:1)，得到(2R,4aR)-叔-丁基11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯粗产品，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:877.3/879.3[M+H]
+.
步骤5:(2R,4aR)-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(150mg,0.171mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，50℃反应过夜。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，经HPLC制备得(2R,4aR)-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基 -2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(65mg，产率:70.81％)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:537.1/539.1[M+H]
+.
HPLC分离条件:
柱子:Welch diol 150*25*5um；
流动相A:Heptane,流动相B:乙醇(0.1％NH
3H
2O)；
流动相B％:40％-100％,9min.
步骤6:化合物23-P1和化合物23-P2
(2R,4aR,11S)-3-丙烯酰基-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,11R)-3-丙烯酰基-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR)-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(65mg,0.121mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(62.59mg,0.484mmol,4eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(6.57mg,0.073mmol,0.6eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用水淬灭，反应液浓缩，残留物经HPLC制备纯化得到化合物23-P1(9.52mg，产率13.31％，白色固体)和化合物23-P2(9.63mg，产率13.46％，白色固体)。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；
流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:40％-60％,10min.
化合物23-P1：
MS m/z:591.2/593.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-53.35(s,3F),-124.31(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.75(s,1H),7.11-6.70(m,3H),6.50(s,1H),6.14(dd,J＝2.3,16.9Hz,1H),5.82-5.67(m,1H),5.15-4.55(m,3H),4.45-4.34(m,2H),4.07-3.95(m,1H),3.78(br dd,J＝4.0, 14.4Hz,1H),3.56(br t,J＝10.8Hz,1H),3.16-2.86(m,2H),2.37(br d,J＝1.5Hz,3H),1.59-1.46(m,3H).
化合物23-P2：
MS m/z:591.2/593.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-53.60(s,3F),-124.68(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.78(s,1H),7.11-6.74(m,3H),6.50(s,1H),6.15(dd,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.82-5.68(m,1H),5.14-4.59(m,3H),4.48-4.33(m,2H),4.10-3.99(m,1H),3.79(dd,J＝4.0,14.2Hz,1H),3.64-3.50(m,1H),3.18-2.86(m,2H),2.38(br d,J＝1.6Hz,3H),1.58-1.44(m,3H).
保留时间(化合物23-P1):6.729min；保留时间(化合物23-P2):6.169min.
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5.5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持3分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min
流速:2.5mL/min
柱温:40℃
ABPR:100bar
实施例24:化合物24
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-((4-甲氧基苄基)氧)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
将(4aR,7S)-11-溴-12-氯-10-氟-7-((((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7–六氢-8-氧杂-3,5a9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯(130mg,0.19mmol,1.0eq)，3-氟苯硼酸(32.3mg,0.23mmol,1.2eq)，磷酸钾(122.2mg,0.58mmol,3.0eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17.8mg,0.019mmol,0.1eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)并加热至80度,氮气保护下80度反应1小时，乙酸乙酯萃取，水洗，有机相浓缩，浓缩剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3，体积比)纯化得到(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-((4-甲氧基苄基)氧)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯(121mg,收率91％)，黄色固体。
MS m/z:693.7/695.7[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-((4-甲氧基苄基)氧)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯(140mg，0.2mmol，1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)冷却到0度，加三氟乙酸(3mL)，在0度反应2小时，浓缩得到(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(120mg)，黄色固体。
MS m/z:473.5/475.5[M+H]
+.
步骤3：化合物24
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(120mg，0.20mmol，1.0eq)，丙烯酸(16.2mg，0.23mmol，1.1eq)，N,N-二异丙基乙胺(158.5mg，1.23mmol，6.0eq)，溶于乙腈(5mL)，0度下加入1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(260.4mg,0.41mmol,2.0eq)室温搅拌12小时。旋干，浓缩剩余物经过高压液相分离纯化 得到(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(13.4mg，收率12％，白色固体)。
MS m/z:527.1/529.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.98(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.1(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz 1H),5.20(s,1H),4.79(d,J＝14.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.45(d,J＝12.8Hz,1H),4.22-4.19(m,1H),4.06(s,1H),3.79(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.71-3.63(m,3H),3.31(s,1H),3.22(t,J＝10.8Hz,1H),2.75(t,J＝10.4Hz,1H).
实施例25:化合物25-P1甲磺酸盐和化合物25-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(500mg,0.835mmol,1eq)，(2-氯-6-羟基苯基)硼酸(719.55mg,4.17mmol,5eq)，碳酸钾(230.77mg,1.67mmol,2.0eq)，溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(69.83mg,0.0835mmol,0.1eq)，2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(38.96mg,0.0835mmol,0.1eq),氮气置换后，90℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经HPLC 纯化，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.36g,产率：66.69％)，浅黄色固体。
MS m/z:646.3/648.3[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(360mg,0.557mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.8mL)，室温反应2小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(360mg)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:546.3/548.3[M+H]
+.
步骤3:化合物25-P1和化合物25-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(360mg,0.545mmol,1eq)和三乙胺(275.79mg,2.73mmol,5eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(49.34mg,0.545mmol,1eq)，-70℃反应10分钟。LCMS检测反应完全。反应液用水(1mL)淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐 水洗涤。有机相浓缩，室温下往残留物中加入胺甲醇溶液(7M,2mL,14mmol)，反应半小时，LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经制备HPLC纯化，得到化合物25-P1(100mg,产率28.03％)、化合物25-P2(200mg,产率61.10％)。
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:24％-64％,9min.
化合物25-P1：
MS m/z:600.1/602.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-117.89(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.89(br s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.15-6.92(m,3H),6.36(br d,J＝16.1Hz,1H),5.81(br d,J＝11.0Hz,1H),4.99(br s,1H),4.80(br s,2H),4.30(br s,1H),3.82(br s,3H),3.28-2.82(m,3H),2.65(br s,1H),2.37(br s,6H),1.64(br d,J＝5.5Hz,3H).
化合物25-P2：
MS m/z:600.1/602.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.63(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.85(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.11-6.91(m,3H),6.38(d,J＝16.6Hz,1H),5.82(d,J＝11.0Hz,1H),4.95-4.72(m,3H),4.35-4.10(m,1H),3.91-3.62(m,3H),3.09-2.92(m,2H),2.81-2.51(m,2H),2.39(s,6H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H).
保留时间(化合物25-P1):5.082min；保留时间(化合物25-P2):3.099min.
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)Isocratic:40％B
流速:2.5mL/min
柱温:40℃
ABPR:100bar
步骤4:化合物25-P1甲磺酸盐和化合物25-P2甲磺酸盐
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮甲磺酸盐
将化合物25-P1(38.4mg,0.064mmol,1eq)溶于丙酮(3mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(5mg,0.0608mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物25-P1甲磺酸盐(29.34mg,白色固体,产率59.38％)。
MS m/z:600.1/602.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.25(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),9.82(br s,1H),7.86(br s,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.10-6.92(m,3H),6.15(d,J＝16.5Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),5.12(s,1H),4.76(s,1H),4.66(d,J＝14.1Hz,1H),4.16-4.01(m,2H),3.92(d,J＝11.9Hz,1H),3.81(d,J＝10.6Hz,1H),3.24-2.98(m,4H),2.67(s,6H),2.29(s,3H),1.60-1.46(m,3H).
将化合物25-P2(32.8mg,0.0546mmol,1eq)溶于丙酮(3mL)中，0℃缓慢加入甲磺酸(5mg,0.0519mmol,0.95eq)的丙酮(0.2mL)溶液，室温搅拌1小时，40℃反应0.5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，除去滤液，滤渣溶于水冻干，得到化合物25-P2甲磺酸盐(32.63mg,白色固体,产率84.12％)。
MS m/z:600.1/602.1[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.07(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),9.74(s,1H),7.90-7.83(m,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),7.01-6.79(m,2H),6.15(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.79-5.69(m,1H),5.26(br s,1H),5.14-4.37(m,2H),4.22-4.08(m,2H),4.00-3.76(m,2H),3.46-3.36(m,1H),3.26-3.13(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.82(br s,6H),2.28(s,3H),1.58-1.48(m,3H).
实施例26:化合物26
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例18的步骤8，收率73.5％，黄色固体。
MS m/z:740.3/742.3[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例18的步骤9，粗产品(395mg)，棕色油状物。该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:556.3/558.3[M+H]
+.
步骤3:化合物26
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例18的步骤10，收率18.5％，白色固体。
MS m/z:610.3/612.3[M+H]
+.
实施例27:化合物27
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(6-甲氧基萘-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-7-((4-甲氧基苄氧基)甲基)-11-(6-甲氧基萘-2-基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率84％，黄色固体。
MS m/z:755.3/757.3[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟基甲基)-11-(6-甲氧基萘-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(50mg)，黄色固体。
MS m/z:535.1/537.1[M+H]
+.
步骤3:化合物27
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(6-甲氧基萘-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率4％，白色固体。
MS m/z:589.2/591.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.02(s,1H),7.97-7.92(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.16(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.77(d,J＝10.8Hz,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(d,J＝13.6Hz,1H),4.69-4.68(m,1H),4.46(d,J＝12.4Hz,1H),4.21(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),4.08(s,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J＝3.2,13.6Hz,1H),3.71-3.61(m,3H),3.31(s,1H),3.22(t,J＝11.2Hz,1H),2.7(t,J＝9.6Hz,1H).
实施例28：化合物28
(E)-3-(2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-羟基苯基)丙烯腈
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-甲酰基-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(500mg,0.835mmol,1eq)，(2-甲酰基-6-甲氧苯基)硼酸(60.60mg,0.276mmol,1eq),(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(II)(69.83mg,0.08349mmol,0.1eq)，磷酸钾(531.65mg,2.50mmol,3eq)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中。氮气保护下80℃反应40分钟。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含1％氨水)/石油醚：1:1],得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-甲酰基-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯的粗品，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:654.3/656.3[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-((E)-2-氰基乙烯基)-6-甲氧苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将叔丁醇钾(9.43mg,0.0841mmol,1.1eq)溶于四氢呋喃(1mL)，在0℃下加入氰甲基膦酸二乙酯(14.89mg,0.084mmol,1.1eq)并搅拌0.5小时。将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-甲酰基-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(50mg,0.0764mmol,1eq)溶于四氢呋喃(1mL)加入反应体系。25℃反应。反应结束后，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经薄层分离纯化[四氢呋喃(含1％氨水)/石油醚：2:1]得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-((E)-2-氰基乙烯基)-6-甲氧苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯的粗品，白色固体，直接用于下一步。
MS m/z:677.4/679.4[M+H]
+.
步骤3:(E)-3-(2-((2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-羟基苯基)丙烯腈
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-((E)-2-氰基乙烯基)-6-甲氧苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(30.0mg,0.0443mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)，在0℃加入三溴化硼(110.99mg,0.44302mmol,10eq),0℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用甲醇(0.5mL)淬灭浓缩，得(E)-3-(2-((2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-羟基苯基)丙烯腈粗产品(24.9mg)，棕色油状物，该粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z:563.2/565.2[M+H]
+.
步骤4:化合物28
(E)-3-(2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-羟基苯基)丙烯腈
将(E)-3-(2-((2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-羟基苯基)丙烯腈(24.9mg,0.04423mmol,1eq)溶于四氢呋喃(1mL)，在0℃加入N,N-二异丙基乙胺(34.3mg,0.26535mmol,6eq)和丙烯酰氯(4.80mg,0.05307mmol,1.2eq)，25℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC制备得(E)-3-(2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-羟基苯基)丙烯腈(1.3mg，产率：4.46％)。
MS m/z:617.0/619.0[M+H]
+.
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:11％-51％,9min.
实施例29：化合物29
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例7的步骤1，收率为21.3％，白色固体。
MS m/z:810.3/812.3[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例7的步骤2，粗品(380mg)，棕色油状物，该粗产品直接投入下一步。
MS m/z:610.3/612.3[M+H]
+.
步骤3:化合物29
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例7的步骤3，收率为35.3％，白色固体。
MS m/z:664.3/666.3[M+H]
+.
实施例30:化合物30
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例14的步骤2，产率为58.4％，白色固体。
MS m/z:636.2/638.2[M+H]
+.
步骤2:(2R,4aR,7R)-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例14的步骤3，粗品(535mg)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:536.3/538.3[M+H]
+.
步骤3:2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯基丙烯酰酸酯
该化合物的合成同实施例14的步骤4，粗品(556mg)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:644.2/646.2[M+H]
+.
步骤4:化合物30
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-7-((二(甲基-d3)氨基)甲基)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例14的步骤5，产率为53.5％，白色固体。
MS m/z:590.2/592.2[M+H]
+.
实施例31:化合物31
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-11-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率68％，黄色固体。
MS m/z:679.2/681.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.14(s,1H),7.87(s,1H),7.80-7.78(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(t,J＝4.0Hz,1H),4.71(d,J＝12.8Hz,1H),4.38(q,J＝9.6Hz,2H),4.28(dd,J＝3.6,13.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.81(s,1H),3.77-3.64(m,7H),3.25-3.19(m,4H),1.44(s,1H).
步骤2:(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(4-氟苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(137mg)，黄色固体。
MS m/z:459.5/461.5[M+H]
+.
步骤3:化合物31
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率41％，白色固体。
MS m/z:513.5/515.5[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.05(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),6.15(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),5.18(t,J＝5.2Hz,1H),4.76(d,J＝13.6Hz,2H),4.67(s,1H),4.43(d,J＝12.8Hz,1H),4.19(dd,J＝3.2,13.2Hz 1H),4.05(s,1H),3.95(s,3H),3.78-3.74(dd,J＝3.6,13.6Hz,1H),3.71-3.57(m,3H),3.29-3.17(m,2H),2.72(t,J＝10.4Hz,1H).
实施例32:化合物32
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-7-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-11-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率71％，黄色固体。
MS m/z:728.3/730.3[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(140mg)，黄色固体。
MS m/z:508.2/510.2[M+H]
+.
步骤3:化合物32
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率17％，白色固体。
MS m/z:562.2/564.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.96(s,1H),7.57-7.41(m,3H),7.15-7.02(m,2H),6.51(s,1H),6.17-6.13(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.18(s,1H),4.79-4.66(m,2H),4.64-4.06(m,3H),3.85-3.62(m,7H),3.32-3.20(m,2H),2.81-2.75(m,1H).
实施例33:化合物33
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(1H-吲唑-5-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基-11-(1-(叔丁氧羰基)-1氢-吲唑-5-基)-12-氯-10-氟-7-(对甲氧基苯甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率77％，黄色固体。
MS m/z:815.6/817.6[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(1氢-吲唑-5-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(79mg)，黄色固体。
MS m/z:495.6/497.6[M+H]
+.
步骤3:化合物33
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(1H-吲唑-5-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率7％，白色固体。
MS m/z:549.3/551.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.31(s,1H),8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.76(d,J＝11.6Hz,1H),4.80-4.76(m,1H),4.68(s,1H),4.47-4.44(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.07(s,1H),3.80-3.75(m,1H),3.70-3.58(m, 3H),3.33(s,1H),3.24-3.18(m,1H),2.78-2.74(m,1H).
实施例34：化合物34-P1和化合物34-P2
2-((S)-2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯氧基)乙酰腈和2-((R)-2-((2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-11-基)-3-氟苯氧基)乙酰腈
将(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(10mg,0.0171mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入碳酸钾(4.73mg,0.03425mmol,2eq)，最后加入溴乙腈(2.05mg,0.0171mmol,1eq)，室温反应过夜。LCMS检测反应完全。过滤，经HPLC制备得到化合物34-P1(0.78mg，产率：7.3％)、化合物34-P2(0.2mg，产率：1.9％)。
化合物34-P1:
MS m/z:623.3/625.3[M+H]
+.
化合物34-P2:
MS m/z:623.3/625.3[M+H]
+.
保留时间(化合物34-P1)：5.279min；保留时间(化合物34-P2)：6.689min。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:50％-90％,9min
实施例35：化合物35-P1和化合物35-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-氟-6-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-氟-6-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂 -3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物14-P1(40mg,0.06849mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入碳酸钾(18.93mg,0.137mmol,2eq)和溴丙炔(10.18mg,0.0685mmol,80％纯度,1eq)，室温反应过夜。LCMS检测反应完全。过滤，经HPLC制备得到化合物35-P1(1.05mg,收率：2.46％)。
MS m/z:622.2/624.2[M+H]
+.
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:12％-52％,9min。
将化合物14-P2(20mg,0.03425mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入碳酸钾(9.47mg,0.0685mmol,2eq)和溴丙炔(5.09mg,0.0343mmol,80％纯度，1eq)，室温反应过夜。LCMS检测反应完全。过滤，经HPLC制备得到化合物35-P2(1.00mg,收率：4.69％)。
MS m/z:622.2/624.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-114.32(s,1F),-118.44(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.83-7.78(m,1H),7.05-6.79(m,2H),6.45-6.25(m,1H),6.19-6.02(m,2H),5.80-5.70(m,1H),5.54-5.37(m,1H),5.15-4.40(m,4H),4.18-3.72(m,8H),3.24(br d,J＝4.9Hz,4H),3.22-3.17(m,3H),1.58-1.49(m,3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相A:Water(0.225％FA),流动相B:ACN；
流动相B％:12％-52％,9min.
实施例36：化合物36-P1和化合物36-P2
(2R,4aR,7R)-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(160mg,0.199mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中，室温反应3小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮粗品(120mg)，黄色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:604.1/606.1[M+H]
+.
步骤2:化合物36-P1和化合物36-P2
(2R,4aR,7R)-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(120mg,0.199mmol,1eq)溶于乙腈中(5mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(205.40mg,1.59mmol,8eq)，2-氟丙烯酸(26.83mg,0.298mmol,1.5eq)和三正丙基环磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(252.84mg,0.397mmol,2eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用饱和食盐水洗涤，有机相经HPLC制备分离得化合物36-P1(12.4mg，产率：9.25％)和化合物36-P2(7.2mg，产率：5.3％)。
化合物36-P1：
MS m/z:676.0/678.0[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-106.15(s,1F),-109.41(s,1F),-113.15(s,1F),-116.80(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.88(s,1H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),5.85(s,2H),5.59-5.40(m,1H),5.30(br d,J＝16.8Hz,1H),4.93(m,2H),4.74(br s,1H),4.37(dd,J＝4.5,13.6Hz,1H),3.93(br s,1H),3.85(dd,J＝3.1,13.4Hz,1H),3.74(br s,1H),3.31-3.17(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.55(dd,J＝7.5,12.8Hz,1H),2.33(s,6H),1.68(br s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ169.4,164.3,157.5,156.1,155.2,155.0,154.9,154.8,153.6,151.4,118.8,118.7,117.1,112.7,106.5,96.8,73.0,59.5,55.3,46.2,39.1,15.2.
化合物36-P2：
MS m/z:676.0/678.0[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-106.16(s,1F),-109.35(s,1F),-113.08(s,1F),-116.85(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.89(s,1H),6.84(t,J＝9.4Hz,1H),5.60(s,2H),5.57-5.40(m,1H),5.30(br d,J＝12.1Hz,1H),4.91(m,2H),4.71(br s,1H),4.32(dd,J＝5.0,13.6Hz,1H),3.95-3.80(m,2H),3.77(br s,1H),3.25-3.13(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.33(s,6H),1.65(br s,3H).
保留时间(化合物36-P1)：2.463min；保留时间(化合物36-P2)：2.780min。
HPLC分离条件:
柱子:Diamonsil C18 150*30mm*5um；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:40％-80％,9min
实施例37：化合物37-P1和化合物37-P2
(2R,4aR,7R)-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(E)-乙基-4-氟丁-2-烯酸酯
将(E)-乙基4-溴丁-2-烯酸酯(3g,15.54mmol,1eq)溶于乙腈(30mL)中，加入氟化银(5.91g,46.62mmol,3eq)，在氮气保护、避光下室温反应过夜。过滤，滤液在低温下浓缩，得到(E)-乙基-4-氟丁-2-烯酸酯粗品(2g)，该粗产品直接投入下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.00-6.89(m,1H),6.09-5.96(m,1H),5.23-5.05(m,1H),4.17-4.13(m,2H),1.23(t,J＝7.07Hz,3H).
步骤2:(E)-4-氟丁-2-烯酸
将(E)-乙基-4-氟丁-2-烯酸酯(2g,15.14mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)，加入氢氧化锂(1.91g,45.41mmol,3eq)和水(15mL)。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)室温反应5小时。反应液用稀盐酸调至4左右,用10％的甲醇/二氯甲烷混合溶剂萃取，有机相干燥后浓缩。残留物用甲基叔丁基醚/石油醚(体积比5:1)打浆，得到(E)-4-氟丁-2-烯酸粗品(200mg)，该粗产品直接投入下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.58(br s,1H),6.98-6.79(m,1H),5.96(qd,J＝1.94,15.82Hz,1H),5.25-5.01(m,2H).
步骤3:化合物37-P1和化合物37-P2
(2R,4aR,7R)-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-11-(2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(0.06g,0.0993mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(128.38mg,0.993mmol,10eq)，(E)-4-氟丁-2-烯酸(15.51mg,0.149mmol,1.5eq)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(63.21mg,0.0993mmol,1eq)，室温反应4小时。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，残余物经HPLC制备分离得化合物37-P1(1.44mg，产率：1.61％)、化合物37-P2(1.09mg，产率：1.08％)。
化合物37-P1：
MS m/z:690.4/692.4[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.47(s,1F),-113.10(s,1F),-116.88(s,1F),-221.39(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.89(s,1H),7.02-6.88(m,2H),6.83(t,J＝9.4Hz,1H),5.94(br s,2H),5.21(s,1H),5.09(br s,1H),5.01(br s,1H),4.84(br d,J＝13.9Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.38(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),3.84(br d,J＝13.6Hz,2H),3.75(br s,1H),3.24-3.16(m,1H),3.06(br dd,J＝3.5,11.9Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.34(s,6H),1.66(br d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl
3)δ168.4,165.3,150.7,139.3,117.0,116.7,81.0,73.3,59.8,56.2,52.1,46.3,44.1,40.4,37.5,14.8.
化合物37-P2：
MS m/z:690.4/692.4[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.45(s,1F),-112.91(s,1F),-117.02(s,1F),-221.37(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.81-7.73(m,1H),6.93-6.77(m,2H),6.72(t,J＝9.3Hz,1H),6.46-5.92(m,2H),5.43-5.07(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.88(br s,1H),4.74(br d,J＝14.0Hz,1H),4.61(br s,1H),4.20(br dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),3.87-3.65(m,3H),3.38-3.01(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.24(s,6H),1.54(br d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl
3)δ168.6,165.3,163.9,153.7,150.8,139.4,139.3,137.9,131.9,122.7,121.1,121.0,116.9,116.8,82.7,81.0,73.3,59.9,56.3,52.0,46.3,44.1,40.6,37.5,14.8.
保留时间(化合物37-P1)：1.214min；保留时间(化合物37-P2)：0.744min。
HPLC分离条件:
柱子:Column:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；mobile phase:流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:45％-85％,9min.
实施例38:化合物38
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(喹啉-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-7-((((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5-氧代-11-(喹啉-3-基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率75％，黄色固体。
MS m/z:726.3/728.3[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(喹啉-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(130mg)，黄色固体。
MS m/z:506.1/508.1[M+H]
+.
步骤3:化合物38
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(喹啉-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c- 四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率45％，白色固体。
MS m/z:560.1/562.1([M+H]
+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.12(t,J＝6.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.18-6.14(m,1H),5.78(d,J＝11.2Hz,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.81-4.70(m,2H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.25-4.09(m,3H),3.82-3.60(m,4H),3.37-3.21(m,2H),2.80-2.75(m,1H).
实施例39：化合物39
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(4-氟苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(4-氟苯基)-7-((((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率72％，黄色固体。
MS m/z:693.7/695.7[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.91(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.11(m,2H),6.83-6.79(m,2H),4.93-4.92(m,1H),4.73-4.67(m,1H),4.42-4.28(m,3H),3.91(s,1H),3.77-3.65(m,7H),3.30-3.20(m,3H),2.74(s,1H),1.45(s,9H).
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(4-氟苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(140mg)，黄色固体。
MS m/z:473.5/475.5[M+H]
+.
步骤3:化合物39
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(4-氟苯基)-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率28％，白色固体。
MS m/z:527.1/529.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.98(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.03(m,1H),6.15(dd,J＝2.0,14.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.78(d,J＝13.6Hz,1H),4.68(s,1H),4.45(d,J＝12.4Hz,1H),4.20(d,J＝2.8Hz,1H),4.06(s,1H),3.78(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),3.71-3.59(m,3H),3.31(s,1H),3.21(t,J＝12.4Hz,1H),2.74(t,J＝10.4Hz,1H).
实施例40:化合物40
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(3-氯苯基)-10-氟-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮杂酚[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-11-(3-氯苯基)-10-氟-7-((4-甲氧基苄基)氧甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率96％，黄色固体。
MS m/z:708.2/710.2[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-11-(3-氯苯基)-10-氟-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮萘酚[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(130mg)，黄色固体。
MS m/z:489.0/491.0[M+H]
+.
步骤3:化合物40
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(3-氯苯基)-10-氟-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮杂酚[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率21％，白色固体。
MS m/z:543.1/545.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.99(s,1H),7.58-7.57(m,2H),7.53(s,1H),7.41(t,J＝3.2Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.15(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),5.19(t,J＝5.2Hz,1H),4.78(d,J＝13.6Hz,1H),4.69-4.67(m,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.20(d,J＝10.8Hz,1H),4.07(s,1H),3.79(dd,J＝2.8,13.6Hz,1H),3.72-3.62(m,3H),3.31(s,1H),3.21(t,J＝11.2Hz,1H),2.75(t,J＝11.0Hz,1H).
实施例41:化合物41
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(间甲基苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(对甲氧基苯甲基)-5-氧代-11-(间甲基苯基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率91％，黄色固体。
MS m/z:689.2/691.2[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(间甲基苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(95mg)，黄色固体。
MS m/z:469.1/471.1[M+H]
+.
步骤3:化合物41
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(间甲基苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率34％，白色固体。
MS m/z:523.2/525.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.96(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.08-7.02(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.79-4.76(m,1H),4.67(s,1H),4.46-4.43(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.05(s,1H),3.80-3.76(m,1H),3.70-3.61(m,3H),3.31(s,1H),3.23-3.17(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.39(s,3H).
实施例42：化合物42
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(3-乙基苯基)-10-氟-7-(羟乙基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-11-(3-乙基苯基)-10-氟-7-(对甲氧基苯甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率66％，黄色固体。
MS m/z:703.3/705.3[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-11-(3-乙基苯基)-10-氟-7-(羟乙基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(82mg)，黄色固体。
MS m/z:483.2/485.2[M+H]
+.
步骤3:化合物42
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(3-乙基苯基)-10-氟-7-(羟乙基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率65％，白色固体。
MS m/z:537.2/539.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.96(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.24-7.20(m,2H),7.08-7.02(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.76-5.74(m,1H),5.19-5.17(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.67(s,1H),4.45-4.43(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.06(s,1H),3.79-3.76(m,1H),3.69-3.59(m,3H),3.31(s,1H),3.23-3.18(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.72-2.66(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例43：化合物43
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)--12-氯-10-氟-7-(对甲氧基苯甲基)-5-氧代-11-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率87％，黄色固体。
MS m/z:743.2/745.2[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(93mg)，黄色固体。
MS m/z:523.1/525.1[M+H]
+.
步骤3:化合物43
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率43％，白色固体。
MS m/z:577.2/579.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.01(s,1H),7.89-7.78(m,4H),7.09-7.02(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.77-5.75(m,1H),5.20(t,J＝5.6Hz,1H),4.80-4.77(m,1H),4.69(s,1H),4.47-4.44(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.07(s,1H),3.81-3.77(m,1H),3.69-3.61(m,3H),3.31(s,1H),3.25-3.19(m,1H),2.79-2.74(m,1H).
实施例44:化合物44
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯吡啶-3-基)-10-氟-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-11-(5-氯吡啶-3-基)-10-氟-7-((4-甲氧基苄基)氧甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a 9,13c-四氮萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率71％，黄色固体。
MS m/z:710.2/712.2[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-11-(5-氯吡啶-3-基)-10-氟-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(75mg)，黄色固体。
MS m/z:490.1/492.1[M+H]
+.
步骤3:化合物44
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(5-氯吡啶-3-基)-10-氟-7-(羟基甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率33％，白色固体。
MS m/z:544.1/546.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.65-8.64(m,1H),8.19-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.10-7.03(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.22-5.13(m,1H),4.80-4.77(m,1H),4.70(s,1H),4.47-4.44(m,1H),4.24-4.19(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.70-3.62(m,3H),3.30-3.25(m,1H),3.22-3.19(m,1),2.78-2.73(m,1H).
实施例45:化合物45
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(5-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(对甲氧基苯甲基)-11-(5-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率43％，黄色固体。
MS m/z:690.2/692.2[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(5-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(54mg)，黄色固体。
MS m/z:470.1/472.1[M+H]
+.
步骤3:化合物45
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(5-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率30％，白色固体。
MS m/z:524.1/526.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.55-8.44(m,2H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.08-7.02(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.20(s,1H),4.80-4.76(m,1H),4.68(s,1H),4.46-4.43(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.06(s,1H),3.80-3.77(m,1H),3.67-3.63(m,3H),3.31(s,1H),3.24-3.19(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.40(s,3H).
实施例46:化合物46
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(5-氟吡啶-3-基)-7-(羟乙基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(5-氟吡啶-3-基)-7-(对甲氧基苯甲基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率75％，黄色固体。
MS m/z:694.7/696.7[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(5-氟吡啶-3-基)-7-(羟乙基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(64mg)，黄色固体。
MS m/z:474.1/476.1[M+H]
+.
步骤3:化合物46
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-11-(5-氟吡啶-3-基)-7-(羟乙基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率48％，白色固体。
MS m/z:528.1/530.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.74-8.73(m,1H),8.55(m,1H),8.03-7.99(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.77-5.75(m,1H),5.22(s,1H),4.80-4.77(m,1H),4.69(s,1H),4.46-4.43(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.07(s,1H),3.81-3.77(m,1H),3.70-3.62(m,3H),3.30(s,1H),3.25-3.19(m,1H),2.77-2.72(m,1H).
实施例47:化合物47
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基-12-氯-10-氟-7-(对甲氧基苯甲基)-11-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率61％，黄色固体。
MS m/z:690.8/692.8[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(59mg)，黄色固体。
MS m/z:470.1/472.1[M+H]
+.
步骤3:化合物47
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟乙基)-11-(6-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率39％，白色固体。
MS m/z:524.3/526.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.19(t,J＝5.2Hz,1H),4.80-4.76(m,1H),4.68(s,1H),4.46-4.43(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.06(s,1H),3.80-3.76(m,1H),3.68-3.60(m,3H),3.31(s,1H),3.24-3.18(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.57(s,3H).
实施例48:化合物48
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(4-氯苯基)-10-氟-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5,9,13-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-叔丁基12-氯-11-(4-氯苯基)-10-氟-7-((((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率92％，黄色固体。
MS m/z:709.3/711.3[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-11-(4-氯苯基)-10-氟-7-(羟甲基)-2,3,4,4,6,7-六氢-8-氧杂-3,5,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(140mg)，黄色固体。
MS m/z:489.3/491.3[M+H]
+.
步骤3:化合物48
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(4-氯苯基)-10-氟-7-(羟甲基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5,9,13-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率43％，白色固体。
MS m/z:543.3/545.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.89(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.09-7.02(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.79-4.67(m,2H),4.46(m,1H),4.22-4.05(m,2H),3.80-3.58(m,4H),3.30-3.18(m,2H),2.77-2.71(m,1H).
实施例49:化合物49
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(4-羟苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(4-羟基苯基)-7-((((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率79％，黄色固体。
MS m/z:691.8/693.8[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.72(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H), 6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.90(t,J＝4.0Hz,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.39(q,J＝11.6Hz,2H),4.29(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.90(s,1H),3.77-3.64(m,7H),3.21(d,J＝11.2Hz,3H),2.77-2.75(m,1H),1.45(s,9H).
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(4-羟苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(153mg)，黄色固体。
MS m/z:471.5/473.5[M+H]
+.
步骤3:化合物49
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(4-羟苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率41％，白色固体。
MS m/z:525.2/527.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.77(s,1H),7.94(s,1H),7.22(d,J＝6.4Hz,2H),7.06(t,J＝13.6Hz,1H),6.90(t,J＝12.0Hz,2H),6.15(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝9.2Hz,1H),5.21(s,1H),4.78(d,J＝6.8Hz,1H),4.67(s,1H),4.44(d,J＝11.2Hz,1H),4.20(d,J＝10.4Hz,1H),4.05(s,1H),3.76(d,J＝12.0Hz,1H),3.65-3.62(m,3H),3.34-3.20(m,2H),2.92-2.73(s,1H).
实施例50：化合物50
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(3-羟苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-11-(3-羟基苯基)-7-((((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
该化合物的合成同实施例24的步骤1，收率76％，黄色固体。
MS m/z:691.8/693.8[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(3-羟苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(120mg)，黄色固体。
MS m/z:471.5/473.5[M+H]
+.
步骤3:化合物50
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟甲基)-11-(3-羟苯基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率22％，白色固体。
MS m/z:525.2/527.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.69(s,1H),7.95(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),6.88-6.77(m,3H),6.16(dd,J＝1.6,16.4Hz,1H),5.75(d,J＝10.8Hz,1H),5.32(s,1H),4.79-4.67(m,2H),4.45-4.05(m,3H),3.98-3.52(m,5H),3.23-3.17(m,1H),2.91-2.89(m,1H).
实施例51:化合物51
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟基甲基)-11-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(((4-甲氧基苄)氧)甲基)-11-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氧-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸叔丁酯
化合物的合成同实施例24的步骤1，收率64％，黄色固体。
MS m/z:706.8/708.8[M+H]
+.
步骤2:(4aR,7S)-12-氯-10-氟-7-(羟基甲基)-11-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂酚[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤2，粗品(70mg)，黄色固体。
MS m/z:486.5/488.5[M+H]
+.
步骤3:化合物51
(4aR,7S)-3-丙烯酰基-12-氯-10-氟-7-(羟基甲基)-11-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂环[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
该化合物的合成同实施例24的步骤3，收率28％，白色固体。
MS m/z:540.2/542.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.09-7.06(m,2H),6.92(s,1H),6.15(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.78-5.75(m,1H),5.16-5.13(m,1H),4.80-4.77(m,1H),4.69-4.68(m,1H),4.46-4.43(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.93(s,3H),3.80-3.75(m,1H),3.71-3.59(m,3H),3.33-3.30(m,1H),3.24-3.18(m,1),2.77-2.72(m,1H).
实施例52:化合物52-P1和化合物52-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:2-溴-3-((4-甲氧苄基)氧代)苯(甲)醛
将2-溴-3-羟基苯甲醛(5.0g,24.87mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)加入碳酸钾(6.88g,49.75mmol,2eq),碘化钾(825.81mg,4.97mmol,0.2eq)和对甲氧基苄氯(4.28g,27.36mmol,1.1eq)。25℃反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃＝3:1)监测反应完全。反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经石油醚打浆，过滤，滤饼干燥得到2-溴-3-((4-甲氧苄基)氧代)苯(甲)醛(7.4g,产率：92.63％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.29(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.47-7.38(m,3H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),5.21(s,2H),3.77(s,3H).
步骤2:2-溴-1-(二氟甲基)-3-((4-甲氧苄基)氧代)苯
将2-溴-3-((4-甲氧苄基)氧代)苯(甲)醛(6.1g,18.99mmol,1eq)溶于二氯甲烷(80mL)中，0℃加入二乙胺基三氟化硫(7.65g,47.48mmol,2.5eq)，室温反应过夜。TLC(石油醚：四氢呋喃＝3:1)监测反应完全。反应液缓慢加入到碳酸氢钠饱和水溶液中，搅拌半小时后，加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％)得到2-溴-1-(二氟甲基)-3-((4-甲氧苄基)氧代)苯(6.25g,产率：95.89％)，白色固体。
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-114.11(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.53-7.45(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.30-7.00(m,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,2H),3.76(s,3H).
步骤3:2-(2-(二氟甲基)-6-((4-甲氧苄基)氧代)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环
将2-溴-1-(二氟甲基)-3-((4-甲氧苄基)氧代)苯(1g,2.91mmol,1eq)，双联嚬哪醇硼酸酯(1.48g,5.83mmol,2eq)，醋酸钾(1.00g,10.20mmol,3.5eq)和双(三环己基膦基)二氯化钯(215.11mg,0.291mmol,0.1eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中，氮气置换，120℃反应6小时。NMR监测反应完全，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，碘粉显色)显示有新点生成。反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-4％)得到2-(2-(二氟甲基)-6-((4-甲氧苄基)氧代)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(260mg,产率：57.16％)，白色固体。
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-114.11(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.50-7.43(m,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-6.76(m,3H),5.03(s,2H),3.75(s,3H),1.19(s,12H).
步骤4:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-((4-甲氧苄基)氧代)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(420mg,0.70mmol,1.0eq)，2-(2-(二氟甲基)-6-((4-甲氧苄基)氧代)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(547.34mg,1.40mmol,2.0eq)，碳酸钾(193.83mg,1.40mmol,2.0eq)，溶于二氧六环(8.4mL)和水(2.1mL)中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(58.67mg,0.07mmol,0.1eq)，2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(32.72mg,0.07mmol,0.1eq),氮气置换，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用水和乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经TLC板纯化，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-((4-甲氧苄基)氧代)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(143mg,产率：26.07％)，白色固体。
MS m/z:782.3/784.3[M+H]
+.
步骤5:(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-((4-甲氧苄基)氧代)苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(140mg,0.18mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1.4mL)中，加入三氟乙酸(1.4mL)，30℃反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮的三氟乙酸盐(120.96mg，粗品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:562.2/564.2[M+H]
+.
步骤6:化合物52-P1和化合物52-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰基-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-11-(2-(二氟甲基)-6-羟基苯基)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮的三氟乙酸盐(120.96mg,0.18mmol,1.0eq)和三乙胺(144.83mg,0.14mmol,8.0eq)溶于二氯甲烷(3.5mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(35.63mg,0.39mmol,2.2eq)，-70℃反应10分钟。LCMS检测反应完全。反应液用水(1mL)淬灭，二氯 甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。有机相浓缩，室温下往残留物中加入胺甲醇溶液(7M,2mL,14mmol)，反应半小时，LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经制备HPLC纯化，得到化合物52-P1(1.90mg,产率1.7％,白色固体)和化合物52-P2(1.18mg,产率1.1％,白色固体)。
HPLC分离条件：
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:28％-68％,9min
化合物52-P1：
MS m/z:616.2/618.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ108.413,109.003,109.213,110.241,111.040,119.326.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.18(dd,J＝8.0,14.6Hz,2H),7.10-6.80(m,1H),6.74-6.41(m,1H),6.15(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.81-5.69(m,1H),5.14-4.42(m,3H),4.23-4.10(m,2H),3.76(dt,J＝3.4,13.3Hz,2H),3.20-2.92(m,2H),2.62-2.53(m,2H),2.22(s,6H),1.59-1.49(m,3H).
化合物52-P2：
MS m/z:616.2/618.2[M+H]
+.
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ108.900,109.566,109.699,110.237,110.337,111.037,119.282,119.323.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.08(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.52-7.41(m,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.08-6.75(m,1H),6.72-6.39(m,1H),6.21-6.09(m,1H),5.82-5.68(m,1H),5.15-4.40(m,3H),4.29-4.09(m,2H),3.85-3.65(m,2H),3.23-2.90(m,2H),2.55(s,2H),2.21(s,6H),1.58-1.47(m,3H).
保留时间(化合物52-P1):6.803min；保留时间(化合物52-P2):5.848min。
柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持2.5min
流速：2.5mL/min
柱温：35℃
ABPR：1500psi
实施例53：化合物53-P1和化合物53-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((S)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((R)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1g,1.67mmol,1eq)，(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(2.38g,5.01mmol,3eq)，磷酸钾(1.06g,5.01mmol,3eq)，溶于四氢呋喃(40mL)和水(8mL)的混合溶液中，加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(136.36mg,0.167mmol,0.1eq)，氮气置换后，65℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到产物粗品(1g)，浅黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:866.3[M+H]
+
步骤2:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.5g,0.577mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入醋酸银(240.8mg,1.44mmol,2.5eq)和单质碘(439.4mg,1.73mmol,3eq)，室温反应4小时。LCMS监测反应完全，反应液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，反应液经HPLC制备，得(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(80mg,产率：14.0％)。
MS m/z:992.5[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-121.10(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.88(br d,J＝6.1Hz,1H),7.18(br d,J＝8.2Hz,4H),6.86(dd,J＝2.2,8.7Hz,4H),6.47(s,1H),5.00-4.91(m,1H),4.75-4.64(m,2H),4.57(br d,J＝15.9Hz,2H),4.46-43.95(m,2H),3.81(s,6H),3.26-2.97(m,4H),2.94-2.72(m,4H),2.39(d,J＝1.7Hz,3H),1.61(br s,18H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:62％-100％,9min.
步骤3:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.24g,0.24186mmol,1eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，加入碘化亚铜(921.24mg,4.84mmol,20eq)和(1,10-菲罗琳)(三氟甲基)铜(I)(1.51g,4.84mmol,20eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液经过滤，滤液经HPLC纯化，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.13g,产率：57.5％)，白色固体。
MS m/z:934.3[M+H]
+
HPLC分离条件:
柱子:Agela DuraShell NH2 150mm*30mm*5um；
流动相A:Heptane,流动相B:乙醇；
流动相B％:0％-70％,9min.
步骤4:(2R,4aR,7R)-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(130mg,0.1391mmol,1eq)溶于三氟乙酸(2mL)，50℃反应过夜。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，粗品直接用于下一步。
MS m/z:594.1[M+H]
+
步骤5:化合物53-P1和化合物53-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((S)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((R)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(80mg,0.1347mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(52.2mg,0.404mmol,3eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，-78℃缓慢加入丙烯酰氯(12.2mg,0.135mmol,1eq)，-78℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用水淬灭，反应液浓缩，残留物经HPLC制备纯化得到化合物53-P1(10.0mg，产率：11.5％)和化合物53-P2(10.0mg，产率：11.5％)，均为白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)
流动相B:ACN
流动相B％:38％-58％,10min。
化合物53-P1：
MS m/z:648.1[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-55.27(s),-121.15(s)
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.70(s,1H),7.02-6.92(m,1H),6.50(s,1H),6.35(br d,J＝16.8Hz,1H),5.79(br d,J＝10.6Hz,1H),5.25-5.05(m,2H),4.96(br s,1H),4.78(br d,J＝14.5Hz,1H),4.43(br d,J＝13.7Hz,1H),3.90-3.61(m,2H),3.56(br s,1H),3.16-2.98(m,2H),2.96-2.75(m,3H),2.66(br s,6H),2.48(d,J＝1.5Hz,3H),1.61(br d,J＝6.8Hz,3H).
化合物53-P2：
MS m/z:648.1[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-55.44(s),-121.90(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.83(s,1H),7.00(br dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.56-6.29(m,2H),5.80(br d,J＝10.6Hz,1H),4.99(br s,1H),4.92-4.75(m,3H),4.34(br dd,J＝4.7,13.5Hz,1H),3.99-3.71(m,3H),3.13-2.93(m,2H),2.78-2.53(m,3H),2.50(br s,3H),2.40(s,6H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H).
保留时间(化合物53-P1):3.701min；保留时间(化合物53-P2):3.222min
柱子：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min
流速:2.8mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例54：化合物54-P1和化合物54-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(200mg,0.334mmol,1eq),(2-甲氧基-6-甲基-苯基)硼酸(83.1mg,0.501mmol,1.5eq),碳酸钾(138.5mg,1.00mmol,3eq),2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(31.2mg,0.067mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(55.9mg,0.067mmol,0.2eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气保护下70℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)，得(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(210mg,产率：98.2％)，黄色固体。
MS m/z:640.3[M+H]
+
步骤2:(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(300mg,0.469mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃加入三溴化硼(469.6mg,1.87mmol,4eq)，氮气保护下0℃反应4小时。LCMS检测反应完全，反应液在0℃下用甲醇淬灭，浓缩得(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(250mg,粗产品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:526.1[M+H]
+
步骤3:化合物54-P1和化合物54-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((S)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-((R)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(250mg,0.475mmol,1eq)溶于二氯甲烷(8mL)，0℃加入三乙胺(144.3mg,1.43mmol,3eq)和丙烯酰氯(64.5mg,0.713mmol,1.5eq),0℃反应0.5小时。LCMS检测反应完全，反应液用饱和食盐水淬灭并稀释，二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物溶于7M氨甲醇(10mL)中，室温反应10分钟。LCMS监测反应完 全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离制备得到化合物54-P1(28.21mg,产率：10.2％)和化合物54-P2(29.72mg,产率：10.8％)，均为白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um.
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:29％-69％,9min.
化合物54-P1：
MS m/z:580.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.85(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.48(br s,1H),7.84(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.08-6.74(m,3H),6.15(dd,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.87-5.66(m,1H),5.19-4.35(m,3H),4.25-4.07(m,2H),3.88-3.62(m,2H),3.33-2.83(m,4H),2.22(s,6H),1.97(s,3H),1.58-1.49(m,3H).
化合物54-P2：
MS m/z:580.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.74(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.50(s,1H),7.86(s,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.08-6.76(m,3H),6.16(dd,J＝2.4,16.7Hz,1H),5.84-5.65(m,1H),5.16-4.33(m,3H),4.26-4.08(m,2H),3.80(br d,J＝13.8Hz,2H),3.27-2.81(m,4H),2.50(s,6H),1.99-1.90(m,3H),1.59-1.48(m,3H).
保留时间(化合物54-P1):1.437min；保留时间(化合物54-P2):0.736min
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
梯度：40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例55：化合物55-P1和化合物55-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-氟苯
将2-溴-3-氟苯酚(3.5g,18.32mmol,1eq)，2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(4.69g,23.82mmol,3.58mL,1.3eq)，碘化钾(3.04g,18.32mmol,1eq)和碳酸钾(3.80g,27.49mmol,1.5eq)加入到N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，氮气置换，145℃反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)监测反应完全，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-4％)，得到2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-氟苯(5.6g，产率：99.5％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.30(dt,J＝6.4,8.4Hz,1H),6.91-6.77(m,2H),4.91-4.88(m,1H),4.06(d,J＝5.3Hz,2H),3.85-3.76(m,2H),3.71(qd,J＝7.1,9.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤2:7-溴-6-氟苯并呋喃
将2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-氟苯(5.6g,18.23mmol,1eq)溶于甲苯(120mL)中，加入多聚磷酸(6g)，90℃反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)监测反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-1％)，得到7-溴-6-氟苯并呋喃(3.32g，产率：84.7％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝5.1,8.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,9.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H).
步骤3:(6-氟苯并呋喃-7-基)硼酸
将7-溴-6-氟苯并呋喃(0.5g,2.33mmol,1eq)和硼酸三异丙酯(524.8mg,2.79mmol,1.2eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气置换，冷却至-70℃，缓慢加入正丁基锂(2.5M,1.16mL,1.25eq)，-70℃反应1小时后升至室温反应1小时。TLC(石油醚：四氢呋喃＝1:1)监测反应完全。反应液0℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到(6-氟苯并呋喃-7-基)硼酸(300mg，产率：71.7％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.64(s,2H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝5.8,8.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H).
步骤4:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-2-甲基-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(400mg,0.6679mmol,1eq)，(6-氟苯并呋喃-7-基)硼酸(300.5mg,1.67mmol,2.5eq)，碳酸钾(276.9mg,2.00mmol,3eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(55.9mg,0.0668mmol,0.1eq)，2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(31.2mg,0.0668mmol,0.1eq),氮气置换后，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩。残留物加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。粗品经TLC板分离纯化(石油醚：四氢呋喃:NH
3·H
2O＝2：3：0.05)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(223mg,产率：51.0％)，白色固体。
MS m/z:654.2[M+H]
+
步骤5:(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(220mg,0.336mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮的三氟乙酸盐(224.6mg，粗品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:554.2[M+H]
+
步骤6:化合物55-P1和化合物55-P2
(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-12-氯-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮的三氟乙酸盐(200mg,0.361mmol,1eq)和三乙胺(292.3mg,2.89mmol,8eq)溶于乙腈(2mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(39.2mg,0.4332mmol,1.2eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液加水淬灭，经HPLC纯化，得到粗品(180mg,产率：82.0％)，白色固体。经SFC拆分，得到化合物55-P1(39mg，产率：21.51％)和化合物55-P2(45mg，产率：24.4％)。
HPLC分离条件:
柱子:Xtimate C18 150*40mm*5um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:36％-76％,9min。
SFC分离条件:
柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:IPA；
流动相B％:45％-45％,min。
化合物55-P1：
MS m/z:608.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-119.12(s),-120.39(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.87(dd,J＝5.3,8.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,10.0Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.07-6.80(m,1H),6.15(dd,J＝2.1,16.7Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),5.15-4.38(m,3H),4.26-4.13(m,2H),3.85-3.71(m,2H),3.33-2.96(m,4H),2.22(s,6H),1.59-1.49(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ＝165.10,164.64,152.60,151.72,147.92,129.18,127.76,124.40,123.67,118.21,117.75,111.94,111.69,107.53,73.10,59.41,55.54,51.72,46.20,44.21,37.50,14.99
化合物55-P2：
MS m/z:608.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-118.95(s),-120.22(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.07-6.78(m,1H),6.16(m,J＝16.8Hz,1H),5.81-5.69(m,1H),5.15-4.38(m,3H),4.27-4.10(m,2H),3.86-3.66(m,2H),3.39(m,1H),3.33-2.94(m,3H),2.22(s,6H),1.59-1.44(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ165.10,164.63,158.74,156.33,156.19,153.63,152.55,152.46,151.73,147.94,147.91,137.98,137.94,129.57,129.54,129.17,127.75,124.37,123.65,123.56,123.38,118.21,117.73,111.93,111.69,107.52,104.96,104.74,73.11,59.44,55.57,51.69,46.20,44.20,37.51,14.97
保留时间(化合物55-P1):4.975min；保留时间(化合物55-P2):5.600min
柱子:Chiralcel OJ-3 100*4.6mm I.D.,3um；
流动相:A:CO
2B:异丙醇(0.05％DEA)；
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；
流速:2.8mL/min.
柱温:35℃.
ABPR:1500psi.
实施例56：化合物56-P1和化合物56-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(1.50g,2.40mmol,1eq),(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(844.8mg,4.80mmol,2eq),(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(401.5mg,0.480mmol,0.2eq)，和磷酸钾(1.53g,7.20mmol,3eq)溶于甲苯(12mL)、乙醇(6mL)和水(6mL)的混合液中，氮气置换后，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩。残留物用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-35％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(1.03g,产率：63.3％)，黄色固体。
MS m/z:676.3[M+H]
+
步骤2:化合物56-2-1和化合物56-2-2
(2R,4aR,7R,11S)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-12-氯-10- 氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(1.0g,1.48mmol,1eq)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三氟乙酸(3mL),室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液过滤浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(粗品：2.96g)，黄色固体。随后，经过SFC纯化得到化合物56-2-1(71mg,产率：8.3％)和化合物56-2-2(91mg,产率：10.7％)。
HPLC分离条件：
柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:50％-50％,min
SFC纯化条件：
柱子:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相:A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)Isocratic:40％B
化合物56-2-1:
MS m/z:576.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-119.18(s)
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.37(br s,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),4.85(br d,J＝12.3Hz,1H),4.20(br d,J＝6.6Hz,1H),3.77(br d,J＝13.6Hz,1H),3.66-3.56(m,2H),3.43-3.30(m,2H),3.23(br d,J＝11.6Hz,1H),3.16-3.03(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.52(s,3H),2.39(q,J＝8.6Hz,1H),2.24(s,3H),2.14-2.05(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.88-1.80(m,3H),1.66(br d,J＝6.8Hz,3H).
化合物56-2-2:
MS m/z:576.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-119.15(s,1F)
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.22(br s,1H),7.85(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.68(br d,J＝13.5Hz,1H),3.59-3.46(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.14-2.93(m,3H),2.88-2.75(m,1H),2.44(s,3H),2.34-2.27(m,1H),2.18(s,3H),2.03-1.85(m,2H),1.82-1.71(m,3H),1.57(br d,J＝6.8Hz,3H).
保留时间(化合物56-2-1):0.938min；保留时间(化合物56-2-2):1.996min
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)Isocratic:40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
步骤3:化合物56-P1和化合物56-P2
(2R,4aR,7R,11S)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R,11R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物56-2-1(0.071g,0.123mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(159.3mg,1.23mmol,10eq),再加入丙烯酸(13.3mg,0.185mmol,1.5eq)，三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(156.9mg,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到化合物56-P1(32mg,产率：41.2％)，白色固体。
HPLC分离条件：
柱子:YMC Triart 30*150mm*7um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:31％-71％,9min)
MS m/z:630.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.89(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.28(br s,1H),7.85(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(dd,J＝10.6,16.9Hz,1H),6.30(br d,J＝16.0Hz,1H),5.74(br d,J＝11.8Hz, 1H),4.97(br s,1H),4.75(br d,J＝13.1Hz,2H),4.11(br s,1H),3.79(br dd,J＝3.9,13.8Hz,1H),3.69(br s,1H),3.34-3.13(m,2H),3.08-3.01(m,1H),2.95(br dd,J＝3.4,11.9Hz,1H),2.84(br s,1H),2.44(s,3H),2.31(br s,1H),2.15(s,3H),2.04-1.82(m,3H),1.61(br d,J＝6.8Hz,4H).
将化合物56-2-2(0.091g,0.158mmol,1eq)溶于乙腈(7mL)，逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(204.2mg,1.58mmol,10eq),再加入丙烯酸(17.1mg,1.5eq)，三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(201.1mg,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到化合物56-P2(40.6mg,产率：40.8％)，白色固体。
HPLC分离条件：
柱子:YMC Triart 30*150mm*7um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:30％-70％,9min.
MS m/z:630.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-118.88(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.38(br s,1H),7.94(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(dd,J＝10.7,16.8Hz,1H),6.39(dd,J＝1.4,16.9Hz,1H),5.83(br d,J＝11.9Hz,1H),5.05(br s,1H),4.84(br d,J＝13.6Hz,2H),4.20(br d,J＝4.5Hz,1H),3.88(br dd,J＝4.1,14.1Hz,1H),3.78(br s,1H),3.39-3.20(m,2H),3.15-3.08(m,1H),3.02(br dd,J＝3.5,12.0Hz,1H),2.91(br d,J＝3.8Hz,1H),2.52(s,3H),2.39(q,J＝8.6Hz,1H),2.27(s,3H),2.10-1.88(m,3H),1.70(br d,J＝6.8Hz,4H).
保留时间(化合物56-P1):3.456min；保留时间(化合物56-P2):3.337min
柱子：Chiralcel OJ-3 100*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min
流速:2.8mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例57：化合物57-P1和化合物57-P2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-3-(2-氟丙烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-3-(2-氟丙烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:化合物57-P1和化合物57-P2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-3-(2-氟丙烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-3-(2-氟丙烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物22-9-1(100mg,0.180mmol,1eq)溶于乙腈(2mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(232.45mg,1.80mmol,0.313mL,10eq)，2-氟丙烯酸(19.44mg,0.216mmol,1.2eq)，三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(228.91mg,0.360mmol,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到化合物57-P1(30mg,收率：26.6％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:33％-73％,9min
MS m/z:628.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-106.01(s),-113.66(s),-119.69(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(br s,1H),7.82(br s,1H),7.45-7.21(m,1H),6.97-6.68(m,2H),5.58-4.89(m,2H),4.83-3.75(m,6H),3.30-3.15(m,2H),3.10-2.91(m,2H),2.76(br s,1H),2.45-2.35(m,4H),2.15-1.90(m,1H),1.89-1.67(m,3H),1.65-1.30(m,3H).
将化合物22-9-2(50mg,0.090mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(34.87mg,0.270mmol,3eq)，2-氟丙烯酸(12.15mg,0.135mmol,1.5eq)，三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(114.45mg,0.180mmol,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到化合物57-P2(25mg,收率：44.3％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:32％-72％,9min.
MS m/z:628.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-105.98(s),-113.70(s),-119.55(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.20(br s,1H),7.82(s,1H),7.41-7.28(m,1H),6.92-6.73(m,2H),5.56-4.90(m,2H),4.75-4.15(m,4H),4.13-3.89(m,2H),3.31-3.17(m,2H),3.09-2.89(m,2H),2.74(td,J＝4.7,9.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.06-1.91(m,1H),1.89-1.68(m,3H),1.67-1.47(m,3H).
实施例58：化合物58-P1和化合物58-P2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:化合物58-P1和化合物58-P2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-3-((E)-4-氟丁-2-烯酰)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物22-9-1(250mg,0.450mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(581.11mg,4.50mmol,10eq)，4-氟-2-丁烯酸(70.20mg,0.674mmol,1.5eq)，三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(572.26mg,0.899mmol,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到化合物58-P1(62mg，收率：21.5％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:30％-70％,9min
MS m/z:642.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-113.66(s),-119.71(s),-218.88(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.40-7.28(m,1H),6.99-6.67(m,4H),5.29-5.04(m,2H),4.80-4.37(m,3H),4.32(br d,J＝6.4Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.81(br dd,J＝3.9,14.3Hz,1H),3.31-3.24(m,1H),3.22-3.06(m,1H),3.05-2.86(m,2H),2.74(td,J＝4.5,8.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.06-1.91(m,1H),1.90-1.66(m,3H),1.62-1.41(m,3H).
将化合物22-9-2(72mg,0.130mmol,1eq)溶于乙腈(1.5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(167.36mg,1.29mmol,10eq)，4-氟-2-丁烯酸(20.22mg,0.194mmol,1.5eq)，三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(164.81mg,0.259mmol,50％含量,2eq)，室温反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到化合物58-P2(20mg，收率：23.9％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um.
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:30％-70％,9min.
MS m/z:642.1[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-113.69(s),-119.54(s),-219.55(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.20(br s,1H),7.87-7.77(m,1H),7.39-7.28(m,1H),6.98-6.67(m,4H),5.28-5.16(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.77-4.28(m,4H),4.06-3.92(m,1H),3.81(br dd,J＝4.0,14.2 Hz,1H),3.31-3.24(m,1H),3.21-3.08(m,1H),3.06-2.85(m,2H),2.74(td,J＝4.6,9.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.34-2.21(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.89-1.65(m,3H),1.61-1.42(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.71,164.45,163.91,161.87,159.45,157.20,157.13,156.09,153.55,152.36,139.11,138.96,138.19,131.75,131.61,131.49,131.39,130.41,122.30,121.86,121.76,121.26,118.10,117.91,117.64,117.00,112.12,108.36,108.17,106.15,105.93,83.32,81.68,77.13,76.97,65.74,57.65,55.78,51.58,48.15,44.27,42.62,37.61,33.58,27.01,23.81,16.57,14.94.
实施例59：化合物59-P1和化合物59-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((S)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((R)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.0g,1.60mmol,1eq)、2-甲氧基-6-甲基-苯硼酸(398.4mg,2.40mmol,1.5eq)和碳酸钾(663.5mg,4.80mmol,3eq)溶于二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(149.3mg,0.320mmol,0.2eq)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(267.7mg,0.320mmol,0.2eq)，氮气置换后，80℃反应过夜。LCMS监测有少量原料剩余，反应液用乙酸乙酯 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化[(四氢呋喃/石油醚：0-50％)]，得到产物(0.95g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:666.3[M+H]
+
步骤2：化合物59-2-1和化合物59-2-2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(150mg,0.225mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下滴加三溴化硼(394.9mg,1.58mmol,7eq)。冰浴下反应1小时。LCMS监测有少量原料剩余，反应液在冰浴下用甲醇淬灭，浓缩。反应液经HPLC纯化后得到粗品，随后经过SFC纯化得到化合物59-2-1(15mg,产率：25.6％)和化合物59-2-2(15mg,产率：25.6％)，均为类白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart 30*150mm*7um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:33％-73％,9min.
SFC分离条件：
柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)
流动相A：0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:50％-50％.
化合物59-2-1:
MS m/z:552.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-118.02(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.92(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(br s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),4.83(dd,J＝2.1,13.4Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.39-3.26(m,2H),3.20-3.08(m,2H),3.01(dd,J＝3.4,11.8Hz,1H),2.90(td,J＝4.6, 9.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.07(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.87-1.79(m,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,3H).
化合物59-2-2:
MS m/z:552.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-117.91(s).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(br s,1H),7.28-7.24(m,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),4.82(dd,J＝2.1,13.4Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.60-3.54(m,2H),3.34-3.25(m,2H),3.20-3.10(m,2H),3.03(dd,J＝3.3,11.7Hz,1H),2.93-2.85(m,1H),2.53(s,3H),2.44-2.34(m,1H),2.09(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.88-1.79(m,3H),1.63(d,J＝6.7Hz,3H).
保留时间(化合物59-2-1):0.531min；保留时间(化合物59-2-2):1.649min
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
步骤3：化合物59-P1和化合物59-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((S)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((R)-2-羟基-6-甲基苯基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物59-2-1(11mg,0.020mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(7.7mg,0.0598mmol,3eq)，-78℃加入丙烯酰氯(1.8mg,0.02mmol,1eq)，-78℃反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液在冰浴下用水淬灭，浓缩，残留物经HPLC制备得到化合物59-P1(5mg,产率：41.4％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:33％-73％,9min.
MS m/z:606.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-121.04(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.47(s,1H),7.90-7.77(m,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.02-6.75(m,3H),6.15(br d,J＝17.0Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),5.15-4.75(m,1H),4.70-4.26(m,3H),4.06-3.96(m,1H),3.85-3.74(m,1H),3.27-3.09(m,2H),3.07-2.87(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.41(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.93(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.59-1.49(m,3H).
将化合物59-2-2(22mg,0.04mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(15.5mg,0.120mmol,3eq)，-78℃加入丙烯酰氯(3.6mg,0.04mmol,1eq)，-78℃反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液在冰浴下用水淬灭，浓缩，残留物经HPLC制备得到化合物59-P2(10mg,产率：41.4％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um
流动相A:water(FA),流动相B:ACN；
流动相B％:20％-60％,9min
MS m/z:606.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-120.92(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.47(br s,1H),7.87-7.75(m,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.10-6.75(m,3H),6.15(dd,J＝2.1,16.8Hz,1H),5.83-5.69(m,1H),5.15-4.39(m,3H),4.35(br d,J＝8.6Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.80(br dd,J＝3.7,14.1Hz,1H),3.22-3.08(m,2H),3.06-2.70(m,4H),2.40(s,3H),2.32-2.24(m,1H),1.97(s,3H),1.89-1.69(m,3H),1.60-1.48(m,3H).
保留时间(化合物59-P1):3.645min；保留时间(化合物59-P2):5.527min
柱子：Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
流速:2.8mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例60：化合物60-P1和化合物60-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-11-((R)-2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12- 氯-11-((S)-2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.0g,1.60mmol,1eq)，硼酸(1.38g,8.00mmol,5eq),甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(134mg,0.160mmol,0.1eq)，碳酸钾(442mg,3.20mmol,2eq)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中。氮气保护下100℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(0.5％氨水)/石油醚:0％-60％]得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.20g,粗品)白色固体，直接用于下一步。
MS m/z:672.2[M+H]
+
步骤2:化合物60-2-1和化合物60-2-2
(2R,4aR,7R)-12-氯-11-((R)-2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-11-((S)-2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-11-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.0g,1.49mmol,1eq)溶于二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(5mL)的混合溶液中，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，经HPLC制备分离得到粗品，后经手性SFC柱分离得到化合物60-2-1(53mg，产率：6.07％)和化合物60-2-2(58mg，产率：6.73％)，均为白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5um；
流动相A:Water(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3),流动相B:ACN；
流动相B％:26％-56％,10min
SFC分离条件：
柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)
流动相A：0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:55％-55％
化合物60-2-1：
MS m/z:572.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-120.58(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.16(br s,1H),7.83(d,J＝1.0Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(dd,J＝2.1,13.2Hz,1H),4.29(ddd,J＝2.2,4.5,10.1Hz,1H),3.76-3.69(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.15-2.98(m,4H),2.74(td,J＝4.8,9.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物60-2-2：
MS m/z:572.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-120.55(s)
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.12(br s,1H),7.82(d,J＝1.1Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.06(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝0.8,8.3Hz,1H),4.61(dd,J＝2.1,13.2Hz,1H),4.32(ddd,J＝2.2,4.2,10.2Hz,1H),3.71(t,J＝3.2Hz,1H),3.44-3.35(m,2H),3.32-3.24(m,2H),3.15-2.98(m,4H),2.78-2.71(m,1H),2.40(s,3H),2.33-2.23(m,1H),1.98(qd,J＝8.9,12.6Hz,1H),1.89-1.68(m,3H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H).
保留时间(化合物60-2-1):0.535min；保留时间(化合物60-2-2):1.159min
柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)
流动相A：0.1％NH3H2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:55％-55％
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
步骤3:化合物60-P1和化合物60-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-11-((R)-2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-11-((S)-2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物60-2-1(34mg,0.0593mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(30.7mg,0.238mmol,4eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，-78℃加入丙烯酰氯(6.5mg,0.0713mmol,1.2eq)，反应1小时后，缓慢加入7M氨甲醇溶液(1mL)，升至室温反应0.5小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC制备分离得到化合物60-P1(28mg，产率：75.3％)白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5um；
流动相A:Water(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3),流动相B:ACN；
流动相B％:26％-56％,10min
MS m/z:626.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.595(s)
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(br s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.13-6.77(m,3H),6.15(br d,J＝16.8Hz,1H),5.82-5.68(m,1H),5.14-4.70(m,1H),4.68-4.52(m,2H),4.45-4.28(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.80(br dd,J＝3.9,14.2Hz,1H),3.42(br s,1H),3.21-3.09(m,1H),3.06-2.88(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.40(s,3H),2.36-2.24(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.89-1.69(m,3H),1.58-1.49(m,3H).
将化合物60-2-2(33mg,0.0577mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(29.8mg,0.231mmol,4eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，-78℃加入丙烯酰氯(6.3mg,0.0692mmol,1.2eq)，-78℃反应1小时后，缓慢加入氨甲醇溶液(4M,1mL)，升至室温反应0.5小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC制备分离得到化合物60-P2(28mg，产率：77.5％)白色固体
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5um；
流动相A:Water(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3),流动相B:ACN；
流动相B％:26％-56％,10min
MS m/z:626.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.547(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.16(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.09-6.95(m,3H),6.15(dd,J＝2.3,16.8Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),5.15-4.70(m,1H),4.65(br d,J＝14.0Hz,1H),4.56(br d,J＝11.4Hz,1H),4.46-4.25(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.80(dd,J＝3.9,14.3Hz,1H),3.46-3.39(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.91(br dd,J＝3.8,12.3Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.40(s,3H),2.33-2.18(m,1H),2.11-1.89(m,1H),1.88-1.66(m,3H),1.61-1.45(m,3H).
保留时间(化合物60-P1):3.826min；保留时间(化合物60-P2):1.706min
柱子：Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min
流速：2.8mL/min
柱温：35℃
ABPR:1500Psi
实施例61：化合物61-P1和化合物61-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-((S)-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-((R)-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.00g,1.60mmol,,1eq)，6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑(1.10g,3.20mmol,2eq)，磷酸钾(1.02g,4.80mmol,3eq)，溶于甲苯(10mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(268mg,0.320mmol,0.2eq)，氮气置换后，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷:0％-9％)，得到产物(1.20g,产率：78.9％)，浅黄色固体。
MS m/z:760.5[M+H]
+
步骤2:化合物61-2-1和化合物61-2-2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-((S)-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-2-甲基-11-((R)-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-2-甲基-11-(6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(1.00g,1.31mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，随后SFC拆分，得到化合物61-2-1(150mg,产率：39.6％)和化合物61-2-2(150mg,产率：39.6％)，均为白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5um
流动相A:Water(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3),流动相B:ACN；
流动相B％:25％-55％,10min.
SFC分离条件：
柱子：(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5um)；
流动相A：0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:55％-55％
化合物61-2-1:
MS m/z:576.4[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.53(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.71(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(br d,J＝11.5Hz,1H),4.33(br d,J＝7.8Hz,1H),3.81(br s,1H),3.53-3.36(m,3H),3.20(br d,J＝6.5Hz,1H),3.13-2.95(m,3H),2.8-2.61(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.16(s,3H),2.05-1.92(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.76(br d,J＝5.5Hz,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物61-2-2:
MS m/z:576.4[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.60(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.72(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),4.95-4.56(m,1H),4.39-4.28(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.15-2.98(m,4H),2.79-2.65(m,1H),2.41(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.18(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H).
保留时间(化合物61-2-1):3.655min；保留时间(化合物61-2-2):6.442min
柱子：(S,S)Whelk-01 100×4.6mm I.D.,5.0um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
流速：2.5mL/min
柱温：40℃
ABPR:100bar
步骤3:化合物61-P1和化合物61-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-((S)-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-2-甲基-11-((R)-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物61-2-1(130mg,0.226mmol,1eq)，丙烯酸(16.3mg,0.226mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(58.3mg,0.451mmol,2eq)溶于乙腈(2mL)中，0℃缓慢加入三正丙基环磷酸酐(215mg,0.338mmol,1.5eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，残留物经制备HPLC纯化，得到化合物61-P1(50mg,产率35.1％)。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C 18 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:34％-74％,9min
MS m/z:630.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.45(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.71(br s,1H),8.09(s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-6.78(m,1H),6.17(dd,J＝2.1,16.8Hz,1H),5.82-5.70(m,1H),5.17-4.56(m,3H),4.53-4.30(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.82(br dd,J＝3.9,14.3Hz,1H),3.40-3.20(m,1H),3.18-2.91(m,3H),2.75(td,J＝4.7,9.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.17(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.90-1.67(m,3H),1.61-1.50(m,3H).
将化合物61-2-2(100mg,0.174mmol,1eq)，丙烯酸(12.5mg,0.174mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(44.9mg,0.347mmol,2eq)溶于乙腈(2mL)中，0℃缓慢加入三正丙基环磷酸酐(166mg, 0.260mmol,1.5eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，残留物经制备HPLC纯化，得到化合物61-P2(30mg,产率27.1％)。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:33％-73％,9min.
MS m/z:630.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-120.53(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.74(br s,1H),8.09(s,1H),7.95-7.85(m,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-6.76(m,1H),6.16(dd,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.83-5.70(m,1H),5.17-4.50(m,3H),4.46-4.32(m,1H),4.07-3.77(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.07-2.90(m,2H),2.75(td,J＝4.7,8.9Hz,1H),2.41(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.18(s,3H),2.06-1.91(m,1H),1.89-1.64(m,3H),1.62-1.45(m,3H).
保留时间(化合物61-P1):4.032min；保留时间(化合物61-P2):2.090min
柱子：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
流速：2.8mL/min
柱温：35℃
ABPR:1500Psi
实施例62：化合物62-P1和化合物62-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(200mg,0.320mmol,0.8eq),(2-((叔-丁氧羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(132.1mg,0.400mmol,1eq),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(100.4mg,0.120mmol,0.3eq),2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(37.3mg,0.08mmol,0.2eq)和碳酸钾(165.9mg,1.20mmol,3eq)溶于二氧六环(8mL)和水(1mL)，氮气保护下，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(0.5％氨水)/石油醚＝0-30％]，得产物(200mg,粗产品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:830.3[M+H]
+
步骤2:化合物62-2-1和化合物62-2-2
(2R,4aR,7R)-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(2-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(0.7g,0.843mmol,1eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温加入三氟乙酸(961.3mg,8.43mmol,10eq)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离制备，SFC 分离得到化合物62-2-1(120mg,产率：22.2％)和化合物62-2-2(100mg，产率：18.6％)，均为白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um.
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:39％-79％,9min.
SFC分离条件:
柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um).
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:60％-60％
化合物62-2-1:
MS m/z:630.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.70(s),-112.67(s),-117.11(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.85(s,1H),6.80(t,J＝9.3Hz,1H),6.22(br s,2H),4.85-4.71(m,1H),4.22(td,J＝1.8,8.3Hz,1H),3.71(br d,J＝13.3Hz,1H),3.63-3.48(m,2H),3.43-2.81(m,6H),2.55(s,3H),2.47-2.30(m,1H),2.14-1.96(m,2H),1.90-1.85(m,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物62-2-2:
MS m/z:630.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.69(s),-113.24(s),-116.99(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.88(s,1H),6.81(t,J＝9.4Hz,1H),5.97(br d,J＝16.0Hz,2H),4.85(dd,J＝2.1,13.4Hz,1H),4.19(br d,J＝5.5Hz,1H),3.80-3.64(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.40-3.23(m,2H),3.21-3.12(m,2H),3.11-3.00(m,1H),2.91(br s,1H),2.55(s,3H),2.48-2.33(m,1H),2.19-1.96(m,2H),1.86(br d,J＝5.9Hz,2H),1.77-1.71(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H).
保留时间(化合物62-2-1):1.025min；保留时间(化合物62-2-2):1.530min
柱子：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
梯度：40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
步骤3:化合物62-P1和化合物62-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-((R)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3- 丙烯酰-11-((S)-2-氨基-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物62-2-1(100mg,0.158mmol,1eq)，丙烯酸(17.2mg,0.238mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(102.6mg,0.793mmol,5eq)溶于乙腈(5mL)，加入三正丙基环磷酸酐(202mg,0.317mmol,50％乙酸乙酯溶液,2eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离制备，得化合物62-P1(25mg,产率：23.0％)，类白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:37％-77％,9min.
MS m/z:684.0[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.55(s),-112.93(s),-117.00(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.86(s,1H),7.01(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.80(t,J＝9.3Hz,1H),6.64-6.31(m,1H),6.28-6.12(m,2H),5.89-5.42(m,1H),4.97(br s,1H),4.88-4.72(m,2H),4.34-4.11(m,1H),3.84(br dd,J＝4.0,14.1Hz,1H),3.75(br s,1H),3.49-3.24(m,1H),3.21-3.08(m,2H),3.04-2.83(m,2H),2.53(s,3H),2.38(q,J＝8.8Hz,1H),2.14-2.01(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.64(br d,J＝6.8Hz,3H).
将化合物62-2-2(80mg,0.127mmol,1eq)，丙烯酸(13.7mg,0.190mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(82.1mg,0.635nmol,5eq)溶于乙腈(5mL)中，加入三正丙基环磷酸酐(200.8mg,0.316mmol,50％乙酸乙酯溶液,2.5eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离制备，得化合物62-P2(20mg,产率：22.8％)，黄白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:36％-76％,9min
MS m/z:684.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.58(s),-112.93(s),-116.81(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.84(s,1H),7.00(dd,J＝10.7,16.9Hz,1H),6.79(t,J＝9.4Hz,1H),6.47-6.25(m,3H),5.81(dd,J＝1.5,10.5Hz,1H),5.00(br s,1H),4.88-4.71(m,2H),4.32-4.14(m,1H),3.82(br dd,J＝3.9,14.2Hz,1H),3.72(br s,1H),3.36-3.24(m,1H),3.23-3.09(m,2H),3.05-2.96(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.53(s,3H),2.41(q,J＝8.5Hz,1H),2.17-1.98(m,2H),1.86(br d,J＝4.8Hz,2H),1.71-1.61(m,3H).
保留时间(化合物62-P1):2.052min；保留时间(化合物62-P2):2.580min
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)
洗脱程序：from 5％到40％的流动相B(在2分钟内)，之后在40％的流动相B下保持1.2分钟，之后在5％的流动相B下保持0.8min
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例63：化合物63-P1和化合物63-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((R)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((S)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:化合物63-1-1和化合物63-1-2
(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-((R)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯和(2R,4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-((S)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(500mg,0.8001mmol,1eq)，(6-氟苯并呋喃-7-基)硼酸(359.9mg,2.00mmol,2.5eq)，碳酸钾(331.7mg,2.40mmol,3eq)溶于二氧六环(10mL)和水(2.5mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(66.9mg,0.08mmol,0.1eq)，2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(66.9mg,0.08mmol,0.1eq),氮气置换后，80℃反应50分钟。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。粗品经TLC板分离纯化(石油醚：四氢呋喃:NH
3·H
2O＝2：3：0.05)，得到化合物63-1-1(120mg,产率：22.1％)和化合物63-1-2(139mg,产率：25.5％)，均为橙色固体。
化合物63-1-1：
MS m/z:680.3[M+H]
+
化合物63-1-2：
MS m/z:680.3[M+H]
+
步骤2:化合物63-2-1和化合物63-2-2
(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((R)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-((S)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物63-1-1(70mg,0.103mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，经HPLC纯化得到化合物63-2-1(10mg，收率：16.75％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:41％-81％,9min.
MS m/z:580.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-119.16(s),-120.22(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,9.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.62(dd,J＝1.9,13.2Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),3.77(m,1H),3.43-3.39(m,2H),3.32-3.30(m,2H),3.16-2.97(m,4H),2.75(m,J＝4.6,9.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.79-1.67(m,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H).
将化合物63-1-2(70mg,0.103mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，经HPLC纯化得到化合物63-2-2(10mg，收率：16.75％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:41％-81％,9min.
MS m/z:580.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-119.06(s),-120.25(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,J＝5.3,8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,10.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),4.62(dd,J＝2.0,13.1Hz,1H),4.33(td,J＝2.1,8.0Hz,1H),3.76(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.15-2.98(m,4H),2.74(m,J＝4.8,9.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.43(d,J＝6.3Hz,3H).
保留时间(化合物63-2-1):0.931min；保留时间(化合物63-2-2):0.926min
柱子:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um；
流动相:A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；
Isocratic:40％B；
流速:4mL/min.
柱温:35℃.
ABPR:1500psi.
步骤3:化合物63-P1和化合物63-P2
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((R)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((S)-6-氟苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将化合物63-2-1(0.1g,0.144mmol,1eq)和三乙胺(102.06mg,1.01mmol,7eq)溶于乙腈(1mL)中，0℃缓慢加入丙烯酰氯(19.56mg,0.216mmol,1.5eq)，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液加水淬灭，经HPLC纯化，得到化合物63-P1(10mg，产率：11.0％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:40％-80％,9min.
MS m/z:634.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-119.16(s),-120.29(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.87(dd,J＝5.3,8.5Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-6.78(m,1H),6.15(dd,J＝2.1,16.7Hz,1H),5.81-5.69(m,1H),5.15-4.70(m,1H),4.70-4.52(m,2H),4.40-4.30(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.90-3.75(m,1H),3.32-2.95(m,4H),2.85-2.70(m,1H),2.43(m,3H),2.33-2.25(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.90-1.65(m,3H),1.59-1.48(m,3H).
将化合物63-2-2(0.1g,0.144mmol,1eq)和三乙胺(102.06mg,1.01mmol,7eq)溶于乙腈(1mL)中，0℃缓慢加入丙烯酰氯(19.56mg,0.216mmol,1.5eq)，室温反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液加水淬灭，经HPLC纯化，得到化合物63-P2(10mg，收率：11.0％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:40％-80％,9min.
MS m/z:634.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-119.01(s),-120.23(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.87(dd,J＝5.3,8.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,9.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.07-6.78(m,1H),6.15(dd,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.82-5.67(m,1H),5.16-4.71(m,1H),4.70-4.51(m,2H),4.47-4.31(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.95-3.77(m,1H),3.32-3.27(m,1H),3.27-3.12(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.81-2.70(m,1H),2.40(s,3H),2.33-2.22(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.57-1.48(m,3H).
保留时间(化合物63-P1):3.536min；保留时间(化合物63-P2):3.573min
柱子:Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3um；
流动相:A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)；
洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；
流速:2.8mL/min.
柱温:35℃
ABPR:1500psi.
实施例64：化合物64-P1和化合物64-P2
(4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:：(R)-叔丁基-10-溴-7-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-氯-9-氟-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸基酯
将氢化钠(461.34mg,11.53mmol,60％含量,3eq)溶于甲苯(100mL)中，氮气置换后，降温至0℃。将(R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇(1.50g,5.77mmol,1.5eq)溶于甲苯(50mL)中，0℃下缓慢滴加到反应液中。0℃反应30分钟，加入(R)-叔丁基-10-溴-7,11-二氯-9-氟-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸基酯(2.0g,3.84mmol,1eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃/石油醚：0-36％],得到产物(2.36g,产率：82.5％)，黄色固体。
MS m/z:744.2[M+H]
+
步骤2:(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸基酯
将(R)-叔丁基-10-溴-7-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-氯-9-氟-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸基酯(2g,2.69mmol,1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(1M,4.84mL,1.8eq)，室温反应1小时，LCMS检测反应完全，反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到产物(1.6g，粗品)，黄色固体。
MS m/z:630.2[M+H]
+
步骤3:(4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将三苯基膦(2.0g,7.63mmol,3eq)溶于四氢呋喃(50mL)中，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.54g,7.63mmol,3eq)，0℃反应30分钟。将(R)-叔丁基-10-溴-11-氯-9-氟-7-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c]喹啉-3(2H)-甲酸基酯(1.6g,2.54mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃滴加到反应液中，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃/石油醚：0-50％]，得到产物(970mg,产率：62.4％)，黄色固体。
MS m/z:610.1/612.1[M+H]
+
步骤4:(4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(4aR,7R)-叔丁基-11-溴-12-氯-10-氟-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(870mg,1.42mmol,1eq)，三氟硼酸(2-氟-6-羟基苯基)钾盐(1.24g,5.70mmol,4eq)，碳酸钾(590.5mg,4.27mmol,3eq)，溶于二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(Ⅱ)(238.2mg,0.285mmol,0.2eq),氮气置换后，80℃反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-60％]，得到(4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(670mg,产率：73.3％)，黄色固体。
MS m/z:642.3[M+H]
+
步骤5:(4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7R)-叔丁基-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(670mg,1.04mmol,1eq)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到产物(260mg，粗品)，棕色油状物，该粗品直接投入下一步反应。
MS m/z:542.3[M+H]
+
步骤6:化合物64-P1和化合物64-P2
(4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((R)-2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮和(4aR,7R)-3-丙烯酰-12-氯-10-氟-11-((S)-2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4aR,7R)-12-氯-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,13c-四氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮三氟乙酸盐(560mg,1.03mmol,1eq)和三乙胺(836.4mg,8.27mmol,8eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，-70℃缓慢加入丙烯酰氯(84.2mg,0.930mmol,0.9eq)，-70℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液用饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到粗品。经手性SFC分离得到化合物64-P1(6mg,产率：1.0％)和化合物64-P2(6mg,产率：1.0％)，均为白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:27％-67％,9min.
SFC拆分条件：
柱子:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:50％-50％
化合物64-P1:
MS m/z:596.1[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-113.62(s),-119.87(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),7.97(s,1H),7.66-7.53(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.07(br dd,J＝10.6,16.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(t,J＝8.7Hz,1H),6.15(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.77(br d,J＝11.0Hz,1H),5.20-4.71(m,1H),4.57(dd,J＝2.2,13.2Hz,1H),4.44(br d,J＝12.7Hz,1H),4.32(ddd,J＝2.1,4.4,10.3Hz,1H),4.10-3.95(m,1H),3.75-3.50(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.78-2.66(m,2H),2.41(s,3H),2.37-2.19(m,1H),2.15-1.90(m,1H),1.89-1.66(m,3H).
化合物64-P2:
MS m/z:596.1[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-113.63(s),-119.72(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),7.97(s,1H),7.40-7.30(m,1H),7.07(br dd,J＝10.4,16.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(t,J＝8.7Hz,1H),6.15(dd,J＝2.4,16.7Hz,1H),5.77(br d,J＝10.8Hz,1H),5.22-4.72(m,1H),4.57(br d,J＝11.5Hz,1H),4.43(br d,J＝12.3Hz,1H),4.33(br d,J＝7.8Hz,1H),4.11-3.95(m,1H),3.67(br d,J＝10.8Hz,1H),3.32-3.14(m,3H),3.10-2.95(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.41(s,3H),2.35-2.23(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.89-1.68(m,3H).
保留时间(化合物64-P1):0.477min；保留时间(化合物64-P2):1.927min
柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
流动相：A:CO
2B:乙醇(0.05％DEA)Isocratic:40％B
流速:4mL/min
柱温:35℃
ABPR:1500psi
实施例65：化合物65
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(3S,6S)-1-叔丁基-3-甲基4-(7-氯-8-氟-2-羟基-3-硝基-1,6-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯
将4,7-二氯-8-氟-3-硝基-1,6-萘啶-2-醇(14.57g,52.41mmol,1eq)和(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(20.31g,78.61mmol,1.5eq)溶于乙腈(240mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(13.55g,104.81mmol,2eq)，115℃剧烈回流过夜。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，10％柠檬酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)，得到(3S,6S)-1-叔丁基-3-甲基4-(7-氯-8-氟-2-羟基-3-硝基-1,6-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(13g,产率：49.6％)，黄色固体。
MS m/z:498.0[M-H]
-
步骤2:(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(3S,6S)-1-叔丁基-3-甲基4-(7-氯-8-氟-2-羟基-3-硝基-1,6-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(10g,20.00mmol,1eq)溶于醋酸(100mL)中，室温加入铁粉(4.47g,80.02mmol,4eq)，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物用二氯甲烷溶解，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，加硅藻土过滤，滤液分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩。残留物 经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％]，得到(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(5.4g,产率：61.6％)，黄色固体。
MS m/z:436.1[M-H]
-
步骤3:(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(5.4g,12.33mmol,1eq)，2-氟-6-甲氧基苯硼酸(3.14g,18.50mmol,1.5eq)，碳酸钾(5.11g,37.00mmol,3eq),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(2.06g,2.47mmol,0.2eq)溶于二氧六环(150mL)和水(15mL)中，氮气置换后，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(6g,产率：92.2％)，黄色固体。
MS m/z:528.1[M+H]
+
步骤4:(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(1.8g,3.41mmol,1eq)和吡啶(593.8mg,7.51mmol,2.2eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃加入三氟甲磺酸酐(1.44g,5.12mmol,1.5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(2.35g,粗品)，黄色固体。直接用于下一步。
MS m/z:660.0[M+H]
+
步骤5:(8aR,11R)-叔丁基-6-溴-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(2.25g,3.41mmol,1eq)和溴化钠(1.75g,17.06mmol,5eq)溶于乙腈(50mL)中，在0℃加入三氟甲磺酸(1.02g,6.82mmol,2eq)，50℃反应4小时。LCMS监测反应完全，反应液冷至室温，加入乙腈(50mL)，三乙胺(1.32g,13.05mmol,1.82mL,4eq)和二碳酸二叔丁酯(854.65mg,3.92mmol,1.2eq)，室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到(8aR,11R)-叔丁基-6-溴-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(2.4g,粗品)，红色固体。直接用于下一步。
MS m/z:590.1/592.1[M+H]
+
步骤6:(8aR,11R)-叔丁基-6-(((S)-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-6-溴-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(1.9g,3.22mmol,1eq)，(R)-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(1.50g,6.44mmol,2eq),碘化亚铜(61.29mg,0.322mmol,0.1eq),3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯林(152.09mg,0.644mmol,0.2eq)和碳酸铯(2.10g,6.44mmol,2eq)溶于甲苯(35mL)中，氮气置换后，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，残留物经柱分离[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-35％]，得到(8aR,11R)-叔丁基-6-(((S)-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(1g,产率：41.8％)，黄色油状物。
MS m/z:743.3[M+H]
+
步骤7:(8aR,11R)-叔丁基-6-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-6-(((S)-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧代)-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(1g,1.35mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入四丁基氟化胺(1M,1.35mL,1eq)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经打浆(石油醚：甲基叔丁基醚＝3:1)，得到(8aR,11R)-叔丁基-6-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(520mg,产率：61.5％)，黄色固体。
MS m/z:629.3[M+H]
+
步骤8:(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将三苯基膦(375.49mg,1.43mmol,3eq)和(8aR,11R)-叔丁基-6-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-4-氟-3-(2-氟-6-甲氧苯基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(300mg,0.48mmol,1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下加入偶氮二羧酸二异丙酯(289.5mg,1.43mmol,3eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经柱分离[甲醇(含0.5％氨水)/二氯甲烷：0-0.5％]，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(240mg,产率：82.4％)，黄色固体。
MS m/z:611.2[M+H]
+
步骤9:(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(230mg,0.38mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入三溴化硼(471.8mg,1.88mmol,5eq)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液冷却至0℃，加入甲醇淬灭，加入饱和食盐水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(150mg,粗品)，黄色固体，直接用于下一步反应。
MS m/z:497.2[M+H]
+
步骤10:化合物65
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(150mg,0.30mmol,1eq)和三乙胺(244.6mg,2.42mmol,8eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入丙烯酰氯(54.7mg,0.60mmol,2eq),0℃反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液用饱和食盐水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，室温下往残留物中加入氨甲醇溶液(7M,10mL)，室温反应10分钟。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC制备纯化，得到(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-7-((二甲氨基)甲基)-10-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(30mg,产率：18.0％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:15％-55％,9min
MS m/z:551.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-108.80(s),-128.96(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.12(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.08-6.92(m,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(t,J＝9.2Hz,1H),6.36(br d,J＝16.8Hz,1H),5.80(br d,J＝10.8Hz,1H),4.95(br d,J＝2.0Hz,1H),4.89-4.80(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.39(dd,J＝4.6,13.7Hz,1H),3.90-3.76(m,3H),3.33(br s,2H),2.75-2.67(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.60(br d,J＝6.5Hz,3H).
实施例66：化合物66
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：7-氯-6-氟-3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二醇
将发烟硝酸(14.00g,222.18mmol,10mL,4.77eq)在冰浴下缓慢滴加到浓硫酸(100mL)中，加入7-氯-6-氟-1,8-萘啶-2,4-二醇(10g,46.60mmol,1eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液缓慢滴加到冰水中，缓慢加入10M氢氧化钠水溶液至固体全部析出。过滤，滤渣用水洗涤，真空干燥得到7-氯-6-氟-3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二醇(15g,粗品)，黄色固体。直接用于下一步.
MS m/z:257.8[M-H]
-
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.92(br s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H).
步骤2：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二醇
将7-氯-6-氟-3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二醇(5g,19.26mmol,1eq)，2-氟-6甲氧基苯硼酸(6.55g,38.52mmol,2eq)，碳酸钾(7.99g,57.79mmol,3eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(3.22g,3.85mmol,0.2eq)加到水(50mL)和乙腈(500mL)中，氮气置换，90℃反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液浓缩后加乙酸乙酯打浆，过滤，滤液浓缩，得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2,4-二醇(3.5g，产率：52％)，黄色固体。
MS m/z:350.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.65(s,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.47(d,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(t,J＝8.7Hz,1H),3.76(s,3H).
步骤3：2,4-二氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶
将2,4-二氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶(7.0g,20.04mmol,1eq)加入三氯氧磷(100mL)中，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(7.77g,60.13mmol,10.47mL,3.0eq)，110℃反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液浓缩。往残留物加入水(50mL)，用5M氢氧化钠水溶液缓慢调节 pH＝7。过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到2,4-二氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶(6.8g，产率：87.9％)，橙色固体。
MS m/z:386.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,3H).
步骤4：(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(2-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯
将2,4-二氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶(6.8g,17.61mmol,1eq)溶于N,N-二甲基乙酰胺(130mL)中，依次加入(3R,6R)-1-叔丁基3-甲基-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸酯(6.82g,26.42mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(6.83g,52.83mmol,9.20mL,3eq)，氮气置换3次，室温下反应72小时。LCMS监测反应完全，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-29％)，得到(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(2-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(5g,产率：46.7％)，黄色固体。
MS m/z:608.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.47(br s,1H),7.45-7.29(m,1H),6.84-6.69(m,2H),4.53-4.11(m,4H),3.71(d,J＝14.6Hz,6H),3.55-3.32(m,1H),3.20-3.07(m,1H),1.44-1.39(m,9H),1.23-1.18(m,3H).
步骤5：(2R,4aR)-叔丁基-7-氯-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-甲酸基酯
将(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(2-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二甲酸基酯(3.9g,6.41mmol,1eq)溶于冰醋酸(80mL)中，加入铁粉(1.43g,25.66mmol,4eq)，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩。残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)，得到(2R,4aR)-叔丁基-7-氯-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-甲酸基酯(2.3g,产率：65.7％)，黄色固体。
MS m/z:546.0[M+H]
+
步骤6：(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-甲酸基酯
将(R)-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3-(二甲氨基)丙烷-2-醇(1.48g,6.32mmol,1.5eq)溶于甲苯(30mL)中，加入钠氢(505.48mg,12.64mmol,60％含量,3eq)，室温下反应半小时。加入(2R,4aR)-叔丁基-7-氯-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-甲酸基酯(2.3g,4.21mmol,1eq)，50℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：3-10％)，得到(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-甲酸基酯(0.4g,产率：15.10％)，黄色固体。
MS m/z:629.2[M+H]
+
步骤7：(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将三苯基膦(375.5mg,1.43mmol,3eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(289.5mg,1.43mmol,0.28mL,3eq)，0℃反应半小时。加入(2R,4aR)-叔丁基-7-(((R)-1-(二甲氨基)-3-羟基丙烷-2-基)氧代)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-4,4a,5,6-四氢-1H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-甲酸基酯(0.3g,0.48mmol,1eq)，室温反应12小时。LCMS监测反应完全，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(0.23g,产率：78.9％)，黄色固体。
MS m/z:611.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.94(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),7.40(dt,J＝6.7,8.3Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),4.96(d,J＝13.8Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),4.52(br s,1H),4.31(dt,J＝4.9,13.6Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.78(d,J＝4.3Hz,3H),3.68(br s,1H),3.51(br s,1H),3.05(br d,J＝2.8Hz,2H),2.67-2.54(m,2H),2.31(s,6H),1.58(br d,J＝6.8Hz,3H),1.53(br s,9H).
步骤8：(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧苯基)-2-甲基-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(200mg,0.33mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入三溴化硼(410.26mg,1.64mmol,5eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液加入甲醇淬灭，浓缩后得到(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2- 氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(0.26g,粗品)，黄色固体。直接用于下一步。
MS m/z:497.2[M+H]
+
步骤9：化合物66
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(260mg,0.52mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃加入三乙胺(423.9mg,4.19mmol,8eq)和丙烯酰氯(94.8mg,1.05mmol,2eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物。将黄色油状物中间体溶于氨甲醇溶液(7M,5mL)中，室温下反应10分钟。反应液浓缩，经HPLC分离得到(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-7-((二甲氨基)甲基)-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,10,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(0.1g,产率：35.4％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:22％-62％,9min
MS m/z:551.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,DMSO-d
6)δ-115.54(s),-124.39(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.26(br s,1H),8.07-7.92(m,1H),7.42-7.28(m,1H),7.00(br dd,J＝10.6,16.7Hz,1H),6.89-6.76(m,2H),6.14(br d,J＝16.9Hz,1H),5.81-5.63(m,1H),4.79-4.60(m,3H),4.26(br d,J＝10.8Hz,1H),4.14(br s,1H),3.70-3.52(m,1H),3.19-2.97(m,2H),2.66(br t,J＝11.3Hz,1H),2.27(s,6H),1.53-1.42(m,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d
6)δ164.99,163.84,162.14,159.70,157.53,153.22,153.00,147.45,144.30,137.71,131.70,129.05,127.93,116.79,115.49,112.24,111.45,106.20,65.85,56.69,56.40,52.04,47.85,46.12,44.50,37.37,15.04.
实施例67：化合物67
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-羟基-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(14.2g,32.43mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(5.64g,71.35mmol,2.2eq)，0℃搅拌15分钟。将三氟甲磺酸酐(13.73g,48.65mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，缓慢滴加入反应液中，0℃搅拌10分钟后，室温反应1小时，LCMS监测反应完全。反应液加入水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-25％)，得到(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(13.83g,产率：74.8％)，黄色固体。
MS m/z:513.9[M+H-56]
+
步骤2:(8aR,11R)-6-溴-3-氯-4-氟-11-甲基-9,10,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-8(8aH)-酮
将化合物(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(11.8g,20.70mmol,1eq)，溴化钠(10.65g,103.52mmol,5eq)溶于乙腈(170mL)中，0℃加入三氟甲磺酸(9.32g,62.11mmol,3eq)，室温搅拌10分钟后，50℃反应4小时，LCMS监测反应完全。反应液直接用于下一步反应。
MS m/z:399.9/401.9[M+H]
+
步骤3:(8aR,11R)-叔丁基-6-溴-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将上一步的反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH 8，加入四氢呋喃(52mL),BOC酸酐(7.68g,35.19mmol,1.7eq),室温反应6小时。LCMS监测反应完全。反应液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化(四氢呋喃/石油醚：0-25％),得到(8aR,11R)-叔丁基-6-溴-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(5.77g,产率：55.7％)，浅黄色固体。
MS m/z:500.0/502[M+H]
+
步骤4:(8aR,11R)-叔丁基-6-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-6-溴-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(5.77g,11.52mmol,1eq)，(S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇(5.98g,23.05mmol,2eq)，碘化亚铜(438.90mg,2.30mmol,0.2eq),碳酸铯(7.51g,23.05mmol,2eq),3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯林(544.6mg,2.30mmol,0.2eq)溶于甲苯(80mL)，氮气置换后，80℃反应5小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到(8aR,11R)-叔丁基-6-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(4.92g,产率：62.8％)，浅黄色固体。
MS m/z:679.4[M+H]
+
步骤5:(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-6-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-氯-4-氟-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(2.71g,3.99mmol,1eq)溶于醋酸(13mL),四氢呋喃(3mL),和水(7mL)的混合溶液中，室温反应48小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH 8，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(580mg,产率：25.7％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:27％-67％,9min.
MS m/z:565.1[M+H]
+
步骤6:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-((S)-2-羟基-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(350mg,0.619mmol,1eq),三苯基磷(649.9mg,2.48mmol,4eq),溶于四氢呋喃(7mL)中，氮气置换三次，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(501.0mg,2.48mmol,4eq)。0℃搅拌15分钟，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经TLC板分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(粗品：390mg)，黄色固体。
MS m/z:547.0[M+H]
+
步骤7:((2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(220mg,0.402mmol,1eq)，8-甲基-1-萘硼酸(112.2mg,0.603mmol,1.5eq),碳酸铯(262.1mg,0.804mmol,2eq),甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(29.3mg,0.0402mmol,0.1eq)溶于二氧六环(4mL)和水(2 mL)中，氮气置换后，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-25％)，得到产物粗品(300mg)，白色固体。
MS m/z:653.3[M+H]
+
步骤8:(4R,7R,11R)-17-(7,8-二代替的萘-1-基)-16-氟-4-甲基-11-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-12-氧杂-2,5,9,14,18-五氮杂五环[11.7.1.0
2,
7.0
9,
21.0
15,
20]二十一碳-1(20),13(21),14,16,18-五烯-8-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(300mg,0.459mmol,1eq),三氟乙酸(2.5mL),溶于二氯甲烷(6mL)中，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化得到产物(19mg,产率：7.5％)，白色固体。
HPLC分离条件：
柱子:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:25％-25％,min
MS m/z:553.3[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-136.58(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.31(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.38(m,3H),7.27(br s,1H),4.85(dd,J＝2.3,13.6Hz,1H),4.21(ddd,J＝2.1,4.5,10.0Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),3.75-3.66(m,2H),3.53-3.30(m,3H),3.28-3.09(m,2H),2.92(br dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),2.53(s,3H),2.48-2.33(m,1H),2.12-1.95(m,5H),1.92-1.78(m,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤9：化合物67
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(4R,7R,11R)-17-(7,8-二代替的萘-1-基)-16-氟-4-甲基-11-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-12-氧杂-2,5,9,14,18-五氮杂五环[11.7.1.0
2,
7.0
9,
21.0
15,
20]二十一碳-1(20),13(21),14,16,18-五烯-8-酮(30mg,0.0543mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，0℃加入三乙胺(16.5mg,0.163mmol,3eq),丙烯酰氯(9.8mg,0.108mmol,2eq)，0℃反应10分钟。LCMS监测反应完全。反应液加水淬灭，浓缩。残留物经HPLC纯化，得到产物(10mg,产率：30.3％)，白色固体。
HPLC分离条件：
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:35％-75％,9min
MS m/z:607.3[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-136.21(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.13(br d,J＝5.0Hz,1H),7.90(br d,J＝7.9Hz,1H),7.74(br d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.29(m,3H),6.98-6.86(m,1H),6.39-6.23(m,1H),5.74(br d,J＝10.4Hz,1H),5.02-4.88(m,1H),4.77(br d,J＝13.3Hz,2H),4.18-4.08(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.35-3.22(m,2H),3.21-3.08(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.43(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.94(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.75(br d,J＝4.0Hz,3H),1.40-1.11(m,3H).
实施例68：化合物68
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将化合物(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(360mg,0.658mmol,1eq),2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(302.6mg,0.987mmol,1.5eq),碳酸钾(272.9mg,1.97mmol,3eq),(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基,)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(55.0mg,0.0658mmol,0.1eq)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)中。氮气置换后，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到产物粗品(303mg)，白色固体。
MS m/z:691.4[M+H]
+
步骤2:(2R,4aR,7R)-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(300mg,0.542mmol,1eq),三氟乙酸(0.6mL)溶于二氯甲烷(3mL)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化得到粗品(120mg)，黄色油状物。
HPLC分离条件：
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:30％-70％,9min
MS m/z:591.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.66(s),-109.81(s),-136.81(s),-137.01(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.30(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(dd,J＝5.5,9.0Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.40(t,J＝8.7Hz,1H),4.85(td,J＝2.3,13.7Hz,1H),4.77(s,1H),4.25-4.17(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.82-3.68(m,2H),3.49(ddd,J＝6.0,10.9,13.2Hz,1H),3.42-3.33(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.52(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.43(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤3：化合物68
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(60mg,0.101mmol,1eq)溶于乙腈(2mL),0℃加入三乙胺(30.8mg,0.304mmol,3eq),丙烯酰氯(18.4mg,0.203mmol,2eq),0℃反应10分钟。LCMS监测反应完全。反应液加水淬灭，HPLC纯化得到产物(4mg,产率：6.11％)，白色固体。
HPLC分离条件：
柱子:Phenomenex C18 80*30mm*5um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:50％-70％,10min
MS m/z:645.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.60(s),-136.64(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.20(br d,J＝9.0Hz,1H),7.99(br d,J＝7.3Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.44-7.35(m,1H),7.01(br dd,J＝10.7,16.2Hz,1H),6.38(br d,J＝16.6Hz,1H),5.81(br d,J＝10.5Hz,1H),5.00(br s,1H),4.85(br d,J＝10.0Hz,2H),4.22(br s,1H),3.94-3.75(m,2H),3.53-3.04(m,5H),2.92(br s,1H),2.51(s,3H),2.39(br d,J＝8.8Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.64-1.54(m,3H).
实施例69：化合物69
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯酯(55mg,0.093mmol,1eq)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(71.5mg,0.139mmol,1.5eq)和碳酸铯(60.6mg,0.186mmol,2eq)溶于二氧六环(0.5mL)和水(0.2mL)的混合溶液中，加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(6.8mg,0.0093mmol,0.1eq)，氮气置换，80℃反应1.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离(石油醚：四氢呋喃+0.5％氨水＝3：2)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(83mg粗品)，黄色固体。
MS m/z:897.3[M+H]
+
步骤2:(2R,4aR,7R)-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(120mg,0.134mmol,1eq)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)和二氧六环(1mL)的混合溶液中，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到(2R,4aR,7R)-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮的盐酸盐(105.5mg，粗品，)黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:753.6[M+H]
+
步骤3:(2R,4aR,7R)-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(105.5mg,0.134mmol,1eq,HCl盐)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温加入氟化铯(1.02g,6.68mmol,50eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液过滤，滤液经HPLC制备，得到产物(13mg，收率：16.3％)，亮黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um；
流动相A:Water(0.05％NH
3H
2O+10mM NH
4HCO
3),流动相B:ACN；
流动相B％:25％-55％,10min.
MS m/z:597.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-109.61(s),-136.07(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.20(br d,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.54(m,1H),7.23-7.02(m,3H),4.81(br d,J＝13.3Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),4.03-3.86(m,1H),3.80-3.62(m,2H),3.51-3.21(m,3H),3.18-3.02(m,2H),2.92-2.78(m,1H),2.70(s,1H),2.48(s,3H),2.41-2.28(m,1H),2.12-1.83(m,6H),1.36(br t,J＝6.9Hz,3H).
步骤4:化合物69
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(12mg,0.020mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(5.20mg,0.040mmol,2eq)溶于乙腈(0.6mL)中，0℃缓慢滴加丙烯酰氯(3.64mg,0.040mmol,2eq)，0℃反应10分钟，LCMS监测反应完全，加入1滴水淬灭。向反应液中加入氨甲醇溶液(7M,0.3mL,100eq)，室温反应0.5小时。LCMS监测反应完全，反应液经HPLC制备，得到(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(5mg,收率：37.7％)，亮黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:22％-62％,9min.
MS m/z:651.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-110.75(s),-139.50(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.16(br s,1H),9.13-9.05(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.47(dt,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.09-6.77(m,1H),6.15(br d,J＝16.8Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),5.20-4.57(m,3H),4.42-4.30(m,1H),4.18-4.04(m,1H),3.94-3.42(m,5H),3.06-2.98(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.41(s,3H),2.35-2.23(m,1H),2.05-1.73(m,4H),1.46(br dd,J＝6.6,15.3Hz,3H).
实施例70：化合物70
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-溴-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(40mg,0.0676mmol,1eq)，8-氯-1-萘氟硼酸钾盐(36.3mg,0.135mmol,2eq)和碳酸铯(55.1mg,0.169mmol,2.5eq)溶于二氧六环(1mL)和水(0.4mL)的混合溶液中，加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(4.9mg,0.00676mmol,0.1eq)，氮气置换，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离(石油醚：四氢呋喃+0.5％氨水＝1：1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(32mg，产率：70.3％)，黄色固体。
MS m/z:673.3[M+H]
+
步骤2:(2R,4aR,7R)-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(40mg,0.0594mmol,1eq)溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)的混合溶液中，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经HPLC制备，得到(2R,4aR,7R)-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(14mg，收率：41.1％)，黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:29％-69％,9min.
MS m/z:573.2[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-136.90(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.49(m,3H),7.47-7.37(m,1H),4.83(br d,J＝13.4Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.83-3.63(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.40-3.28(m,2H),3.19(br dd,J＝3.0,6.3Hz,1H),3.14-3.06(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.51(s,3H),2.43-2.30(m,1H),2.10-2.02(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.89-1.76(m,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤3:化合物70
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(38.7mg,0.0675mmol,1eq)，三乙胺(17.1mg,0.169 mmol,2.5eq)溶于乙腈(0.6mL)中，0℃缓慢滴加丙烯酰氯(12.2mg,0.135mmol,2eq)，0℃反应10分钟。LCMS监测反应完全，加入1滴水淬灭。反应液经HPLC制备，得到(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(5mg，收率：11.4％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:29％-69％,9min.
MS m/z:627.3[M+H]
+
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-136.45(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.20(br d,J＝8.8Hz,1H),8.01(br d,J＝8.6Hz,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,1H),7.68-7.50(m,3H),7.48-7.38(m,1H),7.01(br dd,J＝11.1,16.2Hz,1H),6.38(br d,J＝16.9Hz,1H),5.82(br d,J＝10.4Hz,1H),5.00(br s,1H),4.84(br d,J＝13.2Hz,2H),4.20(br d,J＝3.1Hz,1H),3.97-3.74(m,2H),3.45-3.29(m,2H),3.29-3.06(m,2H),2.97-2.84(m,1H),2.51(s,3H),2.43-2.31(m,1H),2.15-2.02(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.88-1.77(m,2H),1.63-1.58(m,3H).
实施例71：化合物71
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1:(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-11-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(200mg,0.303mmol,1eq)，7-氟-8-甲基-1-萘硼酸酯(346.5mg,1.21mmol,4eq)和碳酸钠(160.4mg,1.51mmol,5eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(44.1mg,0.0606mmol,0.2eq)。氮气置换，80℃反应8小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(65mg，产率：32.0％)，黄色固体。
MS m/z:671.4[M+H]
+
步骤2:(2R,4aR,7R)-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-羰基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-羧酸酯(80mg,0.119mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.3mL)的混合溶液中，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经HPLC制备，得到(2R,4aR,7R)-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(3mg，产率：3.7％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:C18-1 150*30mm*5um；
流动相A:Water(TFA),流动相B:ACN；
流动相B％:8％-48％,9min.
MS m/z:571.3[M+H]
+
步骤3:化合物71
(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,7R)-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(68mg,0.119mmol,1eq)，三乙胺(60.3mg,0.596mmol,5eq)溶于乙腈(1mL)中，0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(10.8mg,0.1192mmol,1eq)，0℃反应10分钟，LCMS监测反应完全，加入1滴水淬灭。反应液浓缩，经HPLC制备，得到(2R,4aR,7R)-3-丙烯酰-10-氟-11-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-2-甲基-7-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(5mg，收率：5.9％)，类白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 150*40mm*5um；
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:35％-75％,9min.
MS m/z:625.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-113.45(s),-136.62(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),7.82(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.10-6.92(m,1H),6.39(br d,J＝17.3Hz,1H),5.84(br d,J＝10.8Hz,1H),5.01(br s,1H),4.87(br d,J＝13.8Hz,3H),4.92-4.76(m,1H),4.22(br s,1H),3.95-3.80(m,2H),3.45-3.28(m,3H),3.24-3.17(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.55-2.50(m,4H),2.40(q,J＝8.4Hz,1H),2.16-2.01(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.87-1.81(m,3H).
实施例72：化合物72
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-((S)-2-羟基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-6-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-3-氯-4-氟-11-甲基-8-羰基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]二氮杂萘-10(8H)-羧酸酯(1.4g,2.06mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，再加入四丁基氟化胺(1M,4.12mL,2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液低温浓缩，残留物用水稀释，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚:10-80％]得(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-((S)-2-羟基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(625mg,产率：53.7％)，黄色固体。
MS m/z:565.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.89(s,1H),4.94(d,J＝13.6Hz,1H),4.78(dd,J＝2.8,11.3Hz,1H),4.51(br dd,J＝8.3,11.3Hz,2H),4.29(br d,J＝8.0Hz,1H),3.67(br s,1H),3.50(br d,J＝12.3Hz,1H),3.26-2.99(m,3H),2.50(br d,J＝9.8Hz,1H),2.45(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.90-1.78(m,4H),1.56-1.48(m,12H).
步骤2：(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(8aR,11R)-叔丁基-3-氯-4-氟-6-((S)-2-羟基-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-11-甲基-8-氧亚基-8a,9,11,12-四氢-7H-吡喃联氮基[1',2':4,5]吡喃联氮基[2,3-c][1,6]萘啶-10(8H)-甲酸基酯(625mg,1.11mmol,1eq)和三苯基膦(1.45g,5.53mmol,5eq)溶于四氢呋喃(15mL)，0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.12g,5.53mmol,5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液室温浓缩，残留物经TLC板分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:2),得到(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(280mg,产率：46.3％)，黄色固体。
MS m/z:547.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.82(s,1H),5.10-4.95(m,1H),4.55(br s,1H),4.45-4.22(m,3H),4.16-4.04(m,3H),3.65-3.45(m,1H),3.25-3.05(m,1H),2.82-2.31(m,5H),1.84-1.75(m,2H),1.53(s,9H),1.45(s,2H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H).
步骤2：(2R,4aR,6R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
在氮气保护下将(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(100mg,0.183mmol,1eq),(8-甲基萘-1-基)硼酸(68.0mg,0.366mmol,2eq),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(30.6mg,0.0366mmol,0.2eq),碳酸钾(75.8mg,0.548mmol,3eq),和2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(17.1mg,0.0366mmol,0.2eq)溶于二氧六环(3mL)和(0.3mL)水的混合溶液中，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物先经TLC板分离[石油醚：乙酸乙酯(含0.5％氨水)＝1:2]，再经HPLC分离，得到(2R,4aR,6R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1- 基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(25mg,产率：21.0％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um
流动相A:Water(TFA),流动相B:ACN；
流动相B％:22％-62％,9min
MS m/z:653.4[M+H]
+
步骤3：(2R,4aR,6R)-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-叔丁基-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(50mg,0.0766mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到(2R,4aR,6R)-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(40mg，粗品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:553.3[M+H]
+
步骤4：化合物72
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(20mg,0.0362mmol,1eq)和三乙胺(11.0mg, 0.109mmol,3eq)溶于二氯甲烷(3mL)，在0℃下加入丙烯酰氯(6.6mg,0.0724mmol,2eq)，0℃反应10分钟。LCMS检测反应完全。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-10-氟-2-甲基-11-(8-甲基萘-1-基)-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(10mg，产率：22.6％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*30mm*5um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:50％-70％,12min
MS m/z:607.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-136.27(s)
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(br d,J＝8.3Hz,1H),7.82(br d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.39(m,3H),7.31-7.26(m,1H),6.75-6.68(m,1H),6.50-6.40(m,1H),5.82(br d,J＝10.3Hz,1H),5.05(br d,J＝11.5Hz,1H),4.73-4.50(m,2H),4.48-4.11(m,4H),3.94-3.57(m,1H),3.27-3.10(m,1H),2.80-2.50(m,4H),2.45-2.34(m,1H),2.10-2.00(m,3H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.56(m,3H),1.35-1.15(m,3H).
实施例73：化合物73
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(100mg,0.183mmol,1eq)和2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(112.1mg,0.366mmol,2eq)溶于二氧六环(2mL)和水(1mL)，加入碳酸铯(119.1mg,0.366mmol,2eq)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(15.3mg,0.0183mmol,0.1eq)，氮气保护下80℃反应10小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板[(石油醚：四氢呋喃(0.5％氨水)＝1:1]分离纯化，得(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(193mg,产率：76.4％)，黄色油状物。
MS m/z:691.2[M+H]
+
步骤2：(2R,4aR,6R)-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(190mg,0.275mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)加入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离纯化，得(2R,4aR,6R)-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(150mg,产率：92.3％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:37％-77％,9min
MS m/z:591.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.89(s),-137.40(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.22(d,J＝10.5Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.90(ddd,J＝2.5,5.8,8.8Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),5.08(dd,J＝8.8,10.5Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),4.34(ddd,J＝2.5,8.3,11.3Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),3.67-3.55(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.30-3.15(m, 2H),2.81-2.65(m,1H),2.57(d,J＝8.5Hz,3H),2.47-2.35(m,2H),2.04-1.79(m,4H),1.12(dd,J＝6.4,11.7Hz,3H).
步骤3：化合物73
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(100mg,0.169mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(51.4mg,0.508mmol,3eq)，0℃加入丙烯酰氯(30.6mg,0.338mmol,2eq),0℃反应10分钟。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离纯化,得(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-氯-7-氟萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(60mg,产率：55.0％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 150*40mm*5um
流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；
流动相B％:32％-72％,9min
MS m/z:645.2[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.81(s),-136.86(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.07(d,J＝16.3Hz,1H),8.0-7.97(m,1H),7.90(ddd,J＝3.6,5.3,9.1Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.44-7.36(m,1H),6.80-6.65(m,1H),6.44(br d,J＝16.6Hz,1H),5.82(d,J＝11.5Hz,1H),5.07(dd,J＝3.8,11.3Hz,1H),4.71-4.12(m,7H),3.77(br d,J＝10.8Hz,1H),3.23-3.11(m,1H),2.81-2.62(m,1H),2.55(d,J＝8.0Hz,3H),2.38(dq,J＝5.5,10.0Hz,1H),2.00-1.78(m,4H),1.28(dd,J＝6.3,17.1Hz,3H).
实施例74：化合物74
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR,6R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
将(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(140mg,0.256mmol,1eq),钾(2-[8-(二氟硼烷基)-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]乙炔基)三(丙烷-2-基)硅烷氟化(252.1mg,0.512mmol,2eq),碳酸铯(166.8mg,0.512mmol,2eq)和[(二(1-金刚烷基)丁基膦基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸酯(18.6mg,0.0256mmol,0.1eq)溶于二氧六环(4mL)和水(2mL)，氮气保护下，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离纯化[二氯甲烷:四氢呋喃(0.5％氨水)＝1.5:1]，得到(2R,4aR,6R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(130mg,产率：56.6％)，黄色固体。
MS m/z:897.8[M+H]
+
步骤2：(2R,4aR,6R)-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-叔丁基-10-氟-11-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(65mg,0.0725mmol,1eq)溶于二氧六环(0.5mL)，加入盐酸二氧六环(4M,0.5mL)，室温反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,6R)-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(100mg,粗产品)，棕色固体。该粗产品直接投入下一步反应。
MS m/z:753.5[M+H]
+
步骤3：(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(20mg,0.0266mmol,1eq)和三乙胺(145.4mg,1.44mmol,54.10eq)溶于乙腈(1mL)，0℃加入丙烯酰氯(4.8mg,0.0531mmol,2eq),0℃反应10分钟。LCMS监测反应完全，反应液加水淬灭，加入氨甲醇(7M,1mL)，室温反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(20mg,粗产品)，棕色油状物。
MS m/z:807.6[M+H]
+
步骤4：化合物74
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-10-氟-11-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(60mg,0.0744mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入氟化铯(564.7mg,3.72mmol,50eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液过滤浓缩，残留物经HPLC纯化，得(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(15mg，产率：28.7％)，棕色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um
流动相A:Water(TFA),流动相B:ACN；
流动相B％:4％-44％,9min
MS m/z:651.3[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-109.32(s),-136.58(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.16-8.80(m,1H),7.76-7.41(m,1H),7.27-6.91(m,3H),6.69(br d,J＝11.0Hz,1H),6.41(br t,J＝16.2Hz,1H),5.80(br t,J＝9.8Hz,1H),5.02(br d,J＝11.3Hz,1H),4.64-4.02(m,7H),3.82-3.57(m,1H),3.14(br s,1H),2.68(br d,J＝18.3Hz,2H),2.52(br s,4H),2.40-2.25(m,1H),1.94-1.73(m,3H),1.17(br s,3H).
实施例75：化合物75
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
步骤1：(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯
在氮气保护下将(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-氯-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(150mg,0.274mmol,1eq),钾(8-氯萘-1-基)二氟硼烷氟化(294.5mg,1.10mmol,4eq),碳酸钾(113.7mg,0.823mmol,3eq),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(91.7mg,0.110mmol,0.4eq)和2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(102.4mg,0.219mmol,0.8eq)溶于水(1.5mL),甲苯(3mL)和乙醇(1.5mL)的混合溶剂中，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经TLC板分离纯化[石油醚：乙酸乙酯(含0.5％氨水)＝1:1]，得(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(96mg,产率：52.0％)，黄色固体。
MS m/z:673.3[M+H]
+
步骤2：(2R,4aR,6R)-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-叔丁基-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-5-氧亚基-1,2,4a,5,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-3(4H)-甲酸基酯(32mg,0.0475mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物先经HPLC纯化，再经SFC纯化，得(2R,4aR,6R)-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(5mg,产率：17.9％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:C18-1 150*30mm*5um
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:41％-81％,9min
SFC分离条件：
柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:45％-45％
MS m/z:573.1[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-137.32(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.07-7.99(m,1H),7.91(dd,J＝1.9,8.2Hz,1H),7.67-7.54(m,3H),7.47-7.40(m,1H),5.09(dd,J＝8.7,11.4Hz,1H),4.65(br t,J＝7.2Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.05(br d,J＝12.8Hz,1H),3.67-3.54(m,1H),3.48-3.34(m,2H),3.32-3.17(m,2H),2.85-2.68(m,1H),2.59(d,J＝8.8Hz,3H),2.49-2.36(m,2H),2.09-1.80(m,4H),1.13(dd,J＝6.3,10.3Hz,3H).
步骤3：化合物75
(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮
将(2R,4aR,6R)-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(50mg,0.0873mmol,1eq)和三乙胺(26.5mg,0.262mmol,3eq)溶于二氯甲烷(1mL)，在0℃下缓慢滴加丙烯酰氯(15.8mg,0.175mmol,2eq)，0℃反应10分钟。LCMS检测反应完全。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物先经HPLC纯化，再经SFC纯化，得到(2R,4aR,6R)-3-丙烯酰-11-(8-氯萘-1-基)-10-氟-2-甲基-6-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-2,3,4,4a,6,7-六氢-8-氧杂-3,5a,9,12,13c-五氮杂萘并[3,2,1-de]蒽-5(1H)-酮(15mg，产率：26.9％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um
流动相A:Water(TFA),流动相B:ACN；
流动相B％:9％-49％,9min
SFC分离条件：
柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)
流动相A:0.1％NH
3H
2O,流动相B:乙醇；
流动相B％:55％-55％
MS m/z:627.4[M+H]
+
19F NMR(376MHz,CDCl
3)δ-136.39(s).
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.05(d,J＝15.3Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.88(dd,J＝3.9,7.4Hz,1H),7.65-7.50(m,3H),7.46-7.38(m,1H),6.82-6.61(m,1H),6.42(br d,J＝16.6Hz,1H),5.80(br d,J＝11.0Hz,1H),5.04(dd,J＝3.3,11.5Hz,1H),4.69-4.49(m,2H),4.46-4.03(m,5H),3.82-3.65(m,1H),3.14(br d,J＝6.5Hz,1H),2.79-2.61(m,1H),2.54(d,J＝8.0Hz,3H),2.36(dq,J＝5.3,9.5Hz,1H),1.94-1.69(m,4H),1.27-1.24(m,3H).
测试实施例1：对含KRAS G12C突变的Ba/F3 KRAS-G12C、NCI-H358和MIA PaCa-2细胞的增殖抑制活性
用于测定化合物或其盐在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达KRAS G12C突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12C细胞株及表达KRAS G12C突变蛋白的非小细胞肺癌NCI-H358细胞株和胰腺癌MIA PaCa-2细胞株的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 KRAS-G12C购自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号KC-1260；NCI-H358购自上海迪津生物科技有限公司；MIA PaCa-2购自上海迪奥生物科技有限公司。
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(Ba/F3 KRAS-G12C,NCI-H358,MIA PaCa-2细胞分别为5000,3000,1000个/孔,90μl/孔)，37℃、5％CO
2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物或其盐。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物或其盐储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物或其盐的溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000,2500,625,156,39,10,2.5,0.6,0.15,0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％CO
2中继续培养72h后，每孔加入50μl
2.0试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega,货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物或其盐对细胞增殖的抑制率(细胞增殖抑制率＝[(发光强度
72小时培养基对照组-发光强度
72小时化合物或其盐组)/(发光强度
72小时培养基对照组–发光强度
0小时 培养基对照组)]×100％)，使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC
50值，结果见表1。
表1
测试结果表明本发明化合物或其盐对含KRAS G12C突变的Ba/F3 KRAS-G12C、NCI-H358和MIA PaCa-2细胞具有良好的增殖抑制活性。
测试实施例2：对细胞系NCI-H358裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
本实验用于研究化合物或其盐对细胞系NCI-H358裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用以及安全性情况。
细胞培养：细胞系NCI-H358培养在加有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中，放在37℃含有5％CO
2的恒温培养箱中培养。收取指数生长期的细胞并计数，以供接种。
实验动物：BALB/c Nude裸小鼠，雌性，5周龄，15只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
针对细胞系NCI-H358荷瘤动物设3个实验组，每组5只，分别为溶媒(10％DMAC+5％Solutol HS15+85％生理盐水)对照组，MRTX849组和化合物12-P1甲磺酸盐组。
实验方案：细胞系NCI-H358(2×10
6个/只)接种于BALB/c Nude裸小鼠右侧背部皮下，每只小鼠接种量是0.1mL，定期观察肿瘤生长情况。待肿瘤生长至大约150mm
3时，根据肿瘤大小随机分组。MRTX849组按照22mg/kg灌胃给药，化合物12-P1甲磺酸盐组按照25mg/kg灌胃给药，给药体积均为10uL/g，溶媒对照组给予等量溶媒，每天一次，连续14天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤体积(Tumor Volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
根据测量、计算得到的肿瘤体积，计算肿瘤生长抑制率，结果见表2。肿瘤生长抑制率TGI％的计算公式为：TGI％＝(1-(肿瘤体积–该肿瘤D0体积)/该肿瘤D0体积)×100％，“该肿瘤D0体积”是指给药前肿瘤初始体积。
表2
| 实验组别 | 肿瘤生长抑制率TGI(％) |
| 溶媒对照组 | - |
| MRTX849组 | 174.50 |
| 化合物12-P1甲磺酸盐组 | 172.61 |
注：DMAC：二甲基乙酰胺，Dimethylacetamide；
Solutol HS15：聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；
MRTX849：参考WO2019099524A1实施例478的方法制备
测试结果表明本发明化合物或其盐对细胞系NCI-H358裸小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用。
Claims (28)
- 一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；X为O、S、SO、SO 2或NR 8；Y为CH或不存在；Z为O或不存在；X 1为CH、CR 7或N；Y 1为CH、CR 7或N；A为 或-SO 2-(CH 2) qNR 11R 12；每个R 1独立地为氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、被一个或多个氰基取代的C 1-6烷基、氧代、氰基、卤素、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C(O)NR 11R 12、-NR 11R 12、-C(O)OR 13、-C(O)R 13、或者两个R 1与所相连的原子一起形成3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 2和R 3各自独立地为C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、H、氘、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基，或者R 2、R 3与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基或5-6元杂芳基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基或5-6元杂芳基任选被1-3个分别独立地选自卤素、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基和-C 1-6亚烷基-NH 2的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；每个R 11和R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、3-6元环烷基、3-6元环烯基、3-7元杂环烷基和3-7元杂环烯基的取代基取代， 当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；每个R 5独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、-NR 11R 12、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、3-7元杂环烷基取代的C 1-6烷基或3-7元杂环烯基取代的C 1-6烷基；其中所述3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基任选被卤素或C 1-6烷基取代；每个R 7独立地为卤素、-CN、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基；R 7A为H、卤素、-CN、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基；R 8为H、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 13独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基；n为0、1、2、3、4、5、6或7；q为0、1、2或3；当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
- 如权利要求1所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：X为O、S、SO或SO 2；和/或，Z为O；和/或，X 1为CH或CR 7；和/或，Y 1为CH或CR 7；和/或，R 7A为H；和/或，所述的杂环烷基、杂环烯基或杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子数为1、2、3或4个；和/或，A为和/或，每个R 5独立地为H、氘或卤素；和/或，每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；和/或，每个R 1独立地为C 1-6烷基；和/或，R 2或R 3各自独立地为H、C 1-6烷基、氘、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、3-12元杂环烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被 一个或多个羟基取代的C 1-6烷基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，每个R 11或R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；和/或，R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、-NR 11R 12、-OH、卤素、C 2-6烯基、C 2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自-NR 11R 12的取代基取代时，所述的R 11为H；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自-NR 11R 12的取代基取代时，所述的R 12为H；和/或，n为0、1或2。
- 如权利要求2所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：X为O、SO或SO 2；和/或，X 1为CR 7；和/或，Y 1为CR 7；和/或，Y为CH；和/或，A为和/或，每个R 5各自独立地为H或卤素；和/或，每个R 6各自独立地为H或被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基；和/或，R 1为甲基；和/或，R 2或R 3各自独立地为H、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，每个R 11或R 12各自独立地为H、甲基、CD 3、或R 11、R 12与相连的原子一起形成和/或，R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、氨基、-OH和卤素的取代基取代；其中所述C 1-6烷基任选被-CN或C 2-6炔基取代；和/或，n为0或1。
- 如权利要求2所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：X为O；和/或，在X 1为CR 7时，所述的R 7为卤素；和/或，在Y 1为CR 7时，所述的R 7为卤素；和/或，R 5为H或氟；和/或，R 6为H或一氟甲基；和/或，R 2或R 3各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或-C 1-6亚烷基-NR 11R 12；和/或，R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、羟基、氟、氯、甲基、二氟甲基、 乙基、三氟甲基、 和甲氧基的取代基取代。
- 如权利要求2所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：在X 1为CR 7时，所述的R 7为氯或氟；和/或，在Y 1为CR 7时，所述的R 7为氯或氟；和/或，R 2或R 3各自独立地为H、甲基、和/或，R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、羟基、氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
- 如权利要求2所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：在X 1为CR 7时，所述的R 7为氯；和/或，在Y 1为CR 7时，所述的R 7为氟；和/或，R 4为
- 如权利要求1所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：X 1为CR 7或N；和/或，Y 1为CR 7或N；和/或，每个R 7独立地为卤素或-CN；和/或，R 2或R 3各自独立地为H、氘、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；和/或，R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代。
- 如权利要求7所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：R 2为H、氘、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多 个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；和/或，R 3为H、氘、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12或被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基；和/或，R 4为10元芳基或9-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代。
- 如权利要求1～8中任一项所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：当R 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，所述的C 1-6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基或亚叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11或R 12各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 11或R 12各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为四氢吡咯基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 2或R 3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为3-6元杂环烷基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，C 1-6烷基的个数为一个、两个或三个；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，所述的3-12元杂环烷基为3-6元杂环烷基；和/或，当R 4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基或萘基；和/或，当R 4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并恶唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基或喹啉基，又可为吡啶基、吡唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并恶唑基、吲哚基、苯并咪唑基或喹啉基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷基的取代基取代时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷氧基的取代基取代时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基的取代基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被多个卤素取代的C 1-6烷基的取代基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基的取代基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自-NR 11R 12的取代基取代时，所述的R 11和R 12为H；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自卤素的取代基取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 2-6烯基的取代基取代时，所述的C 2-6烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-异丁烯基或2-异丁烯基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 2-6炔基的取代基取代时，所述的C 2-6炔基为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-异丁炔基或2-异丁炔基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被多个羟基取代的C 1-6烷基 时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基的取代基取代，C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 2-6烯基被-CN或C 2-6炔基取代时，所述的C 2-6炔基为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-异丁炔基或2-异丁炔基；和/或，当R 5为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 6为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 6为被多个卤素取代的C 1-6烷基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当R 6为被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 6为被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R 7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R 7A为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
- 如权利要求9所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：当R 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，所述的C 1-6亚烷基为亚甲基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11或R 12各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 11或R 12各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为 和/或，当R 2或R 3各自独立地为被一个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的被一个羟基取代的C 1-6烷基为和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为四氢吡咯基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，所述的3-12元杂环烷基为四氢吡咯基；和/或，当R 4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基或和/或，当R 4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷基的取代基取代时，所述的C 1-6烷基为甲基或乙基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷氧基的取代基取代时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基的取代基时，所述的卤素为氟；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基的取代基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，所述的卤素为氟；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自卤素的取代基取代时，所述的卤素为氟或氯；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 2-6烯基的取代基取代时，所述的C 2-6烯基为乙烯基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基的取代基取代，C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 2-6烯基被-CN或C 2-6炔基取代时，所述的C 2-6炔基为乙炔基；和/或，当R 5为卤素时，所述的卤素为氟；和/或，当R 6为卤素时，所述的卤素为氟；和/或，当R 6为被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基时，所述的卤素为氟；和/或，当R 6为被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；和/或，当R 7为卤素时，所述的卤素为氟或氯；和/或，当R 7A为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
- 如权利要求10所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：当R 4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11或R 12各自独立地为被多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的被多个氘取代的C 1-6烷基为CD 3；和/或，当R 11或R 12各自独立地为被多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的被多个氘取代的C 1-6烷基为CD 3；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，所述的-C 1-6亚烷基-NR 11R 12为和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，所述的3-12元杂环烷基为 被C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基优选和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被多个卤素取代的C 1-6烷基的取代基时，被多个卤素取代的C 1-6烷基为二氟甲基或三氟甲基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，被多个卤素取代的C 1-6烷氧基为二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；和/或，当R 6为被一个卤素取代的C 1-6烷基时，所述的被一个卤素取代的C 1-6烷基为一氟甲基。
- 如权利要求1～8中任一项所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：当R 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，所述的C 1-6亚烷基为亚甲基、亚乙基、 亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；和/或，当R 11或R 12各自独立地为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 11或R 12各自独立地为被一个或多个氘取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，当R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为4-6元杂环烷基；和/或，当R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子为N；和/或，当R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子数为1个或2个；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基为4-6元杂环烷基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子为N；和/或，当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12，R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基中的杂原子数为1个或2个；和/或，当R 2或R 3各自独立地为被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基中的杂原子为N；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基时，所述的3-12元杂环烷基中的杂原子数为1个或2个；和/或，当R 2或R 3各自独立地为3-12元杂环烷基，3-12元杂环烷基被C 1-6烷基取代时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基为苯基、和/或，当R 4为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基不与环烷基或杂环基稠合；和/或，当R 4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为单环或双环；和/或，当R 4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基不与环烷基或杂环基稠合；和/或，当R 4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种；和/或，当R 4为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基中的杂原子数为1个或2个；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷基的取代基取代时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自C 1-6烷氧基的取代基取代时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；和/或，当R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基，芳基或杂芳基被选自被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基的取代基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；和/或，当X 1中的R 7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当Y 1中的R 7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
- 如权利要求1～8中任一项所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：R 2或R 3各自独立地为氢、甲基、和/或，R 4为
- 如权利要求1～8中任一项所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-6元环烷基为单环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-6元环烯基为单环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-6元环烯基中仅含有一个或两个双键；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-7元杂环烷基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-12元杂环烷基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-7元杂环烯基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-7元杂环烯基中仅含有一个或两个双键；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-12元杂环烯基为单环、双环或三环，例如螺环或桥环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的3-12元杂环烯基中仅含有一个或两个双键；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的6-10元芳基为单环或双环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的6-10元芳基不与环烷基或杂环基稠合；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的5-6元杂芳基为单环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的5-6元杂芳基不与环烷基或杂环基稠合；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的5-10元杂芳基为单环或双环；和/或，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 7A、R 8、R 11、R 12和R 13中，所述的5-10元杂芳基不与环烷基或杂环基稠合；和/或，除特别标明的同位素原子外，所有原子均为该元素在天然丰度下的原子，也即各同位素按照天然丰度的混合原子。
- 如权利要求1所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：方案一：X为O、S、SO或SO 2；Z为O；A为R 1为C 1-6烷基；R 2或R 3各自独立地为H、C 1-6烷基、氘、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、3-12元杂环烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基；当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，每个R 11或R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、-NR 11R 12、-OH、卤素、C 2-6烯基、C 2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；R 5为H、氘或卤素；R 6为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；X 1为CH或CR 7，R 7为卤素；Y 1为CH或CR 7，R 7为卤素；R 7A为H；n为0或1；方案二：X为O、SO或SO 2；Z为O；A为R 1为C 1-6烷基；R 2或R 3各自独立地为H、C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基；当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，每个R 11或R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、-NR 11R 12、-OH、卤素、C 2-6烯基、C 2-6炔基和3-7元杂环烷基的取代基取代，其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；R 5为H或卤素；R 6为H或被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基；X 1为CR 7，R 7为卤素；Y 1为CR 7，R 7为卤素；n为0或1；方案三：X为O；Y为CH；Z为O；A为R 1为C 1-6烷基；R 2或R 3各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个(例如2个或3个)C 1-6烷基取代的3-12元杂环烷基或-C 1-6亚烷基-NR 11R 12；当R 2或R 3各自独立地为-C 1-6亚烷基-NR 11R 12时，每个R 11或R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、氨基、-OH和卤素的取代基取代；其中所述C 1-6烷基任选被-CN或C 2-6炔基取代；R 5为H或卤素；R 6为H或被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基；X 1为CR 7，R 7为卤素；Y 1为CR 7，R 7为卤素；n为0或1；方案四：X为O、SO或SO 2；Z为O；A为R 1为甲基；R 2或R 3各自独立地为H、甲基、R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基所述的芳基或杂芳基任选被1-5个选自氨基、羟基、氟、氯、甲基、二氟甲基、 乙基、三氟甲基、 和甲氧基的取代基取代；R 5为H或氟；R 6为H或一氟甲基；X 1为CR 7，R 7为氯；Y 1为CR 7，R 7为氟；n为0或1；方案五：X为O、SO或SO 2；Z为O；A为R 1为甲基；R 2或R 3各自独立地为H、甲基、R 4为R 5为H或氟；R 6为H或一氟甲基；X 1为CR 7，R 7为氯；Y 1为CR 7，R 7为氟；n为0或1；方案六：X为O；Y为CH；Z为O；A为R 1为甲基；R 2或R 3各自独立地为H、甲基、R 4为R 5为H或氟；R 6为H或一氟甲基；X 1为CR 7，R 7为氯；Y 1为CR 7，R 7为氟；n为0或1；方案七：X为O、S、SO或SO 2；Y为CH或不存在；Z为O；X 1为CH、CR 7或N；Y 1为CH、CR 7或N；A为每个R 1独立地为C 1-6烷基；R 2和R 3各自独立地为H、氘、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；每个R 11和R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基，或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-7元杂环烷基、3-7元杂环烯基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；每个R 5独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 7独立地为卤素或-CN；R 7A为H；n为0、1或2；方案八：X为O、S、SO或SO 2；Y为CH；Z为O；X 1为CR 7或N；Y 1为CR 7或N；A为每个R 1独立地为C 1-6烷基；R 2为H、氘、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；R 3为H、氘、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；每个R 11和R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基，或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 4为10元芳基或9-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；每个R 5独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 7独立地为卤素或-CN；R 7A为H；n为0、1或2；方案九：X为O、S、SO或SO 2；Y为CH或不存在；Z为O；X 1为CR 7或N；Y 1为CR 7或N；A为每个R 1独立地为C 1-6烷基；R 2和R 3各自独立地为H、氘、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；每个R 11和R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基，或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；每个R 5独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 7独立地为卤素或-CN；R 7A为H；n为0、1或2；方案十：X为O、S、SO或SO 2；Y为CH或不存在；Z为O；X 1为CR 7或N；Y 1为CR 7或N；A为每个R 1独立地为C 1-6烷基；R 2为H、氘、C 1-6烷基、3-6元环烷基、3-6元环烯基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR 11R 12、被一个或多个羟基取代的C 1-6烷基、3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代，当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；R 3为H、氘或-C 1-6亚烷基-NR 11R 12；每个R 11和R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基，或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 4为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；每个R 5独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 7独立地为卤素或-CN；R 7A为H；n为0、1或2；方案十一：X为O、S、SO或SO 2；Y为CH；Z为O；X 1为CR 7或N；Y 1为CR 7或N；A为每个R 1独立地为C 1-6烷基；R 2为3-12元杂环烷基或3-12元杂环烯基；其中所述3-12元杂环烷基、3-12元杂环烯基任选被1-3(例如1、2或3)个分别独立地选自C 1-6烷基和被一个或多个氘取代的C 1-6烷基的取代基取代， 当取代基为2或3个时，所述的取代基相同或不同；R 3为H、氘或-C 1-6亚烷基-NR 11R 12；每个R 11和R 12各自独立地为H、C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基，或者R 11、R 12与相连的原子一起形成3-7元杂环烷基或3-7元杂环烯基；R 4为10元芳基或9-10元杂芳基；所述的芳基或杂芳基任选被1-5(例如1、2、3、4或5)个选自C 1-6烷基、被一个或多个氘取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、-NR 11R 12、-OH、卤素、-CN、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-6元环烷基和3-6元环烯基的取代基取代，当取代基为2-5个时，所述的取代基相同或不同；其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 2-6烯基任选被-CN或C 2-6炔基取代；每个R 5独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 6独立地为H、氘、卤素、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基或被一个或多个氘取代的C 1-6烷基；每个R 7独立地为卤素或-CN；R 7A为H；n为0、1或2。
- 如权利要求1～15中任一项所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：其中，X、Y、Z、X 1、Y 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、A、n和R 7A的定义如权利要求1～15中任一项所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
- 如权利要求1所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：在下述条件下保留时间为2.758min或3.990min的柱子：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(乙醇)(0.05％DEA)，等度洗脱:40％B；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为0.916min或1.260min的柱子:Chiralcel OD-3 50*4.6mm I.D,3μm；流动相:A:CO 2B:甲醇(0.05％DEA)，等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为4.997min或2.350min的 柱子:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相A:0.1％NH 3H 2O,流动相B:乙醇；流动相B％:60％-60％；在下述条件下保留时间为7.281min或6.252min的柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持2.5min；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为2.761min或2.201min的柱子:Diamonsil C18 150*30mm*5μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相 B:ACN；流动相B％:26％-66％,9min；在下述条件下保留时间为6.323min或3.391min的柱子:Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相:40％of乙醇(0.05％DEA)in CO 2；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为2.152min或3.090min的柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相A:0.1％NH 3H 2O,流动相B:IPA；流动相B％:50％-50％；在下述条件下保留时间为1.848min或3.799min的柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3μm；流动相：40％of乙醇(0.05％DEA)in CO 2；流速:2.5mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为0.660min或1.016min的柱子:Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)，等度洗脱:40％ B；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为1.979min或2.457min的柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:36％-76％,9min；在下述条件下保留时间为1.489min或0.706min的柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；氢谱数据如下所示的 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(s,1H),7.37-7.28(m,1H),6.99(br dd,J＝10.8,16.7Hz,1H),6.87(br d,J＝8.1Hz,1H),6.78(br t,J＝8.4Hz,1H),6.36(br d,J＝17.0Hz,1H),5.81(br d,J＝11.1Hz,1H),4.95(br s,1H),4.85-4.68(m,2H),4.24(br s,1H),3.89-3.77(m,1H),3.74(br s,1H),3.37-2.85(m,5H),2.67-2.32(m,4H),2.16-1.75(m,4H),1.68-1.61(m,3H)；氢谱数据如下所示的 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(s,1H), 7.33-7.27(m,1H),7.06-6.83(m,2H),6.75(br t,J＝8.6Hz,1H),6.34(br d,J＝16.6Hz,1H),5.78(br d,J＝10.9Hz,1H),5.48-4.87(m,1H),4.77(br t,J＝12.4Hz,2H),4.28(br s,1H),3.86-3.61(m,2H),3.41-2.85(m,5H),2.70-2.40(m,4H),2.16-1.78(m,4H),1.63(br d,J＝6.5Hz,3H)；在下述条件下保留时间为1.238min或0.927min的柱子：Chiralpak IG-3 50*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为6.729min或6.169min的柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5.5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持3分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；ABPR:100bar；在下述条件下保留时间为5.082min或3.099min的柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)等度洗脱:40％B；流速:2.5mL/min；柱温:40℃；ABPR:100bar；在下述条件下保留时间为5.279min或6.689min的柱子:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:50％-90％,9min；在下述条件下保留时间为2.463min或2.780min的柱子:Diamonsil C18 150*30mm*5μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:40％-80％,9min；在下述条件下保留时间为1.214min或0.744min的柱子:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相A:Water(0.05％ammonia hydroxide v/v),流动相B:ACN；流动相B％:45％-85％,9min；在下述条件下保留时间为6.803min或5.848min的柱子：Chiralpak AD-3 150*4.6mm I.D,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在5分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持2.5min；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi；在下述条件下保留时间为3.701min或3.222min的柱子：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为1.437min或0.736min的柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为4.975min或5.600min的柱子:Chiralcel OJ-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:异丙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为3.456min或3.337min的柱子：Chiralcel OJ-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为3.645min或5.527min的柱子：Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为3.826min或1.706min的柱子：Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)洗脱程序： 从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR:1500Psi；在下述条件下保留时间为4.032min或2.090min的柱子：Chiralcel OD-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR:1500Psi；在下述条件下保留时间为2.052min或2.580min的柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：from 5％到40％的流动相B(在2分钟内)，之后在40％的流动相B下保持1.2分钟，之后在5％的流动相B下保持0.8min；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为3.536min或3.573min的柱子:Chiralpak AS-3 100*4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)；洗脱程序：从5％到40％的流动相B(在4分钟内)，之后在40％的流动相B下保持2.5分钟，之后在5％的流动相B下保持1.5min；流速:2.8mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi；在下述条件下保留时间为0.477min或1.927min的柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO 2B:乙醇(0.05％DEA)等度洗脱:40％B；流速:4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1500psi。
- 如权利要求1所示的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其特征在于：如式I所示的化合物的药学上可接受的盐为如下任一结构：
- 一种如权利要求1～18中任一项所述的如式I所述的化合物的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：将如式II所示的化合物与A-OH或A-Cl进行如下所示的酰化反应得到如式I所示的化合物，其中，R 1、R 2、R 3、R 4、A、Z、X 1、Y 1、X、Y、R 7A和n的定义如权利要求1～18中任一项所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
- 一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：将如式V所示的化合物进行如下所示的成环反应得如式IV所示的化合物，其中，R 1、R 2、R 3、X 1、Y 1、X、Y、R 7A和n的定义如权利要求1～18中任一项所述，当带“*” 的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
- 一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：在还原剂存在下，将如式IX所示的化合物进行如下所示的还原环化反应得如式VII所示的化合物，其中，R 1、X 1、Y 1、R 7A和n的定义如权利要求1～18中任一项所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
- 一种如权利要求1～18中任一项所述的如式I所述的化合物的制备方法，其特征在于，其为路线1或2；所述的路线1包含如下步骤：其中，Z为O；第1步的反应参数如下：Curtius重排反应；第2步的反应参数如下：脱保护反应，酸性条件(如稀盐酸或TFA等)；第3步的反应参数如下：碘化反应，酸性条件(如冰醋酸)，与N-碘代丁二酰亚胺进行碘化反应；第4步的反应参数如下：插羰反应，钯催化、碱性条件(如有机碱、无机碱的存在下)下，与CO/乙醇进行插羰反应；第5步的反应参数如下：酰化反应，与丙二酸单乙酯酰氯进行酰化反应；第6步的反应参数如下：成环反应，碱性条件下(如有机碱、无机碱的存在下)；第7步的反应参数如下：脱羧反应，酸性条件；第8步的反应参数如下：硝化反应，酸性条件；第9步的反应参数如下：氯化反应，与POCl 3、五氯化磷或氯化亚砜进行氯化反应；第10步的反应参数如下：取代反应，碱性条件(如有机碱、无机碱的存在下)；第11步的反应参数如下：还原环化，还原剂(铁粉、锌粉、保险粉、H 2(在催化剂钯/碳、Pd(OH) 2/碳存在下))；第12步的反应参数如下：酯化反应，碱性条件(如有机碱、无机碱的存在下)，与三氟甲磺酸酐进行酯化反应；第13步的反应参数如下：取代反应，酸性条件下，与溴化物(溴化钠或溴化钾)进行取代反应；第14步的反应参数如下：取代反应，碱性条件(如有机碱、无机碱的存在下)；第15步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(如稀盐酸)以及HF、TBAF(四丁基氟化铵)或KF的存在下反应；第16步的反应参数如下：成环反应，在DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)以及PPh 3或PBu 3的存在下进行成环反应；第17步的反应参数如下：偶联反应，Suzuki偶联反应；第18步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(如稀盐酸或TFA等)；第19步的反应参数如下：酰化反应，与A-OH或A-Cl进行酰化反应；所述的路线2包含如下步骤：其中，Z为O；第1步的反应参数如下：偶联反应，钯催化、碱性条件下，与甲醇进行偶联反应；第2步的反应参数如下：氯化反应，与POCl 3、五氯化磷或氯化亚砜进行氯化反应；第3步的反应参数如下：取代、氟化反应，碱性条件下进行取代、氟化反应；第4步的反应参数如下：还原环化，还原剂(铁粉、锌粉、保险粉、H 2(在催化剂钯/碳、Pd(OH) 2/碳存在下))；第5步的反应参数如下：取代反应，碱性条件(如有机碱、无机碱的存在下)；第6步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(如稀盐酸)以及HF、TBAF(四丁基氟化铵)或KF的存在下反应；第7步的反应参数如下：成环反应，在DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯)以及PPh 3或PBu 3的存在下进行成环反应；第8步的反应参数如下：脱甲基反应，与HI进行脱甲基反应；第9步的反应参数如下：酯化反应，碱性条件(如有机碱、无机碱的存在下)，与三氟甲磺酸酐进行酯化反应；第10步的反应参数如下：取代反应，酸性条件下，与溴化物(溴化钠、溴化钾)进行取代反应；第11步的反应参数如下：偶联反应，Suzuki偶联反应；第12步的反应参数如下：脱保护，酸性条件(如稀盐酸或TFA等)；第13步的反应参数如下：酰化反应，与A-OH或A-Cl进行酰化反应。
- 如下所示的化合物：其中，R 1、R 2、R 3、R 4、Z、X 1、Y 1、X、Y、R 7A和n的定义如权利要求1～18中任一项所述，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；例如，
- 一种药物组合物，其包含如权利要求1～18中任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物以及药学上可接受的辅料。
- 一种如权利要求1～18中任一项所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或如权利要求24所述的药物组合物作为细胞增殖抑制剂或KRAS G12C突变蛋白抑制剂中的应用。
- 如权利要求25所述的应用，所述的细胞为表达KRAS G12C突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12C细胞、表达KRAS G12C突变蛋白的NCI-H358细胞或表达KRAS G12C突变蛋白的MIA PaCa-2细胞。
- 一种如权利要求1～18中任一项所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或如权利要求24所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症为与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症，例如非小细胞肺癌、胰腺癌、白血病、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、肉瘤、骨瘤、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫瘤、甲状腺肿瘤、结肠癌、脑癌、子宫颈癌、睾丸癌、头或颈癌、骨癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、甲状腺癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌或多发性骨髓瘤。
- 一种如权利要求1～18中任一项所述的“如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物”或如权利要求24所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，所述的癌症为非小细胞肺癌、胰腺癌、白血病、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肝癌、前列腺癌、皮肤癌、肉瘤、骨瘤、卵巢癌、膀胱癌、肾癌、精原细胞瘤、子宫瘤、甲状腺肿瘤、结肠癌、脑癌、子宫颈癌、睾丸癌、头或颈癌、骨癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、食道癌、甲状腺癌、淋巴瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胃肠道基质瘤、胆管癌、子宫内膜癌或多发性骨髓瘤。
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