CN117677624A - 新型吡啶并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体、及包含它们的药物组合物及其用途。本发明化合物对于KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)，表现出优异的抑制效果。

Description

新型吡啶并嘧啶衍生物 技术领域
本发明涉及一种吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体、及包含它们的药物组合物及其用途，本发明还涉及该吡啶并嘧啶衍生物的制备方法。更具体而言，本发明的吡啶并嘧啶衍生物以通式(1)表示，并且对于KRAS突变、特别是对于KRAS G12D突变、KRAS G12V突变表现出优异的抑制作用。
背景技术
RAS蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kDa的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与GTP或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化RAS蛋白释放出GDP，与GTP结合，处于“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。RAS蛋白本身具有弱的GTP酶活性，能够水解GTP得到GDP，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GTP酶激活蛋白(GAP)参与，它能与RAS蛋白相互作用并大大促进其水解GTP到GDP的能力。任何在RAS蛋白中的影响其自身的GTP酶活性或其与GAP相互作用或其水解GTP得到GDP的能力的突变，将会导致所述RAS蛋白处于延长的活化状态，延长活化的RAS蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停地生长和分化，最终可能导致癌症。RAS基因家族三个成员：KRAS、NRAS和HRAS。
KRAS突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。KRAS突变又以第12位密码子的G12突变最为常见，例如，在KRAS突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，G12突变又分别占85％、68％及91％；G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R等突变形式。在KRAS G12突变的肺腺癌、结直肠癌、胰腺癌患者中，KRAS G12D突变患者分别占比17％、45％、45％， KRAS G12V突变患者分别占比23％、30％、35％(例如，参见Moore，A.R.et al.Nat Rev Drug Discov 19，533(2020))。
关于抑制KRAS突变的研究近年来备受关注，虽然在该领域取得了一定进展，但目前还没有针对KRAS G12D和/或KRAS G12V突变的批准治疗化合物，因此仍需要继续开发有效、稳定、安全的小分子KRAS G12D和/或KRAS G12V抑制剂，用于治疗由KRAS G12D和/或KRAS G12V突变介导的疾病，例如癌症。
发明内容
本发明提供一种通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体(以下，有时也称为本发明化合物)。本发明化合物对于KRAS突变，特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变表现出优异的抑制作用，可以用于治疗和/或预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病。还可以用作KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)的抑制剂。
具体而言，本发明提供以下通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
X为单键、O、NR 7、S、S(＝O)、S(＝O) 2、P(＝O)R 7或C(R 7) 2；
Y为单键、O、S或-(C(R 7) 2) q-；
Z为NH、NR 1、CH 2、CHR 1或C(R 1) 2；
每个R 1独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2或5-6元杂芳基，或键合于同一环原子上两个R 1形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 1形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；所 述5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
R 2为H、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基、任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基、任选被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基、任选被一个或多个R 2e取代的5-10元杂芳基、-N(R 5)C(＝NH)N(R 5) 2、-C(O)N(R 5) 2、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基或任选被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-；所述4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、氘、氰基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、任选被一个或多个R 2-b取代的C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-苯基-Q-、苯基-C(＝O)N(R 5)-、任选被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、任选被一个或多个C 1-C 4烷基取代的咪唑基、-N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、＝O、(任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C 1-C 4烷基)-SO 2-、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-O-C(＝O)-N(R 5)CH 2-、-CH 2N(R 5)C(＝O)N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-C(＝O)N(R 5)CH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(咪唑基)-CH 2-、(C 1-C 4烷基)-SO 2-N(R 5)CH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-、苯基-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)N(R 5)-和苯基-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-中的苯基任选被一个或多个独立地选自-C(＝O)R 5、卤素、氰基和羟基的基团取代；所述(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环烷基)-CH 2-中的4-10元杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元杂环烷基)-CH 2-中的4-10元杂环烷基中的杂原子各自独立地选自N、O和S 中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
Q独立地为连接键或-O-；
每个R 2-a和R 2-b独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基-O-或-N(R 5) 2；
R 3为任选被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；所述5-14元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、任选被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、任选被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
R 4为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 4烷基；
每个R 7独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 7b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 7c取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 7d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5或-C(＝O)N(R 5) 2，或键合于同一环原子上两个R 7形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 7形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 7与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基中的杂原子各自独立地选自N、O和S 中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 7a、R 7b、R 7c和R 7d各自独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
q为1或2；
上述各取代基存在多个时，彼此可以相同，也可以不同。
本发明还提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体：
本发明还提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
本发明进一步提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
本发明进一步提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物和任选的药学上可接受的载体。
本发明提供一种用于治疗和/或预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病的方法，包括给予对象有效量的本发明化合物或本发明上述的药物组合物。
本发明提供一种用于治疗和/或预防癌症的方法，包括给予对象有 效量的本发明化合物或本发明上述的药物组合物。
本发明提供本发明化合物或本发明上述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供本发明化合物或本发明上述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明提供本发明化合物或本发明上述的药物组合物在制备KRAS突变抑制剂(特别是KRAS G12D突变抑制剂、KRAS G12V突变抑制剂)中的用途。
发明效果
本发明化合物对于KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)表现出优异的抑制作用，可以用于治疗/预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病，特别是癌症。
另外，本发明化合物可以用作KRAS突变抑制剂(特别是KRAS G12D突变抑制剂、KRAS G12V突变抑制剂)。
本发明化合物对于KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)，表现出优异的抑制效果。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中。
定义
本发明中，“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生或不发生，该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的 情况。例如，“任选(地)被R取代”是指可以被R取代，也可以不被R取代，且该描述同时包括被R取代和不被R取代的情况。
本发明中，“被取代的”或“被取代”是指基团中的一个或多个氢原子(以能被取代的氢原子的总数目为上限)，优选为1-5个氢原子，更优选为1、2、3或4个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，只要取代后的化合物是稳定的即可。本发明中，具有取代基时，取代基可以存在一个或多个；存在多个取代基团时，各取代基团可以相同，也可以彼此不同。另外，取代基可以键合于所被取代的基团的相同原子上，也可以键合于基团的不同原子上，只要取代后的化合物是稳定的即可。
本发明中，“独立地”或“独立的”指其中多于一个基团选自大量可能的取代基，而那些取代基彼此可以相同或不同。例如，“R x选自-OR或-N(R) 2；每个R独立地选自H或C 1-C 4烷基”，其中R基团每次出现时都是独立的，它们彼此可以相同也可以不同。
本发明中，“基”和“基团”表示一价基团或者根据需要的符合化合价的二价以上的基团，例如“环烷基”包括从环烷烃中去除一个氢原子而得到的一价基团，也包括从其中的相同的碳原子或不同的两个以上碳原子上去除两个以上氢原子而得到的二价以上的基团。当“环烷基”作为末端基团时，其自然为一价基团，当环烷基在结构中作为连接基团时，其为二价以上的基团。本发明中，一价或二价以上的基团通常是指一价基团或二价基团，但是根据需要，该基团可以为更高的化合价(例如三价、四价、五价、六价等)。
本发明中，“C d-C e”(d和e表示1以上的整数，d＜e)包括d至e个碳的任何一种具体情况，例如C 1-C 6包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6，也包括d至e中的任何一个范围，例如C 1-C 6包括C 1-C 3、C 1-C 4、C 1-C 5、C 2-C 5、C 2-C 4、C 3-C 6等各个范围；同理，“d-e元”(d和e表示3以上的整数，d＜e)表示环原子数为d至e个，例如3-6元环包括3元环、4元环、5元环、6元环，也包括d至e中的任何一个范围，例如3-6元环包括3-4元环、3-5元环、4-6元环、4-5元环等。本领域技术人员可以毫无疑义地且毫无困难地对d和e进行组合。
本发明中，“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯。
本发明中，“C 1-C 6烷基”是指从含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，其优选为“C 1-C 4烷基”，具体地，C 1-C 6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等；所述“C 1-C 4烷基”是指从含有1-4个碳原子的烷烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，具体地，C 1-C 4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本发明中，“C 2-C 6烯基”是指从含有至少一个碳碳双键的2-6个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子而衍生得到的直链或支链的烯烃基，其优选为“C 2-C 4烯基”，具体地，C 2-C 6烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1，3-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基。优选的是，“C 2-C 6烯基”中含有一个碳碳双键。另外，本发明中，“C 2-C 4烯基”是指上述“C 2-6烯基”中，碳原子为2-4的情况，具体地，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯-1-基。
本发明中，“C 2-C 6炔基”是指从含有至少一个碳碳叁键的2-6个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子而衍生得到的直链或支链的炔烃基，其优选为“C 2-4炔基”，具体地，C 2-C 6炔基可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、2-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。优选的是，“C 2-C 6炔基”中含有一个碳碳叁键。另外，本发明中，“C 2-C 4炔基”是指上述“C 2-C 6炔基”中，碳原子为2-4的情况，具体地，可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基。
本发明中，“C 1-C 6烷氧基”或者“C 1-C 6烷氧-O-”是指上文所定义的“C 1-C 6烷基”通过氧原子与分子其余部分连接的基团，即“C 1-C 6烷基-O-”基团，其优选为“C 1-C 4烷氧基”或者“C 1-C 4烷基-O-”，其包括但不限于，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等；所述的“C 1-C 4烷氧基”是指上文所定义的“C 1-C 4烷基”通过氧原子与分子其余部分连接的基团，即“C 1-C 4烷基-O-”基团，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本发明中，“C 1-C 6烷硫基”或者“C 1-C 6烷氧-S-”是指上文所定义的“C 1-C 6烷基”通过硫原子与分子其余部分连接的基团，即“C 1-C 6烷基-S-”基团，其优选为“C 1-C 4烷硫基”或者“C 1-C 4烷基-O-”，其包括但不限于，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、新戊基硫基、正己基硫基等；所述的“C 1-C 4烷硫基”是指上文所定义的“C 1-C 4烷硫基”通过硫原子与分子其余部分连接的基团，即“C 1-C 4烷基-S-”基团，包括但不限于，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基。
本发明中，“-NH(R)”或“-N(R) 2”是指氨基(-NH 2)的一个氢原子或者两个氢原子被R基团取代的情况，对于所述R基团，只要符合本发明中“-NH(R)”或“-N(R) 2”中的定义，没有任何限定。当氮原子为环结构上的环原子时，其形成为“-N(R)-”或“-N＝”的结构。
本发明中，“环原子”是指形成环结构的原子，包括但不限于C、N、O、P和S；“环碳原子”是指形成环结构的碳原子；“环杂原子”是指除碳原子之外的环原子，包括但不限于环原子N、O、P和S。
本发明中，“环烷基”是指饱和或部分不饱和的非芳香性的环状烃基，它可以是一价基团或根据需要的二价以上的基团，包括单环环烷基和多环环烷基，多环环烷基包括螺环环烷基、并环环烷基和桥环环烷基，所述“螺环环烷基”是指单环之间共用一个环碳原子(称螺原子)的多环环烷基，所述“并环环烷基”是指基团中的每个环与其他环共用相邻的一对环碳原子的多环环烷基，所述“桥环环烷基”是指任意两个环共用两个不直接连接的环碳原子的多环环烷基。另外，所述“环烷基”还包括碳环原子被氧代的情况，如碳环原子被C(＝O)替代的情况。
本发明中，“3-10元环烷基”是指包括3-10个环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环或螺环)环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、环辛基、 等。“3-7元环烷基”是指包括3-7个环碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。“5-10元环烷基”是指包括5-10个环碳原子的环烷基，包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。“3-6元环烷基”是指包括3-6个环碳原子的环烷基。“3-4元环烷基”是指包括3-4个环碳原子的环烷基。
本发明中，“杂环基”是指其中一个或多个(优选1个、2个、3个或4个)环原子为选自N、O和S的环杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的环状烃基，它可以是一价基团或根据需要的二价以上的基团，包括单环杂环基和多环杂环基，多环杂环基包括双环、三环或更多环的螺环杂环基、并环杂环基和桥环杂环基，所述“螺环杂环基”是指单环之间共用一个环原子(称螺原子)的多环杂环基，所述“并环杂环基”是指基团中的每个环与其他环共用相邻的一对环原子的多环杂环基，所述“桥环杂环基”是指任意两个环共用两个不直接连接的环原子的多环杂环基。另外，杂环基还包括环原子C、S被氧代的情况，如环原子C、S被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O) 2替代的情况。
本发明中，“4-10元杂环烷基”是指包括4-10个环原子的饱和单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环或螺环)杂环烷基，优选含有1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子，具体地，4-10元杂环烷基包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基 (例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合)、吡咯烷酮基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，2-噁唑烷基、1，3-噁唑烷基、1，2-噻唑烷基、1，3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂 环己烷基、2，3，4，5-四氢吡啶基、 (例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合)、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )；“5-10元杂环烷基”是指包括5-10个环原子的饱和杂环烷基，优选含有1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子，具体地，5-10元杂环烷基包括但不限于上述“4-10元杂环烷基”中环原子为5-10的基团，其中“5-10元含1个氮原子的杂环烷基”是指上述“5-10元杂环烷基”中的一个环原子为N原子的基团。“4-7元杂环烷基”是指包括4-7个环原子的饱和杂环烷基，优选含有1个、2个或3个选自N、O和S的环杂原子，具体地，4-7元杂环烷基包括但不限于上述“4-10元杂环烷基”中环原子为4-7的基团。
本发明中，“4-10元杂环烯基”是指在上述“4-10元杂环烷基”的环结构中存在至少一个碳碳双键的基团，优选存在一个碳碳双键，具体地，所述4-10元杂环烯基包括但不限于4，5-二氢异噁唑基、4，5-二氢噁唑基、2，5-二氢噁唑基、2，3-二氢噁唑基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H- 吡唑基、4，5-二氢-3H-吡唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、1，2-异噁嗪基、1，4-异噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、 (例如 )、 (例如 )等。
本发明中，“芳基”是指具有芳香性的环状烃基，它可以是一价基团或根据需要的二价以上的基团，包括单环芳基和稠环芳基，“稠环芳基”是指基团中的每个环与其他环共用相邻的一对环碳原子的含有多个环(优选含有2个或3个环)的芳基。本发明中，“C 6-C 10芳基”是指包括6-10个环碳原子的芳基，包括苯基、萘基(例如 )。
本发明中，“杂芳基”是指其中一个或多个(优选1-5个，更优选1个、2个、3个或4个)环原子为选自N、O和S的环杂原子的具有芳香性的环状烃基，它可以是一价基团或根据需要的二价以上的基团，包括单环杂芳基和稠环杂芳基，所述“稠环杂芳基”是指基团中的每个环与其他环共用相邻的一对环原子的含有多个环(优选含有2个或3个环)的杂芳基。
本发明中，“5-14元杂芳基”是指包括5-14个环原子的杂芳基，优选含有1个、2个、3个或4个选自N、O和S的环杂原子，具体地，5-14元杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基(例如 )、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲嗪基、噻二唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如 )、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、嘌呤基、喹啉基、 喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并吡啶基、苯并恶唑基、噁三唑基、噌啉基、邻二氮杂菲基、二氮萘基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基或三唑并吡啶基。本发明中，“5-10元杂芳基”是指包括5-10个环原子的杂芳基，优选含有1个、2个、3个或4个选自N、O和S的环杂原子，具体地，5-10元杂芳基包括但不限于上述“5-14元杂芳基”中环原子为5-10的基团。“5-6元杂芳基”是指包括5-6个环原子的杂芳基，优选含有1个、2个、3个或4个选自N、O和S的环杂原子，具体地，5-6元杂芳基包括但不限于上述“5-14元杂芳基”中环原子为5-6的基团。
本发明中，“氨基保护基”是指连接在氨基上且在一定条件下容易脱除的化学基团，其包括但不限于烷氧羰基类、酰基类、烷基类；例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等。本领域技术人员可以参照本领域常用教科书Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4 th edition)进行适当的选择和操作。
本发明中，“羟基保护基”是指连接在羟基上且在一定条件下容易脱除的化学基团，其包括但不限于甲基、甲氧基甲基、乙酰基、叔丁基二甲基硅基和甲硅烷基等。本领域技术人员可以参照本领域常用教科书Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4 th edition)进行适当的选择和操作。
本发明中，“炔基保护基”是指连接在炔基上且在一定条件下容易脱除的化学基团，其包括但不限于三异丙基硅基等。本领域技术人员可以参照本领域常用教科书Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4 th edition)进行适当的选择和操作。
本发明所述的“一至多个”、“一个以上”是指取代基的数量的上限可以为所取代基团中所有化学上可以被取代的位置，可以为1-6个，可以为1-5个，可以为1-3个，可以为1-2个，可以为1个。
本发明所述的“任选被取代基取代”中，取代基的数量可以为0个(即，未被取代)，或者为1至待取代基团中的所有化学上可以被取代的 位置的数量，可以为1-6个，可以为1-5个，可以为1-4个，可以为1-3个，可以为1-2个或1个。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的 及 是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本发明中，“药学上可接受的”指其在合理的医学判断范围内，适于接触人类和动物的组织而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和剂型。
本发明中，“药学上可接受的载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素其及衍生物、醋酸纤维素及其衍生物、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁/钙、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。
本发明中，针对药物或药理学活性剂而言，“有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药理学活性剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于患者的年龄、体重和病症情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明中，“活性成分”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本发明中，“患者”、“个体”或“对象”包括人、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、灵长目动物、类人猿(如猴或无尾猿)、猴(如狨猴、狒狒)、无尾猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)。在一些实施方案中，“患者”为人。
本发明中，“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时， 治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
本发明中，“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
本发明中，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
本发明中，本发明通式(1)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当通式(1)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。
本发明化合物可能具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是因当取代基R 3为芳基、杂芳基等环状基团(特别是在连接键的两端邻位具有取代基或在连接键的邻位具有空间结构较大的基团时)时和被取代的吡啶并嘧啶环之间的连接键由于空间位阻致使旋转受阻而产生。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有通式(1)的结构，或通式(1)化合 物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键或成盐等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。通式(1)化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或色谱法(例如手性色谱)等方法进行拆分获得。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
本发明化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(D)，氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
具体而言，本发明提供了下述通式(1)所示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
X为单键、O、NR 7、S、S(＝O)、S(＝O) 2、P(＝O)R 7或C(R 7) 2；
Y为单键、O、S或-(C(R 7) 2) q-；
Z为NH、NR 1、CH 2、CHR 1或C(R 1) 2；
每个R 1独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2或5-6元杂芳基，或键合于同一环原子上两个R 1形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 1形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；所述5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
R 2为H、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基、任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基、任选被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基、任选被一个或多个R 2e取代的5-10元杂芳基、-N(R 5)C(＝NH)N(R 5) 2、-C(O)N(R 5) 2、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基或任选被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-；所述4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、氘、氰基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、任选被一个或多个R 2-b取代的C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-苯基-Q-、苯基-C(＝O)N(R 5)-、任选被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、任选被一个或多个C 1-C 4烷基取代的咪唑基、-N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、＝O、(任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C 1-C 4烷基)-SO 2-、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-O-C(＝O)-N(R 5)CH 2-、-CH 2N(R 5)C(＝O)N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-C(＝O)N(R 5)CH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(咪唑基)-CH 2-、(C 1-C 4烷基)-SO 2-N(R 5)CH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷 基)-N(R 5)-C(＝O)-O-、苯基-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)N(R 5)-和苯基-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-中的苯基任选被一个或多个独立地选自-C(＝O)R 5、卤素、氰基和羟基的基团取代；所述(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环烷基)-CH 2-中的4-10元杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元杂环烷基)-CH 2-中的4-10元杂环烷基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
Q独立地为连接键或-O-；
每个R 2-a和R 2-b独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基-O-或-N(R 5) 2；
R 3为任选被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；所述5-14元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、任选被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、任选被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
R 4为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 4烷基；
每个R 7独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 7b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 7c取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 7d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5或-C(＝O)N(R 5) 2，或键合于同一环原子上两个R 7形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 7形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 7与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 7a、R 7b、R 7c和R 7d各自独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
q为1或2；
上述各取代基存在多个时，彼此可以相同，也可以不同。
在本发明的一个实施方式中，本发明提供了下述通式(1)所示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
X为O或NR 7；
Y为-(C(R 7) 2) q-；
Z为NH或NR 1；
每个R 1独立地为卤素、任选被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基中杂原子选自N，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 1a独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
n为0、1、2或3；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2b独立地为卤素、羟基、氘、氰基或任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；
每个R 2-a独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
R 3为任选被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；所述5-14元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或-(CH 2) n5-C(＝O)N(R 5) 2；
每个R 3-a和R 3-e各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或C 1-C 4烷基；
R 4为H、氘、卤素、羟基、氰基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基；
n2为0、1、2或3；
每个n5独立地为0、1、2或3；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 4烷基；
每个R 7独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基；
每个R 7a独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
q为1或2；
上述各取代基存在多个时，彼此可以相同，也可以不同
在本发明的一个实施方式中，通式(1)所示的吡啶并嘧啶衍生物为下述通式(1′)所示的吡啶并嘧啶衍生物，
其中，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
在本发明的一个实施方式中，本发明的通式(1)可以用下述通式(2) 或通式(3)表示，
其中，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
在本发明的一个实施方式中，本发明的通式(1)可以用下述通式(4)、通式(5)或通式(6)表示，
其中m为1、2或3，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
在本发明的一个实施方式中，本发明的通式(1)可以用下述通式(2)、通式(2’)、通式(3)或通式(3’)表示，
其中，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
在本发明的一个实施方式中，本发明的通式(1)可以用下述通式(4)、通式(4’)、通式(5)、通式(5’)、通式(6)或通式(6’)表示，
其中m为1、2或3，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
在本发明的一个实施方式中，本发明的通式(1)可以用下述通式(7)、通式(8)、通式(9)、通式(10)、通式(11)、通式(12)、通式(13)、通式(14)、通式(15)、通式(16)、通式(17)、通式(18)或通式(19)表示，
在本发明的一个实施方式中，X优选为O、NR 7或S，更优选为O或NR 7，其中，在X中，R 7独立地优选为H或C 1-C 6烷基，更优选为H或C 1-C 4烷基，最优选为H。
在本发明的一个实施方式中，Y优选为-(C(R 7) 2) q-，其中q优选为1，在Y中，R 7独立地优选为H、卤素、羟基或C 1-C 6烷基，进一步优选一个R 7为H、卤素、羟基或C 1-C 4烷基、一个R 7为H，更优选两个R 7均为H。
在本发明的一个实施方式中，Y优选为-(C(R 7) 2) q-，其中q优选为1或2，在Y中，优选R 7独立地为H、卤素、羟基或C 1-C 6烷基，进一步优选R 7独立地为H或C 1-C 4烷基，更优选R 7独立地为H。
在本发明的一个实施方式中，Z优选为NH或CHR 1，其中，在Z中，R 1优选为-N(R 5) 2，进一步优选Z为NH。
在本发明的一个实施方式中，Z优选为NH。
在本发明的一个实施方式中，优选各R 1独立地为氘、卤素、羟基、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-，或键合于同一环原子上两个R 1形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 1形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基；更优选各R 1独立地为卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-10元杂环烷基；进一步优选各R 1独立地为C 1-C 4烷基，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-7元杂环烷基。
在本发明的一个实施方式中，在键合于相邻两个环原子上的R 1形成键时，即，在不违反化合价的前提下，相邻两个环原子之间形成双键。
在本发明的一个实施方式中，在键合于不同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成杂环烷基、杂环烯基或环烷基时，所形成 的杂环烷基、杂环烯基或环烷基与R 1所键合的六元环形成并环结构或桥环结构；优选与R 1所键合的六元环形成桥环结构，该桥环结构的桥键可为-(CH 2) 1-3-基团，优选为-(CH 2) 1-2-基团。
在本发明的一个实施方式中，在键合于相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成杂环烷基、杂环烯基或环烷基时，是指在R 1所键合的六元环上形成螺环，螺原子即上述环原子。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 1独立地为C 1-C 4烷基，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-7元杂环烷基。
在本发明的一个实施方式中，作为R 1中的杂环烷基、杂环烯基中的杂原子，优选为1或2个选自N、O和S中的杂原子；更优选为1个或2个N原子。
在本发明的一个实施方式中，作为R 1中的杂环烷基、杂环烯基、杂芳基中的杂原子，优选为1或2个选自N、O和S中的杂原子；更优选为1个或2个N原子。
在本发明的一个实施方式中，每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为卤素或羟基。
在本发明的一个实施方式中，R 1a、R 1b、R 1c和R 1d出现的数目各自独立地为1、2、3或4，优选为1或2。
在本发明的一个实施方式中，n优选为1、2、3或4，更优选为1、2或3。
在本发明的一个实施方式中，n优选为1或2。
在本发明的一个实施方式中， 优选为 进一步优选为
在本发明的一个实施方式中， 优选为 更优选为
在本发明的一个实施方式中，L优选为-(CR 6aR 6b) n1-或-O-(CR 6aR 6b) n2-，更优选为-O-(CR 6aR 6b) n2-。
在本发明的一个实施方式中，L优选为-O-(CR 6aR 6b) n2-。
在本发明的一个实施方式中，L优选为-O-CH 2-。
在本发明的一个实施方式中，R 6a和R 6b优选各自独立地为H、氘、卤素、羟基或C 1-C 4烷基；更优选R 6a为H且R 6b为H、氘、卤素、羟 基或C 1-C 4烷基；进一步优选R 6a和R 6b都为H。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘。
在本发明的一个实施方式中，n1、n2、n3和n4优选各自独立地为1或2；更优选各自独立地为1。
在本发明的一个实施方式中，优选n2为1。
在本发明的一个实施方式中，L为-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-时，R 2键合于L基团中O、S或N原子；或者R 2键合于L基团中(CR 6aR 6b) n2、(CR 6aR 6b) n3或(CR 6aR 6b) n4一端；优选为后者。
在本发明的一个实施方式中，优选R 2为任选被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基、任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基、任选被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 2e取代的5-10元杂芳基；更优选R 2为被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基；进一步优选R 2为被一个或多个R 2a取代的5-10元环烷基或被一个或多个R 2b取代的5-10元杂环烷基；更进一步优选R 2为被一个或多个R 2b取代的5-10元杂环烷基，特别优选R 2为被一个或多个R 2b取代的5-10元含1个氮原子的杂环烷基。
在本发明的一个实施方式中，R 2选自被一个或多个R 2b取代的以下基团中的至少一个：
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
在本发明的一个实施方式中，优选R 2为被一个或多个R 2b取代的5-10元杂环烷基。
在本发明的一个实施方式中，作为R 2中的杂环烷基、杂芳基中的 杂原子，优选为1或2个选自N、O和S中的杂原子；更优选为1个或2个N原子。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、任选被一个或多个R 2-b取代的C 1-C 4烷基-O-、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-N(R 5) 2或(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)；更优选每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；进一步优选每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；更进一步优选每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 2b独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 2b独立地为氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 2-a和R 2-b独立地为卤素或羟基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2；更优选每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；进一步优选每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；更进一步优选每个R 2d和R 2e各自独立地为氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基。
在本发明的一个实施方式中，R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e出现的数目各自独立地为1、2、3或4，优选为1或2。
在本发明的一个实施方式中，R 2-a和R 2-b出现的数目各自独立地为1、2、3或4，优选为1或2。
在本发明的一个实施方式中， 优选为
在本发明的一个实施方式中，优选R 3为被一个或多个R 3a取代的 C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；更优选R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、且所述C 6-C 10芳基为苯基或萘基，或者R 3为被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基、且所述5-14元杂芳基为5-10元杂芳基；进一步优选R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、且所述C 6-C 10芳基为萘基(例如 )，或者R 3为被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基、且所述5-14元杂芳基为吡啶基(例如 )、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基(例如 )或苯并噻唑基。
在本发明的一个实施方式中，优选R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、且所述C 6-C 10芳基为萘基，或者R 3为被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基、且所述5-14元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基。
在本发明的一个实施方式中，优选R 3为被一个或多个R 3a取代的 被一个或多个R 3b取代的 或被一个或多个R 3b取代的
在本发明的一个实施方式中，作为R 3中的杂芳基中的杂原子，优选为1或2个选自N、O和S中的杂原子；更优选为1个或2个N原子或S原子。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 3-d取代的 C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；更优选每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；进一步优选每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2；特别优选每个R 3a和R 3b各自独立地为-NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基、丙炔基、羟基、氰基、氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 4炔基、-N(R 5) 2或-(CH 2) n5-C(＝O)N(R 5) 2。
在本发明的一个实施方式中，优选每个n5独立地为0或1；更优选为0。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 3a和R 3b各自独立地为-NH 2、-C(＝O)NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基、丙炔基、羟基、氰基、氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为卤素、羟基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基-O-；更优选每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；进一步优选每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为卤素或羟基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 3-a和R 3-e各自独立地为氘、卤素或羟基。
在本发明的一个实施方式中，R 3a和R 3b出现的数目各自独立地为1、2、3、4或5，优选为1、2或3。
在本发明的一个实施方式中，R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f出现的数目各自独立地为1、2、3、4或5，优选为1、2或3。
在本发明的一个实施方式中，R 3优选为 更优选为
在本发明的一个实施方式中，优选R 4为-N(R 5) 2、卤素、羟基、任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；更优选R 4为-N(R 5) 2、卤素、羟基或任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；进一步优选R 4为卤素、羟基或任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基。
在本发明的一个实施方式中，优选R 4为卤素、羟基或任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基。
在本发明的一个实施方式中，优选R 4为卤素。
在本发明的一个实施方式中，优选R 4为氟。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 5独立地为H或C 1-C 4烷基，更优选每个R 5独立地为H、甲基、乙基或丙基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 7独立地为H、卤素、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基，或键合于同一环原子上两个R 7形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 7形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 7与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；更优选每个R 7独立地为H、卤素、羟基、任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基，或键合于同一环原子上两个R 7形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 7形成键；进一步优选每个R 7独立地为H、卤素、羟基或任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 4烷基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 7a、R 7b、R 7c和R 7d各自独立地为卤素或羟基。
在本发明的一个实施方式中，R 7a、R 7b、R 7c和R 7d出现的数目各自独立地为1、2、3或4，优选为1或2。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 7独立地为H或C 1-C 4烷基。
在本发明的一个实施方式中，优选每个R 7独立地为H。
在本发明的一个实施方式中，在键合于不同环原子上的两个R 7与它们所相连的原子一起形成杂环烷基、杂环烯基或环烷基时，所形成的杂环烷基、杂环烯基或环烷基与包含X和Y的环形成并环结构或桥环结构。
在本发明的一个实施方式中，在键合于相同环原子上的两个R 7与它们所相连的原子一起形成杂环烷基、杂环烯基或环烷基时，是指在包含X和Y的环上形成螺环，螺原子即上述环原子。
在本发明的一个实施方式中，作为R 7中的杂环烷基、杂环烯基中的杂原子，优选为1或2个选自N、O和S中的杂原子；更优选为1个或2个N原子。
在本发明的一个实施方式中，优选q为1。
在本发明的一个实施方式中，优选q为1或2。
在本发明中，各取代基存在多个时，彼此可以相同，也可以不同。
在本发明的一个实施方式中，提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体：
本发明还提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
盐酸盐、 盐酸盐。
在本发明的一个实施方式中，提供以下吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
在本发明的一个实施方式中，还提供以下化合物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
盐酸盐、 盐酸盐、
在本发明的一个实施方式中，在本发明的通式(1)所示的化合物中，当 为 R 3为 R 4为F时，通式(1)所示的化合物可以通过以下的路径一制备得到：
路径一
步骤1中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，使用4-氨基-2，6-二氯吡啶和氟化试剂，进行氟化反应；所述氟化试剂可以使用本领域公知的各类氟化试剂，例如可以为Selectfluoro(1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)；
步骤2中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在碱性条件下，对步骤1的产物进行氨基保护反应；
步骤3中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在强碱存在下，使用步骤2的产物进行反应，所述强碱可以使用本领域常规的强碱，例如可以为LDA；
步骤4中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤3的产物进脱氨基保护基反应、水解反应；
步骤5中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，使用乙醇，对于步骤4的产物进行酯化反应；
步骤6中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，使用步骤5的产物，与三氯乙酰基异氰酸酯，进行取代反应；
步骤7中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，使用步骤6的产物，进行氨化闭环反应；
步骤8中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，使用步骤7的产物进行氯化反应；氯化试剂可以使用本领域已知的各种氯化试剂，例如为三氯氧磷、氯化亚砜等；
步骤9中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在碱性条件下，使用步骤8的产物进行取代反应；
步骤10中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在碱性条件下，使用步骤9的产物与H-L-R 2进行取代反应；
步骤11中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，对步骤10的产物，进行脱羟基保护基(在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化钾或CsF存在下)的反应，并对反应产物进行关环反应；
步骤12中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤11的产物进行脱氨基Cbz保护；进而，在碱性条件下，对产物的氨基进行Boc保护；
步骤13中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在本领域公知的条件下，进行Suzuki偶联反应；
步骤14中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化钾或CsF存在下，脱炔基TIPS保护基；进而在酸性条件下，对产物进行脱羟基保护基、脱氨基保护基，由此得到产物。
在本发明的一个实施方式中，在本发明的通式(1)所示的化合物中，当 为 时，通式(1)所示的化合物可以通过以下的路径二制备得到：
路径二
步骤1中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，使用起始化合物，在本领域公知的条件下，进行Suzuki偶联反应；
步骤2中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤1的产物进行脱氨基保护基的反应，得到产物。
在本发明的一个实施方式中，在本发明的通式(1)所示的化合物中，当 为 R 3为 时，通式(1)所示的化合物可以通过以下的路径三制备得到：
路径三
步骤1中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在碱性条件下，对2-溴-4-甲基-6-氨基吡啶进行氨基保护反应；
步骤2中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在钯催化的条件下，对步骤1的产物进行硼化反应，所述钯催化剂可以使用本领域常规的钯催化剂，例如可以为[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
步骤3中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，使用步骤2的产物，在本领域公知的条件下，进行Suzuki偶联反应；
步骤4中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在乙酸银存在下，对步骤3的产物进行碘化反应；
步骤5中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在催化剂存在下，对步骤4的产物进行偶联反应，所述催化剂可以使用本领域常规的催化剂，例如可以为CuI、Cu 2O；
步骤6中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在氧化剂存在下，对步骤5的产物进行氧化反应，所述氧化剂可以使用本领域常规的氧化剂，例如可以为mCPBA、H 2O 2、Oxone；
步骤7中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，对步骤6的产物进行氯化反应；可以使用本领域公知的氯化试剂，例如可以为三氯氧磷、二氯亚砜；
步骤8中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，对步骤7的产物进行取代反应；
步骤9中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，对步骤8的产物进行氨化关环反应；
步骤10中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，对步骤9的产物进行氯化反应；可以使用本领域公知的氯化试剂，例如可以为三氯氧磷、二氯亚砜；
步骤11中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在碱性条件下，对步骤10的产物进行取代反应；
步骤12中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在碱性条件下，使步骤11的产物与H-L-R 2进行取代反应；
步骤13中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化钾或CsF存在下，对步骤12的产物进行脱羟基保护基的反应；
步骤14中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在钯催化条件下，对步骤13的产物进行关环反应，所述催化剂可以使用本领域常规的钯催化剂，例如可以为Pd 2dba 3/XantPhos，Pd(OAc) 2/XantPhos等；
步骤15中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤14的产物脱氨基保护基反应，得到最终产物。
在本发明的一个实施方式中，在本发明的通式(1)所示的化合物中， 当 为 时，通式(1)所示的化合物可以通过以下的路径四制备得到：
步骤1中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，碱性条件下，进行取代反应；
步骤2中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，碱性条件下，对步骤1的产物进行取代反应；
步骤3中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化钾或CsF存在下，对步骤2的产物，进行脱羟基保护基的反应，并进行关环反应；
步骤4中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤3的产物进行脱氨基Cbz保护反应；进而，在碱性条件下，对产物的氨基进行Boc保护反应；
步骤5中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在本领域公知的条件下，对步骤4的产物进行Suzuki偶联反应；
步骤6中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤5的产物进行脱氨基保护基的反应，得到产物。
在本发明的一个实施方式中，在本发明的通式(1)所示的化合物中，当 为 时，通式(1)所示的化合物可以通过以下的路径五制备得到：
步骤1中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，碱性条件下，进行取代反应；
步骤2中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，碱性条件下，对步骤1的产物进行取代反应；
步骤3中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化钾或CsF存在下，对步骤2的产物，进行脱羟基保护基的反应，并进行关环反应；
步骤4中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤3的产物进行脱氨基Cbz保护反应；进而，在碱性条件下，对 产物的氨基进行Boc保护反应；
步骤5中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在本领域公知的条件下，对步骤4的产物进行Suzuki偶联反应；
步骤6中，在使用溶剂或者不使用溶剂的条件下，在酸性条件下，对步骤5的产物进行脱氨基保护基的反应，得到产物。
本发明的制备方法中，各个步骤中所使用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂即可，所述的溶剂可以选自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种和其混合物。
本发明的制备方法中，作为各类碱，可以使用各种无机碱或有机碱，作为所述无机碱，可以列举碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾、氢氧化钠)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠)和碱金属氢化物(例如氢化钠)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙、氢氧化钡)等，作为有机碱，可以列举甲胺、乙胺、丙胺、N，N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一种和其混合物。
本发明的制备方法中，作为各类强碱，可以使用本领域已知的各类强碱，例如可以列举氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂(LDA)、二异丙基氨基钠等。
本发明的制备方法中，提供酸性环境时，可以使用本领域公知的各种酸，所述的酸可以选自：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸。
在本发明的一个实施方式中，提供一种药物组合物，包括本发明的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体以及任选的药学上可接受的载体。本发明的药物组合物包括任选的药学上可接受的载体是指，该组合物可以含有药学上可接受的载体，也可以不含有药学上可接受的载体。
在本发明的一个实施方式中，提供治疗和/或预防由KRAS突变(特 别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病的方法，包括给予对象有效量的本发明化合物。
在本发明的一个实施方式中，提供一种用于治疗和/或预防癌症的方法，包括给予对象有效量的本发明化合物。
本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗和/或预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供本发明化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明还提供本发明化合物在制备KRAS突变抑制剂(特别是KRAS G12D突变抑制剂、KRAS G12V突变抑制剂)中的用途。
本发明还提供治疗和/或预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病的方法，包括给予对象有效量的本发明上述的药物组合物。
在本发明的一个实施方式中，提供一种用于治疗和/或预防癌症的方法，包括给予对象有效量的本发明上述的药物组合物。
本发明还提供本发明上述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供本发明上述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明还提供本发明上述的药物组合物在制备KRAS突变抑制剂(特别是KRAS G12D突变抑制剂、KRAS G12V突变抑制剂)中的用途。
本发明中，KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病为癌症，例如可以列举结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还包含通式(1)所示化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明化合物中含有相对酸性的功能团时，可以 通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。代表性碱加成盐包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。当本发明化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸(例如盐酸)、有机酸(例如甲酸)。具体可参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，ed.，Wiley-VCH，2002)。
除了盐的形式，本发明化合物还存在前药形式。本发明所描述的前药是指可在生理学条件下或通过溶剂分解而转化成本发明所述的生物学活性化合物(如通式(1)化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的生物学活性化合物的前体。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域众所周知的方法来制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法和冷冻干燥法等。本发明所述药物组合物可以通过任何方便的给药途径施用给预防和/或治疗对象，包括但不限于，经口服、直肠、肠胃外(例如注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内等)、局部(包括例如透皮、鼻内、眼部、口腔和舌下)、肺部(例如利用气溶胶经口或鼻的吸入或吹入治疗)等。
适于口服给药的固体剂型包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粉剂、颗粒剂等。制备这些固体剂型时，除了本发明所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐外，可以加入本领域常规采用的赋形剂、填料或增容剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂或包封材料中的一种或多种。
适于口服给药的液体剂型包括溶液剂、悬浮剂、乳浊剂、糖浆剂或酊剂等。除了本发明所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域常规采用的稀释剂、增溶剂、乳化 剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂中的一种或多种。
适于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、滴剂、喷射剂、吸入剂等，作为活性成分的本发明所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在无菌条件下和药学上可接受的载体一起混合。
适于直肠给药的剂型包括栓剂，包括本发明所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及合适的基质。
适于肠胃外注射的剂型包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，如包装的片剂、胶囊剂。
实施例
以下通过实施例具体说明本发明，但本发明绝不限于这些实施例。下列实施例中未注明具体条件的反应步骤，均可以按照本领域内的常规方法和条件，或按照商品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明中的英文缩写含义如下所示：
mCPBA：间氯过氧苯甲酸，H 2O 2：过氧化氢；Oxone：单过硫酸氢钾；Pd 2dba 3/XantPhos：三(二亚苄基丙酮)二钯/4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；Pd(OAc) 2/XantPhos：乙酸钯/4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；LDA：二异丙基氨基锂；PMB：对甲氧基苄基；Boc：叔丁氧羰基；TBS(TBDMS)：叔丁基二甲基硅基；TIPS：三异丙基硅基；MOM：甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)；Cbz：苄氧羰基；DMSO：二甲基亚砜；ACN：乙腈；CDCl 3：氘代氯仿；DMSO-d6：氘代二甲基亚砜；Et：乙基；eq：当量；LCMS：液质联用；HPLC：高效液相色谱。中间体1：2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶的制备
步骤1：2，6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
将2，6-二氯吡啶-4-胺(6.52g，39.99mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和乙腈(30mL)中，加入Selectfluoro(1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)(17g，47.99mmol，1.2eq)，80℃反应半小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)，得到2，6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g，产率：58.03％)，白色固体。
MS m/z：181.1/183.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯
将2，6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g，23.21mmol，1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入Boc酸酐(10.29g，47.15mmol，2.03eq)，4-二甲氨基吡啶(457.28mg，3.74mmol，0.16eq)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(7.0g，产率：79.13％)，白色固体。
MS m/z：381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.06-8.01(m，1H)，1.42(s，18H).
步骤3：叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯-5-氟尼古丁酯
将叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(5.84g，15.32mmol，1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃滴加二异丙基氨基锂(2M，15.32mL，2eq)，2小时升到室温。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯-5-氟尼古丁酯(5.0g，产率：85.62％)，棕色固体。
MS m/z：381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.06(s，1H)，1.54(s，9H)，1.45(s，9H).
步骤4：2，6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
将叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯-5-氟尼古丁酯(13g，34.10mmol，1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到2，6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g，粗品)，棕色固体，直接用于下一步。
MS m/z：225.1[M+H] +
步骤5：乙基-4-氨基-2，6-二氯-5-氟尼古丁酯
将2，6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g，34.09mmol，1eq)溶于乙醇(100mL)中，加入浓硫酸(102.35g，1.02mol，30eq)，80℃反应40小时。冷却至室温，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH＝7。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到乙基-4-氨基-2，6-二氯-5-氟尼古丁酯(8.0g，产率：92.76％)，棕色固体。
MS m/z：253.1/255.1[M+H] +
步骤6：乙基-2，6-二氯-5-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯
将乙基-4-氨基-2，6-二氯-5-氟尼古丁酯(1.13g，4.47mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(993.57mg，5.27mmol，1.18eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-50％)，得到乙基-2，6-二氯-5-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(1.5g，产率：76.14％)，白色固体。
MS m/z：441.9/443.9[M+H] +
步骤7：5，7-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚
将乙基-2，6-二氯-5-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(3.0g，6.80mmol，1eq)溶于甲醇(40mL)中，加入氨甲醇溶液(7M，2.77mL，2.85eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用甲基叔丁基醚打浆，得到5，7-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚(1.8g，产率：100％)，白色固体。
MS m/z：250.1/252.1[M+H] +
步骤8：2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶
将5，7-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚(1.8g，7.20mmol，1eq)溶于三氯氧磷(40mL)中，室温滴加N，N-二异丙基乙胺(4.61g，35.64mmol，4.95eq)，100℃反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-30％)，得到2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(650mg，产率：31.47％)，白色固体。
MS m/z：287.8/289.8[M+H] +。
中间体2：N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2，4，5-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
步骤1：6-溴-N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺
将6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(20g，106.9mmol，1.0eq)完全溶于N，N-二甲基甲酰胺(330mL)，氮气保护，降温至0℃，加入钠氢(12.8g，320.7mmol，2.0eq)，加完自然升温至室温，室温搅拌1小时，加入对甲氧基苄氯(37.7g，240.5mmol，2.25eq)，室温搅拌2小时，直至原料反应完全，冰水浴降温，加入冰水(650mL)，析出固体，抽滤，滤饼冰水(65mL)洗涤，减压真空旋干，得到6-溴-N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺，黄色固体(49g，收率：100％)。直接用于下一步反应。
MS m/z：427/429[M+H] +
步骤2：(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸
将6-溴-N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(20g，46.84mmol，1.0eq)完全溶于1，4-二氧六环(100mL)，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.42g，4.68mmol，0.1eq)，乙酸钾(9.2g，93.68mmol，2.0eq)，双(频哪醇合)二硼(23.8g，93.68mmol，2.0eq)，混合液在氮气保护下，80℃条件下搅拌反应3小时。冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸，黑色油状物(42g)。直接用于下一步。
MS m/z：393[M+H] +
步骤3：乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4′-甲基-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯
将(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(122g，118.7mmol，1.0eq)完全溶于1，4-二氧六环(375mL)，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(6.68g，11.8mmol，0.1eq)，乙基4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酸酯(20g，91.3mmol，0.77eq)和磷酸钾(58.06g，273.9mmol，2.3eq)，再加入水(95mL)，混合液在氮气保护，45℃条件下搅拌反应2小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(500mL)稀释，加乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶15，体积比)得到粗品乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4′-甲基-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(44g)。
MS m/z：531.2[M+H] +
步骤4：乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3′-碘-4′-甲基-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4′-甲基-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯(44g，83.0mmol，1.0eq)，乙酸银(30.5g，182.6mmol，2.2eq)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入碘单质(63.2g，249.0mmol，3.0eq)，室温搅拌反应2小时。加饱和亚硫酸钠水溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3′-碘-4′-甲基-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(23.6g，收率43.3％)。
MS m/z：657.1[M+H] +
步骤5：乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3′-碘-4′-甲基-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯(23.6g，36.0mmol，1.0eq)，碘化亚铜(13.7g，72.0mmol，2.0eq)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入三氟甲基(1，10-二氮杂菲)铜(I)(16.6g，53.0mmol，1.5eq)，氮气保护，室温搅拌反应2小时。加饱和氯化钠溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(22g，收率100％)。
MS m/z：599[M+H] +
步骤6：4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙氧羰基)-3-氟-4′-甲基 -3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-1-氧化物
将乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯(22g，36.8mmol，1.0eq)，溶于1，2-二氯乙烷(400mL)加入间氯过氧苯甲酸(25.4g，147.2mmol，4.0eq)。室温搅拌反应1小时。加水稀释，加二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，体积比)，得到4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙氧羰基)-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-1-氧化物，黄色固体(13.6g，收率61.5％)。
MS m/z：615.2[M+H] +
步骤7：乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯
将4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙氧羰基)-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-1-氧化物(13.6g，22.1mmol，1.0eq)溶于三氯氧磷(20mL)，110℃搅拌1小时。旋干溶剂，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(5.7g，收率40.7％)。
MS m/z：633.3/635.3[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.19-7.16(m，4H)，7.02(s，1H)，6.89-6.85(m，4H)，6.76(s，1H)，4.68(s，4H)，4.39-4.33(m，2H)，3.72(s，6H)，2.34(s，3H)，1.34-1.29(m，3H).
步骤8：乙基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4′-甲基 -4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4′-甲基-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯(5.7g，9.28mmol，1.0eq)，溶于四氢呋喃(93mL)，氮气保护，降温至15℃，加入三氯乙酰异氰酸酯(2.27g，12.07mmol，1.3eq)。15℃搅拌反应0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到乙基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4′-甲基-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯，白色固体(7.1g，收率93.3％)。直接用于下一步。
MS m/z：820.1/822.1[M+H] +
步骤9：7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚
将乙基-6′-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4′-甲基-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)脲基)-3′-(三氟甲基)-[2，2′-联吡啶]-5-羧酸酯(7.1g，8.66mmol，1.0eq)置入100mL三口烧瓶中，氮气保护，降温至15℃，加入氨甲醇溶液(7M，56mL)，15℃反应，搅拌0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚，白色固体(6.1g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：630.3/632.3[M+H] +
步骤10：N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2，4，5-三氯-8-氟吡啶并 [4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚(2.5g，3.97mmol，1eq)溶于三氯氧磷(30mL)，室温加入N，N-二异丙基乙胺(2.56g，19.84mmol，5eq)。110℃反应3小时。反应液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2，4，5-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(750mg，产率：28.34％)，黄色固体。
MS m/z：666.1/668.1[M+H] +。
中间体3：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯的制备
步骤1：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-8-苯甲基-2-乙基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(1.0g，3.29mmol，1eq)(参考文献：WO2019/183133A1)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃加入四氢铝锂(162.26mg，4.27mmol，1.3eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。加入十水硫酸钠淬灭反应。过滤，滤液浓缩，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.0g，粗品)，棕色液体，直接投入下一步反应。
MS m/z：277.1[M+H] +
步骤2：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.0g，3.62mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(732.38mg，7.24mmol，1.01mL，2eq)，4-二甲氨基吡啶(22.11mg，0.181mmol，0.05eq)，二甲基叔丁基氯硅烷(818.16mg，5.43mmol，1.5eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残余物经HPLC纯化得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(570mg，产率：40.33％)，无色液体。
MS m/z：391.2[M+H] +
HPLC分离条件：
柱子：YMC-Pack CN 150*30mm*5um；
流动相：[Heptane-EtOH]；B％：0％-80％，9min.。
实施例1：化合物1
6-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1：(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(((叔 丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将N，N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2，4，5-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(530mg，0.794mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(205.43mg，1.59mmol，2eq)，-30℃滴加(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(310.42mg，0.794mmol，1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液，-30℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(480mg，产率：59.15％)，黄色固体。
MS m/z：1020.3/1022.3[M+H] +
步骤2：(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(480mg，0.470mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入叔丁醇钠(90.36mg，0.940mmol，2eq)，室温滴加((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(112.27mg，0.705mmol，1.5eq)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(440mg，产率：81.83％)，黄色固体。
MS m/z：1143.6/1145.6[M+H] +
步骤3：(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(440mg，0.385mmol，1eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，0.85mL，2.2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩， 得(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(390mg，粗品)。
MS m/z：1029.3/1031.3[M+H] +
步骤4：(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(190mg，0.185mmol，1eq)溶于二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(180.40mg，0.554mmol，3eq)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(26.70mg，0.046mmol，0.25eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(33.80mg，0.037mmol，0.2eq)，氮气保护下80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(15mg，产率：8.18％)。
MS m/z：993.4[M+H] +
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*30mm*5um；
流动相：[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％：70％-90％，12min
步骤5：6-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(15mg，0.015mmol，1eq)溶于三氟乙酸(2mL)中，加入三氟甲磺酸(6.80mg，0.045mmol，3eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化得6-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8mg，产率：85.62％)
MS m/z：619.4[M+H] +
19F NMR(376MHz，CDCl 3)δ-55.05(s，3F)，-145.84(br s，1F)，-173.20(br s，1F).
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.46(s，1H)，5.33(br d，J＝53.6Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.80(s，2H)，4.47(dd，J＝1.7，13.2Hz，1H)，4.37-4.16(m，3H)，4.09(br d，J＝7.0Hz，1H)，3.78(br s，1H)，3.60(br s，1H)，3.49-3.23(m，3H)，3.17(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.05-3.03(m，1H)，2.47(d，J＝1.5Hz，3H)，2.40-2.18(m，3H)，2.06-1.81(m，7H).
13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ164.05，162.22，158.99，156.82，156.79，152.88，152.75，150.21，148.98，147.68，141.97，141.80，125.92，123.20，115.38，115.07，110.74，100.82，98.64，96.89，73.36，72.86，70.70， 64.94，60.41，60.23，57.12，56.91，54.19，53.67，42.92，42.71，36.06，28.12，25.72，25.56，20.32，20.29.
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*30mm*5um；
流动相：[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％：38％-58％，12min。
实施例2：化合物2
5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
步骤1：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(413mg，1.44mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(558.14mg，4.32mmol，3eq)，-30℃滴加(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(562.25mg，1.44mmol，1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液，2小时后升到室温。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg，产率：65.02％)，白色固体。
MS m/z：640.3/642.3[M+H] +
步骤2：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg，0.936mmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(149.01mg，0.936mmol，1eq)，叔丁醇钠(179.90mg，1.87mmol，2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-50％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(500mg，产率：69.94％)，棕色固体。
MS m/z：763.3/765.3[M+H] +
步骤3：(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(500mg，0.655mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，0.98mL，1.5eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：70-100％)，得到(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(400mg，产率：99.67％)，黄色固体。
MS m/z：613.2/615.2[M+H] +
步骤4：(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(559mg，0.912mmol，1eq)溶于三氟乙酸(5mL)中，加入三氟甲磺酸(410.53mg，2.74 mmol，3eq)，室温反应1小时。反应液浓缩，残留物溶于二氯甲烷(10mL)，加入Boc酸酐(238.80mg，1.09mmol，1.2eq)，三乙胺(461.34mg，4.56mmol，5eq)，室温反应1小时。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：40-70％)，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(640mg，产率：100％)，黄色固体。
MS m/z：579.2/581.2[M+H] +
步骤5：(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(584mg，1.01mmol，1eq)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(775.39mg，1.51mmol，1.5eq)，碳酸铯(657.23mg，2.02mmol，3eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(67.44mg，0.101mmol，0.1eq)，氮气保护，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30-60％)，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(400mg，产率：42.68％)，棕色 固体。
MS m/z：929.5[M+H] +
步骤6：(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(180mg，0.1937mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氟化铯(147.14mg，0.9686mmol，5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(150mg，粗品)，棕色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z：773.3[M+H] +
步骤7：5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(150mg，0.194mmol，1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，5mL，20mmol)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚(60mg，产率：49.17％)，白色固体。
MS m/z：629.2[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-110.77(s，1F)，-147.067(s，1F)，-172.23(s，1F).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.15(br s，1H)，7.96(ddd，J＝2.4，6.1，8.9Hz，1H)，7.46(dt，J＝4.9，9.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.15(dd，J＝2.0，38.4Hz，1H)，5.28(br d，J＝54.0Hz，1H)，4.90-4.77(m，1H)，4.60-4.47(m，1H)，4.46-4.27(m，1H)，4.14-3.96(m，4H)，3.66-3.51(m，2H)，3.26-3.00(m，4H)，2.95-2.78(m，1H)，2.18-1.96(m，3H)，1.92-1.49(m，7H).
13C NMR(101MHz，DMSO-d 6)δ164.01，163.66，162.29，162.22，161.21，156.95，156.75，154.53，151.74，151.62，151.53，151.41，146.65，146.61，142.62，142.54，142.45，142.37，133.88，132.93，130.99，125.42，123.20，122.80，116.53，116.27，111.98，104.32(dd，J＝7.3，16.1Hz，1C)，101.80，101.56，99.21，99.14，97.49，97.41，92.15，91.86，75.32，75.22，73.41，72.35，70.53，70.23，65.38，65.19，60.30，60.11，56.82，56.51，56.29，53.90，53.68，53.46，42.96，42.79，36.08，28.12，28.02，25.57，25.48，25.42.
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相：[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％：25％-65％，9min.。
实施例3：化合物3
5-乙基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
步骤1：5-乙基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
将5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚(100mg，0.159mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入钯碳(10％，10mg)，通入氢气(15psi)，室温反应16小时。LCMS检测反应完全。反应液过滤，浓缩，残留物经HPLC纯化，得到5-乙基-6-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六 氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚(26mg，产率：25.83％)，白色固体。
MS m/z：633.2[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-119.59(s，1F)，-144.68(s，1F)，-172.19(s，1F).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.94(br d，J＝5.4Hz，1H)，7.83-7.66(m，1H)，7.40-7.24(m，2H)，7.00(d，J＝42.0Hz，1H)，5.29(d，J＝53.6Hz，1H)，4.85(br d，J＝12.8Hz，1H)，4.62-4.35(m，2H)，4.21-4.00(m，3H)，3.75-3.57(m，2H)，3.19-3.00(m，3H)，2.92-2.81(m，1H)，2.41(br s，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.27-1.96(m，4H)，1.93-1.55(m，8H)，0.92-0.69(m，3H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相：[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％：47％-87％，9min.。
实施例4：化合物4
(5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-2-(8-甲基萘-1-基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐
步骤1：(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-2-(8-甲基萘-1-基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(270mg，0.466mmol，1eq)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)中，加入(8-甲基萘-1-基)硼酸(130.10mg，0.699mmol，1.5eq)，碳酸铯(303.85mg，0.932mmol，2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(31.18mg，0.0466mmol，0.1eq)，氮气保护，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30-60％)，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-2-(8-甲基萘-1-基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(150mg，产率：46.98％)，棕色固体。
MS m/z：685.3[M+H] +
步骤2：(5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-2-(8-甲基萘-1-基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-2-(8-甲基萘-1-基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂 -3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(150mg，0.219mmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M，2mL)，室温反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-2-(8-甲基萘-1-基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐(22mg，产率：17.18％)，白色固体。
MS m/z：585.2[M+H] +
19F NMR(377MHz，DMSO-d 6)δ-145.14(s，1F)，-172.17(s，1F).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.25(br s，1HCOOH)，8.03(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(td，J＝7.6，10.4Hz，1H)，7.48-7.27(m，3H)，5.32(br d，J＝53.6Hz，1H)，4.92(br t，J＝12.7Hz，1H)，4.62-4.36(m，2H)，4.28-4.09(m，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.30-3.10(m，4H)，2.98-2.83(m，1H)，2.23-1.65(m，13H).
HPLC分离条件：
柱子：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；
流动相：[Water(FA)-ACN]；B％：3％-43％，9min.。
实施例5：化合物5
(5aR，6R，9S)-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯
步骤1：(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(280mg，0.484mmol，1eq)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)中，加入2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环(222.37mg，0.725mmol，1.5eq)(参考WO2020146613A1中中间体C-4的方法制备)，碳酸铯(315.11mg，0.967mmol，2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(32.33mg，0.048mmol，0.1eq)，氮气保护，80℃反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30-60％)，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(140mg，产率：41.46％)，棕色固体。
MS m/z：723.2/725.2[M+H] +
步骤2：(5aR，6R，9S)-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2- 氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(140mg，0.194mmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，2mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(5aR，6R，9S)-2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯(15mg，产率：12.44％)，白色固体。
MS m/z：623.2/625.2[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-112.87(s，1F)，-145.49(s，1F)，-172.14(s，1F).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.32-8.10(m，2H)，7.77-7.55(m，3H)，5.28(m，J＝54.0Hz，1H)，4.83(d，J＝13.0Hz，1H)，4.58-4.31(m，2H)，4.17-3.96(m，3H)，3.65-3.47(m，2H)，3.14-2.98(m，4H)，2.86-2.79(m，1H)，2.18-1.96(m，3H)，1.95-1.50(m，7H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相：[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％：25％-65％，9min.。
实施例6：化合物6
(5aR，6R，9S)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐
步骤1：(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂 -3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(209mg，0.361mmol，1eq)溶于1，4-二氧六环(1mL)中，加入水(0.3mL)，再加入2-(8-氯萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环(156.24mg，0.541mmol，1.5eq)(参考WO2020146613A1中中间体59的方法制备)，碳酸铯(325.81mg，1.08mmol，3eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(26.29mg，0.036mmol，0.1eq)。氮气保护下80℃反应5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：10-100％)，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(135mg，产率：37.44％)，淡黄色固体。
MS m/z：705.1/707.1[M+H] +
步骤2：(5aR，6R，9S)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(135mg，0.135mmol，1eq)溶于乙腈(1mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(1mL，4mol/L，4mol，30eq)。室温反应2小时，LCMS检测反应完全。反应液浓缩，粗品经HPLC纯化，得到产物(10mg，产率：8.55％)，黄色固体。
MS m/z：605.1/607.1[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-145.38(s，1F)，-172.12(s，1F).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.23(s，1.7HCOOH)，8.15(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.77-7.47(m，4H)，5.33(m，J＝54.4Hz，1H)，4.99-4.83(m，1H)，4.62-4.37(m，2H)，4.26-4.10(m，3H)，3.94-3.86(m，2H)，3.30-3.13(m，4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.25-2.01(m，3H)，1.96-1.65(m，7H).
HPLC分离条件：
柱子：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；
流动相：[Water(FA)-ACN]；B％：0％-40％，9min.。
实施例7：化合物7
(5aR，6R，9S)-1-氟-2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐
步骤1：(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(200mg，0.345mmol，1eq)溶于二氧六环(1mL)中，加入水(0.3mL)，再加入2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环(98.84mg，0.345mmol，1eq)(参考WO2020146613A1中中间体C-8的方法制备)，碳酸铯(337.61mg，1.04mmol，3eq)，四三苯基膦钯(39.91mg，0.034mmol，0.1eq)。氮气保护下100℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：10-100％)，得到(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(174mg，收率60.93％)，黄色固体。
MS m/z：703.3[M+H] +
步骤2：(5aR，6R，9S)-1-氟-2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯甲酸盐
将(5aR，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-8-甲基萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10- 六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(174mg，0.210mmol，1eq)溶于乙腈(1mL)，加入氯化氢二氧六环溶液(1mL，4mol/L，4mol，19eq)。室温搅拌2小时，LCMS检测反应完全。粗品经HPLC纯化，得到产物(11mg，产率：7.37％)，白色固体。
MS m/z：603.4[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-113.26(s，1F)，-145.55(m，1F)，-172.17(s，1F).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.21(s，1HCOOH)，8.09(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.03-7.91(m，1H)，7.65-7.39(m，3H)，5.28(m，J＝53.6Hz，1H)，4.85(br d，J＝13.3Hz，1H)，4.59-4.33(m，2H)，4.20-3.97(m，3H)，3.74-3.64(m，2H)，3.19-3.01(m，4H)，2.89-2.78(m，1H)，2.17-1.61(m，13H).
HPLC分离条件：
柱子：YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；
流动相：[Water(FA)-ACN]；B％：3％-43％，9min。
实施例8：化合物8
2-氨基-7-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
步骤1：(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨基羰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(100.0mg，0.163mmol，1eq)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入叔丁基-(3-氰基-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酯(98.9mg，0.2447mmol，1.5eq)，碳酸铯(106.3mg，0.326mmol，2eq)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(11.9mg，0.0163mmol，0.1eq)，氮气保护，80℃反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用水和乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：60-100％)，得到产物(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨基羰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(110mg，产率：76.1％)，白色固体。
MS m/z：887.3[M+H] +
步骤2：2-氨基-7-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺
将(5aR，6R，9S)-苯甲基-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氨基羰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(100mg，0.113mmol，1eq)溶于三氟乙酸(2mL)中，加入三氟甲磺酸(50.8mg，0.339mmol，3eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC分离纯化，得到2-氨基-7-氟-4-((5aR，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(3.0mg，产率：4.1％)，白色固体。
MS m/z：653.2[M+H] +
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流速：60mL/min
流动相A：Water(0.05％氨水，v/v)流动相B：ACN；梯度：26％-66％v/v，9min；
检测波长：254/220nm
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-117.18(s)，-146.17(s)，-172.16(s).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.83(br d，J＝3.1Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.64-7.56(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.00-6.90(m，1H)，5.29(br d，J＝54.0Hz，1H)，4.77(br d，J＝11.4Hz，1H)，4.50(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.96(br d，J＝7.0Hz，1H)，3.66-3.48(m，2H)，3.15-2.80(m，5H)，2.18-1.95(m，4H)，1.88-1.53(m，7H).
实施例9：化合物9
5-乙炔基-6-氟-4-((5aS，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡 咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
步骤1：(1R，2S，5S)-8-苯甲基-2-乙基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯
将氢氯二茂锆(15.2g，56.8mmol，1.2eq)溶于四氢呋喃(450mL)中，氮气保护，室温滴加(1R，2S，5S)-8-苯甲基-2-乙基-4-氧亚基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(15.0g，47.3mmol，1.0eq)的四氢呋喃溶液(100mL)，室温反应30分钟，加入氢氯二茂锆(12.6g，47.3mmol，1.0eq)，室温反应10分钟，在0℃分批加入醋酸硼氢化钠(15.1g，71.0mmol，1.5eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：25-55％)，得到(1R，2S，5S)-8-苯甲基-2-乙基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(4.84g，产率：30.2％)，黄色液体。
MS m/z：319.1[M+H] +
步骤2：(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-8-苯甲基-2-乙基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(4.60g，14.45mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，0℃ 加入四氢铝锂(658mg，17.3mmol，1.2eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。加入十水硫酸钠淬灭反应。过滤，滤液浓缩，得到(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(4.30g，粗品)，棕色液体，直接投入下一步反应。
MS m/z：277.1[M+H] +
步骤3：(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3.99g，14.4mmol，1eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.92g，28.9mmol，2eq)，4-二甲氨基吡啶(88.2mg，0.722mmol，0.05eq)，二甲基叔丁基氯硅烷(3.26g，21.7mmol，1.5eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残余物经HPLC纯化得到(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.90g，产率：33.7％)，无色液体。
MS m/z：391.2[M+H] +
HPLC分离条件：
柱子：YMC-Pack CN 150*30mm*5um；流速：60mL/min
流动相A：Heptane流动相B：EtOH；梯度：0％-95％(v/v)，9min；
检测波长：254/220nm
步骤4：(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(1.98g，4.13mmol，60％含量，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.60g，12.4mmol，3eq)，-30℃滴加(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.61g，4.13mmol，1eq)的二氯甲烷(6mL)溶液，室温反应2个小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.00g，产率：75.5％)，棕色固体。
MS m/z：640.1[M+H] +
步骤5：(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.90g，2.96mmol，1eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(472mg，2.96mmol，1 eq)，叔丁醇钠(570mg，5.93mmol，2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-50％)，得到(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.00g，产率：44.2％)，棕色固体。
MS m/z：763.3[M+H] +
步骤6：(1R，2S，5S)-苯甲基-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.60g，2.09mmol，1eq)溶于乙酸(13mL)，水(7mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中，50℃反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至中性，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：50-100％)，得到(1R，2S，5S)-苯甲基-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.39g，粗品)，棕色固体，直接用于下一步。
MS m/z：649.2[M+H] +
步骤7：(5aS，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-苯甲基-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(430mg，0.662mmol，1eq)溶于二氧六环(6mL)中，加入(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(41.2mg，0.0662mmol，0.1eq)，碳酸铯(431mg，1.32mmol，2eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(60.6mg，0.0662mmol，0.1eq)，氮气保护，100℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：70-100％)，得到(5aS，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(200mg，产率：16.4％)，棕色固体。
MS m/z：613.2[M+H] +
步骤8：(5aS，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aS，6R，9S)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(200mg，0.326mmol， 1eq)溶于三氟乙酸(2mL)中，加入三氟甲磺酸(147mg，0.979mmol，3eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(169mg，1.67mmol，5eq)，BOC酸酐(87.5mg，0.401mmol，1.2eq)，室温反应1小时。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：40-70％)，得到(5aS，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(160mg，产率：82.7％)，棕色液体。
MS m/z：579.2[M+H] +
步骤9：(5aS，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aS，6R，9S)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(160mg，0.276mmol，1eq)溶于二氧六环(2mL)和水(0.6mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(212mg，0.414mmol，1.5eq)，碳酸铯(180mg，0.553mmol，2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(18.5mg，0.0276mmol，0.1eq)，氮气保护，80℃反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30-60％)，得到(5aS，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂 -3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(140mg，产率：54.5％)，黄色固体。
MS m/z：929.5[M+H] +
步骤10：(5aS，6R，9S)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aS，6R，9S)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(140mg，0.151mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氟化铯(114mg，0.753mmol，5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到(5aS，6R，9S)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(110mg，粗品)，棕色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z：773.3[M+H] +
步骤11：5-乙炔基-6-氟-4-((5aS，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
将(5aS，6R，9S)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(100mg，0.129mmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，2mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS，6R，9S)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚(20mg，产率：24.6％)，白色固体。
MS m/z：629.2[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-110.89(s)，-148.69(s)，-172.26(s).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.21-10.05(m，1H)，7.96(dd，J＝5.9，9.2Hz，1H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.21-7.05(m，1H)，5.29(br d，J＝53.6Hz，1H)，4.77-4.65(m，1H)，4.59-4.42(m，1H)，4.29-3.95(m，4H)，3.88-3.79(m，1H)，3.78-3.65(m，1H)，3.57-3.42(m，2H)，3.19-3.02(m，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.14(br s，1H)，2.10-1.96(m，2H)，1.94-1.61(m，7H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流速：60mL/min
流动相A：Water(0.05％氨水，v/v)流动相B：ACN；梯度：21％-61％v/v，9min；
检测波长：254/220nm
实施例10：化合物10
5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五 氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
步骤1：(1S，2R，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1S，2R，5R)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.50g，9.05mmol，1eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(1.83g，18.1mmol，2eq)，4-二甲氨基吡啶(55.3mg，0.452mmol，0.05eq)，二甲基叔丁基氯硅烷(2.05g，13.57mmol，1.5eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残余物经HPLC纯化得到(1S，2R，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.30g，产率：65.1％)，无色液体。
MS m/z：391.2[M+H] +
HPLC分离条件：
柱子：YMC-Pack CN 150*30mm*5um；流速：60mL/min
流动相A：Heptane流动相B：EtOH；梯度：0％-95％(v/v)，9min；
检测波长：254/220nm
步骤2：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(2.40g，5.02mmol，60％含量，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.95g，15.06mmol，3eq)，-30℃滴加(1S，2R，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.96g，5.02mmol，1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，2小时缓慢升到室温。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.50g，产率：77.7％)，棕色固体。
MS m/z：640.1[M+H] +
步骤3：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.59g，4.04mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(643mg，4.04mmol， 1eq)，叔丁醇钠(777mg，8.08mmol，2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩。残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-50％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.40g，产率：77.8％)，白色固体。
MS m/z：763.3[M+H] +
步骤4：(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.70g，2.23mmol，1eq)溶于乙酸(13mL)，水(7mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中，50℃反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液加饱和碳酸氢钠调节溶液PH至中性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：70-100％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(470mg，产率：32.5％)，棕色固体。
MS m/z：649.2[M+H] +
步骤5：(5aR，6S，9R)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(470mg，0.724mmol，1eq)溶于二氧六环(5mL)中，加入(±)-2，2-双(二苯膦基)-1，1-联萘(45.06mg，0.0724mmol，0.1eq)，碳酸铯(472mg，1.45mmol，2eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(66.3mg，0.0724mmol，0.1eq)，氮气保护，100℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：70-100％)，得到(5aR，6S，9R)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(200mg，产率：45.1％)，棕色固体。
MS m/z：613.2[M+H] +
步骤6：(5aR，6S，9R)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6S，9R)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(200mg，0.326mmol， 1eq)溶于三氟乙酸(2mL)中，加入三氟甲磺酸(146.9mg，0.978mmol，3eq)，室温反应2小时。反应液浓缩，残余物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(169mg，1.67mmol，5eq)，BOC酸酐(87.5mg，0.400mmol，1.2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：40-70％)，得到(5aR，6S，9R)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(190mg，产率：98.2％)，棕色固体。
MS m/z：579.2[M+H] +
步骤7：(5aR，6S，9R)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6S，9R)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(170mg，0.294mmol，1eq)溶于二氧六环(2mL)和水(0.6mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(226mg，0.440mmol，1.5eq)，碳酸铯(191mg，0.587mmol，2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(19.6mg，0.0294mmol，0.1eq)，氮气保护，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：40-70％)，得到(5aR，6S，9R)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂 -3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(210mg，产率：77.0％)，黄色固体。
MS m/z：929.5[M+H] +
步骤8：(5aR，6S，9R)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aR，6S，9R)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(190mg，0.204mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(155mg，1.02mmol，5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到(5aR，6S，9R)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(100mg，粗品)，棕色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z：773.3[M+H] +
步骤9：5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
将(5aR，6S，9R)-叔丁基-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(100mg，0.129mmol，1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，1mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aR，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚(16mg，产率：19.7％)，白色固体。
MS m/z：629.2[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-110.84(s)，-110.91(s)，-148.05(s)，-148.70(s)，-172.15(s).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.14(br s，1H)，7.96(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，5.29(br d，J＝54.9Hz，1H)，4.77-4.66(m，1H)，4.57-4.43(m，1H)，4.23-3.94(m，4H)，3.89-3.79(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，3.54-3.42(m，1H)，3.18-2.99(m，3H)，2.84(br d，J＝7.1Hz，2H)，2.19-1.96(m，3H)，1.91-1.64(m，7H).
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流速：60mL/min
流动相A：Water(0.05％氨水，v/v)流动相B：ACN；梯度：25％-65％v/v，9min；
检测波长：254/220nm
实施例11：化合物11
5-乙炔基-6-氟-4-((5aS，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
步骤1：(1S，2S，5R)-8-苯甲基-2-乙基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯
将氢氯二茂锆(19.28g，72.21mmol，1.2eq)溶于四氢呋喃(200ml)中，氮气保护下缓慢加入(1S，2S，5R)-8-苯甲基-2-乙基-4-氧亚基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(20g，60.18mmol，1eq)的四氢呋喃(200ml)溶液，室温下反应0.5小时。氮气保护下加入氢氯二茂锆(16.06g，60.18mmol，1eq)，室温下反应0.5小时。0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.13g，90.27mmol，1.5eq)，氮气保护，室温下反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-27％)，得到(1S，2S，5R)-8-苯甲基-2-乙基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(11g，产率：57.4％)。
MS m/z：319.1[M+H] +
步骤2：(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1S，2S，5R)-8-苯甲基-2-乙基3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(11g，34.55mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100ml)中，加入四氢 铝锂(1.97g，51.83mmol，1.5eq)，氮气保护，0℃下反应1小时。LCMS监测反应完全。往反应液中加入十水合硫酸钠淬灭反应。加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)，得到(1S，2S，5R)-苯甲基2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3.8g，产率：39.8％)。
MS m/z：277.2[M+H] +
步骤3：(1S，2S，5R)-苯甲基2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1S，2S，5R)-苯甲基2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3.8g，13.75mmol，1eq)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入三乙胺(4.17g，41.26mmol，5.74ml，3eq)、4-二甲氨基吡啶(168.0mg，1.38mmol，0.1eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.73g，24.75mmol，1.8eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用二氯甲烷和水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-16％)，得到(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3.9g，产率：72.6％)。
MS m/z：391.1[M+H] +
步骤4：(1S，2S，5R)-苯甲基2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(5.74g，5.00mmol，1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.94g，15.00 mmol，2.61ml，3eq)和(1S，2S，5R)-苯甲基2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3，8-二氮杂和二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.95g，5.00mmol，1eq)，-40℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用二氯甲烷和水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)，得到(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.5g，产率：78.0％)。
MS m/z：639.9[M+H] +
步骤5：(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.5g，3.90mmol，1eq)和((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(614.7mg，3.86mmol，0.99eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃加入叔丁醇钠(749.6mg，7.80mmol，2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液倒入饱和氯化铵水溶液(pH中性)，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-15％)，得到(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.0g，产率：33.6％)。
MS m/z：763.2[M+H] +
步骤6：(5aS，6S，9R)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H- 吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(1S，2S，5R)-苯甲基-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(500mg，0.655mmol，1eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，0.982mL，0.982mmol，1.5eq)。室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到(5aS，6S，9R)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(450mg，粗品)。
MS m/z：613.0[M+H] +
步骤7：(5aS，6S，9R)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aS，6S，9R)-苯甲基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮 杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(640mg，1.04mmol，1eq)溶于三氟乙酸(4mL)中，加入三氟甲磺酸(470.0mg，3.13mmol，3eq)，室温下反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(528.2mg，5.22mmol，5eq)和二碳酸二叔丁酯(273.4mg，1.25mmol，1.2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用二氯甲烷和水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)，得到(5aS，6S，9R)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(400mg，产率：66.2％)。
MS m/z：579.2[M+H] +
步骤8：(5aS，6S，9R)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯
将(5aS，6S，9R)-叔丁基-2-氯-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(400mg，0.691mmol，1eq)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(424.9mg，0.829mmol，1.2eq)、甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(100.6mg，0.138mmol，0.2eq)和碳酸铯(675.2mg，2.07mmol，3eq)溶于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，氮气保护，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯和水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)，得到(5aS，6S，9R)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(640mg，产率：85％)。
MS m/z：929.4[M+H] +
步骤9：6-氟-4-((5aS，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚盐酸盐
盐酸盐
将(5aS，6S，9R)-叔丁基-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-14-甲酸基酯(500mg，0.538mmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，1mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到6-氟-4-((5aS，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚盐酸盐(400mg，粗品)。
MS m/z：785.5[M+H] +
步骤10：5-乙炔基-6-氟-4-((5aS，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚
将6-氟-4-((5aS，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚盐酸盐(400mg，0.510mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入氟化铯(4.72g，31.07mmol，60.98eq)，室温反应6小时。LCMS监测反应完全。将反应液过滤，滤液经HPLC制备得到5-乙炔基-6-氟-4-((5aS，6S，9R)-1-氟-12-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5a，6，7，8，9，10-六氢-5H-4-氧杂-3，10a，11，13，14-五氮杂-6，9-甲桥萘并[1，8-ab]并环庚三烯-2-基)萘-2-酚(150mg，收率：46.8％)，白色固体。
MS m/z：628.9[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-110.74(s)，-145.56(s)，-172.09(s)，-172.21(s).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.16(br s，1H)，8.00-7.93(m，1H)，7.46(dt，J＝4.4，9.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.20-7.08(m，1H)，5.28(br d，J＝54.4Hz，1H)，4.89-4.77(m，1H)，4.54(br dd，J＝11.5，18.6Hz，1H)，4.42-4.29(m，1H)，4.16-3.95(m，4H)，3.66-3.50(m，2H)，3.14-3.00(m，4H)，2.88-2.79(m，1H)，2.16-1.51(m，11H).
HPLC分离条件：
柱子：Agela DuraShell C18 150*25mm*5um；流速：25mL/min
流动相A：Water(0.05％氨水，v/v)；流动相B：ACN(v/v)；梯度：24％-64％，9min；
检测波长：254/220nm
实施例12：化合物12
5-乙炔基-6-氟-4-((6aR，7R，10S)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五 氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-2-基)萘-2-酚
步骤1：(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-8-苯甲基-2-乙基4-氧亚基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸基酯(18.0g，54.16mmol，1eq)溶于四氢呋喃(200mL)中，氮气保护，室温加入硼烷二甲硫醚溶液(10M，27.0mL，270mmol，5eq)中，40℃反应过夜。LCMS监测反应完全。0℃缓慢加入甲醇淬灭反应，浓缩得到(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(20.0g，粗品)，黄色液体，直接投入下一步反应。
MS m/z：277.2[M+H] +
步骤2：(1R，2S，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-苯甲基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(20.0g，72.38mmol，1eq)溶于四氢呋喃(200mL)中，加入三乙胺(14.65g，144.75mmol，2eq)，BOC酸酐(31.59g，144.75mmol，2eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到(1R，2S，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷 -3，8-二甲酸基酯(12.5g，产率：45.9％)，黄色油状物。
MS m/z：399.1[M+Na] +
步骤3：(1R，2S，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(((甲磺酰)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(羟甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯(12.5g，33.21mmol，1eq)和N，N-二异丙基乙胺(12.87g，99.62mmol，3eq)溶于二氯甲烷(250mL)中，0℃加入甲烷磺酰氯(9.3g，81.19mmol，2.44eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-17％)，得到(1R，2S，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(((甲磺酰)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯(13.0g，产率：86.1％).
MS m/z：399.0[M+H-56] +
步骤4：(1R，2R，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(氰基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯
将(1R，2S，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(((甲磺酰)氧代)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯(13.0g，28.60mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，室温加入氰化钾(4.54g，69.72mmol，2.44eq)，100℃反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-15％)，得到(1R，2R，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(氰基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯(7.76g，产率：70.4％)，无色油状物。
MS m/z：342.1[M+H] +
步骤5：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-甲氧基-2-氧亚基乙基)-3，8-二氮杂 二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-8-苯甲基-3-叔丁基-2-(氰基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3，8-二甲酸基酯(7.7g，19.98mmol，1eq)溶于盐酸甲醇溶液(4M，74.52mL，298.06mmol，14.9eq)中，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液浓缩得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-甲氧基-2-氧亚基乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(6.3g，粗品)，白色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z：319.1[M+H] +
步骤6：2-((1R，2R，5S)-8-((苄氧基)羰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-基)乙酸
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-甲氧基-2-氧亚基乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(6.3g，19.79mmol，1eq)溶于甲醇(60mL)中，加氢氧化锂水溶液(2.5M，15.8mL，39.5mmol，2eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，用稀盐酸水溶液调节pH至2，浓缩得到2-((1R，2R，5S)-8-((苄氧基)羰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-基)乙酸(6.0g，粗品)，无色油状物，直接投入下一步反应。
MS m/z：305.1[M+H] +
步骤7：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2-((1R，2R，5S)-8-((苄氧基)羰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-基)乙酸(3.0g，9.87mmol，1eq)溶于四氢呋喃(30mL)，加入硼烷四氢呋喃溶液(1M，49.3mL，49.3mmol，5eq)，室温反应过夜。LCMS监测 反应完全。0℃缓慢加入甲醇淬灭反应，浓缩得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.0g，粗品)，黄色液体，直接投入下一步反应。
MS m/z：291.1[M+H] +
步骤8：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-羟基乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.0g，6.89mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入咪唑(1.41g，20.66mmol，3eq)，叔丁基二甲基氯硅烷(2.08g，13.78mmol，2eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(800mg，4步总产率：19.8％)，无色油状物。
MS m/z：405.2[M+H] +
步骤9：2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶
将5，7-二氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酚(3.0g，12.0mmol，1eq)溶于三氯氧磷(15mL)中，室温滴加N，N-二异丙基乙胺(7.74g，60.00mmol，5eq)，100℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩得到2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(3.0g，粗品)，棕色液体，直接投入下一步反应。
MS m/z：287.8[M+H] +
步骤10：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代) 乙基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(5.0g，10.5mmol，约60％含量，1.32eq)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.07g，23.73mmol，3eq)，-30℃滴加(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3.2g，7.91mmol，1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，2个小时缓慢升到室温。LCMS监测反应完全。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-15％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.6g，产率：50.2％)，橙色固体。
MS m/z：654.2[M+H] +
步骤11：(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛 烷-8-甲酸基酯(2.6g，3.97mmol，1eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(1.14g，7.14mmol，1.5eq)，叔丁醇钠(991.75mg，10.32mmol，2.6eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液倒入饱和氯化铵水溶液淬灭。二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-35％)，得到(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.7g，产率：55％)，黄色固体。
MS m/z：777.3[M+H] +
步骤12：(6aR，7R，10S)-苯甲基-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯
将(1R，2R，5S)-苯甲基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.2g，1.54mmol，1eq)溶于四氢呋喃(12mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，4.63mL，3eq)，30℃反应5小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)，得到(6aR，7R，10S)-苯甲基-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯(900mg，产率：93.0％)，黄色固体。
MS m/z：627.2[M+H] +
步骤13：(6aR，7R，10S)-叔丁基-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯
将(6aR，7R，10S)-苯甲基-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯(0.45g，0.717mmol，1eq)溶于三氟乙酸(1.5mL)中，0℃加入三氟甲磺酸(430.8mg，2.87mmol，4eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，往反应液中加入二氯甲烷稀释，浓缩。残留物溶于二氯甲烷(3mL)，加入三乙胺(215.6mg，2.13mmol，3eq)，BOC酸酐(232.4mg，1.07mmol，1.5eq)，室温反应过夜。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)，得到(6aR，7R，10S)-叔丁基-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯(380mg，产率：90.2％)，黄色固体。
MS m/z：593.2[M+H] +
步骤14：(6aR，7R，10S)-叔丁基1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯
将(6aR，7R，10S)-叔丁基-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯(0.21g，0.354mmol，1eq)溶于二氧六环(12mL)和水(4mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(363.0mg，0.708mmol，2eq)，碳酸铯(346.1mg，1.06mmol，3eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(51.6mg，0.071mmol，0.2eq)，氮气保护，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。往反应液中加入食盐水，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-28％)，得到(6aR，7R，10S)-叔丁基1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯(300mg，产率：89.8％)，黄色固体。
MS m/z：943.5[M+H] +
步骤15：6-氟-4-((6aR，7R，10S)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚盐酸盐
将(6aR，7R，10S)-叔丁基1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-15-甲酸基酯(0.22g，0.233mmol，1eq)溶于乙腈(4mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M，4mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩得到6-氟-4-((6aR，7R，10S)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚盐酸盐(180mg，粗品)，黄色油状物，直接投入下一步反应。
MS m/z：799.5[M+H] +
步骤16：5-乙炔基-6-氟-4-((6aR，7R，10S)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-2-基)萘-2-酚
将6-氟-4-((6aR，7R，10S)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-2-基)-5-((三异丙基甲 硅烷基)乙炔基)萘-2-酚盐酸盐(0.18g，0.225mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入氟化铯(3.42g，22.5mmol，100eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液过滤，滤液经HPLC纯化后得到粗品，再经过SFC拆分得到5-乙炔基-6-氟-4-((6aR，7R，10S)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-甲桥环庚三烯并[4，5]环辛四烯[1，2，3-de]萘-2-基)萘-2-酚(15mg，产率：10％)。
MS m/z：643.4[M+H] +
19F NMR(376MHz，DMSO-d 6)δ-110.83(s)，-147.83(s)，-149.31(s)，-172.10(s)，-172.15(s).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.25(br s，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.46(t，J＝8.9Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.28-7.05(m，1H)，5.28(br d，J＝54.0Hz，1H)，4.98-4.83(m，1H)，4.47-4.38(m，1H)，4.18-3.77(m，4H)，3.64-3.46(m，2H)，3.44-3.37(m，1H)，3.18-2.97(m，4H)，2.89-2.77(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.16-1.92(m，4H)，1.90-1.32(m，7H).
HPLC分离条件：
柱子：Kromasil Eternity XT 150*30mm*10um；流速：30mL/min
流动相：A：Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B：ACN；梯度：20％-60％(v/v)，9min；检测波长：254/220nm
SFC分离条件：
柱子：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流速：80mL/min
流动相A：CO2，流动相B：甲醇(0.1％氨水，v/v)；梯度：50％-50％(v/v)；
检测波长：254/220nm
实施例13：化合物13
5，6-二氟-4-((6aS，7S，10R)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-2-基)萘-2-酚盐酸盐
盐酸盐
步骤1：苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-羟基乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.18g，4.07mmol，1eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入咪唑(830mg，12.21mmol，3eq)，0℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(736mg，4.88mmol，1.2eq)，1小时后升到室温。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.25g，产率：76％)，淡黄色油状物。
MS m/z：405[M+H] +
步骤2：苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将2，4，5，7-四氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶(884mg，3.09mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.27mmol， 3eq)，-30℃滴加苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.25g，3.09mmol，1eq)的二氯甲烷(4mL)溶液，2小时后升到室温。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.2g，产率：59.47％)，白色固体。
MS m/z：654/656[M+H] +
步骤3：苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2，5，7-三氯-8-氟吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.3g，1.99mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(316mg，1.99mmol，1eq)，叔丁醇钠(382mg，3.98mmol，2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-50％)，得到苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(580mg，产率：37.56％)，棕色固体。
MS m/z：777/779[M+H] +
步骤4：苯甲基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并 [1，2，3-de]萘-15-羧酸酯
将苯甲基-(1S，2S，5R)-2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(570mg，0.73mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(1M，1.1mL，1.5eq)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：70-100％)，得到苯甲基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(265mg，产率：57.99％)，黄色固体。
MS m/z：627/629[M+H] +
步骤5：叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯
将苯甲基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(260mg，0.42mmol，1eq)溶于三氟乙酸(2.5mL)中，加入三氟甲磺 酸(187mg，1.25mmol，3eq)，室温反应1小时。反应液浓缩，残留物溶于二氯甲烷(5mL)，加入Boc酸酐(110mg，0.5mmol，1.2eq)，三乙胺(212mg，2.1mmol，5eq)，室温反应1小时。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：40-70％)，得到叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(205mg，产率：82.45％)，黄色固体。
MS m/z：593/595[M+H] +
步骤6：叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-(7，8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯
将叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(40mg，0.068mmol，1eq)溶于二氧六环(1.5mL)和水(0.3mL)中，加入2-(7，8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环(48mg，0.135mmol，2eq)，磷酸钾(40mg，0.204mmol，3eq)，三二亚苄基丙酮二钯(12mg，0.0135mmol，0.2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(14mg，0.027mmol，0.4eq)，氮气保护，90℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30-60％)，得到叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-(7，8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基 环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(8mg，产率：15.08％)，棕色固体。
MS m/z：781[M+H] +
步骤7：5，6-二氟-4-((6aS，7S，10R)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-2-基)萘-2-酚盐酸盐
盐酸盐
将叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-(7，8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(8mg，0.01mmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，1mL，4mmol)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到5，6-二氟-4-((6aS，7S，10R)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-2-基)萘-2-酚盐酸盐(5.6mg，产率：79％)，白色固体。
MS m/z：637[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(d，J＝29.4Hz，1H)，10.43(s，1H)，10.21(d，J＝10.4Hz，1H)，9.74(d，J＝10.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，7.57(t，J＝8.9Hz，1H)，7.41(d，J＝11.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.57(d，J＝52.8Hz，1H)，5.30(dd，J＝13.8，9.0Hz，1H)，4.74-4.44(m，3H)，4.37-3.95(m，5H)，3.94-3.80(m，2H)，2.71(dt，J＝51.0，8.8Hz，2H)，2.39-2.26(m，1H)，2.17(tq，J＝12.7，5.8Hz，3H)，2.08-1.83(m，3H)，1.87-1.54(m，2H)，1.23(s，3H).
实施例14：化合物14
2-氨基-7-氟-4-((6aS，7S，10R)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈盐酸盐
盐酸盐
步骤1：叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯
将叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-氯-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(58mg，0.098mmol，1eq)溶于二甲基亚砜(1.5mL)中，加入叔丁基-(3-氰基-7-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸酯(82mg，0.196mmol，2eq)，碳酸铯(96mg，0.294mmol，3eq)，二氯[双(二苯基膦苯基)醚]钯(II)(14mg，0.0196mmol，0.2eq)，氮气保护，85℃反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30-60％)，得到叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基 环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(7.6mg，产率：9.1％)，棕色固体。
MS m/z：849[M+H] +
步骤2：2-氨基-7-氟-4-((6aS，7S，10R)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈盐酸盐
盐酸盐
将叔丁基-(6aS，7S，10R)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-15-羧酸酯(7.6mg，0.009mmol，1eq)溶于乙腈(2mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，1mL，4mmol)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到2-氨基-7-氟-4-((6aS，7S，10R)-1-氟-13-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5，6，6a，7，8，9，10，11-八氢-4-氧杂-3，11a，12，14，15-五氮杂-7，10-亚甲基环庚三烯并[4，5]环辛四烯并[1，2，3-de]萘-2-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈盐酸盐(5.6mg，产率：86.3％)，白色固体。
MS m/z：649[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.43(s，1H)，10.16(d，J＝10.2Hz，1H)，9.78(d，J＝10.7Hz，1H)，8.13(s，2H)，7.43(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，7.14(t，J＝8.9Hz，1H)，5.76-5.43(m，1H)，5.23(d，J＝14.1Hz，1H)，4.68(d，J＝11.7Hz，1H)，4.61-4.43(m，2H)，4.30-4.10(m，3H)，3.99(d，J＝12.8Hz，1H)，3.90-3.69(m，2H)，3.38-3.15(m，2H)，2.77(t，J＝13.4Hz，1H)，2.32(q，J＝4.8，3.8Hz，1H)，2.18(tq，J＝13.6，6.1Hz，3H)，2.10-1.84(m，3H)，1.58(d，J＝8.3Hz，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，2H)。
测试实施例1：对Ba/F3 KRAS-G12D、Ba/F3 KRAS-G12V稳转细胞株和含KRAS G12D突变的AGS肿瘤细胞株的增殖抑制活性：
本测试实施例1用于测定本发明化合物在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达KRAS G12D/V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V细胞，及表达KRAS G12D突变蛋白的胃癌AGS细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V购自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号分别为KC-1259和KC-1261；AGS购自上海拜力生物科技有限公司。
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(Ba/F3 KRAS-G12D，Ba/F3 KRAS-G12V，AGS细胞分别为8000,8000,4000个/孔，90μl/孔)，37℃、5％CO 2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000，2500，625，156，39，10，2.5，0.6，0.15，0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％CO 2中继续培养72h后，每孔加入50μl 2.0试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega，货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物对细胞增殖的抑制率。
细胞增殖抑制率(％)＝[(发光强度 72小时含细胞培养基对照组-发光强度 72小时化 合物组)/(发光强度 72小时含细胞培养基对照组-发光强度 72小时无细胞培养基对照组)]×100％。
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见下表。
5μM≤C＜10μM
测试结果表明本发明化合物对表达KRAS G12D/V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V细胞、表达KRAS G12D突变蛋白的胃癌AGS细胞具有良好的增殖抑制活性。这表明，本发明化合物对于KRAS突变，特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变表现出优异的抑制作用，可以用于治疗/预防由KRAS突变，特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变介导的疾病(例如癌症)。
产业实用性
本发明提供一种新型的吡啶并嘧啶衍生物，其对于KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)表现出优异的抑制作用，因此，可以用于预防和/或治疗由KRAS突变介导的疾病。

Claims (21)

  1. 通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
    X为单键、O、NR 7、S、S(＝O)、S(＝O) 2、P(＝O)R 7或C(R 7) 2；
    Y为单键、O、S或-(C(R 7) 2) q-；
    Z为NH、NR 1、CH 2、CHR 1或C(R 1) 2；
    每个R 1独立地为氘、卤素、氰基、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2或5-6元杂芳基，或键合于同一环原子上两个R 1形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 1形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；所述5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
    n为0、1、2、3、4、5、6或7；
    L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
    R 2为H、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基、任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基、任选被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基、任选被一个或多个R 2e取代的5-10元杂芳基、-N(R 5)C(＝NH)N(R 5) 2、-C(O)N(R 5) 2、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基或任选被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-；所述4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、氘、氰基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、任选被一个或多个R 2-b取代的C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-苯基-Q-、苯基-C(＝O)N(R 5)-、任选被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、任选被一个或多个C 1-C 4烷基取代的咪唑基、-N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)、＝O、(任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C 1-C 4烷基)-SO 2-、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-O-C(＝O)-N(R 5)CH 2-、-CH 2N(R 5)C(＝O)N(R 5) 2、(C 1-C 4烷基)-C(＝O)N(R 5)CH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(咪唑基)-CH 2-、(C 1-C 4烷基)-SO 2-N(R 5)CH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-、苯基-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)N(R 5)-和苯基-(C 1-C 4烷基)-N(R 5)-C(＝O)-O-中的苯基任选被一个或多个独立地选自-C(＝O)R 5、卤素、氰基和羟基的基团取代；所述(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元杂环烷基)-CH 2-中的4-10元杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元杂环烷基)-CH 2-中的4-10元杂环烷基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    Q独立地为连接键或-O-；
    每个R 2-a和R 2-b独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基-O-或-N(R 5) 2；
    R 3为任选被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；所述5-14元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、任选被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、 -N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、任选被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    R 4为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
    n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 7独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 7b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 7c取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 7d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)R 5、-CO 2R 5或-C(＝O)N(R 5) 2，或键合于同一环原子上两个R 7形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 7形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 7与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 7a、R 7b、R 7c和R 7d各自独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
    q为1或2；
    上述各取代基存在多个时，彼此可以相同，也可以不同。
  2. 通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
    X为O或NR 7；
    Y为-(C(R 7) 2) q-；
    Z为NH或NR 1；
    每个R 1独立地为卤素、任选被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基中杂原子选自N，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 1a独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
    n为0、1、2或3；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基；所述4-10元杂环烷基中杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 2b独立地为卤素、羟基、氘、氰基或任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 2-a独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
    R 3为任选被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；所述5-14元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或-(CH 2) n5-C(＝O)N(R 5) 2；
    每个R 3-a和R 3-e各自独立地为氘、卤素、氰基、羟基或C 1-C 4烷基；
    R 4为H、氘、卤素、羟基、氰基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 6烷基；
    n2为0、1、2或3；
    每个n5独立地为0、1、2或3；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个卤素或氘取代的C 1-C 4烷基；
    每个R 7独立地为H、氘、卤素、氰基、羟基或任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基；
    每个R 7a独立地为氘、氰基、卤素或羟基；
    q为1或2；
    上述各取代基存在多个时，彼此可以相同，也可以不同。
  3. 权利要求1所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    X为O、NR 7或S，优选为O或NR 7，其中，在X中，R 7独立地为H或C 1-C 6烷基，优选为H或C 1-C 4烷基；和/或
    Y为-(C(R 7) 2) q-，其中q为1或2，在Y中，R 7独立地为H、卤素、羟基或C 1-C 6烷基，优选R 7独立地为H或C 1-C 4烷基，更优选R 7独立地为H；和/或
    Z为NH或CHR 1，优选为NH，其中，在Z中，R 1为-N(R 5) 2；和/或
    L为-(CR 6aR 6b) n1-或-O-(CR 6aR 6b) n2-，优选为-O-(CR 6aR 6b) n2-；和/或
    R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、羟基或C 1-C 4烷基；优选R 6a为H且R 6b为H、氘、卤素、羟基或C 1-C 4烷基；进一步优选R 6a和R 6b都为H；和/或
    n1、n2、n3和n4各自独立地为1或2；优选各自独立地为1。
  4. 权利要求1或3所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，通式(1)为下述通式(2)或通式(3)，
    优选通式(1)为下述通式(4)、通式(5)或通式(6)，
    其中，m为1、2或3，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
  5. 权利要求2所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，通式(1)为下述通式(2)、通式(2’)、通式(3)或通式(3’)，
    优选通式(1)为下述通式(4)、通式(4’)、通式(5)、通式(5’)、通式(6)或通式(6’)，
    其中，m为1、2或3，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合。
  6. 根据权利要求1、3-4中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    每个R 1独立地为氘、卤素、羟基、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-，或键合于同一环原子上两个R 1形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 1形成键，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成3-7元环烷基、4-10元杂环烷基；和/或
    每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为卤素或羟基；和/或
    R 1a、R 1b、R 1c和R 1d出现的数目各自独立地为1、2、3或4；和/或
    n为1、2、3或4；和/或
    R 2为任选被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基、任选被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基、任选被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或任选被一个或多个R 2e取代的5-10元杂芳基；和/或
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、任选被一个或多个R 2-b取代的C 1-C 4烷基-O-、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-N(R 5) 2或(C 1-C 4烷基)-O-(C 1-C 4烷基)；和/或
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2；和/或
    每个R 2-a和R 2-b独立地为卤素或羟基；和/或
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e出现的数目各自独立地为1、2、3或4；和/或
    R 2-a和R 2-b出现的数目各自独立地为1、2、3或4；和/或
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基；和/或
    每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、任选被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、任选被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；和/或
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为卤素、羟基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷基-O-；和/或
    R 3a和R 3b出现的数目各自独立地为1、2、3、4或5；和/或
    R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f出现的数目各自独立地为1、2、3、4或5；和/或
    R 4为-N(R 5) 2、卤素、羟基、任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；和/或
    每个R 5独立地为H或C 1-C 4烷基。
  7. 根据权利要求1、3-4、6中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    每个R 1独立地为卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-10元杂环烷基；和/或
    R 1a、R 1b、R 1c和R 1d出现的数目各自独立地为1或2；和/或
    n为1、2或3；和/或
    R 2为被一个或多个R 2a取代的3-10元环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元杂环烷基；和/或
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；和/或
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基、任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；和/或
    R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e出现的数目各自独立地为1或2；和/或
    R 2-a和R 2-b出现的数目各自独立地为1或2；和/或
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、且所述C 6-C 10芳基为苯基或萘基，或者R 3为被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基、且所述5-14元杂芳基为5-10元杂芳基；和/或
    每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；和/或
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；和/或
    R 3a和R 3b出现的数目各自独立地为1、2或3；和/或
    R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f出现的数目各自独立地为1、2或3；和/或
    R 4为-N(R 5) 2、卤素、羟基或任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基；和/或
    每个R 5独立地为H、甲基、乙基或丙基。
  8. 根据权利要求1、3-4、6-7中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体， 其中，
    每个R 1独立地为C 1-C 4烷基，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-7元杂环烷基；和/或
    R 2为被一个或多个R 2a取代的5-10元环烷基或被一个或多个R 2b取代的5-10元杂环烷基；和/或
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；和/或
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；和/或
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、且所述C 6-C 10芳基为萘基，或者R 3为被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基、且所述5-14元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基；和/或
    每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2；和/或
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为卤素或羟基；和/或
    R 4为卤素、羟基或任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基。
  9. 根据权利要求1、3-4、6-8中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    R 2选自被一个或多个R 2b取代的以下基团中的至少一个：
    “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合；和/或
    每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自独立地为氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基；和/或
    R 3为被一个或多个R 3a取代的 被一个或多个R 3b取代的 或被一个或多个R 3b取代的 和/或
    每个R 3a和R 3b各自独立地为-NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基、丙炔基、羟基、氰基、氟、氯、溴或碘。
  10. 根据权利要求2或5所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    Z为NH；和/或
    每个R 1独立地为C 1-C 4烷基，或键合于不同或相同环原子上的两个R 1与它们所相连的原子一起形成4-7元杂环烷基；和/或
    n为1或2；和/或
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；和/或
    R 2为被一个或多个R 2b取代的5-10元杂环烷基；和/或
    每个R 2b独立地为卤素、羟基或C 1-C 4烷基；和/或
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、且所述C 6-C 10芳基为萘基，或者R 3为被一个或多个R 3b取代的5-14元杂芳基、且所述5-14元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基；和/或
    每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、羟基、氰基、任选被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、任选被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 4炔基、-N(R 5) 2或-(CH 2) n5-C(＝O)N(R 5) 2；和/或
    每个R 3-a和R 3-e各自独立地为氘、卤素或羟基；和/或
    R 4为卤素、羟基或任选被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基；和/或
    n2为1；和/或
    每个n5独立地为0或1；和/或
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；和/或
    每个R 7独立地为H或C 1-C 4烷基。
  11. 根据权利要求2、5或10所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    为 和/或
    L为-O-CH 2-；和/或
    R 2选自被一个或多个R 2b取代的以下基团中的至少一个：
    “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或二者的混合；和/或
    每个R 2b独立地为氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基；和/或
    R 3为被一个或多个R 3a取代的 被一个或多个R 3b取代的 或被一个或多个R 3b取代的 和/或
    每个R 3a和R 3b各自独立地为-NH 2、-C(＝O)NH 2、甲基、乙基、丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基、丙炔基、羟基、氰基、氟、氯、溴或碘；和/或
    R 4为卤素；和/或
    每个R 7独立地为H。
  12. 根据权利要求1、6-9中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    每个R 7独立地为H、卤素、羟基、任选被一个或多个R 7a取代的C 1-C 6烷基，或键合于同一环原子上两个R 7形成氧代基，或键合于相邻两个环原子上的R 7形成键；和/或
    每个R 7a、R 7b、R 7c和R 7d各自独立地为卤素或羟基；和/或
    R 7a、R 7b、R 7c和R 7d出现的数目各自独立地为1、2、3或4。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，通式(1)为下述通式(7)、通式(8)、通式(9)、通式(10)、通式(11)、通式(12)、通式(13)、通式(14)、通式(15)、通式(16)、通式(17)、通式(18)或通式(19)，
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其中，
    为 优选为 和/或
    R 3为 优选为 和/或
    R 4为卤素；优选为氟；和/或
    为
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其为下述化合物中的至少一种，
  16. 根据权利要求1-14中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，其为以下化合物中的至少一种，
    盐酸盐、 盐酸盐。
  17. 以下所示吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，
    盐酸盐、 盐酸盐、
  18. 药物组合物，包括权利要求1-16中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体以及任选的药学上可接受的载体。
  19. 权利要求1-16中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，或者权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，所述疾病为由KRAS突变(特别是KRAS G12D突变、KRAS G12V突变)介导的疾病，优选为癌症。
  20. 根据权利要求19所述的用途，其中，所述疾病选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
  21. 权利要求1-16中任一项所述的通式(1)表示的吡啶并嘧啶衍生物、药学上可接受的盐、酯、立体异构体或互变异构体，或者权利要求18所述的药物组合物在制备KRAS突变抑制剂(特别是KRAS G12D突变抑制剂、KRAS G12V突变抑制剂)中的用途。
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