JP2024518824A - Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓのｃ結合阻害剤 - Google Patents

Ｅｎｌ／ａｆ９ ｙｅａｔｓのｃ結合阻害剤 Download PDF

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カーン，タンウィーア，エー．
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ブリッジ メディシンズ
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Abstract

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物が開示される。式Ｉの化合物及びそれを含む医薬組成物を使用して急性白血病を治療する方法も開示される。【化１】TIFF2024518824000431.tif44170

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／１８８，４２６号に対する優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本出願は、一般に、ＥＮＬ／ＡＦ９ ＹＥＡＴＳを阻害する化合物、及びそのような化合物を使用する治療方法に関する。化合物及び方法は、白血病などの血液癌を含む様々な異なる疾患の治療に使用される。
発明の背景
エピゲノムは、ＤＮＡに隣接する化学化合物の集合体であり、ＤＮＡ配列を変更せずにゲノムの修飾に関与している。これは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びその周りにＤＮＡがパッケージ化されているヒストンの化学変化によって動的に制御される。エピジェネティックレギュレーターをコードする遺伝子の変異が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発症に関与していることが実証されている（Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, et al.“The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies.” Nat.Rev. Cancer 2012;12:599-612）。
ＥＮＬは、アミノ末端ＹＥＡＴＳドメイン（最初に発見されたファミリーのメンバーにちなんで命名された：Ｙａｆ９、ＥＮＬ、ＡＦ９、Ｔａｆ１４、Ｓａｓ５）と、不規則なカルボキシ末端タンパク質間相互作用（ＰＰＩ）界面とを有する、クロマチンリーダータンパク質である。ＹＥＡＴＳは、クロマチンがＲＮＡポリメラーゼ及び転写因子により近づきやすくすることでエフェクターとして機能するヒストンアセチルリジンリーダーのファミリーである。Erb, et al.は、不均衡な数の白血病の癌原遺伝子及び従属物が、そのプロモーターにＥＮＬを有することを報告した（Erb, M. A. et al., “Transcription control by the ENL YEATS domain in acute leukaemia,” Nature 543, 270-274 (2017)）。Wan, et al.は、ＥＮＬがアセチル化ヒストンＨ３に結合し、白血病に必須の遺伝子のプロモーター上でＨ３Ｋ２７及びＨ３Ｋ９ａｃと共局在化すること、並びにＥＮＬがＡＭＬの維持に必要であることを発見した（Wan L., et al.“ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia,” Nature 2017; 543:265-9）。
白血病の増殖におけるＥＮＬの役割を考慮すると、ＥＮＬのＹＥＡＴＳドメインの阻害剤は、血液癌の治療の潜在的な標的である。例えば、Moustakim, et al.は、ＥＮＬ ＹＥＡＴＳドメインの小分子阻害剤について記載している（Moustakim, M., et al., “Discovery of an MLLT1/3 YEATS Domain Chemical Probe,” Angew.Chem.Int.Ed. 2018, 57, 16302-16307）。Moustakimの阻害剤化合物は、ベンズイミダゾールのコアに結合したメチレン基に窒素原子を介して結合した環状窒素複素環を含有する。しかし、血液癌の治療に有用な改良された阻害剤の必要性が依然として存在する。
発明の概要
本発明は、ＹＥＡＴＳ／ＥＮＬを阻害し、それにより様々な癌、特に白血病などの血液癌を治療するための化合物、医薬組成物、及び方法を対象とする。
第一の態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024518824000002
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
（ａ）Ｒ１とＲ２は一緒になってピロリジン又はピペリジンを形成する；及び
（ｂ）Ｒ１及びＲ２はメチルである
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択により置換された、縮合５，６二環式複素環；
（ｂ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，５二環式複素環；
（ｃ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，６二環式複素環
から選択される縮合二環である）
の化合物に関する。
第２の態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、１つ以上の治療剤をさらに含み得る。治療剤の例としては、Ｂｃｌ－２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター及び化学療法剤が挙げられる。
第３の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又はそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性白血病の治療方法に関する。急性白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり得る。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「アシル」とは、ホルミル、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分岐鎖、環状構造、飽和、不飽和、芳香族及びそれらの組み合わせの１、２、３、４、５、６、７及び８個の炭素原子の基を指す。アシル残基の１つ以上の炭素は、親への結合点がカルボニルに留まる限り、窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルは、１～４個の炭素を含有する基を指す。二重結合した酸素は、置換基そのものとして呼ばれる場合、「オキソ」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素構造を含む。低級アルキルは、１～６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－及びｔ－ブチルなどが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０以下のもの、例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」及び「ヘテロアリール」は、（ｉ）フェニル基（又はベンゼン）、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する単環式の５員若しくは６員の複素芳香環；（ｉｉ）Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される０～４個のヘテロ原子を含有する二環式の９員又は１０員の芳香族又は複素芳香族環系；又は（ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される０～５個のヘテロ原子を含有する三環式１３員又は１４員の芳香族又は複素芳香族環系を意味する。芳香族６～１４員炭素環には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが含まれ、５～１０員芳香族複素環には、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが含まれる。本明細書で使用される場合、アリール及びヘテロアリールは、１つ以上の環が芳香族である残基を指すが、全てが芳香族である必要はない。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。一実施形態では、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルのアルキル基は、１～６個の炭素のアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ２０炭化水素」又は「Ｃ１－Ｃ２０ヒドロカルビル」（置換基として）には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びそれらの組み合わせが含まれる。例としては、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリル及びナフチルエチルが挙げられる。炭化水素は、元素成分として水素及び炭素のみから構成される置換基を指す。シクロアルキルはヒドロカルビルのサブセットであり、３～８個の炭素原子の環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、ｃ－プロピル、ｃ－ブチル、ｃ－ペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、酸素を介して親構造に結合した、直鎖、分岐鎖又は環状構造の１～８個の炭素原子の基、及びそれらの組み合わせを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１～４個の炭素を含有する基を指す。本出願の目的上、アルコキシ及び低級アルコキシには、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシが含まれる。
本明細書で使用される場合、「炭素環」には、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系が含まれる。したがって、（Ｃ３－Ｃ８）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼン、シクロヘキセンなどの系を含む、非芳香族系及び芳香族系の両方を指し；（Ｃ８－Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン、ナフタレンなどの系を指す。炭素環は、他に限定されない限り、単環、二環及び多環を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、そのような量の本発明の化合物又は他の薬学的活性剤を投与されていない対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは回復の改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす、本発明の化合物又は他の任意の薬学的活性剤の任意の量を指す。
本明細書で使用される場合、「縮合二環」という用語は、各環（炭素環又は複素環）が別の環（炭素環又は複素環）と２つの隣接する原子を共有する二環式炭素環及び二環式複素環を指す。縮合炭素環の各環は、非芳香族環又は芳香族環から選択することができる。好ましい実施形態では、フェニルなどの芳香環は、別の芳香環に縮合されていてもよい。他の実施形態では、芳香環は、非芳香環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合していてもよい。縮合二環の例としては、６，６；６，５；及び５，６縮合二環系が挙げられ、ここで、各数字は各環の原子の数を示す。縮合二環は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換できる。縮合二環は、最初の数字が付けられた環、例えば、縮合６，５二環の「６」環で、親構造に結合される。
本明細書で使用される場合、「複素環」は、１～４個の炭素が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。別段の指定のない限り、複素環は非芳香族であっても芳香族であってもよい。本発明の範囲内である複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニルと呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロアリールは、複素環が芳香族である複素環のサブセットであることに留意されたい。複素芳香環の非限定的な例としては、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、アクリジン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、及びトリアジンが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、さらに、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソ－ピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、４－ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
酸素複素環は、環内に少なくとも１つの酸素を含有する複素環であり、追加の酸素原子及び他のヘテロ原子を含有し得る。硫黄複素環は、環内に少なくとも１つの硫黄を含有する複素環であり、追加の硫黄原子及び他のヘテロ原子を含有し得る。酸素ヘテロアリールは酸素複素環のサブセットであり、非限定的な例としては、フラン及びオキサゾールが挙げられる。硫黄ヘテロアリールは硫黄複素環のサブセットであり、例としては、チオフェン及びチアジンが挙げられる。窒素複素環は、環内に少なくとも１つの窒素を含有する複素環であり、追加の窒素原子及び他のヘテロ原子を含有し得る。非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン及びチオモルホリンが挙げられる。窒素ヘテロアリールは窒素複素環のサブセットであり、非限定的な例としては、ピリジン、ピロール及びチアゾールが挙げられる。
二環式窒素複素環には、（１）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールなどの縮合二環；（２）６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、及び７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンなどの、アザスピロヘキサン、ヘプタン及びオクタン；並びに（３）アザビシクロアルカン：８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンが含まれる。本明細書に記載の化合物において、これらの二環式窒素複素環は、炭素を介してＲ３を有する炭素に結合していてもよい。
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換された」という用語は、「非置換又は置換された」と互換的に使用され得る。「置換された」という用語は、特定の基における１つ以上の水素原子の、特定のラジカルによる置換を指す。例えば、置換されたアリール、ヘテロシクリルなどは、各残基の１つ以上のｈｒ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル］、カルボキサミド［－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、及びアリールアルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ベンジル、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノスルホニル、アミジノ、グアニジノ、及びウレイド、（Ｃ１－６）ヒドロカルビル、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、又は－ＳＯ２ＮＨアルキルで置換された、アリール又はヘテロシクリルを指す。
本明細書で使用される場合、「オキサアルキル」は、１つ以上の炭素（及びそれらに結合した水素）が酸素で置換されたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９－トリオキサデシルなどが挙げられる。アルコキシは、結合点の炭素が酸素で置換されたオキサアルキルのサブセットである。オキサアルキルという用語は、当技術分野で理解されている通りの意味を意図しており［American Chemical Society発行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts,196を参照、ただし127(a)の制限はない］、すなわち、酸素が単結合を介して隣接する原子に結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指し、これは、カルボニル基に見られるような二重結合した酸素を指すものではない。同様に、チアアルキル及びアザアルキルは、１つ以上の炭素がそれぞれ硫黄又は窒素で置換されたアルキル残基を指す。非限定的な例としては、エチルアミノエチル及びメチルチオプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、固体状態の式Ｉの化合物を指し、ここで、適切な溶媒の分子が、式Ｉの化合物とともに結晶格子に組み込まれている。治療的投与に適した溶媒は、投与される用量において生理学的に許容できるものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解し、冷却するか貧溶媒を使用することによって、溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥又は共沸される。
本明細書で使用される場合、「対象」又は「それを必要とする対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、治療されるべき基礎疾患があると診断された患者を指す。対象は、現在障害に関連する症状を経験していてもよく、又は過去に症状を経験したことがあってもよい。さらに、「それを必要とする対象」は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、又は、たとえこの疾患の診断がなされていなかったとしても、疾患の生理学的システムの１つ以上を報告している患者であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」という用語は互換的に使用される。これらの用語は、治療効果を含むがそれに限定されない、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療効果には、治療中の基礎疾患の根絶又は回復が含まれ、これには、患者が依然として基礎疾患を患っている可能性があったとしても、基礎疾患に関連する１つ以上の症状が根絶又は改善され、その結果、患者に改善が観察されることも含まれる。
ＩＩ．化合物
本発明は、式Ｉ：
Figure 2024518824000003
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
（ａ）Ｒ１とＲ２は一緒になってピロリジン又はピペリジンを形成する；及び
（ｂ）Ｒ１及びＲ２はメチルである
から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで任意選択により置換された、縮合５，６二環式複素環；
（ｂ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，５二環式複素環；
（ｃ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，６二環式複素環
から選択される縮合二環である）
の化合物を提供する。
一態様では、化合物は、式ＩＩ：
Figure 2024518824000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のピロロ［３，２－ｃ］ピリジンである。
特定の実施形態では、式ＩＩのＲ１及びＲ２はメチルであり、化合物は式ＩＩａ：
Figure 2024518824000005
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
別の実施形態では、式ＩＩのＲ１及びＲ２は一緒になってピロリジンを形成し、化合物は式ＩＩｂ：
Figure 2024518824000006
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
式ＩＩｂの特定の下位実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル（すなわち、１つ以上のＲ６）で任意選択に置換された縮合５，６二環式複素環である。以下に記載される全ての実施形態では、Ｒ６は、縮合複素環の任意の環位置上の置換基であり得る。例示的な縮合５，６二環式複素環は、以下の通りである：
Figure 2024518824000007
式ＩＩｂの他の下位実施形態では、Ｒ３は縮合６，５二環式複素環であり、１つ以上のＲ６（例えば、以下の１つ以上）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，５二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000008
式ＩＩｂのさらに他の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，６二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）で任意選択により置換されている：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）。縮合６，６二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000009
特定の実施形態では、式ＩＩのＲ１及びＲ２は一緒になってピペリジンを形成し、化合物は式ＩＩｃ：
Figure 2024518824000010
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
式ＩＩｃの特定の下位実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル（すなわち、１つ以上のＲ６）で任意選択に置換された縮合５，６二環式複素環である。以下に記載される全ての実施形態では、Ｒ６は、縮合複素環の任意の環位置上の置換基であり得る。例示的な縮合５，６二環式複素環は、以下の通りである：
Figure 2024518824000011
式ＩＩｃの他の下位実施形態では、Ｒ３は縮合６，５二環式複素環であり、１つ以上のＲ６（例えば、以下の１つ以上）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，５二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000012
式ＩＩｃのさらに他の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，６二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，６二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000013
別の態様では、化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2024518824000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
の１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩのＲ１及びＲ２は一緒になってピロリジンを形成し、化合物は式ＩＩＩａ：
Figure 2024518824000015
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
式ＩＩＩａの特定の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，５二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，５二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000016
式ＩＩＩａの他の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，６二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素 Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，６二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000017
さらに別の態様では、化合物は、式ＩＶ：
Figure 2024518824000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のベンズイミダゾールである。
特定の一実施形態では、式ＩＶのＲ１及びＲ２は一緒になってピペリジンを形成し、化合物は式ＩＶａ：
Figure 2024518824000019
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
別の実施形態では、式ＩＶのＲ１及びＲ２は一緒になってピロリジンを形成し、化合物は式ＩＶｂ：
Figure 2024518824000020
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
式ＩＶｂの特定の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，５二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，５二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000021
さらなる下位実施形態では、化合物は、式ＩＶｂ’：
Figure 2024518824000022
（式中、Ｒ６は、上記の通りである）のものである。特定の実施形態では、Ｒ６は、複素環である。
式ＩＶｂの他の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，６二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素 Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，６二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000023
さらに別の態様では、化合物は式Ｖ：
Figure 2024518824000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
特定の実施形態では、式ＶのＲ１及びＲ２は一緒になってピロリジンを形成し、化合物は式Ｖａ：
Figure 2024518824000025
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
式Ｖａの特定の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，５二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，５二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000026
さらに別の態様では、化合物は、式ＶＩ：
Figure 2024518824000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
特定の実施形態では、式ＶＩのＲ１及びＲ２は一緒になってピロリジンを形成し、化合物は式ＶＩａ：
Figure 2024518824000028
（式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
のものである。
式ＩＶａの特定の下位実施形態では、Ｒ３は、縮合６，６二環式複素環であり、以下の１つ以上（すなわち、１つ以上のＲ６）：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素 Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される）で任意選択により置換されている。縮合６，６二環式複素環の例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2024518824000029
本明細書で使用される場合、「化合物」は、さらに明示的に限定しない限り、その化合物の塩を含むものとする。したがって、例えば、上で示した「式Ｉの化合物」という記述には、塩：
Figure 2024518824000030
（式中、Ｘは、任意の対イオンである）が含まれる。特定の実施形態では、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び塩基、並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が通常そうであるように塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。本発明の化合物に適した薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバリン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのものが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウムカチオン、並びに１～２０個の炭素原子を有するアルキルに結合したカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸アニオンが含まれる。
別段の記載又は描写のない限り、本明細書に描写される構造は、その構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びシストランス異性体）形態；例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）構造異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス－トランス異性体（又は立体構造）混合物は、本発明の範囲内である。
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉのキラル中心にＲ立体化学配置を有する。Ｒ立体化学を有する化合物は、一般的に、対応するＳ鏡像異性体よりも高い活性を示す。他の実施形態では、化合物は、式Ｉのキラル中心にＳ立体化学配置を有する。
Figure 2024518824000031
別段の記載のない限り、本発明の化合物の互変異性体は全て本発明の範囲内である。さらに、別段の記載のない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素又は三重水素による水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
ＩＩＩ．医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物（その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む）を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む。添加剤の例としては、１つ以上の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、増粘剤又は粘度低下剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、味マスキング剤、付香剤、香味剤、希釈剤、研磨剤、ポリマーマトリックス系、可塑剤、及び薬物の洗練された体裁を提供するため、又は本発明の組成物を含む薬剤若しくは医薬品の製造を補助するための他の公知の添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。担体及び添加剤の例は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott, Williams &Wilkins, 2000；and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。
添加剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイドシリカゲル（AEROSIL200、メリーランド州ボルチモア、W.R.Grace Co.製）、合成シリカの凝集エアロゾル（テキサス州プレイノ、Degussa Co.から市販）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州ボストン、Cabot Co.により販売されるパイロジェニック二酸化ケイ素製品）、着色剤及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、任意選択により、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。
追加の治療剤には、Ｂｃｌ－２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター、及び化学療法剤が含まれる。
現在、ＡＭＬ及びＡＬＬの標準治療は、化学療法剤による化学療法である。化学療法剤の例としては、ダウノルビシン、シタラビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、メトトレキサート、マフォサミド（mafosamide）及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。
標的治療剤、例えば以下に論じるものは、単独で、又は化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
Ｂｃｌ－２阻害剤の例としては、例えば、オブリメルセン、ナビトクラクス、ベネトクラクスが挙げられるが、これらに限定されない。
サイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６）阻害剤の例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブが挙げられるが、これらに限定されない。
エピジェネティックモジュレーターには、メニン－ヒストンメチルトランスフェラーゼＭＬＬ（すなわち、メニン－ＭＬＬ）阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、Ｐ－ＴＥＦｂ阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＤＯＴ１Ｌ及びＥＺＨ２阻害剤）、ブロモドメイン及びエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）阻害剤及びジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
ＦＬＴ３阻害剤の例としては、ソラフェニブ、レスタウルチニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、クレノラニブ、カボザンチニブ及びポナチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
エピジェネティックモジュレーター（例えば、メニンＭＬＬ阻害剤及びＦＬＴ３阻害剤）の組み合わせも、これらがＡＭＬモデルにおけるアポトーシス誘導の強化を示しているため、企図される。
一実施形態では、追加の治療剤は、少なくとも１つのＢｃｌ－２阻害剤と少なくとも１つのＦＬＴ３阻害剤の組み合わせを含む。
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の例としては、アザシチジン及びデシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、パノビノスタット及びボリノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、エベロリムスが挙げられるが、これに限定されない。
糖質コルチコイドの例としては、デキサメタゾン及びプレドニゾロンが含まれるが、これらに限定されない。
変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の例としては、イボシデニブ（ＩＤＨ１）及びエナシデニブ（ＩＤＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、追加の治療剤は、少なくとも１つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と少なくとも１つのＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせを含む。
ＩＶ．使用方法
本発明はまた、細胞における癌遺伝子発現を抑制するために本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を使用する方法にも関する。一実施形態では、細胞における癌遺伝子発現を抑制する方法は、細胞を本明細書に記載の少なくとも１つの化合物に曝露することを含む。本発明はまた、急性白血病を治療するために本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又は本明細書に記載の医薬組成物を使用する方法にも関する。一実施形態では、急性白血病を治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
急性白血病は、造血細胞の悪性形質転換によって生じるクローンの芽細胞による正常な骨髄の置換を特徴とする、急速に進行する白血病である。急性白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。ＡＬＬにはＣＮＳが関与することが多いのに対し、急性単芽球性白血病には歯肉が関与し、ＡＭＬには任意の部位の局所的な集合体（顆粒球肉腫又は緑色腫）が関与する。
一実施形態では、急性白血病は、ＡＬＬである。ＡＬＬは小児で最も一般的な悪性腫瘍であり、発生率のピークは３～５歳である。これは青年にも発生し、成人では第２のより低いピークがある。典型的な治療では、プレドニゾン、ビンクリスチン、アントラサイクリン又はアスパラギナーゼを含み得る、集中的な多剤併用療法の早期導入が重視される。他の薬剤及び組み合わせは、シタラビン及びエトポシド、並びにシクロホスファミドである。再発は通常、骨髄で発生するが、ＣＮＳ又は精巣において単独で、又は骨髄と同時に発生する場合もある。多くの小児では第２寛解が誘導され得るが、その後の寛解は短期間である傾向にある。
別の実施形態では、急性白血病は、ＡＭＬである。ＡＭＬの発生率は年齢とともに増加し、成人ではより一般的な急性白血病である。ＡＭＬは化学療法又は放射線療法に関連している可能性がある（二次性ＡＭＬ）。寛解導入率はＡＬＬよりも低く、長期無病生存率は患者のわずか２０～４０％であると報告されている。治療法がＡＬＬと最も異なるのは、ＡＭＬが反応する薬剤がより少ない点である。基本的な導入療法にはシタラビンが含まれ、ダウノルビシン又はイダルビシンを伴う。いくつかの療法には、６－チオグアニン、エトポシド、ビンクリスチン、及びプレドニゾンが含まれる。ＡＭＬの臨床的側面は、C.A.Schiffer and R.M.Stone in Cancer Medicine, Ed. David W. Kufe et al, 6th Edition, B.C.Decker, 2003によってレビューされている。
このフランス、アメリカ、及びイギリス（ＦＡＢ）分類は、急性骨髄性白血病を診断及び分類するために開発された。急性骨髄性白血病の診断には、骨髄細胞又は循環白血球の３０％（又は最新の世界保健機関（ＷＨＯ）分類システムに基づくと２０％）以上の骨髄芽球が構成されていることが必要である。疾患の血液学的特性により、以下に記載される様々なサブタイプが定義される。ＦＡＢ命名法（Ｍ１からＭ７）は、芽球が最もよく似ている正常な骨髄要素に従って急性骨髄性白血病のサブタイプを分類する。以下のリストは、ＦＡＢ分類及びＷＨＯによって認識されている追加クラスの両方を含む。
急性骨髄性白血病、最未分化型（ＭＯ）
非成熟型急性骨髄性白血病（Ｍ１）
成熟型急性骨髄性白血病（Ｍ２）
ｔ（８；２１）による成熟型急性骨髄性白血病
急性前骨髄球性白血病（Ｍ３）
過顆粒（hypergranular）型
微細顆粒（microgranular）型
急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）
骨髄好酸球の増加を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４Ｅ０）
急性単球性白血病（Ｍ５）
急性単芽球性白血病（Ｍ５ａ）
成熟型急性単球性白血病（Ｍ５ｂ）
赤白血病（赤血球系／骨髄系）（Ｍ６ａ）
未分化型赤白血病（Pure erythroid malignancy）（Ｍ６ｂ）
急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）
ｔ（１；２２）関連急性巨核芽球性白血病
急性好塩基球性白血病
急性骨髄線維症（骨髄線維症を伴う急性骨髄異形成）
ダウン症候群における急性及び一過性骨髄増殖性疾患低形成急性骨髄性白血病
骨髄肉腫
一実施形態では、上に列挙したＡＭＬのサブタイプを治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明の方法で使用される少なくとも１つの化合物は、上記の医薬組成物の形態で提供され得る。
投与経路には、経口などの経腸経路；及び静脈内、動脈内、筋肉内、鼻腔内、直腸、腹腔内、皮下及び局所などの非経口経路が含まれる。
非経口投与の場合、活性化合物は、水、油（特に植物油）、エタノール、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び関連糖溶液、グリセロール、又はグリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）などの適切な担体又は希釈剤と混合され得る。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性薬剤の水溶性塩を含有する。安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤も添加され得る。適切な抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムが挙げられる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロルブタノールが含まれる。非経口投与のための組成物は、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液の形態をとり得る。
経口投与の場合、活性化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒又は他の適切な経口剤形の調製のために、１つ以上の固体不活性成分と組み合わせてもよい。例えば、活性化合物は、充填剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤又は潤滑剤などの少なくとも１つの添加剤と組み合わせてもよい。
治療効果を得るために本発明の組成物及び方法に使用される活性化合物の特定の用量は、当然のことながら、個々の患者の特定の状況によって決定される。このような状況には、患者のサイズ、体重、年齢及び性別、疾患の性質及びステージ、疾患の進行性、及び投与経路が含まれる。
本明細書に記載の化合物について、好ましい１日用量は、例えば、約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ～約５，０００ｍｇ、さらにより好ましくは約１０ｍｇ～約３，０００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、好ましい１日用量は、約５０ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約５００～約２，０００、又は約７５０ｍｇ～約１，５００ｍｇの範囲である。他の実施形態では、好ましい１日用量は、２，０００ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約３，０００～約９，０００ｍｇ、約４，０００ｍｇ～約８，０００ｍｇ、又は約４，５００～約７，５００ｍｇの範囲である。
治療効果を提供するために必要に応じて、用量を１日１～４回、例えば１日１回投与することができる。特定の実施形態では、本発明の治療用化合物は、１回用量として、又は数日、数週間、若しくは数ヶ月にわたり得る予定された投与計画の一部として、静脈内投与される。本発明の化合物はまた、治療効果を得るために必要に応じて、定期的な注射によって投与してもよい。
本明細書に記載の方法は、追加の治療剤、例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター、及び化学療法剤の投与をさらに含み得る。追加の治療剤は、本明細書に記載の化合物と同時に又はそれと連続して投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤の投与は、相乗効果を生じることができる。
実施例
以下の化合物は、本明細書に開示される方法を使用して調製され、単離され、特徴付けられている。これらは本発明の部分的な範囲を示すものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明の化合物は、有機合成化学の分野で周知の方法によって調製された。合成シーケンス中に、関係する分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要又は望ましい場合がある。これは、T. W.Greene and P. G.M. Wuts Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition, John Wiley and Sons, 2006に記載されているものなどの従来の保護基を使用して達成された。保護基は、当技術分野で周知の方法を使用して、好都合な後続のステップで除去された。
全ての反応は、別段の指定のない限り、窒素の乾燥雰囲気下で実施した。示された反応温度は反応槽を指し、室温（ｒｔ）は２５℃として示される。商用グレードの試薬及び無水溶媒はベンダーから受け取ったまま使用し、これらの成分をさらに精製又は乾燥する試みはなされなかった。減圧下での溶媒の除去は、テフロン結合ＫＮｆ真空ポンプを使用し、およそ２８ｍｍＨｇの圧力でBuchiロータリーエバポレーターを用いて達成された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、RediSep Rfシリカゲルカラムを備えたTeledyne Isco CombiFlash Companionユニットを使用して実行した。プロトンＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ及び４００ＭＨｚのBruker核磁気共鳴分光計で得た。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告され、結合定数（Ｊ）の値はＨｚで、次のスペクトルパターンの指定とともに示される：ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒｓ、ブロードなシングレット。テトラメチルシランを内部標準として使用した。質量分光分析は、Agilent 1200システムでポジティブ及びネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して実施した。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度分析は、勾配溶出［Ａ、０．０２８４％ＮＨ４ＯＡｃ及び０．０１１６％酢酸を含むＨ２Ｏ；Ｂ、ＣＨ３ＣＮ］及び流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出用のＰＤＡスキャンを使用する、二成分溶媒系Ａ及びＢを備えたVarian Pro Star HPLCシステムを使用して実施した。次のVarian Pro Star ＨＰＬＣ法を使用して、化合物の純度を確立した：
中間体１：（Ｒ）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミン
Figure 2024518824000032
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－ニトロアニリン（２０．００ｇ、１３３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－カルボン酸（１８．５５ｇ、１４３．６４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（５９．５６ｇ、１５６．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（６７．４８ｇ、５５２．４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４６ｇ（粗製）の（２Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－５－ニトロフェニル）－１－メチルピロリジン－２－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３５１。
Figure 2024518824000033
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（２－アミノ－５－ニトロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４６．００ｇ、１３１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（４６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、５００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１００のブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３２ｇ（７３．３％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３３３。
Figure 2024518824000034
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３２．００ｇ、９６．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これにＥＡ（３２０ｍＬ、５６０５．６ｍｍｏｌ、５８．２２当量）中のＨＣｌ（ｇ）を２５℃で導入した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過により回収した。これにより、２６ｇ（粗製）の５－ニトロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール塩酸塩が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３３。
Figure 2024518824000035
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、５－ニトロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール二塩酸塩（９．００ｇ、２９．４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ホルムアルデヒド（８．８６ｇ、２９４．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＤＣＭ（９０．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４５．００ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２．５１ｇ、２９４．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、４００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、６．３ｇ（８６．７４％）の２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４７。
Figure 2024518824000036
１０００ｍＬの丸底フラスコに、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５．００ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、Ｐｄ／Ｃ（４３２．００ｍｇ、４．０５０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、メタノール（５００．００ｍＬ）を入れた。これにＨ２（ｇ）を２５℃で導入した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４．５５ｇ（９１．１％）の２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミンが淡褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１７。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ）．
中間体２：（Ｒ）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン
Figure 2024518824000037
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２０Ｌの四口丸底フラスコに、２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（４９０．０ｇ、１．９０ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（９７４ｇ、９．６０ｍｏｌ、５．００当量）、ＤＣＭ（１２．３０Ｌ）を入れた。続いて、０～５℃で撹拌しながら、ＤＣＭ（７．４Ｌ）中のＭｓＣｌ（８８２ｇ、７．７０ｍｏｌ、４．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を０～１０℃で６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１ｍｏｌ／Ｌ）で７～８に調整した。得られた溶液を３×５Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、９３５ｇ（９４．６％）のＮ－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル）－Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミドが黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４１１。
Figure 2024518824000038
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、Ｎ－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル）－Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド（９３５．０ｇ、２．２８ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４．７０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（４．７０Ｌ）、ＮａＯＨ（４５５ｇ、１１．４ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で３～４に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、４３８ｇ（５７．９％）のＮ－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル）メタンスルホンアミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３３３。
Figure 2024518824000039
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５３０．００ｇ、２．６ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．３０Ｌ）、ＤＭＰ（１３４０ｇ、３．１６ｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を５．３ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×５ＬのＮａＳ２Ｏ３（水溶液）及び３×５ＬのＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。得られた混合物を３×１０Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、４１５ｇ（７９．０９％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２００。
Figure 2024518824000040
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（３４８ｇ、２．５ｍｏｌ、１．２０当量）、メタノール（４．１５Ｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（４１５．００ｇ、２．０９ｍｏｌ、１．００当量）、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（６００ｇ、３．１ｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を４ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×４Ｌの石油エーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、２９７ｇ（７３．０３％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルピロリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９６。
Figure 2024518824000041
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、Ｎ－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（４３８．００ｇ、１．３２ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（５３３ｇ、５．２７ｍｏｌ、４．００当量）、ジメチルホルムアミド（４．４０Ｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルピロリジン－１－カルボキシレート（２８３ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４６ｇ、０．０６６ｍｏｌ、０．０５当量）、ＣｕＩ（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を５５℃で６時間撹拌した。得られた溶液を４．４ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×４．４Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×４．４Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３６３ｇ（６８．９％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４００。
Figure 2024518824000042
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３６３．００ｇ、０．９１ｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２．５０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１．１０Ｌ）、ＮａＯＨ（１０９ｇ、２．７２ｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。固体を濾過により回収した。これにより、２５９ｇ（８８．６７％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３２２。
Figure 2024518824000043
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５Ｌの四口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２５９．０ｇ、０．８０ｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８７ｇ、２．４ｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（２．６０Ｌ）を入れた。続いて、０～５℃で撹拌しながらＳＥＭＣｌ（１６１ｇ、０．９７ｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を２．６ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２．６Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。固体を濾過により回収した。これにより、２４８ｇ（６８．２％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４５２。
Figure 2024518824000044
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４８．００ｇ、０．５５ｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２．４０Ｌ）、ＭｅＯＨ（１．２０Ｌ）中のＨＣｌ（１．５Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を２．５ＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１ｍｏｌ／Ｌ）で７～８に調整した。得られた溶液を３×２．５Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１７７ｇ（９１．７％）の（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）ピロリジンが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３５２。
Figure 2024518824000045
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）ピロリジン（１７７．００ｇ、０．５ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．５０Ｌ）、ＭｅＯＨ（１．７７Ｌ）、パラホルムアルデヒド（４５３ｇ、５ｍｏｌ、１０．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４０ｇ、３ｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１ｍｏｌ／Ｌ）で８～９に調整した。固体を濾別した。得られた溶液を３×１．７Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２９ｇ（７０．１％）の（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピロリジンが黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３６６。
Figure 2024518824000046
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５Ｌの四口丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピロリジン（１２９．００ｇ、０．３５ｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（２．６０Ｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２ｇ、０．０３５ｍｏｌ、０．１０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１０１ｇ、１．０６ｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｇ、０．０１７ｍｏｌ、０．０５当量）、ジフェニルメタンイミン（１９２ｇ、１．０６ｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を２．６ＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×１Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１３１ｇ（７２．８％）のＮ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンが黄色の油状物として得られた。
Figure 2024518824000047
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１０Ｌの四口丸底フラスコに、Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（１３１．００ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（６．５０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１．１０Ｌ）、ＨＣｌ（０．５Ｍ）（８８ｇ、１．２８ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を２．６ＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１Ｌのジクロロメタンで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１ｍｏｌ／Ｌ）で８～９に調整した。得られた溶液を３×２Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５３．１ｇ（５９．７４％）の２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミンが褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３４７。
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体３：２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン
Figure 2024518824000048
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－アミン（５．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００．００ｍＬ）、ラネーニッケル（１．６９ｇ、２８．８０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。これに２５℃でＨ２（ｇ）（５ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４ｇ（９６．７％）の６－クロロピリジン－３，４－ジアミンが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１４４。
Figure 2024518824000049
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬの丸底フラスコに、６－クロロピリジン－３，４－ジアミン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－メチルピロリジン－２－カルボン酸（０．９９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３．１８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３．６０ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、４０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４ｇ（粗製）のＮ－（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－１－メチルピロリジン－２－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５５。
Figure 2024518824000050
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）－Ｎ－（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－１－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（４．００ｇ、１当量）、酢酸（８０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（１：５）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．７ｇ（３２％）の２－［６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１－メチルピロリジンが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３７。
Figure 2024518824000051
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、２－［６－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル］－１－メチルピロリジン（１．００ｇ、４．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）を入れた。ＮａＨ（０．２０ｇ、８．４５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（０．７０ｇ、４．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた溶液を撹拌しながら０℃でさらに９０分間反応させた。次いで、４０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＰＥ／ＴＨＦ（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３５０ｍｇ（２２．６％）の２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピロリジンが褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３６７。
Figure 2024518824000052
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（６－クロロ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピロリジン（３５０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジフェニルメタンイミン（５１８．５７ｍｇ、２．８６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＮＡＰ（１１８．７８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリス（（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン）トリクロロメタンジパラジウム（９８．７２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７４．９８ｍｇ、２．８６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びトルエン（１０ｍＬ、９３．９８９ｍｍｏｌ、９８．５５当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。室温で水／氷（６０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）（１０ｍＬ）を溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（１８０ｍｇ、５３％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３４８。
中間体４：（Ｒ）－２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン
Figure 2024518824000053
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Dess-Martinペルヨージナン（１９．７０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、４．０ｇ（８０．８％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートが褐色の油状物として得られた。
Figure 2024518824000054
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、１８．７５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．１１ｇ、２２．５０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＭｅＯＨ（１２．００ｍＬ）を入れた。続いて、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（５．４０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を２×５０ｍＬの石油エーテルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、２ｇ（５１％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油状物として得られた。
ＧＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－８１］＝１２８。
Figure 2024518824000055
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－イル）メタンスルホンアミド（７００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（８８１．１１ｍｇ、４．２１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（４０．０９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（８５２．０２ｍｇ、８．４２０ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９５．５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を５５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５４０ｍｇ（６２％）のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４１４
Figure 2024518824000056
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０．００ｍｇ）、酢酸エチル（１０．００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３８０ｍｇの（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピペリジン塩酸塩が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＝３１４。
Figure 2024518824000057
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］ピペリジン塩酸塩（３８０．００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（４８８．６３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２９９．３７ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、２０１ｍｇ（５６．５％）の（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］－１－メチルピペリジンが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３２８。
Figure 2024518824000058
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］－１－メチルピペリジン（１８５．００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（６７．７１ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（８５．２％）の（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］－１－メチルピペリジンが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５０。
Figure 2024518824000059
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－［６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］－１－メチルピペリジン（１２０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６９．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、ＳＥＭ－Ｃｌ（１２０．１６ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、８５ｍｇ（４６．６％）の（２Ｒ）－２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジンが淡褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８０。
Figure 2024518824000060
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬの密閉管に、２－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン（８０．００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゼンメタンイミン（１１２．０９ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５９．４３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（３．００ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２３．７１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢＩＮＡＰ（５１．３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．４０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗製）のＮ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミンが褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５２５。
Figure 2024518824000061
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（１００．００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）、ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、４４ｍｇ（２ステップで３４％）の２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミンが褐色固体として得られた。生成物を以下の条件（カラム：Lux 5um Amylose-1、５＊２５ｃｍ、１０μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、流速：１６０ｍＬ／分；勾配：定組成４０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．４７；ＲＴ２（分）：５．８９；サンプル溶媒：ＡＣＮ；注入量：２ｍＬ）でＳＦＣによりさらに精製し、主要鏡像異性体を回収して９８％ｅｅ超の物質を得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３６１
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３６１
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．２３－８．１７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），－０．２２（ｓ，９Ｈ）．
中間体５：２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－アミン
Figure 2024518824000062
２Ｌの四口丸底フラスコに、２，５－ジブロモ－３－ニトロピリジン（６０ｇ、２１２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び酢酸（９００ｍＬ、７０．４１当量）を室温で加えた。撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で鉄（７１．３２ｇ、１２７７ｍｍｏｌ、６．０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。室温で水／氷（２Ｌ）の添加により反応をクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。これにより、２，５－ジブロモピリジン－３－アミン（６０ｇ、粗製）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５１。
Figure 2024518824000063
３Ｌの四口丸底フラスコに、２，５－ジブロモピリジン－３－アミン（６０ｇ、２３８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（ＡＣＮ、１２００ｍＬ）、及びピリジン（５６．５２ｇ、７１４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で塩化メタンスルホニル（８１．８ｇ、７１４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。室温で水／氷（２０００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（２，５－ジブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド（７８．５ｇ、８０．７６％）が褐色固体として得られ、これを次のステップに直接使用した。
Figure 2024518824000064
５Ｌの四口丸底フラスコに、Ｎ－（２，５－ジブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド（７８．５ｇ、１９２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２４００ｍＬ、１７３当量）、水（４７１ｍＬ、１３６当量）及びＮａＯＨ（４６．１６ｇ、１１５４．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（２，５－ジブロモピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（５５．１ｇ、８６．８％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－１］－＝３２７。
Figure 2024518824000065
２Ｌの四口丸底フラスコに、Ｎ－（２，５－ジブロモピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（２９ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルピロリジン－１－カルボキシレート（２２．３１ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６７ｇ、８．８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ジイソプロピルアミン（７１．１４ｇ、７０３ｍｍｏｌ、８．０当量）及びテトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛６－ブロモ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．５ｇ、４７．４％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋－＝４４４。
Figure 2024518824000066
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛６－ブロモ－１－メタンスルホニルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１８．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（５６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５．１ｇ、１２６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１４．６ｇ、９４．７％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３６６。
Figure 2024518824000067
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３９．１ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。上記混合物に、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（６．６５ｇ、３９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で２０分間かけて滴下した。得られた混合物を室温でさらに５．５時間撹拌した。室温で水／氷（６００ｍＬ）により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（６－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４．６ｇ、７３．８％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４９６。
Figure 2024518824000068
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（６－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４．６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ、１．５ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ溶液を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。室温でＮａＨＣＯ３（水溶液）（６００ｍＬ）により反応をクエンチした。混合物／残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｒ）－２－（６－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピロリジン（９．２ｇ、７８．９％）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋－＝３９６。
Figure 2024518824000069
メタノール（４６ｍＬ）、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（６－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピロリジン（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びパラホルムアルデヒド（２．６１ｇ、５８．０２ｍｍｏｌ、１０当量）、酢酸（０．３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．０７ｇ、５２．２１８ｍｍｏｌ、９．０当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。室温で水／氷（２００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物／残留物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（２Ｒ）－２－（６－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピロリジン（１．９３ｇ、８１％）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋－＝４１０。
Figure 2024518824000070
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－（６－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチルピロリジン（１．９３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジフェニルメタンイミン（２．５６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＮＡＰ（０．５９ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びトルエン（５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。室温で水／氷により反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１，１－ジフェニルメタンイミン（５．５ｇ、粗製）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋－＝５１１。
Figure 2024518824000071
１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル｝－１，１－ジフェニルメタンイミン（５．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（５５ｍＬ）（１ｍｏｌ／Ｌ）及びテトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－アミン（１．４ｇ、３７．５％）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３４７。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．４７（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）．
中間体６：（Ｒ）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－６－アミン
Figure 2024518824000072
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ベンゼンアミン、２－ブロモ－５－ニトロ－（１０ｇ、４６．０７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）を室温で加えた。上記混合物に、塩化メタンスルホニル（２１．１ｇ、１８４．３ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。室温でＮａＨＣＯ３（水溶液、５００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド（１７ｇ、粗製）が褐色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
Figure 2024518824000073
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド（１７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２８０ｍＬ）を室温で加えた。上記混合物に、Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１１ｇ、２７５．０２０ｍｍｏｌ、６．０４当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１１ｇ、８１．８％）が褐色固体として得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2024518824000074
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－エチニルピロリジン－１－カルボン酸（７．９４ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（２７．４３ｇ、２７１．０７ｍｍｏｌ、８．００当量）を室温で加えた。得られた混合物をＮ２で１０分間バブリングし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３８ｇ、３．３８９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（１．２９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（７５ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－メタンスルホニル－６－ニトロインドール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、６４．９％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ－５６＋４１］＋＝３９５。
Figure 2024518824000075
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－メタンスルホニル－６－ニトロインドール－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１３．００ｍＬ、２０４．４６６ｍｍｏｌ、１３５．０５当量）、及びＨＣｌ（ＥＡ中２Ｍ）（７．５７ｍＬ、１５．１４０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１－メタンスルホニル－６－ニトロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］インドール塩酸塩（４８０ｍｇ、９１．７％）が黄色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３１０。
Figure 2024518824000076
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１－メタンスルホニル－６－ニトロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］インドール塩酸塩（１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、及びパラホルムアルデヒド（１０．４２ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。上記混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６．７７ｇ、１７３．５ｍｍｏｌ、６当量）を室温で１．５時間かけて３回に分けて加えた。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。室温でＮａＨＣＯ３（飽和）（４００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－メタンスルホニル－２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－６－ニトロインドール（５．７ｇ、６１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３２４。
Figure 2024518824000077
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１－メタンスルホニル－２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－６－ニトロインドール（５．７ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）及びＴＢＡＦ（２３．０４ｇ、８８．１ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－６－ニトロ－１Ｈ－インドール（３．２ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４６。
Figure 2024518824000078
８ｍＬバイアルに、ＬＡＨ（１５４．７４ｍｇ、４．０８０ｍｍｏｌ、１０当量）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を室温で加えた。上記混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－６－ニトロ－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃でさらに２時間撹拌した。０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｒ）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－６－アミン（８２ｍｇ、５７．４％）が黒色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく直ちに次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１６。
酸中間体：
酸１：３－（ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000079
５０ｍＬの圧力反応器に、４－ヨードピリジン（１．２０ｇ、５．８５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２．３２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（３．２６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４．００当量）、テトラヒドロフラン（１２．００ｍＬ）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩１６時間撹拌した。反応混合物を氷／塩浴で２５℃に冷却した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、６００ｍｇ（３９．５％）のメチル３－フルオロ－４－（ピリジン－４－カルボニル）ベンゾエートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２６０。
Figure 2024518824000080
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－フルオロ－４－（ピリジン－４－カルボニル）ベンゾエート（６００．００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＯＨ：ＨＣｌ（７．００ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．０４当量）、ピリジン（７．５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１５℃で３時間撹拌した。次いで、４０ｍＬの氷／水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４２０ｍｇ（６６．２％）のメチル３－フルオロ－４－［（１Ｚ）－（ヒドロキシイミノ）（ピリジン－４－イル）メチル］ベンゾエートが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２７５。
Figure 2024518824000081
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－フルオロ－４－［（１Ｚ）－（ヒドロキシイミノ）（ピリジン－４－イル）メチル］ベンゾエート（４００．００ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、ＤＢＵ（１１０２．０３ｍｇ、４．３７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を６５℃で８時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬのクエン酸水溶液（５％）で洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１６０ｍｇ（４３．２％）のメチル３－（ピリジン－４－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキシレートが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５５。
Figure 2024518824000082
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、メチル３－（ピリジン－４－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキシレート（１６０．００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５０．３４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（ＮａＣｌを含む）の３－（ピリジン－４－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４１。
酸２：３－アセチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000083
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－（アミノメチル）ピリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（７００．００ｍｇ、３．４５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピルビン酸（６０８．４０ｍｇ、２．００当量）、ピリジン（２．００ｍＬ）、ＥＤＣＩ（１３２４．４３ｍｇ、６．９０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、４００ｍｇ（４９％）のメチル２－［（２－オキソプロパンアミド）メチル］ピリジン－４－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２３７
Figure 2024518824000084
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－［（２－オキソプロパンアミド）メチル］ピリジン－４－カルボキシレート（３４０．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５０ｍｇ（１６％）のメチル３－アセチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。
Figure 2024518824000085
８ｍＬの密閉管に、メチル３－アセチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（５０．００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（１８．３３ｍｇ、２．００当量）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（分取ＨＰＬＣ－００３）：カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９＊１５０ｍｍ、５ｎｍ、移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）及びＡＣＮ（７分で１５％Ｂ相から最大４５％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３０ｍｇ（６４．１２％）の３－アセチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２０５
酸３：１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000086
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２．００ｇ、１３．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化メチル（２．７７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、アセトニトリル（４０．００ｍＬ）、炭酸カリウム（３．６３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌した。固体を濾別した。次いで、１００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）をとともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（４５．８％）の６－クロロ－１－メチルピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１６８。
Figure 2024518824000087
５０ｍＬの密閉管に、６－クロロ－１－メチルピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（７００．００ｍｇ、４．１７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１２６７．８９ｍｇ、１２．５３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０５．６０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、７５０ｍｇ（９４％）のメチル１－メチルピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９２。
Figure 2024518824000088
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－メチルピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（７５０．００ｍｇ、３．９２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３１３．８０ｍｇ、７．８４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、１５ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）で３に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、５００ｍｇ（７２％）の１－メチルピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７８。
酸４：５－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000089
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ安息香酸（４．５０ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２２ｇ、２２．７８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１０．８３ｇ、２８．４８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（９．８２ｇ、７５．９４８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。次いで、３００ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を３×８０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４．４７ｇ（８４．１％）の４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２８０。
Figure 2024518824000090
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４．４３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３ｍｏｌ／Ｌ）（１５．８２ｍＬ、４７．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら２５℃でさらに２．５時間反応させた。次いで、３００ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×８０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２．１ｇ（５６．４９％）の１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）エタノンが暗黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３５。
Figure 2024518824000091
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬバイアルに、１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）エタノン（５００．００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１０．００ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ：ＨＣｌ（１０３５ｍｇ、１４．８８９ｍｍｏｌ、７．００当量）を入れた。得られた溶液を１０５℃で３時間撹拌した。次いで、３０ｍＬのＨＣｌ（１０％）の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を４×８ｍＬの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。これにより、５００ｍｇ（９４．００％）の（Ｅ）－Ｎ－［１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）エチリデン］ヒドロキシルアミンが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５０。
Figure 2024518824000092
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬバイアルに、（Ｅ）－Ｎ－［１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（４６０．００ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）、炭酸セシウム（２４０５ｍｇ、７．３６０ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（８２．７０％）の６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾールが暗褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３０。
Figure 2024518824000093
５０ｍＬの圧力反応器に、６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール（３２０．００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０．００ｍｇ）、酢酸ナトリウム（３４２．３５ｍｇ、４．１７３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．７９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５３ｍｇ（１８．２％）のメチル５－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキシレートが淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１０。
Figure 2024518824000094
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬの丸底フラスコに、メチル５－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボキシレート（５３．００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２．００ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍｇ）、水酸化ナトリウム（２０．２７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）で３に調整した。得られた溶液を３×３ｍＬのジクロロメタンで抽出し、濃縮した。これにより、４５ｍｇ（９１％）の５－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－１］＿＝１９４。
酸５：７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000095
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－ブロモ－３－フルオロアニリン（５．５０ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（３７％）（１１０．００ｍＬ）、クロトンアルデヒド（５．０７ｇ、７２．３３５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で５時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（１０％）で９に調整した。得られた溶液を３×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．５ｇ（２１．６％）の６－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルキノリンが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４０。
Figure 2024518824000096
５０ｍＬの密閉管に、６－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルキノリン（６００．００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（７５８．７ｍｇ、７．４９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８２．９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、４８０ｍｇ（８７．６％）のメチル７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２０。
Figure 2024518824000097
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボキシレート（４８０．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１７５．１６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１０％）で３に調整した。得られた混合物を濃縮した。残留物を２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：４に溶解した。固体を濾別した。濾液を濃縮した。これにより、３９０ｍｇ（８６．８％）の７－フルオロ－２－メチルキノリン－６－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０６。
酸６：７－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000098
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬの二口丸底フラスコに、６－ブロモ－７－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール（４－ブロモ－２，３－ジフルオロ安息香酸を使用して、酸４、ステップ４に従って調製）１５０．００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）（３．９１ｍＬ、３．９１２ｍｍｏｌ、６．００当量）を加え、得られた溶液を－２０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら２５℃でさらに２．５時間反応させた。次いで、得られた溶液をＣＯ２に注いだ。次いで、２０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×８ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）で３に調整した。得られた溶液を３×８ｍＬのジクロロメタンで抽出し、濃縮した。これにより、４０ｍｇ（３１．４％）の７－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９６。
酸７：１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000099
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミン（２．２０ｇ、１０．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸化亜鉛（０．８９ｇ、１０．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ギ酸（６．６０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で８時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＰＥ／ＴＨＦ（３：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２ｇ（４７．９％）のＮ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル］ホルムアミドが無色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２９。
Figure 2024518824000100
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチル］ホルムアミド（５００．００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１０ｍｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４００ｍｇ（８６．８％）の６－ブロモ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンが淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１１。
Figure 2024518824000101
５０ｍＬの密閉管に、６－ブロモ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８．６７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（５７５．３２ｍｇ、５．６８５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３００ｍｇ、９０％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９１。
Figure 2024518824000102
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（１２６．１７ｍｇ、３．１５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ、６２．６当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、５５．５０８ｍｍｏｌ、３５．１９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）で３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４５０ｍｇ、粗製）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
酸８：３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000103
ＬＤＡ（１．８６ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－ブロモフルオロベンゼン（２ｇ、１１．４２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で１時間撹拌した。撹拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸トリフルオロエチル（１．９５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で１時間撹拌した。７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ－ヘキサン／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１．５ｇ、４８．４％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２７１。
Figure 2024518824000104
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１．５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，２－ジメトキシエタン（３０ｍＬ、３３２．９ｍｍｏｌ、６０．１４当量）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．７７ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、１０当量）を９０℃で加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（０．８ｇ、５４．５％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２６５。
Figure 2024518824000105
５０ｍＬの密閉管に、５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（０．８ｇ、３．０１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＴＥＡ（０．９２ｇ、９．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（０．５ｇ、６７．８％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４５
Figure 2024518824000106
８ｍＬバイアルに、メチル３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４ｍＬ、６２．９２０ｍｍｏｌ、７６．８２当量）及び三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１ｍｏｌ／Ｌ）（０．４１ｍＬ、１．６３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。室温で水（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（１１０ｍｇ、５８％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３１
酸９：３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000107
５０ｍＬの密閉管に、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２ｇ、１０．１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４９ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７４０．９６７ｍｍｏｌ、７３．００当量）、ＴＥＡ（３．０８ｇ、３０．４５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１．５ｇ、８３．８８％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７
Figure 2024518824000108
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．６ｇ、３．４０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）及びＮＩＳ（０．９２ｇ、４．０８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。室温で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（水溶液）（４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、メチル３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．９ｇ、８７．５％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３０３。
Figure 2024518824000109
三口丸底フラスコに、メチル３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．９ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．９４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９３７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。室温で水（６０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．３２ｇ、５６．５％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９１。
Figure 2024518824000110
８ｍＬバイアルに、メチル３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１ｍＬ、５５．５０９ｍｍｏｌ、３２．９９当量）、メタノール（４ｍＬ、１２４．８３６ｍｍｏｌ、７４．２０当量）及び水酸化ナトリウム（１３４．５６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。室温で水／氷（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物／残留物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。これにより、３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、６７．５％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
酸１０：３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000111
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（アミノメチル）ピリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物に室温でＴＥＡ（６２４．２０ｍｇ、６．１６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出できた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（４１０ｍｇ、６８．１％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４５。
Figure 2024518824000112
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（５８．８５ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、オーブンで乾燥させた。これにより、３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（１７０ｍｇ、６０．１％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２３１。
酸１１：３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 2024518824000113
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（濃）（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ、３１２．０９ｍｍｏｌ、１０１．２１当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。混合物／残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（４３０ｍｇ、７９．２％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
Figure 2024518824000114
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＩＳ（６５９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９．２ｍｍｏｌ、５２．９当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。室温で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（水溶液）（４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、メチル３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（４８０ｍｇ、６５．１０％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３０３。
Figure 2024518824000115
ｍＬの三口丸底フラスコに、メチル３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５９８．４１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１３６．８ｍｍｏｌ、８６．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６．２７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６５８．８４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。室温で水（６０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（２２０ｍｇ、７２．８％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９１
Figure 2024518824000116
８ｍＬバイアルに、メチル３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（９２．５３ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、水（１ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。室温で水／氷（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物／残留物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。これにより、３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（１６０ｍｇ、７８．５２％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
酸１２：１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000117
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、ＤＣＭ（５０ｍＬ、７８６．５０２ｍｍｏｌ、２９．２６当量）中の５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド（５ｇ、２６．８８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（３．２６ｇ、２６．８８１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物に室温でＣｕＳＯ４（８．５８ｇ、５３．７６２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［（１Ｚ）－（５－ブロモピリジン－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７ｇ、９０％））を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２８９。
Figure 2024518824000118
１００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２ｇ、６．９１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート９７％（８．２１ｇ、１５．２１５ｍｍｏｌ、２．２当量）を室温で加えた。撹拌混合物に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフルオロメチルトリメチルシラン（２．３６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、２．４当量）を－５５℃で滴下した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ）が褐色の粗製油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９。
Figure 2024518824000119
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ）及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン二塩酸塩（１．８５ｇ、２ステップで８４％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ－２ＨＣｌ］＝２５５。
Figure 2024518824000120
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ピリジン（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン二塩酸塩（１ｇ、３．０４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣＯＯＨ（０．２８ｇ、６．０９８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。次いで、ＥＤＣＩ（２．３４ｇ、１２．１９６ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温で水（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］ホルムアミド（７５０ｍｇ、８６．９％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２８３。
Figure 2024518824000121
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］ホルムアミド（７５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（２ｍＬ、２１．４６ｍｍｏｌ、８．１０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。水（３０ｍＬ）の添加により残留物をクエンチした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６５３ｍｇ、９３％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２６５。
Figure 2024518824000122
圧力タンク中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中の６－ブロモ－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１２２．９５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７６３．６０ｍｇ、７．５４５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を窒素で１．０分間パージし、次いで１２０℃で３時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３５８ｍｇ、９７．２％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４５。
Figure 2024518824000123
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ及び１ｍＬ Ｈ２Ｏ中のメチル１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３５３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（６９．２４ｍｇ、２．８９２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をクエン酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２８０ｍｇ、８４．２％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２３１。
酸１３：１－メチル－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000124
１０ｍＬ ＤＭＦ中の６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、３．７７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４６ｇ、７．５４６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｅＩ（０．７０ｇ、４．９０５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）インダゾール（８３０ｍｇ、７８．８％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２７８
Figure 2024518824000125
圧力タンク中で、２０ｍＬ ＭｅＯＨ中の６－ブロモ－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）インダゾール（５３０ｍｇ、１．８９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５４．７２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（９６０．９２ｍｇ、９．４９５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を窒素で０．５分間パージし、次いで１００℃で１６時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メチル－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－カルボキシレート（４３７ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５９
Figure 2024518824000126
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中のメチル１－メチル－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＬｉＯＨ（５５．６５ｍｇ、２．３２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をクエン酸でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を濾過した。沈殿した固体を濾過により回収した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－カルボン酸（２２６ｍｇ、７９．７％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＝２４３。
酸１４：１－シクロプロピルインダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000127
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１．００ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（５０ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（０．９８ｇ、１１．３５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸銅（１．０３ｇ、５．６７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２’－ビピリジル（０．８９ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、７０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／８）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、６００ｍｇ（４８．８８％）のメチル１－シクロプロピルインダゾール－５－カルボキシレートがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７。
Figure 2024518824000128
４０ｍＬバイアルに、メチル１－シクロプロピルインダゾール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．７７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（１２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５５０ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、６０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、４５０ｍｇ（８０．２％）の１－シクロプロピルインダゾール－５－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３。
酸１５：３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000129
１５０ｍＬの密閉管に、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、９．４７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（４．７９ｇ、４７．３７９ｍｍｏｌ、５当量）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．５４ｇ、１．８９５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液にＣＯ（３０ａｔｍ）を充填し、８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．６６ｇ（９２％）のメチル３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１９１。
Figure 2024518824000130
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５２ｍＬの三口丸底フラスコに、ジオキサン（３０．００ｍＬ）、メチル３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（５５０．００ｍｇ、２．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ヨードピリジン（１１８５．５７ｍｇ、５．７８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６６０．４１ｍｇ、５．７８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（５５０．７２ｍｇ、２．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８２７ｍｇ、８．６７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、７７０ｍｇ（粗製）のメチル３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが淡褐色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
Figure 2024518824000131
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（８９．７８ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で６に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、２００ｍｇ（７０．４％）の３－メチル－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５４。
酸１６：３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000132
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬバイアルに、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（５５０．００ｍｇ、３．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨＣｌ３（１１．００ｍＬ）、ＮＣＳ（５００．２５ｍｇ、３．７４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＳＯ（４８．７８ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、２５０ｍｇ（３８％）のメチル３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＋＝２０９
Figure 2024518824000133
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１４２．４３ｍｇ、３．５６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、１８０ｍｇ（７７％）の３－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７。
酸１７：３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000134
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬバイアルに、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１．０５ｇ、５．９６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（アセトニトリル、２０．００ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２．００ｍＬ）、SelectFluor（３．１７ｇ、８．９４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、２３０ｍｇ（２０％）のメチル３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５。
Figure 2024518824000135
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２３０．００ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（１２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ）、水酸化リチウム（８５．１１ｍｇ、３．５５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、１５０ｍｇ（７０．３０％）の３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸が固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＋＝１７９。
酸１８：３－メトキシ－４－（メチルアミノ）キノリン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000136
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－ブロモベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４０．００ｍＬ）、２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（３．４５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２．３当量）及びＮａＯＨ（２．４０ｇ、５９．９８８ｍｍｏｌ、６．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモキノリン（２．５ｇ、６３．７％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３１４。
Figure 2024518824000137
１００ｍＬの圧力反応器に、３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモキノリン（２．７２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６３ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＴＥＡ（４．３８ｇ、４３．２８７ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を一酸化炭素（２０ａｔｍ）雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで３００ｍＬの水に注いだ。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、メチル３－（ベンジルオキシ）キノリン－７－カルボキシレート（２．３ｇ、９０．６％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２９４。
Figure 2024518824000138
１Ｌの丸底フラスコに、メチル３－（ベンジルオキシ）キノリン－７－カルボキシレート（２．３０ｇ、７．８４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＯＨ（１５０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ、１０％湿潤）を室温で加えた。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素雰囲気下（バルーン）、室温で３６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－ヒドロキシキノリン－７－カルボキシレート（１ｇ、６２．８％）を灰色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０４。
Figure 2024518824000139
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－ヒドロキシキノリン－７－カルボキシレート（８００．００ｍｇ、３．９３７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（２Ｎ）（１６．００ｍＬ）を室温で加えた。上記混合物に、Ｉ２（１１９９．１２ｍｇ、４．７２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＫＩ（２０％水溶液）（１６．００ｍＬ、２０％）の溶液を室温で滴下した。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。残留物を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、２０分で１０％～３０％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３－ヒドロキシ－４－ヨードキノリン－７－カルボン酸（４００ｍｇ、３２．３％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３１６。
Figure 2024518824000140
２０ｍＬバイアルに、３－ヒドロキシ－４－ヨードキノリン－７－カルボン酸（４００．００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１６．００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＣＨ３Ｉ（４５０．００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で、溶出シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４－ヨード－３－メトキシキノリン－７－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６４．３％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３４４。
Figure 2024518824000141
２０ｍＬバイアルに、メチル４－ヨード－３－メトキシキノリン－７－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（０．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｋ３ＰＯ４（４３３．０５ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ、２．５当量）、［２－［２－（ジフェニルホスファニル）フェノキシ］フェニル］ジフェニルホスファン（８７．９０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ジオキサン（１０ｍＬ、１１８．０４１ｍｍｏｌ、１４４．６５当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１８．３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＴＨＦ（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メトキシ－４－（メチルアミノ）キノリン－７－カルボキシレート（１８０ｍｇ、７８．８％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４７。
Figure 2024518824000142
ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９．３９８ｍｍｏｌ、６７．５８当量）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ、１１１．０１７ｍｍｏｌ、１５１．８９当量）中のメチル３－メトキシ－４－（メチルアミノ）キノリン－７－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（１１６．９４ｍｇ、２．９２４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。混合物を希塩酸でｐＨ２～３に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。これにより、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）キノリン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３３。
酸１９：１－（ピリジン－２－イル）インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000143
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２０ｍＬの四口丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、２－ヨードピリジン（１１６３．６ｍｇ、５．６７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（６４８．１７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７７４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｕＩ（５４０．５１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（４１．７％）のメチル１－（ピリジン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４。
Figure 2024518824000144
２０ｍＬバイアルに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル１－（ピリジン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１８９．５１ｍｇ、４．７４０ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を使用してｐＨを２に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、１５０ｍｇ（５２．９％）の１－（ピリジン－２－イル）インダゾール－５－カルボン酸が白色固体として得られた。
酸２０：１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000145
メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート及び３－ヨードピリジンを使用して、１－（ピリジン－２－イル）インダゾール－５－カルボン酸（酸１９）と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４。
酸２１：１－（ピリミジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000146
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、２．８３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。続いて、ＮａＨ（８１．７３ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ、０．７２当量、６０％）を０℃で、いくつかのバッチで添加した。これにピリミジン、４－クロロ－（４８７．５７ｍｇ、４．２５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。固体を濾過により回収した。これにより、２８０ｍｇ（３９％）のメチル１－（ピリミジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５
Figure 2024518824000147
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１２ｍＬバイアルに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル１－（ピリミジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（２８０．００ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８８．１０ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＨＣｌ（水溶液）（２ｍｏｌ／Ｌ）を使用してｐＨを２に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、１３０ｍｇ（４９％）の１－（ピリミジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
酸２２：１－（ピリダジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000148
メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート及び４－ブロモピリダジン臭化水素酸塩を使用して、１－（ピリミジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸（酸２１）と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４。
酸２３：３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000149
２０ｍＬバイアルに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３３．８７ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び２－ブロモエチルメチルエーテル（３４１．４１ｍｇ、２．４５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を分離した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（４８０ｍｇ、８０．７％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３６４。
Figure 2024518824000150
２０ｍＬバイアルに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１４８．１９３ｍｍｏｌ、１１２．２０当量）、ＬｉＯＨ（９４．８９ｍｇ、３．９６３ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ、１１１．０１７ｍｍｏｌ、８４．０５当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を３×１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。混合物を４℃まで放冷した。粗生成物をその温度に維持した後に結晶化し、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（１３０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３５０。
酸２４：３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸ナトリウム
Figure 2024518824000151
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－（アミノメチル）ピリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（７５０．００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキセタン－３－カルボン酸（４５３．４２ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１６８８．７４ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１９１３．３９ｍｇ、１４．８０５ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を４×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、４００ｍｇ（４３．１９％）のメチル２－［（オキセタン－３－イルホルムアミド）メチル］ピリジン－４－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５１。
Figure 2024518824000152
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－［（オキセタン－３－イルホルムアミド）メチル］ピリジン－４－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）、バージェス試薬（１１４２．７０ｍｇ、４．７９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４０ｍｇ（３９％）のメチル（２Ｚ）－２－（アミノメチリデン）－１Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート；オキセタンが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３３。
Figure 2024518824000153
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、メチル３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１４０．００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（４８．２２ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（０．８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（粗製）のナトリウム３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－Ｍ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１９。
酸２５：１－メトキシイソキノリン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000154
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ中の６－ブロモ－１－クロロイソキノリン（７００ｍｇ、２．８８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（７７９．７２ｍｇ、１４．４３５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温で水／氷（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１－メトキシイソキノリン（６１０ｍｇ、８８．８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２３８。
Figure 2024518824000155
圧力タンク中で、１０．０ ＭｅＯＨ中の６－ブロモ－１－メトキシイソキノリン（６１０ｍｇ、２．５６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（１２９６．３１ｍｇ、１２．８１０ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２０８．７２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．１当量を加えた。混合物を窒素で０．５分間パージし、次いで８０℃で１６時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メトキシイソキノリン－６－カルボキシレート（５１０ｍｇ、９１．６％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２１８。
Figure 2024518824000156
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ及び２ｍＬ Ｈ２Ｏ中のメチル１－メトキシイソキノリン－６－カルボキシレート（５１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１８７．８１ｍｇ、４．６９６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をクエン酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、１－メトキシイソキノリン－６－カルボン酸（４１０ｍｇ、８６％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２０４。
酸２６：３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000157
無水酢酸（１０ｍＬ、９７．９５４ｍｍｏｌ、３７．７９当量）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン二塩酸塩（８５０ｍｇ、２．５９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラトルエンスルホネート（８９２．６４ｍｇ、５．１８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３９０ｍｇ、５３．９％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２７９。
Figure 2024518824000158
圧力タンク中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ及びＴＥＡ（７０７ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、５当量）中の６－ブロモ－３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１３．８５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素で０．３分間パージし、次いで１２０℃で３時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（２９０ｍｇ、８０．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５９。
Figure 2024518824000159
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ及び１ｍＬ Ｈ２Ｏ中のメチル３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．７９ｍｇ、２．２４６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をクエン酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２２０ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４５。
酸２７：３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000160
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシベンゼン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．１０ｇ、７．８０３ｍｍｏｌ、１．６当量）及びｎ－ＢｕＬｉ（２．３４ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．５１ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を－７８℃で滴下し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を室温まで温め、１０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタノン（１．１ｇ、７３％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４７。
Figure 2024518824000161
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＤＭＥ中の１－（４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、２０．５７５ｍｍｏｌ、４．６２当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－７－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２２０ｍｇ、２０．５０％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４１
Figure 2024518824000162
圧力タンク中で、１０ｍＬのＭｅＯＨ及びＴＥＡ（４６１．６９ｍｇ、４．５６５ｍｍｏｌ、５当量）中の６－ブロモ－７－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２２０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（７４．３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素で０．３分間パージし、次いで１２０℃で４時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル７－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１６０ｍｇ、７９．６％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２２１。
Figure 2024518824000163
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１０ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬのＨ２Ｏ中のメチル７－メトキシ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（３４．８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をクエン酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、３－メチル－１－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（８８ｍｇ、５８．７％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２０７。
酸２８：３－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000164
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬバイアルに、メチル１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１．１ｇ、６．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（２２ｍＬ）、及びSelectFluor（２．２１ｇ、６．２４４ｍｍｏｌ、１当量）をいくつかのバッチで入れた。得られた溶液を油浴中、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（２４．７５％）のメチル３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５。
Figure 2024518824000165
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（９ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００６．８３ｍｇ、３．０９０ｍｍｏｌ、２当量）、ＭｅＩ（３２８．９６ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。得られた混合物をブライン３×３０ｍＬで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、メチル３－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、６２％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９。
Figure 2024518824000166
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、水酸化リチウム（６９．０２ｍｇ、２．８８３ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、３－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、８０．４％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５
酸２９：３－メチル－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000167
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（２ｇ、９．９９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４０ｍＬ、１２４８．３６２ｍｍｏｌ、１２４．８６当量）及びＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．５０ｇ、２９．９９４ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５－ブロモ－２－［（１Ｚ）－エタンヒドラゾノイル］ピリジン（２．１ｇ、９８．１２％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１４。
Figure 2024518824000168
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、５－ブロモ－２－［（１Ｚ）－エタンヒドラゾノイル］ピリジン（２．１ｇ、９．８１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４０ｍＬ、６２９．２０２ｍｍｏｌ、６４．１４当量）、及びヨードソベンゼンジアセテート（３．７９ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。室温で飽和亜硫酸水素ナトリウム（水溶液）（４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－３－メチル－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．９ｇ、９１．３％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１２。
Figure 2024518824000169
５０ｍＬの密閉管に、６－ブロモ－３－メチル－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．９ｇ、８．９６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ナトリウム（２．２１ｇ、２６．８８０ｍｍｏｌ、３．０当量）、メタノール（３６ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．７９２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル３－メチル－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１．６ｇ、９３．４％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９１。
Figure 2024518824000170
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－メチル－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１．６ｇ、８．３６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３２ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０．６７ｇ、１６．７３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（８ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物／残留物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。これにより、３－メチル－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１．３ｇ、８８％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
酸３０：１－メチルイソキノリン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000171
５０ｍＬの圧力反応器に、６－ブロモ－１－メチルイソキノリン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．３７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（４５５．６４ｍｇ、４．５０４ｍｍｏｌ、４当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を油浴中、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル１－メチルイソキノリン－６－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５３％）が橙色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２。
Figure 2024518824000172
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－メチルイソキノリン－６－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、水酸化リチウム（４２．８５ｍｇ、１．７８８ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、１－メチルイソキノリン－６－カルボン酸（８０ｍｇ、７１．７％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８。
酸３１：３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000173
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２０ｍＬ ＤＣＭ中の１－（４－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化イソブチリル（０．６３ｇ、５．８８１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（０．８１ｇ、８．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］－２－メチルプロパンアミド（１．２ｇ、８７．３％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５７。
Figure 2024518824000174
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ－［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］－２－メチルプロパンアミド（１．２ｇ、４．６６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７．２８４ｍｍｏｌ、２３当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９０２ｍｇ、８０．８％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２３９。
Figure 2024518824000175
圧力タンク中で、２０ｍＬ ＭｅＯＨ中の７－ブロモ－３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１３６．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮａＯＡｃ（６８６．１ｍｇ、８．３６５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を窒素で０．２分間パージし、次いで１００℃で１時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（３１０ｍｇ、８４．９％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２１９。
Figure 2024518824000176
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、１０ｍＬ ＭｅＯＨ及び１ｍＬ Ｈ２Ｏ中のメチル３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（６８．０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をクエン酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、赤外光下で乾燥させた。これにより、３－イソプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（３００ｍｇ）が白色の粗製固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２０４。
酸３２：３－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000177
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（２ｇ、１０．６９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンカルボン酸（１．２０ｇ、１３．９０１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ、５４７．２３ｍｍｏｌ、５１．１８当量）、ＨＡＴＵ（４．８８ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（５．５３ｇ、４２．７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。室温で水／氷（１５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を３×４０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ－［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（２．８ｇ、粗製）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５５。
Figure 2024518824000178
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びオキシ塩化リン（１０ｍＬ、６５．２２ｍｍｏｌ、１１．０９当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７－ブロモ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、４３％）を淡褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３７。
Figure 2024518824000179
５０ｍＬの密閉管に、７－ブロモ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ナトリウム（６２２．８ｍｇ、７．５９３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５．１６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル３－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３８％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１７。
Figure 2024518824000180
８ｍＬバイアルに、メチル３－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ、１２４．８３６ｍｍｏｌ、１２８．５５当量）、水酸化リチウム（４６．５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）、水（１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ、５７．１６当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。室温で水／氷（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物／残留物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。これにより、３－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（３０５ｍｇ、粗製）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０３。
酸３３：２－メチルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000181
５０ｍＬの圧力反応器に、３，６－ジメチルピリダジン（２ｇ、１８．４９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノエート（７．２１ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）及び重炭酸ナトリウム（４．６６ｇ、５５．４８２ｍｍｏｌ、３．０当量）、エタノール（３０ｍＬ、６５１．１９７ｍｍｏｌ、３５．２１当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２－メチルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、１６％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０４
Figure 2024518824000182
８ｍＬバイアルに、エチルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水酸化リチウム（１５１．１０ｍｇ、６．３１０ｍｍｏｌ、２．０当量）、水（１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ、１７．６０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。室温で水／氷（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。混合物／残留物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収した。これにより、２－メチルピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸（３３５ｍｇ、６０．３％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
酸３４：１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000183
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、メチル１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（４０．００ｍＬ）、４－ヨードピリジン（２．３３ｇ、１１．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（２．１６ｇ、１１．３４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＥＤＡ（ジメチルエチレンジアミン、０．２０ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．１０ｇ、３４．０６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、１００℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．６ｇ（３７％）のメチル１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレートがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４。
Figure 2024518824000184
１００ｍＬバイアルに、メチル１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（１．６０ｇ、６．３１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（３２．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．５９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、３５０ｍｇ（２３％）の１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
酸３５：３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000185
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（８１５ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トルエン（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６９ｇ、１２．６５６ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、１１０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５９０ｍｇ（８１％）のメチル３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１。
Figure 2024518824000186
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（５９０．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１８４．０８ｍｇ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をクエン酸（水溶液）で２～３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、４５０ｍｇの３－シクロプロピル－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７。
酸３６：３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000187
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（５．５ｇ、２７．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１１０．００ｍＬ）を入れた。シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）（６８．７５ｍＬ、６８．７４８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら２５℃でさらに３０分間反応させた。次いで、１００ｍＬのＨＣｌ（１０％）の添加により反応をクエンチし、さらに６時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．３ｇ（４９．３７％）の（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノンがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４３。
Figure 2024518824000188
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３００２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７．００当量）、ピリジン（１５．００ｍＬ、１８６．３５３ｍｍｏｌ、３０．２０当量）を入れた。得られた溶液を１１５℃で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。これにより、１．２５ｇ（７８．５％）の（Ｅ）－Ｎ－［（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチリデン］ヒドロキシルアミンがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５８。
Figure 2024518824000189
５０ｍＬの圧力タンク反応器に、（Ｅ）－Ｎ－［（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）（シクロプロピル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（１．２５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１４７０ｍｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、８５０ｍｇ（７３．９８％）のメチル３－［（１Ｅ）－シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］－４－フルオロベンゾエートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３８。
Figure 2024518824000190
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２０ｍＬバイアルに、メチル３－［（１Ｅ）－シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］－４－フルオロベンゾエート（４５０．００ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、ＤＢＵ（１４３３ｍｇ、５．６９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を７５℃で１２時間撹拌した。次いで、２０ｍＬのクエン酸水溶液（５％）の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４０ｍｇ（３４％）のメチル３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシレートがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１８。
Figure 2024518824000191
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２０ｍＬバイアルに、メチル３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、メタノール（４．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５１．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）で３に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（粗製）の３－シクロプロピル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０４。
酸３７：１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000192
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－アミノ－４－（メチルアミノ）ベンゾエート（６００．００ｍｇ、３．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）及びＣＤＩ（１６２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。室温で水（５ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、メチル１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、５８．３％）が灰色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０７
Figure 2024518824000193
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシレート（７００．００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）及びＮａＯＨ（５４３．１２ｍｇ、１３．５７９ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、７６．６％）が灰色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９３。
酸３８：リチオ３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024518824000194
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＨＰ（１．２０ｇ、１４．２１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、ＴｓＯＨ（１６３．１８ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．６ｇ（５７．２％）の５－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾールが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５。
Figure 2024518824000195
１００ｍＬの圧力反応器に、５－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール（１．６０ｇ、５．４２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．６５ｇ、１６．２６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９３．２２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシュし、続いてＣＯ（気体）でフラッシュした。混合物をＣＯ雰囲気下（３ＭＰａ）、６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２５ｇ（８４％）のメチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
Figure 2024518824000196
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１５７．１ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、５１０ｍｇ（８７．５８％）のリチオ３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ－Ｌｉ］＝２７５。
酸３９：１，３－ジメチルインダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000197
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２．９０ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（６０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９５ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。上記混合物に、ＭｅＩ（２．３４ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を３×１００ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１，３－ジメチルインダゾール（２．２５ｇ、７２．７５％）を白色固体として、及び６－ブロモ－２、３－ジメチルインダゾール（０．８ｇ、２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2024518824000198
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、Ａｒ下、－７８℃の６－ブロモ－１，３－ジメチルインダゾール、ｎ－ＢｕＬｉ（５．８６ｍＬ、２Ｍ溶液、１．５当量）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌し、続いてドライアイス（２０．０ｇ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を撹拌しながら－７８℃でさらに２時間反応させた。次いで、１００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を使用してｐＨを３に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（７５．３％）の１，３－ジメチルインダゾール－６－カルボン酸が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
酸４０：１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000199
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの圧力タンク反応器に、６－ブロモイソキノリン－１－アミン（１．２０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（２４．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、ｍｍｏｌ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＯＡｃ（１．７７ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、４．０１当量）、ＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を油浴中、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、０．９ｇ（８２．７％）のメチル１－アミノイソキノリン－６－カルボキシレートが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３。
Figure 2024518824000200
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、メチル１－アミノイソキノリン－６－カルボキシレート（０．９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１８．００ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＴＥＡ（１．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１ｇ（５５．８％）のメチル１－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボキシレートが褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
Figure 2024518824000201
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボキシレート（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（２０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．３０ｇ、７．５０１ｍｍｏｌ、３．０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１ｇの１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］イソキノリン－６－カルボン酸が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９。
酸４１：３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000202
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、メチル２－（アミノメチル）ピリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、無水酢酸（２０．００ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．８５ｇ、４．９３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を４０ｍＬのＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１０％）で希釈した。固体を濾過により回収した。これにより、５００ｍｇ（５３．３％）のメチル３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
Figure 2024518824000203
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（５００．００ｍｇ、２．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＯＨ（１０．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３１５．４３ｍｇ、７．８８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３Ｍ）で３に調整した。これにより、３００ｍｇ（６４．８％）の３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７。
酸４２：３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000204
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－ヨード－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（１．００ｇ、３．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１２ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８９．６９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサントホス（３６６．１０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１２３ｍｇ、１２．６５６ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中、１００℃で２０時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、８５０ｍｇのメチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
Figure 2024518824000205
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬ丸底フラスコに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３Ｉ（１３９．５ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＤＭＦ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、１０ｍＬの氷／塩の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２０ｍｇ（５８％）のメチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３２０。
Figure 2024518824000206
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、メチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（１８．００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１１０ｍｇ（９６％）の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３０６
酸４３：１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000207
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ、３４５．７８５ｍｍｏｌ、６９．１７当量）、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（ｇ）（７ｍＬ、２４６．６１６ｍｍｏｌ、４９．３３当量）及びチタンイソプロポキシド（２．８４ｇ、９．９９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。撹拌溶液／混合物に、窒素雰囲気下、ＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．４９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＴＨＦ（１：８）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミン（７００ｍｇ、６９．６４％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０１。
Figure 2024518824000208
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミン（７００ｍｇ、３．４８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＺｎＯ（３１１．７６ｍｇ、３．８２９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＣＯＯＨ（２．２ｍＬ、５８．３１６ｍｍｏｌ、１６．７５当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で８時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、Ｎ－［１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エチル］ホルムアミド（４００ｍｇ、５０％）が無色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２９。
Figure 2024518824000209
８ｍＬバイアルに、Ｎ－［１－（４－ブロモピリジン－２－イル）エチル］ホルムアミド（４００．００ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（３．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。室温でＮａＨＣＯ３（水溶液）により反応をクエンチした。得られた混合物を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、７－ブロモ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３４０ｍｇ、８２％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１１。
Figure 2024518824000210
３０ｍＬの密閉管に、７－ブロモ－１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５．６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、０．１２当量）、ＴＥＡ（５０３．４０ｍｇ、４．９７４ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、ＣＯ（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（３００ｍｇ、９５％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９１。
Figure 2024518824000211
２０ｍＬバイアルに、メチル１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（３００．００ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）、ＮａＯＨ（２５２．００ｍｇ、６．３００ｍｍｏｌ、３．９９当量）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、１－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（２００ｍｇ、７２％）が灰色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７７。
酸４４：１，３－ジメチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000212
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（５．７０ｇ、２８．４９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１６．２０ｇ、５６．９９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これにＭｅＯＨ（４０．００ｍＬ）中のＮＨ３（ｇ）を２５℃で導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。続いて、ＮａＢＨ４（１６１７．０８ｍｇ、４２．７４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃で添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに２時間反応させた。得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦとともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、４ｇ（６９．８％）の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミンが淡黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０１。
Figure 2024518824000213
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタンアミン（６５０．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、無水酢酸（１４ｍＬ）、ｐ－ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ（５５６．７ｍｇ、３．２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（２：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５００ｍｇ（６８．７％）の６－ブロモ－１，３－ジメチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２５。
Figure 2024518824000214
５０ｍＬの密閉管に、６－ブロモ－１，３－ジメチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＴＥＡ（６７４ｍｇ、６．６６４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）、ＣＯ（２０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（２：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、４２０ｍｇ（９２．３％）のメチル１，３－ジメチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０５。
Figure 2024518824000215
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、メチル１，３－ジメチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（４２０ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１６４．５ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３７％）で４に調整した。得られた混合物を濃縮した。これにより、６００ｍｇ（粗製）の１，３－ジメチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１９１。
酸４５：３，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000216
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した４０ｍＬバイアルに、メチル１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１．４ｇ、７．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（２５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）、及びSelectFluor（８．４５ｇ、２３．８４１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を油浴中、８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル３，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、６．５％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＋＝２１１
Figure 2024518824000217
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチルメチル３，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、水酸化リチウム（３７．２５ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、３－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、８０．４％）、３，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、４８．７％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］＋＝１９７。
酸４６：８－フルオロ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000218
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．２２ｇ、６１．４２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．６ｍＬ）をＮ２雰囲気下、７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５ｇ、４０．９４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下し、混合物をさらに２０分間撹拌した。次いで、５０ｍＬのＴＨＦ中のＩ２（１１．４３ｇ、４５．０４４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を滴下し、混合物をさらに２０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで直接精製した。これにより、３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－カルボニトリル（８．８ｇ、８６．７％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２４９
Figure 2024518824000219
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－カルボニトリル（２．０ｇ、８．０６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２４．１９ｍＬ、２４．１９５ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２雰囲気下、室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、次いで混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで直接精製した。これにより、１－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンアミン（６８９ｍｇ、３３．９％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
Figure 2024518824000220
ＴＨＦ ２０ｍＬ中の１－（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メタンアミン（６８９ｍｇ、２．７３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液／混合物に、Ａｃ２Ｏ（１３９５．４４ｍｇ、１３．６７０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の得られた混合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。これにより、Ｎ－［（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド（８１０ｍｇ、粗製）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２９５。
Figure 2024518824000221
８ｍＬの密閉管に、Ｎ－［（３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－イル）メチル］アセトアミド（８１０ｍｇ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８－フルオロ－７－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３７０ｍｇ、２ステップで１７％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２７７。
Figure 2024518824000222
圧力タンク中で、２０ｍＬ ＭｅＯＨ中の８－フルオロ－７－ヨード－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３７０ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（５４２．５ｍｇ、５．３６０ｍｍｏｌ、４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１０９．１９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素で０．５分間パージし、次いで１００℃で３時間、一酸化炭素で３ＭＰａまで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル８－フルオロ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２９０ｍｇ、１０４％）褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２０９。
Figure 2024518824000223
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル８－フルオロ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１２０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、８－フルオロ－３－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（１１０ｍｇ、９８％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１９５
酸４７：３－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000224
圧力タンク中で、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール（８００ｍｇ、３．７７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７６．０５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（１５２７．０４ｍｇ、１５．０９２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を窒素で１０分間パージし、次いで１００℃で１６時間、一酸化炭素で３０ａｔｍまで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。得られた混合物をＥＡ ３×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン３×２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ／ＰＥ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、８３％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２。
Figure 2024518824000225
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、水酸化リチウム（３００．６４ｍｇ、１２．５５２ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、３－メチル－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボン酸（４５０ｍｇ、８１％）が褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８。
酸４８：リチオ３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024518824000226
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２．００ｇ、９．４７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＨＰ（１．２０ｇ、１４．２１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、ＴｓＯＨ（１６３．１８ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．６ｇ（５７．２０％）の５－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾールが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２９５。
Figure 2024518824000227
１００ｍＬの圧力反応器に、５－ブロモ－３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール（１．６０ｇ、５．４２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．６５ｇ、１６．２６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９３．２２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシュし、続いてＣＯ（気体）でフラッシュした。混合物をＣＯ雰囲気下（３ＭＰａ）、６０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．２５ｇ（８４％）のメチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２７５。
Figure 2024518824000228
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレート（６００．００ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）、ＬｉＯＨ（１５７．１４ｍｇ、６．５６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を４０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、５１０ｍｇ（８７．５８％）のリチオ３－メチル－１－（オキサン－２－イル）インダゾール－５－カルボキシレートが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ－Ｌｉ］＝２７５。
酸４９：１－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
Figure 2024518824000229
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレート（１７０４８７－４０－８、１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルボロン酸（０．９８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、２－（ピリジン－２－イル）ピリジン（０．８９ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．０３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－シクロプロピルインダゾール－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、４１％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７
Figure 2024518824000230
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル１－シクロプロピルインダゾール－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化リチウム（１６６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨをＨＣｌ（３Ｍ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、１－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（３８０ｍｇ、８１．２７％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３
酸５０：１－メチルイソキノリン－７－カルボン酸
Figure 2024518824000231
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．６ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、１．６当量）及びＮａＯＡｃ（８．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ｍ－ブロモアセトフェノン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で少しずつ加え、次いで８０℃に温め、さらに３時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）－Ｎ－［１－（３－ブロモフェニル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（１０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１４
Figure 2024518824000232
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－Ｎ－［１－（３－ブロモフェニル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（５×５０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）－［１－（３－ブロモフェニル）エチリデン］アミノアセテート（７．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ＋ＡＣＮ］＋＝３１９
Figure 2024518824000233
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－［１－（３－ブロモフェニル）エチリデン］アミノアセテート（５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸ビニル（１６．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＣｓＯＡｃ（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム（ＩＩＩ）クロリド二量体（１２０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル。回収した溶液を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物を凍結乾燥により乾燥させた。これにより、７－ブロモ－１－メチルイソキノリン（１．８ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２２
Figure 2024518824000234
１００ｍＬの圧力容器に、７－ブロモ－１－メチルイソキノリン（１．８ｇ、８．ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メチルイソキノリン－７－カルボキシレート（１．３ｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０２
Figure 2024518824000235
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル１－メチルイソキノリン－７－カルボキシレート（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４６４．２ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に塩基性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。これにより、１－メチルイソキノリン－７－カルボン酸（９００ｍｇ、７４％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１８８
酸５１：１，３－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
国際公開第２０２１１２７１６６号、酸Ｆに従って調製
酸５２：１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸
国際公開第２０２１１２７１６６号、酸ＡＣに従って調製
酸５３：１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024518824000236
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中のメチル３，４－ジアミノベンゾエート（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８．３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキシレート（１０．１ｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７８
Figure 2024518824000237
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－フルオロピリジン（１６４．４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－（ピリジン－４－イル）－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５５
Figure 2024518824000238
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル１－（ピリジン－４－イル）－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。これにより、１１０ｍｇ（粗製）が得られた。この粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：移動相、Ａ：水中０．１％ＨＣｌ；Ｂ：アセトニトリル；勾配：７．９分で２４～９５％Ｂ。画分を回収し、真空下で濃縮して、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４０
酸５４：１，４－ジメチルフタラジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000239
ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－ブロモアセトフェノン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトヒドラジド（０．３４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。沈殿した固体を濾過により回収し、ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。これにより、Ｎ’－［（１Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エチリデン］アセトヒドラジド（１．１ｇ、８７．％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１，２７３
Figure 2024518824000240
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ’－［（１Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）エチリデン］アセトヒドラジド（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、１／１酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１－（２－アセチル－４－ブロモフェニル）エタノン（６００ｍｇ、６１％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１，２４３
Figure 2024518824000241
メタノール（２０ｍＬ）中の１－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）エタノン（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２．４９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物６－ブロモ－１，４－ジメチルフタラジン（０．５ｇ、６８％）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７，２３９
Figure 2024518824000242
圧力容器中で、２０ｍＬ ＭｅＯＨ中の６－ブロモ－１，４－ジメチルフタラジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１７ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素で３分間パージし、次いで一酸化炭素で加圧し、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１，４－ジメチルフタラジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、６６％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７
Figure 2024518824000243
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル１，４－ジメチルフタラジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６６．５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をｐＨ３に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄して、１，４－ジメチルフタラジン－６－カルボン酸（２２０ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３
酸５５：１－メチル－２－オキソインドリン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000244
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、６－ブロモ－１Ｈ－インドール（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びＮａＨ（０．３７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。この撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃でヨウ化メチル（１．７４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応を０℃の水／氷でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１－メチルインドール（１．８ｇ、８４％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０
Figure 2024518824000245
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、６－ブロモ－１－メチルインドール（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチル－２－プロパノール（２０ｍＬ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（６．１ｇ、３４ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸（３０ｍＬ）で希釈した。撹拌溶液に亜鉛（２．８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－インドール－２－オン（１．２ｇ、６２％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６
Figure 2024518824000246
１００ｍＬの圧力容器に、６－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－インドール－２－オン（１２００ｍｇ、５．３０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８８．３９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（１６１１ｍｇ、１５．９２４ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下での濃縮後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、４６％）を暗黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６
Figure 2024518824000247
４０ｍＬの丸底フラスコに、メチル１－メチル－２－オキソ－３Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。これにより、１－メチル－２－オキソインドリン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、７２％）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２
酸５６：１－メチル－２－オキソインドリン－５－カルボン酸
５－ブロモ－１Ｈ－インドールを使用して酸５５と同様に調製
酸５７：１－メチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール－６－カルボン酸２，２－ジオキシド
Figure 2024518824000248
四塩化炭素（２００ｍＬ）中のメチル４－メチル－３－ニトロベンゾエート（６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮＢＳ（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．１当量）で、室温で処理し、続いて過酸化ベンゾイル（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート（５ｇ、５９％）を黄色の液体として得た。
Figure 2024518824000249
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＳＯ３（４．６０ｇ、３６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（５．８８ｇ、１８．２４４ｍｍｏｌ、１当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、５０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物［４－（メトキシカルボニル）－２－ニトロフェニル］メタンスルホン酸（６ｇ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
Figure 2024518824000250
１００ｍＬ ＭｅＯＨ中の［４－（メトキシカルボニル）－２－ニトロフェニル］メタンスルホン酸（６ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、圧力タンク内のＰｄ／Ｃ（１０％、２．３ｇ）を加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素圧下、室温で１６時間水素化し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、［２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］メタンスルホン酸（４．５ｇ、８４％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６
Figure 2024518824000251
オキシ塩化リン（１５ｍＬ）中の［２－アミノ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］メタンスルホン酸（２ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量、６０％）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２ラムダ６，１－ベンゾチアゾール－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８
Figure 2024518824000252
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール－６－カルボキシレート２，２－ジオキシド（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール－６－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２００ｍｇ、６３％）を褐色固体として得た。
Figure 2024518824000253
１，４－ジオキサン中のメチル１－メチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール－６－カルボキシレート２，２－ジオキシド（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化水素（ジオキサン中１Ｍ、５ｍＬ）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物１－メチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール－６－カルボン酸２，２－ジオキシド（１２０ｍｇ、６４％）を得、これを精製することなく直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－Ｈ］－＝２２６
酸５８：１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024518824000254
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）中のＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌＯ４（８．８ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。これにより、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、３１％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６
Figure 2024518824000255
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のアミノＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセトニトリル（１．０５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。上記混合物に、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、窒素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／エチルエーテル（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２（１Ｈ）－イミン（０．７５ｇ、６４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２，２１４
Figure 2024518824000256
５０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）中の６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、空気雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水／氷（１００ｍｌ）で反応をクエンチした。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、６－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オン（５６０ｍｇ、７２％）が黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３，２１５
Figure 2024518824000257
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オン（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化メチル（５６０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（７３２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－１－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オン（４２０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７，２２９
Figure 2024518824000258
圧力容器中で、２０ｍＬ ＭｅＯＨ中の６－ブロモ－１－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（２６７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を窒素で２分間パージし、次いで１２０℃で２時間、一酸化炭素で３０気圧まで加圧した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、不溶性固体を除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メチル－２－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１２０ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ－：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７
Figure 2024518824000259
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中のメチル１－メチル－２－オキソピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化リチウム（２３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を空気雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を濃塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３
以下の酸は業者から購入した。
Figure 2024518824000260
Figure 2024518824000261
Figure 2024518824000262
Figure 2024518824000263
実施例１：２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000264
２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、１００ｍＬ １，４－ジオキサン中の（Ｅ）－（エチルＮ－［（２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル）オキシ］エタンイミデート）（５ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌＯ４（３．７７ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０～５℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。５℃で水／氷（２００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、ＰＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．８９ｇ）が白色の粗製固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２１６。
Figure 2024518824000265
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１８ｍＬ ＤＣＭ中のアミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．８ｇ、８．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びニコチン酸メチル（１．６１ｇ、１１．７０７ｍｍｏｌ、１．４当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１－アミノ－３－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ）が黄色の粗製固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ－１９９］＝１５３。
Figure 2024518824000266
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２０ｍＬ ＣＨ３ＣＮ中のブト－２－イン酸エチルエステル（０．６０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９８ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）及び１－アミノ－３－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ、５．３９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３－エチル６－メチル２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，６－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、３ステップで４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝２６３。
Figure 2024518824000267
４０ｍＬの密閉管中で、１ｍＬ ＡｃＯＨ中の３－エチル６－メチル２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，６－ジカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ）（１ｍＬ、３２．９１２ｍｍｏｌ、４７．９５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（８４ｍｇ、６９．５％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝１７７
Figure 2024518824000268
８ｍＬの密閉管中で、２ｍＬのピリジン中の２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３５．５９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１当量）及びＥＤＣＩ（７７．４４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５０５。
Figure 2024518824000269
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５ｍＬ ＤＣＭ中の２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、５６．６２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ４ＯＨ（水溶液）でｐＨ９に塩基性化した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Sunfire Prep C18 OBD Column、５０＊２５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１２分で２２％ＡＣＮから最大５７％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２６．７ｍｇ、２ステップで１８％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７５。
１Ｈ－ＮＭＲ－（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024518824000270
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された４ｍＬバイアルに、２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミン（７５．００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－メチルインダゾール－５－カルボン酸（Ｂ、４１．８２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（６２．０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ピリジン（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、３ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×３ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×３ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（粗製）の１－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－５－カルボキサミドが褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０６。
Figure 2024518824000271
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－５－カルボキサミド（１６０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：XBridge Prep C18 OBD Column、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で１２％Ｂ相から最大３４％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２５．６ｍｇ（２１．５５％）の１－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－５－カルボキサミドが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３７６。
Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝２４．１，９．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３：（Ｒ）－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024518824000272
８ｍＬバイアルに、１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸、酸３４（６０．００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１．２０ｍＬ）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン（５４．２５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（７２．１２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：XBridge Prep C18 OBD Column、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で１９％Ｂ相から最大２６％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１８．８ｍｇ（１７％）のＮ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８。
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７４－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５７－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４：３－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2024518824000273
８ｍＬの密閉管に、３－アセチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（酸２、３０．００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（５０．９２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（５６．３３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、６０ｍｇ（粗製）の３－アセチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドが淡褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５３３。
Figure 2024518824000274
８ｍＬの密閉管に、３－アセチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３、２－ｃ］ピリジン－６－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（６０ｍｇ、粗製）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）及びＡＣＮ（７分で５％Ｂ相から最大３５％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１２ｍｇ（２ステップで１９％）の３－アセチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド塩酸塩が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＝４０３
Figure 2024518824000275
８ｍＬの密閉管に、３－アセチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＮａＢＨ４（５．１７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）の添加により反応をクエンチした。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０ｍｍ、５ｎｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で１９％Ｂ相から最大３８％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、４ｍｇ（３６．２％）の３－（１－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドが淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４０５。
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000276
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬ丸底フラスコに、１－メチルピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（酸３、３３．００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（６４．５５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（７１．４２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、８ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×３ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×３ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４５ｍｇ（４７．８％）の１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５０６。
Figure 2024518824000277
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬの丸底フラスコに、１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（４５．００ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で３５％Ｂ相から最大６５％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１９．７ｍｇ（５９％）の１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミドがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３７６。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３２（ｍ，５Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，３Ｈ）．
実施例６：（Ｒ）－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2024518824000278
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－（アミノメチル）ピリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（７５０．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキセタン－３－カルボン酸（４５３．４２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１６８８．７４ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１９１３ｍｇ、１４．８０５ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を４×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、４００ｍｇ（４３％）のメチル２－［（オキセタン－３－イルホルムアミド）メチル］ピリジン－４－カルボキシレートが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５１。
Figure 2024518824000279
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－［（オキセタン－３－イルホルムアミド）メチル］ピリジン－４－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）、バージェス試薬（１１４３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＰＥ（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１４０ｍｇ（３９％）のメチル（２Ｚ）－２－（アミノメチリデン）－１Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート；オキセタンが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３３。
Figure 2024518824000280
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、メチル３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１４０．０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（４８．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＭｅＯＨ（０．８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（粗製）のナトリウム３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートが淡黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１９。
Figure 2024518824000281
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸ナトリウム（１６０．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（９２．３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ピリジン（２．００ｍＬ）、ＥＤＣＩ（２５５．４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×４ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×４ｍｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（３３％）のＮ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４７。
Figure 2024518824000282
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で３０％Ｂ相から最大５７％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（１６ｍｇ、１７．５％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４１７。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１３－１．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例７：（Ｒ）－６－フルオロ－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024518824000283
８ｍＬバイアルに、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン（６７．２７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１．５０ｍＬ）、６－フルオロ－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボン酸（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸及び４－ヨードピリジンを使用して、酸１６、ステップ２と同様に調製、８０．００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８９．４３ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を２×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（９０ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で１８％Ｂ相から最大４０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３８．２ｍｇ（２７％）の６－フルオロ－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］－１－（ピリジン－４－イル）インダゾール－５－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６。
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．７８－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，３Ｈ）．
Ｆ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ －１１４．４２０
実施例８：１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000284
８ｍＬの密閉管に、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（４４．００ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量、６１％）、１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（Ａ、１３．１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（２８．５４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ピリジン（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗製）の１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－６－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５１９。
Figure 2024518824000285
８ｍＬの密閉管に、１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－６－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、粗製）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．００ｍＬ）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をＮＨ３・Ｈ２Ｏで８に調整した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で２５％Ｂ相から最大５５％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２０ｍｇの１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－６－カルボキサミドが淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ １Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ）．
実施例９：１－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024518824000286
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、１－メチルピペリジン－２－カルボン酸（５．００ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノ－４－ニトロアニリン（５．８８ｇ、３８．４１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１５．９３ｇ、４１．９０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１８．０５ｇ、１３９．６８０ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、２００ｍＬの水／氷の添加により反応をクエンチした。得られた溶液を３×７０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×７０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１１ｇ（粗製）のＮ－（２－アミノ－５－ニトロフェニル）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２７９。
Figure 2024518824000287
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（２－アミノ－５－ニトロフェニル）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド（１１．００ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（１５０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（９：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、５ｇ（４８．６％）の２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２６１。
Figure 2024518824000288
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－５－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５００．０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０．００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（４１ｍｇ、０．２０当量）、Ｈ２（５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。これにより、４００ｍｇ（９０．４％）の２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミンが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３１。
Figure 2024518824000289
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン（１００．００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－メチルインダゾール－５－カルボン酸（Ｂ、８４．１４ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９８．１１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２２４．４６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：XBridge Prep C18 OBD Column、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で３０％Ｂ相から最大５７％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３３．２ｍｇ（１９．７％）の１－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］インダゾール－５－カルボキサミドがオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３８９。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，１Ｈ）．
以下の実施例は、中間体１及び対応する酸を使用して実施例３に従って調製した。
Figure 2024518824000290
Figure 2024518824000291
Figure 2024518824000292
Figure 2024518824000293
Figure 2024518824000294
Figure 2024518824000295
Figure 2024518824000296
Figure 2024518824000297
Figure 2024518824000298
Figure 2024518824000299
Figure 2024518824000300
Figure 2024518824000301
Figure 2024518824000302
中間体２及び対応する酸を使用して、実施例１のステップ５及び６に従って調製した。
Figure 2024518824000303
Figure 2024518824000304
Figure 2024518824000305
Figure 2024518824000306
Figure 2024518824000307
Figure 2024518824000308
Figure 2024518824000309
Figure 2024518824000310
Figure 2024518824000311
Figure 2024518824000312
Figure 2024518824000313
Figure 2024518824000314
Figure 2024518824000315
Figure 2024518824000316
Figure 2024518824000317
Figure 2024518824000318
Figure 2024518824000319
Figure 2024518824000320
Figure 2024518824000321
Figure 2024518824000322
Figure 2024518824000323
Figure 2024518824000324
Figure 2024518824000325
Figure 2024518824000326
Figure 2024518824000327
Figure 2024518824000328
Figure 2024518824000329
Figure 2024518824000330
Figure 2024518824000331
Figure 2024518824000332
Figure 2024518824000333
Figure 2024518824000334
Figure 2024518824000335
Figure 2024518824000336
Figure 2024518824000337
Figure 2024518824000338
中間体５及び対応する酸を使用して、実施例１のステップ５及び６に従って調製した。
Figure 2024518824000339
Figure 2024518824000340
中間体６及び対応する酸を使用して、実施例１のステップ５及び６に従って調製した。
Figure 2024518824000341
実施例７７：Ｎ－［２－［１－（ジメチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000342
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１１１８．５８ｍｇ、１８．３１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５９１６．８３ｍｇ、４５．７８１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（６９６２．８５ｍｇ、１８．３１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（３．００ｇ、１５．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×５０ｍｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．６ｇ（４３．７５％）の６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドが淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４０。
Figure 2024518824000343
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１．６０ｇ、６．６７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１６．００ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２５．６４ｍｇ、２０．０２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＳＥＭＣｌ（１６６９．５８ｍｇ、１０．０１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．５ｇ（６０．７４％）の６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミドが淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３７０。
Figure 2024518824000344
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１．５０ｇ、４．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）を入れた。続いて、ブロモ（メチル）マグネシウム（７２５．２９ｍｇ、６．０８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－７８℃で撹拌しながら３０分間かけて滴下した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、６００ｍｇ（４５．５５％）の１－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）エタノンが黄色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３２５。
Figure 2024518824000345
４０ｍＬ丸底フラスコに、ＮＨ４Ｃｌ（１６６．９９ｍｇ、３．１２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１６１８．６９ｍｇ、４．２５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１１００．４１ｍｇ、８．５１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（Ａ、５００．００ｍｇ、２．８３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１：２）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、２４０ｍｇ（４８．２７％）の１－メチルインダゾール－６－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝１７６。
Figure 2024518824000346
４０ｍＬの丸底フラスコに、１－（６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）エタノン（５００．００ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（５．００ｍＬ）、１－メチルインダゾール－６－カルボキサミド（２６９．６２ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（４４．５３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０４．３４ｍｇ、４．６１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２０ｍｌのブラインで洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。これにより、３００ｍｇ（４２．０５％）のＮ－（２－アセチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４６４。
Figure 2024518824000347
４０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（２－アセチル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミド（２００．００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）、ＮａＢＨ４（４８．９６ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１００ｍｇ（４９．７８％）のＮ－［２－（１－ヒドロキシエチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミドが白色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４６６。
Figure 2024518824000348
８ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［２－（１－ヒドロキシエチル）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＴＥＡ（６５．２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｓＣｌ（２９．５２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１００ｍｇ（８５．６４％）の１－［６－（１－メチルインダゾール－６－アミド）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］エチルメタンスルホネートが黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４４。
Figure 2024518824000349
８ｍＬの丸底フラスコに、１－［６－（１－メチルインダゾール－６－アミド）－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル］エチルメタンスルホネート（１００．００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の２Ｍジメチルアミンを入れた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、１００ｍｇの粗製のＮ－［２－［１－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミドが黄色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４９３。
Figure 2024518824000350
８ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［２－［１－（ジメチルアミノ）エチル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（９９．４８ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（１ｍｏｌ／Ｌ）で８～９に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：HPH C18、５０＊３．０ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．２ｍＬ／分；勾配：１．１分で５％Ｂから１００％Ｂ、０．７分保持、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１９ｍｇ（２５．８％）のＮ－［２－［１－（ジメチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］－１－メチルインダゾール－６－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝３６３。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７８：（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000351
８ｍＬの密閉管に、３－（ジフルオロメチル）－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（国際公開第２０２１１２７１６６号、酸ＡＲに従って調製、５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（中間体２、７９．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びピリジン（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（粗製）の３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－６－カルボキサミドが褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５５５
Figure 2024518824000352
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］インダゾール－６－カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、粗製）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．００ｍＬ）及びＤＣＭ（１．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ及びアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。画分の濃縮により、２０．２ｍｇ（２ステップで２０．８％）の（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミドを淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４２５
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ－ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ－１１９．８３（ｓ，２Ｆ）
実施例７９：（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000353
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、１－（メチルアミノ）イソキノリン－６－カルボン酸（１３７４２５８－７２－６、１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（３．５０ｍＬ）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（中間体２、１３７．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＥＤＣＩ（１５１．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。反応混合物を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮により、１２０ｍｇ（粗製）の１－（メチルアミノ）－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］イソキノリン－６－カルボキサミドを褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１
Figure 2024518824000354
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（メチルアミノ）－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル］イソキノリン－６－カルボキサミド（１２０．０ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（３．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を４ｍＬのＤＭＦで希釈した。溶液のｐＨ値をＮＨ３／Ｈ２Ｏで８に調整した。粗生成物を、０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ及びアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、３４．８ｍｇの（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－６－カルボキサミドを白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，３Ｈ）．
実施例８０：（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000355
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、１－メチルイソキノリン－６－カルボン酸（８５８６４６－６１－４、３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（中間体４、５７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝イソキノリン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、８３％）を褐色の油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０
Figure 2024518824000356
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝イソキノリン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（４．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を４ｍＬのＤＭＦで希釈した。溶液のｐＨをＮＨ３／Ｈ２Ｏで８に調整した。粗生成物（７０ｍｇ）を、０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ及びアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）イソキノリン－６－カルボキサミド（２９ｍｇ、５５％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５５（ｓ，２Ｈ），８．５０－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２３－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例８１：（Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000357
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、３－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－カルボン酸（酸２８、５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（中間体４、８３．５７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＥＤＣＩ（１４８．１０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、（Ｒ）－３－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、５８％）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
Figure 2024518824000358
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－フルオロ－１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝インダゾール－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（４．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を４ｍＬのＤＭＦで希釈し、溶液のｐＨをＮＨ３／Ｈ２Ｏで８に調整した。粗生成物（７０ｍｇ）を、０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ及びアセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３－フルオロ－１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝インダゾール－６－カルボキサミド（２４．７ｍｇ、４１％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
Ｆ－ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ －１３７．６１１
中間体２及び対応する酸を使用して実施例７９と同様に調製した。
Figure 2024518824000359
Figure 2024518824000360
Figure 2024518824000361
Figure 2024518824000362
中間体４及び対応する酸を使用して実施例２と同様に調製した。
Figure 2024518824000363
Figure 2024518824000364
Figure 2024518824000365
Figure 2024518824000366
Figure 2024518824000367
Figure 2024518824000368
Figure 2024518824000369
Figure 2024518824000370
Figure 2024518824000371
Figure 2024518824000372
Figure 2024518824000373
実施例９９：（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000374
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－キノリン－２－オン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１．２３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（０．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で水（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とともに粉砕することにより精製した。これにより、６－ブロモ－１－メチルキノリン－２－オン（９００ｍｇ、８５％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８，２４０
Figure 2024518824000375
３０ｍＬの圧力容器に、６－ブロモ－１－メチルキノリン－２－オン（９００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５３０ｍｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１－メチル－２－オキソキノリン－６－カルボキシレート（６５０ｍｇ、７９％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８
１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2024518824000376
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル１－メチル－２－オキソキノリン－６－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２１５ｍｇ、９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で約１０ｍＬまで濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、１－メチル－２－オキソキノリン－６－カルボン酸（４５０ｍｇ、７４％）が淡褐色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４
Figure 2024518824000377
ピリジン（２ｍＬ）中の１－メチル－２－オキソキノリン－６－カルボン酸（５０．７２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（６３．８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。室温で水（０．１ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－２－オキソキノリン－６－カルボキサミド（９０ｍｇ、粗製）が褐色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６
Figure 2024518824000378
８ｍＬバイアルに、１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－２－オキソキノリン－６－カルボキサミド（９０ｍｇ、粗製）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ１１に塩基性化した。残留物を以下の条件（カラム：XBridge Shield RP18 OBD Column；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２６％Ｂから５０％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．７）で分取ＨＰＬＣにより精製して、１－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－２－オキソキノリン－６－カルボキサミド（１９．６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１００：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000379
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル６－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３当量）及びＣＨ３Ｉ（０．７６ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。反応混合物を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１－オン（９００ｍｇ、８５％）を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８
Figure 2024518824000380
５０ｍＬの圧力容器に、６－ブロモ－２－メチルイソキノリン－１－オン（９００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７６．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（１５３０ｍｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、４当量）、及びＣＯ（１０ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより、メチル２－メチル－１－オキソイソキノリン－６－カルボキシレート（７５０ｍｇ、９１％）が橙色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８
Figure 2024518824000381
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－メチル－１－オキソイソキノリン－６－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）、及び水酸化リチウム（２４８ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。反応混合物を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体を濾過により回収した。これにより、２－メチル－１－オキソイソキノリン－６－カルボン酸（７００ｍｇ、９９．８％）がオレンジ色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４
Figure 2024518824000382
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した８ｍＬバイアルに、２－メチル－１－オキソイソキノリン－６－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（３．００ｍＬ）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（１２４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＥＤＣＩ（１９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。これにより、２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－オキソイソキノリン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、粗製）が褐色の油状物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６
Figure 2024518824000383
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－オキソイソキノリン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（３．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を４ｍＬのＤＭＦで希釈し、溶液のｐＨをＮＨ３・Ｈ２Ｏで８に調整した。粗生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column；移動相Ａ、０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びアセトニトリル（７分で１５％Ｂ相から最大３１％）。これにより、２－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－オキソイソキノリン－６－カルボキサミド（３６．５ｍｇ、６０％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６
１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０１：（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 2024518824000384
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７－クロロ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（１．１８ｇ、８．３０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を０℃の水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７－クロロ－３－メチルキナゾリン－４－オン（９００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５，１９７
Figure 2024518824000385
５０ｍＬの圧力タンク反応器に、７－クロロ－３－メチルキナゾリン－４－オン（９００ｍｇ、４．６２４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９．１８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（１８７１．７７ｍｇ、１８．４９６ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メチル－４－オキソキナゾリン－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９
Figure 2024518824000386
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３－メチル－４－オキソキナゾリン－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで減圧下で約１０ｍＬまで濃縮した。得られた混合物を１×１０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、水層をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させた。これにより、３－メチル－４－オキソキナゾリン－７－カルボン酸（４５０ｍｇ、８０％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５
Figure 2024518824000387
ピリジン（２ｍＬ）中の３－メチル－４－オキソキナゾリン－７－カルボン酸（５０．９６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（６３．８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。室温で水（０．２５ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、２×２０ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。これにより、３－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソキナゾリン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、粗製）が褐色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７
Figure 2024518824000388
８ｍＬバイアルに、３－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソキナゾリン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、粗製）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を水酸化アンモニウムでｐＨ１１に塩基性化した。得られた混合物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：XBridge Prep C18 OBD；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５０％Ｂ）。回収した溶液を真空下で濃縮してＡＣＮを除去し、得られた溶液を凍結乾燥により乾燥させた。これにより、３－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソキナゾリン－７－カルボキサミド（１８．２ｍｇ）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０２：（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000389
５０ｍＬの圧力密閉管に、６－ブロモ－３－メチルキナゾリン－４－オン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３－メチル－４－オキソキナゾリン－６－カルボキシレート（８１０ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１９
Figure 2024518824000390
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル３－メチル－４－オキソキナゾリン－６－カルボキシレート（８１０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２９６．９ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に塩基性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。これにより、３－メチル－４－オキソキナゾリン－６－カルボン酸（６００ｍｇ、７１％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２０５
Figure 2024518824000391
５０ｍＬ丸底フラスコに、３－メチル－４－オキソキナゾリン－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（１０５．９６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２２５．３３ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、４当量）及びピリジン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物３－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソキナゾリン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５４７
Figure 2024518824000392
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソキナゾリン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、粗製）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物にＤＭＦ（３ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（約１０滴）を加えて希釈し、次いで混合物をさらに４時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：XBridge Prep C18 OBD；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５０％Ｂ。画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥により乾燥させた。これにより、２２．７ｍｇの３－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソキナゾリン－６－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４１７
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０３：（Ｒ）－１，３－ジメチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000393
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アセチル－５－ブロモ安息香酸（９５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドラジン水和物（８５％）（５８７ｍｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（８００ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３９
Figure 2024518824000394
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（０．８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液をＭｅＩ（０．７１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）で、０℃で２０分間滴下して処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８×５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７－ブロモ－２，４－ジメチルフタラジン－１－オン（４５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５３
Figure 2024518824000395
５０ｍＬの圧力密閉管に、７－ブロモ－２，４－ジメチルフタラジン－１－オン（４４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（７０３．６８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル１，３－ジメチル－４－オキソフタラジン－６－カルボキシレート（３１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３３
Figure 2024518824000396
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル１，３－ジメチル－４－オキソフタラジン－６－カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１３３．４７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に塩基性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、１，３－ジメチル－４－オキソフタラジン－６－カルボン酸（２２０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１９
Figure 2024518824000397
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３－ジメチル－４－オキソフタラジン－６－カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（９９．１４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２１０．８４ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、４当量）及びピリジン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物１，３－ジメチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソフタラジン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６１
Figure 2024518824000398
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，３－ジメチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソフタラジン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、粗製）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０滴）で希釈し、次いで混合物をさらに４時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：XBridge Prep C18 OBD；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５０％Ｂ。画分を濃縮し、凍結乾燥により乾燥させた。これにより、１５ｍｇの１，３－ジメチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－４－オキソフタラジン－６－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４３１
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０４：（Ｒ）－２，４－ジメチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－カルボキサミド
Figure 2024518824000399
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトヒドラジド（２．２１ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を還流しながら１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ’－［（１Ｅ）－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）メチリデン］アセトヒドラジド（２．７ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５７
Figure 2024518824000400
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ’－［（１Ｅ）－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）メチリデン］アセトヒドラジド（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（９．３１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２－アセチル－４－ブロモベンズアルデヒド（２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２２７
Figure 2024518824000401
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－アセチル－４－ブロモベンズアルデヒド（１．９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈ２Ｏ２（２．５ｍＬ）で、０℃で５分間処理し、続いてＮａＣｌＯ２（３．０３ｇ、３３．４７ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。０℃で２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２－アセチル－４－ブロモ安息香酸（１．３ｇ）がオフホワイトの固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２４３
Figure 2024518824000402
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アセチル－４－ブロモ安息香酸（１．２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（８０％）（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（０．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３９
Figure 2024518824000403
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（９００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、ＭｅＩ（１．０７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）で、０℃で２０分間滴下して処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を０℃の水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８×５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－２，４－ジメチルフタラジン－１－オン（５５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ－（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２５３
Figure 2024518824000404
５０ｍＬの圧力密閉管に、６－ブロモ－２，４－ジメチルフタラジン－１－オン（５５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（８７９．５９ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９．５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２，４－ジメチル－１－オキソフタラジン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２３３
Figure 2024518824000405
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のメチル２，４－ジメチル－１－オキソフタラジン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１３７．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に塩基性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、２，４－ジメチル－１－オキソフタラジン－６－カルボン酸（３７０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝２１９
Figure 2024518824000406
５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジメチル－１－オキソフタラジン－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（１０９．０６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（２１０．８４ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、４．０当量）及びピリジン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物２，４－ジメチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－オキソフタラジン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５６１
Figure 2024518824000407
５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジメチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－オキソフタラジン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、粗製）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた混合物にＤＭＦ（３ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０滴）を加えて希釈し、混合物をさらに４時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge Prep C18 OBD １９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５０％Ｂ。画分を濃縮し、凍結乾燥により乾燥させ、１５ｍｇの２，４－ジメチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－１－オキソフタラジン－６－カルボキサミドを白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４３１
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５４（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０５：（Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキサミド
Figure 2024518824000408
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－メチル－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボン酸（国際公開第２０２１１２７１６６号、酸ＣＨに従って調製、６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）、２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－アミン（１０４．４２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（２２２．０６ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ、４当量）及びピリジン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物４－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミド（１１０ｍｇ、粗製）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝５５０
Figure 2024518824000409
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミド（１１０ｍｇ、粗製）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた混合物にＤＭＦ（３ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０滴）を加えて希釈し、次いで混合物をさらに４時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：XBridge Prep C18 OBD １９＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５０％Ｂ。画分を濃縮し、凍結乾燥により乾燥させた。これにより、１１．８ｍｇの４－メチル－Ｎ－｛２－［（２Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル｝－３－オキソ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－カルボキサミドが白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋＝４２０
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０６：
ＦＲＥＴアッセイ：
本発明の化合物をＴＲ－ＦＲＥＴ ＥＮＬスクリーニングアッセイで試験した。ＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）を使用して、クロトニル化ヒストンペプチド（Ｈ３Ｋ９ｃｒ、ａａ１－２０）に結合するＥＮＬ ＹＥＡＴＳドメインを定量できる。Streptavidin-Europium（Ｅｕ）キレートはビオチン化ペプチドに結合し、Anti-6xHIS ULight（商標）は６ｘＨＩＳ－ＥＮＬに結合する。Ｅｕキレートが３２０ｎｍで励起されると、ＥＮＬがアシルペプチドに結合することによってＥｕとULightが近接した場合、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が生じる。ULight発光（ＦＲＥＴ）は６６５ｎｍで測定され、ウェル間の変動を低減するために６１５ｎｍでのＥｕ発光に対して正規化される。
ＦＲＥＴアッセイ－プロトコル
本発明の化合物を３ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、続いて、アッセイが１％ＤＭＳＯを含むように、アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ＰＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ、０．２％Pluronic F-127）で希釈した。白色の３８４浅ウェルマイクロプレート（Proxiplate-384 Plus、PerkinElmer、6008280）に、１５０ｎＬの化合物又は高対照（ＨＣ）ウェル用のビヒクル（アッセイバッファー中１％ＤＭＳＯ）及び５μＬの３０ｎＭ ＥＮＬタンパク質（６ｘＨＩＳ ＥＮＬ ＹＥＡＴＳドメイン、EpiCypher、15-0069）を組み合わせ、室温で１５分間インキュベートした。低対照（ＬＣ）ウェルには、ＥＮＬタンパク質の代わりに５μＬのアッセイバッファーを入れた。次いで、アッセイバッファー中、５μＬの１５ｎＭ Ｈ３Ｋ９ｃｒペプチド（Ｈ３ ａａ１－２０、ビオチン化；EpiCypher、１２－００９９）を加え、室温で３０分間インキュベートした。最後に、４５ｎＭ Anti-6HIS ULight（PerkinElmer、TRF0105）及び１．５ｎＭ Streptavidin-Europium Chelate（PerkinElmer、AD0060）の混合物５μＬを加え、室温でさらに３０分間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル（６６５ｎｍシグナル／６１５ｎｍシグナルＸ１０，０００）は、PerkinElmer 2104 EnVision（キセノンフラッシュランプ励起、３２０ｎｍ±３７．５ｎｍ励起フィルター、４０７ｎｍカットオフダイクロイックミラー、６１５ｎｍ±４．２５（Europium）ｎｍ及び６６５ｎｍ±３．７５ｎＭ（ULight）発光フィルター）を使用して測定した。化合物濃度反応曲線を、０．１５ｎＭ～３０μＭの濃度範囲にわたって二重に実施した。各化合物濃度での反応からＬＣ値を差し引いた値を、ビヒクル対照群反応の阻害パーセント（ＨＣ－ＬＣ）に変換した。阻害％と化合物濃度の関係を４パラメーターのロジスティック方程式を使用して分析して、下限及び上限の漸近線、５０％阻害を生じる化合物濃度（ＩＣ５０値）及び中間点位置での傾きを推定した。
Figure 2024518824000410
Figure 2024518824000411
Figure 2024518824000412
実施例１０７：
細胞アッセイ：
細胞ベースのアッセイを使用して、１０％ＦＢＳを含有するIscoveの改変ダルベッコ培地（Gibco、12440061）で培養したＭＶ４：１１（ＭＬＬ－ＡＦ４ ＭＬＬ）細胞及びＫ５６２細胞の両方における細胞生存率を低下させる試験化合物の能力を評価した。アッセイは１２日間にわたって実施され、細胞は４日目及び８日目に分割された。化合物濃度反応曲線を、０．１５ｎＭ～３０μＭの濃度範囲にわたって二重に実施した。０日目に、化合物又はビヒクルを３００ｎＬで、１００μＬの体積でウェルあたり５０００個の細胞とともに、９６ウェル細胞培養プレート（Corning、3599）に直接プレーティングした。ブランクウェルには細胞培養培地を入れた。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で４日間インキュベートした。４日目及び８日目に細胞を分割し、ＣＴＧ読み取りのために細胞のアリコートを採取しながらさらに４日間インキュベートした。細胞分割のために、２７０ｎＬの化合物又はＤＭＳＯを新しい９６ウェル細胞培養プレートに加え、そこに９０μＬの培地及び元のアッセイプレートからの１０μＬの細胞（混合後）又は１００μＬの培地（ブランクウェル）を加えた。これを８日目に繰り返した。
細胞生存率は、CellTiter-Glo（登録商標）均一発光アッセイキット（Promega、G9243）を製造業者の指示に従って使用して評価した。これによりＡＴＰが定量され、代謝的に活性な細胞の存在が示される。４日目、８日目、及び１２日目に、残りの細胞懸濁液２０μｌを、当量のCellTiter-Glo試薬が入った３８４ウェルプレート（Corning 3570）に吸引した。プレートを室温で１０分間インキュベートした後、EnVisionプレートリーダー（PE、2104）を使用して発光シグナルを記録した。得られたデータを以下の通り分析した：
阻害（％）＝１００％×（Ｌｕｍビヒクル－Ｌｕｍサンプル）／（Ｌｕｍビヒクル－Ｌｕｍブランク）
（式中、ビヒクルは０．３％ＤＭＳＯで処理した細胞、ブランクは培地である）。ＩＣ５０の決定は、XLfit（ｖ５．３．１．３）を使用した曲線のフィッティングによって計算した：Ｙ＝底部＋（上部－底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊HillSlope））。
Figure 2024518824000413
Figure 2024518824000414
Figure 2024518824000415

Claims (33)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2024518824000416
    （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
    Ｒ１及びＲ２は、
    （ａ）Ｒ１とＲ２は一緒になってピロリジン又はピペリジンを形成する；及び
    （ｂ）Ｒ１及びＲ２はメチルである
    から選択され；
    Ｒ３は、
    （ａ）１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル（メチル）で任意選択により置換された、縮合５，６二環式複素環；
    （ｂ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，５二環式複素環；並びに
    （ｃ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，６二環式複素環
    から選択される縮合二環である）
    の化合物。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2024518824000417
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＩＩ：
    Figure 2024518824000418
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１に記載の化合物。
  4. 式ＩＶ：
    Figure 2024518824000419
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｖ：
    Figure 2024518824000420
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１に記載の化合物。
  6. 式ＶＩ：
    Figure 2024518824000421
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれかの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. １つ以上の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記１つ以上の治療剤が、Ｂｃｌ－２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６阻害剤）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 治療有効量の請求項１～６のいずれかの化合物又は請求項７～９の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性白血病の治療方法。
  11. 前記急性白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記急性白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記ＡＭＬが、急性骨髄性白血病、最未分化型（ＭＯ）、非成熟型急性骨髄性白血病（Ｍ１）、成熟型急性骨髄性白血病（Ｍ２）、ｔ（８；２１）による成熟型急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｍ３）、過顆粒（hypergranular）型、微細顆粒（microgranular）型、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、骨髄好酸球の増加を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４Ｅ０）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性単芽球性白血病（Ｍ５ａ）、成熟型急性単球性白血病（Ｍ５ｂ）、赤白血病 赤血球系／骨髄系（Ｍ６ａ）、未分化型赤白血病（Pure erythroid malignancy）（Ｍ６ｂ）、急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、ｔ（１；２２）関連急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性骨髄線維症（骨髄線維症を伴う急性骨髄異形成）、ダウン症候群における急性及び一過性骨髄増殖性疾患、低形成急性骨髄性白血病、及び骨髄肉腫からなる群から選択されるサブタイプである、請求項１２に記載の方法。
  14. 少なくとも１つの化合物が経口投与される、請求項１０に記載の方法。
  15. 少なくとも１つの化合物が１日１～４回投与される、請求項１０に記載の方法。
  16. 式Ｉ：
    Figure 2024518824000422
    （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、Ｎ及びＣＨから独立して選択され；
    Ｒ１及びＲ２は、
    （ａ）Ｒ１とＲ２は一緒になってピロリジン又はピペリジンを形成する；及び
    （ｂ）Ｒ１及びＲ２はメチルである
    から選択され；
    Ｒ３は、
    （ａ）１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキル（メチル）で任意選択により置換された、縮合５，６二環式複素環；
    （ｂ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，５二環式複素環；並びに
    （ｃ）以下：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）の１つ以上で任意選択により置換された、縮合６，６二環式複素環
    から選択される縮合二環である）
    の化合物。
  17. 式ＩＩ：
    Figure 2024518824000423
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃ：
    Figure 2024518824000424
    （式中、Ｒ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、Ｃ１－Ｃ６オキサアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、オキソ、ハロゲン、複素環、及びＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６オキサアルキルから選択される）からなる群から選択される１つ以上のＲ６で任意選択により置換された、
    Figure 2024518824000425
    から選択される縮合６，５二環式複素環である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、１つ以上のＲ６：Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソ、及びＮＨＲ５（式中、Ｒ５は、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される）で任意選択により置換された、
    Figure 2024518824000426
    から選択される縮合６，６二環式複素環である、請求項１８に記載の化合物。
  21. 式ＩＩＩ：
    Figure 2024518824000427
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１６に記載の化合物。
  22. 式ＩＶ：
    Figure 2024518824000428
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１６に記載の化合物。
  23. 式Ｖ：
    Figure 2024518824000429
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１６に記載の化合物。
  24. 式ＶＩ：
    Figure 2024518824000430
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上で定義した通りである）
    の、請求項１６に記載の化合物。
  25. 請求項１６～２４のいずれかの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  26. １つ以上の治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記１つ以上の治療剤が、Ｂｃｌ－２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４及び６（ＣＤＫ４／６阻害剤）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）阻害剤、糖質コルチコイド、エピジェネティックモジュレーター及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 治療有効量の請求項１６～２４のいずれかの化合物又は請求項２５～２７の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性白血病の治療方法。
  29. 前記急性白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記急性白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記ＡＭＬが、急性骨髄性白血病、最未分化型（ＭＯ）、非成熟型急性骨髄性白血病（Ｍ１）、成熟型急性骨髄性白血病（Ｍ２）、ｔ（８；２１）による成熟型急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｍ３）、過顆粒（hypergranular）型、微細顆粒（microgranular）型、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、骨髄好酸球の増加を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４Ｅ０）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性単芽球性白血病（Ｍ５ａ）、成熟型急性単球性白血病（Ｍ５ｂ）、赤白血病 赤血球系／骨髄系（Ｍ６ａ）、未分化型赤白血病（Pure erythroid malignancy）（Ｍ６ｂ）、急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、ｔ（１；２２）関連急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性骨髄線維症（骨髄線維症を伴う急性骨髄異形成）、ダウン症候群における急性及び一過性骨髄増殖性疾患、低形成急性骨髄性白血病、及び骨髄肉腫からなる群から選択されるサブタイプである、請求項３０に記載の方法。
  32. 少なくとも１つの化合物が経口投与される、請求項２８に記載の方法。
  33. 少なくとも１つの化合物が１日１～４回投与される、請求項２８に記載の方法。
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