KR20240047955A - Enl/af9 yeats의 c-연결된 억제제 - Google Patents

Enl/af9 yeats의 c-연결된 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20240047955A
KR20240047955A KR1020237042506A KR20237042506A KR20240047955A KR 20240047955 A KR20240047955 A KR 20240047955A KR 1020237042506 A KR1020237042506 A KR 1020237042506A KR 20237042506 A KR20237042506 A KR 20237042506A KR 20240047955 A KR20240047955 A KR 20240047955A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
methyl
formula
acute
leukemia
Prior art date
Application number
KR1020237042506A
Other languages
English (en)
Inventor
타미 라두와헤티
조셉 피. 바카
세바스티안 엘. 데고르스
브래들리 셔본
탄위어 에이. 칸
데이비드 존 허긴스
나이젤 리버톤
Original Assignee
브리지 메디슨, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리지 메디슨, 엘엘씨 filed Critical 브리지 메디슨, 엘엘씨
Publication of KR20240047955A publication Critical patent/KR20240047955A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 화학식 I의 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 사용하여 급성 백혈병을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

ENL/AF9 YEATS의 C-연결된 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/188,426호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 일반적으로 ENL/AF9 YEATS를 억제하는 화합물 및 그러한 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 화합물 및 방법은 백혈병과 같은 혈액암을 비롯한 다양한 상이한 질병을 치료하는 데 사용된다.
후성유전체(epigenome)는 DNA에 인접한 화학적 화합물의 집합체로, DNA 서열을 변경하지 않고 게놈을 변형시키는 역할을 한다. 이는 DNA가 패키징되어 있는 DNA, RNA 및 히스톤의 화학적 변화에 의해 동적으로 조절된다. 후성유전적 조절인자를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 급성 골수성 백혈병(AML) 발병에 역할을 한다는 것을 입증하였다(Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, et al. "The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies." Nat. Rev. Cancer 2012;12:599-612).
ENL은 아미노 말단 YEATS 도메인(처음 발견된 패밀리 구성원의 이름을 따서 명명: Yaf9, ENL, AF9, Taf14, Sas5) 및 무질서한 카복시 말단 단백질-단백질 상호 작용(PPI) 인터페이스를 보유하는 염색질 리더 단백질이다. YEATS는 염색질이 RNA 폴리머라제 및 전사 인자에 더 접근가능하게 함으로써 이펙터로서 작용하는 히스톤 아세틸라이신 리더의 패밀리이다. Erb 등은 불균형한 수의 백혈병 원종양유전자 및 의존성의 프로모터에 ENL이 있다고 보고하였다(Erb, M. A. et al., "Transcription control by the ENL YEATS domain in acute leukaemia," Nature 543, 270-274 (2017)). Wan 등은 ENL이 아세틸화된 히스톤 H3에 결합하고, 이어서 백혈병에 필수적인 유전자의 프로모터 상에 H3K27 및 H3K9ac와 함께 위치한다는 것과 AML 유지를 위해 ENL이 필요하다는 것을 발견하였다(Wan L., et al. "ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia," Nature 2017; 543:265-9).
백혈병의 확산에 있어서 ENL의 역할을 고려할 때, ENL의 YEATS 도메인 억제제는 혈액암 치료를 위한 잠재적인 표적이다. 예를 들어, Moustakim 등은 ENL YEATS 도메인의 소분자 억제제를 기술하였다(Moustakim, M., et al., "Discovery of an MLLT1/3 YEATS Domain Chemical Probe," Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16302-16307). Moustakim의 억제제 화합물은 질소 원자를 통해 벤즈이미다졸 코어에 부착된 메틸렌 기에 연결된 고리형 질소 함유 헤테로사이클을 함유한다. 그러나 혈액암 치료에 유용한 개선된 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 YEATS/ENL을 억제하여 다양한 암, 특히 백혈병과 같은 혈액암을 치료하기 위한 화합물, 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X1, X2 및 X3은 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 하기 중에서 선택되고:
(a) R1 및 R2가 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 것; 및
(b) R1 및 R2가 메틸인 것;
R3은 하기 중에서 선택된 축합된 바이사이클임:
(a) 하나 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클;
(b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클; 및
(c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클).
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 하나 이상의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 치료제로는 Bcl-2 억제제, 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK 4/6) 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, 히스톤 탈메틸화효소 억제제, mTOR 억제제, 돌연변이 이소시트르산 탈수소효소(IDH1 및 IDH2) 억제제, 글루코코르티코이드, 후성유전적 조절제 및 화학요법제가 포함된다.
제3 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 급성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 급성 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL) 또는 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia; AML)일 수 있다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같이, "아실"은 포르밀 및 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된 직쇄형, 분지형, 고리형 배열, 포화, 불포화 및 방향족 및 이들의 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 아실 잔기 중 하나 이상의 탄소는 모체에 대한 부착 지점이 카보닐에 남아있는 한 질소, 산소 또는 황에 의해 교체될 수 있다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등이 포함된다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다. 이중 결합 산소를 치환체 자체로서 지칭하는 경우 "옥소"라고 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄화수소 구조를 포함한다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이 포함된다. 바람직한 알킬 기는 C20 이하의 알킬기, 예를 들어 C1-C10 알킬, C1-C8 알킬 및 C1-C6 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴" 및 "헤테로아릴"은 (i) O, N 또는 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 페닐 기(또는 벤젠) 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리; (ii) O, N 또는 S 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 9원 또는 10원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 (iii) O, N 또는 S 중에서 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 트리사이클릭 13원 또는 14원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 방향족 6원 내지 14원 카보사이클릭 고리는, 예를 들어 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린 및 플루오렌을 포함하고, 5원 내지 10원 방향족 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 고리가 방향족이지만, 모두 방향족일 필요는 없는 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴알킬"은 아릴 잔기가 알킬을 통해 모 구조에 부착된 치환체를 지칭한다. 예로는 벤질, 페네틸 등이 있다. "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기가 알킬을 통해 모 구조에 부착된 치환체를 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬의 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소의 알킬 기이다. 예로는, 예를 들어 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "C1 내지 C20 탄화수소" 또는 "C1 내지 C20 하이드로카빌"(치환체로서)은 알킬, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로는 사이클로프로필메틸, 벤질, 페네틸, 사이클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 포함된다. 탄화수소는 유일한 원소 구성성분으로서 수소와 탄소로 구성된 임의의 치환체를 지칭한다. 사이클로알킬은 하이드로카빌의 아집단이고, 3 내지 8개의 탄소 원자의 고리형 탄화수소 기를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노보닐 등이 포함된다.
"알콕시" 또는 "알콕실"은 산소를 통해 모 구조에 부착된 직쇄형, 분지형 또는 고리형 배열 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다. 저급 알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다. 본 출원의 목적을 위해, 알콕시 및 저급 알콕시는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "카보사이클"은 고리 원자가 모두 탄소이지만 임의의 산화 상태를 갖는 고리 시스템을 포함한다. 따라서 (C3-C8) 카보사이클은 사이클로프로판, 벤젠 및 사이클로헥센과 같은 시스템을 포함하여 비방향족과 방향족 시스템 둘 모두를 지칭하고; (C8-C12) 카보폴리사이클은 노보난, 데칼린, 인단 및 나프탈렌과 같은 시스템을 지칭한다. 카보사이클은 달리 제한되지 않는 한, 모노사이클, 바이사이클 및 폴리사이클을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 화합물 또는 임의의 다른 약학적 활성제의 임의의 양을 지칭하며, 이는 그러한 양의 본 발명의 화합물 또는 다른 약학적 활성제를 투여받지 않은 상응하는 환자와 비교하여 질병, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 완화를 개선하거나, 질병 또는 장애의 진행 속도를 감소시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "축합된 바이사이클"은 각각의 고리(카보사이클 또는 헤테로사이클)가 또 다른 고리(카보사이클 또는 헤테로사이클)와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클 및 바이사이클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 축합된 카보사이클의 각각의 고리는 비방향족 또는 방향족 고리 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 페닐과 같은 방향족 고리는 또 다른 방향족 고리에 축합될 수 있다. 다른 구현예에서, 방향족 고리는 비방향족 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 축합될 수 있다. 예시적인 축합된 바이사이클은 6,6; 6,5; 및 5,6 축합된 바이사이클릭 시스템을 포함하며, 여기서 각각의 수는 각각의 고리에서의 원자의 수를 나타낸다. 축합된 바이사이클은 수소 원자를 가질 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다. 축합된 바이사이클은 첫 번째 넘버링된 고리, 예를 들어 축합된 6,5 바이사이클 중 "6"번 고리에서 모 구조에 결합된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클"은 1 내지 4개의 탄소가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체된 사이클로알킬 또는 아릴 카보사이클 잔기를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클은 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 본 발명의 범위 내에 속하는 헤테로사이클의 예로는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환체로서 존재하는 경우, 통상적으로 메틸렌디옥시페닐로 지칭함), 테트라졸, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등이 포함된다. 헤테로아릴은 헤테로사이클이 방향족인 헤테로사이클의 아집단이라는 점에 유의해야 한다. 헤테로방향족 고리의 비제한적인 예로는 푸란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 피롤, 인돌, 이소인돌, 티오펜, 벤조티오펜, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 피라졸, 인다졸, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라진, 퀴녹살린, 아크리딘, 피리미딘, 퀴나졸린, 피리다진, 신놀린, 프탈라진 및 트리아진이 포함된다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐설폰, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라하이드로퀴놀리닐이 추가로 포함된다.
산소 헤테로사이클은 고리 중 적어도 하나의 산소를 함유하는 헤테로사이클이며; 이는 추가적인 산소 원자뿐만 아니라 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 황 헤테로사이클은 고리 중 적어도 하나의 황을 함유하는 헤테로사이클이며; 이는 추가적인 황 원자뿐만 아니라 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 산소 헤테로아릴은 산소 헤테로사이클의 아집단이며; 비제한적인 예로는 푸란 및 옥사졸이 포함된다. 황 헤테로아릴은 황 헤테로사이클의 아집단이며; 예로는 티오펜 및 티아진이 포함된다. 질소 헤테로사이클은 고리 중 적어도 하나의 질소를 함유하는 헤테로사이클이며; 이는 추가적인 질소 원자뿐만 아니라 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비제한적인 예로는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 티오모르폴린이 포함된다. 질소 헤테로아릴은 질소 헤테로사이클의 아집단이며; 비제한적인 예로는 피리딘, 피롤 및 티아졸이 포함된다.
바이사이클릭 질소 함유 헤테로사이클로는 (1) 축합된 바이사이클, 예컨대 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤; (2) 아자스피로헥산, 헵탄 및 옥탄, 예컨대 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 및 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난; 및 (3) 아자바이사이클로알칸: 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄이 포함된다. 본원에 기재된 화합물에서, 이들 바이사이클릭 질소 함유 헤테로사이클은 탄소를 통해 R3을 갖는 탄소에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 "비치환된 또는 치환된"과 호환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "치환된"은 명시된 기 중 하나 이상의 수소 원자가 명시된 라디칼로 교체되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 등은 각각의 잔기 중 하나 이상의 hr 원자가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 하이드록시저급알킬, 카보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 하이드록시, 저급알콕시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카복시, 알콕시카보닐[-C(=O)O-알킬], 카복사미도[-C(=O)NH2], 알킬아미노카보닐[-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 사이클로알킬알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬 및 아릴알킬아미노알킬, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 벤질, 헤테로사이클릴, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노설포닐, 아미디노, 구아니디노 및 우레이도, (C1-6)하이드로카빌, -SO2알킬, -SO2NH2 또는 -SO2NH알킬로 교체된 아릴 또는 헤테로사이클릴을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥사알킬"은 하나 이상의 탄소(및 그의 회합된 수소)가 산소에 의해 교체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등이 포함된다. 알콕시는 부착 지점의 탄소가 산소에 의해 교체된 옥사알킬의 아집단이다. 옥사알킬이라는 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 의도되며(미국 화학 협회, 196에 의해 공개되었으나, 127(a)의 제한은 없는 문헌[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts]을 참조), 즉 이는 산소가 단일 결합을 통해 그의 인접한 원자에 결합된(에테르 결합 형성) 화합물을 지칭하며; 카보닐 기에서 발견되는 바와 같이, 이중 결합 산소를 지칭하는 것은 아니다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소가 각각 황 또는 질소에 의해 교체된 알킬 잔기를 지칭한다. 비제한적인 예로는 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"은 고체 상태의 화학식 I의 화합물을 지칭하며, 여기서 적합한 용매의 분자가 화학식 I의 화합물과 함께 결정 격자 중에 포함된다. 치료학적 투여에 적합한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 허용가능하다. 치료학적 투여에 적합한 용매의 예로는 에탄올과 물이 있다. 물이 용매일 때, 용매화물은 수화물로서 지칭된다. 일반적으로, 용매화물은 적절한 용매 중에 화합물을 용해시키고, 냉각시키거나 안티용매를 사용하여 용매화물을 단리함으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 주변 조건 하에서 건조되거나 공비혼합(azeotrope)된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "~를 필요로 하는 대상체"는 본원에서 호환가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료할 기저 장애가 있는 것으로 진단받은 환자를 지칭한다. 대상체는 현재 장애와 연관된 증상을 경험하고 있거나 과거에 증상을 경험했을 수 있다. 또한, "~를 필요로 하는 대상체"는 특정 질병이 진단된 적이 없을 수도 있지만, 이 질병이 발병할 위험이 있는 환자 또는 질병의 생리학적 시스템 중 하나 이상을 보고하는 환자일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 호환가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료적 이점을 포함하지만, 이에 한정되는 않는 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이점으로는 치료 중인 기저 장애의 근절 또는 완화가 포함되며; 이는 또한 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 환자에게서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 증상 중 하나 이상의 근절 또는 완화가 포함된다.
II. 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X1, X2 및 X3은 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 하기 중에서 선택되고:
(a) R1 및 R2가 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 것; 및
(b) R1 및 R2가 메틸인 것;
R3은 하기 중에서 선택된 축합된 바이사이클임:
(a) 하나 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클;
(b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클; 및
(c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클).
일 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 피롤로[3,2-c]피리딘이다:
[화학식 II]
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
특정한 구현예에서, 화학식 II의 R1 및 R2는 메틸이고, 화합물은 하기 화학식 IIa를 갖는다:
[화학식 IIa]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
또 다른 특정한 구현예에서, 화학식 II의 R1 및 R2는 함께 피롤리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 IIb를 갖는다:
[화학식 IIb]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 IIb의 특정한 하위 구현예에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬(즉, 하나 이상의 R6)로 선택적으로 치환된 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 이하에 기재된 모든 구현예에서, R6은 축합된 헤테로사이클의 임의의 고리 위치 상의 치환체일 수 있다. 예시적인 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음과 같다:
화학식 IIb의 다른 하위 구현예에서, R3은 하나 이상의 R6(예를 들어, 다음 중 하나 이상): C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨)로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
화학식 IIb의 또 다른 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
특정한 구현예에서, 화학식 II의 R1 및 R2는 함께 피페리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 IIc를 갖는다:
[화학식 IIc]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 IIc의 특정한 하위 구현예에서, R3은 하나 이상의 C1-C6 알킬(즉, 하나 이상의 R6)로 선택적으로 치환된 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 이하에 기재된 모든 구현예에서, R6은 축합된 헤테로사이클의 임의의 고리 위치 상의 치환체일 수 있다. 예시적인 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음과 같다:
화학식 IIc의 다른 하위 구현예에서, R3은 하나 이상의 R6(예를 들어, 다음 중 하나 이상): C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨)로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
화학식 IIc의 또 다른 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
또 다른 양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 1H-피롤로[3,2-b]피리딘이다:
[화학식 III]
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
특정한 구현예에서, 화학식 III의 R1 및 R2는 함께 피롤리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 IIIa를 갖는다:
[화학식 IIIa]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 IIIa의 특정한 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
화학식 IIIa의 다른 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
또 다른 양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 벤즈이미다졸이다:
[화학식 IV]
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
하나의 특정한 구현예에서, 화학식 IV의 R1 및 R2는 함께 피페리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 IVa를 갖는다:
[화학식 IVa]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
또 다른 특정한 구현예에서, 화학식 IV의 R1 및 R2는 함께 피롤리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 IVb를 갖는다:
[화학식 IVb]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 IVb의 특정한 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
추가의 하위 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 IVb'를 갖는다:
[화학식 IVb']
(상기 식에서, R6은 상기 기재된 바와 같음).
특정한 구현예에서, R6은 헤테로사이클이다.
화학식 IVb의 다른 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
또 다른 양태에서, 화합물은 하기 화학식 V를 갖는다:
[화학식 V]
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
특정한 구현예에서, 화학식 V의 R1 및 R2는 함께 피롤리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 Va를 갖는다:
[화학식 Va]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 Va의 특정한 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
또 다른 양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI을 갖는다:
[화학식 VI]
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
특정한 구현예에서, 화학식 VI의 R1 및 R2는 함께 피롤리딘을 형성하고, 화합물은 하기 화학식 VIa를 갖는다:
[화학식 VIa]
(상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
화학식 IVa의 특정한 하위 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상(즉, 하나 이상의 R6)으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 예시적인 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클은 다음을 포함한다:
.
본원에 사용된 바와 같이, "화합물"은 - 달리 명백히 추가로 제한되지 않는 한 - 해당 화합물의 염을 포함하고자 한다. 따라서, 예를 들어 상기에 묘사된 바와 같이 "화학식 I의 화합물"이라는 인용에는 하기의 염이 포함될 것이다:
.
여기서 X는 임의의 대이온이다. 특정한 구현예에서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기산 및 염기 그리고 유기산 및 염기를 포함한 약학적으로 허용가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 일반적으로 그렇듯이 염기성일 때, 염은 무기산과 유기산을 포함한 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로는 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클라트산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 부착된 무독성 암모늄 양이온 및 카복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트 음이온이 포함된다.
달리 명시되거나 묘사되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 입체이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스-트랜스 이성질체) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 입체형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스-트랜스 이성질체(또는 입체형태) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
특정한 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 키랄 중심에 R 입체화학적 배열을 갖는다. R 입체화학을 갖는 화합물은 일반적으로 상응하는 S 거울상이성질체보다 더 높은 활성을 나타낸다. 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 키랄 중심에 S 입체화학적 배열을 갖는다.
[화학식 I]
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로 달리 명시되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 교체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 교체를 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 그러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 탐침으로서 유용하다.
III. 약학 조성물
본 발명은 또한 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물(이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예시적인 부형제로는 하나 이상의 결합제, 벌크화제, 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 점도 향상 또는 감소제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 맛-가림제, 방향제, 풍미제, 희석제, 연마제, 중합체 기질 시스템, 가소제, 및 본 발명의 조성물을 포함하는 약제 또는 약품의 제조에서 약물 또는 보조제의 미관을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제가 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. 담체 및 부형제의 예는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다.
부형제의 비제한적인 예로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 하이드록시프로필 셀룰로스, 이산화티타늄, 활석, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 라이트 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 아가, 실로이드 실리카겔(AEROSIL200, 메릴랜드주 볼티모어 소재 W.R. Grace Co.에서 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(텍사스주 플레이노 소재 Degussa Co.에서 시판), CAB-O-SIL(매사추세츠주 보스톤 소재 Cabot Co.에서 판매하는 발열성 이산화규소 제품), 착색제 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
약학 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 선택적으로 포함할 수 있다.
추가의 치료제로는 Bcl-2 억제제, 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK 4/6) 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, 히스톤 탈메틸화효소 억제제, mTOR 억제제, 돌연변이 이소시트르산 탈수소효소(IDH1 및 IDH2) 억제제, 글루코코르티코이드, 후성유전적 조절제 및 화학요법제가 포함된다.
AML 및 ALL에 대한 치료 기준은 현재 화학요법제를 이용한 화학요법이다. 예시적인 화학요법제로는 다우노루비신(daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미톡산트론(mitoxantrone), 메토트렉세이트(methotrexate), 마포사미드(mafosamide) 및 빈크리스틴(vincristine)이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
예를 들어, 하기에 논의된 표적화된 치료제는 단독으로 사용되거나 화학요법제와 병용될 수 있다.
예시적인 Bcl-2 억제제로는, 예를 들어 오블리메르센(oblimersen), 나비토클락스(navitoclax) 및 베네토클락스(venetoclax)가 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK 4/6) 억제제로는 팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
후성유전적 조절제로는 메닌-히스톤 메틸트랜스퍼라제 MLL(즉, 메닌-MLL) 억제제, FLT3 억제제, P-TEFb 억제제, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제(예를 들어, DOT1L 및 EZH2 억제제), 브로모도메인 및 엑스트라-말단 도메인(BET) 억제제 및 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제가 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 FLT3 억제제로는 소라페닙, 레스타우르티닙, 수니티닙, 탄두티닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린, 길테리티닙, 크레놀라닙, 카보잔티닙 및 포나티닙이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
후성유전적 조절제, 예를 들어 메닌-MLL 억제제 및 FLT3 억제제의 조합이 또한 고려되는데, 이는 이들이 AML 모델에서 향상된 세포사멸 유도를 나타내었기 때문이다.
일 구현예에서, 추가의 치료제는 적어도 하나의 Bcl-2 억제제와 적어도 하나의 FLT3 억제제의 조합을 포함한다.
예시적인 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제로는 아자시티딘 및 데시타빈이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 HDAC 억제제로는 파노비노스탓 및 보리노스탓이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 mTOR 억제제로는 에베로리무스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 글루코코르티코이드는 덱사메타손 및 프레드니솔론을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 돌연변이 이소시트르산 탈수소효소 억제제로는 이보시데닙(IDH1) 및 에나시데닙(IDH2)이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 추가의 치료제는 적어도 하나의 이소시트르산 탈수소효소 억제제와 적어도 하나의 CDK 4/6 억제제의 조합을 포함한다.
IV. 사용 방법
본 발명은 또한 세포의 종양유전자 발현을 억제하기 위해 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 세포의 종양유전자 발현을 억제하는 방법은 세포를 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 급성 백혈병을 치료하기 위해 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, 급성 백혈병을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
급성 백혈병은 조혈 세포의 악성 형질전환으로 인해 정상 골수가 클론의 아세포에 의해 교체되는 것을 특징으로 하는 급속하게 진행되는 백혈병이다. 급성 백혈병으로는 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 급성 골수성 백혈병(AML)이 포함된다. ALL은 종종 CNS와 관련이 있는 반면, 급성 단아구성 백혈병은 잇몸(gum)과 관련이 있으며, AML은 임의의 부위(과립구 육종 또는 녹색종)의 국소화된 집합체와 관련이 있다.
일 구현예에서, 급성 백혈병은 ALL이다. ALL은 소아에서 가장 흔한 악성 종양으로, 3 내지 5세에 발병률이 가장 높다. 이는 청소년에게도 발생하며, 성인에서는 두 번째로 낮은 피크를 보인다. 전형적인 치료는 프레드니손, 빈크리스틴, 안트라사이클린 또는 아스파라기나제를 포함할 수 있는 집중적인 다중 약물 요법의 조기 도입을 강조한다. 다른 약물 및 조합으로는 시타라빈 및 에토포사이드, 및 사이클로포스파미드가 있다. 재발은 일반적으로 골수에서 발생하지만, CNS나 고환에서 단독으로 또는 골수와 동시에 발생할 수도 있다. 많은 소아에서 두 번째 관해(remission)가 유도될 수 있지만, 후속 관해는 짧은 경향이 있다.
또 다른 구현예에서, 급성 백혈병은 AML이다. AML의 발병률은 나이가 들수록 증가하며; 이는 성인에서 더 흔한 급성 백혈병이다. AML은 화학요법이나 방사선조사(2차 AML)와 연관될 수 있다. 관해 유도율은 ALL에 비해 더 낮으며, 장기간 무병 생존은 환자의 20 내지 40%에 불과한 것으로 알려져 있다. 치료는 AML이 더 적은 수의 약물에 반응한다는 점에서 ALL과 가장 상이하다. 기본적인 유도 요법으로는 다우노루비신 또는 이다루비신과 함께 시타라빈이 포함된다. 일부 요법으로는 6-티오구아닌, 에토포사이드, 빈크리스틴 및 프레드니손이 포함된다. AML의 임상적 양태는 문헌[C.A. Schiffer and R.M. Stone in Cancer Medicine, Ed. David W. Kufe et al, 6th Edition, B.C. Decker, 2003]에 의해 검토된다.
이러한 프랑스, 미국 및 영국(FAB) 분류는 급성 골수성 백혈병을 진단하고 분류하기 위해 개발되었다. 급성 골수성 백혈병을 진단하려면 골수모세포가 골수 세포 또는 순환 백혈구의 30%(또는 최근 세계보건기구(WHO) 분류 시스템을 기준으로 20%) 이상을 구성해야 한다. 질병의 혈액학적 특성은 하기에 기재된 다양한 아형을 정의한다. FAB 명명법(M1 내지 M7)은 아세포가 가장 밀접하게 유사한 정상 골수 요소에 따라 급성 골수성 백혈병의 아형을 분류한다. 하기 목록에는 FAB 분류뿐만 아니라 WHO가 인정한 추가의 부류가 둘 모두 포함된다.
최소 분화된 급성 골수성 백혈병(MO)
미성숙 급성 골수성 백혈병(M1)
성숙 급성 골수성 백혈병(M2)
t(8;21)로 성숙된 급성 골수성 백혈병
급성 전골수성 백혈병(M3)
과과립형
미세과립형
급성 골수단핵구성 백혈병(M4)
골수 호산구가 증가된 급성 골수단핵구성 백혈병(M4E0)
급성 단핵구성 백혈병(M5)
급성 단아구성 백혈병(M5a)
성숙 급성 단핵구성 백혈병(M5b)
적백혈병 적혈구/골수성(M6a)
순수 적혈구 악성종양(M6b)
급성 거핵모구성 백혈병(M7)
t(1;22)와 연관된 급성 거핵모구성 백혈병
급성 호염기성 백혈병
급성 골수섬유증(골수섬유증을 동반한 급성 골수이형성증)
다운증후군의 급성 백혈병 및 일과성 골수증식성 질환
저세포성 급성 골수성 백혈병
골수성 육종
일 구현예에서, 상기 열거된 AML의 아형을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 방법에 사용된 적어도 하나의 화합물은 상기 기재된 약학 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
투여 경로로는 경장, 예컨대 경구 경로; 및 비경구, 예컨대 정맥내, 동맥내, 근육내, 비강내, 직장, 복강내, 피하 및 국소 경로가 포함된다.
비경구 투여의 경우, 활성 화합물은 적합한 담체 또는 희석제, 예컨대 물, 오일(특히 식물성 오일), 에탄올, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액, 글리세롤, 또는 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성제의 수용성 염을 함유한다. 안정제, 산화방지제 및 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 적합한 산화방지제로는 아황산염, 아스코르브산, 시트르산 및 이의 염, 및 나트륨 EDTA가 포함된다. 적합한 보존제로는 벤잘코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올이 포함된다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립 또는 다른 적합한 경구 투여 형태의 제조를 위해 하나 이상의 고체 비활성 성분과 조합될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 적어도 하나의 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 습윤제(humectant), 붕해제, 용액 지연제, 흡수 촉진제, 습윤제(wetting agent), 흡수제 또는 윤활제와 조합될 수 있다.
치료적 이점을 얻기 위해 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 활성 화합물(들)의 특정 용량은 물론, 개별 환자의 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 그러한 상황으로는 환자의 체격, 체중, 연령 및 성별, 질병의 성격과 단계, 질병의 공격성 및 투여 경로가 포함된다.
본원에 기재된 화합물의 경우, 바람직한 1일 용량은, 예를 들어 약 1 내지 약 10,000 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 5,000 mg, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 3,000, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 1,000의 범위이다. 특정한 구현예에서, 바람직한 1일 용량은 약 50 mg 내지 약 4,000 mg, 약 100 mg 내지 약 3,000 mg, 약 500 내지 약 2,000 또는 약 750 mg 내지 약 1,500 mg의 범위이다. 다른 구현예에서, 바람직한 1일 용량은 2,000 mg 내지 약 10,000 mg, 약 3,000 내지 약 9,000 mg, 약 4,000 mg 내지 약 8,000 mg, 또는 약 4,500 내지 약 7,500 mg의 범위이다.
치료적 이점을 제공하기 위해 필요한 만큼, 용량은 1일 1회 내지 4회, 예를 들어, 1일 1회 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 본 발명의 치료적 화합물은 1회 용량으로 또는 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 분산될 수 있는 예정된 투여 요법의 일부로서 정맥내 투여된다. 본 발명의 화합물은 또한 치료적 이점을 얻기 위해 필요에 따라 주기적인 주사에 의해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 추가의 치료제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK 4/6) 억제제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, 히스톤 탈메틸화효소 억제제, mTOR 억제제, 돌연변이 이소시트르산 탈수소효소(IDH1 및 IDH2) 억제제, 글루코코르티코이드, 후성유전적 조절제 및 화학요법제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 치료제는 본원에 기재된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물과 추가의 치료제의 투여는 상승 효과를 생산할 수 있다.
실시예
본원에 개시된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하고, 단리하고, 특징화하였다. 이들 화합물은 본 발명의 부분적인 범위를 나타내며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
합성 유기 화학 분야에 잘 알려진 방법으로 본 발명의 화합물을 제조하였다. 합성 시퀀스 동안 때때로 관련된 분자 중 어느 한 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있었다. 이는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition, John Wiley and Sons, 2006]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호 기에 의해 달성되었다. 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 보호 기를 제거하였다.
달리 명시하지 않는 한 모든 반응을 질소의 건조 분위기 하에서 수행하였다. 표시된 반응 온도는 반응 욕을 지칭하며, 실온(rt)은 25℃로 표시된다. 상용 등급 시약과 무수 용매를 판매사로부터 받은 그대로 사용하였고, 이들 구성요소를 추가로 정제하거나 건조하려는 시도는 없었다. 감압 하에서 용매의 제거는 테플론-연결된 KNf 진공 펌프를 사용하여 대략 28 mm Hg 압력에서 Buchi 회전 증발기로 달성되었다. RediSep Rf 실리카겔 컬럼을 갖는 Teledyne Isco CombiFlash Companion 장치를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 300 MHz 및 400 MHz Bruker 핵자기 공명 분광기(Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer) 상에서 양성자 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm)로 보고되며, 결합 상수(J) 값은 s, 단일항; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중선의 이중선; m, 다중선; brs, 넓은 단일항의 스펙트럼 패턴 지정을 사용하여 Hz로 제공된다. 테트라메틸실란을 내부 기준으로 사용하였다. Agilent 1200 시스템 상의 양성 및 음성 모드 전자 분무 이온화(ESI)를 사용하여 질량 분광 분석을 수행하였다. UV 검출용 PDA 스캔과 함께 구배 용리[A, 0.0284%의 NH4OAc 및 0.0116%의 아세트산을 함유한 H2O; B, CH3CN] 및 유량 = 1 mL/분을 사용한 이원 용매 시스템 A와 B를 갖는 Varian Pro Star HPLC 시스템을 이용하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 순도 분석을 수행하였다. 하기 Varian Pro Star HPLC 방법을 사용하여 화합물 순도를 확립하였다:
중간체 1: (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 500 mL 환저 플라스크에, 2-아미노-4-니트로아닐린(20.00 g, 133.06 mmol, 1.00 당량), (2R)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산(18.55 g, 143.64 mmol, 1.10 당량), HATU(59.56 g, 156.72 mmol, 1.20 당량), DIEA(67.48 g, 552.4 mmol, 4.00 당량), DCM(200.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 46 g(미정제 물질)의 (2R)-N-(2-아미노-5-니트로페닐)-1-메틸피롤리딘-2-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=351.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 1000 mL 3-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[(2-아미노-5-니트로페닐)카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(46.00 g, 131.29 mmol, 1.00 당량), AcOH(460 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 500 mL의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×100의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 32 g(73.3%)의 tert-부틸(2R)-2-(5-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=333.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 500 mL 3-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(5-니트로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(32.00 g, 96.281 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. EA(320 mL, 5605.6 mmol, 58.22 당량) 중 상기 HCl(g)을 25℃에서 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하였다. 이에 따라 26 g(미정제 물질)의 5-니트로-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=233.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 5-니트로-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸 디하이드로클로라이드(9.00 g, 29.493 mmol, 1.00 당량), 포름알데하이드(8.86 g, 294.93 mmol, 10.00 당량), DCM(90.00 mL), MeOH(45.00 mL), NaBH(OAc)3(62.51 g, 294.93 mmol, 10.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 400 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 6.3 g(86.74%)의 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-5-니트로-1H-1,3-벤조디아졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=247.
1000 mL 환저 플라스크에, 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-5-니트로-1H-1,3-벤조디아졸(5.00 g, 20.30 mmol, 1.00 당량), Pd/C(432.00 mg, 4.050 mmol, 0.20 당량), 메탄올(500.00 mL)을 넣었다. 상기 H2(g)를 25℃에서 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 4.55 g(91.1%)의 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-아민을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: [M+1]+=217.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 7.28 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.20 (td, J = 8.7, 7.5, 2.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 4H), 2.07 - 1.85 (m, 3H).
중간체 2: (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20 L 4-목 환저 플라스크에, 2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(490.0 g, 1.90 mol, 1.00 당량), TEA(974 g, 9.60 mol, 5.00 당량), DCM(12.30 L)을 넣었다. 이어서 0 내지 5℃에서 교반하면서 DCM(7.4 L) 중 MsCl(882 g, 7.70 mol, 4.00 당량) 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0 내지 10℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(1 mol/L)으로 7 내지 8로 조절하였다. 생성된 용액을 3×5 L의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이에 따라 935 g(94.6%)의 N-(2-클로로-5-요오도피리딘-4-일)-N-메탄설포닐메탄설폰아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=411.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, N-(2-클로로-5-요오도피리딘-4-일)-N-메탄설포닐메탄설폰아미드(935.0 g, 2.28 mol, 1.00 당량), THF(4.70 L), H2O(4.70 L), NaOH(455 g, 11.4 mol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물 농축시켰다. 용액의 pH 값을 시트르산(1 mol/L)으로 3 내지 4로 조절하였다. 여과하여 고체를 수집하였다. 이에 따라 438 g(57.9%)의 N-(2-클로로-5-요오도피리딘-4-일)메탄설폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=333.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(530.00 g, 2.6 mol, 1.00 당량), DCM(5.30 L), DMP(1340 g, 3.16 mol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5.3 L의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×10 L의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×5 L의 NaS2O3(수성) 및 3×5 L의 NaHCO3(수성)으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 3×10 L의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이에 따라 415 g(79.09%)의 tert-부틸 (2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=200.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, K2CO3(348 g, 2.5 mol, 1.20 당량), 메탄올(4.15 L), tert-부틸 (2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(415.00 g, 2.09 mol, 1.00 당량), 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(600 g, 3.1 mol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 4 L의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×4 L의 석유 에테르로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이에 따라 297 g(73.03%)의 tert-부틸 (2R)-2-에티닐피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=196.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, N-(2-클로로-5-요오도피리딘-4-일)메탄설폰아미드(438.00 g, 1.32 mol, 1.00 당량), TEA(533 g, 5.27 mol, 4.00 당량), 디메틸포름아미드(4.40 L), tert-부틸 (2R)-2-에티닐피롤리딘-1-카복실레이트(283 g, 1.45 mol, 1.10 당량), Pd(PPh3)2Cl2(46 g, 0.066 mol, 0.05 당량), CuI(25 g, 0.13 mol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 4.4 L의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×4.4 L의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×4.4 L의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 363 g(68.9%)의 tert-부틸 (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=400.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(363.00 g, 0.91 mol, 1.00 당량), MeOH(2.50 L), H2O(1.10 L), NaOH(109 g, 2.72 mol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 여과하여 고체를 수집하였다. 이에 따라 259 g(88.67%)의 tert-부틸 (2R)-2-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=322.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 5 L 4-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(259.0 g, 0.80 mol, 1.00 당량), Cs2CO3(787 g, 2.4 mol, 3.00 당량), DMF(2.60 L)를 넣었다. 이어서 0 내지 5℃에서 교반하면서 SEMCl(161 g, 0.97 mol, 1.20 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2.6 L의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×2.6 L의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×2 L의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 여과하여 고체를 수집하였다. 이에 따라 248 g(68.2%)의 tert-부틸 (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=452.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(248.00 g, 0.55 mol, 1.00 당량), MeOH(2.40 L), MeOH(1.20 L) 중 HCl(1.5 M)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 2.5 L의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(1 mol/L)으로 7 내지 8로 조절하였다. 생성된 용액을 3×2.5 L의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 177 g(91.7%)의 (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피롤리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=352.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피롤리딘(177.00 g, 0.5 mol, 1.00 당량), DCM(3.50 L), MeOH(1.77 L), 파라포름알데하이드(453 g, 5 mol, 10.00 당량), NaBH(OAc)3(640 g, 3 mol, 6.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(1 mol/L)으로 8 내지 9로 조절하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 3×1.7 L의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 129 g(70.1%)의 (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=366.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 5 L 4-목 환저 플라스크에, (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘(129.00 g, 0.35 mol, 1.00 당량), 톨루엔(2.60 L), BINAP(22 g, 0.035 mol, 0.10 당량), t-BuONa(101 g, 1.06 mol, 3.00 당량), Pd2(dba)3(16 g, 0.017 mol, 0.05 당량), 디페닐메탄이민(192 g, 1.06 mol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2.6 L의 EA로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3×1 L의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 131 g(72.8%)의 N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1,1-디페닐메탄이민을 황색 오일로서 수득하였다.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10 L 4-목 환저 플라스크에, N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1,1-디페닐메탄이민(131.00 g, 0.26 mol, 1.00 당량), THF(6.50 L), H2O(1.10 L), HCl(0.5 M)(88 g, 1.28 mol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2.6 L의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×1 L의 디클로로메탄으로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(1 mol/L)으로 8 내지 9로 조절하였다. 생성된 용액을 3×2 L의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 53.1 g(59.74%)의 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=347.
1H-NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.61-5.48 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 3H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 3H), 0.90 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H).
중간체 3: 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민
250 mL 환저 플라스크에, 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(5.00 g, 28.8 mmol, 1.00 당량), 메탄올(100.00 mL), Raney Ni(1.69 g, 28.808 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 상기 H2(g)(5 atm)를 25℃에서 도입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 4 g(96.7%)의 6-클로로피리딘-3,4-디아민을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=144.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 환저 플라스크에, 6-클로로피리딘-3,4-디아민(1.00 g, 6.97 mmol, 1.00 당량), 1-메틸피롤리딘-2-카복실산(0.99 g, 7.67 mmol, 1.10 당량), DMF(10.00 mL), HATU(3.18 g, 8.36 mmol, 1.20 당량), DIEA(3.60 g, 27.86 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 40 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×20 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 4 g(미정제 물질)의 N-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸피롤리딘-2-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=255.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 환저 플라스크에, (2R)-N-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸피롤리딘-2-카복사미드(4.00 g, 1 당량), 아세트산(80.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(1:5)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.7 g(32%)의 2-[6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸피롤리딘을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=237.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 3-목 환저 플라스크에, 2-[6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸피롤리딘(1.00 g, 4.225 mmol, 1.00 당량), DMF(15.00 mL)를 넣었다. NaH(0.20 g, 8.450 mmol, 2.00 당량)를 첨가하고 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란(0.70 g, 4.225 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고 생성된 용액을 교반하면서 0℃에서 추가로 90분 동안 반응시켰다. 이어서 40 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×20 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 PE/THF(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 350 mg(22.6%)의 2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=367.
50 mL 환저 플라스크에 2-(6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘(350 mg, 0.954 mmol, 1.00 당량), 디페닐메탄이민(518.57 mg, 2.862 mmol, 3.0 당량), BINAP(118.78 mg, 0.191 mmol, 0.2 당량), 트리스((1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온) 트리클로로메탄 디팔라듐(98.72 mg, 0.095 mmol, 0.1 당량), t-BuONa(274.98 mg, 2.862 mmol, 3.0 당량) 및 톨루엔(10 mL, 93.989 mmol, 98.55 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물/얼음(60 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 THF(25 ml)에 용해시키고 HCl(0.5 M)(10 mL)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 수성층을 포화 NaHCO3(수성)으로 pH 8로 염기화시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3×40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고 PE/EA(1:9)로 용출시켜 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민(180 mg, 53%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=348.
중간체 4: (R)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민
50 mL 3-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.00 g, 23.22 mmol, 1.00 당량), 데스-마틴 퍼아이오디난(19.70 g, 46.45 mmol, 2.00 당량), DCM(20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 Na2S2O3(수성)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2×50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 4.0 g(80.8%)의 tert-부틸 (2R)-2-포르밀피페리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
50 mL 3-목 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(4.00 g, 18.755 mmol, 1.00 당량), K2CO3(3.11 g, 22.506 mmol, 1.20 당량), MeOH(12.00 mL)를 넣었다. 이어서 0℃에서 교반하면서 MeOH(6 mL) 중 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(5.40 g, 0.028 mmol, 1.50 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2×50 mL의 석유 에테르로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 2 g(51%)의 tert-부틸 (2R)-2-에티닐피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
GC-MS: (ES, m/z): [M-81] =128.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 3-목 환저 플라스크에, N-(2-클로로-5-요오도피리딘-4-일)메탄설폰아미드(700.0 mg, 2.1 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R)-2-에티닐피페리딘-1-카복실레이트(881.11 mg, 4.210 mmol, 2.00 당량), CuI(40.09 mg, 0.211 mmol, 0.10 당량), TEA(852.02 mg, 8.420 mmol, 4.00 당량), DMF(10.00 mL), Pd(PPh3)2Cl2(295.5 mg, 0.421 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 540 mg(62%)의 tert-부틸 (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =414
50 mL 환저 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트(430.00 mg), 에틸 아세테이트(10.00 mL) 중 HCl(가스)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 380 mg의 (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피페리딘 하이드로클로라이드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H-HCl] =314.
100 mL 3-목 환저 플라스크에, (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]피페리딘 하이드로클로라이드(380.00 mg, 1.089 mmol, 1.00 당량), DCM(20.00 mL), MeOH(10.00 mL), 파라포름알데하이드(488.63 mg, 5.43 mmol, 5.00 당량), NaBH(OAc)3(2299.37 mg, 10.85 mmol, 10.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 201 mg(56.5%)의 (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-1-메틸피페리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =328.
50 mL 환저 플라스크에, (2R)-2-[6-클로로-1-메탄설포닐피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-1-메틸피페리딘(185.00 mg, 0.564 mmol, 1.00 당량), NaOH(67.71 mg, 0.000 mmol, 3.00 당량), H2O(1.00 mL), MeOH(5.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 120 mg(85.2%)의 (2R)-2-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-1-메틸피페리딘을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =250.
50 mL 3-목 환저 플라스크에, (2R)-2-[6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]-1-메틸피페리딘(120.0 mg, 0.480 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(469.7 mg, 1.44 mmol, 3.00 당량), DMF(5.00 mL), SEM-Cl(120.16 mg, 0.720 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 85 mg(46.6%)의 (2R)-2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-메틸피페리딘을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =380.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 밀봉 튜브에, 2-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-옥타하이드로피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-1-메틸피페리딘(80.00 mg, 0.206 mmol, 1.00 당량), 벤젠메탄이민(112.09 mg, 0.618 mmol, 3.00 당량), t-BuONa(59.43 mg, 0.618 mmol, 3.00 당량), 톨루엔(3.00 mL), Pd2(dba)3.CHCl3(23.71 mg, 0.041 mmol, 0.20 당량), BINAP(51.35 mg, 0.082 mmol, 0.40 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 100 mg(미정제 물질)의 N-[2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1,1-디페닐메탄이민을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =525.
50 mL 환저 플라스크에, N-[2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1,1-디페닐메탄이민(100.00 mg, 0.191 mmol, 1.00 당량), THF(5.00 mL), HCl(5.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 44 mg(2단계에 대해 34%)의 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. 하기 조건으로 생성물을 SFC로 추가 정제하였다(컬럼: Lux 5 um Amylose-1, 5×25 cm, 10 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA(0.5% 2 M NH3-MeOH); 유량: 160 mL/분; 구배: 등용매 40% B; 컬럼 온도(℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(분): 4.47; RT2(분): 5.89; 샘플 용매: ACN; 주입 부피: 2 mL 및 98% ee 초과의 물질을 수득하기 위해 수집된 주요 거울상이성질체.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =361
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =361
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm):δ 8.23-8.17 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.97-1.68 (m, 5H), 1.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.22(s,9H).
중간체 5: 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-6-아민
2 L 4-목 환저 플라스크에 2,5-디브로모-3-니트로피리딘(60 g, 212.85 mmol, 1.00 당량) 및 아세트산(900 mL, 70.41 당량)을 실온에서 첨가하였다. 교반 용액에 철(71.32 g, 1277 mmol, 6.0 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(2 L)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×300 mL)로 세척하였다. 이에 따라 2,5-디브로모피리딘-3-아민(60 g, 미정제 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=251.
3 L 4-목 환저 플라스크에 2,5-디브로모피리딘-3-아민(60 g, 238.2 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(ACN, 1200 mL) 및 피리딘(56.52 g, 714.5 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(81.8 g, 714.5 mmol, 3.0 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(2000 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(2×1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 N-(2,5-디브로모피리딘-3-일)-N-메탄설포닐메탄설폰아미드(78.5 g, 80.76%)를 갈색 고체로서 수득하였고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
5 L 4-목 환저 플라스크에 N-(2,5-디브로모피리딘-3-일)-N-메탄설포닐메탄설폰아미드(78.5 g, 192.4 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(2400 mL, 173 당량), 물(471 mL, 136 당량) 및 NaOH(46.16 g, 1154.2 mmol, 6.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×1500 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 N-(2,5-디브로모피리딘-3-일)메탄설폰아미드(55.1 g, 86.8%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M-1]- =327.
2 L 4-목 환저 플라스크에 N-(2,5-디브로모피리딘-3-일)메탄설폰아미드(29 g, 87.9 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R)-2-에티닐피롤리딘-1-카복실레이트(22.31 g, 114.2 mmol, 1.3 당량), 요오드화 구리(I)(1.67 g, 8.8 mmol, 0.1 당량), Pd(PPh3)2Cl2, 디이소프로필아민(71.14 g, 703 mmol, 8.0 당량) 및 테트라하이드로푸란(850 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 포화 NH4Cl(수성)(1500 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×600 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 tert-부틸 (2R)-2-{6-브로모-1-메탄설포닐피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}피롤리딘-1-카복실레이트(18.5 g, 47.4%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+- = 444.
500 mL 3-목 환저 플라스크에 tert-부틸 (2R)-2-{6-브로모-1-메탄설포닐피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}피롤리딘-1-카복실레이트(18.7 g, 42.1 mmol, 1.00 당량), H2O(56 mL), MeOH(130 mL) 및 NaOH(5.1 g, 126.3 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(250 mL)로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×200 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 tert-부틸 (2R)-2-{6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}피롤리딘-1-카복실레이트(14.6 g, 94.7%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=366.
500 mL 3-목 환저 플라스크에 tert-부틸 (2R)-2-{6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일}피롤리딘-1-카복실레이트(14.6 g, 40 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(220 mL) 및 Cs2CO3(39.1 g, 119.6 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란(6.65 g, 39.86 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 5.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(600 mL)으로 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(14.6 g, 73.8%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=496.
500 mL 3-목 환저 플라스크에 tert-부틸 (2R)-2-(6-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(14.6 g, 29.4 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH 중 HCl(200 mL, 1.5 mol/L)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)(600mL)으로 반응을 켄칭하였다. 혼합물/잔사를 포화 NaHCO3으로 pH 8로 염기화시켰다. 수성층을 EtOAc(3×300 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 (2R)-2-(6-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)피롤리딘(9.2 g, 78.9%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+-=396.
(2R)-2-(6-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)피롤리딘(2.3 g, 5.8 mmol, 1.00 당량) 및 파라포름알데하이드(2.61 g, 58.02 mmol, 10 당량), 메탄올(46 mL) 중 아세트산(0.35 g, 5.8 mmol, 1.0 당량), DCM(23 mL)의 교반 용액에 NaBH(OAc)3(11.07 g, 52.218 mmol, 9.0 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(200 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물/잔사를 NaHCO3으로 pH 8로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2(30 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 (2R)-2-(6-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘(1.93 g, 81%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+- =410.
100 mL 3-목 환저 플라스크에 (2R)-2-(6-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸피롤리딘(1.93 g, 4.7 mmol, 1.00 당량), 디페닐메탄이민(2.56 g, 14.1 mmol, 3.0 당량), BINAP(0.59 g, 0.940 mmol, 0.2 당량), Pd2(dba)3(0.43 g, 0.47 mmol, 0.1 당량), 나트륨 tert-부톡사이드(1.36 g, 14.1 mmol, 3.0 당량) 및 톨루엔(50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물/얼음으로 반응을 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}-1,1-디페닐메탄이민(5.5 g, 미정제 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+-=511.
1000 mL 3-목 환저 플라스크에 N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-6-일}-1,1-디페닐메탄이민(5.5 g, 10.8 mmol, 1.00 당량), HCl(55 mL)(1 mol/L) 및 테트라하이드로푸란(275 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 수성층을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 수성층을 NaHCO3으로 pH 8로 염기화시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-b]피리딘-6-아민(1.4 g, 37.5%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 347.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.64 - 5.47 (m, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.03 - 1.85 (m, 5H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
중간체 6: (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-6-아민
250 mL 3-목 환저 플라스크에 벤젠아민, 2-브로모-5-니트로-(10 g, 46.078 mmol, 1.00 당량), 피리딘(80 mL) 및 DCM(120 mL)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(21.1 g, 184.3 mmol, 4 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(수성, 500 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분리하고 수성층을 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1×400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-메탄설포닐메탄설폰아미드(17 g, 미정제 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
500 mL 환저 플라스크에 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-메탄설포닐메탄설폰아미드(17 g, 45.6 mmol, 1.00 당량) 및 THF(280 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 H2O(140 mL) 중 NaOH(11 g, 275.020 mmol, 6.04 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×100 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드(11 g, 81.8%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.85 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.0(s, 2H), 3.16 (s, 3H).
500 mL 환저 플라스크에 N-(2-브로모-5-니트로페닐)메탄설폰아미드(10 g, 34 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (2R)-2-에티닐피롤리딘-1-카복실레이트(7.94 g, 40.66 mmol, 1.2 당량) 및 TEA(27.43 g, 271.07 mmol, 8.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 10분 동안 버블링하고, 이어서 Pd(PPh3)2Cl2(2.38 g, 3.389 mmol, 0.1 당량) 및 CuI(1.29 g, 6.78 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(수성)(75 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×100 mL)로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 tert-부틸 (2R)-2-(1-메탄설포닐-6-니트로인돌-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(9 g, 64.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H-56+41]+=395.
100 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 (2R)-2-(1-메탄설포닐-6-니트로인돌-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(620 mg, 1.514 mmol, 1.00 당량), DCM(13.00 mL, 204.466 mmol, 135.05 당량) 및 HCl(EA 중2 M)(7.57 mL, 15.140 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1-메탄설포닐-6-니트로-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]인돌 하이드로클로라이드(480 mg, 91.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=310.
500 mL 3-목 환저 플라스크에 1-메탄설포닐-6-니트로-2-[(2R)-피롤리딘-2-일]인돌 하이드로클로라이드(10 g, 28.9 mmol, 1.00 당량), DCM(200 mL), MeOH(100 mL) 및 파라포름알데하이드(10.42 g, 115.7 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3(36.77 g, 173.5 mmol, 6 당량)을 실온에서 1.5시간 동안 3회에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 실온에서 NaHCO3(포화)(400 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 DCM(3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:9)로 용출시켜 1-메탄설포닐-2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-6-니트로인돌(5.7 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=324.
250 mL 3-목 환저 플라스크에 1-메탄설포닐-2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-6-니트로인돌(5.7 g, 17.63 mmol, 1.00 당량), THF(90 mL) 및 TBAF(23.04 g, 88.1 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, DCM/MeOH(25:1)로 용출시켜 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-6-니트로-1H-인돌(3.2 g, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=246.
8 mL 바이알에 LAH(154.74 mg, 4.080 mmol, 10 당량) 및 THF(1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 THF(2 mL) 중 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-6-니트로-1H-인돌(100 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 80℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 Na2SO4ㆍ10H2O(2 g)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(3×2 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-인돌-6-아민(82 mg, 57.4%)을 흑색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 바로 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=216.
산 중간체:
산 1: 3-(피리딘-4-일)벤조[d]이속사졸-6-카복실산
50 mL 압력 반응기에, 4-요오도피리딘(1.20 g, 5.854 mmol, 1.00 당량), 2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐보론산(2.32 g, 0.012 mmol, 2.00 당량), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드(0.41 g, 0.585 mmol, 0.10 당량), 칼륨 카보네이트(3.26 g, 0.023 mmol, 4.00 당량), 테트라하이드로푸란(12.00 mL), CO(5 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/염 욕으로 25℃까지 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 600 mg(39.5%)의 메틸 3-플루오로-4-(피리딘-4-카보닐)벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 260.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-플루오로-4-(피리딘-4-카보닐)벤조에이트(600.00 mg, 2.31 mmol, 1.00 당량), NH2OH:HCl(7.00 mg, 0.101 mmol, 0.04 당량), 피리딘(7.50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 40 mL의 얼음/물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×20 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 420 mg(66.2%)의 메틸 3-플루오로-4-[(1Z)-(하이드록시이미노)(피리딘-4-일)메틸]벤조에이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 275.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-플루오로-4-[(1Z)-(하이드록시이미노)(피리딘-4-일)메틸]벤조에이트(400.00 mg, 1.459 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(8 mL), DBU(1102.03 mg, 4.376 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서 30 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×10 mL의 시트르산 수용액(5%)으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 160 mg(43.2%)의 메틸 3-(피리딘-4-일)-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=255.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 메틸 3-(피리딘-4-일)-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실레이트(160.00 mg, 0.629 mmol, 1.00 당량), MeOH(4.00 mL), H2O(1.00 mL), 수산화나트륨(50.34 mg, 1.259 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37%)로 pH=3으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 220 mg(NaCl 포함)의 3-(피리딘-4-일)-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 241
산 2: 3-아세틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-(아미노메틸)피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(700.00 mg, 3.454 mmol, 1.00 당량), 피루브산(608.40 mg, 2.00 당량), 피리딘(2.00 mL), EDCI(1324.43 mg, 6.908 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 400 mg(49%)의 메틸 2-[(2-옥소프로판아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-: (ES, m/z): [M+H] =237
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-[(2-옥소프로판아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(340.00 mg, 1.44 mmol), POCl3(5.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 50 mg(16%)의 메틸 3-아세틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =219.
8 mL 밀봉 튜브에, 메틸 3-아세틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(50.00 mg, 0.229 mmol, 1.00 당량), NaOH(18.33 mg, 2.00 당량), H2O(1.00 mL), MeOH(5.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건에 따라 Prep-HPLC로 정제하였다(Prep-HPLC-003): 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 nm, 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(7분간 15% 상 B에서 45%까지); 검출기, uv 254 nm. 이에 따라 30 mg(64.12%)의 3-아세틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =205
산 3: 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100 mL 3-목 환저 플라스크에, 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(2.00 g, 13.023 mmol, 1.00 당량), 요오드화 메틸(2.77 g, 0.020 mmol, 1.5 당량), 아세토니트릴(40.00 mL), 칼륨 카보네이트(3.63 g, 0.026 mmol, 2.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 이어서 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3×50 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:5)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1 g(45.8%)의 6-클로로-1-메틸피라졸로[4,3-c]피리딘을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=168.
50 mL 밀봉 튜브에, 6-클로로-1-메틸피라졸로[4,3-c]피리딘(700.00 mg, 4.177 mmol, 1.00 당량), TEA(1267.89 mg, 12.530 mmol, 3.00 당량), MeOH(20.00 mL), Pd(dppf)Cl2(305.60 mg, 0.418 mmol, 0.1 당량), CO(5 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 750 mg(94%)의 메틸 1-메틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 192.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 1-메틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트(750.00 mg, 3.923 mmol, 1.00 당량), MeOH(8.00 mL), H2O(2.00 mL), 수산화나트륨(313.80 mg, 7.846 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 15 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37 %)로 3으로 조절하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 500 mg(72%)의 1-메틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+= 178.
산 4: 5-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산(4.50 g, 19 mmol, 1.00 당량), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.22 g, 22.784 mmol, 1.20 당량), 디메틸포름아미드(90 mL), HATU(10.83 g, 28.481 mmol, 1.50 당량), DIEA(9.82 g, 75.948 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 300 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×80 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3×80 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 4.47 g(84.1%)의 4-브로모-2,5-디플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=280.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 4-브로모-2,5-디플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(4.43 g, 15.82 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(86 mL)을 넣었고, 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3 mol/L)(15.82 mL, 47.45 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 교반하면서 25℃에서 추가로 2.5시간 동안 반응시켰다. 이어서 300 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×80 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×80 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 2.1 g(56.49%)의 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에탄온을 짙은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=235.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 바이알에, 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에탄온(500.00 mg, 2.13 mmol, 1.00 당량), 피리딘(10.00 mL), NH2OH:HCl(1035 mg, 14.889 mmol, 7.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 30 mL의 HCl.(10%)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×8 mL의 농축된 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이에 따라 500 mg(94.00%)의 (E)-N-[1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에틸리덴]하이드록실아민을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=250.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 바이알에, (E)-N-[1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에틸리덴]하이드록실아민(460.00 mg, 1.840 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드(10.00 mL), 세슘 카보네이트(2405 mg, 7.360 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 30 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3×10 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 350 mg(82.70%)의 6-브로모-5-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=230.
50 mL 압력 반응기에, 6-브로모-5-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸(320.00 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10.00 mg), 나트륨 아세테이트(342.35 mg, 4.173 mmol, 3.0 당량), Pd(dppf)Cl2(101.79 mg, 0.139 mmol, 0.10 당량), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:1)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 53 mg(18.2%)의 메틸 5-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실레이트를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=210.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 환저 플라스크에, 메틸 5-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실레이트(53.00 mg, 0.253 mmol, 1.00 당량), MeOH(2.00 mg), H2O(0.50 mg), 수산화나트륨(20.27 mg, 0.507 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37%)로 3으로 조절하였다. 생성된 용액을 3×3 mL의 농축된 디클로로메탄으로 추출하였다. 이에 따라 45 mg(91%)의 5-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M-1]_=194.
산 5: 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 4-브로모-3-플루오로아닐린(5.50 g, 28.95 mmol, 1.00 당량), HCl(37%)(110.00 mL), 크로톤알데하이드(5.07 g, 72.335 mmol, 2.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 NaOH(10%)로 9로 조절하였다. 생성된 용액을 3×150 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.5 g(21.6%)의 6-브로모-7-플루오로-2-메틸퀴놀린을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 240.
50 mL 밀봉 튜브에, 6-브로모-7-플루오로-2-메틸퀴놀린(600.00 mg, 2.5 mmol, 1.00 당량), TEA(758.7 mg, 7.498 mmol, 3.00 당량), MeOH(20.00 mL), Pd(dppf)Cl2(182.9 mg, 0.250 mmol, 0.1 당량), CO(5 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 480 mg(87.6%)의 메틸 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 220.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카복실레이트(480.00 mg, 2.19 mmol, 1.00 당량), MeOH(4.00 mL), H2O(1.00 mL), 수산화나트륨(175.16 mg, 4.38 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(10 %)로 3으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 20 mL의 MeOH/DCM=1:4에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 이에 따라 390 mg(86.8%)의 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 206.
산 6: 7-플루오로-3-메틸벤조[d]이속사졸-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 25 mL 2-목 환저 플라스크에, 6-브로모-7-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸(4-브로모-2,3-디플루오로벤조산을 사용한 산 4, 단계 4에 따라 제조됨) 150.00 mg, 0.652 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(5 mL)을 넣었다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(THF 중 1 mol/L)(3.91 mL, 3.912 mmol, 6.00 당량)를 첨가하고 생성된 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 교반하면서 25℃에서 추가로 2.5시간 동안 반응시켰다. 이어서 생성된 용액을 CO2(s)에 부었다. 이어서 20 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×8 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37%)로 3으로 조절하였다. 생성된 용액을 3×8 mL의 농축된 디클로로메탄으로 추출하였다. 이에 따라 40 mg(31.4%)의 7-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-6-카복실산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=196.
산 7: 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄아민(2.20 g, 10.942 mmol, 1.00 당량), 산화아연(0.89 g, 10.942 mmol, 1.00 당량), 포름산(6.60 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 DCM으로 희석하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 PE/THF(3:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.2 g(47.9%)의 N-[1-(5-브로모피리딘-2-일)에틸]포름아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 229.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, N-[1-(5-브로모피리딘-2-일)에틸]포름아미드(500.00 mg, 2.18 mmol, 1.00 당량), 옥시염화인(10 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×10 ml의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 400 mg(86.8%)의 6-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 211.
50 mL 밀봉 튜브에, 6-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘(400 mg, 1.9 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(138.67 mg, 0.190 mmol, 0.1 당량), TEA(575.32 mg, 5.685 mmol, 3.0 당량), MeOH(20.00 mL), CO(5 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(300 mg, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=191.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(300 mg, 1.577 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(126.17 mg, 3.154 mmol, 2.0 당량), MeOH(4 mL, 98.8 mmol, 62.6 당량), H2O(1 mL, 55.508 mmol, 35.19 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37%)로 3으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(450 mg, 미정제 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 177.
산 8: 3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-카복실산
LDA(1.86 mL, 13.72 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-브로모플루오로벤젠(2 g, 11.429 mmol, 1.00 당량)을 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반 용액에 THF(20 mL) 중 트리플루오로에틸 아세테이트(1.95 g, 13.72 mmol, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 포화 NH4Cl(수성)(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, n-헥산/EA(1:1)로 용출시켜 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(1.5 g, 48.4%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 271.
100 mL 3-목 환저 플라스크에 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(1.5 g, 5.54 mmol, 1.00 당량) 및 1,2-디메톡시에탄(30 mL, 332.9 mmol, 60.14 당량), NH2NH2.H2O(2.77 g, 55.4 mmol, 10 당량)를 90℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(40 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(0.8 g, 54.5%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 265.
50 mL 밀봉 튜브에, 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(0.8 g, 3.018 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(0.44 g, 0.604 mmol, 0.2 당량), TEA(0.92 g, 9.054 mmol, 3.0 당량), MeOH(20.00 mL), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트(0.5 g, 67.8%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 245
8 mL 바이알에 메틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-카복실레이트(200 mg, 0.819 mmol, 1.00 당량), DCM(4 mL, 62.920 mmol, 76.82 당량) 및 보론 트리브로마이드(DCM 중 1 mol/L)(0.41 mL, 1.638 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-5-카복실산(110 mg, 58%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 231
산 9: 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산
50 mL 밀봉 튜브에, 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(2 g, 10.150 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(1.49 g, 2.030 mmol, 0.2 당량), MeOH(30 mL, 740.967 mmol, 73.00 당량), TEA(3.08 g, 30.450 mmol, 3.0 당량), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(1.5 g, 83.88%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=177
50 mL 환저 플라스크에 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(0.6 g, 3.406 mmol, 1.00 당량), DMF(12 mL) 및 NIS(0.92 g, 4.087 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 Na2S2O4(수성)(40 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3×10 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 메틸 3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(0.9 g, 87.5%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 303.
3-목 환저 플라스크에 메틸 3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(0.9 g, 3.00 mmol, 1.00 당량), 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(0.94 g, 7.5 mmol, 2.5 당량), 칼륨 카보네이트(1.24 g, 8.937 mmol, 3.0 당량), Pd(dppf)Cl2(0.22 g, 0.298 mmol, 0.1 당량) 및 디메틸포름아미드(20 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(60 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 메틸 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(0.32 g, 56.5%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 191.
8 mL 바이알에 메틸 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(320 mg, 1.682 mmol, 1.00 당량), 물(1 mL, 55.509 mmol, 32.99 당량), 메탄올(4 mL, 124.836 mmol, 74.20 당량) 및 수산화나트륨(134.56 mg, 3.36 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물/잔사를 진한 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(200 mg, 67.5%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+= 177.
산 10: 3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
50 mL 3-목 환저 플라스크에 THF(5 mL) 중 메틸 2-(아미노메틸)피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(500 mg, 2.5 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물에 TEA(624.20 mg, 6.168 mmol, 2.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 생성물을 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 메틸 3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(410 mg, 68.1%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =245.
50 mL 환저 플라스크에 H2O(1 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(300 mg, 1.23 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH(58.85 mg, 2.456 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 1 M HCl(수성)로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 오븐에서 건조시켰다. 이에 따라 3-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산(170 mg, 60.1%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =231.
산 11: 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실산
50 mL 3-목 환저 플라스크에 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실산(500 mg, 3.08 mmol, 1.00 당량), HCl(진한)(10 mL) 및 메탄올(10 mL, 312.09 mmol, 101.21 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물/잔사를 포화 NaHCO3(수성)으로 pH 8로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(430 mg, 79.2%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 177.
50 mL 환저 플라스크에 메틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(430 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), NIS(659 mg, 2.93 mmol, 1.2 당량), DMF(10 mL, 129.2 mmol, 52.9 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 Na2S2O4(수성)(40 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3×10 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 메틸 3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(480 mg, 65.10%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 303.
1 mL 3-목 환저 플라스크에 메틸 3-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(480 mg, 1.6 mmol, 1.00 당량), 트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(598.41 mg, 4.77 mmol, 3.0 당량), 디메틸포름아미드(10 mL, 136.8 mmol, 86.10 당량), Pd(dppf)Cl2(116.27 mg, 0.159 mmol, 0.1 당량), K2CO3(658.84 mg, 4.77 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 물(60 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3Х10 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 메틸 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(220 mg, 72.8%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+= 191
8 mL 바이알에 메틸 메틸 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실레이트(220 mg, 1.157 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(92.53 mg, 2.314 mmol, 2.0 당량), 물(1 mL), 메탄올(4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물/잔사를 진한 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실산(160 mg, 78.52%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+= 177.
산 12: 1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산
100 mL 3-목 환저 플라스크에 DCM(50 mL, 786.502 mmol, 29.26 당량) 중 5-브로모피리딘-2-카브알데하이드(5 g, 26.881 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부탄설핀아미드(3.26 g, 26.881 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물에 CuSO4(8.58 g, 53.762 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 N-[(1Z)-(5-브로모피리딘-2-일) 메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7 g, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =289.
100 mL 2-목 환저 플라스크에 THF(20 mL) 중 (Z)-N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 2 g, 6.916 mmol, 1.00 당량) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 97%(8.21 g, 15.215 mmol, 2.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 교반된 혼합물에 THF(20 mL) 중 트리플루오로메틸트리메틸실란(2.36 g, 16.6 mmol, 2.4 당량)을 질소 분위기 하에 -55℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 0℃에서 포화 NH4Cl(수성)(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 N-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g)를 갈색 원유(crude oil)로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =359.
50 mL 환저 플라스크에 1,4-디옥산(20 mL) 중 N-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g) 및 HCl(가스)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 디하이드로클로라이드(1.85 g, 2단계에 대해 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H-2HCl] =255.
50 mL 3-목 환저 플라스크에 피리딘(10 mL) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 디하이드로클로라이드(1 g, 3.049 mmol, 1.00 당량) 및 HCOOH(0.28 g, 6.098 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 이어서 EDCI(2.34 g, 12.196 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 실온에서 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(5:1~1:1)로 용출시켜 N-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]포름아미드(750 mg, 86.9%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+H] =283.
50 mL 환저 플라스크에 N-[1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸]포름아미드(750 mg, 2.65 mmol, 1.00 당량) 및 POCl3(2 mL, 21.46 mmol, 8.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물(30 mL)을 첨가하여 잔사를 켄칭하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3(수성)으로 pH 8로 염기화시켰다. 수성층을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 6-브로모-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(653 mg, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =265.
10 mL의 MeOH 중 6-브로모-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(400 mg, 1.51 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(122.95 mg, 0.151 mmol, 0.1 당량) 용액에 TEA(763.60 mg, 7.545 mmol, 5 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 1.0분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 120℃에서 3시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(2:1)로 용출시켜 메틸 1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(358 mg, 97.2%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =245.
10 mL의 MeOH 및 1 mL의 H2O 중 메틸 1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(353 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량) 용액에 LiOH(69.24 mg, 2.892 mmol, 2 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시트르산으로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(280 mg, 84.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =231.
산 13: 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인다졸-6-카복실산
10 mL DMF 중 6-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸(1 g, 3.773 mmol, 1.00 당량) 용액에 Cs2CO3(2.46 g, 7.546 mmol, 2.0 당량) 및 MeI(0.70 g, 4.905 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 6-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인다졸(830 mg, 78.8%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =278
20 mL의 MeOH 중 6-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인다졸(530 mg, 1.899 mmol, 1.00 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(154.72 mg, 0.190 mmol, 0.1 당량) 및 TEA(960.92 mg, 9.495 mmol, 5 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 0.5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 메틸 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인다졸-6-카복실레이트(437 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =259
10 mL의 MeOH 중 메틸 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인다졸-6-카복실레이트(300 mg, 1.162 mmol, 1.00 당량) 용액에 H2O(1 mL) 및 LiOH(55.65 mg, 2.324 mmol, 2 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시트르산으로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)인다졸-6-카복실산(226 mg, 79.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M-H] =243.
산 14: 1-사이클로프로필인다졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100 mL 3-목 환저 플라스크에, 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트(1.00 g, 5.7 mmol, 1.00 당량), DCE(50 mL), 사이클로프로필보론산(0.98 g, 11.352 mmol, 2.00 당량), 구리 아세테이트(1.03 g, 5.676 mmol, 1.00 당량), 2,2'-바이피리딜(0.89 g, 5.7 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃의 오일 욕에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 NH4Cl로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 600 mg(48.88%)의 메틸 1-사이클로프로필인다졸-5-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=217.
40 mL 바이알에, 메틸 1-사이클로프로필인다졸-5-카복실레이트(600 mg, 2.775 mmol, 1.00 당량), CH3OH(12.00 mL), H2O(4.00 mL), 수산화나트륨(550 mg, 13.88 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃의 오일 욕에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl(2 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 450 mg(80.2%)의 1-사이클로프로필인다졸-5-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=203.
산 15: 3-메틸-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실산
150 mL 밀봉 튜브에, 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(2.00 g, 9.476 mmol, 1.00 당량), TEA(4.79 g, 47.379 mmol, 5 당량), MeOH(40 mL), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(1.54 g, 1.895 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 CO(30 atm)로 채우고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.66 g(92%)의 메틸 3-메틸-1H-인다졸-5-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =191.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 252 mL 3-목 환저 플라스크에, 디옥산(30.00 mL), 메틸 3-메틸-1H-인다졸-5-카복실레이트(550.00 mg, 2.892 mmol, 1.00 당량), 4-요오도피리딘(1185.57 mg, 5.784 mmol, 2.00 당량), (1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디아민(660.41 mg, 5.784 mmol, 2.00 당량), CuI(550.72 mg, 2.892 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(2827 mg, 8.676 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 770 mg(미정제 물질)의 메틸 3-메틸-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실레이트를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =268.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-메틸-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실레이트(300.00 mg, 1.122 mmol, 1.00 당량), NaOH(89.78 mg, 2.244 mmol, 2.00 당량), H2O(5.00 mL), MeOH(10.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 시트르산(수성)으로 6으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 200 mg(70.4%)의 3-메틸-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =254.
산 16: 3-클로로-1H-인다졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 바이알에, 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트(550.00 mg, 3.122 mmol, 1.00 당량), CHCl3(11.00 mL), NCS(500.25 mg, 3.746 mmol, 1.20 당량), DMSO(48.78 mg, 0.624 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×30 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 250 mg(38%)의 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M-H]+=209
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카복실레이트(250.00 mg, 1.187 mmol, 1.00 당량), CH3OH(10.00 mL), H2O(3.00 mL), 수산화나트륨(142.43 mg, 3.561 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 180 mg(77%)의 3-클로로-1H-인다졸-5-카복실산을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=197.
산 17: 3-플루오로-1H-인다졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 바이알에, 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트(1.05 g, 5.960 mmol, 1.00 당량), ACN(아세토니트릴, 20.00 mL), HOAc(2.00 mL), SelectFluor(3.17 g, 8.948 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃의 오일 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1/3)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 230 mg(20%)의 메틸 3-플루오로-1H-인다졸-5-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=195.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-플루오로-1H-인다졸-5-카복실레이트(230.00 mg, 1.185 mmol, 1.00 당량), CH3OH(12.00 mL), H2O(4.00 mL), 수산화리튬(85.11 mg, 3.554 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 2×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(1 mol/L)로 4로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 150 mg(70.30%)의 3-플루오로-1H-인다졸-5-카복실산을 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M-H]+=179.
산 18: 3-메톡시-4-(메틸아미노)퀴놀린-7-카복실산
100 mL 환저 플라스크에 2-아미노-4-브로모벤즈알데하이드(2.00 g, 10 mmol, 1.00 당량), 에탄올(40.00 mL), 2-(벤질옥시)아세트알데하이드(3.45 g, 0.023 mmol, 2.3 당량) 및 NaOH(2.40 g, 59.988 mmol, 6.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×30 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-(벤질옥시)-7-브로모퀴놀린(2.5 g, 63.7%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=314.
100 mL 압력 반응기에 3-(벤질옥시)-7-브로모퀴놀린(2.72 g, 8.66 mmol, 1.00 당량), MeOH(60.00 mL), Pd(dppf)Cl2(0.63 g, 0.866 mmol, 0.10 당량) 및 TEA(4.38 g, 43.287 mmol, 5.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소(20 atm) 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 300 mL의 물에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×50 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 메틸 3-(벤질옥시)퀴놀린-7-카복실레이트(2.3 g, 90.6%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=294.
1 L 환저 플라스크에 메틸 3-(벤질옥시)퀴놀린-7-카복실레이트(2.30 g, 7.841 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH(150.00 mL), THF(250.00 mL), Pd/C(0.46 g, 10% 습식)를 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 비우고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소(벌룬) 분위기 하에 실온에서 36시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(3×50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EtOAc(1:9)로 용출시켜 메틸 3-하이드록시퀴놀린-7-카복실레이트(1 g, 62.8%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=204.
100 mL 환저 플라스크에 메틸 3-하이드록시퀴놀린-7-카복실레이트(800.00 mg, 3.937 mmol, 1 당량) 및 NaOH(2 N)(16.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 I2(1199.12 mg, 4.724 mmol, 1.20 당량) 및 KI(20% 수성)(16.00 mL, 20%) 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 아세트산으로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×10 mL)로 세척하였다. 잔사를 하기 조건으로 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN/0.5% TFA, 20분 내에 10%에서 30%까지 구배; 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 3-하이드록시-4-요오도퀴놀린-7-카복실산(400 mg, 32.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=316.
20 mL 바이알에 3-하이드록시-4-요오도퀴놀린-7-카복실산(400.00 mg, 1.27 mmol, 1.00 당량), DMF(16.00 mL), Cs2CO3(1.24 g, 3.8 mmol, 3.00 당량) 및 CH3I(450.00 mg, 3.17 mmol, 2.50 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고; 필터 케이크를 EtOAc(2×10 mL)로 세척하였다. 여액을 2×10 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:2)로 용출시켜 메틸 4-요오도-3-메톡시퀴놀린-7-카복실레이트(280 mg, 64.3%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+=344.
20 mL 바이알에 메틸 4-요오도-3-메톡시퀴놀린-7-카복실레이트(280 mg, 0.816 mmol, 1.00 당량), 메틸아민, THF 중 2 M(0.5 mg, 0.016 mmol, 0.02 당량), K3PO4(433.05 mg, 2.040 mmol, 2.5 당량), [2-[2-(디페닐포스파닐)페녹시]페닐]디페닐포스판(87.90 mg, 0.163 mmol, 0.2 당량), 디옥산(10 mL, 118.041 mmol, 144.65 당량) 및 Pd(OAc)2(18.32 mg, 0.082 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(1×10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/THF(1:4)로 용출시켜 메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)퀴놀린-7-카복실레이트(180 mg, 78.8%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=247.
MeOH(2 mL, 49.398 mmol, 67.58 당량) 및 H2O(2 mL, 111.017 mmol, 151.89 당량) 중 메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)퀴놀린-7-카복실레이트(180 mg, 0.731 mmol, 1.00 당량) 및 NaOH(116.94 mg, 2.924 mmol, 4 당량) 용액을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산으로 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 H2O(10 ml)로 세척하였다. 이에 따라 3-메톡시-4-(메틸아미노)퀴놀린-7-카복실산(100 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=233.
산 19: 1-(피리딘-2-일)인다졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20 mL 4-목 환저 플라스크에, 디옥산(10 mL) 중 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트(500.00 mg, 2.84 mmol, 1.00 당량) 용액, 2-요오도피리딘(1163.6 mg, 5.676 mmol, 2.00 당량), 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(648.17 mg, 5.68 mmol, 2.00 당량), Cs2CO3(2774 mg, 8.5 mmol, 3.00 당량), CuI(540.51 mg, 2.84 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 300 mg(41.7%)의 메틸 1-(피리딘-2-일)인다졸-5-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=254.
20 mL 바이알에, MeOH(5 mL) 중 메틸 1-(피리딘-2-일)인다졸-5-카복실레이트(300.00 mg, 1.185 mmol, 1.00 당량) 용액, H2O(5 mL) 중 수산화나트륨(189.51 mg, 4.740 mmol, 4.00 당량) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. HCl(2 mol/L)을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 150 mg(52.9%)의 1-(피리딘-2-일)인다졸-5-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
산 20: 1-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-카복실산
메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트 및 3-요오도피리딘을 사용하여 1-(피리딘-2-일)인다졸-5-카복실산(산 19)과 같이 제조되었다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+= 254.
산 21: 1-(피리미딘-4-일)인다졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100 mL 환저 플라스크에, DMF(20 mL) 중 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트(500.00 mg, 2.838 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 이어서 0℃에서 NaH(81.73 mg, 2.043 mmol, 0.72 당량, 60%)를 몇몇 배치로 첨가하였다. 여기에 피리미딘, 4-클로로-(487.57 mg, 4.257 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 280 mg(39%)의 메틸 1-(피리미딘-4-일)인다졸-5-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=255
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 12 mL 바이알에, MeOH(3 mL) 중 메틸 1-(피리미딘-4-일)인다졸-5-카복실레이트(280.00 mg, 1.101 mmol, 1.00 당량) 용액, H2O(2 mL) 수산화나트륨(88.10 mg, 2.202 mmol, 2.00 당량) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. HCl(수성)(2 mol/L)을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 130 mg(49%)의 1-(피리미딘-4-일)인다졸-5-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ = 241.
산 22: 1-(피리다진-4-일)인다졸-5-카복실산
메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트 및 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드를 사용하여 1-(피리미딘-4-일)인다졸-5-카복실산(산 21)과 같이 제조되었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=254.
산 23: 3-[(tert-부톡시카보닐)(2-메톡시에틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실산
20 mL 바이알에 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(500 mg, 1.638 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(1333.87 mg, 4.095 mmol, 2.5 당량), DMF(10 mL) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(341.41 mg, 2.457 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3×10 mL)로 세척하였다. 여액을 물(20 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 분리하였다. 이어서 수성층을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1×10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:2)로 용출시켜 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)(2-메톡시에틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(480 mg, 80.7%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=364.
20 mL 바이알에 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)(2-메톡시에틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(480 mg, 1.321 mmol, 1.00 당량), MeOH(6 mL, 148.193 mmol, 112.20 당량), LiOH(94.89 mg, 3.963 mmol, 3 당량) 및 H2O(2 mL, 111.017 mmol, 84.05 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 HCl(수성)로 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 4℃까지 냉각시켰다. 미정제 생성물을 해당 온도에서 유지한 후 결정화시켜 3-[(tert-부톡시카보닐)(2-메톡시에틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실산(130 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=350.
산 24: 나트륨 3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-(아미노메틸)피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(750.00 mg, 3.7 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-카복실산(453.42 mg, 4.441 mmol, 1.20 당량), 디메틸포름아미드(10.00 mL), HATU(1688.74 mg, 4.441 mmol, 1.20 당량), DIEA(1913.39 mg, 14.805 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 30 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 400 mg(43.19%)의 메틸 2-[(옥세탄-3-일포름아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 251.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-[(옥세탄-3-일포름아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(400.00 mg, 1.6 mmol, 1.00 당량), DCM(8.00 mL), Burgess 시약(1142.70 mg, 4.795 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 140 mg(39%)의 메틸 (2Z)-2-(아미노메틸리덴)-1H-피리딘-4-카복실레이트; 옥세탄을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 233.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 메틸 3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(140.00 mg, 0.603 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(48.22 mg, 0.000 mmol, 2.00 당량), MeOH(0.80 mL), H2O(0.20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 160 mg(미정제 물질)의 나트륨 3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-M (ES, m/z): [M+1]+=219.
산 25: 1-메톡시이소퀴놀린-6-카복실산
10 mL의 MeOH 중 6-브로모-1-클로로이소퀴놀린(700 mg, 2.887 mmol, 1.00 당량) 용액에 MeONa(779.72 mg, 14.435 mmol, 5 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 23시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 실온에서 물/얼음(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 6-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(610 mg, 88.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =238.
10.0의 MeOH 중 6-브로모-1-메톡시이소퀴놀린(610 mg, 2.562 mmol, 1.00 당량) 용액에 TEA(1296.31 mg, 12.810 mmol, 5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(208.72 mg, 0.256 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 0.5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 메틸 1-메톡시이소퀴놀린-6-카복실레이트(510 mg, 91.6%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =218.
10 mL의 MeOH 및 2 mL의 H2O 중 메틸 1-메톡시이소퀴놀린-6-카복실레이트(510 mg, 2.35 mmol, 1.00 당량) 용액에 NaOH(187.81 mg, 4.696 mmol, 2 당량)를 실온에서 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시트르산으로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 1-메톡시이소퀴놀린-6-카복실산(410 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =204.
산 26: 3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산
아세트산 무수물(10 mL, 97.954 mmol, 37.79 당량) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄아민 디하이드로클로라이드(850 mg, 2.592 mmol, 1.00 당량) 용액에 파라-톨루엔 설포네이트(892.64 mg, 5.184 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 6-브로모-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(390 mg, 53.9%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =279.
10 mL의 MeOH 중 6-브로모-3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘(390 mg, 1.4 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(707 mg, 6.99 mmol, 5 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(113.85 mg, 0.140 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 0.3분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 120℃에서 3시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 메틸 3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(290 mg, 80.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =259.
10 mL의 MeOH 및 1 mL의 H2O 중 메틸 3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(290 mg, 1.123 mmol, 1.00 당량) 용액에 LiOH(53.79 mg, 2.246 mmol, 2 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시트르산으로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(220 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =245.
산 27: 3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산
100 mL 3-목 환저 플라스크에, THF(20 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-2-메톡시벤젠(1 g, 4.9 mmol, 1.00 당량) 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.10 g, 7.803 mmol, 1.6 당량) 및 n-BuLi(2.34 mL, 5.9 mmol, 1.2 당량)를 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.51 g, 14.63 mmol, 3.0 당량)를 -78℃에서 적가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 10분 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. NH4Cl(50 mL)로 반응을 켄칭하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(5:1)로 용출시켜 1-(4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)에탄온(1.1 g, 73%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =247.
10 mL의 DME 중 1-(4-브로모-2-플루오로-3-메톡시페닐)에탄온(1.1 g, 4.45 mmol, 1.00 당량) 용액에 NH2NH2.H2O(1 mL, 20.575 mmol, 4.62 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 6-브로모-7-메톡시-3-메틸-1H-인다졸(220 mg, 20.50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =241
10 mL의 MeOH 중 6-브로모-7-메톡시-3-메틸-1H-인다졸(220 mg, 0.913 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(461.69 mg, 4.565 mmol, 5 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(74.34 mg, 0.091 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 0.3분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 120℃에서 4시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 메틸 7-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트(160 mg, 79.6%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =221.
10 mL의 MeOH 및 2 mL의 H2O 중 메틸 7-메톡시-3-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트(160 mg, 0.727 mmol, 1.00 당량) 용액에 LiOH(34.8 mg, 1.45 mmol, 2 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시트르산으로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산(88 mg, 58.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =207.
산 28: 3-플루오로-1-메틸인다졸-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 바이알에, 메틸 1H-인다졸-6-카복실레이트(1.1 g, 6.244 mmol, 1.00 당량), ACN(22 mL) 및 SelectFluor(2.21 g, 6.244 mmol, 1 당량)를 몇몇 배치에 넣었다. 생성된 용액을 50℃의 오일 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 300 mg(24.75%)의 메틸 3-플루오로-1H-인다졸-6-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=195.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-플루오로-1H-인다졸-6-카복실레이트(300 mg, 1.545 mmol, 1.00 당량), DMF(9 mL), Cs2CO3(1006.83 mg, 3.090 mmol, 2 당량), MeI(328.96 mg, 2.317 mmol, 1.5 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 3×30 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 메틸 3-플루오로-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(200 mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=209.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-플루오로-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(200 mg, 0.961 mmol, 1.00 당량), MeOH(9 mL), H2O(3 mL), 수산화리튬(69.02 mg, 2.883 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-플루오로-1-메틸인다졸-6-카복실산(150 mg, 80.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=195
산 29: 3-메틸-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산
100 mL 3-목 환저 플라스크에 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄온(2 g, 9.998 mmol, 1.00 당량), 메탄올(40 mL, 1248.362 mmol, 124.86 당량) 및 NH2NH2.H2O(1.50 g, 29.994 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 5-브로모-2-[(1Z)-에탄하이드라조노일]피리딘(2.1 g, 98.12%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 214.
100 mL 3-목 환저 플라스크에 5-브로모-2-[(1Z)-에탄하이드라조노일]피리딘(2.1 g, 9.810 mmol, 1.00 당량), DCM(40 mL, 629.202 mmol, 64.14 당량) 및 요오도소벤젠 디아세테이트(3.79 g, 11.77 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화 나트륨 바이설파이트(수성)(40 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 6-브로모-3-메틸-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘(1.9 g, 91.3%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 212.
50 mL 밀봉 튜브에, 6-브로모-3-메틸-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘(1.9 g, 8.960 mmol, 1.00 당량), 나트륨 아세테이트(2.21 g, 26.880 mmol, 3.0 당량), 메탄올(36 mL), Pd(dppf)Cl2(1.31 g, 1.792 mmol, 0.2 당량), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 3-메틸-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(1.6 g, 93.4%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 191.
100 mL 환저 플라스크에 메틸 3-메틸-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(1.6 g, 8.369 mmol, 1.00 당량), 메탄올(32 mL) 및 수산화나트륨(0.67 g, 16.738 mmol, 2.00 당량), 물(8 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물/잔사를 진한 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-메틸-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(1.3 g, 88%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 177.
산 30: 1-메틸이소퀴놀린-6-카복실산
50 mL 압력 반응기에, 6-브로모-1-메틸이소퀴놀린(250 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량), CH3OH(10 mL), Pd(dppf)Cl2(82.37 mg, 0.113 mmol, 0.1 당량), TEA(455.64 mg, 4.504 mmol, 4 당량), CO(10 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃의 오일 욕에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 1-메틸이소퀴놀린-6-카복실레이트(120 mg, 53%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=202.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 1-메틸이소퀴놀린-6-카복실레이트(120 mg, 0.596 mmol, 1.00 당량), MeOH(3 mL), H2O(1 mL), 수산화리튬(42.85 mg, 1.788 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 1-메틸이소퀴놀린-6-카복실산(80 mg, 71.7%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=188.
산 31: 3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
20 mL의 DCM 중 1-(4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(1 g, 5.35 mmol, 1.00 당량) 용액에 이소부티릴 클로라이드(0.63 g, 5.881 mmol, 1.1 당량) 및 TEA(0.81 g, 8.019 mmol, 1.5 당량)를 100 mL 3-목 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(2×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 N-[(4-브로모피리딘-2-일)메틸]-2-메틸프로판아미드(1.2 g, 87.3%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =257.
50 mL 3-목 환저 플라스크에 N-[(4-브로모피리딘-2-일)메틸]-2-메틸프로판아미드(1.2 g, 4.667 mmol, 1.00 당량) 및 POCl3(10 mL, 107.284 mmol, 23 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 포화 Na2CO3(수성)으로 pH 8로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 7-브로모-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘(902 mg, 80.8%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =239.
20 mL의 MeOH 중 7-브로모-3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘(400 mg, 1.673 mmol, 1.00 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(136.3 mg, 0.167 mmol, 0.1 당량) 및 NaOAc(686.1 mg, 8.365 mmol, 5 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 0.2분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 1시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 메틸 3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(310 mg, 84.9%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =219.
10 mL의 MeOH 및 1 mL의 H2O 중 메틸 3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(310 mg, 1.42 mmol, 1.00 당량) 용액에 LiOH(68.03 mg, 2.84 mmol, 2 당량)를 50 mL 3-목 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 시트르산으로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산(300 mg)을 백색 미정제 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+H] =204.
산 32: 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
100 mL 3-목 환저 플라스크에 1-(4-브로모피리딘-2-일)메탄아민(2 g, 10.693 mmol, 1.00 당량), 사이클로프로판카복실산(1.20 g, 13.901 mmol, 1.3 당량), 디메틸포름아미드(40 mL, 547.23 mmol, 51.18 당량), HATU(4.88 g, 12.83 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(5.53 g, 42.77 mmol, 4.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(150 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×60 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3×40 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 N-[(4-브로모피리딘-2-일)메틸]사이클로프로판카복사미드(2.8 g, 미정제 물질)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=255.
50 mL 환저 플라스크에 N-[(4-브로모피리딘-2-일)메틸]사이클로프로판카복사미드(1.5 g, 5.88 mmol, 1.00 당량) 및 옥시염화인(10 mL, 65.22 mmol, 11.09 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 7-브로모-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘(600 mg, 43%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=237.
50 mL 밀봉 튜브에, 7-브로모-3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘(600 mg, 2.531 mmol, 1.00 당량), 나트륨 아세테이트(622.8 mg, 7.593 mmol, 3.0 당량), Pd(dppf)Cl2(185.16 mg, 0.253 mmol, 0.1 당량), MeOH(20.00 mL), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(210 mg, 38%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=217.
8 mL 바이알에 메틸 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(210 mg, 0.971 mmol, 1.00 당량), 메탄올(4 mL, 124.836 mmol, 128.55 당량), 수산화리튬(46.5mg, 1.94 mmol, 2.0 당량), 물(1 mL, 55.5 mmol, 57.16 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물/잔사를 진한 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산(305 mg, 미정제 물질)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=203.
산 33: 2-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-6-카복실산
50 mL 압력 반응기에 3,6-디메틸피리다진(2 g, 18.494 mmol, 1.00 당량), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(7.21 g, 36.99 mmol, 2.0 당량) 및 나트륨 바이카보네이트(4.66 g, 55.482 mmol, 3.0 당량), 에탄올(30 mL, 651.197 mmol, 35.21 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 에틸 2-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-6-카복실레이트(600 mg, 16%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=204
8 mL 바이알에 에틸 피롤로[1,2-b]피리다진-6-카복실레이트(600 mg, 3.2 mmol, 1.00 당량), 메탄올(4 mL), 수산화리튬(151.10 mg, 6.310 mmol, 2.0 당량), 물(1 mL, 55.5 mmol, 17.60 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 물/얼음(10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물/잔사를 진한 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 2-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-6-카복실산(335 mg, 60.3%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=177.
산 34: 1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 메틸 1H-인다졸-5-카복실레이트(2.0 g, 11.35 mmol, 1.00 당량), 디옥산(40.00 mL), 4-요오도피리딘(2.33 g, 11.366 mmol, 1.00 당량), CuI(2.16 g, 11.342 mmol, 1.00 당량), DMEDA(디메틸에틸렌 디아민, 0.20 g, 2.269 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3(11.10 g, 34.068 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일 욕에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 40 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×30 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1.6 g(37%)의 메틸 1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=254.
100 mL 바이알에, 메틸 1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실레이트(1.60 g, 6.318 mmol, 1.00 당량), CH3OH(32.00 mL), H2O(10.00 mL), 수산화나트륨(1.26 g, 31.590 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 350 mg(23%)의 1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=240.
산 35: 3-사이클로프로필-1-메틸인다졸-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-요오도-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(1.00 g, 3.16 mmol, 1.00 당량), 사이클로프로필보론산(815 mg, 9.49 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)4(365 mg, 0.316 mmol, 0.10 당량), 톨루엔(20.00 mL), H2O(2.00 mL), K3PO4(2.69 g, 12.656 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃의 오일 욕에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 590 mg(81%)의 메틸 3-사이클로프로필-1-메틸인다졸-6-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=231.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-사이클로프로필-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(590.00 mg, 2.56 mmol, 1.00 당량), LiOH(184.08 mg, 3.00 당량), MeOH(10.00 mL), H2O(2.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 시트르산(수성)으로 2 내지 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 450 mg의 3-사이클로프로필-1-메틸인다졸-6-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=217.
산 36: 3-사이클로프로필-1,2-벤즈옥사졸-5-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 500 mL 환저 플라스크에, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(5.5 g, 27.499 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(110.00 mL)을 넣었다. 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 1 mol/L)(68.75 mL, 68.748 mmol, 2.50 당량)를 첨가하고 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 교반하면서 25℃에서 추가로 30분 동안 반응시켰다. 이어서 100 mL의 HCl(10%)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 추가로 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×50 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:10)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 3.3 g(49.37%)의 (5-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄온을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=243.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, (5-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메탄온(1.50 g, 6.17 mmol, 1.00 당량), NH2OH.HCl(3002 mg, 0.042 mmol, 7.00 당량), 피리딘(15.00 mL, 186.353 mmol, 30.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(1 mol/L)로 3으로 조절하였다. 생성된 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시켰다. 이에 따라 1.25 g(78.5%)의 (E)-N-[(5-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸리덴]하이드록실아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=258.
50 mL 압력 탱크 반응기에, (E)-N-[(5-브로모-2-플루오로페닐)(사이클로프로필)메틸리덴]하이드록실아민(1.25 g, 4.84 mmol, 1.00 당량), TEA(1470. mg, 14.53 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2(354 mg, 0.484 mmol, 0.10 당량), MeOH(20.00 mL), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:2)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 850 mg(73.98%)의 메틸 3-[(1E)-사이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]-4-플루오로벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=238.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20 mL 바이알에, 메틸 3-[(1E)-사이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]-4-플루오로벤조에이트(450.00 mg, 1.897 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(8 mL), DBU(1433 mg, 5.691 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 시트르산(5%) 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:2)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 140 mg(34%)의 메틸 3-사이클로프로필-1,2-벤즈옥사졸-5-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=218.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 20 mL 바이알에, 메틸 3-사이클로프로필-1,2-벤즈옥사졸-5-카복실레이트(140 mg, 0.644 mmol, 1.00 당량), H2O(1.00 mL), 메탄올(4.00 mL), 수산화나트륨(51.6 mg, 1.3 mmol, 2 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37%)로 3으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 220 mg(미정제 물질)의 3-사이클로프로필-1,2-벤즈옥사졸-5-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=204.
산 37: 1-메틸-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-5-카복실산
50 mL 환저 플라스크에 메틸 3-아미노-4-(메틸아미노)벤조에이트(600.00 mg, 3.330 mmol, 1.00 당량), THF(20.00 mL) 및 CDI(1620 mg, 10 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 메틸 1-메틸-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-5-카복실레이트(400 mg, 58.3%)를 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+=207
100 mL 환저 플라스크에 메틸 1-메틸-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-5-카복실레이트(700.00 mg, 3.4 mmol, 1.00 당량), MeOH(20.00 mL), 물(5.00 mL) 및 NaOH(543.12 mg, 13.579 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(50 mL)에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 수성상을 HCl(수성 1 M)로 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 1-메틸-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-5-카복실산(500 mg, 76.6%)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=193.
산 38: 리티오 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트
100 mL 3-목 환저 플라스크에, 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(2.00 g, 9.48 mmol, 1.00 당량), DHP(1.20 g, 14.214 mmol, 1.50 당량), DCM(20.00 mL), TsOH(163.18 mg, 0.948 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.6 g(57.2%)의 5-브로모-3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=295.
100 mL 압력 반응기에, 5-브로모-3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸(1.60 g, 5.420 mmol, 1.00 당량), TEA(1.65 g, 16.260 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2(793.22 mg, 1.084 mmol, 0.20 당량), MeOH(20.00 mL)를 넣었다. 플라스크를 비우고 질소로 3회 플러싱한 후, CO(가스)로 플러싱하였다. 혼합물을 CO(3 MPa)의 분위기 하에 60℃에서 6시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.25 g(84%)의 메틸 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=275.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트(600.0 mg, 2.19 mmol, 1.00 당량), H2O(2.0 mL), MeOH(10.0 mL), LiOH(157.1mg, 6.56 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 510 mg(87.58%)의 리티오 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+2H-Li] =275.
산 39: 1,3-디메틸인다졸-6-카복실산
100 mL 3-목 환저 플라스크에 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(2.90 g, 13.74 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(60 mL), Cs2CO3(8.95 g, 27.48 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 MeI(2.34 g, 16.49 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 3×100 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EtOAc(3:1)로 용출시켜 6-브로모-1,3-디메틸인다졸(2.25 g, 72.75%)을 백색 고체로서 수득하고, 6-브로모-2,3-디메틸인다졸(0.8 g, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 6-브로모-1,3-디메틸인다졸을 Ar 하에 -78℃에서 넣고, n-BuLi(5.86 mL, 2 M 용액, 1.5 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 드라이아이스(20.0 g)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 교반하면서 -78℃에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. HCl(3 mol/L)을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성된 용액을 3×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1.4 g(75.3%)의 1,3-디메틸인다졸-6-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=191.
산 40: 1-[(tert-부톡시카보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 압력 탱크 반응기에, 6-브로모이소퀴놀린-1-아민(1.20 g, 5.38 mmol, 1.00 당량), CH3OH(24.00 mL), Pd(dppf)Cl2(0.39 g, mmol, 0.53 mmol, 0.10 당량), NaOAc(1.77 g, 21.58 mmol, 4.01 당량), CO(10 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃의 오일 욕에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×30 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 0.9 g(82.7%)의 메틸 1-아미노이소퀴놀린-6-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=203.
100 mL 3-목 환저 플라스크에, 메틸 1-아미노이소퀴놀린-6-카복실레이트(0.90 g, 4.45 mmol, 1.00 당량), DCM(18.00 mL), Boc2O(2.43 g, 11.13 mmol, 2.50 당량), TEA(1.80 g, 17.80 mmol, 4.00 당량), DMAP(0.05 g, 0.45 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1 g(55.8%)의 메틸 1-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=403.
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 1-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카복실레이트(1.00 g, 2.49 mmol, 1.00 당량), CH3OH(20.00 mL), H2O(7.00 mL), NaOH(0.30 g, 7.501 mmol, 3.02 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1 g의 1-[(tert-부톡시카보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카복실산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=289.
산 41: 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100 mL 3-목 환저 플라스크에, 메틸 2-(아미노메틸)피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.00 g, 4.9 mmol, 1.00 당량), 아세트산 무수물(20.00 mL), p-톨루엔설폰산(0.85 g, 4.936 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일 욕에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 용액을 40 mL의 NH3/H2O(10%)로 희석하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 500 mg(53.3%)의 메틸 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=191.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(500.00 mg, 2.629 mmol, 1.00 당량), CH3OH(10.00 mL), H2O(3.00 mL), 수산화나트륨(315.43 mg, 7.886 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH 값을 HCl(3 M)로 3으로 조절하였다. 이에 따라 300 mg(64.8%)의 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=177.
산 42: 3-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-요오도-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(1.00 g, 3.164 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 카바메이트(1112 mg, 0.000 mmol, 3.00 당량), Pd2(dba)3(289.69 mg, 0.316 mmol, 0.10 당량), 크산트포스(366.10 mg, 0.633 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3(4123 mg, 12.656 mmol, 4.00 당량), 디옥산(20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃의 오일 욕에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 850 mg의 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+=306.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(200.00 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량), CH3I(139.5 mg, 0.983 mmol, 1.50 당량), Cs2CO3(534 mg, 1.64 mmol, 2.50 당량), DMF(3.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 10 mL의 얼음/염을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×5 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 120 mg(58%)의 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=320.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 메틸 3-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실레이트(120.00 mg, 0.376 mmol, 1.00 당량), 수산화리튬(18.00 mg, 0.75 mmol, 2.00 당량), MeOH(1.20 mL), H2O(0.30 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 110 mg(96%)의 3-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1-메틸인다졸-6-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=306
산 43: 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
50 mL 3-목 환저 플라스크에 MeOH(14 mL, 345.785 mmol, 69.17 당량), MeOH 중 NH3(g)(7 mL, 246.616 mmol, 49.33 당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(2.84 g, 9.998 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반 용액/혼합물에 NaBH4(0.28 g, 7.498 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/THF(1:8)로 용출시켜 1-(4-브로모피리딘-2-일)에탄아민(700 mg, 69.64%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 201.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 1-(4-브로모피리딘-2-일)에탄아민(700 mg, 3.481 mmol, 1.00 당량), ZnO(311.76 mg, 3.829 mmol, 1.1 당량), HCOOH(2.2 mL, 58.316 mmol, 16.75 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 10 mL의 DCM으로 희석하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(98:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 N-[1-(4-브로모피리딘-2-일)에틸]포름아미드(400 mg, 50%)를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 229.
8 mL 바이알에 N-[1-(4-브로모피리딘-2-일)에틸]포름아미드(400.00 mg, 1.746 mmol, 1.00 당량) 및 POCl3(3.00 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하였다. 실온에서 포화 NaHCO3(수성)으로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 7-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘(340 mg, 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 211.
30 mL 밀봉 튜브에, 7-브로모-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘(350 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(145.60 mg, 0.199 mmol, 0.12 당량), TEA(503.40 mg, 4.974 mmol, 3 당량), MeOH(10.00 mL), CO(5 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(300 mg, 95%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+= 191.
20 mL 바이알에 메틸 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(300.00 mg, 1.577 mmol, 1.00 당량), MeOH(5.00 mL), NaOH(252.00 mg, 6.300 mmol, 3.99 당량) 및 H2O(5.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산(200 mg, 72%)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+= 177.
산 44: 1,3-디메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250 mL 3-목 환저 플라스크에, 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄온(5.70 g, 28.495 mmol, 1.00 당량), MeOH(80.00 mL), Ti(Oi-Pr)4(16.20 g, 56.990 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 상기 MeOH 중 NH3(g)(40.00 mL)을 25℃에서 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 25℃에서 NaBH4(1617.08 mg, 42.743 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 실온에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 4 g(69.8%)의 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄아민을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 201.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 3-목 환저 플라스크에, 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄아민(650.0 mg, 3.23 mmol, 1.00 당량), 아세트산 무수물(14 mL), p-MeC6H4SO3H(556.7 mg, 3.233 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(2:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 500 mg(68.7%)의 6-브로모-1,3-디메틸이미다조[1,5-a]피리딘을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+= 225.
50 mL 밀봉 튜브에, 6-브로모-1,3-디메틸이미다조[1,5-a]피리딘(500 mg, 2.221 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(325 mg, 0.444 mmol, 0.2 당량), TEA(674 mg, 6.664 mmol, 3.0 당량), MeOH(20.00 mL), CO(20 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(2：1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 420 mg(92.3%)의 메틸 1,3-디메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=205.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 메틸 1,3-디메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(420 mg, 2.057 mmol, 1.00 당량), MeOH(4.00 mL), H2O(1.00 mL), 수산화나트륨(164.5 mg, 0.000 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl(37%)로 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 600 mg(미정제 물질)의 1,3-디메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복실산을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS- (ES, m/z): [M+1]+= 191.
산 45: 3,7-디플루오로-1H-인다졸-6-카복실산
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 40 mL 바이알에, 메틸 1H-인다졸-6-카복실레이트(1.4 g, 7.947 mmol, 1.00 당량), ACN(25 mL), HOAc(2.5 mL) 및 SelectFluor(8.45 g, 23.841 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 85℃의 오일 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 메틸 3,7-디플루오로-1H-인다졸-6-카복실레이트(110 mg, 6.5%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M-H]+=211
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 메틸 3,7-디플루오로-1H-인다졸-6-카복실레이트(110 mg, 0.518 mmol, 1.00 당량), MeOH(3 mL), H2O(1 mL), 수산화리튬(37.25 mg, 1.554 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-플루오로-1-메틸인다졸-6-카복실산(150 mg, 80.4%) 3,7-디플루오로-1H-인다졸-6-카복실산(50 mg, 48.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M-H]+=197.
산 46: 8-플루오로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산
500 mL 3 목 환저 플라스크에, THF(50 mL) 중 디이소프로필아민(6.22 g, 61.423 mmol, 1.5 당량) 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 19.6 mL)을 N2 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 3-플루오로피리딘-2-카보니트릴(5 g, 40.949 mmol, 1.00 당량) 용액을 적가하고 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서 50 mL의 THF 중 I2(11.43 g, 45.044 mmol, 1.1 당량) 용액을 적가하고 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(100 mL)로 반응을 켄칭하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 이에 따라 3-플루오로-4-요오도피리딘-2-카보니트릴(8.8 g, 86.7%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =249
500 mL 3 목 환저 플라스크에, THF(50 mL) 중 3-플루오로-4-요오도피리딘-2-카보니트릴(2.0 g, 8.065 mmol, 1.00 당량) 용액에 BH3.THF(24.19 mL, 24.195 mmol, 3.0 당량)를 N2 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1 M HCl(20 mL)로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)으로 pH 8로 염기화시키고, 이어서 혼합물을 DCM : MeOH(4:1)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 플래시 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 이에 따라 1-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)메탄아민(689 mg, 33.9%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =253.
20 mL의 THF 중 1-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)메탄아민(689 mg, 2.734 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액/혼합물에 Ac2O(1395.44 mg, 13.670 mmol, 5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성 혼합물을 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 이에 따라 N-[(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)메틸]아세트아미드(810 mg, 미정제 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =295.
8 mL 밀봉 튜브에 N-[(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)메틸]아세트아미드(810 mg, 1.00 당량) 및 POCl3(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3(수성)으로 pH 8로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 CH2Cl2(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(1:1)로 용출시켜 8-플루오로-7-요오도-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘(370 mg, 2단계에 대해 17%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =277.
20 mL의 MeOH 중 8-플루오로-7-요오도-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘(370 mg, 1.340 mmol, 1.00 당량) 용액에 TEA(542.5 mg, 5.360 mmol, 4 당량) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(109.19 mg, 0.134 mmol, 0.1 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 0.5분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 3시간 동안 일산화탄소로 3 MPa로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(3:1)로 용출시켜 메틸 8-플루오로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(290 mg, 104%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =209.
H2O(1 mL) 및 1,4-디옥산(5 mL) 중 메틸 8-플루오로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(120 mg)의 교반 용액에 HCl(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 8-플루오로-3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산(110 mg, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =195
산 47: 3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실산
CH3OH(10 mL) 중 6-브로모-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸(800 mg, 3.773 mmol, 1.00 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2(276.05 mg, 0.377 mmol, 0.1 당량), TEA(1527.04 mg, 15.092 mmol, 4 당량)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 일산화탄소로 30 atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 생성된 혼합물을 3×20 mL의 EA로 추출하였다. 합한 유기층을 3×20 mL의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, THF/PE(1/1)로 용출시켜 메틸 3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실레이트(600 mg, 83%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=192.
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실레이트(600 mg, 3.14 mmol, 1.00 당량), MeOH(18 mL), H2O(6 mL), 수산화리튬(300.64 mg, 12.552 mmol, 4 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 30 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실산(450 mg, 81%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=178.
산 48: 리티오 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트
100 mL 3-목 환저 플라스크에, 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(2.00 g, 9.476 mmol, 1.00 당량), DHP(1.20 g, 14.214 mmol, 1.50 당량), DCM(20.00 mL), TsOH(163.18 mg, 0.948 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 2×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.6 g(57.20%)의 5-브로모-3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =295.
100 mL 압력 반응기에, 5-브로모-3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸(1.60 g, 5.420 mmol, 1.00 당량), TEA(1.65 g, 16.260 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2(793.22 mg, 1.084 mmol, 0.20 당량), MeOH(20.00 mL)를 넣었다. 플라스크를 비우고 질소로 3회 플러싱한 후, CO(가스)로 플러싱하였다. 혼합물을 CO(3 MPa)의 분위기 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.25 g(84%)의 메틸 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =275.
50 mL 환저 플라스크에, 메틸 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트(600.00 mg, 2.187 mmol, 1.00 당량), H2O(2.00 mL), MeOH(10.00 mL), LiOH(157.14 mg, 6.562 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 510 mg(87.58%)의 리티오 3-메틸-1-(옥산-2-일)인다졸-5-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+2H-Li] =275.
산 49: 1-사이클로프로필-1H-인다졸-6-카복실산
디클로로에탄(20 mL) 중 메틸 1H-인다졸-6-카복실레이트(170487-40-8, 1 g, 5.7 mmol, 1 당량) 및 사이클로프로필보론산(0.98 g, 11.4 mmol, 2 당량) 용액에 2-(피리딘-2-일)피리딘(0.89 g, 5.7 mmol, 1 당량) 및 Cu(OAc)2(1.03 g, 5.7 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출시켜 메틸 1-사이클로프로필인다졸-6-카복실레이트(500 mg, 41%)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=217
50 mL 환저 플라스크에 CH3OH(10 mL), H2O(3 mL) 중 메틸 1-사이클로프로필인다졸-6-카복실레이트(500 mg, 2.3 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬(166 mg, 6.9 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH를 HCl(3M)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 1-사이클로프로필-1H-인다졸-6-카복실산(380 mg, 81.27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=203
산 50: 1-메틸이소퀴놀린-7-카복실산
EtOH(100 mL) 및 H2O(25 mL) 중 NH2OH.HCl(5.6 g, 80.4 mmol, 1.6 당량) 및 NaOAc(8.3 g, 101 mmol, 2.0 당량) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 m-브로모아세토페논(10 g, 50 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 조금씩 첨가하고, 이어서 80℃까지 가온시키고 3시간 더 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:1)로 용출시켜 (E)-N-[1-(3-브로모페닐)에틸리덴]하이드록실아민(10 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 214
250 mL 환저 플라스크에 (E)-N-[1-(3-브로모페닐)에틸리덴]하이드록실아민(10.0 g, 46.7 mmol, 1.0 당량), 아세트산 무수물(50 mL) 및 AcOH(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3(5×50 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:1)로 용출시켜 (E)-[1-(3-브로모페닐)에틸리덴]아미노 아세테이트(7.5 g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+Na+ACN] + = 319
100 mL 환저 플라스크에 (E)-[1-(3-브로모페닐)에틸리덴]아미노 아세테이트(5 g, 19.5 mmol, 1.0 당량), 비닐 아세테이트(16.8 g, 195 mmol, 10.0 당량), CsOAc(1.1 g, 5.9 mmol, 0.3 당량), MeOH(50 mL) 및 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(III) 클로라이드 이량체(120 mg, 0.195 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴. 수집한 용액을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고 잔사를 동결건조로 건조시켰다. 이에 따라 7-브로모-1-메틸이소퀴놀린(1.8 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 222
100 mL 압력 용기에 7-브로모-1-메틸이소퀴놀린(1.8 g, 8. mmol, 1 당량), TEA(2.5 g, 24 mmol, 3.0 당량), MeOH(20 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(0.59 g, 0.81 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc(3×20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 용출시켜 메틸 1-메틸이소퀴놀린-7-카복실레이트(1.3 g, 80%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 202
THF(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 메틸 1-메틸이소퀴놀린-7-카복실레이트(1.3 g, 6.5 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 수산화리튬(464.2 mg, 19.4 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 2 M HCl(수성)로 pH 3 내지 4로 염기화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×5 mL)로 세척하였다. 이에 따라 1-메틸이소퀴놀린-7-카복실산(900 mg, 74%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 188
산 51: 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-카복실산
WO2021127166에 따라 제조됨, 산 F
산 52: 1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-카복실산
WO2021127166에 따라 제조됨, 산 AC
산 53: 1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복실산
AcOH(25 mL) 및 H2O(45 mL) 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(10.0 g, 60.2 mmol, 1.0 당량) 용액에 H2O(30 mL) 중 아질산나트륨(8.30 g, 120 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3으로 pH 8로 산성화시키고 EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출시켜 메틸 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실레이트(10.1 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 178
DMF(5 mL) 중 메틸 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실레이트(200.00 mg, 1.129 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로피리딘(164.41 mg, 1.7 mmol, 1.5 당량), K2CO3(468 mg, 3.4 mmol, 3.0 당량) 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 H2O(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(5×20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 용출시켜 메틸 1-(피리딘-4-일)-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실레이트(150 mg)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 255
MeOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 메틸 1-(피리딘-4-일)-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실레이트(150 mg, 0.590 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 수산화나트륨(47 mg, 1.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 2 M HCl(수성)로 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×5 mL)로 세척하였다. 이에 따라 110 mg(미정제 물질)을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 이동상, A: 물 중 0.1% HCl; B: 아세토니트릴; 구배: 7.9분 동안 24에서 95%B까지. 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 1-(피리딘-4-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카복실산(45 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 240
산 54: 1,4-디메틸프탈라진-6-카복실산
i-PrOH(20 mL) 중 2-하이드록시-4-브로모 아세토페논(1 g, 4.7 mmol, 1 당량) 및 아세토하이드라지드(0.34 g, 4.7 mmol, 1 당량) 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 PrOH(20 mL)로 세척하였다. 이에 따라 N'-[(1E)-1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)에틸리덴]아세토하이드라지드(1.1 g, 87.%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=271, 273
DCM(30 mL) 중 N'-[(1E)-1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)에틸리덴]아세토하이드라지드(1.1 g, 4.0 mmol, 1 당량) 및 (디아세톡시요오도)벤젠(3.9 g, 12.2 mmol, 3 당량) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3으로 pH=8로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl(20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 압력 하에서 감소시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 1/1 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시켜 1-(2-아세틸-4-브로모페닐)에탄온(600 mg, 61%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=241,243
메탄올(20 mL) 중 1-(2-아세틸-5-브로모페닐)에탄온(0.6 g, 2.5 mmol, 1 당량) 및 NH2NH2.H2O(2.49 g, 49.8 mmol, 20 당량) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 6-브로모-1,4-디메틸프탈라진(0.5 g, 68%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=237,239
20 mL의 MeOH 중 6-브로모-1,4-디메틸프탈라진(0.5 g, 2.1 mmol, 1 당량) 용액에 트리에틸아민(0.64 g, 6.33 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.17 g, 0.211 mmol, 0.1 당량)를 압력 용기에 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 일산화탄소로 가압하고 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/50)로 용출시켜 메틸 1,4-디메틸프탈라진-6-카복실레이트(300 mg, 66%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=217
MeOH(10 mL) H2O(2 mL) 중 메틸 1,4-디메틸프탈라진-6-카복실레이트(300 mg, 1.4 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 수산화리튬(66.5 mg, 2.8 mmol, 2 당량)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 H2O(5 mL)로 세척하여 1,4-디메틸프탈라진-6-카복실산(220 mg, 78%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=203
산 55: 1-메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산
100 mL 3-목 환저 플라스크에 6-브로모-1H-인돌(2 g, 10.2 mmol, 1 당량), DMF(40 mL) 및 NaH(0.37 g, 15.3 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 교반된 혼합물에 요오드화메틸(1.74 g, 12.2 mmol, 1.2 당량)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물/얼음으로 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 6-브로모-1-메틸인돌(1.8 g, 84%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =210
50 mL 3-목 환저 플라스크에 6-브로모-1-메틸인돌(1.8 g, 8.6 mmol, 1 당량), 2-메틸-2-프로판올(20 mL) 및 N-브로모숙신이미드(6.1 g, 34 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세트산(30 mL)으로 희석하였다. 교반 용액에 아연(2.8 g, 42.8 mmol, 5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 6-브로모-1-메틸-3H-인돌-2-온(1.2 g, 62%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =226
100 mL 압력 용기에 6-브로모-1-메틸-3H-인돌-2-온(1200 mg, 5.308 mmol, 1 당량) MeOH(24 mL), Pd(dppf)Cl2(388.39 mg, 0.531 mmol, 0.10 당량) 및 TEA(1611 mg, 15.924 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압 하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 메틸 1-메틸-2-옥소-3H-인돌-6-카복실레이트(500 mg, 46%)를 짙은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =206
40 mL 환저 플라스크에 메틸 1-메틸-2-옥소-3H-인돌-6-카복실레이트(300 mg, 1.5 mmol, 1 당량), 디옥산(6 mL), 물(3 mL) 및 HCl(6M)(3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(2×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 이에 따라 1-메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(200 mg, 72%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=192
산 56: 1-메틸-2-옥소인돌린-5-카복실산
5-브로모-1H-인돌을 사용하여 산 55와 같이 제조됨
산 57: 1-메틸-1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸-6-카복실산 2,2-디옥사이드
사염화탄소(200 mL) 중 메틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트(6 g, 30.7 mmol, 1 당량) 용액을 실온에서 NBS(6.0 g, 34 mmol, 1.1 당량)로 처리한 후, 실온에서 벤조일 퍼옥사이드(0.79 g, 3.1 mmol, 0.1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1로 용출시켜 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트(5 g, 59%)를 황색 액체로서 수득하였다.
H2O(50 mL) 및 MeOH(100 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트(5 g, 18.2 mmol, 1 당량) 및 Na2SO3(4.60 g, 36 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.88 g, 18.244 mmol, 1 당량)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 50 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 [4-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]메탄설폰산(6 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
100 mL의 MeOH 중 [4-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]메탄설폰산(6 g, 22 mmol, 1 당량) 용액에 Pd/C(10%, 2.3 g)를 압력 탱크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 psi의 수소 압력 하에 16시간 동안 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 [2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐]메탄설폰산(4.5 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=246
옥시염화인(15 mL) 중 [2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐]메탄설폰산(2 g, 5 mmol, 1 당량, 60%) 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1로 용출시켜 메틸 2,2-디옥소-1,3-디하이드로-2람다6,1-벤조티아졸-6-카복실레이트(300 mg, 27%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=228
디메틸포름아미드(10 mL) 중 메틸 1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸-6-카복실레이트 2,2-디옥사이드(300 mg, 1.3 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(365 mg, 2.6 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 MeI(206 mg, 1.5 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1로 용출시켜 메틸 1-메틸-1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸-6-카복실레이트 2,2-디옥사이드(200 mg, 63%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 중 메틸 1-메틸-1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸-6-카복실레이트 2,2-디옥사이드(200 mg, 0.83 mmol, 1 당량) 및 수소 클로라이드(디옥산 중 1 M, 5 mL) 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 1-메틸-1,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸-6-카복실산 2,2-디옥사이드(120 mg, 64%)를 수득하였고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M-H]-=226
산 58: 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산
1,4-디옥산(20 ml) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(5 g, 17.5 mmol, 1 당량) 및 HClO4(8.8 g, 87.6 mmol, 5 당량) 용액을 공기 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 침전된 고체를 여과로 수집하고 디에틸 에테르(20 ml)로 세척하였다. 이에 따라 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(2.5 g, 31%)을 백색 고체 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=216
DCM(30 ml) 중 아미노 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(2.5 g, 5.3 mmol, 1 당량) 및 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세토니트릴(1.05 g, 5.3 mmol, 1 당량) 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 상기 혼합물에, MeOH(40 ml) 중 K2CO3(3.7 g, 26.7 mmol, 5 당량)을 첨가하고 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/에틸 에테르(8:1)로 용출시켜 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2(1H)-이민(0.75 g, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=212,214
50%의 H2SO4(10 ml) 중 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2(1H)-온(700 mg, 3.3 mmol, 1 당량) 용액을 공기 분위기 하에100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물/얼음(100 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3(수성)으로 pH 9로 염기화시키고 EtOAc(3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 6-브로모-1H-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-온(560 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=213,215
DMF(10 ml) 중 6-브로모-1H-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-온(560 mg, 2.6 mmol, 1 당량), 요오드화메틸(560 mg, 3.9 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3(732 mg, 5.3 mmol, 2.0 당량) 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3×30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×30 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시켜 6-브로모-1-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-온 (420 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=227, 229
20 mL의 MeOH 중 6-브로모-1-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-온(200 mg, 0.881 mmol, 1 당량) 및 Et3N(267 mg, 2.6 mmol, 3 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2(65 mg, 0.088 mmol, 0.1 당량)를 압력 용기에 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 120℃에서 2시간 동안 일산화탄소로 30 atm으로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시켜 메틸 1-메틸-2-옥소피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(120 mg, 66%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-: (ES, m/z): [M+H]+=207
MeOH(8 ml) 및 물 (2 ml) 중 메틸 1-메틸-2-옥소피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실레이트(100 mg, 0.485 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬(23 mg, 0.97 mmol, 2 당량) 용액을 공기 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 진한 HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(120 mg, 미정제 물질)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=193
이하의 산은 상용 공급업체로부터 구입하였다:
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 1: 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복사미드
100 mL의 1,4-디옥산 중 (E)-(에틸 N-[(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐)옥시]에탄이미데이트)(5 g, 17.52 mmol, 1.00 당량) 용액에 250 mL 3-목 환저 플라스크에 담긴 HClO4(3.77 g, 26.28 mmol, 1.5 당량)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 5℃에서 물/얼음(200 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 PE(2×50 mL)로 세척하였다. 이에 따라 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(1.89 g)를 백색 미정제 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =216.
50 mL 3-목 환저 플라스크에 18 mL의 DCM 중 아미노 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(1.8 g, 8.362 mmol, 1.00 당량) 및 메틸 니코티네이트(1.61 g, 11.707 mmol, 1.4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 1-아미노-3-(메톡시카보닐)피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(1.9 g)를 황색 미정제 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M-199] =153.
20 mL의 CH3CN 중 부트-2-이노익산 에틸 에스테르(0.60 g, 5.39 mmol, 1.0 당량) 용액에 K2CO3(2.98 g, 21.56 mmol, 4.0 당량) 및 1-아미노-3-(메톡시카보닐)피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트(1.9 g, 5.391 mmol, 1.00 당량)를 100 mL 3-목 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, PE/EA(5:1)로 용출시켜 3-에틸 6-메틸 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카복실레이트(200 mg, 3단계에 대해 4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =263.
1 mL의 AcOH 중 3-에틸 6-메틸 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카복실레이트(180 mg, 0.686 mmol, 1.00 당량) 용액에 HCl(12 M)(1 mL, 32.912 mmol, 47.95 당량)을 40 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(84 mg, 69.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =177
2 mL의 피리딘 중 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸} 피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(70 mg, 0.202 mmol, 1.00 당량) 용액에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산(35.59 mg, 0.202 mmol, 1 당량) 및 EDCI (77.44 mg, 0.404 mmol, 2 당량)를 8 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복사미드(120 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =505.
5 mL의 DCM 중 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복사미드(120 mg, 0.238 mmol, 1.00 당량) 용액에 CF3COOH(1 mL, 13.463 mmol, 56.62 당량)를 50 mL 환저 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 NH4OH(수성)로 pH 9로 염기화시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 50×250 mm, 5 μm, 10 nm; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(12분간 22% ACN에서 57%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복사미드(26.7 mg, 2단계에 대해 18%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =375.
1H-NMR- (300 MHz, 메탄올-d 4,ppm): δ 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H).
실시예 2: 1-메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-5-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 4 mL 바이알에, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민(75.00 mg, 0.216 mmol, 1.00 당량), 1-메틸인다졸-5-카복실산(B, 41.82 mg, 0.237 mmol, 1.10 당량), EDCI(62.06 mg, 0.324 mmol, 1.50 당량), 피리딘(2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 3 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×3 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×3 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 160 mg(미정제 물질)의 1-메틸-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]인다졸-5-카복사미드를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+=506.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 1-메틸-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]인다졸-5-카복사미드(160.0 mg, 0.316 mmol, 1.00 당량), CF3COOH(3 mL), DCM(3.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3.H2O) 및 ACN(7분간 12% 상 B에서 34%까지); 검출기, UV. 254 nm. 이에 따라 25.6 mg(21.55%)의 1-메틸-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]인다졸-5-카복사미드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+= 376.
H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm)δ 8.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53- 2.34 (m, 5H), 2.01 (dt, J = 24.1, 9.5 Hz, 3H).
실시예 3: (R)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-카복사미드
8 mL 바이알에, 1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실산, 산 34(60.00 mg, 0.251 mmol, 1.00 당량), 피리딘(1.20 mL), 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-아민(54.25 mg, 0.251 mmol, 1.00 당량), EDCI(72.12 mg, 0.376 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(100 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(7분간 19% 상 B에서 26%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 18.8 mg(17%)의 N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=438.
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.74-8.72 (m, 2H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.51-2.26 (m, 5H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H).
실시예 4: 3-(1-하이드록시에틸)-N-(2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드
8 mL 밀봉 튜브에, 3-아세틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산(산 2, 30.00 mg, 0.147 mmol, 1.00 당량), 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(50.92 mg, 0.147 mmol, 1.00 당량), EDCI(56.33 mg, 0.294 mmol, 2.00 당량), 피리딘(1.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 60 mg(미정제 물질)의 3-아세틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드를 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =533.
8 mL 밀봉 튜브에, 3-아세틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드(60 mg, 미정제 물질), CF3COOH(1 mL), DCM(1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(7분간 5% 상 B에서 35%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 12 mg(2단계에 대해 19%)의 3-아세틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H-HCl] =403
8 mL 밀봉 튜브에, 3-아세틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드 하이드로클로라이드(12 mg, 0.027 mmol, 1.00 당량), MeOH(1 mL), NaBH4(5.17 mg, 0.135 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 1 mL의 1 N HCl(수성)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 nm; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(7분간 19% 상 B에서 38%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 4 mg(36.2%)의 3-(1-하이드록시에틸)-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =405.
1H-NMR: (300 MHz,CD3OD-d 4, ppm): δ 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.36 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 5: (R)-1-메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 환저 플라스크에, 1-메틸피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실산(산 3, 33.00 mg, 0.186 mmol, 1.00 당량), 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민(64.55 mg, 0.186 mmol, 1.00 당량), EDCI(71.42 mg, 0.372 mmol, 2.00 당량), 피리딘(2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 8 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×3 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×3 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 45 mg(47.8%)의 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+= 506.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 환저 플라스크에, 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드(45.00 mg, 0.089 mmol, 1.00 당량), DCM(2 mL), CF3COOH(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3.H2O) 및 ACN(7분간 35% 상 B에서 65%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 19.7 mg(59%)의 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 376.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm)δ 9.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m,5H), 2.11- 1.85 (m, 3H).
실시예 6: (R)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-(아미노메틸)피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(750.0 mg, 3.7 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-카복실산(453.42 mg, 4.44 mmol, 1.20 당량), 디메틸포름아미드(10.00 mL), HATU(1688.74 mg, 4.441 mmol, 1.20 당량), DIEA(1913 mg, 14.805 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 30 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 4×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 400 mg(43%)의 메틸 2-[(옥세탄-3-일포름아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 251.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-[(옥세탄-3-일포름아미도)메틸]피리딘-4-카복실레이트(400.0 mg, 1.6 mmol, 1.0당량), DCM(8.00 mL), Burgess 시약(1143 mg, 4.8 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF/PE(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 140 mg(39%)의 메틸 (2Z)-2-(아미노메틸리덴)-1H-피리딘-4-카복실레이트; 옥세탄을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 233.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 메틸 3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(140.0 mg, 0.603 mmol, 1.00 당량), 수산화나트륨(48.2 mg, 1.2 mmol, 2.00 당량), MeOH(0.80 mL), H2O(0.20 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 160 mg(미정제 물질)의 나트륨 3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=219.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 나트륨 3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(160.0 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량), 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(92.34 mg, 0.27 mmol, 0.40 당량), 피리딘(2.00 mL), EDCI(255.40 mg, 1.33 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 10 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×4 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×4 ml의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 120 mg(33%)의 N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 547.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드(120 mg, 0.219 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산(2.00 mL), DCM(2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3.H2O) 및 ACN(7분간 30% 상 B에서 57%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 N-{2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-3-(옥세탄-3-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드(16 mg, 17.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 417.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm)δ 8.54 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 4H), 2.13 - 1.89 (m, 3H).
실시예 7: (R)-6-플루오로-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-5-카복사미드
8 mL 바이알에, 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-아민(67.27 mg, 0.311 mmol, 1.00 당량), 피리딘(1.50 mL), 6-플루오로-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복실산(6-플루오로-1H-인다졸-5-카복실산 및 4-요오도피리딘을 사용하여 산 16 단계 2에서와 같이 제조됨, 80.00 mg, 0.311 mmol, 1.00 당량), EDCI(89.43 mg, 0.467 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2×20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(90 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(7분간 18% 상 B에서 40%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 38.2 mg(27%)의 6-플루오로-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]-1-(피리딘-4-일)인다졸-5-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=456.
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.78-8.70 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 3.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.28-2.34 (m, 5H), 2.15-1.95(m, 3H).
F-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ -114.420
실시예 8: 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]인다졸-6-카복사미드
8 mL 밀봉 튜브에, 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(44.00 mg, 0.074 mmol, 1.00 당량, 61%), 1-메틸인다졸-6-카복실산(A, 13.11 mg, 0.074 mmol, 1.00 당량), EDCI(28.54 mg, 0.148 mmol, 2.00 당량), 피리딘(1.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 100 mg(미정제 물질)의 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]인다졸-6-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =519.
8 mL 밀봉 튜브에, 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]인다졸-6-카복사미드(100.00 mg, 미정제 물질), CF3COOH(2.00 mL), DCM(2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 NH3.H2O로 8로 조절하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19×150 mm, 5 μm; 이동상, 물(0.05% NH3H2O) 및 ACN(7분간 25% 상 B에서 55%까지); 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 20 mg의 1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]인다졸-6-카복사미드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H] =389.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm): δ 8.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28 (s 1H), 8.24 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.49 (s, 1H).
실시예 9: 1-메틸-N-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]인다졸-5-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100 mL 3-목 환저 플라스크에, 1-메틸피페리딘-2-카복실산(5.00 g, 34.92 mmol, 1.00 당량), 2-아미노-4-니트로아닐린(5.88 g, 38.412 mmol, 1.10 당량), DMF(50.00 mL), HATU(15.93 g, 41.904 mmol, 1.20 당량), DIEA(18.05 g, 139.680 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 200 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3×70 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×70 mL의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 11 g(미정제 물질)의 N-(2-아미노-5-니트로페닐)-1-메틸피페리딘-2-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 279.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 150 mL 환저 플라스크에, N-(2-아미노-5-니트로페닐)-1-메틸피페리딘-2-카복사미드(11.00 g, 39.52 mmol, 1 당량), 아세트산(150.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(9:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 5 g(48.6%)의 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-5-니트로-1H-1,3-벤조디아졸을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 261.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 환저 플라스크에, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-5-니트로-1H-1,3-벤조디아졸(500.0 mg, 1.92 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10.00 mL), Pd/C(41 mg, 0.20 당량), H2(5 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 400 mg(90.4%)의 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-5-아민을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 231.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-5-아민(100.00 mg, 0.434 mmol, 1.00 당량), 1-메틸인다졸-5-카복실산(B, 84.14 mg, 0.477 mmol, 1.10 당량), DMF(2.00 mL), HATU(198.11 mg, 0.521 mmol, 1.20 당량), DIEA(224.46 mg, 1.74 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19×150 mm; 이동상, 물(0.05% NH3.H2O) 및 ACN(7분간 30% 상 B에서 57%까지); 검출기, UV 254nm. 이에 따라 33.2 mg(19.7%)의 1-메틸-N-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]인다졸-5-카복사미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+= 389.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm)δ 8.46 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 2H) 1.50（s,1H).
하기 실시예는 중간체 1과 상응하는 산을 사용하여 실시예 3에 따라 제조되었다.
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
중간체 2와 상응하는 산을 사용하여 실시예 1의 단계 5 및 6에 따라 제조되었다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
중간체 5와 상응하는 산을 사용하여 실시예 1의 단계 5 및 6에 따라 제조되었다.
Figure pct00338
Figure pct00339
중간체 6과 상응하는 산을 사용하여 실시예 1의 단계 5 및 6에 따라 제조되었다.
Figure pct00340
실시예 77: N-[2-[1-(디메틸아미노)에틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1-메틸인다졸-6-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 100 mL 3-목 환저 플라스크에, N,O-디메틸하이드록실아민(1118.58 mg, 18.312 mmol, 1.2 당량), DMF(30.00 mL), DIEA(5916.83 mg, 45.781 mmol, 3.0 당량), HATU(6962.85 mg, 18.312 mmol, 1.2 당량), 6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산(3.00 g, 15.260 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 50 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×50 ml의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.6 g(43.75%)의 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복사미드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=240.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 3-목 환저 플라스크에, 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복사미드(1.60 g, 6.676 mmol, 1.00 당량), DMF(16.00 mL), Cs2CO3(6525.64 mg, 20.028 mmol, 3.00 당량), SEMCl(1669.58 mg, 10.014 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 1.5 g(60.74%)의 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복사미드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=370.
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 50 mL 3-목 환저 플라스크에, 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복사미드(1.50 g, 4.055 mmol, 1.00 당량), THF(15.00 mL)를 넣었다. 이어서 브로모(메틸)마그네슘(725.29 mg, 6.082 mmol, 1.50 당량)을 -78℃에서 교반하면서 30분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 600 mg(45.55%)의 1-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)에탄온을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=325.
40 mL 환저 플라스크에, NH4Cl(166.99 mg, 3.122 mmol, 1.10 당량), DMF(5.00 mL), HATU(1618.69 mg, 4.257 mmol, 1.50 당량), DIEA(1100.41 mg, 8.514 mmol, 3.00 당량), 1-메틸인다졸-6-카복실산(A, 500.00 mg, 2.838 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합치고 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(1:2)과 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 240 mg(48.27%)의 1-메틸인다졸-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=176.
40 mL 환저 플라스크에, 1-(6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로 [3,2-c]피리딘-2-일)에탄온(500.00 mg, 1.539 mmol, 1.00 당량), 디옥산(5.00 mL), 1-메틸인다졸-6-카복사미드(269.62 mg, 1.539 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3(70.47 mg, 0.077 mmol, 0.05 당량), 크산트포스(44.53 mg, 0.077 mmol, 0.05 당량), Cs2CO3(1504.34 mg, 4.617 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×20 ml의 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)와 함께 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 따라 300 mg(42.05%)의 N-(2-아세틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸인다졸-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=464.
40 mL 환저 플라스크에, N-(2-아세틸-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸인다졸-6-카복사미드(200.00 mg, 0.431 mmol, 1.00 당량), MeOH(4.00 mL), NaBH4(48.96 mg, 1.294 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 20 mL의 H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 100 mg(49.78%)의 N-[2-(1-하이드록시에틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1-메틸인다졸-6-카복사미드를 백색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=466.
8 mL 환저 플라스크에, N-[2-(1-하이드록시에틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1-메틸인다졸-6-카복사미드(100.00 mg, 0.215 mmol, 1.00 당량), DCM(2.00 mL), TEA(65.20 mg, 0.644 mmol, 3.00 당량), MsCl(29.52 mg, 0.258 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 100 mg(85.64%)의 1-[6-(1-메틸인다졸-6-아미도)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=544.
8 mL 환저 플라스크에, 1-[6-(1-메틸인다졸-6-아미도)-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-2-일]에틸 메탄설포네이트(100.00 mg, 0.184 mmol, 1.00 당량), THF(1.00 mL) 중 2 M 디메틸아민을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이에 따라 100 mg(미정제 물질)의 N-[2-[1-(디메틸아미노)에틸]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1-메틸인다졸-6-카복사미드를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=493.
8 mL 환저 플라스크에, N-[2-[1-(디메틸아미노)에틸]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1-메틸인다졸-6-카복사미드(100.00 mg, 0.203 mmol, 1.00 당량), DCM(2.00 mL), CF3COOH(99.48 mg, 1.015 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 10 mL의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(1 mol/L)으로 8 내지 9로 조절하였다. 생성된 용액을 3×10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: HPH C18, 50×3.0 mm, 2.6 μm; 이동상 A: 물/0.05% NH3.H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 1.2 mL/분; 구배: 1.1분간 5%B에서 100%B까지, 0.7분간 유지, 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 19 mg(25.8%)의 N-[2-[1-(디메틸아미노)에틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]-1-메틸인다졸-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1]+=363.
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm): δ 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 78: (R)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-6-카복사미드
8 mL 밀봉 튜브에, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸인다졸-6-카복실산(WO2021127166에 따라 제조됨, 산 AR, 52 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량), 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(중간체 2, 79.7 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), EDCI(88 mg, 0.46 mmol, 2.0 당량) 및 피리딘(2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고 농축시켰다. 이에 따라 150 mg(미정제 물질)의 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]인다졸-6-카복사미드를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =555
50 mL 환저 플라스크에, 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]인다졸-6-카복사미드(150.0 mg, 미정제 물질), CF3COOH(2.00 mL) 및 DCM(1.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 NaHCO3(수성) 용액으로 8로 조절하고 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고 농축시켰다. 미정제 생성물(150 mg)을 0.05% NH3/H2O 및 아세토니트릴로 용출시키는 Prep-HPLC로 정제하였다. 분획을 농축하여 20.2 mg(2 단계에 걸쳐 20.8%)의 (R)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-6-카복사미드를 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] =425
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm): δ 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 5H), 2.10-1.93 (m, 3H).
19F-NMR (282 MHz, 메탄올-d 4, ppm): δ-119.83（s, 2F）
실시예 79: (R)-1-(메틸아미노)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소퀴놀린-6-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 1-(메틸아미노)이소퀴놀린-6-카복실산(1374258-72-6, 160 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량), 피리딘(3.50 mL), 2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(중간체 2, 137.1 mg, 0.4 mmol, 0.5 당량) 및 EDCI(151.7 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 20 mL의 H2O로 희석하였다. 반응 혼합물을 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고, 2×20 mL의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 120 mg(미정제 물질)의 1-(메틸아미노)-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이소퀴놀린-6-카복사미드를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=531
50 mL 환저 플라스크에, 1-(메틸아미노)-N-[2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피롤로[3,2-c]피리딘-6-일]이소퀴놀린-6-카복사미드(120.0 mg, 1 당량), DCM(3.00 mL) 및 CF3COOH(3.00 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 4 mL의 DMF로 희석하였다. 용액의 pH 값을 NH3/H2O로 8로 조절하였다. 미정제 생성물을 0.05% NH3/H2O 및 아세토니트릴로 용출시키는 Prep-HPLC로 정제하여 34.8 mg의 (R)-1-(메틸아미노)-N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소퀴놀린-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=401
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 3H).
실시예 80: (R)-1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소퀴놀린-6-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 1-메틸이소퀴놀린-6-카복실산(858646-61-4, 30 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량), 피리딘(3.00 mL), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(중간체 4, 57.8 mg, 0.16 mmol, 1 당량) 및 EDCI(46 mg, 0.240 mmol, 1.5 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 20 mL의 H2O로 희석하고, 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜, 1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}이소퀴놀린-6-카복사미드(70 mg, 83%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=530
50 mL 환저 플라스크에, 1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}이소퀴놀린-6-카복사미드(70 mg, 0.132 mmol, 1.0 당량), DCM(4.00 mL) 및 CF3COOH(4.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 4 mL의 DMF로 희석하였다. 용액의 pH를 NH3/H2O로 8로 조절하였다. 미정제 생성물(70 mg)을 0.05% NH3/H2O 및 아세토니트릴로 용출시키는 Prep-HPLC로 정제하였다. 이에 따라 (R)-1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소퀴놀린-6-카복사미드(29 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=400
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.55 (s, 2H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 5H), 1.55-1.41 (m, 1H).
실시예 81: (R)-3-플루오로-1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-6-카복사미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 3-플루오로-1-메틸인다졸-6-카복실산(산 28, 50 mg, 0.258 mmol, 1 당량), 피리딘(3.00 mL), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(중간체 4, 83.57 mg, 0.232 mmol, 0.9 당량) 및 EDCI(148.10 mg, 0.774 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 20 mL의 H2O로 희석하고 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 (R)-3-플루오로-1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1H-인다졸-6-카복사미드(80 mg, 58%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=537
50 mL 환저 플라스크에, 3-플루오로-1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}인다졸-6-카복사미드(80 mg, 0.149 mmol, 1 당량), DCM(4.00 mL) 및 CF3COOH(4.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 4 mL의 DMF로 희석하고 용액의 pH를 NH3/H2O로 8로 조절하였다. 미정제 생성물(70 mg)을 0.05% NH3H2O 및 아세토니트릴로 용출시키는 Prep-HPLC로 정제하였다. 이에 따라 3-플루오로-1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}인다졸-6-카복사미드(24.7 mg, 41%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=407
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.85-7.72 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 5H), 1.48-1.45 (m, 1H).
F-NMR: (282 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ -137.611
중간체 2와 상응하는 산을 사용하여 실시예 79에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
중간체 4와 상응하는 산을 사용하여 실시예 2에서와 같이 제조하였다:
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
실시예 99: (R)-1-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-카복사미드
DMF(20 mL) 중 6-브로모-1H-퀴놀린-2-온(1 g, 4.46 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(1.23 g, 8.93 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 MeI(0.95 g, 6.7 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 EtOAc(3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1×200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 이에 따라 6-브로모-1-메틸퀴놀린-2-온(900 mg, 85%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=238, 240
30 mL 압력 용기에 6-브로모-1-메틸퀴놀린-2-온(900 mg, 3.78 mmol, 1 당량), Pd(dppf)Cl2(138.3 mg, 0.189 mmol, 0.05 당량), MeOH(20 mL, 494 mmol) 및 TEA(1530 mg, 15.12 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2)로 용출시켜 메틸 1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-카복실레이트(650 mg, 79%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=218
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
THF(10 mL) 중의 MeOH(10 mL) 중 메틸 1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-카복실레이트(650 mg, 3.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 물(2 mL) 중 LiOH(215 mg, 9 mmol, 3 당량) 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL)로 희석하고, 이어서 감압 하에 약 10 mL로 농축시켰다. 혼합물을 HCl(수성)로 pH=3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-카복실산(450 mg, 74%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=204
피리딘(2 mL) 중 1-메틸-2-옥소퀴놀린-6-카복실산(50.72 mg, 0.249 mmol, 1.5 당량) 및 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(60 mg, 0.166 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 EDCI(63.80 mg, 0.332 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(0.1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1×20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-2-옥소퀴놀린-6-카복사미드(90 mg, 미정제 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=546
8 mL 바이알에 1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-2-옥소퀴놀린-6-카복사미드(90 mg, 미정제 물질), DCM(1.5 mL) 및 CF3COOH(1.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DMF(4 mL)에 용해시키고 혼합물을 수산화암모늄으로 pH 11로 염기화시켰다. 잔사를 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하여(컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼; 이동상 A: 0.05% NH3/H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분간 26% B에서 50% B까지; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.7) 1-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-2-옥소퀴놀린-6-카복사미드(19.6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=416
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 1.82(m, 3H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 1H).
실시예 100: (R)-2-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-카복사미드
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(1 g, 4.46 mmol, 1 당량), DMF(20 mL), K2CO3(1.85 g, 13.4 mmol, 3 당량) 및 CH3I(0.76 g, 5.4 mmol, 1.2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 50 mL의 H2O로 희석하였다. 반응 혼합물을 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출시켜 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(900 mg, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=238
50 mL 압력 용기에 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(900 mg, 3.78 mmol, 1 당량), CH3OH(5 mL), Pd(dppf)Cl2(276.6 mg, 0.378 mmol, 0.1 당량), TEA(1530 mg, 15.12 mmol, 4 당량) 및 CO(10 atm)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 60 mL의 H2O로 희석하고 3×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 3×20 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용출시켰다. 이에 따라 메틸 2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-6-카복실레이트(750 mg, 91%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=218
100 mL 환저 플라스크에, 메틸 2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-6-카복실레이트(750 mg, 3.45 mmol, 1 당량), CH3OH(15 mL), H2O(5.0 mL) 및 수산화리튬(248 mg, 10.36 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 20 mL의 H2O로 희석하였다. 반응 혼합물을 2×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl(3 mol/L)로 3으로 조절하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이에 따라 2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-6-카복실산(700 mg, 99.8%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=204
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 8 mL 바이알에, 2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-6-카복실산(70 mg, 0.344 mmol, 1 당량), 피리딘(3.00 mL), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(124 mg, 0.344 mmol, 1 당량) 및 EDCI(198 mg, 1.03 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 20 mL의 H2O로 희석하고 3×10 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2×10 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-1-옥소이소퀴놀린-6-카복사미드(80 mg, 미정제 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=546
50 mL 환저 플라스크에, 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-1-옥소이소퀴놀린-6-카복사미드(80 mg, 0.147 mmol, 1 당량), DCM(3.0 mL) 및 CF3COOH(3.0 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 4 mL의 DMF로 희석하고 용액의 pH를 NH3·H2O로 8로 조절하였다. 미정제 생성물(70 mg)을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼; 이동상 A, 0.05% NH3·H2O 및 아세토니트릴(7분간 15% 상 B에서 31%까지). 이에 따라 2-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-1-옥소이소퀴놀린-6-카복사미드(36.5 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=416
1H-NMR: (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29-8.17 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 5H), 1.53-1.45 (m, 1H).
실시예 101: (R)-3-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
DMF(20 mL) 중 7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온(1 g, 5.54 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(2.30 g, 16.6 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 MeI(1.18 g, 8.306 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 물(100 mL)로 반응을 켄칭하고 EtOAc(3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3×20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 7-클로로-3-메틸퀴나졸린-4-온(900 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=195,197
50 mL 압력 탱크 반응기에 7-클로로-3-메틸퀴나졸린-4-온(900 mg, 4.624 mmol, 1 당량), Pd(dppf)Cl2(169.18 mg, 0.231 mmol, 0.05 당량), MeOH(20 mL) 및 TEA(1871.77 mg, 18.496 mmol, 4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/THF(1:1)로 용출시켜 메틸 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트(600 mg, 60%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=219
MeOH(10 mL) 중 메틸 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-7-카복실레이트(600 mg, 2.75 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 물(2 mL) 중 NaOH(330 mg, 8.25 mmol, 3.00 당량) 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물(10 mL)로 희석하고, 이어서 감압 하에 약 10 mL로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 1×10 mL의 DCM으로 세척하고 수성층을 HCl(수성)로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(2×10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외선 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-7-카복실산(450 mg, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=205
피리딘(2 mL) 중 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-7-카복실산(50.96 mg, 0.249 mmol, 1.5 당량) 및 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민(60 mg, 0.166 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 EDCI(63.80 mg, 0.332 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 물(0.25 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(25 mL)에 용해시키고 2×20 mL의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 3-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-4-옥소퀴나졸린-7-카복사미드(100 mg, 미정제 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=547
8 mL 바이알에 3-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-4-옥소퀴나졸린-7-카복사미드(100 mg, 미정제 물질), DCM(1.5 mL) 및 CF3COOH(1.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 수산화암모늄으로 pH 11로 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다(컬럼: XBridge Prep C18 OBD; 이동상 A: 0.05% NH3.H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분간 5% B에서 50% B까지). 수집한 용액을 진공 하에 농축시켜 ACN을 제거하고 생성된 용액을 동결건조로 건조시켰다. 이에 따라 3-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-4-옥소퀴나졸린-7-카복사미드(18.2 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=417
1H-NMR (300 MHz, CD3OD， ppm): δ 8.54 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 1H).
실시예 102: (R)-3-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-카복사미드
50 mL 압력 밀봉 튜브에 6-브로모-3-메틸퀴나졸린-4-온(1 g, 4.18 mmol, 1 당량), TEA(1.27 g, 12.55 mmol, 3 당량), MeOH(15 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(0.31 g, 0.418 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc(3×20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:2)로 용출시켜 메틸 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-카복실레이트(810 mg, 89%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 219
MeOH(15 mL) 및 H2O(5 mL) 중 메틸 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-카복실레이트(810 mg, 3.71 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 NaOH(296.9 mg, 7.42 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 2 M HCl(수성)로 pH 3 내지 4로 염기화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×5 mL)로 세척하였다. 이에 따라 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-카복실산(600 mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 205
50 mL 환저 플라스크에 3-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-카복실산(60 mg, 0.294 mmol, 1 당량), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-아민(105.96 mg, 0.294 mmol, 1 당량), EDCI(225.33 mg, 1.176 mmol, 4 당량) 및 피리딘(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 3-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-일}-4-옥소퀴나졸린-6-카복사미드(120 mg)를 직접 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 547
50 mL 환저 플라스크에 3-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-4-옥소퀴나졸린-6-카복사미드(120 mg, 미정제 물질), DCM(1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DMF(3 mL)로 희석하고 NH3.H2O(약 10 방울)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 4시간 동안 더 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다(컬럼: XBridge Prep C18 OBD; 이동상 A: 0.05% NH3.H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분간 5% B에서 50% B까지). 분획을 진공 하에 농축시키고 동결건조로 건조시켰다. 이에 따라 22.7 mg의 3-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-일}-4-옥소퀴나졸린-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 417
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 - 8.38 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 1H).
실시예 103: (R)-1,3-디메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-4-옥소-3,4-디하이드로프탈라진-6-카복사미드
50 mL 환저 플라스크에 2-아세틸-5-브로모벤조산(950 mg, 3.9 mmol, 1.0 당량), 하이드라진 수화물(85%)(587 mg, 11.73 mmol, 3.0 당량) 및 EtOH(10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:2)로 용출시켜 7-브로모-4-메틸-2H-프탈라진-1-온(800 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 239
DMF(10 mL) 중 7-브로모-4-메틸-2H-프탈라진-1-온(0.8 g, 3.35 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(1.39 g, 10.04 mmol, 3.0 당량) 용액을 MeI(0.71 g, 5.02 mmol, 1.5 당량)로 0℃에서 20분 동안 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물(50 mL)로 반응을 켄칭하고 EtOAc(3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(8×50 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 7-브로모-2,4-디메틸프탈라진-1-온(450 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 253
50 mL 압력 밀봉 튜브에 7-브로모-2,4-디메틸프탈라진-1-온(440 mg, 1.74 mmol, 1 당량), TEA(703.68 mg, 6.95 mmol, 4.0 당량), MeOH(10 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(63.6 mg, 0.087 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였고, 필터 케이크를 EtOAc(3×20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 메틸 1,3-디메틸-4-옥소프탈라진-6-카복실레이트(310 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 233
MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 메틸 1,3-디메틸-4-옥소프탈라진-6-카복실레이트(310 mg, 1.34 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 NaOH(133.47 mg, 3.34 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 2 M HCl(수성)로 pH 3 내지 4로 염기화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 1,3-디메틸-4-옥소프탈라진-6-카복실산(220 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 219
50 mL 환저 플라스크에 1,3-디메틸-4-옥소프탈라진-6-카복실산(60.0 mg, 0.275 mmol, 1 당량), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-아민(99.14 mg, 0.275 mmol, 1 당량), EDCI(210.84 mg, 1.100 mmol, 4 당량) 및 피리딘(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 1,3-디메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-일}-4-옥소프탈라진-6-카복사미드(110 mg)를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 561
50 mL 환저 플라스크에 1,3-디메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-일}-4-옥소프탈라진-6-카복사미드(110 mg, 미정제 물질), TFA(2 mL) 및 DCM(4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DMF(3 mL), NH3.H2O(10 방울)로 희석하고, 이어서 혼합물을 4시간 동안 더 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다(컬럼: XBridge Prep C18 OBD; 이동상 A: 0.05% NH3.H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분간 5% B에서 50% B까지). 분획을 농축하고 동결건조로 건조시켰다. 이에 따라 15 mg의 1,3-디메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-4-옥소프탈라진-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 431
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 3H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H).
실시예 104: (R)-2,4-디메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-옥소-1,2-디하이드로프탈라진-6-카복사미드
100 mL 환저 플라스크에 EtOH(30 mL) 중 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(3.0 g, 14.92 mmol, 1 당량) 및 아세토하이드라지드(2.21 g, 29.85 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 N'-[(1E)-(4-브로모-2-하이드록시페닐)메틸리덴]아세토하이드라지드(2.7 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 257
100 mL 환저 플라스크에 THF(35 mL) 중 N'-[(1E)-(4-브로모-2-하이드록시페닐)메틸리덴]아세토하이드라지드(2.7 g, 10.5 mmol, 1 당량), Pb(OAc)4 (9.31 g, 21.0 mmol, 2.0 당량) 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 2-아세틸-4-브로모벤즈알데하이드(2 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 227
CH3CN(30 mL) 및 H2O(3 mL) 중 2-아세틸-4-브로모벤즈알데하이드(1.9 g, 8.37 mmol, 1.0 당량) 용액을 H2O2(2.5 mL)로 0℃에서 5분 동안 처리한 후, NaClO2(3.03 g, 33.47 mmol, 4.0 당량)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 2 M HCl(20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3(2×40 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 2-아세틸-4-브로모벤조산 산(1.3 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 243
50 mL 환저 플라스크에 2-아세틸-4-브로모벤조산(1.2 g, 4.94 mmol, 1 당량), 하이드라진 수화물(80%)(3 mL) 및 EtOH(15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2)로 용출시켜 6-브로모-4-메틸-2H-프탈라진-1-온(0.9 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 239
DMF(10 mL) 중 6-브로모-4-메틸-2H-프탈라진-1-온(900 mg, 3.77 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(1.56 g, 11.30 mmol, 3.0 당량) 용액을 MeI(1.07 g, 7.53 mmol, 2.0 당량)로 0℃에서 20분 동안 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물(50 mL)로 반응을 켄칭하고 EtOAc(3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(8×50 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 6-브로모-2,4-디메틸프탈라진-1-온(550 mg)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-(ES, m/z): [M+1] + = 253
50 mL 압력 밀봉 튜브에 6-브로모-2,4-디메틸프탈라진-1-온(550 mg, 2.17 mmol, 1 당량), TEA(879.59 mg, 8.69 mmol, 4.0 당량), MeOH(10 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(79.50 mg, 0.109 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3×20 mL)로 세척하였다. 세척액을 감압 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 메틸 2,4-디메틸-1-옥소프탈라진-6-카복실레이트(400 mg)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 233
Figure pct00404
MeOH(6 mL) 및 H2O(3 mL) 중 메틸 2,4-디메틸-1-옥소프탈라진-6-카복실레이트(400 mg, 1.72 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NaOH(137.78 mg, 3.44 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 2 M HCl(수성)로 pH 3 내지 4로 염기화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물(3×10 mL)로 세척하였다. 이에 따라 2,4-디메틸-1-옥소프탈라진-6-카복실산(370 mg)을 회백색 고체로서 수득되었다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 219
50 mL 환저 플라스크에 2,4-디메틸-1-옥소프탈라진-6-카복실산(60 mg, 0.275 mmol, 1 당량), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민(109.06 mg, 0.303 mmol, 1.1 당량), EDCI(210.84 mg, 1.100 mmol, 4.0 당량) 및 피리딘(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 미정제 생성물 2,4-디메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-일}-1-옥소프탈라진-6-카복사미드(110 mg)를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 561
50 mL 환저 플라스크에 2,4-디메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로 [3,2-c] 피리딘-6-일}-1-옥소프탈라진-6-카복사미드(110 mg, 미정제 물질), TFA(2 mL) 및 DCM(2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DMF(3 mL)로 희석하고 NH3.H2O(10 방울)를 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 19×150 mm 5 um; 이동상 A: 0.05% NH3.H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분간 5% B에서 50% B까지. 분획을 농축하고 동결건조로 건조시켜 15 mg의 2,4-디메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-6-일}-1-옥소프탈라진-6-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 431
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.54 (s, 2H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.82 - 3.80 (m, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.74 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H).
실시예 105: (R)-4-메틸-N-(2-(1-메틸피페리딘-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카복사미드
50 mL 환저 플라스크에 4-메틸-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-7-카복실산(WO2021127166에 따라 제조됨, 산 CH, 60 mg, 0.290 mmol, 1 당량), 2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로[3,2-c] 피리딘-6-아민(104.42 mg, 0.290 mmol, 1 당량), EDCI(222.06 mg, 1.160 mmol, 4 당량) 및 피리딘(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 4-메틸-N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-7-카복사미드(110 mg, 미정제 물질)를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (ES, m/z): [ M+1] + = 550
50 mL 환저 플라스크에 4-메틸 -N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸} 피롤로[3,2-c] 피리딘-6-일}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-7-카복사미드(110 mg, 미정제 물질), 트리플루오로아세트산(1.5 mL) 및 DCM(1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DMF(3 mL)로 희석하고 NH3.H2O(10 방울)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 4시간 동안 더 교반하였다. 미정제 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 19×150 mm 5 μm; 이동상 A: 0.05% NH3.H2O, 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 8분간 5% B에서 50% B까지. 분획을 농축하고 동결건조로 건조시켰다. 이에 따라 11.8 mg의 4- 메틸 -N-{2-[(2R)-1-메틸피페리딘-2-일]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일}-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-7-카복사미드를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+1] + = 420
1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.53 (d, J = 0.9 Hz ,1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.6 Hz ,1H), 4.72 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.90 - 1.78(m, 5H), 1.57 - 1.46 (m, 1H).
실시예 106:
FRET 분석:
본 발명의 화합물을 TR-FRET ENL 스크리닝 분석에서 시험하였다. TR-FRET (시간 분해 형광 에너지 전달)를 사용하여 크로토닐화된 히스톤 펩타이드(H3K9cr, aa1-20)에 결합하는 ENL YEATS 도메인을 정량분석할 수 있다. 스트렙타비딘-유로피움(Eu) 킬레이트는 비오틴화된 펩타이드에 결합하는 반면, Anti-6xHIS ULightTM는 6xHIS-ENL에 결합한다. Eu 킬레이트가 320 nm에서 여기될 때, 형광 공명 에너지 전달(FRET)은 Eu 및 Ulight가 아실-펩타이드에 결합하는 ENL에 의해 근접하게 되는 경우 발생한다. Ulight 방출(FRET)을 665 nm에서 측정하고 615 nm에서의 Eu 방출에 정규화하여 웰간의 변동성을 감소시킨다.
FRET 분석 - 프로토콜
본 발명의 화합물을 3 mM의 농도로 DMSO에 용해시키고 후속적으로 분석이 1% DMSO를 함유하도록 분석 완충제(50 mM HEPES PH7.0, 150 mM NaCl, 0.05% BSA, 0.2% Pluronic F-127)로 희석하였다. 백색 384 얕은 웰 마이크로플레이트(Proxiplate-384 Plus, PerkinElmer, 6008280)에서, 높은 대조용(HC) 웰의 150 nL의 화합물 또는 비히클(분석 완충제 중 1% DMSO) 및 5 μL의 30 nM ENL 단백질(6xHIS ENL YEATS Domain, EpiCypher, 15-0069)을 합하고 실온에서 15분 배양하였다. 낮은 대조용(LC) 웰에는 ENL 단백질 대신 5 uL의 분석 완충제를 제공하였다. 이어서 분석 완충제 중의 5 μL의 15 nM H3K9cr 펩타이드(H3 aa1-20, 비오틴화된; EpiCypher, 12-0099)를 첨가하고 실온에서 30분 배양하였다. 최종적으로 45 nM Anti-6HIS ULight(PerkinElmer, TRF0105) 및 1.5 nM 스트렙타비딘-유로피움 킬레이트(PerkinElmer, AD0060)의 5 μL 혼합물을 첨가하고 실온에서 추가로 30분 동안 배양하였다. TR-FRET 신호(665 nm 신호/615 nm 신호 × 10,000)를 PerkinElmer 2104 EnVision(Xenon Flash Lamp 여기, 320 nm ± 37.5 nm 여기 필터, 407 nm 컷 오프 다이크로익(dichroic) 거울, 615 nm ± 4.25(Europium) nm 및 665 nm ± 3.75 nM (ULight) 방출 필터)을 사용하여 측정하였다. 화합물 농도 반응 곡선을 0.15 nM 내지 30 μM의 농도 범위에 걸쳐 중복 수행하였다. 각각의 화합물 농도에서 LC 값을 뺀 반응을 비히클 대조군 반응(HC-LC)의 억제 퍼센트로 전환시켰다. 억제 %와 화합물 농도 간의 관계를 4개의 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 분석하고 하한 및 상한 점근선, 50% 억제를 생산하는 화합물 농도(IC50 값) 및 중간-점 위치에서의 기울기를 평가하였다.
[표 1]
FRET 분석 결과
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
실시예 107:
세포 분석:
세포-기반 분석을 사용하여, 10% FBS를 함유하는 Iscove의 변형된 Dulbecco 배지(Gibco, 12440061)에서 배양된 MV4:11(MLL-AF4 MLL) 및 K562 세포 둘 모두에서 세포 생육력을 감소시키는 시험 화합물의 능력을 평가하였다. 분석을 12일에 걸쳐 수행하였으며 세포를 4일 및 8일째에 분할하였다. 화합물 농도 반응 곡선을 0.15 nM 내지 30 μM의 농도 범위에 걸쳐 중복 작성하였다. 0일째에, 화합물 또는 비히클을 100 μL 부피의 5000 세포/웰이 있는 96 웰 세포 배양 플레이트(Corning, 3599)에서 직접 300 nL로 도말하였다. 블랭크 웰에는 세포 배양 배지를 제공하였다. 플레이트를 5% CO2와 함께 37℃에서 4일간 배양하였다. 4일 및 8일째에, 세포를 분할하고 추가로 4일 동안 배양하였으며, 이러는 동안 CTG 판독을 위해 세포 분액을 채취하였다. 세포 분할을 위해 270 nL의 화합물 또는 DMSO를 새로운 96 웰 세포 배양 플레이트에 가하고, 여기에 90 μL의 배지 + 원래 분석 플레이트로부터의 10 μL의 세포(혼합 후) 또는 100 μL의 배지(블랭크 웰)를 가하였다. 8일째에 이를 반복하였다.
세포 생육력을 제조사의 설명에 따라 CellTiter-Glo® 동종 발광 분석 키트(Promega, G9243)를 사용하여 평가하였다. 이는 ATP를 정량화하며, 대사적으로 활성인 세포의 존재를 가리킨다. 4, 8 및 12일째에, 20 μl의 나머지 세포 현탁액을 384-웰 플레이트(Corning 3570) 내로 흡출하였으며 여기에 동일한 부피의 CellTiter-Glo 시약이 있었다. 플레이트를 실온에서 10분 배양으로 배양한 후에 EnVision 플레이트 판독기(PE, 2104)를 사용하여 발광 신호를 기록하였다. 생성된 데이터를 하기와 같이 분석하였다:
억제(%) = 100% × (Lum 비히클 - Lum 샘플 )/(Lum 비히클 - Lum 블랭크 )
여기서 비히클은 0.3%의 DMSO로 처리된 세포이고, 블랭크는 배양 배지이다. IC50 계산은 XLfit(v5.3.1.3): Y = 바닥 + (상부 - 바닥)/(1 + 10^((LogIC50 - X)*HillSlope))을 사용하여 곡선을 적합시킴으로써 계산되었다.
[표 2]
세포 분석
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]

    (상기 식에서:
    X1, X2 및 X3은 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 하기 중에서 선택되고:
    (a) R1 및 R2가 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 것; 및
    (b) R1 및 R2가 메틸인 것;
    R3은 하기 중에서 선택된 축합된 바이사이클임:
    (a) 하나 이상의 C1-C6 알킬(메틸)로 선택적으로 치환된 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클;
    (b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클; 및
    (c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클).
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    하나 이상의 치료제를 더 포함하는, 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    하나 이상의 치료제가 Bcl-2 억제제, 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK 4/6 억제제), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, mTOR 억제제, 돌연변이 이소시트르산 탈수소효소(IDH1 및 IDH2) 억제제, 글루코코르티코이드, 후성유전적 조절제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  10. 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제7항 내지 제9항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 급성 백혈병을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    급성 백혈병이 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    급성 백혈병이 급성 골수성 백혈병(AML)인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    AML은 최소 분화된 급성 골수성 백혈병(MO), 미성숙 급성 골수성 백혈병(M1), 성숙 급성 골수성 백혈병(M2), t(8;21)로 성숙된 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(M3), 과과립형, 미세과립형, 급성 골수단핵구성 백혈병(M4), 골수 호산구가 증가된 급성 골수단핵구성 백혈병(M4E0), 급성 단핵구성 백혈병(M5), 급성 단아구성 백혈병(M5a), 성숙 급성 단핵구성 백혈병(M5b), 적백혈병 적혈구/골수성(M6a), 순수 적혈구 악성종양(M6b), 급성 거핵모구성 백혈병(M7), t(1;22)와 연관된 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 급성 골수섬유증(골수섬유증을 동반한 급성 골수이형성증), 다운증후군의 급성 백혈병 및 일과성 골수증식성 질환, 저세포성 급성 골수성 백혈병, 및 골수성 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 아형인, 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    적어도 하나의 화합물이 경구로 투여되는, 방법.
  15. 제10항에 있어서,
    적어도 하나의 화합물이 1일 1회 내지 4회 투여되는, 방법.
  16. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]

    (상기 식에서:
    X1, X2 및 X3은 N 및 CH 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 하기 중에서 선택되고:
    (a) R1 및 R2가 함께 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하는 것; 및
    (b) R1 및 R2가 메틸인 것;
    R3은 하기 중에서 선택된 축합된 바이사이클임:
    (a) 하나 이상의 C1-C6 알킬(메틸)로 선택적으로 치환된 축합된 5,6 바이사이클릭 헤테로사이클;
    (b) C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클; 및
    (c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클).
  17. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  18. 제17항에 있어서,
    하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 화합물:
    [화학식 IIa]

    [화학식 IIb]

    [화학식 IIc]

    (상기 식에서, R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  19. 제18항에 있어서,
    R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 카보사이클, C1-C6 옥사알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, 할로겐, 헤테로사이클 및 NHR4(여기서 R4는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 옥사알킬 중에서 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된
    ,
    상기 중에서 선택된 축합된 6,5 바이사이클릭 헤테로사이클인, 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 NHR5(여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된
    ,
    상기 중에서 선택된 축합된 6,6 바이사이클릭 헤테로사이클인, 화합물.
  21. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  22. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  23. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  24. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]

    (상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    하나 이상의 치료제를 더 포함하는, 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    하나 이상의 치료제가 Bcl-2 억제제, 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK 4/6 억제제), DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, mTOR 억제제, 돌연변이 이소시트르산 탈수소효소(IDH1 및 IDH2) 억제제, 글루코코르티코이드, 후성유전적 조절제 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  28. 치료적 유효량의 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항 내지 제27항의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 급성 백혈병을 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    급성 백혈병이 급성 림프구성 백혈병(ALL)인, 방법.
  30. 제28항에 있어서,
    급성 백혈병이 급성 골수성 백혈병(AML)인, 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    AML은 최소 분화된 급성 골수성 백혈병(MO), 미성숙 급성 골수성 백혈병(M1), 성숙 급성 골수성 백혈병(M2), t(8;21)로 성숙된 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병(M3), 과과립형, 미세과립형, 급성 골수단핵구성 백혈병(M4), 골수 호산구가 증가된 급성 골수단핵구성 백혈병(M4E0), 급성 단핵구성 백혈병(M5), 급성 단아구성 백혈병(M5a), 성숙 급성 단핵구성 백혈병(M5b), 적백혈병 적혈구/골수성(M6a), 순수 적혈구 악성종양(M6b), 급성 거핵모구성 백혈병(M7), t(1;22)와 연관된 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 급성 골수섬유증(골수섬유증을 동반한 급성 골수이형성증), 다운증후군의 급성 백혈병 및 일과성 골수증식성 질환, 저세포성 급성 골수성 백혈병, 및 골수성 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 아형인, 방법.
  32. 제28항에 있어서,
    적어도 하나의 화합물이 경구로 투여되는, 방법.
  33. 제28항에 있어서,
    적어도 하나의 화합물이 1일 1회 내지 4회 투여되는, 방법.
KR1020237042506A 2021-05-13 2022-05-10 Enl/af9 yeats의 c-연결된 억제제 KR20240047955A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163188426P 2021-05-13 2021-05-13
US63/188,426 2021-05-13
PCT/US2022/028516 WO2022240830A1 (en) 2021-05-13 2022-05-10 C-linked inhibitors of enl/af9 yeats

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240047955A true KR20240047955A (ko) 2024-04-12

Family

ID=84028826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237042506A KR20240047955A (ko) 2021-05-13 2022-05-10 Enl/af9 yeats의 c-연결된 억제제

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP4337662A1 (ko)
KR (1) KR20240047955A (ko)
CN (1) CN117858877A (ko)
AU (1) AU2022272294A1 (ko)
BR (1) BR112023023578A2 (ko)
CA (1) CA3218317A1 (ko)
CO (1) CO2023017195A2 (ko)
IL (1) IL308430A (ko)
WO (1) WO2022240830A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
WO2021021904A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 The Scripps Research Institute Pharmacological inhibitors of the enl yeats domain
KR102085692B1 (ko) * 2019-08-13 2020-03-06 한양대학교 에리카산학협력단 Flt3 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN117858877A (zh) 2024-04-09
CO2023017195A2 (es) 2024-03-18
AU2022272294A1 (en) 2023-11-30
CA3218317A1 (en) 2022-11-17
WO2022240830A1 (en) 2022-11-17
IL308430A (en) 2024-01-01
EP4337662A1 (en) 2024-03-20
BR112023023578A2 (pt) 2024-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109721620B (zh) Hpk1抑制剂及其用途
IL282622A (en) Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
CA2897333C (en) Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
AU2022261029A1 (en) Heterocyclic derivative inhibitor and preparation method therefor and application thereof
CA2976788A1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
TW202204362A (zh) 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物
JP2008507534A (ja) フラノピリジン誘導体および使用方法
TW201030007A (en) Substituted spiro-amides as b1r modulators
HUE032035T2 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
KR20220061958A (ko) Cd38의 억제제로서의 헤테로바이사이클릭 아미드
CA3085460A1 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
JP2013512953A (ja) ピロロピリジンまたはベンゾイミダゾールコアを含有する複素環化合物
US20230027198A1 (en) Inhibitors of enl/af9 yeats
TW202313605A (zh) 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
CN116546985A (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
KR20240047955A (ko) Enl/af9 yeats의 c-연결된 억제제
JP2022554385A (ja) Ｗｄｒ５阻害剤及び調節剤
JP2001233876A (ja) 三環式縮合異項環化合物、その製造法およびその医薬
WO2023169569A1 (en) Tricyclic heterocycle compounds as iap antagonists
WO2024054749A2 (en) Inhibitors of enl/af9 yeats and flt3
WO2024086809A1 (en) Methods for treating cancer
EP3597642A1 (en) Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
BR122020015574B1 (pt) Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr