TW202328124A - 1,4-氧雜氮雜環庚烷衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式：

Description

1,4-氧雜氮雜環庚烷衍生物及其用途
本發明涉及抑制多種形式的K-Ras蛋白（包括K-Ras野生型和K-Ras突變型）活性的化合物、包含它們的組合物以及使用它們的方法。
本申請要求於 2021年8月18日提交的PCT/CN2021/113365、 2021年10月12日提交的PCT/CN2021/123382、 2021年10月13日提交的PCT/CN2021/123604、 2021年10月14日提交的PCT/CN2021/123884、 11月22日提交的PCT/CN2021/132070、 2022年2月24日提交的PCT/CN2022/077678、 2022年3月31日提交的PCT/CN2022/084321、 2021年12月10日提交的PCT/CN2021/137092、 2022年4月18日提交的PCT/CN2022/087382、 2022年3月15日提交的PCT/CN2022/081022、 2022年3月31日提交的PCT/CN2022/084273、 2022年4月14日提交的PCT/CN2022/086755、以及 2022年4月18日提交的PCT/CN2022/087383的優先權的權益，其通過引用整體結合到本文中。
Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物（“K-Ras”）是一種小型GTP酶，並且是RAS癌基因家族的成員。K-Ras充當在非激活狀態（GDP結合）和激活狀態（GTP結合）狀態之間循環的分子開關，以將從多個酪胺酸激酶接收到的上游細胞信號轉導到下游效應器，從而調節包括細胞增殖在內的各種過程。K-Ras的異常表達占所有癌症和致癌K-Ras突變的約20%，這些突變可以穩定GTP結合並導致K-Ras的組成型激活。88%的胰腺腺癌患者、50%的結直腸腺癌患者和32%的肺腺癌患者存在K-Ras一級胺基酸序列的密碼子在12、13、61和其他位置的K-Ras突變。最近的一份出版物還表明，野生型K-Ras抑制可能是治療K-Ras野生型依賴性癌症的可行治療策略。
等位基因特異性K-Ras G12C抑制劑，例如sotorasib（AMG510）或adagrasib（MRTX849），目前正在改變K-Ras G12C突變的非小細胞肺癌和結直腸癌患者的治療模式。解決以前難以捉摸的K-Ras等位基因的成功推動了所有K-Ras突變體的藥物發現工作。泛K-Ras抑制劑有可能解決廣泛的患者群體，包括K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突變體和K-Ras野生型擴增癌症。
因此，開發用於治療K-Ras介導的癌症的新的泛K-Ras抑制劑的需求尚未得到滿足。
本文提供了式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式：
（I） （II)
其中，各變量的定義如下。
本文還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式；以及藥學上可接受的賦形劑。
本文還提供了一種用於治療受試者癌症的方法，該方法包括給予有需要的受試者治療有效量的本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式。
本文還提供了一種用於治療有需要的受試者癌症的方法，該方法包括（a）確定癌症是否與 K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H 突變和/或 K-Ras 野生型擴增相關；以及（b）如相關，則給予有需要的受試者治療有效量的本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或本文定義的藥物組合物。
本文還提供了用於治療的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或本文定義的藥物組合物。
本文還提供了用作藥物的本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或本文定義的藥物組合物。
本文還提供了用於治療癌症的方法的本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或本文定義的藥物組合物。
本文還提供了本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或本文定義的藥物組合物用於治療癌症的用途。
本文還提供了本文所定義的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或本文定義的藥物組合物用於製備治療癌症的藥物的用途。
本文還提供了製備本文所定義的式（I）或式（II）化合物的方法。
本文還提供了製備本文所定義的式（I）或式（II）化合物的中間體。
定義
除非以其他的方式定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與由本發明所屬技術領域具通常知識者通常理解的相同的含義。本文提及的所有專利、專利申請和出版物均通過引用併入本文。
除非另有說明，本文使用的術語「一個」（“a”）、「一個」（“an”）、「該」（“the”）和類似的術語被解釋為涵蓋單數和複數。
除非另有說明，本文中可互換使用的術語「鹵素」或「鹵」是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵素基團包括-F、-Cl和-Br。
除非另有說明，本文所用的術語「烷基」是指具有直鏈或支鏈的飽和一價烴基。-C 1-10烷基中的C 1-10被定義為標識具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個碳原子的直鏈或支鏈排列的基團。非限制性的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正已基、2-已基和2-甲基戊基。
除非另有說明，本文所用的術語「鹵代烷基」是指被一個或多個（例如1、2、3、4、5或6個）鹵素（如-F、-Cl或-Br）取代的上述烷基。在一些實施例中，鹵代烷基為可互換的-C 1-10鹵代烷基或鹵代C 1-10烷基，其中，-C 1-10鹵代烷基或鹵代C 1-10烷基中的C 1-10表示烷基的總碳原子數為1到10個。在一些實施例中，-C 1-10鹵代烷基是-C 1-6鹵代烷基。在一些實施例中，-C 1-6鹵代烷基是-C 1-3鹵代烷基。在一些實施例中，-C1-3鹵代烷基是被1、2、3、4、5或6個-F取代的甲基、乙基、丙基或異丙基；優選地，-C 1-3鹵代烷基是-CF 3。
除非另有說明，本文所用的術語「亞烷基」是指通過從上述定義的烷基除去額外的氫原子而獲得的二價基團。在一些實施例中，亞烷基為C 0-6亞烷基。在一些實施例中，C 0-6亞烷基是C 0-3亞烷基。在亞烷基前面的C 0-6表示在亞烷基中的總碳原子數是0至6，且0表示所述的亞烷基的兩端直接相連。非限制性的亞烷基包括亞甲基（即-CH 2-）、亞乙基（即-CH 2-CH 2-或-CH(CH 3)-）和亞丙基（即-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH(-CH 2-CH 3)-或 -CH 2-CH(CH 3)-）。
除非另有說明，本文所用的術語「烯基」是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。在一些實施例中，烯基是-C 2-10烯基。在一些實施例中，-C 2-10烯基是包含2-6個碳原子的-C 2-6烯基。非限制性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
除非另有說明，本文所用的術語「鹵代烯基」是指被一個或多個（例如1、2、3、4、5或6個）鹵素（如-F、-Cl或-Br）取代的上述烯基。在一些實施例中，鹵代烯基為可互換的-C 2-10鹵代烯基或鹵代C 2-10烯基，其中，-C 2-10鹵代烯基或鹵代C 2-10烯基中的C 2-10表示烯基的總碳原子數為2到10個。在一些實施例中，-C 2-10鹵代烯基是-C 2-6鹵代烯基。在一些實施例中，-C 2-6鹵代烯基是-C 2-3鹵代烯基。在一些實施例中，-C 2-3鹵代烯基是被1、2、3、4、5或6個（-F取代的乙烯基或丙烯基）。
除非另有說明，本文所用的術語「炔基」是指含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴基，通常長度為2至20個碳原子。在一些實施例中，炔基是-C 2-10炔基。在一些實施例中，-C 2-10炔基是包含有2-6個碳原子的-C 2-6炔基。非限制性的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
除非另有說明，本文所用的術語「鹵代炔基」是指被一個或多個（例如1、2、3、4、5或6個）鹵素（如-F、-Cl或-Br）取代的上述炔基。在一些實施例中，鹵代炔基為可互換的-C 2-10鹵代炔基或鹵代C 2-10炔基，其中，-C 2-10鹵代炔基或鹵代C 2-10炔基中的C 2-10表示炔基的總碳原子數為2到10個。在一些實施例中，-C 2-10鹵代炔基是-C 2-6鹵代炔基。在一些實施例中，-C 2-6鹵代炔基是-C 2-3鹵代炔基。在一些實施例中，-C2-3鹵代炔基是被1、2、3、4、5或6個-F取代的（乙炔基或丙炔基）。
除非另有說明，本文所用的術語「烷氧基」是指由前述烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「鹵代烷氧基」是指被一個或多個（為1、2、3、4、5、或6個）鹵素（-F、-Cl 或 –Br）取代的上述烷氧基。在一些實施例中，鹵代烷氧基為可互換的-C 1-10鹵代烷氧基或鹵代C 1-10烷氧基。在一些實施例中，鹵代烷氧基為可互換的-C 1-6鹵代烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基，其中，-C 1-6鹵代烷氧基或鹵代C 1-6烷氧基中的C 1-6表明該烷氧基的總碳原子為1到6。在一些實施例中，-C 1-6鹵代烷氧基是-C 1-3鹵代烷氧基。在一些實施例中，-C 1-3鹵代烷氧基是被1、2、3、4、5或6個-F取代的（甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基）；優選地，-C 1-3鹵代烷氧基為-OCF 3。
除非另有說明，本文所用的術語「碳環」是指僅包含碳原子作為環成員的完全飽和或部分飽和的單環、雙環、橋環、稠環或螺環的非芳香環。除非另有說明，本文所用的術語「碳環基」是指從本發明定義的碳環中去除環碳原子上一個氫原子獲得的單價基團。本發明中所述的碳環與碳環基環是可互換。在一些實施例中，碳環是3元至20元（如 3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、14-、15-、16-、17-、18-、19-或20-元）的碳環並且是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度。多個取代度，例如1、2、3、4、5或6個取代度包括在本定義中。所述的碳環包括所有環碳原子都是飽和的環烷基環、至少包含一個雙鍵（優選包含一個雙鍵）的環烯基環、和至少包含一個三鍵（優選包含一個三鍵）的環炔基環。環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環葵基等。環烯基包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環葵烯基等。所述的碳環基環包括單環的碳環基環，以及1個、2個或3個或多個原子在環間共享的雙環或者多環的碳環基環。術語「螺環碳環」是指每個環與另一個環僅共享一個環原子的碳環。在一些實施例中，所述的螺環是雙環的螺環。所述的螺環碳環包括螺環環烷基環和螺環環烯基環和螺環環炔基環。術語「稠合碳環」是指其中每個環與另一個環共享兩個相鄰環原子的碳環。在一些實施例中，所述的稠環是雙環稠環。稠合碳環包括稠合環烷基環和稠合環烯基環和稠合環炔基環。與芳環（例如苯基）稠合的單環碳環包括在稠合碳環的定義中。術語「橋碳環」是指包含至少兩個橋頭環碳原子和至少一個橋接碳原子的碳環。在一些實施例中，所述的橋碳環包括雙環橋碳環。所述的橋碳環包括包含兩個橋頭碳原子的雙環橋碳環和包含兩個以上橋頭碳原子的多環橋碳環。所述的橋碳環包括橋環烷基環和橋環烯基環和橋環炔基環。單碳環和雙碳環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基和1-環己基-3-烯基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜環」是指不僅包含碳原子作為環成員還包括一個或多個（如1、2、3、4、5、或6個）雜原子作為環成員的完全飽和或部分飽和的單環、雙環、橋環、稠環或螺環的非芳香環。優選的雜原子包括N、O、S、N氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。除非另有說明，本文所用的術語「雜環基」是指從本發明定義的雜環中去除環碳原子上或環雜原子上的一個氫原子獲得的單價基團。本發明中所述的雜環與雜環基環是可互換。在一些實施例中，雜環是3元至20元（如 3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、14-、15-、16-、17-、18-、19-或20-元）的雜環並且是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度。多個取代度，例如1、2、3、4、5或6個取代度包括在本定義中。所述的雜環包括所有環碳原子都是飽和的雜環烷基環、至少包含一個雙鍵（優選包含一個雙鍵）的雜環烯基環、和至少包含一個三鍵（優選包含一個三鍵）的雜環炔基環。所述的雜環基環包括單環的雜環基環，以及1個、2個或3個或多個原子在環間共享的雙環或者多環的雜環基環。術語「螺環雜環」是指每個環與另一個環僅共享一個環原子的雜環。在一些實施例中，所述的螺環是雙環的螺環。所述的螺環雜環包括螺環雜環烷基環和螺環雜環烯基環和螺環雜環炔基環。術語「稠合雜環」是指其中每個環與另一個環共享兩個相鄰環原子的雜環。在一些實施例中，所述的稠環是雙環稠環。稠合雜環包括稠合雜環烷基環和稠合雜環烯基環和稠合雜環炔基環。與芳環（例如苯基）稠合的單環雜環包括在稠合雜環的定義中。術語「橋雜環」是指包含至少兩個橋頭環原子和至少一個橋原子的雜環。在一些實施例中，所述的橋碳環包括雙環橋碳環。所述的橋雜環包括包含兩個橋頭原子的雙環橋接雜環和包含兩個以上橋頭原子的多環橋雜環。所述的橋雜環包括橋雜環烷基環和橋雜環烯基環和橋雜環炔基環。此類雜環基團的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧代哌𠯤基、氧代哌啶基、氧代氮雜庚基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫㗁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻吩基嗎啉基㗁二唑基。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」是指僅含有碳環原子的單環或多環芳環系統。優選的芳基是單環或雙環的6-10元芳環。苯基和萘基是優選的芳基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜芳基」是指及含有碳原子和一個或多個（如1、2、3或4個）選自N、O或S的雜原子的芳環。所述的雜芳基可能是單環或多環。單環雜芳基可以在環中具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可以含有1至10個雜原子。多環雜芳基可以包含稠環連接，例如，雙環雜芳基是一個多環雜芳基。雙環雜芳基可含有8至12個成員原子。單環雜芳環可包含5至8個成員原子（碳原子和雜原子），優選的雜芳基是含1、2、3或4個選自N、O或S雜原子的5元雜芳環，或含1或2個選自N雜原子的6元雜芳環。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嗒𠯤基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異㗁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑啉基、喹啉基或異喹啉基。
除非另有說明，本文所用的術語「一個或多個」是指一個或多於一個。在一些實施例中，「一個或多個」是指 1、2、3、4、5 或 6 個。在一些實施例中，「一個或多個」是指 1、2、3 或 4 個。在一些實施例中，「一個或多個」是指1、2或3個。在一些實施例中，「一個或多個」是指1或2個。在一些實施例中，「一個或多個」是指1個。在一些實施例中，「一個或多個」是指2個。在一些實施例中，「一個或多個」是指3個。在一些實施例中，「一個或多個」是指4個。在一些實施例中，「一個或多個」是指5個。在一些實施例中，「一個或多個」是指6個。
除非另有說明，本文所用的術語「取代」指碳原子上的氫原子或者氮原子上的氫原子被取代基取代。當本發明的環上被一個或多個取代基取代時，這意味著每個取代基可以分別獨立地取代在環的每個環原子上，包括但不限於環碳原子或環氮原子。此外，當環為多環時，如稠環、橋環或螺環，每個取代基可以分別獨立地取代在多環的每個環原子上。
術語「氧代」是指氧和與其連接的碳原子共同形成 基團。
在本發明中，術語「組合物」旨在涵蓋一個包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合產生的任何產品。因此，含有本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。而且，化合物的一些結晶形式可能以多晶型物的形式存在，因此旨在包括在本發明中。此外，一些化合物可能與水（即水合物）或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物為酸性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒鹼製備，包括無機鹼和有機鹼。當本發明化合物為鹼性時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒酸，包括無機酸和有機酸製備。由於本發明中的化合物旨在用於製藥用途，因此它們優選以基本上純的形式提供，例如至少60%純，更合適地至少75%純，尤其是至少98%純（%以重量計）。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。通常，此類前藥是化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應包括用具體公開的化合物或用可能未具體公開的化合物但在向受試者給藥後在體內轉化為特定化合物的化合物治療各種病症。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的常規方法描述於例如「前藥設計」（“Design of Prodrugs”, ed.25 H. Bundgaard, Elsevier, 1985）。
分子中特定位置的任何取代基或變量的定義旨在獨立於該分子中其他位置的取代基或變量的定義。應當理解，本發明所屬技術領域具通常知識者可以選擇本發明化合物上的取代基和取代模式，以提供化學穩定的化合物，並且可以通過本領域已知的技術以及本文闡明的方法容易地合成。
本發明包括化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在用於製備這些化合物合成步驟的過程中，或在使用本發明所屬技術領域具通常知識者已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些步驟的產物可以是立體異構體的混合物。本發明所用術語「立體異構體」是指分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構體，其包括阻轉異構體和構象異構體。其中的阻轉異構體又包括幾何異構體和旋光異構體，旋光異構體主要包括對映異構體和非對映異構體。本發明包括該化合物的所有可能的立體異構體。
本發明旨在包括本發明化合物中存在的所有原子的同位素。同位素是具有相同原子序數但質量數不同的原子。作為一般非限制實例，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可表示為 1H（氫）， 2H（氘）和 3H（氚）。它們通常也表示為 D（氘）和T（氚）。在本申請中，CD 3表示甲基，其中所有氫原子都是氘。碳的同位素包括 13C和 14C。使用適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑，本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本發明所屬技術領域具通常知識者已知的常規技術或通過與本文所述類似的方法製備。
除非另有說明，否則本文所用的術語「氘代衍生物」是指具有與參考化合物相同的化學結構，但一個或多個氫原子被氘原子（“D”）取代的化合物。將認識到，根據合成中使用的化學材料的來源，合成化合物中會出現一些天然同位素豐度的變化。與本文所述的氘代衍生物的穩定同位素取代程度相比，儘管存在這種變化，但天然豐富的穩定氫同位素的濃度很小且無關緊要。因此，除非另有說明，當提及本發明公開的化合物的「氘代衍生物」時，至少一個氫在遠高於其天然同位素豐度（通常為約 0.015%）時被氘置換。在一些實施例中，本發明公開的氘代衍生物對於每個氘原子具有至少3500的同位素富集因子（在每個指定的氘中含有52.5%的氘），至少4500（含有67.5%氘），至少5000（含有75%氘），至少5500（含有82.5%氘），至少6000（含有90%氘），至少6333.3（含有95%氘）， 至少6466.7（含有97%氘），或至少6600（含有99%氘）。
當本發明化合物存在互變異構體時，本發明包括任何可能的互變異構體及其藥學上可接受的鹽及其混合物，另有特別說明的除外。
本文中「綴合形式」是指本文所述的化合物通過接頭或不通過接頭與另一種藥劑綴合，其中該化合物作為K-Ras蛋白結合劑或抑制劑（包括K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H 突變蛋白和K-Ras野生型蛋白）。例如，綴合形式是 PROTAC 分子，即化合物被納入到蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）中。PROTAC是一種雙功能分子，其中一部分能夠與E3泛素連接酶結合，另一部分能夠與細胞蛋白質量控制機制降解的目標蛋白結合。將目標蛋白招募到特定的E3連接酶上導致其被標記破壞（即泛素化）並隨後被蛋白酶體降解。任何E3連接酶都可以使用。優選地，通過由可變原子鏈組成的連接子，將與E3連接酶結合的PROTAC部分連接到與靶蛋白結合的PROTAC部分。將K-Ras蛋白招募到E3連接酶中會導致K-Ras蛋白的破壞。可變原子鏈可以包括，例如，環、雜原子和/或重複聚合單元。它可以是剛性的，也可以是柔性的。可以使用有機合成領域的標準技術將其與上述兩個部分連接。
本發明的藥物組合物包含作為活性成分的本發明化合物（或其藥學上可接受的鹽）、藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分或佐劑。本發明的藥物組合物包含作為活性成分的本發明化合物（或其藥學上可接受的鹽）、藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分或佐劑。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在，並通過藥學領域眾所周知的任何方法製備。
在實踐中，如本文所定義的式（I）或式（II）化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式可根據常規藥物混合技術與藥物載體緊密混合作為活性成分。根據給藥途徑所需的製劑形式，例如，載體可以採用多種形式，例如口服或腸胃外（包括靜脈內）給藥途徑。因此，本發明的藥物組合物可以作為適於口服給藥的離散單元存在，例如膠囊、扁囊劑或片劑，每個都含有預定量的活性成分。此外，組合物可以作為粉末形式、顆粒形式、溶液形式、水性液體中的懸浮液、非水液體、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常見劑型外，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以通過控釋方式和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，此類方法包括將活性成分與構成一種或多種必要成分的載體結合的步驟。通常，組合物通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻且緊密地混合來製備。然後可以方便地將產品成形為所需的樣式。
因此，本發明的藥物組合物可包括藥學上可接受的載體和化合物或藥學上可接受的鹽。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與一種或多種其他治療活性化合物組合包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體可以例如是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物中，可以使用任何方便的藥物介質。例如水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等可被用於形成例如懸浮液、酏劑和溶液的口服液體製劑；而澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等載體可被用於形成如粉末、膠囊和片劑的口服固體製劑。由於易於給藥，片劑和膠囊是優選的口服劑量單元，其使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓制或模塑來製備，其任選地含有一種或多種輔助成分或佐劑。壓制的片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒的自由流動形式的活性成分，並任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模塑的片劑可通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來製備。
適用於腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備為活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可以包括合適的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包括防腐劑以防止微生物的有害生長。
適用於注射用途的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的並且必須是有效流動的以便於注射。藥物組合物在製造和儲存條件下必須是穩定的；因此，最好應加以保存以防止如細菌和真菌的微生物的污染作用。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、植物油及其合適的混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適於局部使用的形式，例如氣溶膠、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。此外，組合物可以是適用於透皮裝置的形式。利用本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以通過常規加工方法來製備。例如，通過將親水性材料和水與約0.05wt%至約10wt%的化合物混合以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏來製備乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式，其中載體是固體。優選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型來方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以適當地包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等。此外，可以包括其他佐劑以使製劑與預期接受者的血液等滲。含有化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
除非上下文另有說明，當一個值表示為「約」X 或「大約」X 時，所述X的規定值將被理解為精確到±10%，優選為±5%、±2%。
術語「受試者」是指動物。在一些實施例中，動物是哺乳動物。受試者還指例如，靈長類動物（例如人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施例中，受試者是人。如本文所用，「患者」是指人類受試者。如本文所用，如果受試者將在生物學、醫學或生活質量方面受益於此類治療，則該受試者「需要」治療。在一些實施例中，受試者已經經歷和/或表現出要治療和/或預防的至少一種癌症症狀。在一些實施方案中，受試者已被鑒定或診斷為患有具有野生型K-Ras或K-Ras G12A、K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12V、K-Ras G13D和/或K-Ras Q61H突變的癌症。
術語「抑制」（inhibition）、「抑制」（inhibiting）或「抑制」（inhibit）是指減少或抑制給定的狀況、症狀，或紊亂，或疾病，或在生物活性或過程的基線活性顯著降低。
在一個實施例中，任何疾病或紊亂的術語「治療」（treat）、「治療」（treating）或「治療」（treatment）是指改善疾病或病症（即，其減緩或阻止或降低疾病或至少一種臨床症狀的發展）。在另一個實施例中，「治療」（treat）、「治療」（treating）或「治療」（treatment）是指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別的那些。在又一個實施例中，「治療」（treat）、「治療」（treating）或「治療」（treatment）是指在物理上（例如，穩定可識別的症狀）、生理上（例如，穩定的物理參數）或兩者兼具。在又一個實施例中，「治療」（treat）、「治療」（treating）或「治療」（treatment）是指預防或延緩疾病或病症的發作或發展或進展。
如本文所用，「K-Ras G12A」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置12處包含丙胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G12A抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras G12A的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G12A相關癌症」是指與K-Ras G12A突變相關或介導或具有K-Ras G12A突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras G12C」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置12處包含半胱胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G12C抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras G12C的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G12C相關癌症」是指與K-Ras G12C突變相關或介導或具有K-Ras G12C突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras G12D」是指哺乳動物 K-Ras 蛋白的突變形式，其在胺基酸位置 12 處包含天冬胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G12D抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras G12D的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G12D相關癌症」是指與K-Ras G12D突變相關或介導或具有K-Ras G12D突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras G12R」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置12處包含精胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G12R抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras G12R的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G12R相關癌症」是指與K-Ras G12R突變相關或介導或具有K-Ras G12R突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras G12S」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置12處包含絲胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G12S抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras G12S的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G12S相關癌症」是指與K-Ras G12S突變相關或介導或具有K-Ras G12S突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras G12V」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置12處包含纈胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G12V抑制劑」是指能夠負調節或抑制K-Ras G12V的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G12V相關癌症」是指與K-Ras G12V突變相關或介導或具有K-Ras G12V突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras G13D」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置13處包含天冬胺酸對甘胺酸的胺基酸取代。「K-Ras G13D抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras G13D的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras G13D相關癌症」是指與K-Ras G13D突變相關或介導或具有K-Ras G13D突變的癌症。
如本文所用，「K-Ras Q61H」是指哺乳動物K-Ras蛋白的突變形式，其在胺基酸位置61處含有組胺酸對麩醯胺酸的胺基酸取代。「K-Ras Q61H抑制劑」是指能夠負向調節或抑制K-Ras Q61H的全部或部分功能的化合物。如本文所用的「K-Ras Q61H相關癌症」是指與K-Ras Q61H突變相關或介導或具有K-Ras Q61H突變的癌症。
除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾，否則本文所述的所有方法都可以以任何合適的順序執行。本文提供的任何和所有示例或示例性語言（例如「諸如」）的使用僅旨在更好地闡明本發明，並且不對另外要求保護的本發明的範圍構成限制。 這些和其他方面將從本發明的以下書面描述中變得顯而易見。
製備方法 可以使用本文所述的合成方法和反應方案由市售試劑合成本發明的化合物。概述具體合成路線的實施例和以下通用方案旨在為普通合成化學家提供指導，他們將很容易理解溶劑、濃度、試劑、保護基團、合成步驟的順序、時間、溫度等可以根據需要在本發明所屬技術領域具通常知識者的技能和判斷範圍內進行修改。
文提供以下方面： 1]. EGSTART:db54804a-bcfc-4ed1-91bc-f211a43756d3:55式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式：
I）
中， X選自N或CR 53；
R S1每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、-N(R 61) 2、-OR 61、-SR 61、-S(=O)R 62、-S(=O) 2R 62、-C(=O)R 62、-C(=O)OR 61、OC(=O)R 62、-C(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)R 62、-OC(=O)OR 61、-NR 61C(=O)OR 61、-OC(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)N(R 61) 2、-S(=O)OR 61、-OS(=O)R 62、-S(=O)N(R 61) 2、-NR 61S(=O)R 62、-S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2R 62、-S(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2R 62、-OS(=O) 2OR 61、-NR 61S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2N(R 61) 2、-P(R 61) 2、-P(=O)(R 62) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:d2e7f22e-7bbf-4228-9d01-ab3ddf783711:60其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、-N(R 61) 2、-OR 61、-SR 61、-S(=O)R 62、-S(=O) 2R 62、-C(=O)R 62、-C(=O)OR 61、-OC(=O)R 61、-C(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)R 62、-OC(=O)OR 61、-NR 61C(=O)OR 61、-OC(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)N(R 61) 2、-S(=O)OR 61、-OS(=O)R 62、-S(=O)N(R 61) 2、-NR 61S(=O)R 62、-S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2R 62、-S(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2R 62、-OS(=O) 2OR 61、-NR 61S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2N(R 61) 2、-P(R 61) 2、-P(=O)(R 62) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代；
任選地，兩個R S1和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、 、3-20元碳環或3-20元雜環；EGSTART:ede97c78-1925-4e2b-ae11-9337df1d6e18:62其中所述3-20元碳環或3-20元雜環任選地被一個或多個R 16a取代；
任選地，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環，其中，每個環獨立地任選地被一個或多個R 16b取代；
選地，兩個不相鄰的R S1連接在一起形成一個C 0-6亞烷基橋，其中，橋中的每個碳原子任選地被1或2個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子取代；EGSTART:380ebe21-debe-41b9-8ced-c414bd4939e4:65每個碳原子或N原子上的氫任選地獨立地被R 16c取代；
1選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
2選自-L 5-(3-12元雜環基)、-L 5-(3-12元環烷基)、-L 5-(6-12元芳基)、-L 5-(5-12元雜芳基)、-L 5-N(R 75) 2、 或 ；
個L 5每次出現時獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R 16n取代的C 1-10亞烷基； L 5-(3-12元雜環基)中的所述3-12元雜環基任選地被一個或多個R 16o取代； L 5-(3-12元環烷基)中的所述3-12元環烷基任選地被一個或多個R 16o取代； L 5-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任選的被一個或多個R 16o取代； L 5-(5-12元雜芳基)中的所述5-12元雜芳基任選的被一個或多個R 16o取代；
個L 7每次出現時獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R 16q取代的C 1-10亞烷基； 個L 8每次出現時獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R 16r取代的C 1-10亞烷基；
E選自3-10元碳環或3-10元雜環；EGSTART:b41c1672-91d6-4bf0-bd37-05abec233c61:76其中-L 7-和-L 8-X 6的部分連接到環E的相同原子或不同原子上；
6選自-N(R 65) 2、-OR 65、-SR 65、3-10元雜環基或5-10元雜芳基，其中所述3-10元雜環基或5-10元雜芳基任選地獨立地被一個或多個R 16s取代；
選自鍵、-C(R 63) 2-、-R 63C=CR 63-、-C≡C-、-C(=O)-、-O-、-NR 63-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-PR 63-、-P(=O)R 64-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR 63-、-NR 63C(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O) 2O-、-OS(=O) 2-、-S(=O)NR 63-、-NR 63S(=O)-、-S(=O) 2NR 63-、-NR 63S(=O) 2-、-OC(=O)O-、-NR 63C(=O)O-、-OC(=O)NR 63-或–NR 63C(=O)NR 63-；
L 1選自鍵、-C(R 65) 2-、-R 65C=CR 65-、-C≡C-、-C(=O)-、-O-、-NR 65-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-PR 65-、-P(=O)R 66-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR 65-、-NR 65C(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O) 2O-、-OS(=O) 2-、-S(=O)NR 65-、-NR 65S(=O)-、-S(=O) 2NR 65-、-NR 65S(=O) 2-、-OC(=O)O-、-NR 65C(=O)O-、-OC(=O)NR 65-或–NR 65C(=O)NR 65-；
t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
環A或環B是3-20元雜環，其任選地進一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自-N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O) 2O-、-OS(=O) 2-、-S(=O)NH-、-NHS(=O)-、-S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2-的環成員；EGSTART:a2c12c58-a303-42b8-bf81-808afd418c41:82或3-20元雜芳環，其任選地進一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自-N-、-O-或-S-的環成員；
每個 S2每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 67) 2、-OR 67、-SR 67、-S(=O)R 68、-S(=O) 2R 68、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 68、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-NR 67C(=S)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、-S(=O)OR 67、-OS(=O)R 67、-S(=O)N(R 67) 2、-NR 67S(=O)R 68、-S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2R 68、-S(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2R 68、-OS(=O) 2OR 67、-NR 67S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2N(R 67) 2、-P(R 67) 2、-P(=O)(R 68) 2、 、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:443fd2cf-778d-4783-8a2f-f6efefce8816:84其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 67) 2、-OR 67、-SR 67、-S(=O)R 68、-S(=O) 2R 68、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 68、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-NR 67C(=S)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、-S(=O)OR 67、-OS(=O)R 67、-S(=O)N(R 67) 2、-NR 67S(=O)R 68、-S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2R 68、-S(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2R 68、-OS(=O) 2OR 67、-NR 67S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2N(R 67) 2、-P(R 67) 2、-P(=O)(R 68) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代；
任選地，兩個R S2和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、3-10元碳環或3-10元雜環；EGSTART:50fe0786-d2e5-4070-a9c1-8864e679272f:86其中所述3-10元碳環或3-10元雜環任選地被一個或多個R 16d取代；
任選地，兩個相鄰的R S2和與它們分別連接的碳原子一起形成3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環，其中，每個環獨立地任選地被一個或多個R 16e取代；
任選地，兩個不相鄰的R S2連接在一起形成一個C 0-6亞烷基橋，其中，橋中的每個碳原子任選地被1或2個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子取代；EGSTART:ca6fc600-fe44-449b-8d74-f669ddc1e523:89每個碳原子或N原子上的氫任選地獨立地被R 16f取代；
q 2選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每個 S6每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、鹵代C 2-6烯基、-C 2-6炔基、鹵代C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 73) 2、-OR 73、-SR 73、-S(=O)R 74、-S(=O) 2R 74、-C(=O)R 74、-C(=O)OR 73、OC(=O)R 74、-C(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)R 74、-OC(=O)OR 73、-NR 73C(=O)OR 73、-OC(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)N(R 73) 2、-S(=O)OR 73、-OS(=O)R 74、-S(=O)N(R 73) 2、-NR 73S(=O)R 74、-S(=O) 2OR 73、-OS(=O) 2R 74、-S(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2R 74、-OS(=O) 2OR 73、-NR 73S(=O) 2OR 73、-OS(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2N(R 73) 2、-P(R 73) 2、-P(=O)(R 74) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:339e2749-7aa5-404b-9a78-d59e2836fe53:92其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 73) 2、-OR 73、-SR 73、-S(=O)R 74、-S(=O) 2R 73、-C(=O)R 74、-C(=O)OR 73、-OC(=O)R 74、-C(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)R 74、-OC(=O)OR 73、-NR 73C(=O)OR 73、-OC(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)N(R 73) 2、-S(=O)OR 73、-OS(=O)R 74、-S(=O)N(R 73) 2、-NR 73S(=O)R 74、-S(=O) 2OR 73、-OS(=O) 2R 74、-S(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2R 74、-OS(=O) 2OR 73、-NR 73S(=O) 2OR 74、-OS(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2N(R 73) 2、-P(R 73) 2、-P(=O)(R 74) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代；
q 6選自0、1、2、3、4、5或6；
4選自6-20元芳基、5-20元雜芳基、 或 ；EGSTART:3e37796e-3d60-4ee1-af7d-559313beadb4:95其中所述6-20元芳基、5-20元雜芳基、 或 任選獨立地被一個或多個R 41取代；
每次出現時獨立地選自C或N； Z選自C時，環C每次出現時獨立地選自6元芳環或5-6元雜芳環，並且環D每次出現時為3-10元碳環或3-10元雜環； Z選自N時，環C每次出現時選自5-6元雜芳環，並且環D每次出現時為3-10元雜環；
41每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 69) 2、-OR 69、-SR 69、-S(=O)R 70、-S(=O) 2R 70、-C(=O)R 70、-C(=O)OR 69、OC(=O)R 70、-C(=O)N(R 69) 2、-NR 69C(=O)R 70、-OC(=O)OR 69、-NR 69C(=O)OR 69、-OC(=O)N(R 69) 2、-NR 69C(=O)N(R 69) 2、-S(=O)OR 69、-OS(=O)R 70、-S(=O)N(R 69) 2、-NR 69S(=O)R 70、-S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2R 70、-S(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2R 70、-OS(=O) 2OR 69、-NR 69S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2N(R 69) 2、-P(R 69) 2、-P(=O)(R 70) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:7f59c951-8e2c-4b64-a838-1f2a9c9c64c0:100其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選獨立地被一個或多個選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 69) 2、-OR 69、-SR 69、-S(=O)R 70、-S(=O) 2R 70、-C(=O)R 70、-C(=O)OR 69、-OC(=O)R 70、-C(=O)N(R 69)2、-NR 69C(=O)R 70、-OC(=O)OR 69、-NR 69C(=O)OR 69、-OC(=O)N(R 69) 2、-NR 69C(=O)N(R 69) 2、-S(=O)OR 69、-OS(=O)R 70、-S(=O)N(R 69)2、-NR 69S(=O)R 70、-S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2R 70、-S(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2R 70、-OS(=O) 2OR 69、-NR 69S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2N(R 69) 2、-P(R 69)2、-P(=O)(R 70) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
每個（R 51、R 52和R 53）獨立地選自氫、鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、-N(R 71) 2、-OR 71、-SR 71、-S(=O)R 72、-S(=O) 2R 72、-C(=O)R 72、-C(=O)OR 71、OC(=O)R 72、-C(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)R 72、-OC(=O)OR 71、-NR 71C(=O)OR 71、-OC(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)N(R 71) 2、-S(=O)OR 71、-OS(=O)R 72、-S(=O)N(R 71) 2、-NR 71S(=O)R 72、-S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2R 72、-S(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2R 72、-OS(=O) 2OR 71、-NR 71S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2N(R 71) 2、-P(R 71) 2、-P(=O)(R 72) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選獨立地被一個或多個選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 71) 2、-OR 71、-SR 71、-S(=O)R 72、-S(=O) 2R 72、-C(=O)R 72、-C(=O)OR 71、-OC(=O)R 72、-C(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)R 72、-OC(=O)OR 71、-NR 71C(=O)OR 71、-OC(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)N(R 71) 2、-S(=O)OR 71、-OS(=O)R 72、-S(=O)N(R 71) 2、-NR 71S(=O)R 72、-S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2R 72、-S(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2R 72、-OS(=O) 2OR 71、-NR 71S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2N(R 71) 2、-P(R 71) 2、-P(=O)(R 72) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
每個（R 61、R 62、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70、R 71、R 72、R 73、R 74、R 75、R 80、R 81、R 82、R 83和R 84）每次出現時獨立地選自氫、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R a) 2、-OR a、-SR a、-S(=O)R b、-S(=O) 2R b、-C(=O)R b、-C(=O)OR a、-OC(=O)R b、-C(=O)N(R a) 2、-NR aC(=O)R b、-OC(=O)OR a、-NR cC(=O)OR a、-OC(=O)N(R a) 2、-NR aC(=O)N(R a) 2、-S(=O)OR a、-OS(=O)R b、-S(=O)N(R a) 2、-NR aS(=O)R b、-S(=O) 2OR a、-OS(=O) 2R b、-S(=O) 2N(R a) 2、-NR aS(=O) 2R b、-OS(=O) 2OR a、-NR aS(=O) 2OR a、-OS(=O) 2NR a、-NR aS(=O) 2N(R a) 2、-P(R a)、-P(=O)(R b) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R c) 2、-OR c、-SR c、-S(=O)R d、-S(=O) 2R d、-C(=O)R d、-C(=O)OR c、-OC(=O)R d、-C(=O)N(R c) 2、-NR cC(=O)R d、-OC(=O)OR c、-NR cC(=O)OR d、-OC(=O)N(R c) 2、-NR cC(=O)N(R c) 2、-S(=O)OR c、-OS(=O)R d、-S(=O)N(R c) 2、-NR cS(=O)R d、-S(=O) 2OR c、-OS(=O) 2R d、-S(=O) 2N(R c) 2、-NR cS(=O) 2R d、-OS(=O) 2OR c、-NR cS(=O) 2OR c、-OS(=O) 2NR c、-NR cS(=O) 2N(R c) 2、-P(R c) 2、-P(=O)(R d) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代；
任選地，每（2個R 61、2個R 67、2個R 69、2個R 71、2個R 73、2個R 75、2個R a和2個R c）獨立地和與二者都連接的氮原子一起形成3-20元雜環或5-10元雜芳環，其中，所述3-20元雜環或5-10元雜芳環任選獨立地被一個或多個R 16g取代；
任選地，每（2個R 63和2個R 65）獨立地和與它們都連接或獨立地連接的碳原子一起形成3-20元碳環或3-20元雜環，其中，所述3-20元碳環或3-20元雜環任選獨立地被一個或多個R 16h取代；
每個（R a、R b、R c和R d）每次出現時獨立地選自氫、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基，3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被一個或多個R 16i取代；
每個（R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f、R 16g、R 16h、R 16i、R 16n、R 16o、R 16q、R 16r和R 16s）每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2, -NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-OC(=O)O(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(OC 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)NH(C 1-3烷基)、-OC(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)N(C 1-3烷基) 2、-N(C 1-3烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-3烷基)C(=O)NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2O(C 1-3烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-PH(C 1-3烷基)、-P(C 1-3烷基) 2、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6元芳基或5-6元雜芳基的取代基取代；
每個（雜環基和雜芳基）每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子。
[2]. 根據[1]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，所述化合物具有式（I-1）：
（I-1）
其中， R 2選自 。
[3]. 根據[1]或[2]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，
R S1每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(3-10元環烷基)、-N(C 1-6烷基)(3-10元環烷基)、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O-(3-10元環烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(3-10元環烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(3-10元環烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(3-10元環烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)-(3-10元環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-OS(=O)O(C 1-6烷基)、-NHS(=O)O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)O(C 1-6烷基)、-OS(=O)NH 2、-OS(=O)NH(C 1-6烷基）、-OS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)NH 2、-NHS(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(3-10元環烷基)、-N(C 1-6烷基)(3-10元環烷基)、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(3-10元環烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(3-10元環烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(3-10元環烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(3-10元環烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)-(3-10元環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基）、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)，-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-OS(=O)O(C 1-6烷基)、-NHS(=O)O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)O(C 1-6烷基)、-OS(=O)NH 2、-OS(=O)NH(C 1-6烷基)、-OS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)NH 2、-NHS(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代。
[4]. 根據[1]至[3]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式， 其中，
R S1每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-NH(3-6元環烷基)、-N(C 1-3烷基)(3-6元環烷基)、-OH、-O(C 1-3烷基)、-O-(3-6元環烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S-(3-6元環烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(3-6元環烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2-(3-6元環烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)-(3-6元環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2或3-6元環烷基的取代基取代。
[5]. 根據[1]至[4]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式， 其中，
R S1每次出現時獨立地選自-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、 、 、 、 、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH(CH 2CH 3)、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-O-CF 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-S-CH 2CH 2CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S-CF 3、-S(=O)CH 3、-S(=O)(CH 2CH 3)、-S(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)(OCH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-C(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OC(=O)(CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)(CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)C(=O)(CH 3)、-S(=O)(OCH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O)(CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O)N(CH 3) 2、-S(=O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O)(CH 3)、-S(=O) 2(OCH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O) 2(CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH(CH 3) 2)、-P(=O)(CH 3) 2、-P(=O)(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-SH、-CH 2CH 2-SH、-CH(CH 3)-SH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、-O-CH 2-O-CH 3、-O-CH 2CH 3-O-CH 3、-O-CH(CH 3)-O-CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3-O-CH 3、-O-CH 2CH(CH 3)-O-CH 3、-O-CH(CH 3)CH 2-O-CH 3、-NH-O-CH 3、-N(CH 3)-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-O-CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
任選地，兩個R S1和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、 、 、3元碳環或4元碳環。
[6]. 根據[1]至[5]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式， 其中，
R S1每次出現時獨立地選自-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、 、 、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)-CH(CH 3) 2、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、-O-CH 3-O-CH 3、-O-CH 2CH 3-O-CH 3、-N(CH 3)-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-O-CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
任選地，兩個R S1和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、 、 、3元碳環或4元碳環。
[7]. 根據[1]至[6]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式， 其中，
R S1每次出現時獨立地選自-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CN、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN或-CH(CH 3)-CN。
[8]. 根據[1]或[2]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成一個3-7元碳環；3-7元雜環；6-12元芳環或5-10元雜芳環；所述雜環和雜芳環獨立地包含0、1、2、3、4、5或6個選自N、O或S的環成員。
[9]. 根據[8]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成一個3元碳環；4元碳環；5元碳環；6元碳環；7元碳環；3元雜環；4元雜環；5元雜環；6元雜環；7元雜環；苯環；萘環；5元雜芳環或6元雜芳環；所述雜環和雜芳環獨立地包含0、1、2或3個選自N、O或S的環成員。
[10]. 根據[9]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成一個3元碳環；4元碳環或包含2個選自O的環成員的6元雜環。
[11]. 根據[10]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自 、 、 、 、 、 或 。
[12]. 根據[1]至[11]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自表1： 表1
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[13]. 根據[1]至[11]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自表2： 表2
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[14]. 根據[1]至[13]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自 。
[15]. 根據[1]至[14]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物選自下式中的任一個：
p選自0、1、2或3。
[16]. 根據[1]至[15]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，
R S2每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-3烯基、-CN、-N(R 67) 2、-OR 67、-SR 67、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 68、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、3-8元環烷基、含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-8元雜環基或 ；其中，所述-C 1-6烷基被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-N(R 67) 2、-OR 67、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 67、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-OC(=S)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2R 68、3-6元環烷基或4-6元雜環基的取代基取代；所述4-8元雜環基被1、2或3個選自-OR 67的取代基取代；所述鹵代C 1-6烷基被1、2或3個選自-OR 67或-C(=O)OR 67的取代基取代；所述-C 2-3烯基被1個選自-C(=O)( 67) 2的取代基取代；
任選地，兩個R S2和與二者都連接的碳原子一起形成 、 ；
每個（R 67或R 68）獨立地選自氫；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；5元雜芳基；環丙基；環戊基；環己基；5元雜環基；6元雜環基；5元雜芳基；6元雜芳基；或被1或2個選自-OC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2或-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代的-C 1-6烷基；其中所述5元雜芳基、環丙基、環戊基、環己基、5元雜環基、6元雜環基、5元雜芳基或6元雜芳基任選地被1或2個選自-C 1-3烷基、-OH、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OC 1 -3烷基或環丙基的取代基取代；
任選地，兩個R 67和與二者都連接的氮原子一起形成3-6元雜環； q 2選自0、1、2、3、4、5或6；優選地，q 2選自0、1、2或3；更優選地，q 2選自1；
[17]. 根據[1]至[16]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R S2每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH=CH 2、-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CD、-CH 2C≡CH、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-C(=O)CF 3、-C(=O)OCH 2CH 2N(CH 3)、-C(=O)NHCH 2CH 2N(CH 3)、-CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-SCH 2C(=O)N(CH 3) 2、-OC(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2OCH 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2或環丙基。
[18]. 根據[1]至[17]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自表3： 表3
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[19]. 根據[1]至[17]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自表4： 表4
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[20]. 根據[15]至[17]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 或 部分選自表5： 表5
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[21]. 根據[1]至[20]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表6中的任一部分： 表6
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
其中，表6中的每個部分獨立地任選被1、2、3、4、5或6個R 41取代。
[22]. 根據[1]至[21]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物選自下式中的任一個：
R 16選自氫或氘； s選自0、1、2、3、4、5或6； t選自0、1、2、3或4。
[23]. 根據[1]至[22]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 41獨立地選自-F、-Cl、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)H、-S(=O)(C 1-3烷基)、3-6元環烷基或3-6元雜環基，其中所述-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-6炔基、-NH 2、-SH、3-6元環烷基或3-6元雜環基獨立地任選被1、2或3個R 42取代；
每個R 42獨立地選自-F；-C 1-3烷基；鹵代-C 1-3烷基；-CN；-OH；-NH 2；-NH(C 1-3烷基)；-N(C 1-3烷基) 2；-OC 1-3烷基；3-6元環烷基；或被1、2或3個選自-F、鹵代C 1-3烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2或-OC 1-3烷基的取代基取代的-C 1-3烷基。
[24]. 根據[1]至[23]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表7中的任一部分： 表7
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
其中，所述R 4獨立地任選地被1、2、3或4個R 41取代； 每個R 41獨立地選自表8中的任一部分： 表8
-F、-Cl、甲基、乙基、異丙基、-CH=CH 2、-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CD、-CH 2C≡CH、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OCF 3、-CN、-CH 2CH 2CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2、環丙基、 、 、 、 、 、或 。
[25]. 根據[1]至[24]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表9中的任一部分： 表9
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[26]. 根據[1]至[25]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表10中的任一部分： 表10
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[27]. 根據[1]至[26]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 51選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-CN、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-OC 1-3烷基、-O-(3-6元環烷基)、-SC 1-3烷基、-S(鹵代C 1-3烷基)或3-6元環烷基；其中，所述-C 1-3烷基或3-6元環烷基任選被1、2或3個選自鹵素、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-OC 1-3烷基、-SH、-SC 1-3烷基或-S(鹵代C 1-3烷基)的取代基取代。
[28]. 根據[1]至[26]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 51選自氫、氘、-Cl、-CN、-CH 3、-CHF 2、-CH 2F、-CF 3、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-SCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-OCF 3、-CN、-CH 2CN、-COOH、-CONH 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOCH 3、 、 或 。
[29]. 根據[1]至[28]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 51選自氫。
[30]. 根據[1]至[29]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 52選自鹵素。
[31]. 根據[1]至[30]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 52選自-F。
[32]. 根據[1]至[31]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述前藥包含連接至R 4的前藥部分並且所述前藥部分能夠轉化為-OH。
[33]. 根據[1]至[32]任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述前藥選自以下任一式：
R 43每次出現時獨立地選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ；
R 4c選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代；
R 4d和R 4e各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代；
R 4f和R 4g各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代；
R 4h、R 4i、R 4m、R 4n和R 4p各自選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
任選地，R 4f和R 4g和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代；
任選地，R 4f和R 4h和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代；
R 4j每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2或3個選自鹵素的取代基取代；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-OC 1-6烷基的取代基取代的-C 1-6烷基；
每個（雜環基和雜芳基）每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子。
[34]. 根據[33]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，-OR 43選自表11中的任一部分： 表11
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[35]. 根據[34]所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 、 或 部分選自表12中的任一部分： 表12
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[36]. 式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式：
（II)
其中，
R a和R b和與它們分別連接的碳原子一起形成環D，其中環D獨立地任選地被一個或多個R S1取代；R c、R d和R e為氫；或
R b和R c和與它們分別連接的碳原子一起形成環E，其中環E獨立地任選地被一個或多個R S1取代；R a、R d和R e為氫；或
R d和R e和與它們分別連接的碳原子一起形成環J，其中環J獨立地任選地被一個或多個R S1取代；R a、R b和R c為氫；
環D、環E或環J是3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環；
R 1選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
X 1選自CR 3或N；
R 3選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
X 2選自CR 21R 22、NR 23、O、S、SO或SO 2；
R 21和R 22各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)或-N(C 1-6烷基) 2；
R 23選自氫或-C 1-6烷基；
R 2選自 、 、 、 、 、 、-L-(3-12元雜環基)、-L-(3-12元環烷基)、-L-(6-12元芳基)、-L-(5-12元雜芳基)或-L-NR 24R 25；
每個L獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R S9取代的C 1-10亞烷基；
R 24和R 25各自獨立地選自氫或任選被一個或多個R S10取代的-C 1-10烷基；
-L-(3-12元雜環基)中的所述3-12元雜環基任選地被一個或多個R S11取代； -L-(3-12元環烷基)中的所述3-12元環烷基任選地被一個或多個R S12取代； -L-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任選的被一個或多個R S13取代； -L-(5-12元雜芳基)中的所述5-12元雜芳基任選的被一個或多個R S14取代；
Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 2選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S3取代；
m 1、m 2、m 3、m 4或m 5獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； m 6或m 7獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
Y 3和Y 4各自獨立地選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 3和Y 4選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S4取代；
w 1和w 2獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； w 3、w 4、w 5、w 6或w 7獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；條件在於w 6和w 7不同時為 0；
Y 5選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 5選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S5取代；
p 1和p 2各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於p 1和p 2不同時為0； p 3和p 4獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
Y 6選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 6選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S6取代；
s 1和s 2獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； s 3和s 4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於s 3和s 4不同時為0；
r 1和r 2獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； r 3和r 4獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
v選自0、1、2、3、4、5或6；
環A選自3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環，所述雜環或雜芳環每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子；
環B和環C各自獨立地選自3-10元雜環，除了稠合的N原子，其任選地進一步包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；
R S1、R S3、R S4、R S5、R S6、R S7、R S8、R S9、R S10、R S11、R S12、R S13和R S14獨立地選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2, -NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基，3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個R Sa取代；
每個R Sa各自獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基）、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；其中所述3-6元環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基獨立地任選被1、2或3個R Sb取代；
每個R Sb獨立地選自鹵素；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-OC 1-6烷基的取代基取代的-C 1-6烷基；
q 1、q 2、q 3、q 4、q 5或q 6獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
t 1、t 2、t 3、t 4或t 5獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
R 61、R 62、R 71、R 72、R 73、R 74、R 81、R 82、R 83、R 84、R 91、R 92、R 93、R 94、R 101、R 102、R 103、R 104、R 111、R 112、R 113和R 114各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
R 4選自6-10元芳基、5-10元雜芳基、 或 ，其中所述6-10元芳基、5-10元雜芳基、 或 任選地獨立地被一個或多個R 4a取代；
Z每次出現時獨立地選自C或N； 當Z選自C時，環G每次出現時獨立地選自6元芳環或5-6元雜芳環，並且環F每次出現時為3-10元碳環或3-10元雜環； 當Z選自N時，環G每次出現時選自5-6元雜芳環，並且環F每次出現時為3-10元雜環；
每個R 4a每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)H、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基或R 41，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2或3個R 4b取代；
每個R 4b獨立地選自鹵素；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OC 1-6烷基或環丙基的取代基取代的-C 1-6烷基；
R 41選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
R 4c選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代；
R 4d和R 4e各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代；
R 4f和R 4g各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代；
R 4h、R 4i、R 4m、R 4n和R 4p各自選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
任選地，R 4f和R 4g和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代；
任選地，R 4f和R 4h和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代；
R 4j每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2或3個選自鹵素的取代基取代；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-OC 1-6烷基的取代基取代的-C 1-6烷基；
R 5選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)R 55、-S(=O) 2R 55、-C(=O)R 55、-C(=O)(OR 53)、-OC(=O)(R 55)、-C(=O)NR 51R 52、-NR 51C(=O)(R 55)、-S(=O) 2NR 51R 52、-NR 51S(=O) 2R 55、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)R 55、-S(=O) 2R 55、-C(=O)R 55、-C(=O)(OR 53)、-OC(=O)(R 55)、-C(=O)NR 51R 52、-NR 51C(=O)(R 55)、-S(=O) 2NR 51R 52、-NR 51S(=O) 2R 55、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
R 51、R 52、R 53和R 54各自獨立地選自氫、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-NH 2、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述-C 1-6烷基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
R 55選自氫、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述-C 1-6烷基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
z 0選自0、1、2、3、4、5或6；
每個（雜環基和雜芳基）每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子。
[37]. 根據[36]所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物選自下式中的任一個：
其中，
環D、環E或環J為3-6元碳環、含有1、2或3個選自-N-、-O-或-S-的環成員的3-6元雜環、苯環或含有1、2或3個選自-N-、-O-、-S-的環成員的5-6元雜芳環； z 1選自0、1、2、3、4、5或6。
[38].根據[36]或[37]所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物為表13中下列分子式之一： 表13
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[39]. 根據[36]至[38]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 1選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、6-10元環烷基、6-10元雜環基、6-8元芳基或5-8元雜芳基的取代基取代；
[40]. 根據[36]至[39]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 1選自-H、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CN、-COOH、-CH 2OH、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-SH、-S-CH 3、-CH 2SH、-CH 2CH 2SH、-CH=CH 2、-C≡CH、-CHCH=CH 2、-OCF 3、-OCHF 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
[41]. 根據[36]至[40]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 1選自-H或-F。
[42]. 根據[36]至[41]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(鹵代C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或 5-8元雜芳基。
[43]. 根據[36]至[42]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自-H、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CN、-COOH、-CH 2OH、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-SH、-S-CH 3、-S-CF 3、-CH 2SH、-CH 2CH 2SH、-CH=CH 2、-C≡CH、-CHCH=CH 2、-OCF 3、-OCHF 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
[44]. 根據[36]至[43]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自-H、-F、-Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-S-CF 3或 。
[45]. 根據[36]至[44]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自-H。
[46]. 根據[36]至[45]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 、 、 、 、 、 、或 ；
Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 2選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S3取代；
m 1、m 2、m 3、m 4或m 5獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
Y 3和Y 4各自獨立地選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 3和Y 4選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S4取代；
w 3、w 4、w 5、w 6或w 7獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；條件在於w 6和w 7不同時為 0；
Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 5選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S5取代；
p 1和p 2各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於p 1和p 2不同時為0；
Y 6選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 6選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S6取代；
s 3和s 4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於s 3和s 4不同時為0；
r 3和r 4獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；
環A每次出現時獨立地選自4元碳環、5元碳環、6元碳環、包括1個選自N的環成員的4元雜環、包括1至2個選自N或O的環成員的5元雜環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的6元雜環、苯環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環、或包括1個選自N的環成員的6元雜芳環。
[47]. 根據[36]至[46]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中：
Y 2選自O、C=O、NH或CH 2，當Y 2選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S3取代；
m 1選自0、1、2或3；m 2選自0、1、2或3；m 3選自0、1、2或3；m 4選自0、1、2或3；m 5選自0、1、2或3；
Y 3和Y 4各自獨立地選自O、S、SO 2、NH或CH 2，當Y 3和Y 4選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S4取代；
w 3選自0、1、2或3；w 4選自0、1、2或3；w 5選自0、1、2或3；w 6選自0、1、2或3；w 7選自0、1、2或3；條件在於w 6和w 7不同時為 0；
Y 5選自O、S、SO 2、NH或CH 2，當Y 5選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S5取代；
p 1選自1、2、3或4；p 2選自1、2、3或4；
Y 6選自O、S或NH，當Y 6選自NH時，NH任選被1或2個R S6取代；
s 1選自1、2、3或4；s 2選自1、2、3或4；
r 3選自0、1、2或3；r 4選自0、1、2或3；
環A每次出現時獨立地選自4元碳環、5元碳環、6元碳環、包括1個選自N的環成員的4元雜環、包括1至2個選自N或O的環成員的5元雜環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的6元雜環、苯環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環、或包括1個選自N的環成員的6元雜芳環。
[48]. 根據[36]至[47]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中：
每個R S3獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2；優選地，每個R S3獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2；
q 1選自0、1、或2；
每個R S4獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2；優選地，每個R S4獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2；
q 2選自0、1、或2；
每個R S5獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2，優選地，每個R S5獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2；
q 3選自0、1、或2；
每個R S6獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2，優選地，每個R S6獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2；
q 4選自0、1、或2；每個R S7獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2，優選地，每個R S7獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2；
q 5選自0、1、或2；
每個R S8每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-8元環烷基、含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-8元雜環基、苯基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、3-8元環烷基、4-8元雜環基、苯基或5-6元雜芳基任選獨立地被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-6元環烷基、4-6元雜環基、苯基或 5-6元雜芳基的取代基取代；
R S8中的每個（R N1或R N2）獨立地選自氫或C 1-6烷基；
任選地，R S8中的(R N1和R N2)和與它們都連接的氮原子一起形成3-6元雜環，其任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)或-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
q 6選自0、1、2或3；
每個R S11選自-C 1-3烷基。
[49]. 根據[36]至[48]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自表14中的任一結構： 表14
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[50]. 根據[36]至[49]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 。
[51]. 根據[36]至[50]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R S8每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-8元環烷基、含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-8元雜環基、苯基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、3-8元環烷基、4-8元雜環基、苯基或5-6元雜芳基任選獨立地被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-6元環烷基、4-6元雜環基、苯基或 5-6元雜芳基的取代基取代；
R S8中的每個（R N1或R N2）獨立地選自氫或C 1-6烷基；
任選地，R S8中的(R N1和R N2)和與它們都連接的氮原子一起形成3-6元雜環，其任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)或-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
q 6選自0、1、2或3。
[52]. 根據[36]至[51]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R S8每次出現時獨立地選自-F；甲基；-CF 3；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-OCH 3；-NHC(=O)CH 3；-NHC(=O)OCH 3；-OC(=O)N(CH 3) 2；-NHC(=O)N(CH 3) 2； ； ； ； ； ； ； ；或被-F、-Cl、甲基、-CF 3、-CN、氧代、-OH、-NH 2、-OCH 3、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-OC(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 或 取代的甲基。
[53]. 根據[36]至[52]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R S8每次出現時獨立地選自-F、甲基、-CF 3、-CN、氧代、-OH、-NH 2、-OCH 3、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-OC(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[54]. 根據[36]至[53]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自表15中的任一種： 表15
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[55]. 根據[36]至[54]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
[56]. 根據[36]至[55]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 。
[57]. 根據[36]至[56]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自苯基、萘基、5-10元雜芳基或 ；
所述的5-10元雜芳基選自5元雜芳基、6元雜芳基或 （環G和環H上環元數之和選自9或10）； 中的Z每次出現時獨立地選自C； 中的環G每次出現時獨立地選自苯基或4-6元雜芳環； 中的環H每次出現時獨立地選自苯基或4-6元雜芳環； 任選地獨立地被一個或多個R 4a取代；
所述雜芳環含有1、2或3個選自N、O或S的環成員。
[58]. 根據[36]至[57]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自 ；
環G每次出現時獨立地選自6元芳環；含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環；或含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，環G每次出現時獨立地選自苯環；含有1個選自N或S的環成員的5元雜芳環；或含有1個選自N的環成員的6元雜芳環；
環H每次出現時獨立地選自6元芳環；含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環；或含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，環H每次出現時獨立地選自苯環或含有2個選自N的環成員的5元雜芳環。
[59]. 根據[36]至[58]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自 ；
環G每次出現時獨立地選自含有1個選自N或S的環成員的5元雜芳環；並且環H每次出現時獨立地選自苯環； 環G每次出現時獨立地選自包含1個選自N的環成員的6元雜芳環；並且環H每次出現時獨立地選自苯環；或 環G每次出現時獨立地選自苯環；並且環H每次出現時獨立地選自含有2個選自N的環成員的5元雜芳環。
[60]. 根據[36]至[59]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表16中的任一部分： 表16
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[61]. 根據[36]至[60]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[62]. 根據[36]至[61]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，
每個R 4a獨立地選自-F、-Cl、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NO 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-C(=O)H、-C(=O)(C 1-3烷基)、3-6元環烷基或3-6元雜環基，其中所述-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-6炔基、-NH 2、-SH、3-6元環烷基或3-6元雜環基獨立地任選被1、2或3個R 4b取代；
每個R 4b獨立地選自-F；-C 1-3烷基；鹵代-C 1-3烷基；-CN；-OH；-NH 2；-NH(C 1-3烷基)；-N(C 1-3烷基) 2；-OC 1-3烷基；或被1、2或3個選自-F、鹵代C 1-3烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2或-OC 1-3烷基的取代基取代的-C 1-3烷基。
[63]. 根據[36]至[62]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R 4a獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH=CH 2、-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CD、-CH 2C≡CH、-CHF 2、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OCF 3、-CN、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-C(=O)H、-C(=O)(CH 3)、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2、-C(=O)OH、-NO 2、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[64]. 根據[36]至[63]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表9中的任一項。
[65]. 根據[36]至[64]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表17中的任一項。 表17
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[66]. 根據[36]至[65]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 5選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代 1-6烷基、鹵代 1-6烷氧基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、3-6元環烷基或3-6元雜環基；其中，所述-C 1-6烷基、3-6元環烷基或3-6元雜環基任選被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)R 55、-S(=O) 2R 55、-C(=O)R 55、-C(=O)(OR 53)、-OC(=O)(R 55)、-C(=O)NR 51R 52、-NR 51C(=O)(R 55)、-S(=O) 2NR 51R 52、-NR 51S(=O) 2R 55、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代；
R 51、R 52、R 53和R 54各自獨立地選自氫、-C 1-6烷基或3-6元環烷基。
[67]. 根據[36]至[66]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 5選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-OC 1-6烷基、-O-(3-6元環烷基)、-SC 1-6烷基、-S(鹵代C 1-6烷基)或3-6元環烷基；其中，所述-C 1-6烷基或3-6元環烷基任選被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基或-S(鹵代C 1-6烷基)的取代基取代。
[68]. 根據[36]至[67]任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 5選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
[69]. 根據[1]至[34]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述的綴合形式為PROTAC分子。
[70].根據[1]至[69]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式選自表18中的任一化合物： 表18
ID IUPAC名稱
1 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
2 (R)-5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
3 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯；
4 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基氨基甲酸二甲酯；
5 乙基(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸酯；
6 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基棕櫚酸酯；
7 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
8 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
9 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
10 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
11 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
12 (S)-4-(2-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
13 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
14 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
15 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
16 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((R)-6-氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
17 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((S)-6-氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
18 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
19 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
20 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
21 2-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)CH 3CN；
22 2-((R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)CH 3CN；
23 2-((S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)CH 3CN；
24 2-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)CH 3CN；
25 2-((S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)CH 3CN；
26 2-((R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)CH 3CN；
27 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
28 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
29 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
30 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
31 4-(4-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
32 4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
33 (P)-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
34 (M)-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
35 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
36 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
37 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(5-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
38 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚；
39 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-亞甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
40 (E)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酮鄰甲肟；
41 4-(4-(6-(二甲基氨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
42 4-(4-(3,6-二甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
43 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
44 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
45 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
46 5-乙炔基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
47 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酮；
48 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
49 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
50 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
51 4-(4-(5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
52 4-(5-(二氟甲基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
53 4-(5-環丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
54 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(羥基甲基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
55 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
56 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-甲基萘-2-酚；
57 6-氯-5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
58 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
59 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-6-((三氟甲基)硫代)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
60 4-(4-(3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
61 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-氧雜-4-氮雜螺環[2.6]壬烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
62 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙醯基-L-色胺酸酯；
63 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基異丁酸酯；
64 (R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚；
65 (S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚；
66 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基硫代)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
67 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基肉桂酸酯；
68 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
69 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
70 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
71 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(8-氧雜-4-氮雜螺環[2.6]壬烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
72 4-(5-環丙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
73 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-異丙氧基-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
74 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
75 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯；
76 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸酯；
77 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-硝基苯磺酸酯；
78 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙基氨基甲酸酯；
79 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-(二甲基氨基)-2-苯基丙酸酯；
80 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸酯；
81 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基L-纈胺酸酯；
82 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基甘胺酸酯；
83 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-三羥基-10,13-二甲基十六氫-1氫-環戊二烯[a]菲-17-基)戊酸酯；
84 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氫-1氫-硫代[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯；
85 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
86 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
87 4-(5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
88 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基氨基甲酸酯；
89 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯磺酸酯；
90 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷；
91 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-氨基-6-甲基苯甲酸酯；
92 乙基N-(((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)羰基)-N-甲基甘胺酸酯；
93 1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)2-甲基哌啶-1,2-二甲酸酯；
94 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基新戊酸酯；
95 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基金剛烷-1-甲酸酯；
96 二乙基(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)磷酸酯；
97 ((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)甲基新戊酸酯；
98 4-(4-((1S,7R)-5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
99 4-(4-((1R,7S)-5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
100 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘基-2-酚；
101 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
102 2-氨基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[b]噻吩-3-腈；
103 4-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷；
104 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
105 4-(2-((2-(二甲基氨基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
106 4-(4-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
107 4-(4-(1R,5S)-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
108 4-(4-(1S,5R)-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
109 4-(4-(9-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
110 (1S,5S,8S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-醇；
111 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(甲氧基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
112 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-腈；
113 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-3-酮；
114 (5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸；
115 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基[1,4'-雙哌啶]-1'-甲酸酯；
116 4-(4-(6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
117 4-(4-(1R,5S)-(6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
118 4-(4-(1S,5R)-(6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
119 4-(4-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
120 4-(4-(1R,5R)-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
121 4-(4-(1S,5S)-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
122 4-(2-((1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
123 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-甲基哌𠯤-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
124 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(2-(四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
125 1-(3-(((7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧)甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)丙-2-烯基-1-酮；
126 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(奎寧環素-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
127 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
128 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
129 4-(4-(6,6-二甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
130 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺環[2.6]壬烷-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
131 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-氧雜-9-氮雜螺環[3.6]癸烷-9-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
132 4-(4-(6,6-二氟-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
133 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
134 5-乙炔基-1,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
135 4-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷；
136 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
137 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
138 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲氧基-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
139 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5R,6S)-5-甲基-3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
140 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S,6S)-5-甲基-3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
141 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
142 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
143 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
144 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
145 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
146 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
147 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
148 6-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]胺辛烷；
149 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
150 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-6-氯-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
151 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
152 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2氫-苯并吡喃-2-酮；
153 6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(3-羥基丙-1-yn-1-基)萘-2-酚；
154 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
155 4-(5-(二甲基氨基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
156 7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酚；
157 4-(4-((E)-6-亞乙基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
158 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(三氟甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
159 1-(2,2-二氟乙基)-8-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-酚；
160 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基亞磺醯基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
161 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基磺醯基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
162 7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-腈；
163 7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸；
164 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(吡啶-2-基)氨基甲酸酯；
165 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苄基氨基甲酸酯；
166 2-(三級丁基)1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸酯；
167 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯；
168 三級丁基(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)乙烷-1,2-二乙基雙(甲基氨基甲酸酯)；
169 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(2-(N-甲基乙醯氨基)乙基)氨基甲酸酯；
170 異丙基(乙氧基((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)磷醯基)-L-丙胺酸；
171 1-((2-乙基己基)氧)-3-((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)丙-2-酚；
172 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((1-甲基-2-硝基-1氫-咪唑-4-基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷；
173 2-(三級丁基)1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)哌啶e-1,2-二甲酸酯；
174 4-(((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)甲基)苯酚；
175 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-異丙基氨基甲酸酯；
176 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基嗎啉-4-甲酸酯；
177 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯；
178 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯；
179 4-(7-(3-(乙氧基甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷；
180 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚；
181 4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
182 (P)-4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
183 (M)-4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
184 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
185 4-(7-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環己烷；
186 4-(2-((4-丙烯醯基-1-甲基哌𠯤-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]吡咯𠯤-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘基-2-基 丙烯酸酯；
187 4-(7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環己烷；
188 (4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)甲醇；
189 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1H-吲哚-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷；
190 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚；
191 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷；
192 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
193 3-氯-5-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯酚；
194 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基環丙基氨基甲酸酯；
195 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
196 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-亞甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
197 4-(4-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
198 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
199 2-(((3R,7aR)-7a-(((7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧)甲基)六氫-1氫-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；
200 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
201 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
202 5-乙炔基-4-(4-(6-乙炔基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟萘-2-酚；
203 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((S)-6-氟-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
204 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((R)-6-氟-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
205 1-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)-2,2,2-三氟庚烷-1-酮；
206 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(1-羥基乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
207 環丙基(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)甲酮；
208 1-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)乙-1-酮；
209 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-3,6-二甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
210 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-3-甲基-6-vin基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
211 4-(4-(6-乙基-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
212 4-(4-(6-環丙基-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
213 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-(氟甲基)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
214 (R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚；
215 (S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚；
216 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺環[雙環[5.1.0]胺辛烷-4,1'-環丙烷]-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
217 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-甲基-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
218 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-甲基-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
219 4-(4-(4-環丙基-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
220 4-(4-(4-環丙基-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
221 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
222 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
223 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
224 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
225 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲基)硫代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
226 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲基)硫代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
227 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
228 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
229 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
230 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
231 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
232 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
233 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
234 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
235 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
236 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
237 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
238 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
239 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
240 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
241 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
242 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
243 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
244 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
245 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-環丙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
246 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-環丙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
247 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
248 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
249 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
250 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
251 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-環丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
252 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-環丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
253 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基硫代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
254 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基硫代)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
255 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-異丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
256 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-異丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
257 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
258 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
259 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺環[2.6]壬烷-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
260 4-(4-(2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烷-4(5氫)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
261 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(4-氟-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
262 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-氟-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
263 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-甲基-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
264 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(4-甲基-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-6-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
265 4-(4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-5-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
266 4-(4-(5-氧雜-2-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
267 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
268 6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基亞磺醯基)萘-2-酚；
269 5-(環丙基乙炔基)-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
270 5-(環丙基甲基)-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
271 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.2.0]壬烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
272 4-(4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-5-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
273 5-乙基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
274 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
275 5-乙炔基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
276 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
277 5-溴-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
278 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
279 5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
280 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
281 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
282 5-乙基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
283 5-溴-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
284 5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
285 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
286 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
287 5-乙基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
288 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
289 5-乙炔基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
290 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
291 5-溴-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
292 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
293 5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
294 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
295 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
296 5-乙基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
297 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
298 5-乙炔基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
299 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
300 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
301 5-溴-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
302 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
303 5-氯-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
304 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
305 5-乙基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
306 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
307 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
308 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
309 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
310 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
311 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
312 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
313 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-酚；
314 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
315 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
316 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
317 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
318 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
319 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
320 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
321 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
322 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-酚；
323 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
324 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
325 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
326 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
327 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
328 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
329 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
330 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
331 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-酚；
332 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
333 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
334 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
335 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
336 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
337 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚；
338 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
339 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚；
340 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-酚；
341 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
342 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚；
343 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
344 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
345 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
346 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
347 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
348 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
349 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
350 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
351 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
352 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
353 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
354 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
355 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
356 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
357 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
358 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
359 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
360 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
361 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
362 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
363 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
364 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
365 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
366 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
367 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
368 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
369 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
370 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
371 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
372 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
373 5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
374 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚；
375 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
376 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2,5,5-三氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
377 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
378 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
379 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
380 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
381 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
382 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-2-氘)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
383 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
384 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基-5,5-二氘)甲氧基-二氘)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
385 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
386 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
387 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
388 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
389 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
390 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
391 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
392 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
393 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
394 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
395 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
396 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
397 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
398 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
399 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
400 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
401 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
402 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
403 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
404 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
405 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
406 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
407 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
408 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
409 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
410 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
411 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
412 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
413 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
414 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6,7-二氟萘-2-酚；
415 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
416 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6,7-二氟萘-2-酚；
417 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴-6-氟萘-2-酚；
418 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
419 6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
420 6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
421 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
422 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(甲基硫代)萘-2-酚；
423 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
424 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
425 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
426 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基-8,8-二氘)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚；
427 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
428 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
429 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
430 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚；
[71]. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據[1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，以及藥學上可接受的賦形劑。
[72]. 一種用於治療受試者癌症的方法，該方法包括給予有需要的受試者治療有效量的根據[1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或[71]所述的藥物組合物。
[73]. 一種用於治療有需要的受試者癌症的方法，該方法包括： (a) 確定癌症是否與 K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H 突變和/或 K-Ras 野生型擴增相關；以及 (b)如相關，則給予有需要的受試者治療有效量的根據[1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或[71]的藥物組合物。
[74]. 用於治療的根據[1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或[71]的藥物組合物。
[75]. 用作藥物的根據[1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式或[71]的藥物組合物。
[76]. 用於治療癌症的方法的根據[1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或[71]的藥物組合物。
[77]. [1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或[71]的藥物組合物用於治療癌症的用途。
[78]. [1]至[70]任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或[71]的藥物組合物用於製備治療癌症的藥物的用途。
[79]. 根據[72]所述的治療癌症的方法、[76]所述的治療癌症的方法的用途、[77]所述的治療癌症的用途、或[78]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、肺癌（如非小細胞肺癌）、乳腺癌、大腸癌、胃癌、子宮內膜癌、食管癌或胃食管結合部癌。
[80]. 根據[72]或[79]所述的治療癌症的方法、[76]或[79]所述的治療癌症的方法的用途、[77]或[79]所述的治療癌症的用途、或[78]或[79]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症與K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突變和/或K-Ras野生型擴增中的至少一種相關。
[81]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12C相關的癌症。
[82]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12D相關的癌症。
[83]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12V相關的癌症。
[84]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G13D相關的癌症。
[85]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12R相關的癌症。
[86]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12S相關的癌症。
[87]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12A相關的癌症。
[88]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras Q61H相關的癌症。
[89]. 根據[72]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法、[76]、[79]或[80]所述的治療癌症的方法的用途、[77]、[79]或[80]所述的治療癌症的用途、或[78]、[79]或[80]所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras 野生型擴增相關的癌症。
[90]. 一種選自表19中任一化合物的中間體： 表19
、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
以下提供的實施例將更好地說明本發明。除非另有明確說明，所有份數和百分比均以重量計並且所有的溫度均為攝氏度。實施例中使用了下表20中的縮寫： 表20
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EA/EtOAc 乙酸乙酯
Hex 己烷
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
EtOH 乙醇
THF 四氫呋喃
DIEA/DIPEA N,N-二異丙基乙胺
Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
TFA 三氟乙酸
ACN/MeCN/CH 3CN 乙腈
Et 3N/TEA 三乙胺
NIS N-碘代琥珀醯亞胺
DMSO 二甲基亞碸
NCS N-氯代琥珀醯亞胺
TBSCl 三級丁基二甲基氯矽烷
TMSCl 三甲基氯矽烷
MOMCl 甲氧基甲基氯
MsCl 甲磺醯氯
LAH 氫化鋁鋰
LDA 二異丙基氨基鋰
LiHMDS 六甲基二矽氮化鋰
B 2(Pin) 2 聯硼酸頻那醇酯
NFSI N-氟苯磺醯亞胺
MTBE 甲基三級丁基醚
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DABCO 三乙二胺
TABF 四丁基氟化銨
m-CPBA 3-氯過苯甲酸
NMP N-甲基吡咯烷酮
rt/RT/R.T 室溫
min(s) 分鐘
h/hr(s) 小時
aq 水溶液
Sat. 飽和
TLC 薄層色譜
Prep - TLC 製備型薄層色譜
MOMO 甲氧基甲氧基
TIPS 三異丙基甲矽烷基
IPA 異丙醇
cataCXium A Pd G3 甲磺酸(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
4A MS 4A分子篩
採用常規製備方法合成中間體 、 、和 。
實施例1 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物1」） 將INT 1（400 mg，1.5844 mmol）、1,4-氧雜氮雜環庚烷（178 mg，1.7598 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（621 mg，4.8049 mmol）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌2 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用DCM（10 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到黃色固體的化合物1-1（258 mg，813.5057 μmol，51.3445%產率）。MS：m/z：317[M+H] +。
將化合物1-1（127 mg，400.4466 μmol）、INT 2（106 mg，665.8262 μmol）和KF（76 mg，1.3082 mmol）的DMSO（8 mL）溶液在氮氣氣氛於85 ℃下攪拌20 h。使該混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（20 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物1-2（165 mg，375.0974 μmol，93.6698%產率）。MS：m/z：440[M+H] +。
將化合物1-2（0.165 g，375.0972 μmol）、甲苯（5 mL）、INT 3（208 mg，405.8263 μmol）、cataCXium A Pd G3（31 mg，42.5666 μmol）、磷酸鉀（247 mg，1.1636 mmol）和水（1 mL）的溶液在氮氣氣氛下於105℃攪拌3 h。將該混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（2 × 10 mL）萃取。有機層用10 mL NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物1-3（189 mg，239.2410 μmol，63.7811%產率）。MS：m/z：790[M+H] +。
將化合物1-3（0.189 g，239.2410 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用DCM（10 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物1-4（178.46 mg，239.2398 μmol，99.9995%產率）。MS：m/z：746[M+H] +。
將化合物1-4（178.46 mg，239.2398 μmol）和CsF（220 mg，1.4483 mmol）的DMF（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20 h。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在42分鐘內從15% B至45% B，240 nm）純化，得到所需產物化合物1（65 mg，TFA鹽）。MS：m/z：590[M+H] +。
實施例2 (R)-5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物2」） 將化合物1-1（0.34 g，1.0720 mmol）、(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇（0.21 g，1.8232 mmol）、KF（0.36 g，6.1577 mmol）的DMSO（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於95 ℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（30 mL × 2）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（20mL）洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物2-1（0.14 g，0.3537 mmol，32.9907%產率）。MS：m/z：396[M+H] +。
向化合物2-1（0.14 g，0.3537 mmol）的甲苯（5mL）和水（1 mL）溶液中加入INT 3（0.28 g，0.5463 mmol）、cataCXium A Pd G3（126 mg，173.0128 μmol）和碳酸銫（450 mg，1.2430 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（30 mL × 2）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（20 mL）洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。通過Pre-TLC純化，得到化合物2-2（0.14 g，0.1823 mmol，52.6788%產率）。MS：m/z：746[M+H] +。
將化合物2-2（0.14 g，0.1823 mmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（8 mL）稀釋，用DCM（20 mL × 2）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（20 mL）洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮得到粗品化合物2-3（142 mg，202.3027 μmol）。MS：m/z：702[M+H] +。
在氮氣氣氛下，將化合物2-3（142 mg，202.3027 μmol）和CsF（381.4 mg，2.518 mmol）在DMF（5 mL）的溶液於室溫攪拌20小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（5 mL）稀釋並用EA（20 mL × 2）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（20 mL）洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A相：0.05% NH3.H2O的水，B相：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在36分鐘內從30% B至75% B，230 nm）純化得到化合物2（15.1 mg）。MS：m/z：546[M+H] +。
實施例3 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 乙酸酯（「化合物3」） 將化合物1（84 mg，0.14 mmol）、乙酸酐（26 mg，0.25 mmol）和吡啶（33 mg，0.42 mmol）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用水（50 mL）稀釋，用DCM（20 mL）萃取，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過pre-HPLC（Daisogel C18柱，50 mm x 250 mm，10 um；A相：10 mM NH 4HCO 3的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在45分鐘內從20% B至65% B，230 nm ）純化，凍乾後得到化合物3（18.9 mg，產率：21.00%）。MS：m/z：632[M+H] +。
實施例4 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 氨基甲酸二甲酯（「化合物4」） 將二甲基氨基甲醯氯（40 mg，0.38 mmol）添加到化合物1（82 mg，0.14 mmol）、K 2CO 3（84 mg，0.60 mmol）和吡啶（1 mL）的乙腈（3 mL）溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用水（30 mL）稀釋並用DCM（2 × 30 mL）萃取，合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過Pre-HPLC（Daisogel C18柱，50 mm x 250 mm，10 um；A相：10 mM NH 4HCO 3的水，B相：CH 3CN，梯度：下，以60 mL/min的流速在30分鐘內從35% B至65% B，230 nm）純化，凍乾後得到化合物4（29.5 mg，產率：32.10%）。MS：m/z：661[M+H] +。
實施例5 (5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯（「化合物5」） 向氯甲酸乙酯（13 mg，0.12 mmol）的乙腈（3 mL）溶液中滴加到化合物1（81 mg，0.14 mmol）、K 2CO 3（37 mg，0.27 mmol）和吡啶（42 mg，0.53 mmol）的乙腈（5 mL）溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL）萃取。合併有機層，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過pre-HPLC（Daisogel C18柱，50 mm x 250 mm，10 um；A相：10 mM NH 4HCO 3的水，B相：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分鐘內從35% B至69% B，230 nm）純化，得到化合物5（31.9 mg，產率：35.09%）。MS：m/z：662[M+H] +。
實施例6 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 棕櫚酸酯 三氟乙酸（「化合物6」） 將棕櫚酸（47 mg，0.18 mmol）的SOCl 2（3 mL）溶液於80 ℃攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在DCM（1.5 mL）中，並滴加到化合物1（101 mg，0.17 mmol）和DIEA（1 mL）的DCM（5 mL）溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用鹽水（40 mL）稀釋並用DCM（20 mL）萃取。合併有機層，無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過pre-HPLC（Daisogel C18柱，50 mm x 250 mm，10 um；A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60mL/min 的流速在61分鐘內從25% B至86% B，230 nm）純化，得到化合物6（105.5 mg，TFA鹽，產率：65.38%）。MS：m/z：828[M+H] +。
實施例7 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物7」） 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物7A或化合物7B」） 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物7B或化合物7A」） 將K 2CO 3（18.0 g，130 mmol）添加到THF（40.0 mL）中，然後添加SM（4.40 g，43.5 mmol）和Cbz-Cl（8.91 g，52.2 mmol）。將該混合物在20 °C攪拌16小時。然後，加水（20.0 mL），在20 °C攪拌1小時並用EtOAc（30.0 mL×3）萃取。收集有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過柱層色譜（SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至2/1）純化得到化合物7-1（7.49 g，31.8 mmol）。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.37 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 1.87-2.04 (m, 2H)。
將化合物7-1（2.30 g，9.78 mmol）溶解在0.025 M的Et 4NOTs（1.47 g，4.89 mmol）的MeOH（40 mL）溶液中。將該反應混合物用C（+）│C（-）電極在恒定電流28 mA（10 F/mol，10 mA/cm 2）下電解。將該混合物在25 °C攪拌16 h並在真空下濃縮。通過柱層色譜（​​SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1）純化殘餘物得到化合物7-2（4.01 g，15.1 mmol）。
將化合物7-2（2.60 g，9.80 mmol）添加到DCM（18.0 mL）中，且然後添加TMSOTf （2.61 g，11.7 mmol，2.13 mL）和DIEA（1.52 g，11.7 mmol，2.05 mL）。將該混合物在20 °C下攪拌2 h。然後，用飽和NaHCO 3水溶液（20.0 mL × 3）洗滌及用鹽水（20 mL×3）洗滌該混合物。收集有機層。無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過柱色譜（​​SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至2/1）純化殘餘物得到1-3（0.376 g，1.61 mmol）。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.38 (m, 5H), 5.75-5.96 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H)。
在DCM（5.00mL）中加入化合物7-3（0.376 g，1.61 mmol）。在20°C，將ZnEt 2（1 M，4.03 mL）添加到該溶液中且於20 °C攪拌0.5 h。將MeI 2（1.73 g，6.45 mmol，520 uL）的DCM（2.00 mL）溶液滴加到混合物中，且然後在20 °C攪拌12 h。將該反應混合物倒入到飽和NH 4Cl水溶液中（15.0 mL）。分離有機層，用鹽水（15.0 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。通過柱層色譜（​​石油醚/乙酸乙酯＝30/1至2/1）純化殘餘物得到化合物7-4（0.36 g，1.45 mmol）。MS：m/z：248[M+H] +。 1H NMR: (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33-7.37 (m, 5H), 5.11-5.21 (m, 2H), 3.94-4.19 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 2H)。
在H 2下，將化合物7-4（0.315 g，1.2738 mmol）和Pd/C（101 mg，949.0697 μmol）的MeOH（10 mL）溶液室溫攪拌2.5 h。將該混合物過濾並真空濃縮得到化合物7-5（45 mg，397.6776 μmol）。MS：m/z：114[M+H] +。
將化合物7-5（0.045 g，397.6776 μmol）添加到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（101 mg，400.0629 mmol）和DIEA（150 mg，1.1606 mmol）的DCM（10 mL）溶液中。將該混合物在rt攪拌2 h。將該溶液用10%檸檬酸溶液（10 mL）稀釋並用DCM（10 mL）萃取，將該有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到化合物7-6（142 mg，431.4056 μmol）。MS：m/z：329[M+H] +。
在氮氣氣氛下，將化合物7-6（0.142 g，431.4056 μmol）、INT 2（111 mg，697.2331 μmol）和KF（86 mg，1.4803 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在100 °C攪拌20 h。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl水溶液（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（15 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物7-7（89 mg，196.9478 μmol）。MS：m/z：452[M+H] +。
在氮氣氣氛下，將化合物7-7（0.089 g，196.9480 μmol）、INT 3（155 mg，302.4186 μmol）、cataCXium A Pd G3（17 mg，23.3430 μmol）、碳酸銫、（213 mg，653.7374 μmol）、甲苯（10 mL）和水（2 mL）的溶液於100 ℃攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl水溶液（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用15 mL NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物經Pre-TLC純化得到化合物7-8（146 mg，182.0428 μmol）。MS：m/z：802[M+H] +。
將化合物7-8（0.146g，182.0428 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，1mL）的DCM（9 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到粗品化合物7-9（129mg，170.1944 μmol）。MS：m/z：758[M+H] +。
在氮氣氣氛下，將化合物7-9（0.129g，170.1944 μmol）和CsF（130 mg，855.8070 μmol）的DMF（8 mL）溶液於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用H 2O（10 mL）稀釋並用EA（10 mL × 2）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在34分鐘內從15% B到35% B，235 nm）。將洗脫液調節至pH 8且濃縮洗脫液中的乙腈。所得的水相用DCM（50 mL）萃取且將有機相乾燥並濃縮，然後凍乾後得到化合物7（36 mg，59.8387 μmol）。
通過Prep-HPLC-Gilson分離化合物7，條件如下：柱，CHIRAL ART Cellulose-SA 柱（2 cm × 25 cm，5 um）；流動相，Hex/EtOH（60﹕40）；流速：20ml/min。得到化合物7A（第一個洗脫異構體，保留時間4.535 min）和化合物7B（第二個洗脫異構體，保留時間5.347 min）。MS：m/z：602[M+H] +。
實施例8 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物8A或化合物8B」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物8B或化合物8A」） 將INT 1（469 mg，1.8577 mmol）、2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（253 mg，1.6685 mmol）和DIEA（704 mg，5.4456 mmol）的DCM（8 mL）溶液在室溫攪拌2 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用DCM（10 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物8-1（581 mg，1.6140 mmol，86.8821%產率）。MS：m/z：331[M+H] +。
將化合物8-1（581 mg，1.6140 mmol）、INT 2（322 mg，2.0226 mmol）和KF（327 mg，5.6285 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於85 ℃攪拌20 h。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（20 mL）洗滌，然後無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得化合物8-2（267 mg，482.3400 μmol，27.4936%產率）。MS：m/z：454[M+H] +。
將化合物8-2通過Prep-HPLC-Gilson分離，條件如下：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SC柱（2cm × 25cm，5um）；流動相，Hex（0.1%異丙胺）/ EtOH（50﹕50）；流速：20ml/min。分別得到第一個洗脫異構體化合物8-3A（59 mg，保留時間12.548 min）和第二個洗脫異構體化合物8-3B（71 mg，保留時間14.11 min）。
在氮氣氣氛下，將化合物8-3A（59 mg，129.9811 μmol）、甲苯（5 mL）、INT 3（102 mg，199.0110 μmol）、cataCXium A Pd G3（14 mg，19.2236 μmol）、碳酸銫（131 mg，402.0638 μmol）和水（1 mL）的溶液於100 ℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（2 × 10 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（10 mL）洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物8-4A（20 mg，24.8748 μmol，19.14%產率）。MS：m/z：804[M+H] +。
將化合物8-4A（20 mg，24.8748 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，0.8 mL）的ACN（3 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。向殘留物的DMF（4 mL）中加入CsF（0.13 g，855.8070 μmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌2小時。將反應液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40mL/min的流速在35分鐘內從15% B到35% B，230 nm）純化得到化合物8A（13.5 mg，TFA鹽）。MS：m/z：604[M+H] +。
將化合物8-3B（71 mg，156.4179 μmol）、甲苯（5 mL）、INT 3（120 mg，234.1305 μmol）、cataCXium A Pd G3（15 mg，20.5968 μmol）、Cs 2CO 3（158 mg，484.9320 μmol）和水（1 mL）的溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（2 × 10 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（10 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物8-4B（71 mg，88.3057 μmol，56.46%產率）。MS：m/z：804[M+H] +。
將化合物8-4B（71 mg，88.3057 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，0.9 mL）的ACN（3 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。向殘餘物的DMF（4 mL）中加入CsF（0.23 g，1.5141 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌2小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1%TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分鐘內從15% B到40% B，，230 nm）純化得到化合物8B（19.9mg，TFA鹽）。MS：m/z：604 [M+H] +。
實施例9 4-(2-((2,2-二氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物9」） 在氮氣氣氛下，於0 ℃，向2,5-二氧代四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-羧酸乙酯（861 mg，4.0764 mmol）的DCM（20 mL）溶液中加入二乙氨基三氟化硫（1988 mg，12.3334 mmol）。將該反應混合物在室溫攪拌20小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用DCM（50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物9-1（728 mg，3.1216 mmol，76.5775%產率）。MS：m/z：234[M+H] +。
在氮氣氣氛下，於0 ℃，向化合物9-1（720 mg，3.0873 mmol）的THF（15 mL）溶液中加入LiAlH 4（299 mg，7.8788 mmol）。將該反應混合物在70 ℃攪拌2小時。將該溶液用EA（60 mL）稀釋並用十水硫酸鈉淬滅。通過矽藻土過濾所得懸浮物並真空濃縮，得到化合物9-2（494 mg，2.7879 mmol，90.3030%產率）。MS：m/z：178[M+H] +。
將化合物9-2（131 mg，739.3152 μmol）、化合物1-1（201 mg，633.7777 μmol）和KF（426 mg，7.3326 mmol）的DMSO（6 mL）溶液在氮氣氣氛下於90 °C攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（30 mL）稀釋並用EA（50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物9-3（108mg，235.8716 μmol，37.2168%產率）。MS：m/z：458[M+H] +。
將化合物9-3（107 mg，233.6876 μmol）、甲苯（5mL）、INT 3（164 mg，319.9784 μmol）、cataCXium A Pd G3（25mg，34.3279 μmol）、碳酸銫（228 mg，699.7752 μmol）和水（1 mL）的溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物9-4（88mg，108.9124 μmol，46.6060%產率）。MS：m/z：808[M+H] +。
將化合物9-4（88 mg，108.9124 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，0.8mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌0.5 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用DCM（50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物9-5（77 mg，100.7937 μmol，92.5457%產率）。MS：m/z：764[M+H] +。
將化合物9-5（77 mg，100.7937 μmol）和CsF（88 mg，579.3315 μmol）的DMF（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於35 ℃攪拌15小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（60 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在36分鐘內從15% B到40% B，230 nm）。將洗脫液調節至PH 8，濃縮乙腈，水相用DCM（60 mL）萃取且將有機相乾燥並濃縮，然後凍乾得到化合物9（23 mg）。MS：m/z：608[M+H] +。
實施例10 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物10」） 在氮氣氣氛下，於-78 ℃，向2,5-二氧代四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-羧酸乙酯（1509 mg，7.1444 mmol）的THF（40mL）溶液中加入甲基溴化鎂（5 mL，3M的乙醚）。將該反應體系於-78 ℃攪拌3小時。將該溶液用飽和NH 4Cl水溶液（30 mL）溶液稀釋並用DCM（2 × 50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC純化得化合物10-1（718 mg，3.1594 mmol，44.2224%產率）。MS：m/z：228[M+H] +。
在氮氣氣氛下，於0 ℃，向化合物10-1（672 mg，2.9570 mmol）的DCM（20 mL）溶液中加入二乙基氨基三氟化硫（493 mg，3.0585 mmol）。將該反應混合物在室溫攪拌18小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用DCM（2 × 40 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物10-2（197 mg，859.3336 μmol，29.0609%產率）。MS：m/z：230[M+H] +。
在氮氣氣氛下，於0 ℃，向化合物10-2（197 mg，859.3336 μmol）的THF（8 mL）溶液中加入LiAlH 4（82 mg，2.1607 mmol）。將該反應混合物在70 ℃攪拌2小時。將該溶液用EA（20 mL）稀釋並用十水硫酸鈉淬滅。矽藻土過濾所得懸浮物並將濾液真空濃縮，得到化合物10-3（173 mg，粗品）。MS：m/z：174[M+H] +。
將化合物10-3（171 mg，987.1429 μmol）、化合物1-1（252 mg，794.5870 μmol）和KF（263 mg，4.5269 mmol）的DMSO（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於90 °C攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（40 mL）稀釋並用EA（2 × 40 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物10-4（87 mg，191.6670 μmol，24.1216%產率）。MS：m/z：454[M+H] +。
將化合物10-4（87mg，191.6670 μmol）、甲苯（5mL）、INT 3（150 mg，292.6632 μmol）、cataCXium A Pd G3（19mg，26.0892 μmol）、碳酸銫（198 mg，607.6996 μmol）和水（1 mL）的溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌20小時。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物10-5（42mg，52.2372 μmol，27.2541%產率）。MS：m/z：804[M+H] +。
將化合物10-5（42mg，52.2372 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，0.5mL）的DCM（3mL）溶液在室溫下攪拌0.5 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用DCM（50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物10-6（24 mg，31.5801μmol，60.4552%產率）。MS：m/z：760[M+H] +。
將化合物10-6（24 mg，31.5801μmol）和CsF（104 mg，684.6456μmol）的DMF（3 mL）溶液在氮氣氣氛下於35 ℃攪拌4小時。用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋該溶液並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40mL/min的流速在24分鐘內從15% B到34% B，230 nm）將洗脫液調節至pH 8且濃縮洗脫液中的乙腈，所得水相用DCM（60 mL）萃取，且將有機相乾燥並濃縮，然後凍乾得到化合物10（11 mg）。MS：m/z：604[M+H] +。
實施例11 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物11」） 將化合物1-1（160 mg，504.4997 μmol）、((2R,7aS)-2-甲氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇（105 mg，613.1885 μmol）和KF（190mg，3.2704 mmol）的DMSO（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於90 °C攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（30 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物11-2（97mg，214.6392 μmol，42.5450%產率）。MS：m/z：452[M+H] +。
化合物11-2（96mg，212.4265 μmol）、甲苯（5mL）、INT 3（174 mg，339.4890 μmol）、cataCXium A Pd G3（18 mg，24.7161 μmol）、碳酸銫（218 mg，669.0833 μmol）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌15小時。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（50 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物11-3（67mg，83.5376μmol，39.3254%產率）。MS：m/z：802[M+H] +。
將化合物11-3（67 mg，83.5376 μmol）和HCl（4M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌0.5 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用DCM（30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液，無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物11-4（66 mg，87.0734 μmol，104.2325%產率）。MS：m/z：758[M+H] +。
將化合物11-4（66 mg，87.0734 μmol）和CsF（76 mg，500.3180μmol）的DMF（5 mL）的溶液在氮氣氣氛下於35 ℃攪拌15小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1%TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在34分鐘內從15% B到39% B，230 nm）將洗脫液調節至pH 8且濃縮洗脫液中的乙腈，所得水相用DCM（60 mL）萃取，且將有機相乾燥並濃縮，然後凍乾得到化合物11（21 mg）。MS：m/z：602[M+H] +。
實施例12 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物12」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((S)-6-氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物12A或化合物12B」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-((R)-6-氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物12B或化合物12A」） 在-50 ℃，向6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸三級丁酯（803 mg，3.70 mmol）的DCM（15 mL）溶液中緩慢加入DAST（1.20 g，7.44 mmol）。將該反應溶液在室溫攪拌22 h。然後用飽和NaHCO 3水溶液（30 mL）淬滅所得溶液並用DCM（40 mL，20 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（Hex﹕EA=15﹕1～5﹕1洗脫）純化，得到化合物12-1（683 mg，3.12 mmol）。MS m/z：220[M+H] +。
向化合物12-1（292 mg，1.33 mmol）的丙酮（3 mL）溶液中加入HCl（1 mL，4M的1,4-二㗁烷）。將該反應溶液在室溫攪拌1h。將該溶液在真空下濃縮。向殘餘物的DCM（15 mL）中加入DIEA（669 mg，5.18 mmol）和INT 1（349 mg，1.38 mmol）。將該反應溶液在室溫攪拌3 h。將該溶液在真空下濃縮。將殘餘物溶解在EA（50 mL）中，用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物用Hex﹕EA=10﹕1（20 mL）洗滌，過濾並將濾液真空濃縮，得到化合物12-2（405 mg，1.21 mmol）。MS m/z：335[M+H] +。
將化合物12-2（405 mg，1.21 mmol）、INT 2（286 mg，1.80 mmol）和KF（204 mg，3.51 mmol）的DMSO（15 mL）溶液在氮氣氣氛下於95 ℃下攪拌19 h。使該混合物冷卻至室溫，用水（40 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化得到化合物12-3（254 mg，0.55 mmol）。MS m/z：458[M+H] +。
向化合物12-3（123 mg，0.27 mmol）、INT 3（200 mg，0.39 mmol）的甲苯（4mL）和水（1mL）的溶液中加入Cs 2CO 3（187 mg，0.57 mmol）和cataCXium A Pd G3（27 mg，0.037 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌21小時。將該反應用EA（40 mL）稀釋並用鹽水（40 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物12-4（131 mg，0.16 mmol）。MS m/z：808[M+H] +。
向化合物12-4（131 mg，0.16 mmol）的ACN（3mL）溶液中加入HCl（1 mL，4mol/L的1,4-二㗁烷）並在室溫下攪拌1 h。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物12-5（103 mg，0.13 mmol）。MS m/z：764[M+H] +。
向化合物12-5（103 mg，0.13 mmol）的DMF（4 mL）溶液中加入CsF（0.34 g，2.24 mmol）。將該反應混合物在40 ℃攪拌過夜。混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分鐘內從15% B到40% B，230 nm）純化，得到化合物12（TFA鹽）。該產物通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離：柱，CHIRAL ART Cellulose-SA柱（2cm × 25cm，5um）；流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.1%異丙胺）/MeOH（93﹕7）；流速：20mL/min。得到化合物12A（13.4 mg，0.022 mmol，第一個洗脫異構體，保留時間7.421min）和化合物12B（18.9 mg，0.031 mmol，第二個洗脫異構體，保留時間8.085min）。MS m/z：608[M+H] +。
實施例13 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物13」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物13A或化合物13B」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物13B或化合物13A」） 0℃，向甲基三苯基溴化鏻（746 mg，2.09 mmol）的THF（10 mL）溶液中加入t-BuOK（235 mg，2.09 mmol）。將該反應溶液在0 ℃攪拌0.5 h。向該溶液中加入6-氧代-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸三級丁酯（301 mg，1.40 mmol）的THF（1 mL）溶液。將該反應溶液在室溫攪拌3 h。過濾該溶液並將濾液真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（Hex﹕EA=15﹕1～8﹕1洗脫）純化，得到化合物13-1（288 mg，1.35 mmol）。MS m/z：114[M+H-100] +。
向化合物13-1（288 mg，1.35 mmol）在MeOH（15 mL）中的溶液中加入Pd(OH) 2/C（135 mg，25% Pd含量）。將該反應溶液在氫氣氣氛下於25 ℃攪拌2 h。過濾該溶液並將濾液真空濃縮，得到化合物13-2（227 mg，1.05 mmol）。MS m/z：116[M+H-100] +。
向化合物13-2（227 mg，1.05 mmol）的丙酮（4.5 mL）溶液中加入HCl（1.5 mL，4mol/L的1,4-二㗁烷）。將該反應溶液在室溫攪拌1.5 h。將該溶液在真空下濃縮。向殘餘物的DCM（15 mL）中添加DIEA（491 mg，3.80 mmol）和INT 1（269 mg，1.07 mmol）。將該反應溶液在室溫攪拌1 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用DCM（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物13-3（279 mg，0.84 mmol）。MS m/z：331[M+H] +。
將化合物13-3（279 mg，0.84 mmol）、INT 2（229 mg，1.44 mmol）和KF（154 mg，2.65 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於95 ℃攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，用水（40 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物13-4（416 mg，0.92 mmol）。MS m/z：454[M+H] +。
向化合物13-4（200 mg，0.44 mmol）、INT 3（309 mg，0.60 mmol）的甲苯（6 mL）和水（1.5mL）溶液中加入Cs 2CO 3（312 mg，0.96 mmol）和cataCXium A Pd G3（45 mg，0.062 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下在100 ℃攪拌19小時。用EA（40 mL）稀釋該反應並用鹽水（40 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物13-5（197 mg，0.25 mmol）。MS m/z：804[M+H] +。
向化合物13-5（197 mg，0.25 mmol）的ACN（4.5mL）溶液中加入HCl（1.5mL，4mol/L的二㗁烷）並在室溫下攪拌1 h。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物13-6（180 mg，0.24 mmol）。MS m/z：760[M+H] +。
向化合物13-6（180 mg，0.24 mmol）的DMF（6 mL）溶液中加入CsF（0.83 g，5.46 mmol）。將該反應混合物在40 ℃攪拌過夜。混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）溶液稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在35分鐘內從15% B到33% B，235 nm）純化，得到化合物13（TFA鹽）。該產物通過Prep-HPLC-Gilson分離，條件如下：柱，CHIRAL ART Cellulose-SA柱（2cm × 25cm，5um）；流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.1%異丙胺）/MeOH（91﹕9）；流速：20ml/min。得到化合物13A（32.3mg，0.053mmol，第一個洗脫異構體，保留時間5.202 min）和化合物13B（33.1 mg，0.055 mmol，第二個洗脫異構體，保留時間5.743 min）。MS m/z：604[M+H] +。
實施例14 2-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)乙腈 三氟乙酸（「化合物14」） 2-((S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)乙腈 （「化合物14A或化合物14B」） 2-((R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-基)乙腈 （「化合物14B或化合物14A」） 在0℃，向氰基甲基膦酸二乙酯（306 mg，1.73 mmol）的THF（10 mL）溶液中加入NaH（71 mg，1.78 mmol，60%含量）。將該反應溶液在0 ℃攪拌0.5 h。向該溶液中加入6-氧代-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸三級丁酯（306 mg，1.42 mmol）的THF（2 mL）溶液。將該反應溶液在室溫攪拌1.5 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化，得到化合物14-1（305 mg，1.28 mmol）。MS m/z：139[M+H-100] +。
向化合物14-1（305 mg，1.28 mmol）在MeOH（15mL）的溶液中加入Pd/C（282 mg，10% Pd含量）。將反應溶液在氫氣氣氛下於25 ℃攪拌1.5 h。過濾該溶液並將濾液真空濃縮，得到化合物14-2（286 mg，1.19 mmol）。MS m/z：141[M+H-100] +。
向化合物14-2（227 mg，1.05 mmol）的丙酮（6 mL）溶液中加入HCl（2mL，4 mol/L的1,4-二㗁烷）。將該反應溶液在室溫攪拌1 h。將該溶液在真空下濃縮。向殘餘物的DCM（10 mL）中加入DIEA（541 mg，4.19 mmol）和INT 3（335 mg，1.33 mmol）。將反應溶液在室溫攪拌0.5 h。將該溶液用水（20 mL）稀釋並用DCM（2 × 20 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物14-3（356 mg，1.00 mmol）。MS m/z：356[M+H] +。
將化合物14-3（356 mg，1.00 mmol）、INT 2（254 mg，1.60 mmol）和KF（195 mg，3.36 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在95 ℃在氮氣氣氛下攪拌18 h。使該混合物冷卻至室溫，用水（40 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物14-4（286 mg，0.60 mmol）。MS m/z：479[M+H] +。
向化合物14-4（153 mg，0.32 mmol）、INT 3（212 mg，0.41 mmol）的甲苯（6 mL）和水（1.5 mL）中的溶液中加入Cs 2CO 3（228 mg，0.70 mmol）和cataCXium A Pd G3（34 mg，0.047 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下在100 ℃攪拌19小時。將該反應用EA（40 mL）稀釋並用鹽水（40 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物14-5（182 mg，0.22 mmol）。MS m/z：829[M+H] +。 向化合物14-5（182 mg，0.22 mmol）的ACN（4.5 mL）溶液中加入HCl（1.5 mL，4 mol/L的二㗁烷）並在室溫下攪拌1 h。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物14-6（167 mg，0.21 mmol）。MS m/z：785[M+H] +。
向化合物14-6（167 mg，0.21 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（0.59 g，3.88 mmol）。將該反應混合物在40 ℃攪拌過夜。混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1%TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70mL/min的流速在60分鐘內10% B至40% B，237 nm）得到化合物14（TFA鹽）。該產物通過Prep-HPLC-Gilson分離，條件如下：柱，CHIRAL ART Cellulose-SA柱（2cm × 25cm，5um）；流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.1%異丙胺）/ MeOH（93﹕7）；流速：20ml/min。得到化合物14A（32.2 mg，0.051 mmol，第一個洗脫異構體，保留時間6.792 min）和化合物14B（35.2 mg，0.056 mmol，第二個洗脫異構體，保留時間7.476 min）。MS m/z：629[M+H] +。
實施例15 2-(4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)乙腈三氟乙酸（「化合物15」） 2-((R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)乙腈（「化合物15A或化合物15B」） 2-((S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)乙腈（「化合物15B或化合物15A」） 向2-(羥甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁酯（197 mg，0.85 mmol）在丙酮（4.5 mL）的溶液中加入HCl（1.5 mL，4mol/L的1,4-二㗁烷）。將該反應溶液室溫攪拌2 h。將該溶液在真空下濃縮。向殘餘物的DCM（10mL）中添加DIEA（356 mg，2.75 mmol）和溴甲基苯（167 mg，0.98 mmol）。將該反應溶液在室溫攪拌2.5 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM﹕MeOH =50﹕1~30﹕1洗脫）純化，得到化合物15-1（136 mg，0.61 mmol）。MS m/z：222[M+H] +。
在0℃，向化合物15-1（136 mg，0.61 mmol）的THF（10 mL）溶液中加入TEA（193 mg，1.91 mmol）和甲磺醯氯（114 mg，1.00 mmol）。將該反應溶液於0 ℃攪拌15 min。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物15-2（200 mg，0.67 mmol）。MS m/z：300[M+H] +。
向化合物15-2（200 mg，0.67 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入CsF（516 mg，3.40 mmol）和氰基三甲基矽烷（306 mg，3.08 mmol）。將該反應溶液在80 ℃下攪拌5 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（Hex﹕EA=10﹕1~3﹕1洗脫）純化，得到化合物15-3（120 mg，0.52 mmol）。MS m/z：231[M+H] +。
向化合物15-3（292 mg，1.33 mmol）的氯化乙烷（ethylene chloride，10 mL）溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯（238 mg，1.66 mmol）。將該反應溶液在室溫攪拌2 h。將該溶液在真空下濃縮。向殘餘物中加入MeOH（10 mL）。將該反應溶液在60 ℃攪拌1.5 h。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（Hex﹕EA=10﹕1～DCM﹕MeOH =8﹕1洗脫）純化，得到化合物15-4（101mg，0.72 mmol）。MS m/z：141[M+H] +。
向化合物15-4的DCM（10 mL）溶液中加入DIEA（240 mg，1.86 mmol）和INT 1（129 mg，0.51 mmol）。將該反應溶液在室溫攪拌1 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用DCM（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物15-5（117 mg，0.33 mmol）。MS m/z：356[M+H] +。
將化合物15-5（117 mg，0.33 mmol）、INT 2（84 mg，0.53 mmol）和KF（57 mg，0.98 mmol）的DMSO（5mL）溶液在95 °C氮氣氣氛下攪拌2 h。使該混合物冷卻至室溫，用水（40 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（40 mL）洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物15-6（54 mg，0.11 mmol）。MS m/z：479[M+H] +。
向化合物15-6（54 mg，0.11 mmol）、INT 3（94 mg，0.18 mmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液加入Cs 2CO 3（89 mg，0.27 mmol）和cataCXium A Pd G3（24 mg，0.033 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下100 ℃攪拌20小時。將該反應用EA（30 mL）稀釋並用鹽水（40 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物15-7（64 mg，0.077 mmol）。MS m/z：829[M+H] +。
向化合物15-7（64 mg，0.077 mmol）的ACN（3 mL）溶液中加入HCl（1 mL，4 mol/L的1,4-二㗁烷）並在室溫下攪拌1 h。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物15-8（62 mg，0.079 mmol）。MS m/z：785[M+H] +。
向化合物15-8（62 mg，0.079 mmol）的DMF（4 mL）溶液中加入CsF（0.48 g，3.16 mmol）。將該反應混合物在40 ℃攪拌過夜。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40mL/min的流速在60分鐘內從30% B至60% B，236 nm）得到化合物15（TFA鹽）。化合物15通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC柱（2cm × 25cm，5μm）；流動相，（Hex:DCM=3:1）（0.1%異丙胺）/EtOH（75﹕25）；流速：20ml/min。得到化合物15A（8.2 mg，0.013 mmol，第一個洗脫異構體，保留時間6.535 min）和化合物15B（9.6 mg，0.015 mmol，第二個洗脫異構體，保留時間7.594 min）。MS m/z：629[M+H] +。
實施例16 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物16」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 在0 ℃，將3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷（119 mg，1.0332mmol）加入INT 1（335 mg，1.3269 mmol）和DIEA（0.3 mL）的DCM（10 mL）溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後，將該混合物減壓濃縮，用EA（50 mL）稀釋並用水（2 × 30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物16-1（415 mg，1.2531 mmol），產率94.4369%）。MS（ESI，m/z：）：331[M+H] +。
向化合物16-1（415 mg，1.2531 mmol）和INT 2（400 mg，2.5125 mmol）的DMSO（8 mL）溶液中加入KF（232 mg，3.9933 mmol）。將該反應混合物在100 ℃攪拌16小時。用水（100 mL）淬滅該反應混合物並用EA（2 × 50 mL）萃取。有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）純化殘餘物，得到化合物16-2（414 mg，912.0707 μmol，72.7837%產率）。MS（ESI，m/z）：454[M+H] +。
將化合物16-2（71 mg，156.4179 μmol）、INT 3（121 mg，236.0816 μmol）、cataCXium A Pd G3（19 mg，26.0892 μmol）、Cs 2CO 3（183 mg，561.6617 μmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將該反應用EA（50 mL）稀釋並用水（3 × 30 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）純化，得到化合物16-3（80 mg，99.4994 μmol，63.6113%產率）。MS（ESI，m/z）：804[M+H] +。
向化合物16-3（80 mg，99.4994 μmol）的CH 3CN（6 mL）溶液中加入HCl（4M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解在EA（50 mL）中並用飽和NaHCO 3水溶液（3 × 30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到化合物16-4（71 mg，93.4244 μmol，93.8945%產率）。MS（ESI，m/z）：760[M+H] +。
向化合物16-4（71 mg，93.4244 μmol）的DMF（3mL）溶液中加入CsF（0.37 g，2.4358 mmol）並將該反應混合物在40 °C攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮且將該殘餘物通過Pre-HPLC（YMC-Triart C18-S12nm柱，50 × 250 mm，10 μm，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在35分鐘內從15% B至60% B，240 nm）純化，得到化合物16（36.5 mg，50.8600 μmol，54.4398%產率，TFA鹽）。MS（ESI，m/z）：604[M+H] +。
將化合物16（30 mg，41.8028 μmol）通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC 柱子（2 cm×25cm，5μm）；流動相，Hex（0.1%異丙胺）/EtOH（60﹕40）；流速：20mL/min，分別得到化合物16A（8 mg，第一個洗脫異構體，保留時間6.643 min）和化合物16B（7 mg，第二個洗脫異構體，保留時間8.188 min）。
實施例17 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物17」） 將INT 1（350 mg，1.39 mmol）、7-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（199 mg，1.31 mmol）和DIEA（551 mg，4.26 mmol）的DCM（10 mL）溶液在0 ℃攪拌1 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用DCM（40 mL）萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物17-1（421 mg，1.27 mmol，91.70%產率）。MS：m/z：331[M+H] +。
將化合物17-1（421 mg，1.27 mmol）、INT 2（302 mg，1.90 mmol）和KF（296 mg，5.09 mmol）的DMSO（8mL）溶液在氮氣氣氛下在85 ℃攪拌20 h。將該混合物用EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋。有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）純化殘餘物，得到化合物17-2（434 mg，0.96 mmol，75.60%產率）。MS：m/z 454[M+H] +。
將化合物17-2（96 mg，0.21 mmol）、甲苯（5 mL）、INT 3（174 mg，0.34 mmol）、cataCXium A Pd G3（15 mg，20.60 μmol）、Cs 2CO 3（205 mg，0.63 mmol）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於105 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫並用水（30 mL）稀釋且用EA（40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）純化，得到化合物17-3（107 mg，131.44 μmol，62.59%產率）。MS：m/z 804[M+H] +。
向化合物17-3（107mg，131.44 μmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將該反應混合物在室溫攪拌1 h。完成後，將該反應混合物減壓濃縮。殘餘物用EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋並將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。分離有機層並減壓濃縮，得到化合物17-4（104 mg，粗品）。MS：m/z 760[M+H] +。
向化合物17-4（104 mg，粗品）的DMF（5 mL）混合物中加入CsF（242 mg，1.59 mmol）。將該混合物在室溫攪拌20小時。完成後，用EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋該混合物並將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70mL/min的流速在60min 內從12% B至40% B，240 nm）得到化合物17（68.4 mg，95.31 μmol，TFA鹽）。MS：m/z 604[M+H] +。
實施例18 4-(4-(6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物18」） 將INT 1（204 mg，0.81 mmol）、6,6-二氟-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（116 mg，0.67 mmol）和DIEA（310 mg，2.40 mmol）的DCM（10 mL）溶液在0 ℃攪拌1 h。將該溶液用水（30 mL）稀釋並用DCM（40 mL）萃取。有機層用5%檸檬酸（30mL）、鹽水（30 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物18-1（270 mg，0.76 mmol，94.62%產率）。MS：m/z 353[M+H] +。
將化合物18-1（270 mg，0.76 mmol）、INT 2（183 mg，1.15 mmol）和KF（180 mg，3.10 mmol）的DMSO（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於85 ℃攪拌18 h。將該混合物用EA（40 mL）和水（40 mL）稀釋。有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH =20﹕1，v/v）純化殘餘物，得到化合物18-2（245 mg，0.51 mmol，67.34%產率）。MS：m/z 476[M+H] +。
將化合物18-2（115 mg，0.24 mmol）、甲苯（8mL）、INT 3（204 mg，0.40 mmol）、cataCXium A Pd G3（19 mg，26.09 μmol）、Cs 2CO 3（205 mg，0.63 mmol）和水（2 mL）的溶液在氮氣氣氛下於105 ℃攪拌17小時。將該混合物冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋並用EA（40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH =15﹕1，v/v）純化，得到化合物18-3（140 mg，169.50 μmol，70.14%產率）。MS：m/z 826[M+H] +。
向化合物18-3（140 mg，169.50 μmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將該反應混合物在室溫攪拌1 h。完成後，將該反應混合物減壓濃縮。殘餘物用EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋，且將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。分離有機層並減壓濃縮，得到化合物18-4（143 mg，粗品）。MS：m/z 782[M+H] +。
向化合物18-4（143 mg）的DMF（5 mL）混合物中加入CsF（273 mg，1.80 mmol）。將該混合物在室溫攪拌20小時。完成後，將該混合物用EA（40 mL）和水（30 mL）稀釋且將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。有機層用鹽水洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在45分鐘內從15% B至45% B，240 nm）得到化合物18（85.1 mg，115.06 μmol，TFA鹽）。MS：m/z 626[M+H] +。
實施例19 4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物19」） (P)-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物19A或化合物19B」） (M)-4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物19B或化合物19A」） 將7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉（199 mg，602.3580 μmol）、1,4-氧雜氮雜環庚烷（66 mg，652.5189 μmol）和DIEA（243 mg，1.8802 mmol）的DCM（8mL）溶液在室溫下攪拌3 h。將該溶液用飽和的NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物19-1（292 mg，739.1396μmol，122.7077%產率）。MS m/z：394[M+H] +。
將化合物19-1（292 mg，739.1396 μmol）、INT 2（103 mg，646.9821 μmol）、三乙烯二胺（38 mg，338.7655 μmol）、碳酸銫（270 mg，828.6812 μmol）的THF（4 mL）和N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液在氮氣氣氛下於室溫攪拌18 h。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物19-2（225 mg，434.5360 μmol，58.7894%產率）。MS m/z：517[M+H] +。
將化合物19-2（0.225 g，434.5357 μmol）、INT 3（260 mg，507.2828 μmol）、cataCXium A Pd G3（35 mg，48.0591 μmol）、磷酸鉀（310 mg，1.4604 mmol）的甲苯（5 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物19-3（292 mg，354.6033μmol，產率81.6051%）。MS m/z：823[M+H] +。
將化合物19-3（292 mg，354.6033 μmol）、HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫攪拌2 h。將該溶液用DCM（20 mL）和10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物19-4（302 mg，387.4760 μmol，109.2704%產率）。MS m/z：779[M+H] +。
將化合物19-4（0.302 g，387.4760 μmol）和CsF（340 mg，2.2383 mmol）的DMF（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在47分鐘內從15% B至44% B，260 nm）純化並凍乾後得到化合物19（105 mg，168.5222μmol，43.4923%產率，TFA鹽）。MS m/z：622[M+H] +。將化合物19採用如下條件通過Prep-HPLC-Gilson分離：CHIRAL ART Cellulose-SA 柱（2cm x 25cm, 5um）；流動性，Hex（0.2%IPA.M）:EtOH=65:35；流動相：20 ml/min。得到化合物 19A（第一洗脫異構體，保留時間 4.983 min）和化合物19B（第二洗脫異構體，保留時間6.238 min）。
實施例20 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物20」） 將7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉（408 mg，1.3787 mmol）、1,4-氧雜氮雜環庚烷（156 mg，1.5423 mmol）和DIEA（543 mg，4.2014 mmol）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌5 h。加入更多的1,4-氧雜氮雜環庚烷（156 mg，1.5423 mmol）且然後將該混合物在室溫攪拌16 h。將該溶液用NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物20-1（436 mg，1.2091 mmol，87.6938%產率）。MS m/z：360[M+H] +。
將化合物20-1（0.211 g，585.1216 μmol）、(1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲醇（121 mg，706.6267 μmol）、三乙烯二胺（40 mg，356.5952 μmol）、碳酸銫（241 mg，739.6747 μmol ）的THF（4 mL）和N, N-二甲基甲醯胺（4 mL）溶液在氮氣氣氛下於室溫攪拌18 h。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物20-2（294 mg，593.4790 μmol，101.4283%產率）。MS m/z：495[M+H] +。
將化合物20-2（294 mg，593.4790 μmol）、INT 3（276 mg，538.5002 μmol）、cataCXium A Pd G3（45 mg，61.7903 μmol）、磷酸鉀（386 mg，1.8185 mmol）的甲苯（5 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物20-3（221 mg，275.8893 μmol，46.4868%產率）。MS m/z：801[M+H] +。
將化合物20-3（0.221 g，275.8893 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10mL）溶液在室溫攪拌1 h。將該溶液用DCM（20 mL）和10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物20-4（213 mg，281.3763 μmol，101.9888%產率）。MS m/z：757[M+H] +。
將化合物20-4（0.213 g，281.3764 μmol）和CsF（323 mg，2.1264 mmol）的DMF（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在37分鐘內由15% B至45% B，240 nm）並凍乾後得到化合物20（105 mg，168.5222 μmol，43.4923%產率，TFA鹽）。MS m/z：601[M+H] +。
實施例21 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物21」） 將化合物1-1（0.232 g，731.5245 μmol）、(四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇（119 mg，842.7153 μmol）和KF（134 mg，2.3065 mmol）的DMSO（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於85 ℃攪拌20 h。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過pre-TLC純化，得到化合物21-1（121 mg，286.8011 μmol，39.2059%產率）。MS m/z：422[M+H] +。
將化合物21-1（58 mg，137.4749 μmol）、INT 3（82 mg，159.9892 μmol）、cataCXium A Pd G3（21 mg，28.8355 μmol）、磷酸鉀（146 mg，448.1017 μmol）的甲苯（2.5 mL）和水（0.5 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌4小時。使該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物21-2（78 mg，101.0352 μmol，73.4936%產率）。MS m/z：772[M+H] +。
將化合物21-2（0.078 g，101.0352 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。用DCM（10 mL）和10% NaHCO 3溶液（10 mL）稀釋該溶液。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物21-3（66 mg，90.6649 μmol，89.7359%產率）。MS m/z：728[M+H] +。
將化合物21-3（0.066 g，90.6649 μmol）和CsF（107 mg，704.3950 μmol）的DMF（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋該溶液並用EA（10 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70mL/min的流速在33分鐘內從15% B到40% B，230 nm）純化並凍乾得到化合物21（24 mg，41.9862 μmol，46.3093%產率，TFA鹽）。MS m/z：572[M+H] +。
實施例22 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(5-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物22」） 在0℃，將5-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（365 mg，2.4071 mmol）分批加入 INT 1（305 mg，1.2081 mmol）和DIEA（553 mg，4.2788 mmol）的DCM（10 mL）溶液中，且然後將該混合物於0 ℃攪拌2 h。用10% NaHCO 3的溶液稀釋該溶液，有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物用EA（2mL）、Hex（20mL）打漿，得到化合物22-1（354 mg，1.0689 mmol，88.4794%產率）。MS m/z：331[M+H] +。
將化合物22-1（0.354 g，1.0689 mmol）、INT 2（195mg，1.2249mmol）和氟化鉀（193 mg，3.3220 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 °C攪拌18 h。用飽和NaHCO 3水溶液（15 mL）稀釋該混合物並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物22-2（387 mg，852.5878 μmol，79.7609%產率）。MS m/z：454[M+H] +。
將化合物22-2（98 mg，215.9008 μmol）、INT 3（150 mg，292.6632 μmol）、cataCXium A Pd G3（30 mg，41.1935 μmol）、磷酸鉀（224 mg，687.4985 μmol）的甲苯（5 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物22-3（122 mg，151.7366 μmol，70.2807%產率）。MS m/z：804[M+H] +。
將化合物22-3（0.122 g，151.7366 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫攪拌2 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物22-4（128 mg，168.4271 μmol，110.9997%產率）。MS m/z：760[M+H] +。
將化合物22-4（0.128 g，168.4271 μmol）和CsF（142 mg，934.8046 μmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在42分鐘內從15% B到40% B，235 nm）並凍乾得到化合物22（20 mg，33.1327 μmol，19.6718%產率，TFA鹽）。MS m/z：604[M+H] +。
實施例23 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚 三氟乙酸（「化合物23」） 將甲基溴化鎂（20 mL，1.0 M的THF）滴加到6-氧代-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁酯（2.88 g，13.3801 mmol）的THF（50 mL）溶液中，且然後將該混合物在0 ℃攪拌4 h。用飽和NH 4Cl水溶液（50 mL）淬滅該溶液。有機層用飽和NaCl水溶液（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物23-1（2726 mg，11.7862 mmol，88.0876%產率）。MS m/z：216[M+H] +。
將化合物23-1（0.074 g，99.4717 μmol）和氯化氫（10 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌20小時。將該體系過濾，然後將濾餅乾燥，得到化合物23-2（476 mg，3.6288 mmol，110.5798%產率）。MS m/z：116[M+H] +。
將DIEA（317 mg，2.4528 mmol）滴入INT 1（201 mg，796.1657 μmol）和化合物23-2（132 mg，1.0063 mmol）的DCM（10 mL）溶液中，且將該混合物在0 °C攪拌1 h。用10%檸檬酸（10 mL）稀釋該溶液。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物23-3（276 mg，794.9954 μmol，99.8530%產率）。MS m/z：347[M+H] +。
將化合物23-3（0.276 g，794.9950 μmol）、INT 2（167 mg，1.0490 mmol）和氟化鉀（154 mg，2.6508 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 °C攪拌18 h。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物23-4（150 mg，319.2090 μmol，40.1523%產率）。MS m/z：470[M+H] +。
將化合物23-4（0.15 g，319.2090 μmol）、INT 3（241 mg，470.2122 μmol）、cataCXium A Pd G3（67 mg，91.9988 μmol）、磷酸鉀（329 mg，1.0098 mmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫並用水（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（10 mL）洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物23-5（116 mg，141.4592 μmol，44.3155%產率）。MS m/z：820[M+H] +。
將化合物23-5（0.116 g，141.4593 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物23-6（120 mg，154.6448 μmol，109.3210%產率）。MS m/z：776[M+H] +。
將化合物23-6（0.12 g，154.6448 μmol）和CsF（150 mg，987.4697 μmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在26分鐘內從10%B至27%B，230 nm）純化並凍乾得到化合物23（18 mg，29.0495 μmol，18.7847%產率，TFA鹽）。MS m/z：620[M+H] +。
實施例24 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-亞甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物24」） 將6-亞甲基-[1,4]-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽（86 mg，574.7968 μmol）分批加入INT 1（146 mg，578.3087 μmol）和DIEA（271 mg，2.0968 mmol）的DCM（10 mL）溶液中，且將該混合物在0 °C攪拌1 h。將該溶液用10%檸檬酸（10 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物24-1（211 mg，641.0323 μmol，110.8460%產率）。MS m/z：329[M+H] +。
將化合物24-1（0.211 g，641.0323 μmol）、INT 2（144 mg，904.5186 μmol）和氟化鉀（110 mg，1.8934 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌18 h。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物24-2（171 mg，378.4053 μmol，59.0306%產率）。MS m/z：452[M+H] +。
將化合物24-2（0.171 g，378.4053 μmol）、INT 3（251 mg，489.7230 μmol）、cataCXium A Pd G3（50 mg，68.6559 μmol）、磷酸鉀（371 mg，1.1387 mmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫，用水（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（10 mL）洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物24-3（228 mg，284.2860 μmol，75.1274%產率）。MS m/z：802[M+H] +。
將化合物24-3（0.228 g，284.2861 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）的DCM（10 mL）的溶液在室溫攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（15 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物24-4（276 mg，364.1368 μmol，128.0882%產率）。MS m/z：758[M+H] +。
將化合物24-4（0.276 g，364.1368 μmol）和CsF（276.5681 mg，1.8207 mmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在29分鐘內從10%B至30%B，235 nm）純化殘餘物。將洗脫液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用DCM萃取並將有機相乾燥、濃縮並凍乾得到化合物24（56 mg，93.0825 μmol，產率25.5625%）。MS m/z：602[M+H] +。
實施例25 (E)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酮鄰甲肟（「化合物25」） 將6-氧代-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁酯（600 mg，2.7875 mmol）、鹽酸羥胺（349.2080 mg，4.1813 mmol）和吡啶（330.7372 mg，4.1813 mmol）的甲醇（10 mL）溶液在室溫下攪拌3 h。將該溶液真空濃縮，然後用水（20 mL）稀釋並用EA（20 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物25-1（664 mg，2.7181 mmol，97.5105%產率）。MS m/z：245[M+H] +。
將化合物25-1（0.664 g，2.7181 mmol）和HCl（4M的二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌20小時。然後將混合物過濾，並將濾餅乾燥，得到化合物25-2（311 mg，2.1572 mmol，79.3623%產率）。MS m/z：145[M+H] +。
將化合物25-2（147 mg，813.8084 μmol）分批加入INT 1（212 mg，839.7360 μmol）和DIEA（322 mg，2.4914 mmol）的DCM（10 mL）溶液中，且將該混合物在0 °C攪拌3 h。將該溶液用10%檸檬酸（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物25-3（305 mg，846.8209 μmol, 100.8437% 產率）。MS m/z：360[M+H] +。
將化合物25-3（0.305 g，846.8209 μmol）、INT 2（180 mg，1.1306 mmol）和氟化鉀（163 mg，2.8057 mmol）得DMSO（10 mL）溶液在100 °C在氮氣氣氛下攪拌18 h。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（20 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物25-4（168 mg，347.8906 μmol，41.0820%產率）。MS m/z：483[M+H] +。
將化合物25-4（0.168 g，347.8909 μmol）、INT 3（267.4592 mg，521.8364 μmol）、cataCXium A Pd G3（50.6717 mg，69.5782 μmol）、磷酸鉀（340.0483 mg，1.0437 mmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下在100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫，用水（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物25-5（118 mg，141.6527 μmol，40.7176%產率）。MS m/z：833[M+H] +。
將化合物25-5（0.118 g，141.6528 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（10 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物25-6（130 mg，164.7716 μmol，116.3208%產率）。MS m/z：789[M+H] +。
將化合物25-6（0.13 g，164.7716 μmol）和CsF（123 mg，809.7251 μmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在 47分鐘內從15% B至46% B，230 nm）。洗脫液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用DCM萃取，且將有機相乾燥、濃縮和凍乾，得到化合物25（30 mg，47.4210μmol，28.7798%產率）。MS m/z：633[M+H] +。
實施例26 4-(4-(6-(二甲基氨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物26」） 將6-(二甲氨基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁酯（158 mg，646.6664 mmol）、HCl（4 M的1,4-二㗁烷，0.5 mL）的DCM（3 mL）溶液在室溫下攪拌20小時並真空濃縮，得到粗品化合物26-1（93 mg，644.8747 mmol，99.7229%產率）。MS m/z：145[M+H] +。
將化合物26-1（93 mg，644.8747 mmol）滴加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（182 mg，720.9063 μmol）、DIEA（286 mg，2.2129 mmol）的DCM（10 mL）溶液中，並在0°C攪拌1 h。將該溶液用10%檸檬酸（10 mL）稀釋，有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物26-2（68 mg，188.7769 μmol，26.1861%產率）。MS m/z：360[M+H] +。
將化合物26-2（68 mg，188.7769 μmol）、INT 2（152 mg，954.7679 μmol）、氟化鉀（46 mg，791.7834 mmol）的DMSO（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌18 h。將該混合物用飽和NaCl水溶液（100 mL）稀釋並用EA（50 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物26-3（69 mg，142.8710 μmol，75.6824%產率）。MS m/z：483[M+H] +。
將化合物26-3（69 mg，142.8710 μmol）、INT 3（96 mg，187.3044 μmol）、cataCXium A Pd G3（20 mg，27.4623 μmol）、磷酸鉀（152 mg，466.5168 μmol）的甲苯（3 mL）和水（0.6 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫並用水（10 mL）稀釋並用DCM（20 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物26-4（77 mg，92.4296 μmol，64.6945%產率）。MS m/z：833[M+H] +。
將化合物26-4（0.077 g，92.4297 μmol）、HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1mL）的DCM（10 mL）溶液在RT攪拌1h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋，有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物26-5（58 mg，73.5095 μmol，79.5302%產率）。MS m/z：789[M+H] +。
將化合物26-5（0.058 g，73.5095 μmol）、CsF（56 mg，368.6553 μmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在30分鐘內從15% B至30% B，235 nm）。將洗脫液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用DCM萃取且將有機相乾燥、濃縮並凍乾，得到化合物26（23 mg，36.3536 μmol，產率49.4544%）。MS m/z：633[M+H] +。
實施例27 4-(4-(3,6-二甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物27」） 將3-甲基-6-亞甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸三級丁酯（0.207 g，910.6947 μmol）和Pd/C（43 mg）的甲醇（8 mL）溶液在H 2氣氛下於室溫攪拌4小時。將該混合物過濾，然後真空濃縮濾液，得到化合物27-1（205 mg，893.9668 μmol）。MS m/z：230[M+H] +。
將化合物27-1（0.205 g，893.9668 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，0.5 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌20小時，並將該混合物真空濃縮，得到粗品化合物27-2（169 mg，1.0202 mmol，114.1159%產率）。MS m/z：130[M+H] +。 將INT 1（255 mg，1.0101 mmol）、化合物27-2（0.169 g，1.0202 mmol）、DIEA（405 mg，3.1336 mmol）的DCM（10 mL）溶液在0 ℃攪拌5 h。將該溶液用5%檸檬酸（10 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物27-3。MS m/z：345[M+H] +。
將化合物27-3（0.276 g，799.5390 μmol）、INT 2（194 mg，1.2186 mmol）和氟化鉀（139 mg，2.3926 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 °C攪拌18 h。將該混合物用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物27-4（232 mg，495.7914 μmol，62.0097%產率）。MS m/z：468[M+H] +。
將化合物27-4（232 mg，495.7914 μmol）、INT 3（364 mg，710.1960 μmol）、cataCXium A Pd G3（70 mg，96.1182 μmol）、磷酸鉀（494 mg，1.5162 mmol）的甲苯（7.5 mL）和水（1.5 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫，用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘留物，得到化合物27-5（287 mg，350.8337 μmol，70.7623%產率）。MS m/z：818[M+H] +。
將化合物27-5（0.287 g，350.8334 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋並用DCM（1 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物27-6（325 mg，419.8971 μmol，119.6856%產率）。MS m/z：774[M+H] +。
將化合物27-6（325 mg，419.8971 μmol）和CsF（299 mg，1.9684 mmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20小時。將該溶液用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在37分鐘內從15% B到48% B，230 nm）。將洗脫液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用DCM萃取並將有機相乾燥、濃縮並凍乾，得到化合物27（40 mg，64.7606 μmol，產率15.4230%）。MS m/z：618[M+H] +。
實施例28 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物28」） 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物28A或化合物28B」） 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物28B或化合物28A」） 將化合物7-4（1004 mg，4.0600 mmol）、二碳酸二(三級丁酯)（1043 mg，4.7790 mmol）和Pd/C（370 mg）的EA（10 mL）溶液在H 2氣氛下於室溫攪拌20小時。將該體系過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物加入到TFA（2 mL）的DCM（10 mL）中，在室溫攪拌20小時並真空濃縮，得到粗品化合物28-1（1667 mg，7.3378 mmol，180.7325%產率）。MS m/z：114[M+H] +。
將化合物28-1（1.66 g，7.3070 mmol）滴入INT 1（1179 mg，4.6700 mmol）和DIEA（1613 mg，12.4804 mmol）的DCM（20 mL）溶液中，並將該混合物在0 °C下攪拌1 h。將該溶液用10%檸檬酸水溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物在EA/Hex=1/6中打漿純化，得到化合物28-2（1571 mg，4.7728 mmol，102.2005%產率）。MS m/z：329[M+H] +。
將化合物28-2（203 mg，616.7277 μmol）、(1-(嗎啉代甲基）環丙基)甲醇（157 mg，916.8627 μmol）和氟化鉀（128 mg，2.2032 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌18 h。將該混合物用水（10 mL）稀釋並用EA（10mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物28-3（121 mg，260.8142 μmol，42.2900%產率）。MS m/z：464[M+H] +。
將化合物28-3（0.121 g，260.8142 μmol）、INT 3（208 mg，405.8263 μmol）、cataCXium A Pd G3（22 mg，30.2086 μmol）、磷酸鉀（258 mg，791.8509 μmol）的甲苯（7.5 mL）和水（1.5 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。使該混合物冷卻至室溫用水（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Pre-TLC純化，得到化合物28-4（119 mg，146.1836 μmol，56.0490%產率）。MS m/z：814[M+H ]+。
將化合物28-4（0.119 g，146.1836 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1.5 mL）的DCM（10 mL）溶液於室溫攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物28-5（133 mg，172.7290 μmol，118.1590%產率）。MS m/z：770[M+H] +。
將化合物28-5（0.133 g，172.7290 μmol）和CsF（103 mg，678.0625 μmol）的DMF（7 mL）溶液在氮氣氣氛下於35 ℃攪拌20小時。將該溶液用水（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70mL/min的流速在32分鐘內從35% B至74% B，235 nm）純化。將洗脫液真空濃縮並凍乾後得到化合物28（34 mg，TFA鹽）。MS m/z：614[M+H] +。
將化合物化合物28（34 mg，TFA鹽）通過PrepHPLC-Gilson在以下條件下分離：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SC（2cm x 25cm，5um）；流動相，Hex（0.1%二乙胺）﹕乙醇=65﹕35；流速：20ml/min。分別得到化合物28A（第一個洗脫異構體，保留時間7.435 min）和化合物28B（第二洗脫異構體，保留時間9.299 min）。
實施例29 5-乙炔基-6,7-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物29」） 將化合物1-2（138 mg，313.7179 μmol）、((2,3-二氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（221 mg，416.5684 μmol）、cataCXium A Pd G3（41 mg，56.2978 μmol）、磷酸鉀（314 mg，963.7256 μmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO 3水溶液（15 mL）稀釋並用EA（15 mL）萃取。有機層用10 mL飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物29-1（127 mg，157.1804 μmol，50.1025%產率）。MS m/z：808[M+H] +。
將化合物29-1（0.127 g，157.1804 μmol）和HCl（4 M的二㗁烷，1 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫攪拌4 h。將該溶液用DCM（10 mL）和飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物29-2（126 mg，164.9352 μmol，104.9337%產率）。MS m/z：764[M+H] +。
將化合物29-2（0.126g，164.9352 μmol）和CsF（135 mg，888.7227 μmol）的DMF（5 mL）在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌16小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在40分鐘內從15% B至42% B，230 nm）。將該洗脫液用NaHCO 3水溶液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用DCM萃取並將有機相乾燥、濃縮並凍乾，得到化合物29（30 mg，49.3748 μmol，產率29.9359%）。MS m/z：608[M+H] +。
實施例30 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酮 三氟乙酸（「化合物30」） 向6-氧代-1,4-氧雜氮雜-4-羧酸三級丁酯（4065 mg，18.8854 mmol）的DCM（40 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，20 mL）並將該混合物在室溫下攪拌4 h。過濾該混合物，得到化合物30-1（2419 mg，21.0110 mmol，HCl鹽）。MS：m/z：116[M+H] +。
將化合物30-1（2200mg，19.1088mmol）、INT 1（4600 mg，18.2207 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（5862 mg，45.3566 mmol）的DCM（100 mL）溶液在室溫下攪拌2 h。用10% NaHCO 3溶液（100 mL）稀釋該溶液並用DCM（2 × 100 mL）萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物經Pre-TLC純化，得到化合物30-2（5.64 g，17.0326 mmol，93.4795%產率）。MS：m/z：331[M+H] +。
將化合物30-2（2830 mg，8.5465 mmol）、INT 2（1.772 g，11.1306mmol）和N,N-二異丙基乙胺（3.282g，25.3941mmol）的1,4-二㗁烷（60 mL）溶液在氮氣氣氛下於80 ℃攪拌16 h。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（80 mL）稀釋並用EA（2 × 100 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化，得到化合物30-3（814 mg，1.7935 mmol，20.9848%產率）。MS：m/z：454[M+H] +。
向化合物30-3（795 mg，1.7516 mmol）的甲苯（40 mL）溶液中加入INT 3（1.392 g，2.7159 mmol）、cataCXium A Pd G3（247 mg，339.1599 μmol）、磷酸鉀（1.178 g，5.5496 mmol）和水（8 mL）。將該混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌4小時。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（80 mL）稀釋並用EA（2 × 100 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物30-4（615 mg，764.9424 μmol，43.6709%產率）。MS：m/z：804[M+H] +。
將化合物30-4（101 mg，125.6247 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌0.5 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液稀釋並用DCM（2 × 20 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物30-5（95 mg，125.0116 μmol，99.5119%產率）。MS：m/z：760[M+H] +。
向化合物30-5（68 mg，89.4820 μmol）的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（20 mg，131.6626 μmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於室溫攪拌2小時。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在38分鐘內從15%B至49%B，240 nm）純化，將有機相濃縮並凍乾，得到化合物30（4 mg，TFA鹽）。MS：m/z：604[M+H] +。
實施例31 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物31」） 在5°C，3-甲基-6-氧代-1,4-氧雜氮雜-4-甲酸三級丁酯（300 mg，1.3085 mmol）的MeOH（6 mL）溶液中加入硼氫化鈉（64 mg，1.6917 mmol）。將該混合物在室溫攪拌2 h。將該溶液用飽和氯化銨溶液稀釋並用EA萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物31-1（330.5 mg，粗品）。MS：m/z：232[M+H] +。
將化合物31-1（298 mg，1.2884 mmol）的DCM（5 mL）溶液在5 ℃滴加至二乙基氨基三氟化硫（330mg，2.0473mmol）中並在室溫下攪拌2 h。將該溶液用飽和氯化銨溶液稀釋並用DCM萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物31-2（242 mg，1.0374 mmol，產率80.5150%）。MS：m/z：234[M+H] +。
向化合物31-2（242 mg，1.0374 μmol）的DCM（10 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，3 mL）。將該混合物在室溫攪拌2 h。將該溶液真空濃縮，得到化合物31-3，其直接用於下一步。
將化合物31-3、INT 1（243 mg，962.5287 μmol）、N,N-二異丙基乙胺（0.4 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋並用DCM（2 × 20 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘渣經Pre-TLC純化，得到化合物31-4（259.7 mg，743.7789 μmol，71.6975%產率）。MS：m/z：349[M+H] +。
將化合物31-4（259 mg，743.7739 μmol）、INT 2（147 mg，923.3610 μmol）和氟化鉀（167 mg，2.8745 mmol）的DMSO（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於94 ℃攪拌16 h。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）溶液稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物31-5（168.3 mg，356.6413 μmol，48.0795%產率）。MS：m/z：472[M+H] +。
向化合物31-5（168 mg，356.0054 μmol）的甲苯（5 mL）溶液中加入INT 3（273 mg，532.6470 μmol）、cataCXium A Pd G3（45 mg，61.7903 μmol）、碳酸銫（389 mg，1.1939 mmol）和水（1 mL）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）溶液稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物31-6（116.2 mg，141.3599 μmol，39.7072%產率）。MS：m/z：822[M+H] +。
將化合物31-6（112 mg，136.2504 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌0.5 h。將該溶液用10% NaHCO 3溶液稀釋並用DCM（2 × 20 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到化合物31-7（153 mg，粗品）。MS：m/z：778[M+H] +。
向化合物31-7（153 mg，196.6675 μmol）的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（177 mg，1.1652 mmol）。將該反應混合物在35 ℃攪拌2小時。將該溶液用飽和NaHCO 3（10 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在60分鐘內從20% B到65% B，240 nm），將洗脫液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用EA萃取並將有機層乾燥、濃縮並凍乾，得到化合物31（31 mg）。MS：m/z：622[M+H] +。
實施例32 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物32A或化合物32B」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R)-2-氟-2-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物32B或化合物32A」） 將化合物10（8 mg，13.2531 μmol）通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離：柱子，CHIRALPAK-IG柱（2 cm × 25cm，5 μm）；流動相，（hex﹕DCM=3﹕1）（0.2%異丙胺）﹕EtOH=55﹕45；流速：20 ml/min，分別得到化合物32A（1 mg，第一個洗脫異構體）和化合物32B（1 mg，第二洗脫異構體）。
實施例33 4-(4-(5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物33」） 將5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-羧酸苄酯（118 mg，477.1745 μmol）、二碳酸二(三級丁酯)（303 mg，1.3883 mmol）和Pd/C（170 mg，10% Pd含量）的EA（5 mL）溶液在氫氣氣氛下於室溫攪拌3 h。過濾該溶液並真空濃縮。將殘餘物和TFA（1 mL）的DCM（5 mL）在0 ℃攪拌3 h。將該溶液真空濃縮，得到粗品化合物33-1（54 mg，477.2122 μmol，100.0079%產率）。MS：m/z：114[M+H] +。
將INT 1（153 mg，606.0366 μmol）、化合物33-1（54 mg，477.2122 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（150 mg，1.1606 mmol）的DCM（10 mL）溶液在0 °C下攪拌1 h。用水（50 mL）稀釋該溶液並用DCM（2 × 30 mL）萃取。將有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物33-2（233 mg，707.8697 μmol，116.8031%產率）。MS：m/z：329[M+H] +。
將化合物33-2（233 mg，707.8697 μmol）、INT 2（171 mg，1.0741 mmol）和KF（132 mg，2.2721 mmol）的DMSO（15 mL）溶液在氮氣氣氛於85 ℃下攪拌16 h。將該混合物冷卻至室溫，用EA（30 mL）稀釋，用NaCl水溶液（20 mL × 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC（DCM/ MeOH=15﹕1）純化殘餘物，得到化合物33-3（120 mg，265.5476 μmol，37.5137%產率）。MS：m/z：452[M+H] +。
將化合物33-3（120 mg，265.5476 μmol）、甲苯（10 mL）、INT 3（166 mg，323.8806 μmol）、cataCXium A Pd G3（45 mg，61.7903 μmol）、碳酸銫（326mg，1.0006 mmol）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，用DCM（2 × 30 mL）萃取，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC（DCM/MeOH=15﹕1）純化殘餘物，得到化合物33-4（153 mg，190.7709 μmol，71.8406%產率）。MS：m/z：802[M+H] +。
將化合物33-4（153 mg，190.7709 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌1 h。將該溶液用10% Na 2CO 3溶液（50 mL）稀釋，用DCM（2 × 30 mL）萃取，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物33-5（172 mg，226.9259 μmol，118.9520%產率）。MS：m/z：758[M+H] +。
將化合物33-5（172 mg，226.9259 μmol）和CsF（866 mg，5.7010 mmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下於35 ℃攪拌16小時。將該溶液用EA（50 mL）稀釋，用飽和NaCl水溶液（50 mL × 3）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60mL/min的流速在40分鐘內從15% B至45% B，240 nm），將洗脫液調至pH=8並濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用EA萃取並將有機相乾燥、濃縮並冷凍乾燥，得到化合物33（46 mg，76.4606 μmol，33.6941%產率）。MS：m/z：602[M+H] +。
實施例34 4-(5-(二氟甲基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物34」） 將5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（2505 mg，8.9430 mmol）、三氯氧化磷（3461 mg，22.5719 mmol）和DIEA（1520 mg，11.7608 mmol）的MeCN（50 mL）溶液在85 °C下攪拌3 h。減壓濃縮該反應得到混合物。向0 °C的該混合物和DIEA（1.1558 g，8.9430 mmol）的MeCN（50 mL）溶液中加入1,4-氧雜氮雜環庚烷（898 mg，8.8782 mmol）。將該混合物在0 °C攪拌1 h。向該混合物加入水（200 mL），過濾並收集固體。乾燥該固體，得到化合物34-1（2669 mg，7.3478 mmol，82.1623%產率）。MS：m/z：363[M+H] +。
將2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷（525 mg，3.4088 mmol）、化合物34-1（1636 mg，4.5039 mmol）、Pd(dppf) 2Cl 2（1225 mg，1.6742 mmol）和K 3PO 4（1882 mg，8.8662 mmol）的甲苯（20 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣保護下於100 ℃攪拌過夜。向混合物中加入水（10 mL）並用EA（10 mL×3）萃取。合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液（10 mL×3）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通過pre-TLC純化得到化合物34-2（982 mg，2.7675 mmol，61.4468%產率）。MS：m/z：355[M+H] +。
將化合物34-2（358 mg，1.0089 mmol）、脫水鋨酸鉀（VI）（168 mg, 455.9585 μmol）、高碘酸鈉（1575 mg, 7.3636 mmol）和 2,6-二甲基吡啶（405 mg, 3.7797 mmol）的1,4-二㗁烷（15 mL）和水（5 mL）溶液在室溫攪拌過夜。向該混合物中加入水（10 mL）並用EA（10 mL×3）萃取。合併有機相，將該有機相用飽和氯化鈉溶液（10 mL × 3）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通過pre-TLC純化，得到化合物34-3（261 mg，731.4973 μmol，72.5018%）。MS：m/z：357[M+H] +。
將化合物34-3（52 mg，145.7391 μmol）和DAST（104 mg，645.2065 μmol）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌過夜。將該混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）淬滅並用DCM（10 mL × 2）萃取。用鹽水（10 mL × 3）洗滌合併的有機萃取物並經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮該混合物。將該混合物通過pre-TLC純化，得到化合物34-4（26 mg，68.6378 μmol，47.0964%產率）。MS：m/z：379[M+H] +。
將化合物34-4（26 mg，68.6378 μmol）和m-CPBA（32 mg，185.4363 μmol）的DCM（10 mL）溶液在室溫攪拌2 h。將該混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液（10 mL）淬滅並用DCM（10 mL × 2）萃取。用鹽水（10 mL × 3）洗滌合併的有機萃取物並經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮該混合物，得到化合物34-5（95 mg，231.2569 μmol，336.9235%產率）。MS：m/z：411[M+H] +。
將INT 2（126 mg，791.4538 μmol）、化合物34-5（95 mg，231.2569 μmol）和DIEA（217 mg，1.6790 mmol）的1,4-二㗁烷溶液在100 °C攪拌過夜。將該反應混合物濃縮並通過pre-TLC純化，得到化合物34-6（43 mg，87.7742 μmol，37.9553%產率）。MS：m/z：490[M+H] +。
將INT 3（124 mg，241.9349 μmol）、化合物34-6（43 mg，87.7743 μmol）、cataCXium A Pd G3（36 mg，49.4322 μmol）和Cs 2CO 3（190 mg，583.1460 μmol）的甲苯（5 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣保護下於100 °C攪拌過夜。向該混合物中加入水（10 mL）並用EA（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和NaCl水溶液（10 mL × 3）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通過pre-HPLC純化，得到化合物34-7（147 mg，174.9988 μmol，199.3736%產率）。MS：m/z：840[M+H] +。
向化合物34-7（147 mg，174.9988 μmol）的MeCN（5 mL）溶液中加入鹽酸（1 mL）溶液。將該混合物在室溫攪拌2 h。殘渣加入TEA調節pH至約8。過濾該混合物並收集有機相。減壓濃縮有機相，得到混合物。向該混合物的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（331 mg，2.1790 mmol）。將該反應混合物在45 °C攪拌2 h。過濾該混合物並收集有機相。將殘餘物通過pre-HPLC純化（C18柱，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在40分鐘內從15% B至30% B，230 nm）並凍乾得到化合物34（0.0031 g，4.8467 μmol，2.7695%產率，TFA鹽）。MS：m/z：640[M+H] +。
實施例35 4-(5-環丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物35」） 將化合物34-1（504 mg，1.3875 mmol）、環丙基硼酸（188 mg，2.1887 mmol）、磷酸鉀（882 mg，4.1552 mmol）、PdCl 2(dppf) 2（234 mg，319.8016 μmol）的甲苯（10 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣保護下於100 °C攪拌過夜。向混合物中加入水（10 mL）並用EA（10 mL × 3）萃取。合有機相，用飽和氯化鈉溶液（10 mL × 3）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通過pre-TLC純化，得到化合物35-1（191 mg，517.8173 μmol，37.3196%產率）。MS：m/z：369[M+H] +。
將化合物35-1（148 mg，401.2406 μmol）和m-CPBA（192 mg，1.1126 mmol）的DCM（10 mL）溶液在室溫攪拌2 h。將該混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液（10 mL）淬滅並用DCM（10 mL × 2）萃取。用鹽水（10 mL × 3）洗滌合併的有機萃取物並經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮該混合物，得到化合物35-2（435 mg，1.0852 mmol，270.4564%產率）。MS：m/z：401[M+H] +。
將化合物35-2（404 mg，1.0953 mmol）、INT 2（652 mg，4.0955）、DIEA（778 mg，6.0197 mmol）的1,4-二㗁烷（5 mL）溶液在100 °C攪拌過夜。殘餘物通過pre-HPLC純化，得到化合物35-3（134 mg，279.1961 μmol，25.4909%產率）。MS：m/z：480[M+H] +。
將INT 3（349 mg，680.9296 μmol）、化合物35-3（134 mg，279.1963 μmol）、cataCXium A Pd G3（92 mg，126.3268 μmol）和Cs 2CO 3（275 mg，844.0272 μmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣保護下於100 °C攪拌過夜。向該混合物中加入水（10 mL）並用EA（10 mL× 3）萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液（10 mL × 3）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通過pre-HPLC純化得到化合物35-4（282 mg，339.7336 μmol，121.6827%產率）。MS：m/z：830[M+H] +。
向化合物35-4（282 mg，339.7336 μmol）的MeCN（5 mL）溶液中加入鹽酸（1 mL）溶液。將該混合物在室溫攪拌2 h。殘渣加入TEA調節pH至約8。過濾該混合物並收集有機相。減壓濃縮有機相，得到混合物。向該混合物的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（1372 mg，9.0321 mmol）。將反應混合物在45 °C攪拌2 h。過濾該混合物並收集有機相。殘餘物通過pre-HPLC純化（C18柱，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在40分鐘內從15% B到30% B，230 nm）並凍乾得到化合物35（0.0437 g，69.4014 μmol，20.4282%產率，TFA鹽）。MS：m/z：630[M+H] +。
實施例36 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(羥基甲基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物36」） 將NaBH 4（46 mg，1.2159 mmol）加入到0 °C的化合物34-3（73 mg，204.5953 μmol）的MeOH（5 mL）溶液中。將該混合物在0 °C攪拌2 h。將該混合物用冰水（5 mL）淬滅並用EA（10 mL × 3）萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液（10 mL × 3）洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通pre-TLC純化，得到化合物36-1（43 mg，119.8378 μmol，58.5731%產率）。MS：m/z：359[M+H] +。
將化合物36-1（43 mg，119.8379 μmol）和m-CPBA（51 mg，295.5391 μmol）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌2 h。將該混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液（10mL）淬滅並用DCM（10 mL×2）萃取。用鹽水（10 mL×3）洗滌合併的有機萃取物並經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮該混合物，得到化合物36-2（62 mg，158.6420 μmol，132.3805%產率）。MS：m/z：391[M+H] +。
將INT 2（108 mg，678.3877 μmol）、化合物36-2（62 mg，158.6420 μmol）和DIEA（173 mg，1.3386 mmol）的1,4-二㗁烷（3 mL）溶液在100 °C下攪拌過夜。將該混合物濃縮並通過pre-HPLC純化，得到化合物36-3（46 mg，97.8908 μmol，61.7054%產率）。MS：m/z：470[M+H] +。
將化合物36-3（46 mg，97.8907 μmol）、INT 3（134 mg，261.4456 μmol）、cataCXium A Pd G3（43 mg，59.0440 μmol）和Cs 2CO 3（128 mg，392.8563 μmol）的甲苯（8 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣保護下於100 °C攪拌過夜。向該混合物中加入水（10 mL）並用EA（10 mL×3）萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液（10 mL×3）洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將有機相過濾、濃縮並通過pre-HPLC純化，得到化合物36-4（79 mg，96.3386 μmol，98.4145%產率）。MS：m/z：820[M+H] +。
向化合物36-4（0.079g，96.3386 μmol）的MeCN（5 mL）中加入鹽酸溶液（1 mL）。將該混合物在室溫攪拌2 h。向殘餘物中加入TEA調節pH至約8。過濾該混合物並收集有機相。減壓濃縮有機相，得到混合物。向該混合物的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（558 mg，3.6734 mmol）。將該反應混合物在45 °C攪拌2 h。過濾該混合物並收集有機相。殘餘物通過pre-HPLC純化（C18柱，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在40分鐘內從15% B至30% B，230 nm）並凍乾，得到化合物36（0.0027 g，4.3574 μmol，4.5230%產率，TFA鹽）。MS：m/z：620[M+H] +。
實施例37 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚（「化合物37」） 在0℃，向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉（5.10 g，12.09 mmol）和DIEA（4.62 g，35.75 mmol）的DCM（50 mL）溶液中分批加入1,4-氧雜氮雜環庚烷（1.06 g，10.48 mmol）。將該混合物在室溫攪拌1小時。將該反應混合物用DCM（20 mL）稀釋，用水（2 × 20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物用Hex﹕EtOAc（15﹕1，v/v，200 mL）打漿，得到化合物37-1（4.79 g，9.85 mmol，81.43%產率）。MS m/z﹕486/488[M+H] +。
向化合物37-1（2.56 g，5.26 mmol）、INT 2（967 mg，6.07 mmol）的DMF/THF（40 mL，v/v=1﹕1）溶液中加入三乙烯二胺（356 mg，3.17 mmol）和Cs 2CO 3（2.59 g，7.95 mmol）。將該混合物在氮氣氣氛下於室溫攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc（50 mL）萃取並用鹽水（2 × 30 mL）洗滌，然後用Na 2SO4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM﹕MeOH=50﹕1至30﹕1，v/v）純化，得到化合物37-2（2.70 g，4.08 mmol，77.48%產率）。MS m/z：609/611[M+H] +。
向化合物37-2（1.02 g，1.68 mmol）、二苯基-(三氟甲基)-三氟甲磺酸鋶（0.96 g，2.37 mmol）的NMP（15 mL）溶液中加入銅粉（325 mg，5.11 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於58 ℃攪拌過夜。將該混合物用EtOAc（50 mL）萃取，用鹽水（2 × 50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過反相快分柱（reverse phase flash）製備（0.1% TFA的水﹕CH 3CN=15%至45%）純化，得到化合物37-3（335 mg，0.608 mmol，36.19%產率）。MS m/z：551/553[M+H] +。
向化合物37-3（106 mg，0.174 mmol）、INT 3（152 mg，0.297 mmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（191 mg，0.586 mmol）和cataCXium A Pd G3（22 mg，0.030 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。過濾該混合物並減壓濃縮濾液。將殘餘物通過Pre-TLC純化（DCM﹕MeOH=20﹕1，v/v）得到化合物37-4（50 mg，0.058 mmol，33.53%產率）。MS m/z：857[M+H] +。
將化合物37-4（50 mg，0.058 mmol）和HCl（1 mL，4 M的1,4-二㗁烷）的MeCN（3 mL）溶液在室溫攪拌1小時。減壓濃縮該混合物。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。向殘餘物的DMF（4mL）中加入CsF（180mg，1.19mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於45 ℃攪拌2小時。將該反應混合物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% NH4OH的水，B：CH 3CN，梯度：以40mL/min的流速在60分鐘內從30% B至60% B，236 nm）並凍乾得到化合物37（7.8 mg，0.012 mmol）。MS m/z：657[M+H] +。
實施例38 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-甲基萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物38」） 向化合物1-2（74 mg，168.22 μmol）和三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷（100 mg，196.62 μmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（139 mg，426.61 μmol）和cataCXium A Pd G3（21 mg，28.83 μmol）。將該反應混合物用氮氣置換3次並在100 ℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，將該混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並用水（3 × 30 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）純化得到化合物38-1（73 mg，92.87 μmol，55.2%產率）。MS m/z：786[M+H] +。
向化合物38-1（92 mg，117.04 μmol）的CH 3CN（6 mL）的溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解在EtOAc（50 mL）中，用飽和NaHCO 3（3 × 30 mL）水溶液洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到化合物38-2（92 mg，123.99 μmol，105.9%產率）。MS m/z：742[M+H] +。
向化合物38-2（92 mg，123.99 μmol）的DMF（3 mL）溶液中加入CsF（0.53 g，3.48 mmol）。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後過濾收集濾液。減壓濃縮濾液。殘餘物通過Prep-HPLC純化（Agela Venusil PrepG C18，A相：0.1% TFA的水，B相：CH3CN，梯度：以60mL/min的流速在37分鐘內從15% B到45% B，235 nm）並凍乾得到化合物38（52.5 mg，75.03 μmol，TFA鹽，產率60.5%）。MS m/z：586[M+H] +。
實施例39 6-氯-5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物39」） 向化合物1-2（101 mg，0.23 mmol），((2-氯-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（151 mg，0.29 mmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（156 mg，0.48 mmol）和cataCXium A Pd G3（34 mg，0.047 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，然後用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL）萃取。有機層用NaCl水溶液（30 mL）洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物39-1（60 mg，74.40 μmol）。MS m/z：806[M+H] +。
將化合物39-1（60 mg，74.40 μmol）和HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）的CH 3CN（3 mL）溶液在室溫攪拌1小時。減壓濃縮該溶液，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL×2）萃取。收集的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到化合物39-2（粗品，54 mg，70.83 μmol）。MS m/z：762[M+H] +。
將化合物39-2（54 mg，70.83 μmol）和CsF（0.55 g，3.62 mmol）的DMF（4 mL）溶液在45 °C下攪拌3小時。將該混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在42分鐘內從15% B至45% B，235 nm）純化並凍乾得到化合物39（20.4 mg，28.33 μmol，TFA鹽）。MS m/z：606[M+H] +。
實施例40 5,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物40」） 向化合物1-2（162 mg，0.37 mmol）、5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇（138 mg，0.45 mmol）的甲苯（6 mL）和水（1.5 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（358 mg，1.10 mmol）和cataCXium A Pd G3（38 mg，0.052 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。將該反應混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥、過濾並減壓濃縮。殘留物通過Pre-HPLC（Agela Venusil PrepGC18，50 mm × 250 mm，10 μm柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min 的流速在35分鐘內從15% B至45% B，240 nm）純化得到化合物40（87.3 mg，0.13 mmol，TFA鹽，33.98%產率）。MS m/z：584[M+H] +。
實施例41 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-6-((三氟甲基)硫代)喹唑啉-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物41」） 向化合物37-2（504 mg，0.827 mmol）和(三氟甲硫基)銀（I）（534 mg，2.56 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入CuI（164 mg，0.861 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於96 ℃攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，然後用水稀釋並用EtOAc（30mL）萃取。有機層用鹽水（2 × 30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物（以DCM﹕MeOH=14﹕1，v/v洗脫），得到化合物41-1（120 mg，0.206 mmol，24.86%產率）。MS m/z：583/585[M+H] +。
向化合物41-1（84 mg，0.144 mmol）、INT 3（109 mg，0.213 mmol）的甲苯（4 mL）和水（0.8 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（136 mg，0.417 mmol）和cataCXium A Pd G3（11 mg，0.015 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。過濾該反應混合物並將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（以DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v洗脫）純化，得到化合物41-2（80 mg，0.090 mmol，62.50%產率）。MS m/z：889[M+H] +。
將化合物41-2（80 mg，0.090 mmol）和HCl（0.8 mL，4 M的1,4-二㗁烷）的MeCN（3 mL）溶液在室溫攪拌1小時。減壓濃縮該混合物。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。向殘餘物的DMF（4 mL）中加入CsF（250 mg，1.65 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於45 ℃攪拌2小時。將該反應混合物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在60分鐘內從15% B到60% B，236 nm）並凍乾後得到化合物41（30.2 mg，0.038 mmol，TFA鹽）。MS m/z：689[M+H] +。
實施例42 4-(4-(3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物42」） 向3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-羧酸三級丁酯（140 mg，656.43 μmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶於DCM（10 mL），並加入N,N-二異丙基乙胺（0.2 mL，1.21 mmol）和INT 1（65 mg，257.46 μmol）。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮且將殘餘物用EtOAc（50 mL）稀釋並用水（2 × 30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（Hex﹕EA=2﹕1，v/v）純化得到化合物42-1（60 mg，182.28 μmol，70.8%產率）。MS m/z：329[M+H] +。
在室溫，向化合物42-1（60 mg，182.28 μmol）和INT 2（71 mg，445.97 μmol）的DMSO（4 mL）溶液中加入KF（36 mg，619.65 μmol）。將該反應混合物在100 ℃攪拌16小時。反應混合物用水（50 mL）淬滅並用EA（2 × 50 mL）萃取。有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）純化，得到化合物42-2（62 mg，137.19 μmol，75.2%產率）。MS m/z：452[M+H] +。
將化合物42-2（62 mg，137.19 μmol）、INT 3（110 mg，214.61 μmol）、cataCXium A Pd G3（19 mg，26.08 μmol）、Cs 2CO 3（134 mg，411.27 μmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將該反應用EtOAc（50 mL）稀釋並用水（3 × 30 mL）洗滌。有機層用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v洗脫）純化殘餘物，得到化合物42-3（74 mg，92.26 μmol，67.3%產率）。MS (ESI, m/z)：802[M+H] +。
向化合物42-3（74 mg，92.26 μmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）。將該反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解在EtOAc（50 mL）中，用飽和NaHCO 3水溶液（3 × 30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到化合物42-4（72 mg，94.99 μmol，102.9%產率）。MS (ESI, m/z)：758[M+H] +。
向化合物42-4（72 mg，94.99 μmol）的DMF（3 mL）溶液中加入CsF（0.30 g，1.97 mmol）。將該反應混合物在40 ℃攪拌3小時，然後過濾收集濾液。減壓濃縮該濾液。殘餘物通過Prep-HPLC（YMC-Triart C18-S12nm，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在31分鐘內從15% B至60% B，236 nm）並凍乾得到化合物42（41.7 mg，58.26 μmol，TFA鹽，61.3%產率）。MS (ESI, m/z)：602[M+H] +。
實施例43 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(7-氧雜-4-氮雜螺環[2.6]壬烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物43」） 在0℃，向1,4-氧雜氮雜環庚烷-5-酮（0.99 g，8.60 mmol）和BnBr（3.77 g，22.04 mmol）的THF（8 mL）溶液中加入氫化鈉（0.96 g，24.00 mmol，60%含量）。將該混合物在室溫攪拌1小時。將該反應混合物用水（30 mL）稀釋。分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化（Hex：EtOAc =1：10~1：2，v/v），得到化合物43-1（1.74 g，8.48 mmol，98.58%產率）。MS m/z：206[M+H] +。
向化合物43-1（1.65 g，8.04 mmol）的THF（20 mL）溶液中滴加Ti(OiPr) 4（4.75 g，16.71 mmol）。然後滴加乙基溴化鎂（2 M，16 mL）。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用水（30 mL）稀釋，過濾，濾液用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化（DCM：MeOH=20：1，v/v）得到化合物43-2（527 mg，2.43 mmol，30.17%產率）。MS m/z：218[M+H] +。
向化合物43-2（527 mg，2.43 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中加入Pd/C（0.10 g，20%含量）。將該反應混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌10小時。過濾該反應混合物並用甲醇洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到化合物43-3（0.27 g，2.12 mmol，87.54%產率）。MS m/z：128[M+H] +。
將INT 1（212 mg，0.84 mmol）、DIEA（238 mg，1.84 mmol）和化合物43-3（0.14 g，1.10 mmol）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮該反應混合物。將殘餘物通過Pre-TLC（用Hex：EtOAc=2：1，v/v洗脫）純化，得到化合物43-4（40 mg，0.12 mmol，13.88%產率）。MS m/z：343[M+H] +。
向化合物43-4（40 mg，0.12 mmol）和INT 2（75 mg，0.47 mmol）的DMSO（3 mL）溶液中加入KF（66 mg，1.14 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下在100 ℃攪拌3小時。使該混合物冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物（用DCM：MeOH=10：1，v/v洗脫），得到化合物43-5（77 mg，粗品）。MS m/z：466[M+H] +。
向化合物43-5（77 mg，粗品）、INT 3（129 mg，0.25 mmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（203 mg，0.62 mmol）和cataCXium A Pd G3（24 mg，0.033 mmol）。將該反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。減壓濃縮該反應混合物。通過Pre-TLC純化殘餘物（用DCM：MeOH=15：1，v/v洗脫），得到化合物43-6（31 mg）。MS m/z：816[M+H] +。
將化合物43-6（31 mg，0.038 mmol）和HCl（2 mL，4 M的1,4-二㗁烷）的乙腈（8 mL）溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮該溶液。將殘餘物溶解在DMF（5 mL）中並加入CsF（1.28 g，8.42 mmol）。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘留物通過Prep-HPLC（Agela Venusil Prep GC18，30 mm × 250 mm，10 μm柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40 mL/min的流速在26分鐘內從15% B至36% B，230 nm）純化並凍乾，得到化合物43（7.8 mg，28.14%產率，TFA鹽）。MS m/z：616[M+H] +。
實施例44 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 乙醯基-L-色胺酸酯 三氟乙酸（「化合物44」） 將化合物1（50 mg，0.085 mmol）、乙醯基-L-色胺酸（37 mg，0.15 mmol）、HOBT（27 mg，0.20 mmol）、EDCI（34 mg，0.18 mmol）和DIEA（123 mg，0.95 mmol）的DCM（5 mL）中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入另一批的HOBT（37 mg）和EDCI（81 mg）。將該混合物在室溫下攪拌4小時，然後用水（20 mL）稀釋並用DCM（2 × 20 mL）萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC（Agela Venusil Prep G C18，50 mm × 250 mm，10μm 柱，A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在28分鐘內從15% B到45% B，240 nm）並凍乾，得到化合物44（49.9 mg，63.14%產率，TFA鹽）。MS m/z：818[M+H] +。
實施例45 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 異丁酸酯 三氟乙酸（「化合物45」） 向異丁酸（0.51 g，5.79 mmol）和草醯氯（1.01 g，7.96 mmol）的DCM（10 mL）溶液中加入DMF（1滴），然後將該混合物在室溫攪拌2小時。在10 °C減壓濃縮混合物。將殘餘物用DCM（1 mL）溶解，將3滴的該混合物滴入至化合物1（44 mg，0.075 mmol）和三乙胺（0.5 mL）的DCM（10 mL）溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌0.5 h。完成後，將該反應混合物減壓濃縮，殘餘物通過Pre-HPLC純化（C18柱，A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在60分鐘內從25% B至70% B，240 nm）並凍乾後得到化合物45（47.1 mg，TFA鹽，0.061 mmol）。MS﹕m/z 660[M+H] +。
實施例46 (R)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚（「化合物46A或化合物46B」） (S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-酚（「化合物46B或化合物46A」） 向6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸三級丁酯（142 mg，0.65 mmol）的DCM（10 mL）溶液中加入HCl（4M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用DCM（10 mL）稀釋，並加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（162 mg，0.64 mmol）和DIEA（0.5 mL）。將反應混合物在室溫下攪拌。完成後，將溶液用水（30 mL）稀釋並用DCM（40 mL）萃取。有機層用5%檸檬酸（30 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物46-1（239 mg，0.72 mmol）。MS：m/z 333[M+H] +。
將化合物46-1（239 mg，0.72 mmol）、INT 2（159 mg，1.00 mmol）和KF（165 mg，2.84 mmol）的DMSO（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於85 °C攪拌16小時。將混合物用EtOAc（50 mL）和水（40 mL）稀釋並分離有機層。將有機層用鹽水（40 mL）洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化（用DCM﹕MeOH =15﹕1，v/v洗脫）得到化合物46-2（122 mg，0.27 mmol）。MS：m/z 456[M+H] +。
向化合物46-2（122 mg，0.27 mmol）、INT 3（177 mg，0.35 mmol）和Cs 2CO 3（272 mg，0.83 mmol）的甲苯（8 mL）和水（2 mL）溶液中加入cataCXium A Pd G 3（24 mg，32.95 μmol）。混合物用氮氣置換然後在100 ℃攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，然後用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化（用DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v洗脫）得到化合物46-3（74 mg，0.092 mmol）。MS：m/z 806[M+H] +。
向化合物46-3（74 mg，0.092 mmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl/1,4-二㗁烷（4 M，2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（40 mL）和水（30 mL）稀釋，然後將混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。分離有機層並減壓濃縮得到粗品化合物46-4（72 mg，粗品）。MS：m/z 762[M+H] +。
向化合物46-4（72 mg，粗品）在DMF（5 mL）的混合物中加入CsF（242 mg，1.59 mmol）。將混合物在室溫攪拌16小時。完成後，混合物用EtOAc（40 mL）和水（30 mL）稀釋。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。有機層用鹽水洗滌然後用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min 的流速在60 min內從15% B至35% B，240 nm）。然後通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離兩種異構體：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SA柱（2cm × 25cm，5um），流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.1%異丙胺）/ EtOH（93﹕7）；流速：20mL/min。得到化合物46A（6.5 mg，第一個洗脫異構體，保留時間10.059 min）和化合物46B（5.6 mg，第二個洗脫異構體，保留時間11.455 min）。MS：m/z 606[M+H] +。
實施例47 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基硫代)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚三氟乙酸（「化合物47」） 向2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（509 mg，1.89 mmol）的DMAc（10 mL）溶液中加入甲硫醇鈉（263 mg，3.75 mmol）。將反應混合物在100 ℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將混合物用EA（50 mL）稀釋並用HCl的水溶液（1 N，3 × 30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到化合物47-1（0.5 g，1.78 mmol，94.1%產率）。MS（ESI，m/z）：278[M-H] -。
向化合物47-1（309 mg，1.10 mmol）的CH 3CN（6 mL）溶液中加入POCl 3（563 mg，3.67 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（432 mg，3.34 mmol）。將反應混合物在80 ℃攪拌2小時。冷卻至0 ℃後，加入N,N-二異丙基乙胺並調節pH至8，然後加入1,4-氧雜氮雜環庚烷（218 mg，2.15 mmol）並將混合物於室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮並通過RP-快分柱（RP-flash）純化殘餘物，用5-70% CH 3CN的水（0.1% TFA）洗脫得到化合物47-2（169 mg，465.26 μmol，42.1%產率）。MS（ESI，m/z）：363[M+H] +。
在室溫下向化合物47-2（169 mg，465.26 μmol）和INT 2（97 mg，609.29 μmol）的THF（6 mL）溶液中加入三級丁醇鈉（104 mg，1123.79 μmol），且然後將混合物在室溫攪拌2小時。混合物用飽和NH 4Cl（30mL）水溶液淬滅並用EA（50 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化（DCM﹕MeOH =15﹕1，v/v）得到化合物47-3（156 mg，321.00 μmol，69.0%產率）。MS（ESI，m/z）：486[M+H] +。 將化合物47-3（156 mg，321.00 μmol）、INT 3（340 mg，663.36 μmol）、cataCXium A Pd G 3（45 mg，61.79 μmol）、Cs 2CO 3（316 mg，969.86 μmol）的甲苯（6 mL）和水（1.5 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將反應用EA（50 mL）稀釋並用水（3 × 30 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化（DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v）得到化合物47-4（206 mg，246.38 μmol，76.7%產率）。MS（ESI，m/z）：836[M+H] +。
向化合物47-4（49 mg，58.60 μmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解在EA（50 mL）中並用飽和NaHCO 3水溶液（3 × 30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物47-5（51 mg，64.39 μmol，109.8%產率）。MS（ESI，m/z）：792[M+H] +。
向化合物47-5（51 mg，64.39 μmol）的DMF（3 mL）溶液中加入CsF（0.26 g，1.71 mmol）。將反應混合物在40 ℃攪拌16 h，然後過濾收集濾液。減壓濃縮濾液。殘餘物通過Prep-HPLC純化（Daisogel-C18，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在45 min內從15% B到45% B，240 nm）並凍乾得到化合物47（20.9 mg，27.87 μmol，TFA鹽，43.2%產率）。MS（ESI，m/z）：636[M+H] +。
實施例48 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基肉桂酸酯 三氟乙酸（「化合物48」） 將化合物1（50 mg，0.085 mmol）、肉桂酸（49 mg，0.33 mmol）、HOBT（32 mg，0.24 mmol）、EDCI（36 mg，0.19 mmol）和DIEA（140 mg，1.08 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（Daisogel C18柱，50 mm × 250 mm，10 μm；A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在50 min內從15%B到60%B，230 nm）並凍乾得到化合物48（51.8 mg，73.26%產率，TFA鹽）。MS（ESI，m/z）：720[M+H] +。
實施例49 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物49A或化合物49B」） 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲氧基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚（「化合物49B或化合物49A」） 在0℃下，向6-羥基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-甲酸三級丁酯（112 mg，0.44 mmol）的THF（10 mL）溶液中加入NaH（98 mg，2.45 mmol）並攪拌1小時。使混合物升溫至室溫並加入CH 3I（228 mg，1.61 mmol）。完成後，將混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（40 mL）萃取，將有機層用鹽水（30 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物49-1（208 mg，0.90 mmol）。MS：m/z 232[M+H] +。
向化合物49-1（208 mg，0.90 mmol）的DCM（10 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，將殘餘物用DCM（10 mL）稀釋、並加入INT 1（209 mg，0.83 mmol）和DIEA（0.5 mL）。完成後，將溶液用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（40 mL）萃取。將有機層用鹽水（30 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物49-2（323 mg，0.93 mmol）。MS：m/z 347[M+H] +。
將化合物49-2（323 mg，0.93 mmol）、INT 2（205 mg，1.29 mmol）和KF（225 mg，3.87 mmol）的DMSO（8 mL）溶液在氮氣氣氛下於85 ℃攪拌16小時。混合物用EtOAc（50 mL）和水（40 mL）稀釋，並分離有機層。有機層用鹽水（40 mL）洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化（DCM﹕MeOH=20﹕1，v/v）得到化合物49-3（228 mg，0.49 mmol）。MS：m/z 470[M+H] +。
向化合物49-3（104 mg，0.22 mmol）、INT 3（157 mg，0.31 mmol）和Cs 2CO 3（222 mg，0.68 mmol）的甲苯（8 mL）和水（2 mL）溶液中加入cataCXium A Pd G 3（21 mg，28.84 μmol）。混合物用氮氣置換然後在100 ℃攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫，然後用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（40 mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化（用DCM﹕MeOH=20﹕1，v/v洗脫）得到化合物49-4（94 mg，0.11 mmol）。MS：m/z 820[M+H] +。
向化合物49-4（94 mg，0.11 mmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（40 mL）和水（30 mL）稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調至pH 8-9。分離有機層並減壓濃縮得到化合物49-5（108 mg，粗品）。MS：m/z 776[M+H] +。
向化合物49-5（108 mg，粗品）在DMF（5 mL）的混合物中加入CsF（247 mg，1.63 mmol）。將混合物在40 °C攪拌18小時。完成後，混合物用EtOAc（40 mL）和水（30 mL）稀釋，混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH 8-9。有機層用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.1% FA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在60 min內從10% B至40% B，240 nm）。然後通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離兩種異構體：柱子，CHIRAL ART Cellulose-SA柱（2cm × 25cm，5um）；流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.1%異丙胺）/ EtOH（90﹕10）；流速：20mL/min，得到化合物49A（12.1 mg，第一個洗脫異構體，保留時間6.132 min）和化合物49B（15.9 mg，第二個洗脫異構體，保留時間6.693 min）。MS：m/z 620[M+H] +。
實施例50 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(8-氧雜-4-氮雜螺環[2.6]壬烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物50」） 向N-苄基-3-氨基丙-1-醇（1.03 g，6.23 mmol）和Na 2CO 3（1.28 g，12.08 mmol）的DCM（5 mL）溶液中加入氯乙醯氯（0.69 g，6.11 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物通過矽膠柱層析（用DCM﹕MeOH=100﹕1至50﹕1洗脫，v/v洗脫）純化得到化合物50-1（776 mg，3.21 mmol，54.50%產率）。MS m/z：242[M+H] +。
向化合物50-1（723 mg，2.99 mmol）的THF（8 mL）溶液中分批加入NaH（365 mg，9.13 mmol，60% wt）。將反應混合物在氮氣氣氛下於室溫攪拌3小時。減壓濃縮混合物。殘餘物通過矽膠柱層析純化（用DCM﹕MeOH=100﹕1至50﹕1，v/v洗脫）得到化合物50-2（465 mg，2.27 mmol，75.74%產率）。MS m/z：206[M+H] +。
向化合物50-2（465 mg，2.27 mmol）和鈦酸四異丙酯（1.34 g，4.71 mmol）的THF（10 mL）溶液中滴加乙基溴化鎂（4.5 mL，2M）。將反應混合物在室溫和氮氣氣氛下攪拌過夜。混合物用水（2 mL）淬滅然後過濾。濾液減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM﹕MeOH=100﹕1，v/v）純化得到化合物50-3（192 mg，0.884 mmol，39.00%產率）。MS m/z：218[M+H] +。
向化合物50-3（192 mg，0.884 mmol）的MeOH（8 mL）溶液中加入Pd(OH) 2/C（754 mg，1.07 mmol，20% wt）。將反應混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌3 h。過濾混合物並減壓濃縮濾液得到化合物50-4（72 mg，0.566 mmol，64.07%產率）。MS m/z：128[M+H] +。
在0℃下，向化合物50-4（72 mg，0.566 mmol）和DIEA（0.3 mL）的DCM（4 mL）溶液中加入INT 1（143 mg，0.566 mmol）。將混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物用DCM（20 mL）稀釋。收集的有機層用水（2 × 20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物（用DCM﹕MeOH=40﹕1，v/v洗脫）得到化合物50-5（102 mg，0.297 mmol，52.50%產率）。MS m/z：343/345[M+H] +。
向化合物50-5（102 mg，0.297 mmol）和INT 2（83 mg，0.521 mmol）的DMSO（4 mL）溶液中加入KF（56 mg，0.964 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於88 ℃攪拌過夜。混合物冷卻至室溫並用EtOAc（30 mL）萃取。有機層用鹽水（2 × 30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=15﹕1洗脫，v/v）純化得到化合物50-6（91 mg，0.195 mmol，65.71%產率）。MS m/z：466[M+H] +。
向化合物50-6（91 mg，0.195 mmol）和INT 3（141 mg，0.275 mmol）的甲苯（5 mL）和水（1 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（193 mg，0.592 mmol）和cataCXium A Pd G 3（30 mg，0.041 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。過濾反應混合物並將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=20﹕1，v/v洗脫）純化得到化合物50-7（103 mg，0.126 mmol，64.62%產率）。MS m/z：816[M+H] +。
將化合物50-7（103 mg，0.126 mmol）和HCl（0.8 mL，4 M的1,4-二㗁烷）的MeCN（3 mL）溶液在室溫攪拌1小時。減壓濃縮混合物。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20mL）萃取。合併收集的有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。向殘餘物的DMF（4 mL）中加入CsF（300 mg，1.97 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於45 ℃攪拌2小時。將反應混合物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在60 min內從15%B到50%B，240 nm）並凍乾得到化合物50（37.4 mg，0.051 mmol，TFA鹽）。MS m/z：616[M+H] +。
實施例51 4-(5-環丙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物51」） 在0℃下，向環丙醇（98 mg，1.68 mmol）的THF（10 mL）溶液中加入NaH（84 mg，2.10 mmol）。將混合物在室溫攪拌30 min。然後冷卻至0 ℃，加入2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（307 mg，1.14 mmol）並攪拌3小時。混合物用飽和NH 4Cl（30 mL）水溶液淬滅。用EtOAc（50 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到粗品化合物51-1，其不經進一步純化直接用於下一步。
向化合物51-1（粗品，1.14 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入POCl 3（0.5 mL）和N,N-二異丙基乙胺（0.2 mL）。將反應混合物在100 ℃攪拌2小時。然後將混合物濃縮並將粗品溶解在DCM（10 mL）中。加入N,N-二異丙基乙胺（0.2 mL）和1,4-氧雜氮雜環庚烷（213 mg，2.10 mmol）。將混合物在室溫攪拌2小時。混合物用飽和NH 4Cl（30 mL）水溶液淬滅然後用EtOAc（50 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre--TLC（Hex﹕EtOAc =2﹕1，v/v）純化殘餘物得到化合物51-2（329 mg，881.54 μmol，77.0%產率）。MS（ESI，m/z）：373[M+H] +。
在室溫下向化合物51-2（329 mg，881.54 μmol）和INT 2（284 mg，1.78 mmol）的DMSO（10 mL）溶液中加入KF（153 mg，2.63 mmol）。將反應混合物在90 ℃攪拌16小時。將反應混合物用水（50 mL）淬滅並用EtOAc（2 × 50 mL）萃取。有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v洗脫）純化殘餘物得到化合物51-3（335 mg，675.47 μmol，76.6%產率）。MS（ESI，m/z）：496[M+H] +。
將化合物51-3（97 mg，195.58 μmol）、INT 3（153 mg，298.51 μmol）、cataCXium A Pd G 3（29 mg，39.82 μmol）、Cs 2CO 3（130 mg，398.99 μmol）的甲苯（6 mL）和水（1.5 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並用水（3 × 30 mL）洗滌。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v洗脫）純化殘餘物得到化合物51-4（107 mg，126.46 μmol，64.6%產率）。MS（ESI，m/z）：846[M+H] +。
向化合物51-4（107 mg，126.46 μmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解在EtOAc（50 mL）中並用飽和NaHCO 3水溶液（3 × 30 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮，得到化合物51-5（153 mg，190.77 μmol，150.8%產率）。MS（ESI，m/z）：802[M+H] +。
向化合物51-5（153 mg，190.77 μmol）的DMF（3 mL）溶液中加入CsF（0.32 g，2.10 mmol）。將反應混合物在40 ℃攪拌5小時，然後過濾收集濾液。減壓濃縮濾液。殘餘物通過Prep-HPLC純化（Daisogel-C18，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在40 min內從15% B到45% B，240 nm）並凍乾得到化合物51（50.9 mg，67.00 μmol，TFA鹽，35.1%產率）。 MS（ESI，m/z）：646[M+H] +。
實施例52 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-異丙氧基-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物52」） 將2,6-二氯吡啶-4-胺(35.7 g, 219.0 mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽（93.1 g，262.8 mmol）在 DMF (357 mL) 和 CH 3CN (357 mL)中的混合物於80 ℃攪拌6小時。將反應混合物用水 (400 mL) 淬滅並用 DCM（400 mL×3）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化（用石油醚﹕EtOAc=30﹕1，v/v洗脫）得到化合物52-1（12.6 g，純度：約50%）。MS（ESI，m/z）：181 [M+H] +。
將化合物52-1（2.0 g，11.05 mmol）、NIS（2.98 g，13.26 mmol）和對甲苯磺酸一水合物（105 mg，0.55 mmol）在CH 3CN（8.4 mL）中的混合物在氮氣氣氛下於70 ℃攪拌4小時。反應混合物用水（20 mL）淬滅並用EtOAc（20 mL×3）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱純化（用石油醚﹕EtOAc=50﹕1~20﹕1，v/v洗脫）得到化合物52-2（3.6 g）。MS（ESI，m/z）：307 [M+H] +。
在密封管中，化合物52-2（1.0 g，3.26 mmol）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（229 mg，0.33 mmol）和Et 3N（1.19 g，11.77 mmol）在EtOH（17.0 mL）中的混合物在一氧化碳氣氛 (1.5 MPa) 下於80 ℃攪拌20小時。過濾反應混合物並將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化得到化合物52-3（1.2 g）。MS（ESI，m/z）：253 [M+H] +。
將化合物52-3（800 mg，3.16 mmol）、三氯乙醯異氰酸酯（714 mg，3.79 mmol）在THF（8 mL）中的混合物於室溫攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物與MTBE一起研磨得到化合物52-4 (880 mg)。MS（ESI，m/z）：442 [M+H] +。
將化合物52-4（780 mg，1.77 mmol）、NH 3/MeOH（1.26 mL，7M，8.85 mmol）和MeOH（7.8 mL）的混合物於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物與MTBE一起研磨得到化合物52-5（550 mg）。MS（ESI，m/z）：250 [M+H] +。
將化合物52-5（375 mg，1.50 mmol）、DIPEA（595 mg，4.60 mmol）和POCl 3（15 mL）的混合物於105 ℃攪拌17小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用1,4-二㗁烷（5 mL）稀釋並將所得溶液滴加到K 2CO 3溶液（20％，30 mL）中。將混合物在RT攪拌2小時並將混合物的pH調至2~3。然後，過濾混合物，收集濾餅並乾燥得到化合物52-6（344 mg）。MS（ESI，m/z）：268 [M+H] +。
在氮氣氛下於0 ℃，向異丙醇（28 mg，0.47 mmol）的無水THF（5 mL）溶液中加入氫化鈉（43 mg，1.07 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入 2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（148 mg，0.55 mmol）的無水 THF（1 mL）溶液並在 40 ℃下攪拌 24 小時。用5%檸檬酸將混合物調至pH 5-6並用EtOAc萃取兩次。合併的有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物（用DCM﹕MeOH = 10﹕1，v/v洗脫）得到化合物52-7（99.8 mg，0.34 mmol）。MS：m/z 292 [M+H] +。
在氮氣氛下，向化合物52-7（99.8 mg，0.34 mmol）和DIEA（0.2 mL）的甲苯（5 mL）溶液中加入三氯氧磷（0.3 mL），然後將混合物於100 ℃攪拌3小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物用DCM（15 mL）稀釋，然後加入DIEA（0.2 mL）和1,4-氧氮雜環庚烷（96 mg，0.45 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將殘餘物用DCM（30 mL）和水（30 mL）稀釋並分離有機層。減壓濃縮有機層。將殘餘物通過矽膠色譜法純化（用Hex﹕EtOAc=3﹕1，v/v洗脫）得到化合物52-8（124 mg，0.33 mmol）。MS：m/z 375 [M+H] +。
向化合物52-8（124 mg，0.33 mmol）和INT 2（79 mg，0.50 mmol）的DMSO（5 mL）溶液中加入KF（80 mg，1.38 mmol）。將反應混合物用氮氣吹掃，然後在85 ℃攪拌17小時。混合物用EtOAc（30 mL）和水（30 mL）稀釋，分離有機層。有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-PLC（用DCM﹕MeOH=20﹕1，v/v洗脫）純化殘餘物得到化合物52-9（82 mg，0.16 mmol）。MS：m/z 498 [M+H] +。
向化合物52-9（82 mg，0.16 mmol）、INT 3（86 mg，0.16 mmol）和Cs 2CO 3（191 mg，0.59 mmol）的甲苯（8 mL）和水（2 mL）溶液中加入cataCXium A Pd G 3（13 mg，0.018 mmol），混合物用氮氣吹掃，然後於100 ℃攪拌18小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc（30 mL）和水（20 mL）稀釋並分離有機層。減壓濃縮合併的有機層。通過Pre-PLC（用DCM﹕MeOH=20﹕1，v/v洗脫）純化殘餘物得到化合物52-10（59 mg，0.070 mmol）。MS：m/z 848 [M+H] +。
向化合物52-10（59 mg，0.070 mmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl/1,4-二㗁烷（4 M，2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。完成後，將殘餘物用EtOAc（30 mL）和飽和NaHCO 3水溶液稀釋。分離有機層並減壓濃縮得到化合物52-11（69 mg，粗品）。MS：m/z 804 [M+H] +。
向化合物52-11（69 mg，粗品）在DMF（5 mL）中的混合物中加入CsF（185 mg，1.22 mmol）。將混合物在室溫攪拌17小時。完成後，混合物用EtOAc（30 mL）和水（20 mL）稀釋。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物調至pH 8-9。分離有機層並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min 的流速在40 min內從15%B至45%B，230 nm）並凍乾得到化合物52（20.0 mg，TFA鹽，0.026 mmol）。MS：m/z 648 [M+H] +。
實施例53 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基氨基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物53」） 在20 mL封管中，向5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（596 mg，2.13 mmol）、Cs 2CO 3（1117 mg，3.43 mmol）和DMAc（10 mL）中加入甲胺（431 mg，33%的乙醇（wt.%））。將反應混合物在80 °C攪拌9小時。將混合物用水（15 mL）稀釋，用HCl水溶液將pH值調節至3，然後用EtOAc（15 mL × 2）萃取。收集的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物53-1（536 mg，1.95 mmol）。MS m/z：275[M+H] +。
向化合物53-1（373 mg，1.36 mmol）和DIEA（319 mg，2.47 mmol）的CH 3CN（20 mL）溶液中加入POCl 3（299 mg，1.95 mmol）。將反應混合物在80 °C攪拌1小時，然後減壓濃縮得到棕色油狀物。向1,4-氧雜氮雜環庚烷（116 mg，1.15 mmol）、DIEA（244 mg，1.89 mmol）的CH 3CN（10 mL）溶液中加入棕色油狀物的CH 3CN（5 mL）溶液。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時，然後用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL × 2）萃取。收集的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物53-2（87 mg，0.24 mmol）。MS m/z：358[M+H] +。
向化合物53-2（56 mg，0.16 mmol）的DCM（10 mL）溶液中加入m-CPBA（99 mg，0.49 mmol，85%含量）。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用Na 2S 2O 3（30mL）水溶液淬滅並用DCM（30 mL）萃取。有機層用飽和NaHCO 3（30 mL）水溶液洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物53-3（51 mg，0.13 mmol）。MS m/z：390[M+H] +。
在-30 ℃下，向INT 2（53 mg，0.33 mmol）的THF（1.5 mL）溶液中加入t-BuONa（55 mg，0.57 mmol）。攪拌15 min後，向混合物中加入化合物53-3（51 mg，0.13 mmol）的THF（1.5 mL）溶液。將混合物在室溫攪拌0.5 h，然後用水（20 mL）淬滅並用EtOAc（30 mL）萃取。有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物53-4（27 mg，57.58 μmol）。MS m/z：469[M+H] +。
向化合物53-4（27 mg，57.58 μmol）、INT 3（44 mg，85.85 μmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入Cs 2CO 3（49 mg，150.39 μmol）和cataCXium A Pd G 3（14 mg，19.22 μmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，然後用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。收集的有機層用飽和NaCl（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物53-5（31 mg，38.70 μmol）。MS m/z：819[M+H] +。
將化合物53-5（31 mg，38.70 μmol）和HCl（4 M的二㗁烷，1 mL）的CH 3CN（3 mL）溶液在室溫攪拌1小時。減壓濃縮溶液，殘餘物用飽和NaHCO 3（50 mL）溶液稀釋。並用EtOAc（30 mL × 2）萃取。收集的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物53-6（粗品，32 mg，41.29 μmol）。MS m/z：775[M+H] +。
將化合物53-6（粗品，32 mg，41.29 μmol）和CsF（0.38 g，2.50 mmol）的DMF（4 mL）溶液在40 ℃下攪拌4小時。混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（30 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40 mL/min的流速在23 min內從15% B到38% B，232 nm）純化並凍乾得到化合物53（12.2 mg，16.65 μmol，TFA鹽）。MS m/z：619[M+H] +。
實施例54 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯 三氟乙酸（「化合物54」） 在0℃下，將三光氣（290 mg，1.80 mmol）加入到甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸三級丁酯（237 mg，1.26 mmol）和吡啶（138mg，1.74mmol）的DCM（15 mL）溶液中。將反應混合物在室溫攪拌3小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物的乙腈（5 mL）溶液滴加到化合物1（407 mg，0.69 mmol）和K 2CO 3（575 mg，4.16 mmol）在CH 3CN（15 mL）的混合物中。將反應混合物在80 ℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-TLC（用MeOH﹕DCM=1﹕10，v/v洗脫）純化得到化合物54-1（0.73 g，72.14%產率）。MS m/z：804[M+H] +。
將化合物54-1（730 mg，0.91 mmol）和TFA（3 mL）的DCM（10 mL）溶液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘留物通過Prep-HPLC純化（Daisogel C18柱，50 mm × 250 mm，10 μm；A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min流速在24 min內從15% B到32% B，230 nm）並凍乾得到化合物54（0.4101 g，27.61%產率，TFA鹽）。MS m/z：704[M+H] +。
實施例55 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基2-苯基-2-(哌啶-1-基)乙酸酯（「化合物55」） 向2-溴-2-苯乙酸甲酯（0.36 mL，2.29 mmol）的乙腈（7 mL）溶液中加入N,N-二異丙基乙胺（0.43 mL，2.60 mmol）和哌啶（0.25 mL，2.29 mmol）。將混合物在室溫攪2小時。減壓濃縮反應混合物並將殘餘物通過矽膠柱層析純化（用0-5% EtOAc的hex洗脫得到化合物55-1（634 mg，2.71 mmol，118.43%產率）。MS（ESI，m/z）：234[M+H] +。
向化合物55-1（634 mg，2.71 mmol）的1,4-二㗁烷（10 mL）溶液中加入濃鹽酸（5 mL）。將混合物在105 ℃攪拌36小時，然後減壓濃縮得到化合物55-2（668 mg，2.61 mmol，96.1%產率）。MS（ESI，m/z）：220[M+H] +。
將化合物55-2（36 mg，140.76 μmol）、化合物1（52 mg，88.19 μmol），DCC（34 mg，164.78 μmol）和DMAP（15 mg，122.78 μmol）的DCM（2 mL）溶液在室溫下攪拌16小時。混合物用飽和NH 4Cl（30 mL）水溶液淬滅。並用DCM（50 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。使用CHIRALPAK IG柱（2 cm × 25 cm，5um）在Prep-HPLC-Gilson上洗脫（Hex﹕DCM=3﹕1）/ EtOH=1﹕1，流速為20 mL/min）以純化殘餘物並凍乾得到化合物55（26.9 mg，34.01 μmol，38.5%產率）。MS（ESI，m/z）：791[M+H] +。
實施例56 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-硝基苯磺酸酯 三氟乙酸（「化合物56」） 向化合物1（54 mg，91.58 μmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入N,N-二異丙基乙胺（24 mg，185.69 μmol）和4-硝基苯磺醯氯（29 mg，130.85 μmol）。將混合物在室溫攪拌30 min。混合物用飽和NH 4Cl（10 mL）水溶液淬滅。並用DCM（2 × 30 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（Daisogel-C18，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在40 min內從15% B到50% B，235 nm）並凍乾得到化合物56（61.1 mg，68.74 μmol，TFA鹽，75.1%產率）。MS（ESI，m/z）：775[M+H] +。
實施例57 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙基氨基甲酸酯 三氟乙酸（「化合物57」） 向化合物1（321 mg，0.54 mmol）的THF（4 mL）溶液中加入異氰酸乙酯（268 mg，3.77 mmol），將混合物在80 °C攪拌16小時。減壓濃縮混合物。殘餘物通過Pre-HPLC純化（C18柱，A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在60 min內從15% B到45% B，230 nm）並凍乾得到化合物57（301.2 mg，TFA鹽，0.34 mmol）。MS：m/z 661[M+H] +。
實施例58 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 2-(二甲基氨基)-2-苯基丙酸酯 三氟乙酸（「化合物58」） 向2-氨基-2-苯基丙酸（501 mg，3.03 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中加入甲醛（1.5 mL）、HCl（1 N，1.5 mL）和Pd/C（0.36 g）。將反應混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌16小時。過濾所得混合物並將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過反相快分柱（reverse phase flash）（用5-20% CH 3CN的H 2O（0.1% TFA）洗脫）純化得到化合物58-1（844 mg，2.74 mmol，90.5%產率）。MS（ESI，m/z）：194[M+H] +。
將化合物58-1（50 mg，162.72 μmol）、化合物1（52 mg，88.19 μmol）、EDCI（33 mg，172.14 μmol）、HOBT（26 mg，192.41 μmol）、DMAP（9 mg，73.66 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（63 mg，487.45 μmol）的DCM（2 mL）溶液在室溫下攪拌16小時。混合物用飽和NH 4Cl（30mL）溶液淬滅並用DCM（50 mL）萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A相：0.1% TFA的水，B相：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在18 min內從15%B至30%B，230 nm）並凍乾得到化合物58（15 mg，17.06 μmol，TFA鹽，19.3%產率）。MS（ESI，m/z）：765[M+H] +。
實施例59 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸酯 三氟乙酸（「化合物59」） 向2-(二甲氨基)-2-苯乙酸（18 mg，100.44 μmol）、DCC（29 mg，140.55 μmol）、DMAP（16 mg，130.97 μmol）的DCM（2 mL）溶液中加入化合物1（49 mg，83.11 μmol）。將反應混合物在60 ℃攪拌過夜。將反應混合物用水（10 mL）稀釋並用DCM（2 × 10 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40 mL/min的流速在35 min內從15% B至34% B，230 nm）純化並凍乾得到化合物59（25.2 mg，29.14 μmol，TFA鹽）。MS m/z：751[M+H] +。
實施例60 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基L-纈胺酸酯 三氟乙酸（「化合物60」） 將(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸（45 mg，0.21 mmol）、化合物1（78 mg，0.13 mmol）、DMAP（26 mg，0.21 mmol）和DCC（58 mg，0.28 mmol）在DCM（10mL）中的混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物過濾並將濾液用水（20 mL）稀釋。分離的有機層用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到粗品化合物60-1（187 g，粗品）。MS m/z：789[M+H] +。
將化合物60-1（730 mg，0.91 mmol）、TFA（2 mL）的DCM（5 mL）溶液在室溫下攪拌2.5小時。減壓濃縮混合物。殘餘物通過Prep-HPLC純化（YMC-Triart C18-S12nm柱，50 mm × 250 mm，7 μm；A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在28 min內從10% B到40% B，在30 min內至60% B，250 nm）並凍乾得到化合物60（76.4 mg，20.07%產率，TFA鹽）。MS m/z：689[M+H] +。
實施例61 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基甘胺酸酯 三氟乙酸（「化合物61」） 將化合物1（49 mg，0.083 mmol）、二甲基甘胺酸（2 5mg，0.24 mmol）、HOBT（13 mg，0.096 mmol）、EDCI（19 mg，0.099 mmol）和DIEA（110 mg，0.85 mmol）在DMF中的混合物（5 mL）於室溫下攪拌3小時。混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（Daisogel C18柱，50 mm × 250 mm，10 μm；A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在30 min內從15% B至35% B，230 nm）並凍乾得到化合物61（44.8 mg，34.17%產率，TFA鹽）。MS m/z：675[M+H] +。
實施例62 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 (R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-三羥基-10,13-二甲基十六氫-1氫-環戊二烯[a]菲-17-基)戊酸酯 三氟乙酸（「化合物62」） 將化合物1（50 mg，0.085 mmol）、膽酸（49 mg，0.012mmol）、HOBT（24 mg，0.17 mmol）、EDCI（41 mg，0.21 mmol）和DIEA（61 mg，0.047 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物於室溫下攪拌7小時。將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC純化（Daisogel C18柱，50 mm × 250 mm，10 μm；A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在47 min內從15% B到64% B，64% B保持4 min，230 nm）並凍乾得到化合物62（63.1 mg，68.00%產率，TFA鹽）。MS m/z：981[M+H] +。
實施例63 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氫-1氫-硫代[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯 三氟乙酸（「化合物63」） 將化合物1（54 mg，0.092 mmol）、D-生物素（58 mg，0.24 mmol）、HOBT（24 mg，0.17 mmol）、EDCI（34 mg，0.18 mmol）和DIEA（78 mg，0.60 mmol）在DMF（5 mL）中中的混合物於室溫下攪拌7小時。將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併的有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（YMC-Triart C18-S12nm柱，50 mm × 250 mm，7 μm；A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在28 min內從20% B到45% B，在30 min內達到65% B，238 nm）並在凍乾後得到化合物63（56.6 mg，66.46%產率，TFA鹽）。MS m/z：816[M+H] +。
實施例64 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物64」） 將化合物1-1（131 mg，413.0591 μmol）、(1-(嗎啉代甲基)環丙基)甲醇（95 mg，554.7896 μmol）和KF（79 mg，1.3598 mmol）的DMSO（8 mL）溶液於100 °C氮氣氣氛下攪拌20 h。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。有機層用20 mL的NaCl水溶液洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物64-1（160 mg，354.0441 μmol，85.7127%產率）。MS：m/z 452[M+H] +。
化合物64-2和化合物64-3分別通過與實施例1中類似的步驟製備。 將化合物64-3（0.19941 g，263.0801 μmol）和CsF（224 mg，1.4746 mmol）的DMF（5 mL）溶液在氮氣氣氛下於40 ℃攪拌20 h。將該溶液用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（10 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在35 min內從15% B至40% B，240 nm）純化得到化合物64（31 mg，51.5257 μmol，TFA鹽，19.5855%產率）。MS：m/z 602[M+H] +。
實施例65 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物65」） 在氮氣下向2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（76.1 mg，0.29 mmol）和DIEA（0.2 mL）的甲苯（5 mL）溶液中加入三氯氧磷（0.5 mL），然後將混合物在100 ℃攪拌3 h。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物用DCM（15 mL）稀釋，然後加入DIEA（0.1 mL）和1,4-氧雜氮雜環庚烷（41 mg，0.40 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。完成後，將殘餘物用DCM（30 mL）和水（30 mL）稀釋。分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（用Hex﹕EA=3﹕1，v/v洗脫）純化得到化合物65-1（158 mg，0.46 mmol）。MS：m/z 347[M+H] +。
向化合物65-1（158 mg，0.46 mmol）和INT 2（106 mg，0.67 mmol）的DMSO（6 mL）溶液中加入KF（106 mg，1.82 mmol），然後將混合物中充入N 2然後在85 ℃攪拌24 h。用EA（30 mL）和水（30 mL）稀釋混合物並分離有機層。有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1）純化殘餘物，得到化合物65-2（47 mg，0.21 mmol）。MS：m/z 470[M+H] +。
向化合物65-2（47 mg，0.10 mmol）、INT 3（79 mg，0.15 mmol）和Cs 2CO 3（102 mg，0.31 mmol）的甲苯（10 mL）和水（2mL）溶液中加入cataCXium A Pd G3（7 mg，0.0096 mmol）並將混合物在N 2氣氛下於100 °C攪拌16 h。完成後，將混合物減壓濃縮並用EA（30 mL）和水（20 mL）稀釋殘餘物。分離有機層。減壓濃縮合併的有機層。通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=15﹕1）純化殘餘物得到化合物65-3（78 mg，0.95 mmol）。MS：m/z 820[M+H] +。
向化合物65-3（78 mg，0.95 mmol）的CH 3CN（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1.5 mL）。將反應混合物在0 ℃攪拌1 h。完成後，殘餘物用EA（30 mL）和飽和NaHCO 3水溶液稀釋。分離有機層並減壓濃縮得到化合物65-4（85 mg，0.11 mmol）。MS：m/z 776[M+H] +。
向化合物65-4（85 mg，0.11 mmol）在DMF（5mL）中的混合物中加入CsF（234 mg，1.54 mmol）。將混合物在室溫攪拌16 h。完成後，混合物用EA（30 mL）和水（20 mL）稀釋並將混合物用飽和NaHCO 3水溶液調至pH=8-9。分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在34 min內從15%B到39%B，230 nm）純化得到化合物65（52.6 mg，0.072 mmol，TFA鹽）。MS：m/z 620[M+H] +。
實施例66 4-(5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物66」） 在0°C下，向乙醇（85 mg，1.85 mmol）的THF（15 mL）溶液中加入NaH（196 mg，4.90 mmol，60%）並將混合物攪拌10 min，然後添加2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（485 mg，1.85 mmol）。將混合物在0 ℃攪拌17 h。所得混合物用水（5 mL）淬滅並將混合物的pH值調節至3。用EA（30 mL × 2）萃取該混合物。有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到所需產品化合物66-1（575 mg，2.07 mmol）。MS（ESI，m/z）：278[M+H] +。
向化合物66-1（382 mg，1.37 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入DIEA（1 mL）和POCl 3（1.5 mL）並將混合物在100 ℃攪拌3 h。真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解在DCM（10 mL）中並在-5 ℃下加入1,4-氧雜氮雜環庚烷（128 mg，1.27 mmol）和DIEA（680 mg，5.26 mmol）的DCM（10 mL）溶液。將混合物在室溫攪拌0.5 h。將反應用H 2O（30 mL）稀釋並用DCM（30 mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Pre-TLC純化得到化合物66-2（231 mg，0.64 mmol）。MS（ESI，m/z）：361[M+H] +。
向化合物66-2（231 mg，0.64 mmol）和INT 2（109 mg，0.68 mmol）的DMSO（10 mL）溶液中加入KF（117 mg，2.01 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下於95 ℃攪拌17 h。所得混合物用水（30 mL）淬滅並用EA（2 × 30 mL）萃取。有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物66-3（95 mg，0.20 mmol）。MS（ESI，m/z）：484[M+H] +。
將化合物66-3（95 mg，0.20 mmol）、INT 3（126 mg，0.25 mmol）、cataCXium A Pd G 3（22 mg，30.21 μmol）、Cs 2CO 3（136 mg，0.42 mmol）的甲苯（6 mL）和水（1.5 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 °C攪拌20 h。將反應用EA（30 mL）稀釋並用水（2 × 20 mL）洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物66-4（144 mg，172.65 μmol）。MS（ESI，m/z）：834[M+H] +。
向化合物66-4（144 mg，172.65 μmol）的CH 3CN（3 mL）溶液中加入HCl（1 mL，4M的1,4-二㗁烷）。將反應混合物在室溫攪拌1 h。所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）淬滅並用EA（2 × 30mL）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到化合物66-5（134 mg，169.62 μmol）。MS（ESI，m/z）：790[M+H] +。
向化合物66-5（134 mg，169.62 μmol）的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（0.36 g，2.37 mmol）並將反應混合物在40 ℃攪拌17 h。混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在36分鐘內從15%B至34%B，230 nm）純化。將洗脫液調至pH 8，濃縮洗脫液中的乙腈。所得水相用EA（30 mL × 2）萃取，有機相乾燥並濃縮然後凍乾得到化合物66（25.7 mg，40.56 μmol）。MS（ESI，m/z）：634[M+H] +。
實施例67 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基氨基甲酸酯三氟乙酸（「化合物67」） 向化合物1（48 mg，81.41 μmol）和DIEA（36 mg，0.28 mmol）在DCM（10 mL）的懸浮液中加入甲基氨基甲醯氯（17 mg，0.18 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌5 h。濃縮反應混合物。殘餘物通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在37 min內從15% B到40% B，230 nm）純化得到化合物67（12.4 mg，16.30 µmol，TFA鹽）。MS m/z：647[M+H] +。
實施例68 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 苯磺酸酯 三氟乙酸（「化合物68」） 向化合物1（50 mg，84.80 μmol）和DIEA（4滴）的DCM（10 mL）溶液中加入苯磺醯氯（2滴）。將反應混合物在室溫攪拌1 h。真空濃縮反應混合物。通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在52 min內從15% B到54% B，230 nm）純化殘餘物得到化合物68（61.8 mg，73.24 µmol，TFA鹽）。MS m/z：730[M+H] +。
實施例69 (S)-4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷 三氟乙酸（「化合物69」） 向化合物69-1（0.25 g，0.31 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入CsF（0.40 g，2.63 mmol）。將反應混合物在40 ℃攪拌過夜。混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並用EA（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在36 min內從15% B到47% B，235 nm）純化得到所需產物化合物69（193.7 mg，0.25 mmol，TFA鹽）。MS m/z：648[M+H] +。
實施例70 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 2-氨基-6-甲基苯甲酸酯 三氟乙酸（「化合物70」） 向2-氨基-6-甲基苯甲酸（1.01 g，6.68 mmol）和TEA（0.75 g，7.41 mmol）的ACN（12 mL）溶液中滴加碳酸二(三級丁酯)（1.53 g，7.01 mmol））。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將反應用水（50 mL）稀釋並用EA（2 × 50 mL）萃取。合併有機層並用50 mL 1N HCl洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮得到化合物70-1（1.52 g，6.05 mmol）。MS m/z：250[M-H] -。
向化合物70-1（32 mg，127.35 μmol）、DCC（34 mg，164.79 μmol）、DMAP（8 mg，65.48 μmol）的DCM（2 mL）溶液中加入化合物1（72 mg，122.12 μmol）。將反應混合物在60 ℃攪拌過夜。將反應用水（10 mL）稀釋並用DCM（2 × 10 mL）萃取。合併有機層並用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC（DCM﹕MeOH=10﹕1，v/v）純化殘餘物得到化合物70-2（111 mg，134.89 μmol）。MS m/z：823[M+H] +。 將化合物70-2（111 mg，134.89 μmol）和TFA（1 mL）的DCM（3 mL）溶液在室溫攪拌1 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液（10 mL）稀釋並用EA（2 × 10 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在58 min內15% B至55% B，230 nm）純化得到化合物70（65.6 mg，78.40 μmol，TFA鹽）。MS m/z：723[M+H] +。
實施例71 N-(((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)羰基)-N-甲基甘胺酸乙酯 三氟乙酸（「化合物71」） 在0℃下，向吡啶（84 mg，1.06 mmol）的DCM（3 mL）溶液中分批加入三光氣（79 mg，266.22 μmol）。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。然後加入甲基甘胺酸乙酯鹽酸鹽（43 mg，279.94 μmol）並將混合物於室溫攪拌2 h。將反應在真空下濃縮並將殘餘物溶解在吡啶（2 mL）中。將化合物1（102 mg，173.00 μmol）添加至該混合物μmol中。將反應混合物在氮氣氣氛下於106 ℃攪拌過夜。用水（10 mL）淬滅反應並用EA（2 × 20 mL）萃取。合併有機層並依次用10 mL 1N HCl、10 mL 1N NaHCO 3、20 mL鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.05% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在60 min內從15% B到75% B，240 nm）純化得到化合物71（20.1 mg，23.74 μmol，TFA鹽）。MS m/z：733[M+H] +。
實施例72 1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)2-甲基 哌啶-1,2-二甲酸酯 三氟乙酸（「化合物72」） 在0℃下，向吡啶（269 mg，3.40 mmol）的DCM（6 mL）溶液中分批加入三光氣（101 mg，340.36 μmol）。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。然後加入2-哌啶甲酸甲酯（62 mg，433.01 μmol）並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應在真空下濃縮並將殘餘物溶解在吡啶（2.5 mL）中。然後將化合物1（205 mg，347.69 μmol）添加到混合物中。將反應混合物在氮氣氣氛下於106 ℃攪拌過夜。用水（10 mL）淬滅反應並用EA（2 × 20 mL）萃取。將有機層合併並依次用10 mL 1N HCl、10 mL 1N NaHCO 3和20 mL鹽水洗滌，然後用無水Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物通過Prep-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在60 min內從15% B到55% B，230 nm）純化，得到所需產物化合物72（21.7 mg，24.86 μmol，TFA鹽）。MS m/z：759[M+H] +。
實施例73 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 新戊酸酯 三氟乙酸（「化合物73」） 向化合物1（40.7 mg，0.069 mmol）和三乙胺（0.2 mL）的DCM（20 mL）溶液中加入新戊醯氯（1滴），然後將混合物在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮。通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1%TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在60 min內從15% B到65% B，230 nm）純化殘餘物得到化合物73（47.3 mg，0.060 mmol，TFA鹽）。MS：m/z 674[M+H] +。
實施例74 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基 金剛烷-1-甲酸酯 三氟乙酸（「化合物74」） 向化合物1（46.2 mg，0.078 mmol）、1,3-二環己基碳二亞胺（41.0 mg，0.199 mmol）和4-二甲基氨基吡啶（2.4 mg，0.020 mmol）的DCM（3 mL）溶液中加入1-金剛烷羧酸（30.8 mg，0.17 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌20 h。完成後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在60 min內從15% B到90% B，230 nm）純化得到化合物74（55.0 mg，0.064 mmol，TFA鹽）。MS：m/z 752[M+H] +。
實施例75 二乙基(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)磷酸酯 三氟乙酸（「化合物75」） 向磷酸三乙酯（76 mg，0.42 mmol）和三氟甲磺酸酐（178 mg，0.63 mmol）的DCM（8 mL）溶液中加入吡啶（74 mg，0.94 mmol）。將混合物在室溫攪拌10 min。然後加入化合物1（118 mg，0.20 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。完成後，將反應混合物用DCM（50 mL）、水（30 mL）稀釋並分離有機層。有機層用鹽水（30 mL）洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥並過濾並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-HPLC（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在60 min內從15% B至65% B，240 nm）純化得到化合物75（73.3 mg，0.087 mmol，TFA鹽）。MS：m/z 726[M+H] +。
實施例76 ((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)甲基 新戊酸酯（「化合物76」） 在氮氣和0 ℃下，向化合物1（99.5 mg，0.17 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入氫化鈉（21.6 mg，0.54 mmol，60%含量）然後在室溫下攪拌30分鐘。然後將新戊酸碘甲酯（86 mg，0.36 mmol）的DMF（1mL）溶液加入到反應混合物中並在室溫下攪拌30分鐘。完成後，將反應混合物加入到1%檸檬酸水溶液（40 mL）中並用EA（50 mL）萃取。分離有機層並減壓濃縮。殘餘物通過Pre-HPLC純化（C18柱，A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以60 mL/min的流速在35分鐘內從15% B到35% B，230 nm），粗品通過Prep-HPLC-Gilson分離，條件如下：色譜柱，CHIRAL ART Cellulose-SC色譜柱（2 cm × 25 cm，5 um），流動相，Hex（0.1%DEA）﹕EtOH=50﹕50；流速：20 mL/min，得到化合物76（100.870.5 mg，0.12 mmol）。MS：m/z 704[M+H] +。
實施例77 4-(4-((1S,7R)-5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物77A或化合物77B」） 4-(4-((1R,7S)-5-氧雜-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚（「化合物77B或化合物77A」） 在-78℃下，向1,4-氧雜氮雜環庚烷-5-酮（1.05 g，9.1201 mmol）的THF（15 mL）溶液中加入n-BuLi（3.8 mL）。將混合物在-78 ℃下攪拌30 min。在-78 ℃下將CbzCl（1.56 g，9.1446 mmol）加入該溶液中並攪拌1小時。該溶液用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，用EA萃取，用Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過用H 2O/CH 3CN（10%-100%，30 min）洗脫的C18柱純化，得到化合物77-0（0.88 g，3.5304 mmol）。MS：m/z：250[M+1] +。
在-78 ℃下將三乙基硼氫化鋰（3 mL）加入到5-氧代-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-甲酸苄酯（0.50 g，2.0059 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中並在-78 ℃下攪拌2 h。在-78 ℃加入DMAP（0.30 g，2.4557 mmol）、DIEA（1.49 g，11.5287 mmol）、三氟乙酸酐（3.2 g，15.2358 mmol）。將該溶液於25 ℃攪拌12 h。用飽和NaHCO 3水溶液調節反應混合物的pH=7並用EA（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌（2 × 15 mL），經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過用H 2O/CH 3CN（10%-100%，30 min）洗脫的C18柱純化，得到化合物77-1（0.39 g，1.6719 mmol）。MS：m/z：234[M+H] +。
在20°C下，向化合物77-1（0.71 g，3.0438 mmol）的DCM（15 mL）溶液中加入ZnEt 2（1 M的hex，13 mL）並將混合物在20 °C攪拌0.5 h。在0 ℃加入MeI 2（4.10 g，15.3080 mmol）的DCM（15 mL）溶液並將該溶液在25 ℃攪拌3 h。用飽和NH 4Cl（15 mL）水溶液淬滅反應並用EA（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層用鹽水（3 × 15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過柱層析色譜（SiO 2，EA/Hex=0%-100%）純化殘餘物得到化合物77-2（656 mg，2.6528 mmol）。MS：m/z：248[M+H] +。
將77-2（0.40 g，1.6175 mmol）、Pd/C（0.76 g）和二碳酸二(三級丁酯)（1.01 g，4.6278 mmol）的EA（10 mL）溶液於室溫和H 2氣氛中攪拌12 h。過濾混合物並用EA（2 × 10 mL）洗滌。將濾液真空濃縮，將殘餘物加入TFA（1 mL）和DCM（5 mL）的溶液中，在室溫下攪拌1h並減壓濃縮，粗產品化合物77-3（183 mg，粗品）不提純，直接用於下一步。MS：m/z：114[M+H] +。 2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（0.40 g，1.5844 mmol）、化合物77-3（183 mg，粗品）和DIEA（0.47 g，3.64 mmol）的DCM（10 mL）溶液在0 ℃攪拌1.5 h。用DCM（2 × 10 mL）萃取該溶液。合併的有機層用飽和NaCl水溶液（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過柱層析色譜（EA/Hex=0%-100%）純化殘餘物得到化合物77-4（513 mg，1.5585 mmol）。MS：m/z：329[M+H] +。
將化合物77-4（513 mg，1.5585 mmol）、INT 2（0.42 g，2.6384 mmol）和KF（0.46 g，7.9178 mmol）的DMSO（10 mL）溶液在100 ℃下攪拌20 h。將混合物冷卻至室溫並用飽和NaCl水溶液（15 mL）稀釋並用EA（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層用NaCl水溶液（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物77-5（0.33 g，730.2559 μmol）。MS：m/z：452[M+H] +。
將化合物77-5通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離：柱，CHIRALPAK-IG柱（2 cm × 25 cm，5 um）；流動相（Hex﹕DCM=1﹕1）（0.1%二乙胺）/EtOH（50﹕50）；流速：20 mL/min。得到化合物77-6A（102 mg，第一個洗脫異構體，保留時間5.731 min）和化合物77-6B（113 mg，第二個洗脫異構體，保留時間6.693 min）。
將化合物77-6A（102 mg，225.7155 μmol）、INT 3（152 mg，296.5653 μmol）、cataCXium A Pd G3（87 mg，119.4612 μmol）和碳酸銫（223 mg，684.4293 μmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl水溶液（15 mL）稀釋並用DCM（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物77-7A（151 mg，188.2771 μmol）。MS：m/z：802[M+H] +。
向化合物77-7A（151 mg，188.2771 μmol）的DCM（9 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）並將混合物在室溫下攪拌1 h。將該混合物用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋並用DCM（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物77-8A（153 mg，粗品）。MS：m/z：758[M+H] +。
將化合物77-8A（153 mg，201.8585 μmol）和CsF（814 mg，5.36 mmol）的DMF（10mL）溶液於40 °C下在氮氣氣氛下攪拌20 h。將溶液用H 2O（10 mL）稀釋並用EA（2 × 10 mL）萃取。合併的有機層用Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A相：0.05% NH 4OH的水，B相：CH 3CN，梯度：以70 mL/min的流速在34分鐘內從30% B至70% B，240 nm）得到化合物77A（65.2mg，108.3746μmol）。MS：m/z：602[M+H] +。
將化合物77-6B（113 mg，250.0573 μmol）、INT 3（200 mg，390.2176 μmol）、cataCXium A Pd G3（96 mg，131.8192 μmol）和碳酸銫（264 mg，810.2661 μmol）的甲苯（10 mL）和水（2 mL）溶液在氮氣氣氛下於100 ℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用飽和NaCl水溶液（15 mL）稀釋並用EA（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物，得到化合物77-7B（64 mg，79.7996 μmol）。MS：m/z：802[M+H] +。
向化合物77-7B（64 mg，79.7996 μmol）的DCM（9 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1 mL）並將混合物在室溫下攪拌1 h。混合物用10% NaHCO 3溶液（20 mL）稀釋並用DCM（2 × 15 mL）萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並真空濃縮，得到粗品化合物77-8B（75 mg，粗品）。MS：m/z：758[M+H] +。
將化合物77-8B（75 mg，粗品）和CsF（382 mg，2.5148 mmol）的DMF（10 mL）溶液在氮氣氣氛下在40 ℃攪拌20 h。將溶液用水（10 mL）稀釋並用EA（2 × 10 mL）萃取。合併的有機層用Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化（C18柱，A相：0.05% NH 4OH的水，B相：CH 3CN，梯度：以70mL/min的流速在34分鐘內從30% B至70% B，240 nm）得到化合物77B（22.4 mg，37.2330 μmol）。MS：m/z：602[M+H] +。
實施例78 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘基-2-酚（「化合物78」） 向2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（130 mg，0.49 mmol）和DIEA（3 mL）的甲苯（10 mL）溶液中加入三氯氧磷（3 mL），然後將混合物在100 ℃攪拌0.5小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物用DCM（20 mL）稀釋，然後加入DIEA（2 mL）和化合物7-5（158 mg，1.40 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16小時。將混合物減壓濃縮。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取，合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物78-1（72 mg，40.71%產率）。MS：m/z：359[M+H] +。
向化合物78-1（72 mg，0.20 mmol）和INT 2（52 mg，0.33 mmol）的DMSO（5 mL）溶液中加入KF（108 mg，1.86 mmol），將混合物於90 °C攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=15﹕1，v/v洗脫）純化殘餘物得到化合物78-2（62 mg，64.18%產率）。MS：m/z：482[M+H] +。
向化合物78-2（62 mg，0.13 mmol）、INT3（86 mg，0.17 mmol）和Cs 2CO 3（150 mg，0.46 mmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入cataCXium A Pd G 3（20 mg，0.027 mmol）。混合物用氮氣吹掃然後在100 ℃攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥並過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=10﹕1，v/v洗脫）純化得到化合物78-3（20.7 mg，19.34%產率）。MS：m/z：832[M+1] +。
向化合物78-3（30 mg，0.036 mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，1.5 mL）。將反應混合物在0 ℃攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在DMF（5 mL）中並加入CsF（284 mg，1.87 mmol）。將混合物在室溫攪拌16小時。完成後，將混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-HPLC（Agela Durashell C18，30 mm x 250 mm，10 um；A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40 mL/min的流速在33分鐘內從15% B到50% B，285 nm）純化得到化合物78（1.1 mg，4.09產率，TFA鹽）。MS：m/z 632[M+H] +。
實施例79 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-5-乙氧基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚 三氟乙酸（「化合物79」） 向化合物66-1（92 mg，0.33 mmol）和DIEA（1 mL）的甲苯（5 mL）溶液中加入三氯氧磷（1 mL），然後將混合物於100 ℃攪拌1.5小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物用DCM（10 mL）稀釋，然後加入DIEA（2 mL）和化合物7-5（119 mg，1.05 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入另一批化合物7-5（42 mg，0.37 mmol）並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用水（30 mL）稀釋，用DCM（2 × 30 mL）萃取，合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Prep-TLC純化殘餘物得到化合物79-1（39 mg，31.58%產率）。MS：m/z：373[M+H] +。
向化合物79-1（39 mg，0.10 mmol）和INT 2（41 mg，0.26 mmol）的DMSO（5mL）溶液中加入KF（32 mg，0.55 mmol），然後將混合物在90 °C攪拌16小時。在冷卻至室溫後，將混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物得到化合物79-2（69 mg，133.14%產率，粗品）。MS：m/z：496[M+H] +。
向化合物79-2（69 mg，0.14 mmol）、INT 3（97 mg，0.19 mmol）和Cs 2CO 3（144 mg，0.44mmol）的甲苯（4 mL）和水（1 mL）溶液中加入cataCXium A Pd G 3（11 mg，0.015 mmol）。混合物用氮氣吹掃然後在100 ℃攪拌4小時。將反應混合物用水（30 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 30 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-TLC（用DCM﹕MeOH=10﹕1洗脫，v/v）純化得到化合物79-3（21 mg，17.84%產率）。MS：m/z：846[M+1] +。
向化合物79-3（30mg，0.036mmol）的乙腈（5 mL）溶液中加入HCl（4 M的1,4-二㗁烷，2 mL）。將反應混合物在0 ℃攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在DMF（5 mL）中並加入CsF（766 mg，5.04 mmol）。將混合物在室溫攪拌16小時。完成後，將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2 × 20 mL）萃取。合併有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過Pre-HPLC（Agela Durashell C18，30 mm x 250 mm，10 um；A：0.1% TFA的水，B：CH 3CN，梯度：以40 mL/min的流速在39分鐘內從20% B到59% B，240nm）純化得到化合物79（5.5 mg，34.32產率，TFA鹽）。MS：m/z：646[M+H] +。
使用上述步驟或修飾步驟合成表21中的以下化合物： 表21
實施例 化合物 結構 IUNPAC名稱
80 化合物80 2-氨基-7-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[b]噻吩-3-腈
81 化合物81 4-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷
82 化合物82 5-乙炔基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
83 化合物83 4-(2-((2-(二甲基氨基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
84 化合物84 4-(4-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物84A 4-(4-(1R,5S)-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物84B 4-(4-(1S,5R)-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
85 化合物85 4-(4-(9-氧雜-3-氮雜雙環[4.2.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
86 化合物86 (1S,5S,8S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-醇
87 化合物87 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(甲氧基甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
88 化合物88 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-6-腈
89 化合物89 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-3-酮
90 化合物90 (5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)硼酸
91 化合物91 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基[1,4'-雙哌啶]-1'-甲酸酯
93 化合物93 4-(4-(6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物93A 4-(4-(1R,5S)-(6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物93B 4-(4-(1S,5R)-(6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
94 化合物94 4-(4-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物94A 4-(4-(1R,5R)-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物94B 4-(4-(1S,5S)-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
95 化合物95 4-(2-((1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
96 化合物96 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((1-甲基哌𠯤-2-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
97 化合物97 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(2-(四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
98 化合物98 1-(3-(((7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧)甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)丙-2-烯基-1-酮
99 化合物99 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(奎寧環素-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
100 化合物100 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2-(甲基硫代)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
101 化合物101 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-4-(6-氟-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
102 化合物102 4-(4-(6,6-二甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
103 化合物103 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(5-氧雜-8-氮雜螺環[2.6]壬烷-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
104 化合物104 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-氧雜-9-氮雜螺環[3.6]癸烷-9-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
105 化合物105 4-(4-(6,6-二氟-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
106 化合物106 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
107 化合物107 5-乙炔基-1,6-二氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
108 化合物108 4-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷
109 化合物109 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-甲氧基-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
化合物109A 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((S)-6-甲氧基-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
化合物109B 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((R)-6-甲氧基-6-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
110 化合物110 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5R,6S)-5-甲基-3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
111 化合物111 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S,6S)-5-甲基-3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
112 化合物112 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
化合物112A 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
化合物112B 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
113 化合物113 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物113A 4-(4-((1S,7R)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物113B 4-(4-((1R,7S)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
114 化合物114 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
115 化合物115 6-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]胺辛烷
116 化合物116 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
117 化合物117 4-(4-(2-氧雜-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-6-基)-6-氯-8-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
118 化合物118 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
119 化合物119 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2氫-苯并吡喃-2-酮
120 化合物120 6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(3-羥基丙-1-yn-1-基)萘-2-酚
121 化合物121 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
122 化合物122 4-(5-(二甲基氨基)-8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
123 化合物123 7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基) -8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酚
124 化合物124 4-(4-((E)-6-亞乙基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
125 化合物125 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-(三氟甲基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
126 化合物126 1-(2,2-二氟乙基)-8-(8-氟-2-(((2R, 7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a (5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-酚
127 化合物127 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基亞磺醯基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
128 化合物128 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(甲基磺醯基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
129 化合物129 7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-腈
130 化合物130 7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸
131 化合物131 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(吡啶-2-基)氨基甲酸酯
132 化合物132 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苄基氨基甲酸酯
133 化合物133 2-(三級丁基)1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸酯
134 化合物134 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯
135 化合物134 三級丁基(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)乙烷-1,2-二乙基雙(甲基氨基甲酸酯)
136 化合物136 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基甲基(2-(N-甲基乙醯氨基)乙基)氨基甲酸酯
137 化合物137 異丙基(乙氧基((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)磷醯基)-L-丙胺酸
138 化合物138 1-((2-乙基己基)氧)-3-((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基) -4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)丙-2-酚
139 化合物139 4-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((1-甲基-2-硝基-1氫-咪唑-4-基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷
140 化合物140 2-(三級丁基)1-(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)哌啶e-1,2-二甲酸酯
141 化合物141 4-(((5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2 R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)氧)甲基)苯酚
142 化合物142 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-異丙基氨基甲酸酯
143 化合物143 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基嗎啉-4-甲酸酯
144 化合物144 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯
145 化合物145 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯
146 化合物146 4-(7-(3-(乙氧基甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷
147 化合物147 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚
148 化合物148 4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物148A (P)-4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
化合物148B (M)-4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(氧雜氮雜環庚烷-4-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
149 化合物149 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
150 化合物150 4-(7-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環己烷
151 化合物151 4-(2-((4-丙烯醯基-1-甲基哌𠯤-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]吡咯𠯤-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘基-2-基 丙烯酸酯
152 化合物152 4-(7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環己烷
153 化合物153 (4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)甲醇
154 化合物154 4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1H-吲哚-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷
注： 0通過 Prep-HPLC-Gilson 在以下條件下分離化合物84：01柱，CHIRAL ART Cellulose-SA柱（2cm x 25cm，5um）；流動相，Hex（0.2% 異丙胺）﹕12EtOH=70﹕30；23流速：3420 ml/min。45由此得到化合物84A（第一洗脫異構體，保留時間8.038 min）和化合物84B（第二洗脫異構體，保留時間9.341 min）。5
6通過 Prep-HPLC-Gilson 在以下條件下分離化合物93：67柱，CHIRAL ART Cellulose-SB柱（2cm x 25cm，5um；78流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.2% 異丙胺）﹕89EtOH=50﹕50；流速90liu：0120 ml/min。12由此得到化合物93A（第一洗脫異構體，保留時間4.456 min）和化合物93B（第二洗脫異構體，保留時間6.759 min）。2
3通過 Prep-HPLC-Gilson 在以下條件下分離化合物94：34柱，CHIRAL ART Cellulose-SB柱（2cm x 25cm，5um）；45流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.2% 異丙胺）﹕56EtOH=50﹕50；67流速：7820 ml/min。89由此得到化合物94A（第一洗脫異構體，保留時間4.355 min）和化合物94B（第二洗脫異構體，保留時間6.364 min）。9
0通過 Prep-HPLC-Gilson 在以下條件下分離化合物109：01柱，CHIRAL ART Cellulose-IG柱（2cm x 25cm，5um）；12流動相，（Hex﹕DCM=3﹕1）（0.2% 異丙胺）﹕23EtOH=80﹕20；34流速：4520 ml/min。56由此得到化合物109A（第一洗脫異構體，保留時間4.995 min）和化合物109B（第二洗脫異構體，保留時間5.87 min）。6
7通過Prep-HPLC-Gilson在以下條件下分離化合物148：78柱，CHIRAL ART Cellulose-ID柱（2cm x 25cm，5um）；89流動相，Hex（0.2% 異丙胺）﹕90EtOH=70﹕30；01流速：1216 ml/min。23由此得到化合物148A（第一洗脫異構體，保留時間7.192 min）和化合物148B（第二洗脫異構體，保留時間8.042 min）。3
4藥理實驗4
51.56SOS1 催化的核苷酸交換試驗 67通過SOS1催化的核苷酸交換試驗評估每種化合物對GDP形式K-Ras的抑制活性。78K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12C、K-Ras G13D、K-Ras G12A、K-Ras G12R、K-Ras Q61H 和K-Ras WT 蛋白被用於該測定。8
9簡而言之，在10 nM GDP存在下，將預加載了GDP的K-Ras（His標簽，aa 1-169）與每種化合物一起在384-孔板（Greiner）中預孵育15-60分鐘，然後將純化的SOS1 ExD（Flag tag, aa 564-1049）、BODIPY™ FL GTP（Invitrogen）和單株抗體抗6HIS-Tb cryptate Gold（Cisbio）添加到測定孔中並在25 °C下孵育4小時（特別是，沒有在K-Ras G13D檢測中添加SOS1）。90將含有相同百分比DMSO的孔用作空白對照，而不含K-Ras的孔用作低濃度對照。01在Tecan Spark多模式酶標儀上讀取TR-FRET信號。12參數為F486：23激發波長340 nm，發射波長486 nm，滯後時間100 μs，積分時間200 μs；34F515：45激發波長340 nm，發射波長515 nm，滯後時間100 μs，積分時間200 μs；56每個單獨孔的TR-FRET比值通過以下公式計算：67TR-FRET比值=（信號F515/信號F486）*10000。78在空白對照和低濃度對照之間標準化化合物處理孔的活性百分比（活性%=(TR-FRET比值 處理的化合物-TR-FRET比值 低濃度對照)/(TR-FRET比值 空白對照-TR-FRET比值 低濃度對照)*100%)。89然後通過擬合4-參數對數模型或通過Excel來分析數據以計算IC 50值。90結果如下表22所示。0
12.12GTP-K-Ras 和 cRAF 相互作用試驗 23通過GppNp-K-Ras和cRAF相互作用試驗評估每種化合物對GTP形式K-Ras的抑制活性。34GppNp是GTP的類似物。45K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12C、K-Ras G13D、K-Ras G12A、K-Ras G12R、K-Ras Q61H 和K-Ras WT 蛋白被用於該測定。5
6簡而言之，在200 μM GTP存在下，將預加載了GppNp的K-Ras（His 標簽，aa 1-169）與每種化合物一起在384-孔板（Greiner）中預孵育15-60分鐘，然後將cRAF RBD（GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart）、單株抗體抗GST-d2（Cisbio）和單株抗體抗6HIS-Tb cryptate Gold（Cisbio）添加到測定孔中並在25 °C下孵育2小時。67將含有相同百分比DMSO的孔用作空白對照，而不含K-Ras的孔用作低濃度對照。78在Tecan Spark多模式酶標儀上讀取HTRF信號，並根據製造商說明計算HTRF比值。89在空白對照和低濃度對照之間標準化化合物處理孔的活性百分比（活性%=(HTRF比值 處理的化合物-HTRF比值 低濃度對照)/(HTRF比值 空白對照-HTRF比值 低濃度對照)*100%)。90然後通過擬合4-參數對數模型或通過Excel來分析數據以計算IC 50值。01結果如下表22所示。1 2表222
3生化活性（IC 50，nM）3
4K-Ras G12D4 5K-Ras G12V5 6K-Ras G12C6 7K-Ras G13D7 8K-Ras WT8 9K-Ras G12A9 0K-Ras G12R0 1K-Ras Q61H1
3化合物3 4GDP4 5GppNp5 6GDP6 7GppNp7 8GDP8 9GppNp9 0GDP0 1GppNp1 2GDP2 3GppNp3 4GDP4 5GppNp5 6GDP6 7GppNp7 8GDP8 9GppNp9
1化合物11 20.9242 36.003 41.214 511.45 60.2746 712.97 80.3398 90.9759 00.6750 118.61 23.252 362.83 40.5704 53.535 60.6836 711.17
9化合物29 03.660 11521 24.992 32073
5化合物35 60.7246 71.317 80.7418
0化合物40 11271 210022 34793
5化合物55 62.936 74.187 82.718
0化合物60 121.21 225.02 339.73
5化合物75 60.6656 72.427 81.238 94.749 01.200 143.61 21.352 32.133 40.3424 59.875 60.6746 723.07 81.048 93.149 01.040 18.911
3化合物7A3 41054 57755 688.46 717627 81438
0化合物7B0 10.5541 21.362 30.3673 43.474 50.2935 620.56 70.9207 81.498 90.5879 04.210 10.3531 26.902 30.4383 41.714 50.6195 62.596
8化合物8A8 93.059 01510 12.491 21702 38.643 421.44 54.705 62556
8化合物8B8 90.819 010.20 11.531 216.32 32.083 42.604 51.715 636.46
8化合物98 92.679 03020 14.671 25762 310.03 434.64 511.55 65056
8化合物108 91.189 023.10 11.281 240.62 34.693 47.004 52.055 662.16
8化合物118 90.7249 010.50 11.421 216.22 30.8553 469.44 51.355 62.186 71.037 821.08 91.349 086.80 10.7501 222.22 30.8933 448.34
6化合物12A6 71.817 863.28 91.489 01840 17.831 28.852 32.263 41054
6化合物12B6 70.7487 88.678 90.9729 018.20 10.3451 258.92 31.363 42.334 50.665 624.16 70.3877 866.48 90.4729 04.830 10.7061 215.92
4化合物13A4 54.925 63806 74.087 812078 918.39 059.20 15.991 27942
4化合物13B4 50.675 65.256 70.6587 835.78 92.139 01.570 10.761 214.22
4化合物14A4 56.255 62106 79.617 814848 935.29 026.80 112.91 27552
4化合物14B4 50.7395 67.316 70.5157 81588 92.769 01.870 10.8821 215.82
4化合物15A4 538.25 68906 723.77 820698 9＞2009 0＞1000 160.21
3化合物15B3 41.084 569.75 60.8736 73317 82.878 910.89 01.400 11731
3化合物163 41.654 521.25 61.476 735.77 84.968 93.549
1化合物16A1 23.782 33153 46.054 54695 614.26 737.27 83.888 97419
1化合物16B1 20.5762 37.463 40.8904 510.45 61.126 758.37 82.228 92.309 01.720 121.51 21.642 398.73 40.9944 515.75 61.156 738.57
9化合物179 065.70 13221 226.82 37963 41004 561.25
7化合物187 81.118 931.09 01.410 11071 21.422 32.303
5化合物195 611.16 789.57 89.698 92219 024.90 118.61 216.302
4化合物19B4 55.625 657.06 75.277 81368 93.699 03020 114.41 27.882 38.723 41834 515.75 64936 73.177 895.98 96.659 02120
2化合物202 36.033 42984 58.815 616346 77.937 818.28 912.79
1化合物211 20.9852 36.723 40.8134 513.45 60.4166 74.817 80.7908
0化合物220 13.431 25062 33.203 414394 54.025 623.96 74.057
9化合物239 01.990 1~1001 22.752 32393 4＞1004 5＞1005 63.186 71347
9化合物249 01.280 11141 20.7082 31813 41.914 56.285 61.336 779.97
9化合物259 00.7390 12101 22.352 34353 43.274 5＞10005 62.516 710.67 82.708 97819 03.960 1＞10001 22.702 35743 43.374 59645
7化合物267 815.58 94409 05.770 141501 24.722
4化合物274 52.785 61976 78.137 87208 99.519 02350
2化合物28B2 31.063 44.834 52.315 629.26
8化合物298 90.7419 04.380 10.5031 28.512 30.5393 445.64 50.7775 629.56
8化合物308 91.379 018.60 11.911 239.82 31.993
5化合物315 61.596 725.07 82.478 949.19 02.610
2化合物32A2 31.133 427.34 51.375 662.66 75.137 89.888 92.669 070.40
2化合物32B2 31.933 439.24 51.975 669.76 74.417 86.598 93.129 077.40
2化合物332 32.133 426.94 53.745 654.86 71.207 81368 91.319 02.790 10.9341 258.72 30.6853 41424 50.9385 637.96 71.017 853.08
0化合物340 12.431 22462 32.123 44834
6化合物356 70.9847 87.188 95.819 022.10
2化合物362 32.793 43244 57.965 62676
8化合物378 96.099 075.50 16.711 21472 31003 4＞1004 59.935 62286
8化合物388 92.349 08.790 11.301 216.32 31.413 41034 52.295 63.426 71.527 829.08 91.579 086.70 11.031 248.52 31.213 460.94
6化合物396 70.9927 84.758 91.109 07.040 11.141 268.32 31.953 42.294 51.145 612.06 70.9967 81518 90.8259 012.50 11.241 232.92
4化合物404 51.745 6586 71.947 81248 92.609 010.30
2化合物412 32.923 412.74 56.885 632.46 770.77 81.308 914.99 082.40
2化合物422 31.143 41144 50.995 62476 71.467 85568 92.259 04.550 11.261 21712 31.653 48344 51.055 62536 71.517 82948
0化合物430 14.301 22192 33.113 43754 59.265 618.76 76.937 82558
0化合物440 11.461 20.8622
4化合物454 52.375 64.966 72.527
9化合物46A9 05.200 11721 23.122 33433 420.44 561.65 67.956 73947
9化合物46B9 00.960 19.121 21.262 350.93 41.834 53.395 60.9646 731.77
9化合物479 02.770 186.81 24.382 31523
5化合物485 65.866 74.327
9化合物49A9 034.00 121721 211.02 356183 424.74 5＞1005 640.26
8化合物49B8 92.169 01150 10.7701 25522 3＞1003 4＞1004 52.005 61446
8化合物508 915.79 019950 17.991 241862 317.83 4＞1004 517.25 634146
8化合物518 91.129 010.10 11.691 222.02
4化合物524 51.485 69.696 71.887 816.68
0化合物530 11.161 218.32 31.663 450.54 51.115 61376 71.367 84.738 92.109 099.80 11.131 21522 30.7473 465.34 50.9595 673.06
8化合物548 91.019
1化合物551 21.352 32.123
5化合物565 64.696 73.917
9化合物579 05.390 19.281
3化合物593 40.8664 51.345
7化合物607 80.6648 91.329
1化合物611 20.6532 31.283
5化合物625 64.136 76.517
9化合物639 01.220 11.631
3化合物643 41.614 548.95 62.166 72007 80.9658 92749 01.490 12.611 21.832
4化合物654 50.7495 62.776 71.427 86.118 90.4529 037.00 11.931 22.382 31.073 414.54 50.7975 616.36 71.727 84.908 91.209 05.430
2化合物662 31.033 43.694 50.1175 67.846 70.4167 838.58 90.9659 02.770 11.191 218.22 31.053 418.94 51.195 65.586 70.9487 87.128
0化合物670 15.501 27.322
4化合物684 54385 611336
8化合物698 91199 02020
2化合物702 330.03 427.14
6化合物716 71637 81808
0化合物730 120.71 218.72 331.63
5化合物745 61366 769.17 81198
0化合物750 138.41 251.42
4化合物804 51205 627636 753.47 873548 9＞1009 0＞1000 11261
3化合物813 430.74 522395 642.36 739317 81328 92139 094.10
2化合物822 31.853 436.84 51.665 663.16 72.187 83.248 92.499
1化合物831 24.912 32353 43.114 53435 68.046
8化合物848 91.339 09.770 11.921 242.52 31.923 44.494 52.115 657.06
8化合物858 99.929 01440 14.441 23692 311.93 424.94
6化合物866 720.57 891.48 92.669 02750 113.21
3化合物873 41.334 512.55 62.256 73747 81.798
0化合物880 147.61 212552 313.63 428494 51005 6＞1006 728.57
9化合物899 02180 139441 262.92 398033 41884
6化合物906 727.27 826.58 919.89
1化合物84A1 27.762 310193 43.434 537235 67.446 756.77 811.48 929919
1化合物84B1 20.6522 36.753 40.9834 521.65 63.196 776.87 82.728 91.769 02.100 120.11 21.782 31133 40.6304 536.45 61.266 756.47
9化合物939 01570 113091 219.92 328803 4＞2004 5＞1005 656.06
8化合物938 931.59 05520 14.421 220312 322.73 421.14 513.55 66806
8化合物948 930.49 01410 111.81 24162 3＞2003 41004 51055
7化合物967 827.88 916959 018.60 127711 21142 3＞1003 465.94
6化合物986 72057 859758 954.59 081910 1＞2001 2＞1002 33183 4＞50004
6化合物996 722.47 813948 922.69 029110 1＞1001 2＞1002 334.33
5化合物1005 61.456 78.067 81.208 915.19 00.8020 164.91 22.492 33.803 41.234 533.95 61.056 743.37 81.418 99.259 00.8440 116.71
3化合物1013 41.194 51255 62.706 72987 82.188 91009 02.560 11941
3化合物1023 410.64 53585 610.26 721087 839.28 96.599
1化合物1031 214.62 33773 410.94 518925 68.176
8化合物1048 983.69 024210 11461 2＞100002 325.23
5化合物1055 64.856 72327 82.088 93789
1化合物1061 23.402 31593 43.954 58315 65.846 76.087 82.628
0化合物1070 15.181 22562 311.93 43314 512.85 667.76 711.57 87688
0化合物1080 130.11 26662 323.73 417084 51195
7化合物1097 88.448 99169 04.950 122251 229.32 3＞1003 414.44 512595
7化合物1097 82518 982349 039.00 1＞100001 21002 3＞1003 467.94
6化合物1106 714.57 83368 96.639 0＞10000
2化合物1112 34.403 41924 54.215 6＞10006
8化合物1138 90.9709 06.150 11.661 229.02
4化合物1154 57.045 62986 77.807 8~10008 922.89 053.20 124.21 2＞10002 320.43 4＞10004 57.685 64456 714.87 8＞10008
0化合物1180 114.31 217542 312.33 426014 51005 6＞1006 729.37
9化合物1209 029.60 112971 212.92 341253 41004 5＞1005 646.76
8化合物1218 91.449 090.90 13.011 21402
4化合物1234 53.615 674.06 72.497 81568
0化合物1240 16.151 23902 32.573 48054 55.025
7化合物1257 83.228 927.29 03.350 12861 22.162
4化合物1264 576.75 6＞10006 784.67 8＞10008
0化合物1270 193.11 2＞10002 388.53 4＞10004
6化合物1296 79.637 8＞10008 919.89 0＞10000
2化合物1392 31123 492.74
6化合物1476 71.647 831.28 91.689 070.00 11.161 21.682 31.873
5化合物1485 63.616 713.97 81.668 922.89 00.7090 158.51 21.572 31.453 41.744
6化合物1496 72.087 816.08 92.719 023.50 14.751 25.592
33.34 磷酸化 -ERK1/2 （ THR202/TYR204 ） HTRF 試驗 45評估每種化合物在表23所示的各種K-Ras突變體和K-Ras WT細胞系中的p-ERK（MAPK途徑）抑制活性。56具有K-Ras WT擴增的MKN-1也是K-Ras依賴性細胞系。6 7表237
8細胞系8 9K-Ras突變9 0細胞接種密度，細胞/孔0 1培養基1 2測定基2 3細胞培養箱3
4AGS4 5G12D5 6600006 7F-12K，10% FBS7 8F-12K，8 90.1% FBS9 037°C，5% CO 20
1SW6201 2G12V2 3600003 4L-15，10% FBS4 5L-15，0.1% FBS5 637°C，100%空氣6
7NCI-H3587 8G12C8 9400009 0RPMI 1640，10% FBS0 1RPMI 1640，0.1% FBS1 237°C，5% CO 22
3NCI-H7473 4G13D4 5400005 6RPMI 1640，10% FBS6 7RPMI 1640，0.1% FBS7 837°C，5% CO 28
9RERF-LC-Ad19 0G12A0 1300001 2RPMI 1640，10% FBS2 3RPMI 1640，0.1% FBS3 437°C，5% CO 24
5TCC-PAN25 6G12R6 7200007 8RPMI 1640，10% FBS8 9RPMI 1640，0.1% FBS9 037°C，5% CO 20
1NCI-H4601 2Q61H2 3300003 4RPMI 1640，10% FBS4 5PMI 1640，0.1% FBS5 637°C，5% CO 26
7MKN-17 8WT8 9300009 0RPMI 1640，10% FBS0 1RPMI 1640，0.1% FBS1 237°C，5% CO 22
3將培養基中的每個細胞以表23所示的密度接種在96-孔板中，然後放入細胞培養箱中培養過夜。34第二天，除去培養基，將稀釋的測定培養基中的化合物添加到每個孔中。45在細胞培養箱中培養2小時後，除去96-孔板中的測定基，然後加入50 μL 1X封閉試劑-補充的裂解緩衝液（Cisbio），並將板在25 °C下振盪孵育45分鐘。56將來自96-孔板的10 μL的細胞裂解物轉移至含有2.5 μL/孔HTRF®預混合抗體（Cisbio 64AERPEH）的384-孔板（Greiner）。67將板在25 °C下孵育4小時，然後在Tecan Spark多模式酶標儀上讀取HTRF信號。78使用4-參數邏輯模型分析數據以計算IC 50值。89結果如下表24所示：0表240
1p-ERK（IC 50，nM）1
3化合物3 4AGS4 5SW6205 6NCI-H3586 7NCI-H7477 8RERF-LC-Ad18 9TCC-PAN29 0NCI-H4600 1MKN-11
3化合物13 40.9744 52.745 62.206 71.647 81.648 92079 07.040 11.341
3化合物73 40.8204 52.215 61.676 70.9197 81.248 931.09 02.950 13.441
3化合物7B3 40.2554 51.015 60.8816 70.7017 80.6228 913.59 01.660 11.001
3化合物8A3 421.74 537.65
7化合物8B7 85.948 98.919
1化合物91 266.22 315.43
5化合物105 66.716 710.67
9化合物119 014.90 118.71 22.532 317.63 48.964 55605 663.86 719.57
9化合物12A9 013.00 114.01
3化合物12B3 42.004 52.085 61.196 71.967 81.018 967.89 05.430 11.761
3化合物13A3 444.44 542.35
7化合物13B7 81.108 95.829
1化合物14A1 25372 38903
5化合物14B5 622.96 71127
9化合物15B9 013.90 130.11
3化合物163 42.314 519.45
7化合物16A7 842.68 940.59
1化合物16B1 21.442 35.073 42.104 53.565 61.756 797.67 818.18 92.979
1化合物181 25.992 32.103
5化合物195 647.96 752.57
9化合物209 053.00 129.31 228.22
4化合物214 510.25 61356 760.77
9化合物229 070.70 113.21
3化合物233 433.84 51385
7化合物247 823.18 94.399
1化合物251 27.432 33.413 44.334 59.125 64.016 76017 818.48 96.639
1化合物271 265.12 31443
5化合物28B5 61.336 73.367
9化合物299 03.300 17.741
3化合物303 42.044 53.975
7化合物317 83.628 912.89
1化合物32A1 210.42 330.03
5化合物32B5 612.16 717.17
9化合物339 01.360 14.001 21.732 30.9023 41.664 594.05 62.266 71.447
9化合物349 019.40 140.01
3化合物353 41.424 511.95
7化合物367 812.48 948.89
1化合物371 249.22 392.03
5化合物385 62.166 77.727 82.238 93.179 01.970 12181 214.92 310.63
5化合物395 61.156 73.367 81.388 92.709 01.670 11561 29.922 39.923
5化合物405 65.686 714.17
9化合物429 010.10 13.021 27.372 32.563 42.204 5~10005 610.06 77.557
9化合物439 01010 121.81
3化合物46A3 483.94 53215
7化合物46B7 815.08 945.79
1化合物471 217.72 340.93
5化合物49A5 698.66
8化合物49B8 962.29 019.90
2化合物502 31213
5化合物515 62.276 78.507
9化合物529 09.660 12.431
3化合物533 42.664 56.185 63.866 76.937 83.128 94569 017.50 19.741
3化合物643 44.324 510.95
7化合物657 80.8108 94.319 01.240 12.941 21.222 374.93 47.824 53.715
7化合物667 81.158 92.749 03.480 14.411 21.322 31213 412.84 57.815
7化合物827 82.938 913.89
1化合物831 26402 38193
5化合物845 65.456 79.177
9化合物859 01400 143.61
3化合物873 41.504 55.985
7化合物84A7 829.18 919.49
1化合物84B1 22.762 35.743 43.784 54.685 62.236 71337 821.88 92.159
1化合物931 251.62
4化合物944 52755
7化合物1007 82.638 914.39 02.040 16.661 21.612 31043 417.74 53.575
7化合物1017 87.708 995.69
1化合物1021 21922 347.13
5化合物1035 61876
8化合物1058 923.09 034.80
2化合物1062 339.43 421.54
6化合物1076 766.17 840.28
0化合物1090 12031 22382
4化合物1104 544.35 662.26
8化合物1118 917.49 084.00
2化合物1132 31.833 410.44
6化合物1156 746.57 827.98
0化合物1180 11131 21102
4化合物1214 55.475 634.86
8化合物1238 95179 08030
2化合物1242 334.23 421.84
6化合物1256 79.517 822.58
0化合物1290 183.11
3化合物1473 44.014 511.25 621.46
8化合物1488 94.579 013.00 112.91
3化合物1493 46.854 514.95
64.67 細胞生長抑制試驗 78通過對表25所示的每種K-Ras突變體和K-Ras WT細胞系進行細胞生長抑制試驗來測定每種化合物的細胞生長抑制活性。8 9表259
0細胞系0 1K-Ras突變1 2細胞接種密度，細胞/孔2 3培養基3 4檢測格式4 5細胞培養箱5
6AGS6 7G12D7 85008 9F-12K，10% FBS9 02D0 137°C，5% CO 21
2AsPC-12 3G12D3 410004 5RPMI 1640，10% FBS5 62D6 737°C，5% CO 27
8SW6208 9G12V9 015000 1L-15，10% FBS1 22D2 337°C，100%空氣3
4Capan-24 5G12V5 615006 7McCoy`5A，10% FBS7 83D8 937°C，5% CO 29
0NCI-H3580 1G12C1 215002 3RPMI 1640，10% FBS3 43D4 537°C，5% CO 25
6NCI-H7476 7G13D7 815008 9RPMI 1640，10% FBS9 03D0 137°C，5% CO 21
2RERF-LC-Ad12 3G12A3 430004 5RPMI 1640，10% FBS5 63D6 737°C，5% CO 27
8TCC-PAN28 9G12R9 05000 1RPMI 1640，10% FBS1 23D2 337°C，5% CO 23
4NCI-H4604 5Q61H5 63006 7RPMI 1640，10% FBS7 83D8 937°C，5% CO 29
0MKN-10 1WT1 215002 3RPMI 1640，10% FBS3 43D4 537°C，5% CO 25
62D細胞生長抑制試驗6 7將培養基中的每個細胞以表25所示的密度鋪板在TC處理的96-孔板中，並在細胞培養箱中孵育過夜。78第二天，將每種化合物在培養基中稀釋並添加到板中。89在細胞培養箱中孵育6天後，通過CellTiter-Glo®細胞活力檢測試劑盒（Promega）檢測細胞活力。90在Tecan Spark多模式酶標儀上讀取發光信號，並使用4-參數對數模型進行分析以計算絕對IC 50值。01結果如下表26所示。1
23D細胞生長抑制試驗2 3將培養基中的每個細胞以表25中所示的密度鋪板在超低附著塗層的96-孔板中，並在細胞培養箱中培養過夜。34第二天，將每種化合物在培養基中稀釋並添加到板中。45在細胞培養箱中孵育 6 天後，通過CellTiter-Glo®3D細胞活力檢測試劑盒（Promega）檢測細胞活力。56在Tecan Spark多模式酶標儀上讀取發光信號，並使用4-參數對數模型進行分析以計算絕對IC 50值。67結果如下表26所示。7 8表268
細胞生長抑制，IC 50（nM）99
1化合物1 2AGS2 3AsPC-13 4SW6204 5Capan-25 6NCI-H3586 7NCI-H7477 8RERF-LC-Ad18 9TCC-PAN29 0NCI-H4600 1MKN-11
3化合物13 42.454 543.85 64.686 728.77 818.68 95.659 20.6 01890 175.11 28.232
4化合物24 51785 62936 71827
9化合物79 00.7780 112.81 21.332 37.343 42.324 53.175 5.20 61656 739.87 83.468
0化合物7A0 11751 215082 38463
5化合物7B5 60.4236 72.737 80.8588 92.919 02.570 10.8071 2.52 241.02 317.93 43.704
6化合物8A6 798.17 86088 91339
1化合物8B1 227.42 31533 419.64
6化合物96 71867 85868 91719
1化合物101 226.22 32283 410.54
6化合物116 740.67 83808 934.19 03110 162.61 256.02 150 3＞10003 48664 528.15
7化合物12A7 824.28 93019 025.20
2化合物12B2 32.173 437.74 53.115 652.36 73.477 83.848 7.16 91849 083.00 19.091
3化合物13A3 41224 56805 693.66
8化合物13B8 96.359 043.00 15.481
3化合物14A3 46104 561945 6＞10006
8化合物14B8 949.79 07080 12071
3化合物15B3 430.44 54655 659.66
8化合物168 918.69 01330 139.51
3化合物16A3 42424 513845 61916
8化合物16B8 95.829 053.00 18.771 21212 313.73 421.64 30.9 53195 62966 720.97
9化合物189 07.960 195.71 25.682
4化合物194 555145 623726 71197
9化合物209 02030 15381 21392 33393
5化合物215 651.96 713527 861.48 91269
1化合物221 21752 37823 464.34
6化合物236 740.17 86938 91969
1化合物241 242.42 33813 415.34
6化合物256 724.27 81298 918.99 02720 138.71 228.52 64.0 3＞10003 42784 541.75
7化合物277 82168 99049 090.70
2化合物28B2 32.233 418.24 56.635
7化合物297 88.228 953.69 04.620
2化合物312 35.923 460.94 522.65
7化合物32A7 820.68 91509 028.60
2化合物32B2 318.63 41354 527.95
7化合物337 84.198 933.69 02.050 127.41 23.812 31.343 3.67 41174 524.65 63.116
8化合物348 975.49 03230 12051
3化合物353 45.634 588.55 69.206
8化合物368 937.39 07340 11121
3化合物373 42784 56295 63306
8化合物388 92.739 077.30 113.11 257.82 313.63 410.44 60.9 510005 61596 710.07
9化合物399 02.090 161.21 29.662 375.43 413.94 57.275 31.9 69496 71257 87.348
0化合物400 19.241 291.32 324.83
5化合物415 662.26 72387 888.88
0化合物420 139.11 21352 34.183 449.24 512.65 612.46 21.2 74287 81138 98.699
1化合物431 22482 318493 476.34
6化合物46A6 71877 828668 96309
1化合物46B1 220.62 34463 450.14
6化合物476 751.77 81068 941.69
1化合物49B1 241.22 34283 454.54
6化合物516 79.667 874.28 910.39
1化合物521 28.112 340.43 45.664
6化合物536 79.177 888.28 919.49 01530 147.21 234.02 166 310003 42414 525.75
7化合物647 824.58 91309 041.30 161.61
3化合物653 41.614 529.25 63.036 77.157 814.88 99.709 25.9 02750 137.21 211.02
4化合物664 53.865 650.36 77.337 812.38 926.09 010.40 26.6 16211 253.22 323.93
5化合物825 615.56 72267 81168
0化合物840 114.31 21202 315.73
5化合物855 61436 78607 81308
0化合物870 13.411 232.82 327.23
5化合物84A5 62036 711017 860.68
0化合物84B0 110.21 21362 310.93 41754 518.25 620.26 80.4 79997 84618 928.89
1化合物931 21822
4化合物1004 55.405 667.26 78.647 876.98 912.19 016.30 35.5 17201 21392 321.13
5化合物1015 625.56 72187 81208
0化合物1030 11091
3化合物1053 453.64 53265 61046
8化合物1068 998.19 06810 166.41
3化合物1073 45044 58855 61856
8化合物1108 981.09
1化合物1111 286.02 33903 473.84
6化合物1136 79.767 81218 922.49
1化合物1151 21332 32373 41634
6化合物1186 71847 814168 93439
1化合物1211 225.42 33203 491.04
6化合物1236 78.517 828018 95259
1化合物1241 280.82 37843 445.74
6化合物1256 718.47 81248 931.69
1化合物1291 25212 310743
5化合物1475 623.76 71427 817.58 926.69
1化合物1481 29.032 372.53 413.94 511.05 610.76
8化合物1498 922.99 01870 126.21
無
無

Claims (90)

  1. 一種如式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式： I）
    中， 選自N或CR 53； S1每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、-N(R 61) 2、-OR 61、-SR 61、-S(=O)R 62、-S(=O) 2R 62、-C(=O)R 62、-C(=O)OR 61、OC(=O)R 62、-C(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)R 62、-OC(=O)OR 61、-NR 61C(=O)OR 61、-OC(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)N(R 61) 2、-S(=O)OR 61、-OS(=O)R 62、-S(=O)N(R 61) 2、-NR 61S(=O)R 62、-S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2R 62、-S(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2R 62、-OS(=O) 2OR 61、-NR 61S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2N(R 61) 2、-P(R 61) 2、-P(=O)(R 62) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:d2e7f22e-7bbf-4228-9d01-ab3ddf783711:60其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、-N(R 61) 2、-OR 61、-SR 61、-S(=O)R 62、-S(=O) 2R 62、-C(=O)R 62、-C(=O)OR 61、-OC(=O)R 61、-C(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)R 62、-OC(=O)OR 61、-NR 61C(=O)OR 61、-OC(=O)N(R 61) 2、-NR 61C(=O)N(R 61) 2、-S(=O)OR 61、-OS(=O)R 62、-S(=O)N(R 61) 2、-NR 61S(=O)R 62、-S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2R 62、-S(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2R 62、-OS(=O) 2OR 61、-NR 61S(=O) 2OR 61、-OS(=O) 2N(R 61) 2、-NR 61S(=O) 2N(R 61) 2、-P(R 61) 2、-P(=O)(R 62) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代； 選地，兩個R S1和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、 、3-20元碳環或3-20元雜環；EGSTART:ede97c78-1925-4e2b-ae11-9337df1d6e18:62其中所述3-20元碳環或3-20元雜環任選地被一個或多個R 16a取代； 選地，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環，其中，每個環獨立地任選地被一個或多個R 16b取代； 選地，兩個不相鄰的R S1連接在一起形成一個C 0-6亞烷基橋，其中，橋中的每個碳原子任選地被1或2個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子取代；EGSTART:380ebe21-debe-41b9-8ced-c414bd4939e4:65每個碳原子或N原子上的氫任選地獨立地被R 16c取代； 1選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 2選自-L 5-(3-12元雜環基)、-L 5-(3-12元環烷基)、-L 5-(6-12元芳基)、-L 5-(5-12元雜芳基)、-L 5-N(R 75) 2、 或 ； 個L 5每次出現時獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R 16n取代的C 1-10亞烷基； L 5-(3-12元雜環基)中的所述3-12元雜環基任選地被一個或多個R 16o取代； L 5-(3-12元環烷基)中的所述3-12元環烷基任選地被一個或多個R 16o取代； L 5-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任選的被一個或多個R 16o取代； L 5-(5-12元雜芳基)中的所述5-12元雜芳基任選的被一個或多個R 16o取代； 個L 7每次出現時獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R 16q取代的C 1-10亞烷基； 個L 8每次出現時獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R 16r取代的C 1-10亞烷基； E選自3-10元碳環或3-10元雜環；EGSTART:b41c1672-91d6-4bf0-bd37-05abec233c61:76其中-L 7-和-L 8-X 6的部分連接到環E的相同原子或不同原子上； 6選自-N(R 65) 2、-OR 65、-SR 65、3-10元雜環基或5-10元雜芳基，其中所述3-10元雜環基或5-10元雜芳基任選地獨立地被一個或多個R 16s取代； 選自鍵、-C(R 63) 2-、-R 63C=CR 63-、-C≡C-、-C(=O)-、-O-、-NR 63-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-PR 63-、-P(=O)R 64-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR 63-、-NR 63C(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O) 2O-、-OS(=O) 2-、-S(=O)NR 63-、-NR 63S(=O)-、-S(=O) 2NR 63-、-NR 63S(=O) 2-、-OC(=O)O-、-NR 63C(=O)O-、-OC(=O)NR 63-或–NR 63C(=O)NR 63-； 1選自鍵、-C(R 65) 2-、-R 65C=CR 65-、-C≡C-、-C(=O)-、-O-、-NR 65-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-PR 65-、-P(=O)R 66-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NR 65-、-NR 65C(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O) 2O-、-OS(=O) 2-、-S(=O)NR 65-、-NR 65S(=O)-、-S(=O) 2NR 65-、-NR 65S(=O) 2-、-OC(=O)O-、-NR 65C(=O)O-、-OC(=O)NR 65-或–NR 65C(=O)NR 65-； 選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； A或環B是3-20元雜環，其任選地進一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自-N-、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)NH-、-NHS(=O)-、-S(=O)2NH-、-NHS(=O)2-的環成員；EGSTART:a2c12c58-a303-42b8-bf81-808afd418c41:82或3-20元雜芳環，其任選地進一步包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個選自-N-、-O-或-S-的環成員； 每個 S2每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 67) 2、-OR 67、-SR 67、-S(=O)R 68、-S(=O) 2R 68、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 68、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-NR 67C(=S)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、-S(=O)OR 67、-OS(=O)R 67、-S(=O)N(R 67) 2、-NR 67S(=O)R 68、-S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2R 68、-S(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2R 68、-OS(=O) 2OR 67、-NR 67S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2N(R 67) 2、-P(R 67) 2、-P(=O)(R 68) 2、 、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:443fd2cf-778d-4783-8a2f-f6efefce8816:84其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 67) 2、-OR 67、-SR 67、-S(=O)R 68、-S(=O) 2R 68、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 68、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-NR 67C(=S)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、-S(=O)OR 67、-OS(=O)R 67、-S(=O)N(R 67) 2、-NR 67S(=O)R 68、-S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2R 68、-S(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2R 68、-OS(=O) 2OR 67、-NR 67S(=O) 2OR 67、-OS(=O) 2N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2N(R 67) 2、-P(R 67) 2、-P(=O)(R 68) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代； 選地，兩個R S2和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、3-10元碳環或3-10元雜環；EGSTART:50fe0786-d2e5-4070-a9c1-8864e679272f:86其中所述3-10元碳環或3-10元雜環任選地被一個或多個R 16d取代； 選地，兩個相鄰的R S2和與它們分別連接的碳原子一起形成3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環，其中，每個環獨立地任選地被一個或多個R 16e取代； 選地，兩個不相鄰的R S2連接在一起形成一個C 0-6亞烷基橋，其中，橋中的每個碳原子任選地被1或2個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子取代；EGSTART:ca6fc600-fe44-449b-8d74-f669ddc1e523:89每個碳原子或N原子上的氫任選地獨立地被R 16f取代； 2選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個 S6每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、鹵代C 2-6烯基、-C 2-6炔基、鹵代C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 73) 2、-OR 73、-SR 73、-S(=O)R 74、-S(=O) 2R 74、-C(=O)R 74、-C(=O)OR 73、OC(=O)R 74、-C(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)R 74、-OC(=O)OR 73、-NR 73C(=O)OR 73、-OC(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)N(R 73) 2、-S(=O)OR 73、-OS(=O)R 74、-S(=O)N(R 73) 2、-NR 73S(=O)R 74、-S(=O) 2OR 73、-OS(=O) 2R 74、-S(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2R 74、-OS(=O) 2OR 73、-NR 73S(=O) 2OR 73、-OS(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2N(R 73) 2、-P(R 73) 2、-P(=O)(R 74) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:339e2749-7aa5-404b-9a78-d59e2836fe53:92其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 73) 2、-OR 73、-SR 73、-S(=O)R 74、-S(=O) 2R 73、-C(=O)R 74、-C(=O)OR 73、-OC(=O)R 74、-C(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)R 74、-OC(=O)OR 73、-NR 73C(=O)OR 73、-OC(=O)N(R 73) 2、-NR 73C(=O)N(R 73) 2、-S(=O)OR 73、-OS(=O)R 74、-S(=O)N(R 73) 2、-NR 73S(=O)R 74、-S(=O) 2OR 73、-OS(=O) 2R 74、-S(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2R 74、-OS(=O) 2OR 73、-NR 73S(=O) 2OR 74、-OS(=O) 2N(R 73) 2、-NR 73S(=O) 2N(R 73) 2、-P(R 73) 2、-P(=O)(R 74) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代； 6選自0、1、2、3、4、5或6； 4選自6-20元芳基、5-20元雜芳基、 或 ；EGSTART:3e37796e-3d60-4ee1-af7d-559313beadb4:95其中所述6-20元芳基、5-20元雜芳基、 或 任選獨立地被一個或多個R 41取代； 每次出現時獨立地選自C或N； Z選自C時，環C每次出現時獨立地選自6元芳環或5-6元雜芳環，並且環D每次出現時為3-10元碳環或3-10元雜環； Z選自N時，環C每次出現時選自5-6元雜芳環，並且環D每次出現時為3-10元雜環； 41每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 69) 2、-OR 69、-SR 69、-S(=O)R 70、-S(=O) 2R 70、-C(=O)R 70、-C(=O)OR 69、OC(=O)R 70、-C(=O)N(R 69) 2、-NR 69C(=O)R 70、-OC(=O)OR 69、-NR 69C(=O)OR 69、-OC(=O)N(R 69) 2、-NR 69C(=O)N(R 69) 2、-S(=O)OR 69、-OS(=O)R 70、-S(=O)N(R 69) 2、-NR 69S(=O)R 70、-S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2R 70、-S(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2R 70、-OS(=O) 2OR 69、-NR 69S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2N(R 69) 2、-P(R 69) 2、-P(=O)(R 70) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；EGSTART:7f59c951-8e2c-4b64-a838-1f2a9c9c64c0:100其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選獨立地被一個或多個選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 69) 2、-OR 69、-SR 69、-S(=O)R 70、-S(=O) 2R 70、-C(=O)R 70、-C(=O)OR 69、-OC(=O)R 70、-C(=O)N(R 69)2、-NR 69C(=O)R 70、-OC(=O)OR 69、-NR 69C(=O)OR 69、-OC(=O)N(R 69) 2、-NR 69C(=O)N(R 69) 2、-S(=O)OR 69、-OS(=O)R 70、-S(=O)N(R 69)2、-NR 69S(=O)R 70、-S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2R 70、-S(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2R 70、-OS(=O) 2OR 69、-NR 69S(=O) 2OR 69、-OS(=O) 2N(R 69) 2、-NR 69S(=O) 2N(R 69) 2、-P(R 69)2、-P(=O)(R 70) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 每個（R 51、R 52和R 53）獨立地選自氫、鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、-N(R 71) 2、-OR 71、-SR 71、-S(=O)R 72、-S(=O) 2R 72、-C(=O)R 72、-C(=O)OR 71、OC(=O)R 72、-C(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)R 72、-OC(=O)OR 71、-NR 71C(=O)OR 71、-OC(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)N(R 71) 2、-S(=O)OR 71、-OS(=O)R 72、-S(=O)N(R 71) 2、-NR 71S(=O)R 72、-S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2R 72、-S(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2R 72、-OS(=O) 2OR 71、-NR 71S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2N(R 71) 2、-P(R 71) 2、-P(=O)(R 72) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選獨立地被一個或多個選自鹵素、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、鹵代C 2-10烯基、-C 2-10炔基、鹵代C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R 71) 2、-OR 71、-SR 71、-S(=O)R 72、-S(=O) 2R 72、-C(=O)R 72、-C(=O)OR 71、-OC(=O)R 72、-C(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)R 72、-OC(=O)OR 71、-NR 71C(=O)OR 71、-OC(=O)N(R 71) 2、-NR 71C(=O)N(R 71) 2、-S(=O)OR 71、-OS(=O)R 72、-S(=O)N(R 71) 2、-NR 71S(=O)R 72、-S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2R 72、-S(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2R 72、-OS(=O) 2OR 71、-NR 71S(=O) 2OR 71、-OS(=O) 2N(R 71) 2、-NR 71S(=O) 2N(R 71) 2、-P(R 71) 2、-P(=O)(R 72) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 每個（R 61、R 62、R 63、R 64、R 65、R 66、R 67、R 68、R 69、R 70、R 71、R 72、R 73、R 74、R 75、R 80、R 81、R 82、R 83和R 84）每次出現時獨立地選自氫、-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷氧基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R a) 2、-OR a、-SR a、-S(=O)R b、-S(=O) 2R b、-C(=O)R b、-C(=O)OR a、-OC(=O)R b、-C(=O)N(R a) 2、-NR aC(=O)R b、-OC(=O)OR a、-NR cC(=O)OR a、-OC(=O)N(R a) 2、-NR aC(=O)N(R a) 2、-S(=O)OR a、-OS(=O)R b、-S(=O)N(R a) 2、-NR aS(=O)R b、-S(=O) 2OR a、-OS(=O) 2R b、-S(=O) 2N(R a) 2、-NR aS(=O) 2R b、-OS(=O) 2OR a、-NR aS(=O) 2OR a、-OS(=O) 2NR a、-NR aS(=O) 2N(R a) 2、-P(R a)、-P(=O)(R b) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-10烷基、鹵代C 1-10烷基、-C 2-10烯基、-C 2-10炔基、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-N(R c) 2、-OR c、-SR c、-S(=O)R d、-S(=O) 2R d、-C(=O)R d、-C(=O)OR c、-OC(=O)R d、-C(=O)N(R c) 2、-NR cC(=O)R d、-OC(=O)OR c、-NR cC(=O)OR d、-OC(=O)N(R c) 2、-NR cC(=O)N(R c) 2、-S(=O)OR c、-OS(=O)R d、-S(=O)N(R c) 2、-NR cS(=O)R d、-S(=O) 2OR c、-OS(=O) 2R d、-S(=O) 2N(R c) 2、-NR cS(=O) 2R d、-OS(=O) 2OR c、-NR cS(=O) 2OR c、-OS(=O) 2NR c、-NR cS(=O) 2N(R c) 2、-P(R c) 2、-P(=O)(R d) 2、3-10元環烷基、3-10元環烯基、3-10元環炔基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的一個或多個取代基取代； 任選地，每（2個R 61、2個R 67、2個R 69、2個R 71、2個R 73、2個R 75、2個R a和2個R c）獨立地和與二者都連接的氮原子一起形成3-20元雜環或5-10元雜芳環，其中，所述3-20元雜環或5-10元雜芳環任選獨立地被一個或多個R 16g取代； 任選地，每（2個R 63和2個R 65）獨立地和與它們都或獨立地連接的碳原子一起形成3-20元碳環或3-20元雜環，其中，所述3-20元碳環或3-20元雜環任選獨立地被一個或多個R 16h取代； 每個（R a、R b、R c和R d）每次出現時獨立地選自氫、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基，3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地獨立地被一個或多個R 16i取代； 每個（R 16a、R 16b、R 16c、R 16d、R 16e、R 16f、R 16g、R 16h、R 16i、R 16n、R 16o、R 16q、R 16r和R 16s）每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2, -NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-OC(=O)O(C 1-3烷基)、-NHC(=O)(OC 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)NH(C 1-3烷基)、-OC(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-3烷基)、-NHC(=O)N(C 1-3烷基) 2、-N(C 1-3烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-3烷基)C(=O)NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2O(C 1-3烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-PH(C 1-3烷基)、-P(C 1-3烷基) 2、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6元芳基或5-6元雜芳基的取代基取代； 每個（雜環基和雜芳基）每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子。
  2. 如請求項1所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，所述化合物具有式（I-1）： （I-1）
    其中， R 2選自 。
  3. 如請求項1或2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， R S1每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(3-10元環烷基)、-N(C 1-6烷基)(3-10元環烷基)、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O-(3-10元環烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(3-10元環烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(3-10元環烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(3-10元環烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)-(3-10元環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-OS(=O)O(C 1-6烷基)、-NHS(=O)O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)O(C 1-6烷基)、-OS(=O)NH 2、-OS(=O)NH(C 1-6烷基）、-OS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)NH 2、-NHS(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選地被1、2、3、4、5或6個選自鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵代烷基、-C 1-6鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(3-10元環烷基)、-N(C 1-6烷基)(3-10元環烷基)、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(3-10元環烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(3-10元環烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)(3-10元環烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(3-10元環烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)-(3-10元環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基）、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)，-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-OS(=O)O(C 1-6烷基)、-NHS(=O)O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)O(C 1-6烷基)、-OS(=O)NH 2、-OS(=O)NH(C 1-6烷基)、-OS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)NH 2、-NHS(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代。
  4. 如請求項1至3任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， R S1每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-NH(3-6元環烷基)、-N(C 1-3烷基)(3-6元環烷基)、-OH、-O(C 1-3烷基)、-O-(3-6元環烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S-(3-6元環烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(3-6元環烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2-(3-6元環烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)-(3-6元環烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-C 1-3鹵代烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-6元環烷基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3鹵代烷基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)(OC 1-3烷基)、-OS(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-3烷基)、-S(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(OC 1-3烷基)、-OS(=O) 2(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、-P(=O)H(C 1-3烷基)、-P(=O)(C 1-3烷基) 2或3-6元環烷基的取代基取代。
  5. 如請求項1至4任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， R S1每次出現時獨立地選自-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、 、 、 、 、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH(CH 2CH 3)、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-O-CF 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-S-CH 2CH 2CH 3、-S-CH(CH 3) 2、-S-CF 3、-S(=O)CH 3、-S(=O)(CH 2CH 3)、-S(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-COOH、-C(=O)(CH 3)、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)(OCH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 3)、-C(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-C(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OC(=O)(CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OC(=O)(CH(CH 3) 2)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-C(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(CH 2CH 3) 2、-NHC(=O)(CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHC(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)C(=O)(CH 3)、-S(=O)(OCH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 3)、-S(=O)(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O)(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O)(CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O)(CH(CH 3) 2)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O)NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O)N(CH 3) 2、-S(=O)N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O)(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O)(CH 3)、-S(=O) 2(OCH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2(OCH(CH 3) 2)、-OS(=O) 2(CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-OS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH 2CH 2CH 3)、-S(=O) 2NH(CH(CH 3) 2)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2N(CH 3)(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH 2CH 2CH 3)、-NHS(=O) 2(CH(CH 3) 2)、-N(CH 3)S(=O) 2(CH 3)、-P(=O)H(CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH 2CH 2CH 3)、-P(=O)H(CH(CH 3) 2)、-P(=O)(CH 3) 2、-P(=O)(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-SH、-CH 2CH 2-SH、-CH(CH 3)-SH、-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2、-CH(CH 3)-NH 2、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、-O-CH 2-O-CH 3、-O-CH 2CH 3-O-CH 3、-O-CH(CH 3)-O-CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3-O-CH 3、-O-CH 2CH(CH 3)-O-CH 3、-O-CH(CH 3)CH 2-O-CH 3、-NH-O-CH 3、-N(CH 3)-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-O-CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 任選地，兩個R S1和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、 、 、3元碳環或4元碳環。
  6. 如請求項1至5任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， R S1每次出現時獨立地選自-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、 、 、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CHFCH 3、-CF 2CH 3、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)(CH 2CH 3)、-C(=O)-CH(CH 3) 2、-C(=O)(CF 3)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN、-CH(CH 3)-CN、-O-CH 3-O-CH 3、-O-CH 2CH 3-O-CH 3、-N(CH 3)-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-O-CH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 任選地，兩個R S1和與二者都連接的碳原子一起形成 、 、 、 、3元碳環或4元碳環。
  7. 如請求項1至6任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， R S1每次出現時獨立地選自-Cl、-F、-Br、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CN、-CH 2-CN、-CH 2CH 2-CN或-CH(CH 3)-CN。
  8. 如請求項1或2所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成一個3-7元碳環；3-7元雜環；6-12元芳環或5-10元雜芳環；所述雜環和雜芳環獨立地包含0、1、2、3、4、5或6個選自N、O或S的環成員。
  9. 如請求項8所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成一個3元碳環；4元碳環；5元碳環；6元碳環；7元碳環；3元雜環；4元雜環；5元雜環；6元雜環；7元雜環；苯環；萘環；5元雜芳環或6元雜芳環；所述雜環和雜芳環獨立地包含0、1、2或3個選自N、O或S的環成員。
  10. 如請求項9所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，兩個相鄰的R S1和與它們分別連接的碳原子一起形成一個3元碳環；4元碳環或包含2個選自O的環成員的6元雜環。
  11. 如請求項10所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如請求項1至11任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自說明書所示的表1中的任一部分。
  13. 如請求項1至11任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自說明書所示的表2中的任一部分。
  14. 如請求項1至13任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自 。
  15. 如請求項1至14任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物選自下式中的任一個：
    p選自0、1、2或3。
  16. 如請求項1至15任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， R S2每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-3烯基、-CN、-N(R 67) 2、-OR 67、-SR 67、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 68、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、3-8元環烷基、含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-8元雜環基或 ；其中，所述-C 1-6烷基被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-N(R 67) 2、-OR 67、-C(=O)R 68、-C(=O)OR 67、-OC(=O)R 67、-C(=O)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)R 68、-OC(=O)OR 67、-NR 67C(=O)OR 67、-OC(=O)N(R 67) 2、-OC(=S)N(R 67) 2、-NR 67C(=O)N(R 67) 2、-NR 67S(=O) 2R 68、3-6元環烷基或4-6元雜環基的取代基取代；所述4-8元雜環基被1、2或3個選自-OR 67的取代基取代；所述鹵代C 1-6烷基被1、2或3個選自-OR 67或-C(=O)OR 67的取代基取代；所述-C 2-3烯基被1個選自-C(=O)( 67) 2的取代基取代； 任選地，兩個R S2和與二者都連接的碳原子一起形成 、 ； 每個（R 67或R 68）獨立地選自氫；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；5元雜芳基；環丙基；環戊基；環己基；5元雜環基；6元雜環基；5元雜芳基；6元雜芳基；或被1或2個選自-OC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2或-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代的-C 1-6烷基；其中所述5元雜芳基、環丙基、環戊基、環己基、5元雜環基、6元雜環基、5元雜芳基或6元雜芳基任選地被1或2個選自-C 1-3烷基、-OH、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OC 1-3烷基或環丙基的取代基取代； 任選地，兩個R 67和與二者都連接的氮原子一起形成3-6元雜環； q 2選自0、1、2、3、4、5或6；優選地，q 2選自0、1、2或3；更優選地，q 2選自1；
  17. 如請求項1至16任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R S2每次出現時獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH=CH 2、-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CD、-CH 2C≡CH、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-C(=O)CF 3、-C(=O)OCH 2CH 2N(CH 3)、-C(=O)NHCH 2CH 2N(CH 3)、-CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-SCH 2C(=O)N(CH 3) 2、-OC(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2OCH 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2或環丙基。
  18. 如請求項1至17任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自說明書所示的表3中的任一部分。
  19. 如請求項1至17任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 部分選自說明書所示的表4中的任一部分。
  20. 如請求項15至17任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 或 部分選自說明書所示的表5中的任一部分。
  21. 如請求項1至20任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自說明書所示的表6中的任一部分。 其中，表6中的每個部分獨立地任選被1、2、3、4、5或6個R 41取代。
  22. 如請求項1至21任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物選自下式中的任一個：
    R 16選自氫或氘； s選自0、1、2、3、4、5或6； t選自0、1、2、3或4。
  23. 如請求項1至22任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 41獨立地選自-F、-Cl、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)H、-S(=O)(C 1-3烷基)、3-6元環烷基或3-6元雜環基，其中所述-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-6炔基、-NH 2、-SH、3-6元環烷基或3-6元雜環基獨立地任選被1、2或3個R 42取代； 每個R 42獨立地選自-F；-C 1-3烷基；鹵代-C 1-3烷基；-CN；-OH；-NH 2；-NH(C 1-3烷基)；-N(C 1-3烷基) 2；-OC 1-3烷基；3-6元環烷基；或被1、2或3個選自-F、鹵代C 1-3烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2或-OC 1-3烷基的取代基取代的-C 1-3烷基。
  24. 如請求項1至23任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自說明書所示的表7中的任一部分； 其中，所述R 4獨立地任選地被1、2、3或4個R 41取代； 每個R 41獨立地選自說明書所示的表8中的任一部分。
  25. 如請求項1至24任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自說明書所示的表9中的任一部分。
  26. 如請求項1至25任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自說明書所示的表10中的任一部分。
  27. 如請求項1至26任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 51選自氫、氘、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-CN、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、-OC 1-3烷基、-O-(3-6元環烷基)、-SC 1-3烷基、-S(鹵代C 1-3烷基)或3-6元環烷基；其中，所述-C1-3烷基或3-6元環烷基任選被1、2或3個選自鹵素、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-OC 1-3烷基、-SH、-SC 1-3烷基或-S(鹵代C 1-3烷基)的取代基取代。
  28. 如請求項1至26任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 51選自氫、氘、-Cl、-CN、-CH 3、-CHF 2、-CH 2F、-CF 3、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-SCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-OCF 3、-CN、-CH 2CN、-COOH、-CONH 2、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-COOCH 3、 、 或 。
  29. 如請求項1至28任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 51選自氫。
  30. 如請求項1至29任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 52選自鹵素。
  31. 如請求項1至30任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 52選自-F。
  32. 如請求項1至31任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述前藥包含連接至R 4的前藥部分並且所述前藥部分能夠轉化為-OH。
  33. 如請求項1至32任一項所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述前藥選自以下任一式：
    R 43每次出現時獨立地選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ； R 4c選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代； R 4d和R 4e各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代； R 4f和R 4g各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代； R 4h、R 4i、R 4m、R 4n和R 4p各自選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 任選地，R 4f和R 4g和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代； 任選地，R 4f和R 4h和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代； R 4j每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2或3個選自鹵素的取代基取代；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-OC 1-6烷基的取代基取代的-C 1-6烷基; 每個（雜環基和雜芳基）每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子。
  34. 如請求項33所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，-OR 43選自說明書所示的表11中的任一部分。
  35. 如請求項34所述的式（I）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 、 或 部分選自說明書所示的表12中的任一部分。
  36. 一種如式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、或其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式： （II)
    其中， R a和R b和與它們分別連接的碳原子一起形成環D，其中環D獨立地任選地被一個或多個R S1取代；R c、R d和R e為氫；或 R b和R c和與它們分別連接的碳原子一起形成環E，其中環E獨立地任選地被一個或多個R S1取代；R a、R d和R e為氫；或 R d和R e和與它們分別連接的碳原子一起形成環J，其中環J獨立地任選地被一個或多個R S1取代；R a、R b和R c為氫； 環D、環E或環J是3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環； R 1選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； X 1選自CR 3或N； R 3選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； X 2選自CR 21R 22、NR 23、O、S、SO或SO 2； R 21和R 22各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)或-N(C 1-6烷基) 2； R 23選自氫或-C 1-6烷基； R 2選自 、 、 、 、 、 、-L-(3-12元雜環基)、-L-(3-12元環烷基)、-L-(6-12元芳基)、-L-(5-12元雜芳基)或-L-NR 24R 25； 每個L獨立地選自鍵或任選地被一個或多個R S9取代的C 1-10亞烷基； R 24和R 25各自獨立地選自氫或任選被一個或多個R S10取代的-C 1-10烷基； -L-(3-12元雜環基)中的所述3-12元雜環基任選地被一個或多個R S11取代； -L-(3-12元環烷基)中的所述3-12元環烷基任選地被一個或多個R S12取代； -L-(6-12元芳基基)中的所述6-12元芳基任選的被一個或多個R S13取代； -L-(5-12元雜芳基)中的所述5-12元雜芳基任選的被一個或多個R S14取代； Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 2選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S3取代； m 1、m 2、m 3、m 4或m 5獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； m 6或m 7獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； Y 3和Y 4各自獨立地選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 3和Y 4選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S4取代； w 1和w 2獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； w 3、w 4、w 5、w 6或w 7獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；條件在於w 6和w 7不同時為 0； Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 5選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S5取代； p 1和p 2各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於p 1和p 2不同時為0； p 3和p 4獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； Y 6選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 6選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S6取代； s 1和s 2獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； s 3和s 4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於s 3和s 4不同時為0； r 1和r 2獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； r 3和r 4獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； v選自0、1、2、3、4、5或6； 環A選自3-10元碳環、3-10元雜環、6-10元芳環或5-10元雜芳環，所述雜環或雜芳環每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子； 環B和環C各自獨立地選自3-10元雜環，除了稠合的N原子，其任選地還包含進一步1、2或3個選自N、O或S的雜原子； R S1、R S3、R S4、R S5、R S6、R S7、R S8、R S9、R S10、R S11、R S12、R S13和R S14獨立地選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2, -NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C1-6烷基)、-P(C1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基，3-6元環烷基、3-6元環烯基、3-6元環炔基、3-6元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個R Sa取代； 每個R Sa各自獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NO 2、-N 3、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基）、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-OC(=O)O(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(OC 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)NH(C 1-6烷基)、-OC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)NH 2、-NHC(=O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(=O)N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH 2、-N(C 1-6烷基)C(=O)NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O)(OC 1-6烷基)、-OS(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O)NH 2、-S(=O)NH(C 1-6烷基)、-S(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(OC 1-6烷基)、-OS(=O) 2(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2O(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2O(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2NH 2、-OS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-OS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2NH 2、-NHS(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH 2、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-PH(C 1-6烷基)、-P(C 1-6烷基) 2、-P(=O)H(C 1-6烷基)、-P(=O)(C 1-6烷基) 2、3-6元環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基；其中所述3-6元環烷基、3-6元雜環基、苯基或5-6元雜芳基獨立地任選被1、2或3個R Sb取代； 每個R Sb獨立地選自鹵素；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-OC 1-6烷基的取代基取代的-C 1-6烷基; q 1、q 2、q 3、q 4、q 5或q 6獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； t 1、t 2、t 3、t 4或t 5獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； R 61、R 62、R 71、R 72、R 73、R 74、R 81、R 82、R 83、R 84、R 91、R 92、R 93、R 94、R 101、R 102、R 103、R 104、R 111、R 112、R 113和R 114各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 4選自6-10元芳基、5-10元雜芳基、 或 ，其中所述6-10元芳基、5-10元雜芳基、 或 任選地獨立地被一個或多個R 4a取代； Z每次出現時獨立地選自C或N； 當Z選自C時，環G每次出現時獨立地選自6元芳環或5-6元雜芳環，並且環F每次出現時為3-10元碳環或3-10元雜環； 當Z選自N時，環G每次出現時選自5-6元雜芳環，並且環F每次出現時為3-10元雜環； 每個R 4a每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)H、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基、5-10元雜芳基或R 41，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2或3個R 4b取代； 每個R 4b獨立地選自鹵素；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OC 1-6烷基或環丙基的取代基取代的-C 1-6烷基； R 41選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 4c選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代； R 4d和R 4e各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代； R 4f和R 4g各自選自氫、-C 1-30烷基、-C 2-30烯基、-C 2-30炔基、-C(=O)C 1-6烷基、-C 0-6亞烷基-(3-20元碳環基)、-C 0-6亞烷基-(3-20元雜環基)、-C 0-6亞烷基-(6-10元芳基)或-C 0-6亞烷基-(5-10元雜芳基)，其各自獨立地被一個或多個R 4j取代； R 4h、R 4i、R 4m、R 4n和R 4p各自選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； 任選地，R 4f和R 4g和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代； 任選地，R 4f和R 4h和與它們分別連接的原子一起形成4-10元雜環基環，所述4-10元雜環基環任選地還包含1或2個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子並且任選地被一個或多個R 4j取代； R 4j每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被1、2或3個選自鹵素的取代基取代；-C 1-6烷基；鹵代-C 1-6烷基；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-NH(C 1-6烷基)；-N(C 1-6烷基) 2；-OC 1-6烷基；或被1、2或3個選自鹵素、鹵代C 1-6烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-OC 1-6烷基的取代基取代的-C 1-6烷基; R 5選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)R 55、-S(=O) 2R 55、-C(=O)R 55、-C(=O)(OR 53)、-OC(=O)(R 55)、-C(=O)NR 51R 52、-NR 51C(=O)(R 55)、-S(=O) 2NR 51R 52、-NR 51S(=O) 2R 55、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中，所述-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)R 55、-S(=O) 2R 55、-C(=O)R 55、-C(=O)(OR 53)、-OC(=O)(R 55)、-C(=O)NR 51R 52、-NR 51C(=O)(R 55)、-S(=O) 2NR 51R 52、-NR 51S(=O) 2R 55、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 51、R 52、R 53和R 54各自獨立地選自氫、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-NH 2、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述-C 1-6烷基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 55選自氫、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述-C 1-6烷基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基獨立地任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、氧代、-NO 2、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-O(C 1-6烷基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2(C 1-6烷基)、-C(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-6烷基)、-OC(=O)(C 1-6烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-6烷基)、-C(=O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(=O)(C 1-6烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-6烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)S(=O) 2(C 1-6烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； z 0選自0、1、2、3、4、5或6； 每個（雜環基和雜芳基）每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O) 2的雜原子。
  37. 如請求項36所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物選自下式中的任一個：
    其中，環D、環E或環J為3-6元碳環、含有1、2或3個選自-N-、-O-或-S-的環成員的3-6元雜環、苯環或含有1、2或3個選自-N-、-O-、-S-的環成員的5-6元雜芳環； z 1選自0、1、2、3、4、5或6。
  38. 如請求項36或37所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述化合物為說明書所示的表13中的任一部分。
  39. 如請求項36至38任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 1選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、氧代、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、6-10元環烷基、6-10元雜環基、6-8元芳基或5-8元雜芳基的取代基取代；
  40. 如請求項36至39任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 1選自-H、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CN、-COOH、-CH 2OH、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-SH、-S-CH 3、-CH 2SH、-CH 2CH 2SH、-CH=CH 2、-C≡CH、-CHCH=CH 2、-OCF 3、-OCHF 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  41. 如請求項36至40任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 1選自-H或-F。
  42. 如請求項36至41任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自氫、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、氧代、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-S(鹵代C 1-3烷基)、-S(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2(C 1-3烷基)、-C(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)OH、-C(=O)(OC 1-3烷基)、-OC(=O)(C 1-3烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-3烷基)、-C(=O)N(C 1-3烷基) 2、-NHC(=O)(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)C(=O)(C 1-3烷基)、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-3烷基)、-S(=O) 2N(C 1-3烷基) 2、-NHS(=O) 2(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基)S(=O) 2(C 1-3烷基)、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或 5-8元雜芳基。
  43. 如請求項36至42任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自-H、-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CN、-COOH、-CH 2OH、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CF 3、-CHF 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-SH、-S-CH 3、-S-CF 3、-CH 2SH、-CH 2CH 2SH、-CH=CH 2、-C≡CH、-CHCH=CH 2、-OCF 3、-OCHF 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)OCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  44. 如請求項36至43任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自-H、-F、-Cl、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-S-CF 3或 。
  45. 如請求項36至44任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 3選自-H。
  46. 如請求項36至45任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 、 、 、 、 、 、或 ； Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 2選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S3取代； m 1、m 2、m 3、m 4或m 5獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； Y 3和Y 4各自獨立地選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 3和Y 4選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S4取代； w 3、w 4、w 5、w 6或w 7獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；條件在於w 6和w 7不同時為 0； Y 2選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 5選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S5取代； p 1和p 2各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於p 1和p 2不同時為0； Y 6選自O、S、SO、SO 2、C=O、NH或CH 2，當Y 6選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S6取代； s 3和s 4各自獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，條件在於s 3和s 4不同時為0； r 3和r 4獨立地選自0、1、2、3、4、5或6； 環A每次出現時獨立地選自4元碳環、5元碳環、6元碳環、包括1個選自N的環成員的4元雜環、包括1至2個選自N或O的環成員的5元雜環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的6元雜環、苯環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環、或包括1個選自N的環成員的6元雜芳環。
  47. 如請求項36至46任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中： Y 2選自O、C=O、NH或CH 2，當Y 2選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S3取代； m 1選自0、1、2或3；m 2選自0、1、2或3；m 3選自0、1、2或3；m 4選自0、1、2或3；m 5選自0、1、2或3； Y 3和Y 4各自獨立地選自O、S、SO 2、NH或CH 2，當Y 3和Y 4選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S4取代； w 3選自0、1、2或3；w 4選自0、1、2或3；w 5選自0、1、2或3；w 6選自0、1、2或3；w 7選自0、1、2或3；條件在於w 6和w 7不同時為 0； Y 5選自O、S、SO 2、NH或CH 2，當Y 5選自NH或CH 2時，所述NH或CH 2任選被1或2個R S5取代； p 1選自1、2、3或4；p 2選自1、2、3或4； Y 6選自O、S或NH，當Y 6選自NH時，NH任選被1或2個R S6取代； s 1選自1、2、3或4；s 2選自1、2、3或4； r 3選自0、1、2或3；r 4選自0、1、2或3； 環A每次出現時獨立地選自4元碳環、5元碳環、6元碳環、包括1個選自N的環成員的4元雜環、包括1至2個選自N或O的環成員的5元雜環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的6元雜環、苯環、包括1至2個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環、或包括1個選自N的環成員的6元雜芳環。
  48. 如請求項36至47任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中： 每個R S3獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2；優選地，每個R S3獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2； q 1選自0、1、或2； 每個R S4獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2；優選地，每個R S4獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2； q 2選自0、1、或2； 每個R S5獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2，優選地，每個R S5獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2； q 3選自0、1、或2； 每個R S6獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2，優選地，每個R S6獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2； q 4選自0、1、或2；每個R S7獨立地選自-F、-Cl、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-SH、-S-CH 3、-S-CH 2CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-COO(CH 2CH 3)、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、或-CH(CH 3)NH 2，優選地，每個R S7獨立地選自-F、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CN、氧代、-NH 2、-OH、-O-CH 3、-COOH、-COO(CH 3)、-CH 2OH或-CH 2NH 2； q 5選自0、1、或2； 每個R S8每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-8元環烷基、含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-8元雜環基、苯基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、3-8元環烷基、4-8元雜環基、苯基或5-6元雜芳基任選獨立地被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-6元環烷基、4-6元雜環基、苯基或 5-6元雜芳基的取代基取代； R S8中的每個（R N1或R N2）獨立地選自氫或C 1-6烷基； 任選地，R S8中的(R N1和R N2)和與它們都連接的氮原子一起形成3-6元雜環，其任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)或-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代； q 6選自0、1、2或3； 每個R S11選自-C 1-3烷基。
  49. 如請求項36至48任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自說明書所示的表14中的任一部分。
  50. 如請求項36至49任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 。
  51. 如請求項36至50任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R S8每次出現時獨立地選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-8元環烷基、含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-8元雜環基、苯基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中所述-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、3-8元環烷基、4-8元雜環基、苯基或5-6元雜芳基任選獨立地被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、氧代、-NR N1R N2、-OR N1、-C(=O)R N1、-C(=O)OR N1、-OC(=O)R N1、-C(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)R N2、-OC(=O)OR N1、-NR N1C(=O)OR N2、-OC(=O)NR N1R N2、-NR N1C(=O)NR N1R N2、3-6元環烷基、4-6元雜環基、苯基或 5-6元雜芳基的取代基取代； R S8中的每個（R N1或R N2）獨立地選自氫或C 1-6烷基； 任選地，R S8中的(R N1和R N2)和與它們都連接的氮原子一起形成3-6元雜環，其任選被一個或多個選自鹵素、-C 1-6烷基、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)或-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代； q 6選自0、1、2或3。
  52. 如請求項36至51任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R S8每次出現時獨立地選自-F；甲基；-CF 3；-CN；氧代；-OH；-NH 2；-OCH 3；-NHC(=O)CH 3；-NHC(=O)OCH 3；-OC(=O)N(CH 3) 2；-NHC(=O)N(CH 3) 2； ； ； ； ； ； ； ；或被-F、-Cl、甲基、-CF 3、-CN、氧代、-OH、-NH 2、-OCH 3、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-OC(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 或 取代的甲基。
  53. 如請求項36至52任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R S8每次出現時獨立地選自-F、甲基、-CF 3、-CN、氧代、-OH、-NH 2、-OCH 3、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-OC(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  54. 如請求項36至53任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自說明書所示的表15中的任一部分。
  55. 如請求項36至54任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  56. 如請求項36至55任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，-X 2-R 2或-O-R 2部分選自 。
  57. 如請求項36至56任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自苯基、萘基、5-10元雜芳基或 ； 所述的5-10元雜芳基選自5元雜芳基、6元雜芳基或 （環G和環H上環元數之和選自9或10）； 中的Z每次出現時獨立地選自C； 中的環G每次出現時獨立地選自苯基或4-6元雜芳環； 中的環H每次出現時獨立地選自苯基或4-6元雜芳環； 任選地獨立地被一個或多個R 4a取代； 所述雜芳環含有1、2或3個選自N、O或S的環成員。
  58. 如請求項36至57任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自 ； 環G每次出現時獨立地選自6元芳環；含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環；或含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，環G每次出現時獨立地選自苯環；含有1個選自N或S的環成員的5元雜芳環；或含有1個選自N的環成員的6元雜芳環； 環H每次出現時獨立地選自6元芳環；含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的5元雜芳環；或含有1、2或3個選自N、O或S的環成員的6元雜芳環；優選地，環H每次出現時獨立地選自苯環或含有2個選自N的環成員的5元雜芳環。
  59. 如請求項36至58任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自 ； 環G每次出現時獨立地選自含有1個選自N或S的環成員的5元雜芳環；並且環H每次出現時獨立地選自苯環； 環G每次出現時獨立地選自包含1個選自N的環成員的6元雜芳環；並且環H每次出現時獨立地選自苯環；或 環G每次出現時獨立地選自苯環；並且環H每次出現時獨立地選自含有2個選自N的環成員的5元雜芳環。
  60. 如請求項36至59任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自說明書所示的表16中的任一部分。
  61. 如請求項36至60任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  62. 如請求項36至61任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中， 每個R 4a獨立地選自-F、-Cl、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-NH 2、-NO 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-OH、-O(C 1-3烷基)、-SH、-S(C 1-3烷基)、-C(=O)H、-C(=O)(C 1-3烷基)、3-6元環烷基或3-6元雜環基，其中所述-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷氧基、-C 2-3烯基、-C 2-6炔基、-NH 2、-SH、3-6元環烷基或3-6元雜環基獨立地任選被1、2或3個R 4b取代； 每個R 4b獨立地選自-F；-C 1-3烷基；鹵代-C 1-3烷基；-CN；-OH；-NH 2；-NH(C 1-3烷基)；-N(C 1-3烷基) 2；-OC 1-3烷基；或被1、2或3個選自-F、鹵代C 1-3烷基、-CN、-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2或-OC 1-3烷基的取代基取代的-C 1-3烷基。
  63. 如請求項36至62任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，每個R 4a獨立地選自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH=CH 2、-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CD、-CH 2C≡CH、-CHF 2、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F、-OCF 3、-CN、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-NH 2、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-C(=O)H、-C(=O)(CH 3)、-OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CH 2OH、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-SH、-SCH 3、-SCF 3、-OCHF 2、-CH(CF 3)OCH 3、-C(CH 3) 2OH、-CF(CH 3) 2、-OCH(CH 3) 2、-C(=O)OH、-NO 2、環丙基、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  64. 如請求項36至63任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自表9中的任一項。
  65. 如請求項36至64任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 4選自說明書所示的表17中的任一部分。
  66. 如請求項36至65任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 5選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代 1-6烷基、鹵代 1-6烷氧基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、3-6元環烷基或3-6元雜環基；其中，所述-C 1-6烷基、3-6元環烷基或3-6元雜環基任選被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、-CN、-NR 51R 52、-OR 53、-SR 54、-S(鹵代C 1-6烷基)、-S(=O)R 55、-S(=O) 2R 55、-C(=O)R 55、-C(=O)(OR 53)、-OC(=O)(R 55)、-C(=O)NR 51R 52、-NR 51C(=O)(R 55)、-S(=O) 2NR 51R 52、-NR 51S(=O) 2R 55、3-10元環烷基、3-10元雜環基、6-10元芳基或5-10元雜芳基的取代基取代； R 51、R 52、R 53和R 54各自獨立地選自氫、-C 1-6烷基或3-6元環烷基。
  67. 如請求項36至66任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 5選自氫、鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-OC 1-6烷基、-O-(3-6元環烷基)、-SC 1-6烷基、-S(鹵代C 1-6烷基)或3-6元環烷基；其中，所述-C 1-6烷基或3-6元環烷基任選被1、2或3個選自鹵素、-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、-CN、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-OH、-OC 1-6烷基、-SH、-SC 1-6烷基或-S(鹵代C 1-6烷基)的取代基取代。
  68. 如請求項36至67任一項所述的式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，R 5選自氫、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  69. 如請求項1至34任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，其中，所述的綴合形式為PROTAC分子。
  70. 如請求項1至69任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式選自說明書所示的表18中的任一化合物。
  71. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，以及藥學上可接受的賦形劑。
  72. 一種用於治療受試者癌症的方法，該方法包括給予有需要的受試者治療有效量的如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或請求項71所述的藥物組合物。
  73. 一種用於治療有需要的受試者癌症的方法，該方法包括： (a) 確定癌症是否與 K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H 突變和/或 K-Ras 野生型擴增相關；以及 （b）如相關，則給予有需要的受試者治療有效量的如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或請求項71的藥物組合物。
  74. 用於治療的如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或請求項71的藥物組合物。
  75. 用作藥物的如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式或請求項71的藥物組合物。
  76. 用於治療癌症的方法的如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或請求項71的藥物組合物。
  77. 如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或請求項71的藥物組合物用於治療癌症的用途。
  78. 如請求項1至70任一項所述的式（I）或式（II）的化合物、其立體異構體、其阻轉異構體、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體的藥學上可接受的鹽、其阻轉異構體的藥學上可接受的鹽、其前藥、其氘代分子或其綴合形式，或請求項71的藥物組合物用於製備治療癌症的藥物的用途。
  79. 如請求項72所述的治療癌症的方法、請求項76所述的治療癌症的方法的用途、請求項77所述的治療癌症的用途、或請求項78所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症選自胰腺癌、結直腸癌、肺癌（如非小細胞肺癌）、乳腺癌、大腸癌、胃癌、子宮內膜癌、食管癌或胃食管結合部癌。
  80. 如請求項72或79所述的治療癌症的方法、請求項76或79所述的治療癌症的方法的用途、請求項77或79所述的治療癌症的用途、或請求項78或79所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症與K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G13D、K-Ras G12R、K-Ras G12S、K-Ras G12A、K-Ras Q61H突變和/或K-Ras野生型擴增中的至少一種相關。
  81. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12C相關的癌症。
  82. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12D相關的癌症。
  83. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12V相關的癌症。
  84. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G13D相關的癌症。
  85. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12R相關的癌症。
  86. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12S相關的癌症。
  87. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras G12A相關的癌症。
  88. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras Q61H相關的癌症。
  89. 如請求項72、79或80所述的治療癌症的方法、請求項76、79或80所述的治療癌症的方法的用途、請求項77、79或80所述的治療癌症的用途、或請求項78、79或80所述的用於製備治療癌症的藥物的用途，其中，所述癌症是與K-Ras 野生型擴增相關的癌症。
  90. 一種選自說明書所示的表19中任一化合物的中間體。
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