WO2024012519A1 - Pan-kras抑制剂 - Google Patents

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WO2024012519A1
WO2024012519A1 PCT/CN2023/107172 CN2023107172W WO2024012519A1 WO 2024012519 A1 WO2024012519 A1 WO 2024012519A1 CN 2023107172 W CN2023107172 W CN 2023107172W WO 2024012519 A1 WO2024012519 A1 WO 2024012519A1
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WO
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fluoro
methoxy
pyrimidin
ethynyl
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PCT/CN2023/107172
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English (en)
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Inventor
刘晓辉
王艳峰
巫美凤
冯学蓉
曾炼
邹平菊
王叶叶
余晓慧
Original Assignee
北京华森英诺生物科技有限公司
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to compounds that inhibit multiple mutant forms of KRAS, namely PAN-KRAS inhibitors. Specifically, the present invention relates to PAN-KRAS compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparation and uses thereof.
  • Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog is a small GTPase and a member of the Ras family.
  • the KRas protein is in an inactive state when it binds to GDP; when extracellular growth and differentiation factors transmit signals to the KRAS protein, the enhanced protein binds to GTP and makes it an activated state, thus activating KRAS and downstream signals.
  • Signaling pathways such as RAS-RAF-MEK-ERK and RAS-PI3K-AKT regulate multiple cellular processes, including cell proliferation, differentiation, and survival.
  • KRAS mutations can continuously activate downstream cell signals, promote cell proliferation, migration and resistance to apoptosis, and induce tumor occurrence.
  • KRAS mutations are closely related to tumor formation and development. The role of KRAS in malignancy was observed more than 30 years ago. Approximately 20% of all human tumors have abnormal expression of KRAS, and KRAS mutations have been detected in 25-30% of lung adenocarcinomas (Samatar and Poulikakos, Nat Rev Drug Disc 2014, 13(12): 928-942 ). 80% of KRAS mutations occur in codon 12, causing single amino acid substitutions, the most important of which are G12D, G12V and G12C. The KRAS G12C mutation refers to the mutation of glycine at position 12 of the protein to cysteine.
  • KRAS G12D mutation refers to the mutation of glycine at position 12 of the protein to aspartic acid.
  • the frequency of tumor occurrence is pancreatic cancer (25.0%), colorectal cancer (13.3%), rectal cancer (10.1%), and non-small cell lung cancer. (4.1%) and small cell lung cancer (1.7%), etc.
  • KRAS has multiple other mutations, such as G12V, G12A, G12R, G12S, G13D, Y96D, Q61H, Q61K, etc. Different KRAS mutations occur at different frequencies in different types of cancer cells.
  • KRAS small molecule inhibitors of KRAS
  • GEFs guanine nucleotide exchange factors
  • KRAS G12C small molecule inhibitors targeting KRAS G12C have been clinically successful.
  • Amgen's First-in-Class KRAS G12C inhibitor AMG 510 has been approved by the US FDA on May 28, 2021 for the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutations.
  • Mirati and many domestic and foreign biopharmaceutical companies are also developing drugs targeting KRAS, but most of them target KRAS G12C or KRAS G12D mutations.
  • KRAS has multiple other mutations, such as G12V, G12A, G12R, G12S, G13D, Y96D, Q61H, Q61K, etc. These KRAS mutations play an important role in the development and progression of many types of cancer.
  • One aspect of the present invention provides a substituted fused ring aromatic compound with a novel structure, which has high inhibitory activity as a broad-spectrum inhibitor of KRAS mutations (PAN-KRAS inhibitor).
  • One aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof:
  • R 1 is selected from -CH 3 , -OCH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -Cl or cyclopropyl;
  • R 2 is selected from 8 to 10 membered bicyclic aryl or heteroaryl
  • R 3 is selected from halogen, preferably -F;
  • n is optionally 0 or 1;
  • q and n are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R 7 at each substitution position is independently selected from -H, -D, halogen, -CF 3 , -OH, -CN, -NR a R b , C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl , hydroxyl C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl COO-, p is optionally 0, 1 or 2; preferably, the C 1-3 alkyl is selected from methyl, ethyl or -CH 2 CH 2 -; Preferably, the hydroxyl C 1-3 alkyl group is selected from -CH 2 OH; Preferably, the C 1-3 alkyl COO- is selected from CH 3 COO-;
  • R 41 is selected from -C 1-3 alkoxy-3 to 9-membered heterocycloalkyl or -C 1-3 alkylamino-3 to 9-membered heterocycloalkyl;
  • X 1 is selected from C, O or S;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from -H, -D, C 1-3 alkyl, -OH or -C 1-3 alkyl-OH;
  • R 5 and R 6 are both H;
  • One-membered heterocycloalkyl, 8 to 10-membered bicyclic aryl, 8 to 10-membered bicyclic heteroaryl is optionally selected from halogen, methyl, ethyl, propyl, iso- Propyl, cyclopropyl, vinyl, 1-allyl, 2-allyl, ethynyl, propynyl, trifluoromethyl, amino, hydroxyl, carboxyl, p-toluenesulfonate group -C(O)NR a R b , -OCH 2 OCH 3 , C 1-3 alkyl COO-, -OC(O)OCH 2 CH 3 substituent substitution;
  • R a and R b are each independently H, D, C 1-3 alkyl
  • the heterocycloalkyl group has at least one heteroatom selected from N, O and S as a ring atom;
  • the halogen is selected from F or Cl;
  • Another aspect of the invention provides a compound of formula (I'), a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof:
  • R 1 is selected from -H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen;
  • R 2 is selected from 3 to 9 membered heterocycloalkyl, 5 to 6 membered monocyclic heteroaryl, C 6-10 aryl or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 3 is selected from halogen
  • n is optionally 0 or 1;
  • q and n are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R 7 at each substitution position is independently selected from -H, -D, halogen, -CF 3 , -OH, -CN, -NR a R b , -C(O)OR a , C 1-6 alkoxy base, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, p is optionally 0, 1, 2 or 3;
  • R 41 is selected from -C 1-3 alkoxy-C 3-9 cycloalkyl, -C 1-3 alkoxy-3 to 9-membered heterocycloalkyl, -C 1-3 alkoxy-5 to 6-membered monocyclic heteroaryl, -C 1-3 alkoxy-C 6-10 aryl or -C 1-3 alkoxy-8 to 10-membered bicyclic heteroaryl;
  • M and W are each independently selected from C atoms;
  • R a and R b are each independently H, D, C 1-6 alkyl
  • heterocycloalkyl group, monocyclic heteroaryl group, and bicyclic heteroaryl group have at least one heteroatom selected from N, O, and S as a ring atom;
  • the halogen is selected from F or Cl.
  • the C 1-6 alkyl group is selected from methyl, ethyl, or -CH 2 CH 2 -, and Group does not include
  • Another aspect of the invention provides a compound of formula (I"), a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof:
  • R 1 is selected from -CH 3 , -OCH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -Cl or cyclopropyl;
  • R 2 is selected from 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl
  • R 3 is selected from halogen, preferably -F;
  • n is optionally 0 or 1;
  • q and n are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R 7 at each substitution position is independently selected from -H, -D, halogen, -CF 3 , -OH, -CN, -NR a R b , C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl , hydroxyl C 1-3 alkyl, p is optionally 0, 1 or 2; preferably, the C 1-3 alkyl is selected from methyl, ethyl or -CH 2 CH 2 -; preferably, the C 1-3 alkyl The hydroxyl C 1-3 alkyl group is selected from -CH 2 OH;
  • R 41 is selected from -C 1-3 alkoxy-3 to 9-membered heterocycloalkyl
  • X 1 is selected from C, O, and S atoms, where, when X 1 is a C atom, R 5 and R 6 are both H;
  • M and W are both C atoms
  • the C 1-3 alkoxy group, C 1-3 alkyl group, hydroxyl C 1-3 alkyl group, 3 to 9 membered heterocycloalkyl group or 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl group are optionally substituted by 0, 1 , 2 or 3 independently selected from halogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 1-allyl, 2-allyl, ethynyl, propynyl, Substituted with trifluoromethyl, amino, hydroxyl, carboxyl, -C(O)NR a R b substituents;
  • R a and R b are each independently H, D, C 1-3 alkyl
  • the heterocycloalkyl group has at least one heteroatom selected from N, O and S as a ring atom;
  • the halogen is selected from F or Cl.
  • R1 is selected from -CH3 , -OCH3 , -OCH( CH3 ) 2 , -Cl, or cyclopropyl.
  • R 2 is selected from naphthyl or indazolyl, which naphthyl or indazolyl is optionally substituted by 0, 1, 2 or 3 independently selected from halogen, ethyl, propyl, iso Propyl, ethynyl, hydroxyl, p-toluenesulfonate group, -C(O)NR a R b , -OCH 2 OCH 3 , C 1-3 alkyl COO-, -OC(O)OCH 2 CH 3 or -OC(O)-phenyl substituent substitution;
  • R 2 is selected from
  • R3 is selected from -F.
  • R 41 is selected from -C 1-3 alkoxy-3 to 9 membered heterocycloalkyl or -C 1-3 alkylamino-3 to 9 membered heterocycloalkyl, wherein said 3 to 9 membered heterocycloalkyl
  • the 9-membered heterocycloalkyl group is selected from hexahydropyrrozinyl, azocyclopentanyl or morpholinyl, which is optionally replaced by 0, 1 , 2 or 3 substituents independently selected from halogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • the 3 to 9 membered heterocycloalkyl group is selected from
  • two hydrogens on optional one C atom of the C 1-3 alkoxy group or C 1-3 alkylamino group are substituted to form a cyclopropyl or cyclobutyl group.
  • R 41 is selected from:
  • R 7 at each substitution position is independently selected from -H, -D, halogen, -CF 3 , -OH, -CN, -NR a R b , C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl, hydroxy C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl COO-, p is optionally 0, 1 or 2; preferably, the C 1-3 alkyl is selected from methyl , ethyl or -CH 2 CH 2 -; preferably, the hydroxyl C 1-3 alkyl group is selected from -CH 2 OH; preferably, the C 1-3 alkyl COO- is selected from CH 3 COO-;
  • X 1 is selected from C or O, where, when X 1 is C, R 5 and R 6 are both H;
  • each of R a and R b is independently H, D, or C 1-3 alkyl.
  • R a and R b are each independently H or methyl.
  • the halogen is selected from F or Cl.
  • Selected from described optionally selected from halogen, -CF 3 , -OH, -CN, -NR a R b , C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl, hydroxyl C 1-3 Alkyl- or C 1-3 alkyl C(O)O- substituent substitution;
  • the compound, its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, the compound of formula (I) is such as formula (Ia), formula (Ib), Formula (Ic), Formula (Id), Formula (Ie), Formula (If), Formula (Ig), Formula (Ih), Formula (Ii), Formula (Ij), Formula (Ik), Formula (I-1 ), formula (Im), formula (In), formula (Io), formula (Ip), formula (Iq), formula (Ir), formula (Is), formula (It), formula (Iu), formula (Iv ), formula (Iw), formula (Ix), formula (Iy) or formula (Iz),
  • R 9 is selected from H, -CH 2 OCH 3 , -C(O)N(CH 3 ) 2 , -C(O)CH 3 , -C(O)OCH 2 CH 3 ,
  • R 1 , R 3 , R 41 , R 7 , m, n, q, and p are as described above.
  • the compound a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a solvate or a prodrug thereof, wherein the pharmaceutically acceptable salt includes hydrochloride, hydrobromide Salt, sulfate, phosphate, carbonate, formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, methanesulfonate, lactate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, Any one or combination of succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate or malate.
  • Ts is p-toluenesulfonyl group and Ac is acetyl group.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs thereof, which includes the following steps:
  • Compound (I-1) and compound (R 1′ H) undergo a substitution reaction to generate compound (Ma).
  • the R 1′ group is selected from R 8 or R 8 substituted by a protecting group.
  • the R 8 The group is selected from
  • R 1 , R 2 , R 41 , R 5 , R 6 , R 7 , M, W, X 1 , m, n, q, and p are as defined above.
  • compositions characterized in that the composition contains the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, its prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof. Excipients accepted.
  • Another aspect of the present invention provides the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, its prodrug, and the pharmaceutical composition for use in the preparation of drugs for the treatment of cancer, immune diseases, or Use in the preparation of kits for prognostic assessment of cancer patients;
  • the pharmaceutical composition also contains another drug for treating cancer or immune diseases;
  • the cancer includes but is not limited to pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, ovarian cancer, etc.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, and its prodrugs in the preparation of KRAS inhibitors; preferably , Use in the preparation of KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G12A, KRAS G12S, KRAS G12C, KRAS G13D, KRAS Q61H, KRAS Q61K and other KRAS mutation inhibitors.
  • Another aspect of the present invention provides a method for inhibiting mutant KRAS in a biological sample, which comprises mixing the biological sample with the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer, a solvate, its prodrug or the pharmaceutical composition.
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating KRAS mutation-mediated diseases, comprising administering to a patient in need thereof the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer, a solvate, its prodrug or the steps of said pharmaceutical composition.
  • the administration amount of the compound, its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, its prodrug or the pharmaceutical composition is an effective amount.
  • Compounds of the present disclosure may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • Compounds of the present disclosure containing asymmetric carbon atoms can be isolated in optically active pure form or racemic form. Optically active pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents. Racemates, diastereomers, and enantiomers are all included within the scope of this disclosure.
  • Compounds of the present disclosure also include tautomeric forms.
  • the tautomeric form results from the exchange of a single bond with an adjacent double bond and the accompanying migration of a proton.
  • C 1-6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms;
  • C 3-6 means that the group can have 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • substituted or “substituted” means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom or group are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific atom or group is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are substituted.
  • the type and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemical achievability.
  • any variable eg, Rn
  • its definition in each instance is independent.
  • Rn when any variable (eg, Rn ) occurs more than once in the composition or structure of a compound, its definition in each instance is independent.
  • a group is substituted by 1 to 5 R, then said group may optionally be substituted with up to 5 R, with independent options for R in each case.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms an alkyl group, most preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 , 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2- Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl base, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl groups: Base, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl Oxygen group, heterocycloalkyloxy group, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylic acid ester group, the present disclosure is preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl , deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxyl-substit
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3 -Butenyl etc. Alkenyl may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein the alkynyl group can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino , halogen, mercapto, cyano, nitro, phenol, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkyl Thio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic alkane substituent, the cycloalkyl ring containing at least 3 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • heterocyclyl or “heterocycloalkyl” refers to a saturated monocyclic cyclic hydrocarbon substituent in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) heteroatoms, but excluding the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms are carbon.
  • heterocyclyl examples include pyrrolyl, imidazolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazine group, morpholinyl, thiomorpholinyl, etc., preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, cycloheptyl, 1,4-diazacycloheptyl and piperazinyl.
  • Heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, cyano, nitro, chlorine, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated pi electron system, preferably 6 to 12 members, such as benzene base and naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring can be condensed on a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo 3-8 membered cycloalkyl and benzo 3-8 membered Heteroalkyl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group contains 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, A heterocyclic group containing a sulfur atom; or a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and carbon atoms.
  • the heteroaryl group is preferably 5- or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyridyl
  • Azinyl and the like are preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl, pyrrolyl and oxazolyl.
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, chlorine, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • groups which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, chlorine, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group
  • Pd(Ph 3 P) 4 Tetrakis(triphenylphosphine)palladium
  • Any hydrogen atom described in this disclosure may be replaced by its isotope deuterium.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, are independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art is able to determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort.
  • pharmaceutically acceptable means, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissue without, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications of those compounds, materials, compositions and/or dosage forms.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that retains the biological potency of the free acid and base of a particular compound without adverse biological effects.
  • acid including organic acids and inorganic acids
  • base addition salts including organic bases and inorganic bases.
  • salts of the present disclosure can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds containing acid groups or bases.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the drugs or pharmaceutical compositions of the present disclosure may be administered orally, topically, parenterally, or mucosally (eg, bucally, by inhalation, or rectally) in dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers Apply. It is usually desirable to use the oral route.
  • the active agent may be administered orally in the form of capsules, tablets, etc. (see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition).
  • the active pharmaceutical ingredient may be combined with non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients such as binders (e.g., pregelatinized cornstarch, polyvinylpyrrolidone, or hydroxypropylmethyl).
  • binders e.g., pregelatinized cornstarch, polyvinylpyrrolidone, or hydroxypropylmethyl.
  • cellulose cellulose
  • fillers for example, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol and other reducing and non-reducing sugars, microcrystalline cellulose, calcium sulfate or calcium hydrogen phosphate
  • lubricants for example, , magnesium stearate, talc or silica, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, calcium stearate, etc.
  • disintegrating agent for example, potato starch or hydroxyl sodium starch acetate
  • wetting agents for example, sodium lauryl sulfate
  • coloring and flavoring agents gelatin, sweeteners, natural and synthetic gums (such as acacia, tragacanth or alginate), Buffer salt, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax, etc.
  • the pharmaceutical component may be derivatized with a non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier (e.g., ethanol, glycerol, water), anti-sedimentation agent (e.g., sorbitol syrup, cellulose or hydrogenated edible fats), emulsifiers (e.g., lecithin or gum arabic), non-aqueous carriers (e.g., almond oil, oil esters, ethanol or fractionated vegetable oils), preservatives (e.g., p- Methyl hydroxybenzoate or p-propyl hydroxybenzoate or sorbic acid) and other combinations.
  • Stabilizers such as antioxidants (BHA, BHT, propyl citrate, sodium ascorbate, citric acid) may also be added to stabilize the dosage form.
  • compositions of the present disclosure comprising a compound of formula I as active compound may also incorporate beads, microspheres or microcapsules, for example constructed from polyglycolic acid/lactic acid (PGLA).
  • PGLA polyglycolic acid/lactic acid
  • Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups, emulsions or suspensions or they may be presented as a dry product for constitution with water or other suitable excipients before use.
  • Formulations for oral administration may be suitably formulated to provide controlled or delayed release of the active compound.
  • the drugs or pharmaceutical compositions of the present disclosure may be delivered parenterally, i.e., intravenously (iv), intracerebroventricular (icv), subcutaneously (sc), intraperitoneally (ip), intramuscularly (im), subcutaneously (sd) or intradermal (id) administration, by direct injection, via, for example, bolus injection or continuous infusion.
  • Formulations for injection may be presented in unit dosage form, eg in ampoules or multi-dose containers with an added preservative.
  • the compositions may take the form of excipients, suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as anti-sedimentation agents, stabilizers and/or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle (eg, sterile pyrogen-free water) before use.
  • the drugs or pharmaceutical compositions of the present disclosure may also be formulated for rectal administration, for example, as suppositories or retention enemas (eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides).
  • suppositories or retention enemas eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • treating includes inhibiting, alleviating, preventing, or eliminating one or more symptoms or side effects associated with the disease, condition, or disorder being treated.
  • an effective amount refers to a dose sufficient to treat, inhibit, or alleviate one or more symptoms of the disease state being treated or otherwise provide the desired pharmacological and/or physiological effect.
  • the precise dosage will vary based on a variety of factors, such as subject-dependent variables (e.g., age, immune system health, etc.), disease or disease, and the treatment administered.
  • An effective amount can be compared to a control.
  • controls are known in the art and discussed herein, and may be, for example, the subject's condition before or without administration of the drug or drug combination, or in the case of a drug combination, the combined effect may be Compare the effects with administering just one drug.
  • excipient is used herein to include any other compound that may be contained in or on the microparticles that is not a therapeutic or biologically active compound. Therefore, the excipients should be pharmaceutically or biologically acceptable or relevant, eg, the excipients are generally non-toxic to the subject. "Excipient” includes a single such compound and is also intended to include a plurality of compounds.
  • composition means a composition comprising a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable ingredient selected from the following, depending on the mode of administration and the nature of the dosage form, Including but not limited to: carriers, diluents, adjuvants, excipients, preservatives, fillers, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavors, antibacterial agents , antifungal agents, lubricants, dispersants, temperature-sensitive materials, temperature regulators, adhesives, stabilizers, suspending agents, etc.
  • patient refers to any animal or cells thereof that is subject to the methods described herein, whether in vitro or in situ.
  • the patient, subject or individual is a human.
  • a compound or composition may be administered in any amount and by any route of administration effective to treat or reduce the severity of a disease associated with KRAS.
  • the present disclosure relates to a method of inhibiting KRAS in a biological sample, comprising the step of contacting the biological sample with a compound of the present disclosure or a composition comprising the compound.
  • biological sample includes, but is not limited to, cell cultures, or extracts thereof; biopsy material obtained from mammals, or extracts thereof; and blood, saliva, urine, feces, semen, tears, or other body fluids, or extracts thereof things. Inhibition of enzymes in biological samples can be used to achieve a variety of purposes known to those skilled in the art. Examples of such purposes include, but are not limited to, biological analysis, gene expression studies, and biological target identification.
  • a method of the present disclosure for inhibiting KRAS in a patient comprising the step of administering to said patient a compound of the present disclosure or a composition comprising said compound.
  • the provided compounds are KRAS inhibitors and therefore useful in the treatment of one or more conditions associated with KRAS activity. Accordingly, in certain embodiments, the present disclosure provides a method for treating a KRAS-mediated disorder, comprising the step of administering to a patient in need thereof a compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.
  • KRAS-mediated disorder, disease and/or condition means any disease or other deleterious condition in which KRAS or mutants thereof are known to play a role. Accordingly, another embodiment of the present disclosure relates to treating or reducing the severity of one or more diseases in which KRAS or mutants thereof are known to play a role.
  • the present disclosure provides a method for treating one or more disorders, diseases, and/or conditions, wherein the disorder, disease, or condition is a proliferative disease, such as cancer, an inflammatory disorder, or a viral infection.
  • a proliferative disease such as cancer, an inflammatory disorder, or a viral infection.
  • the present disclosure provides a method of treating cancer or another proliferative disorder, comprising administering to a patient suffering from cancer or another proliferative disorder a compound or composition of the present disclosure.
  • the methods of treating cancer or another proliferative disorder comprise administering to a mammal the compounds and compositions of the present disclosure.
  • the mammal is a human.
  • inhibit cancer and “inhibit cancer cell proliferation” refer to inhibiting the growth, division, maturation or survival of cancer cells, and/or causing cancer cell death through cytotoxicity, nutrient depletion or induction of apoptosis, Individually or collectively with other cancer cells.
  • tissues containing cancer cells whose proliferation is inhibited by the compounds and compositions described herein and for which the methods described herein are applicable include, but are not limited to, breast, prostate, brain, blood, bone marrow, liver, pancreas, epidermis, kidney, Colon, ovaries, lungs, testicles, penis, thyroid, parathyroid, pituitary gland, thymus, retina, uvea, conjunctiva, spleen, head, neck, trachea, gallbladder, rectum, salivary glands, adrenal glands, throat, esophagus, lymph nodes, Sweat glands, sebaceous glands, muscles, heart and stomach.
  • Cancers treated by compounds or compositions of the present disclosure include, but are not limited to, melanoma, liposarcoma, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, leukemia, kidney cancer, esophageal cancer, brain cancer, lymphoma or colorectal cancer, and the like.
  • the cancer is primary effusion lymphoma (PEL).
  • Compounds of the present disclosure may be used to treat proliferative diseases selected from the group consisting of: brain, kidney, liver, adrenal gland, bladder, breast, stomach, gastric tumors, ovary, colon, rectum, prostate, pancreas, lung, vagina, cervix, testis , benign or malignant tumors and cancers of the urogenital tract, esophagus, larynx, skin, bone or thyroid; sarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiple myeloma or gastrointestinal cancer (especially colorectal cancer or Colorectal adenomas) or tumors of the neck and head, epidermal hyperplasia, psoriasis, prostatic hyperplasia, neoplasia, neoplasia with epithelial features, adenoma, adenocarcinoma, keratoacanthoma, epidermoid carcinoma, large cell carcinoma, non-small cell lung
  • cancers of the present disclosure include, but are not limited to, leukemias (e.g., acute leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myeloblastic leukemia, acute promyeloid leukemia, acute myelomonocytic leukemia , acute monocytic leukemia, acute erythroleukemia, chronic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia), polycythemia vera, lymphoma (such as Hodgkin's disease or non-Hodgkin's disease) , Waldenström's macroglobulinemia, multiple myeloma, heavy chain diseases, and solid tumors such as sarcomas and carcinomas (e.g., fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, notochord tumor, angiosarcoma, endotheli
  • the cancer is glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma , ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, or retinoblastoma.
  • GBM glioblastoma multiforme
  • medulloblastoma medulloblastoma
  • craniopharyngioma ependymoma
  • ependymoma pinealoma
  • hemangioblastoma acoustic neuroma
  • oligodendroglioma schwannoma
  • the cancer is an acoustic neuroma, an astrocytoma (eg, grade I-pilocytic astrocytoma, grade II-low-grade astrocytoma, grade III-pleomorphic astrocytoma, or Grade IV - glioblastoma (GBM), chordoma, CNS lymphoma, craniopharyngioma, brainstem glioma, ependymoma, mixed glioma, optic glioma, ventricular glioma Subtubular ependymoma, medulloblastoma, meningioma, metastatic brain tumor, oligodendroglioma, pituitary tumor, primary neuroectodermal (PNET) tumor, or schwannoma.
  • GBM Grade IV - glioblastoma
  • the cancer is a type more common in children than adults, such as brainstem glioma, craniopharyngioma, ependymoma, juvenile pilocytic astrocytoma (JPA) , medulloblastoma, optic glioma, pineal gland tumor, primary neuroectodermal tumor (PNET) or rhabdoid tumor.
  • the patient is an adult patient. In some embodiments, the patient is a child or pediatric patient.
  • cancer includes, but is not limited to: mesothelioma, hepatobiliary (liver and bile duct), bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, cutaneous or intraocular melanoma, ovarian cancer Cancer, colorectal cancer, rectal cancer, anal area cancer, gastric cancer, gastrointestinal tract (stomach, colorectum and duodenum), uterine cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer , Hodgkin's disease, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethra cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, chronic myeloid Leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or urinary duct cancer, renal cell carcinoma, renal pelvis cancer, non
  • the cancer is selected from the group consisting of hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, epithelial ovarian cancer, or fallopian tube cancer; papillary serous cystadenocarcinoma or uterine papillary serous carcinoma (UPSC); prostate cancer; testicular cancer; gallbladder cancer ; Cholangiohepatoma; Synovial sarcoma of soft tissue and bone; Rhabdomyosarcoma; Osteosarcoma; Chondrosarcoma; Ewing's sarcoma; Pleomorphic thyroid cancer; Adrenocortical adenoma; Pancreatic cancer; Pancreatic duct or pancreatic cancer; Gastrointestinal tract /Gastric (GIST) cancer; Lymphoma; Squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN); Salivary gland cancer; Glioma or brain cancer; Neurofibromatosis-1-associated malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST); Walden
  • Primary tumor is relative to secondary tumor.
  • Primary tumor refers to a tumor that first appears in a certain location such as the lung, liver, intestine, head, or skin. It can be called Primary lung cancer, primary liver cancer, primary intestinal cancer, etc.
  • inflammatory disease includes such autoimmune, allergic conditions and inflammatory conditions, for example selected from the group consisting of arthritis, ankylosing spondylitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, gastritis, pancreatitis, Crohn's disease disease, celiac disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, gout, organ or transplant rejection, acute or chronic graft-versus-host disease, chronic allograft rejection, bechet disease, uveitis, psoriasis, dermatitis, atopic dermatitis, dermatomyositis, myasthenia gravis, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, Sjogren's syndrome, and blistering conditions (such as pemphigus vulgaris ), antibody-mediated vasculitis syndromes, including ANCA-related vasculitis, purpura, and immune complex vas
  • the allergic condition may be selected inter alia from contact dermatitis, celiac disease, asthma, hypersensitivity to house dust mites, pollen and related allergens, beryllium poisoning.
  • the respiratory condition may be especially selected from the group consisting of asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis, pulmonary edema, pulmonary embolism, pneumonia, pulmonary sarcoidosis, silicosis, pulmonary fibrosis, respiratory failure, acute respiratory syndrome. Distress syndrome, primary pulmonary hypertension and emphysema, etc.
  • viral infection includes but is not limited to retrovirus infection, hepatitis virus infection, COVID-19 new coronavirus infection, Zika virus infection, dengue virus infection, etc.
  • the present disclosure provides combination therapies using compounds as described herein with other therapeutic agents.
  • the term "combination therapy" as used in this disclosure includes administration of these agents in a sequential manner, in which each therapeutic agent is administered at a different time, as well as administration of these therapeutic agents, or at least two agents, substantially simultaneously.
  • the sequence, or substantially simultaneous administration of each agent may be effected by any appropriate route, including, but not limited to, oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, and direct absorption through mucosal tissue.
  • the agents can be administered by the same route or by different routes. For example, a first agent may be administered orally and a second agent administered intravenously. Additionally, selected combination agents can be administered by intravenous injection, while other agents of the combination can be administered orally. Alternatively, for example, two or more agents may be administered by intravenous or subcutaneous injection.
  • NMR Agilent 400MR DD2 nuclear magnetic instrument.
  • the measurement solvents are deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ).
  • the internal standard is tetramethylsilane ( TMS).
  • Liquid mass spectrometry LC-MS: Agilent 1260 Infinity II-InfinityLab LC/MSD mass spectrometer.
  • HPLC Agilent 1260 Infinity II high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 5um 150x 4.6mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plate HSGF254 silica gel plate (Yantai Jiangyou Silica Gel Development Co., Ltd.), specification 0.9mm-1mm.
  • Reagents 7-chloro-8-fluoro-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one, (R)-3-methylpiperidine Din-3-ol, N,N-diisopropylethylamine, 3-methylazetidin-3-ol, 2,4,7-trichloro-8-fluoro-5-methylpyridinone [4,3-d]pyrimidine, 4-amino-2,6-dichloropyridine, 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluoro Boric acid) salt, 4-dimethylaminopyridine, di-tert-butyl dicarbonate, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium dichloride, diisopropylamine
  • Example 1 4-(4-((1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS) )-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6 -Synthesis of fluoronaphthalene-2-ol formate (1)
  • Step 4 (1R,5S)-3-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)-yl)methyl Synthesis of oxy)-5-methylpyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (1-d)
  • Step 5 (1R, 5S)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene -1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d Synthesis of ]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (1-e)
  • Step 6 (1R, 5S)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-( ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)- Synthesis of 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (1-f)
  • Step 7 4-(4-((1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS )-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6 -Synthesis of fluoronaphthalene-2-ol formate (1)
  • Example 2 4-(4-((1R,5S)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS) )-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6 -Synthesis of fluoronaphthalene-2-ol formate (2)
  • Step 4 (1R,5S)-3-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrroline-7a(5H)-yl)methyl Synthesis of oxy)-5-methylpyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane (2-d)
  • Step 5 ((1R,5S)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl) Naphthyl-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4, Synthesis of 3-d]pyrimidin-4-yl)-8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane (2-e)
  • Step 6 (1R, 5S)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-8 -Synthesis of oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane (2-f)
  • Step 7 4-(4-((1R,5S)-8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyridin[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6 -Synthesis of fluoronaphthalen-2-ol (2)
  • the reaction solution was separated and purified by synthetic liquid chromatography to obtain the target product 4-(4-((1R,5S)-8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro- 2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyridin[4,3-d]pyrimidin-7-yl )-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (2, 0.47 mg).
  • Example 3 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azepan-4-ol formate (3)
  • Step 1 Synthesis of 1-(5,7-dichloro-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azepan-4-ol (3-a)
  • Step 2 Synthesis of 4-(azepan-1-ol)-7-chloro-8-fluoro-5-methyl-2-(methylthio)pyridine[4,3-d]pyrimidine (3 -b)
  • Step 3 Synthesis of 4-(azepan-1-ol)-7-chloro-8-fluoro-5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidine (3-c)
  • Step 4 4-(azepan-1-ol)-7-chloro-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidine-7a(5H)- Synthesis of methyl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidine (3-d)
  • Step 5 4-(azepan-1-ol)-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(triisopropylsilyl)acetylene base)naphthalen-1-yl)-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3 -d] Synthesis of pyrimidines (3-e)
  • Step 6 4-(azepan-1-ol)-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-((2R, 7dS Synthesis of )-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidine (3-f)
  • Step 7 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azepan-4-ol carboxylate (3)
  • Step 2 (1R)-3-(7-chloro-8-fluoro-5-methyl-2-(methylthio)pyridin[4,3-d]pyrimidin-4-yl)cyclohexane-1 -Alcohol(4-b)
  • Step 3 (1R)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(triisopropylsilylethynyl)naphthalene-1-yl
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (4-d)
  • Step 5 (1R)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 -yl)-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidine- Preparation of 4-yl)cyclohexan-1-ol (4-e)
  • Step 6 (1R)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-((2R, 7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-4-yl)cyclohexane-1- Alcohol(4-f)
  • Step 7 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy
  • )-4-((3R)-3-hydroxycyclohexyl)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-ol formate (4)
  • reaction solution was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidine-7a( 5H)-yl)methoxy)-4-((3R)-3-hydroxycyclohexyl)-5-methylpyridin[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-ol carboxylate (4, 1.98mg, yield 11.08%).
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Synthesis of 5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (5-b)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Synthesis of 5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (5-c)
  • Step 5 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- 2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine-4 Synthesis of -yl)-3-methylpiperidin-3-ol (5-d)
  • Step 6 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine -Synthesis of 3-alcohol (5-e)
  • Step 7 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol carboxylate Synthesis(5)
  • Step 1 (1-(7-chloro-8-fluoro-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl )Synthesis of methanol (6-a)
  • Step 2 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)methanol (6-b)
  • Step 3 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)methanol (6-c)
  • Step 4 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) -2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine- Synthesis of 4-yl)piperidin-3-yl)methanol (6-d)
  • Step 5 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl) Synthesis of methanol (6-e)
  • Step 6 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy yl)-4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-ol carboxylate Synthesis(6)
  • Example 7 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol carboxylate Synthesis(7)
  • the reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl) -8-Fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3- d] Pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol carboxylate (7, 2.96 mg, yield 17.2%).
  • ESI[M+H] + 637.2.
  • Step 2 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 Synthesis of -yl)-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (8-b)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 Synthesis of -yl)-5-methoxy-2-(methanesulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (8-c)
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene- 1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3 Synthesis of -d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (8-d)
  • Step 5 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-((( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine -Synthesis of 3-alcohol (8-e)
  • Step 6 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Synthesis of tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (8 -f)
  • Step 7 (R)-1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol carboxylate
  • reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene- 1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[ 4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol carboxylate (8, 4.09 mg, yield 12.6%).
  • ESI[M+H] + 624.2.
  • Step 1 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 -yl)-5-methoxy-2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3- Synthesis of alcohol (9-a)
  • Step 2 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy Synthesis of -2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (9-b)
  • Step 3 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy-2-((1-( Synthesis of morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol formate (9)
  • Example 10 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (10 )
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Synthesis of 5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (10-c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Synthesis of 5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (10-d)
  • Step 5 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) -2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidine-4 Synthesis of -yl)-3-methylpiperidin-3-ol (10-e)
  • ESI [M+H] + 818.1
  • Step 6 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine- Synthesis of 3-alcohols (10-f)
  • Step 7 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (10 )
  • the reaction solution was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine -3-ol (10, 40 mg, yield 28.2%).
  • Example 11 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (11 )
  • the filtrate was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine- 3-alcohol (11, 10 mg, yield 86.5%).
  • Step 1 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- 5-Methyl-2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine-3- Synthesis of alcohol (12-a)
  • Step 2 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-(( Synthesis of 1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (12-b)
  • Step 3 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-((1-(morpholinylmethyl)) Cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (12-c)
  • Step 4 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-((1-(morpholinmethyl)) Synthesis of cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (12)
  • the filtrate was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-((1 -(morpholinylmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (12, 12 mg, yield 57.1% ).
  • Step 3 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)methanol (13-c)
  • Step 4 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methyl-2-(methanesulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)methanol (13-d)
  • Step 5 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidine Synthesis of -4-yl)piperidin-3-yl)methanol (13-e)
  • Step 6 (1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS )-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine -Synthesis of 3-alcohol (13-f)
  • Step 7 5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of 4-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalen-2-ol (13)
  • Example 14 (3R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxy-7,8-dihydronaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- Synthesis of 3-alcohols (14)
  • N,N-diisopropylethylamine (658 mg, 5.1 mmol) and 3-methylpiperidin-3-ol hydrochloride (316 mg, 2.6 mmol) were added, and the reaction was carried out at 0° C. for 0.5 hours.
  • Step 2 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 Synthesis of -yl)-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (14-b)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 Synthesis of -yl)-5-methoxy-2-(methanesulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (14-c)
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 -yl)-2-(((2R,7aS)2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3d]pyrimidine- Synthesis of 4-yl)piperidin-3-ol (14-d)
  • Step 5 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-((( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine -Synthesis of 3-alcohol (14-e)
  • Step 6 (3R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxy-7,8-dihydronaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- 3-alcohol(14)
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (15-c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (15-d)
  • Step 5 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) -5-Methyl-2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine-3 -Preparation of alcohols (15-e)
  • Step 6 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-(( Preparation of 1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (15-f)
  • Step 7 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-((1-(morpholinylmethyl)) Preparation of cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (15) 1-(7-(8-ethynyl) -7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy (15-f, 25 mg, 0.04 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml) at 25°C and added 1,4-dioxane hydrochloric acid solution (0.5ml), react for 0.5h.
  • reaction solution was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-(( 1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (15, 5.27 mg, yield 21.08%).
  • Example 16 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)aza-4- Preparation of alcohol(16)
  • Step 2 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (16-b)
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (16-c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) -2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine- Preparation of 4-yl)zepam-4-ol (16-d)
  • Step 5 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)aza-4- Preparation of alcohol(16)
  • Example 17 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) -2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine Preparation of -4-yl)zepam-4-ol (17)
  • Step 1 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (17-a)
  • Step 2 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) -2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine- Preparation of 4-yl)zepam-4-ol (17-b)
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2-(((2R, 7aS)-2-Fluorotetrahydro-1H-pyridine Preparation of alloxazin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (17-c)
  • Step 4 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H - Preparation of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (17)
  • Example 18 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy-2-((1-(morpholinylmethyl) Preparation of )cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (18)
  • Step 1 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)- Preparation of 5-methoxy-2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol ( 18-a)
  • Step 2 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-5-methoxy-2
  • Step 3 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy-2-((1-(morpholinylmethyl) Preparation of )cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)zepam-4-ol (18)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 Preparation of -yl)-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (19-c)
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1 Preparation of -yl)-5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (19-d)
  • Step 5 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene- 1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d Preparation of ]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (19-e)
  • Step 6 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-((( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3- Preparation of methylpiperidin-3-ol (19-f)
  • Step 7 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol Preparation(19)
  • the reaction solution was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-((( 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3- Methylpiperidin-3-ol (19, 60 mg, yield 15.21%).
  • Step 1 (R)-1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy-2-((1-( Synthesis of morpholinomethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (20)
  • reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene- 1-yl)-8-fluoro-5-methoxy-2-((1-(morpholinmethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl) Piperidin-3-ol (20, 4.89 mg, yield 15.4%).
  • Step 2 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Synthesis of -1-yl)-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (21- b)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Synthesis of -1-yl)-5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (21 -c)
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Synthesis of -1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy (21-d)
  • Step 5 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-((( Synthesis of 2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy (21-e)
  • Step 6 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine-3- Synthesis of alcohol formates (21)
  • the reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethynyl- 7-Fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy) -5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine (Din-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (21, 70 mg, yield 9.2%).
  • Step 1 (R)-1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine-3- Synthesis of alcohol
  • Example 23 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol Synthesis
  • Step 1 1-(7-chloro-8-fluoro-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylaza Synthesis of cyclobutane-3-ol (23-a)
  • Step 2 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol (23-b )
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol (23- c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (23-d)
  • Step 5 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy]-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylnitrogen Synthesis of heterocyclobutane-3-ol (23-e)
  • Step 6 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol Synthesis(23)
  • Example 24 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol Synthesis of trifluoroacetate
  • Step 1 (1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro- 1H-Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-3- Synthesis of alcohol trifluoroacetates (24)
  • the reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl) -8-Fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3d] Pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol (24, 2.57 mg, yield 6.4%).
  • Example 25 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol trifluoroacetate Synthesis
  • Step 2 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (25-b)
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (25-c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (25-d)
  • Step 5 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azeterocycle Synthesis of butane-3-ol (25-e)
  • Step 6 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol trifluoroacetate Synthesis(25)
  • Example 26 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol formate
  • Step 1 (1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro- 1H-Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol carboxylate Synthesis(26)
  • reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product (1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl) )-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3 -d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (26, 0.67 mg, yield 1.76%).
  • ESI[M+H] + 696.2
  • Step 2 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)methanol (27-b)
  • Step 3 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)methanol (27-c)
  • Step 4 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1- Synthesis of methyl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy (27-d)
  • Step 5 6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-4- (3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-((triisopropylmethyl Synthesis of silyl)ethynyl)naphthalene-2-ol (27-e)
  • Step 6 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-olmethyl Synthesis of acid salts (27)
  • Step 1 5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-olmethyl Synthesis of acid salts (28)
  • reaction solution is separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R, 7aS )-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methoxy pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphth-2-ol (28, 3.23 mg, yield 66.2%).
  • Step 1 Synthesis of: (2R, 7aS)-7a-(chloromethyl)-2-fluorohexahydro-1H-pyrrozine (29-A)
  • Step 2 Synthesis of (((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanamine (29-B)
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Synthesis of -1-yl)-5-methoxy-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (29-b)
  • Step 5 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Synthesis of -1-yl)-5-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (29-c)
  • Step 6 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene- 1-yl)-2-((((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methyl)amino)-5-methoxypyrido[4, Synthesis of 3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (29-d)
  • Step 7 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R , 7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methyl)amino)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine -Synthesis of 3-alcohol (29-e)
  • Step 8 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2- Synthesis of fluorotetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methyl)amino)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (29)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene -1-yl)-5-methoxy-2-((((R)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)pyrido[4,3-d]pyrimidine-4- Synthesis of piperidin-3-ol (30-b)
  • Step 4 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthyl-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy Synthesis of -2-(((R)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol ( 30-c)
  • the fifth step (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methoxy-2-((((R Synthesis of )-1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (30)
  • Example 31 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol
  • Step 1 Synthesis of 1-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (31 -a)
  • Step 2 1-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5- Synthesis of methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (31-b)
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (31-c)
  • Nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 135°C for 1 hour. Add water to quench, extract with ethyl acetate, collect the organic phase and wash repeatedly with saturated sodium chloride solution, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure and purify with Flash column (methanol: dichloromethane 0% ⁇ 10%).
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2-(((2R , 7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidine Synthesis of alkane-3-ol (31-d)
  • Step 5 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol (31)
  • the reaction solution was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS )-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidine- 3-alcohol (31, 17 mg, yield 18.5%).
  • Example 32 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol
  • Step 1 1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthyl-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H) -Synthesis of pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidin-3-ol (32 )
  • Example 33 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of methyl)-5-methyl-4-(1,4-oxazin-4-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-ol formate
  • Step 1 Synthesis of 4-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylpyridone[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,4-oxirane (33 -a)
  • Step 2 4-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-5- Synthesis of methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,4-oxirane (33-b)
  • Step 3 4-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (33-c)
  • Step 4 6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-5- Methyl-4-(1,4-oxolan-4-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-((triisopropylsilyl)ethynyl )Synthesis of naphthalene-2-ol (33-d)
  • Step 5 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of 5-methyl-4-(1,4-oxetan-4-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-ol formate (33)
  • Step 2 1-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5- Synthesis of methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)methanol (34-b)
  • Step 3 (1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1- Synthesis of methyl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (34-c)
  • Nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 135°C for 1 hour. Add water to quench, extract with ethyl acetate, collect the organic phase and wash repeatedly with saturated sodium chloride solution, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure and purify with Flash column (methanol: dichloromethane 0% ⁇ 10%).
  • Step 4 6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4- (3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-((triisopropylsilane Synthesis of ethynyl)naphthalene-2-ol (34-d)
  • Step 5 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of 4-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalen-2-ol (34)
  • Step 1 5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of 4-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalen-2-ol (35)
  • Example 36 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Synthesis of tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol
  • Step 1 Synthesis of (R)-1-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol ( 36-a)
  • Step 2 (R)-1-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of )-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol (36-b)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Synthesis of -1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy (36-c)
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2- (((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl) Synthesis of pyrrolidin-3-ol (36-d)
  • Step 5 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Synthesis of tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol (36)
  • the first step Synthesis of: (S)-1-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol ( 37-a)
  • Step 2 (S)-1-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy Synthesis of )-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol (37-b)
  • Step 3 (S)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene -1-base)-2-(((2R, Synthesis of 7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy (37-c)
  • Step 4 (S)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2- (((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl) Synthesis of pyrrolidin-3-ol (37-d)
  • Step 5 (S)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Synthesis of tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol formate (37)
  • Example 38 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3- alcohol
  • Step 1 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolidin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyridine[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3- Alcohol(38)
  • Step 1 Synthesis of (R)-1-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol ( 39-a)
  • Step 2 (R)-1-(7-chloro-8-fluoro-5-methyl-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)pyrido[ Synthesis of 4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (39-b)
  • Step 3 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene -1-yl)-5-methyl-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piper Synthesis of din-3-ol (39-c)
  • Nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 135°C for 1 hour. Add water to quench, extract with ethyl acetate, collect the organic phase and wash repeatedly with saturated sodium chloride solution, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure and purify with Flash column (methanol: dichloromethane 0% ⁇ 10%).
  • Step 4 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-5- Synthesis of methyl-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol ( 39-d)
  • Step 5 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-(((S)- Synthesis of 1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (39)
  • reaction solution was separated and purified by preparative liquid chromatography to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-5-methyl -2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (39, 2 mg, Yield 33.3%).
  • Step 1 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthyl-2-yldimethylamino
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the crude product was separated by preparative liquid chromatography (aqueous phase: 0.01% TFA, organic phase: acetonitrile) and purified to obtain the target product 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2).
  • Step 1 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Preparation of tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl acetate (41)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the crude product was separated by preparative liquid chromatography (aqueous phase: 0.05% NH4HCO3, organic phase: acetonitrile) and purified to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethynyl-7- Fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5 -methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl acetate (41, 32.15 mg, yield 30%).
  • Example 42 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl acetate trifluoro Preparation of acetate
  • Step 1 (R)-1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Tetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the crude product was separated by preparative liquid chromatography (aqueous phase: 0.05% NH4HCO3, organic phase: acetonitrile) and purified to obtain the target product (R)-1-(7-(8-ethynyl-7- Fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5 -methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl acetate trifluoroacetate (42, 25 mg, yield 69.44%).
  • Example 43 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphth-2-yl 4-methyl Preparation of benzenesulfonate trifluoroacetate
  • Step 1 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphth-2-yl 4-methyl Preparation of benzenesulfonate trifluoroacetate (43)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the crude product was separated by preparative liquid chromatography (aqueous phase: 0.01% TFA, organic phase: acetonitrile) and purified to obtain the target product 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2).
  • Step 1 (R)-1-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluoro Preparation of tetrahydro-1H-pyrrozin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol formate (44)
  • Example 45 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(((R)- Preparation of 3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphth-2-yl acetate trifluoroacetate
  • Step 1 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy base)-4-(((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphth-2-yl acetate tri Preparation of fluoroacetate (45)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the crude product was separated by preparative liquid chromatography (aqueous phase: 0.01% TFA, organic phase: acetonitrile) and purified to obtain the target product 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2).
  • aqueous phase 0.01% TFA, organic phase: acetonitrile
  • purified to obtain the target product 5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2).
  • aqueous phase 0.01% TFA, organic phase: acetonitrile
  • Example 46 (5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methyl Oxy)-4-(((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-yl)ethyl carbonate Preparation of ester trifluoroacetate
  • Step 1 (5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methyl Oxy)-4-(((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalene-2-yl)ethyl carbonate Preparation of ester trifluoroacetate (46)
  • reaction solution was distilled under reduced pressure to remove the solvent, and the crude product was separated by preparative liquid chromatography (aqueous phase: 0.01% TFA, organic phase: acetonitrile) and purified to obtain the target product (5-ethyl-6-fluoro-4-(8-fluoro- 2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl) )-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalen-2-yl)ethyl carbonate trifluoroacetate (46, 45 mg, yield 56.96%).
  • Example 47 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol synthesis
  • ESI[M+H] + 329.1
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol (47-c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol (47-d)
  • Step 5 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (47-e)
  • Step 6 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H- Synthesis of pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol (47-f)
  • Step 7 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidin-3-ol Synthesis(47)
  • Example 48 (3R)-1-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5- Synthesis of methyl-7-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol
  • Step 5 (3R)-1-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a(5H)-yl)methoxy)-5- Synthesis of methyl-7-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (48)
  • Step 3 (R)-1-(5-cyclopropyl-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl) Synthesis of )ethynyl)naphth-1-yl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (49-c)
  • Step 4 (R)-1-(5-cyclopropyl-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl) Synthesis of )ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (49-d)
  • Step 5 (R)-1-(5-cyclopropyl-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilane) Synthesis of ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy (49-e)
  • Step 6 (R)-1-(5-cyclopropyl-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro -2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine -Synthesis of 3-alcohol (49-f)
  • Step 7 (R)-1-(5-cyclopropyl-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R, Synthesis of 7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-ol (49 )
  • Example 50 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3-carbonitrile
  • Step 1 Synthesis of 1-(5,7-dichloro-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3-carbonitrile ( 50-a)
  • Step 3 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3 carbonitrile (50-c)
  • Step 4 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl) Synthesis of -5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3-carbonitrile (50-d)
  • Step 5 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl Synthesis of )-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methoxy (50-e)
  • Step 6 1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-hydroxy-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene-1-yl)-2-(((2R ,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3 Synthesis of carbonitrile (50-f)
  • Step 7 1-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalene-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H -Synthesis of pyrrozine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3-carbonitrile (1)
  • Example 51 4-(4-(((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine- Preparation of 7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
  • Step 1 (S)-(1-(5,7-dichloro-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3- Preparation of tert-butyl carbamate (51-a)
  • Step 2 (S)-(1-(7-chloro-8-fluoro-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- Preparation of 3-yl)tert-butyl carbamate (2-b)
  • Step 3 ((S)-(1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)) Preparation of tert-butyl naphthyl)-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamate (51 -c)
  • Step 4 (S)-(1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Preparation of -1-yl)-5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamic acid tert-butyl ester (2 -d)
  • Step 5 (S)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene -1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3 Preparation of -d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamic acid tert-butyl ester (51-e)
  • Step 6 4-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a (5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl) Preparation of naphthalene-2-ol (51-f)
  • Step 7 4-(4-(((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine- Preparation of 7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalene-2-ol (51)
  • Example 52 4-(4-(((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine- Preparation of 7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
  • Step 1 (R)-(1-(5,7-dichloro-8-fluoro-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-3- Preparation of tert-butyl carbamate (52-a)
  • Step 2 (R)-(1-(7-chloro-8-fluoro-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- Preparation of 3-yl)tert-butyl carbamate (52-b)
  • Step 3 ((R)-(1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)) Preparation of tert-butyl naphthyl)-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamate (52 -c)
  • Step 4 (R)-(1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene Preparation of -1-yl)-5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamic acid tert-butyl ester (52 -d)
  • Step 5 (R)-1-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalene -1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3 Preparation of -d]pyrimidin-4-yl)piperidin-3-yl)carbamic acid tert-butyl ester (52-e)
  • Step 6 4-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine-7a (5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl) Preparation of naphthalene-2-ol (52-f)
  • Step 7 4-(4-(((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazine- Preparation of 7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
  • Example 53 4-(4-(3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine) Synthesis of -7a(5H)-methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
  • Step 2 7-chloro-4-(3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-8-fluoro-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3- d]Synthesis of pyrimidines (53-b)
  • the third step 4-(3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-[(tri Synthesis of isopropylsilyl)ethynyl)naphth-1-yl)-5-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidine (53-c)
  • Step 4 4-(3,6-dihydropyridin-1(2HR)-yl)-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-[(tri Synthesis of isopropylsilyl)ethynyl)naphth-1-yl)-5-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[4,3-d]pyrimidine (53-d)
  • Step 5 4-(3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-[(tri Synthesis of isopropylsilyl)ethynyl)naphth-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-ylmethoxy ( 53-e)
  • Step 6 4-(3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxy-methoxy)naphthalene-1- Synthesis of methyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine-7a(5H)-ylmethoxy (53-f)
  • Step 7 4-(4-(3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrozine) -Synthesis of 7a(5H)-methoxy)-5-methylpyrido[4,3-dpyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (4
  • Example 54 4-(4-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrroxazine-7a Synthesis of (5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol

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Abstract

本发明提供一种对KRAS突变有广谱抑制作用的稠环芳香化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，如式(I)所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备治疗癌症、免疫等疾病或癌症、免疫等疾病患者预后评估的试剂盒中的用途。

Description

PAN-KRAS抑制剂
本申请要求申请日为2022年7月13日的中国专利申请202210913383.6、申请日为2022年9月30日的中国专利申请202211218880.0、申请日为2023年1月16日的中国专利申请202310074345.0的优先权，本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及抑制多种突变形式KRAS的化合物，即PAN-KRAS抑制剂。具体地说，本发明涉及PAN-KRAS化合物、药物组合物、制备方法及其用途。
背景技术
Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(KRas)是一种是小GTP酶并且是Ras家族的成员。KRas蛋白结合GDP时处于失活状态；当细胞外的生长分化因子等将信号传递到KRAS蛋白时，增强蛋白与GTP结合并使之成为激活状态，从而激活KRAS及下游信号。RAS-RAF-MEK-ERK以及RAS-PI3K-AKT等信号通路调节多个细胞过程，包括细胞增殖，分化和存活等。KRAS突变可以持续激活下游细胞信号，促进细胞增殖、迁移和抗凋亡，诱导肿瘤的发生。
KRAS突变和肿瘤形成和发展关系密切。KRAS在恶性肿瘤中的作用在30多年前就已被观察到。人类所有肿瘤中约有20％的肿瘤存在KRAS的异常表达，且在25-30％的肺腺癌中检测到KRAS突变(Samatar and Poulikakos，Nat Rev Drug Disc 2014，13(12)：928-942)。80％的KRAS突变发生在第12位密码子，引起单个氨基酸的替换，其中最主要的是G12D、G12V和G12C。KRAS G12C突变是指蛋白的第12位甘氨酸突变为半胱氨酸，肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57％)、结直肠癌(35％)、胆管癌(28％)、小肠癌(17％)、肺癌(16％)、子宫内膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等(Seminars in Cancer Biology.2019 Jun 27.)。KRAS G12D突变是指蛋白的第12位甘氨酸突变为天冬氨酸，肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(25.0％)、结直肠癌(13.3％)、直肠癌(10.1％)、非小细胞肺癌(4.1％)和小细胞肺癌(1.7％)等(The AACR Project GENIE Consortinm，(2017)Cancer Discovery；7(8)：818-831.Dataset Version 4)。除了G12C，G12D以外，KRAS还有其他多个突变，例如G12V，G12A，G12R，G12S，G13D，Y96D、Q61H、Q61K等。不同KRAS突变在不同类型的癌细胞中的发生频率也有所不同。
由于在各种肿瘤类型中发现了KRAS频繁突变，使其成为医药行业热门的抗癌靶点(MeCormick(2015)Clin cancer Res.21(8)：1797-1801)。开发KRAS小分子抑制剂通常分为三种方法：(i)竞争性配体阻止GTP结合；(ii)通过别构调节(allosteric modulation)将KRAS G12C锁在失活状态；(iii)通过蛋白-蛋白相互作用抑制剂破坏KRAS与其效应蛋白和guanine nucleotide exchange factors(GEFs)(如son of sevenless(SOS)，RAF，and PI3K)等。
过往几十年的靶向KRAS的药物研发大多以失败告终，所以KRAS曾被认为不能成药(undruggable)。但是近年来伴随着生物学及蛋白结构，包括对突变型和野生型KRAS蛋白不同结构的比较研究的突破进展，靶向KRAS G12C的小分子抑制剂已经在临床取得成功。Amgen的First-in-Class KRAS G12C抑制剂AMG 510已经于2021年5月28日获得美国FDA批准上市，用于治疗带有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。Mirati及国内外多家生物制药公司也在研发靶向KRAS的药物，但是绝大部分是针对KRAS G12C或KRAS G12D突变。如上所述，除了KRAS G12C或KRASG12D突变外，KRAS还有其他多个突变，例如G12V，G12A，G12R，G12S，G13D，Y96D、Q61H、Q61K等。这些KRAS突变在多种类型的癌症的形成和发展中发挥重要作用。
因此，研发靶向这些KRAS突变的药物十分迫切。另外，随着靶向KRAS G12C药物的成功上市，我们预期接受治疗的癌症病人将会产生耐药。针对这些未满足临床需求，研发对抗耐药机制的创新型靶向KRAS多种突变的新一代PAN-KRAS抑制剂剂具有重要意义。
发明内容
本发明的一方面，提供一种结构新颖的取代的稠环芳香化合物，其作为KRAS突变的广谱抑制剂(PAN-KRAS抑制剂)，具有较高的抑制活性。
本发明的一方面，提供一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
式中，
R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基；
R2选自8至10元双环芳基或杂芳基；
R3选自卤素，优选为-F；
m任选为0或1；
q、n各自独立地选自0、1或2；
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基COO-，p任选地为0、1或2；优选地，所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-；优选地，所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH；优选地，所述C1-3烷基COO-选自CH3COO-；
R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基；
X1选自C、O或S；
R5、R6各自独立地选自-H、-D、C1-3烷基、-OH或-C1-3烷基-OH；
优选地，当X1为C时，R5、R6均为H；
M、W均为C；
所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-、C1-3烷基C(O)O-、C1-3烷氨基、3至9元杂环烷基、8至10元双环芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、对甲苯磺酸酯基-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3的取代基取代；
所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形成3-5元的环烷基；
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基；
所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
所述卤素选自F或Cl；
当X1为C、R6为H时，所述X1、W任选地与R6以及W上的H原子形成不饱和双键；
当n为0时，m＝q＝1时，M与其对位的C原子上的氢任选地被取代形成C1-3亚烷基。
本发明的另一方面，提供一种式(I’)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
式中，
R1选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素；
R2选自3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基或8至10元双环杂芳基；
R3选自卤素；
m任选为0或1；
q、n各自独立地选自0、1或2；
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、-C(O)ORa、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，p任选地为0、1、2或3；
R41选自-C1-3烷氧基-C3-9环烷基、-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基、-C1-3烷氧基-5至6元单环杂芳基、-C1-3烷氧基-C6-10芳基或-C1-3烷氧基-8至10元双环杂芳基；
R5、R6各自独立地选自-H、-D、-C1-3烷基、-OH、＝O、卤素、-CN、-NRaRb；
当X1选自C、O、S原子或C1-2烷氧基时，M、W各自独立地选自C原子；
当X1选自N原子且n＝0时，M、W各自独立地选自
所述的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、-C(O)NRaRb的取代基取代；
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-6烷基；
所述杂环烷基、单环杂芳基、双环杂芳基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
所述卤素选自F或Cl。
在一实施方案中，所述C1-6烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-，且基团不包括
本发明的另一方面，提供一种式(I”)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
式中，
R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基；
R2选自8至10元双环杂芳基；
R3选自卤素，优选为-F；
m任选为0或1；
q、n各自独立地选自0、1或2；
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基，p任选地为0、1或2；优选地，所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-；优选地，所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH；
R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基；
X1选自C、O、S原子，其中，当X1为C原子时，R5、R6均为H；
M、W均为C原子；
所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、3至9元杂环烷基或8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、-C(O)NRaRb的取代基取代；
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基；
所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
所述卤素选自F或Cl。
在一些实施方案中，所述化合物中，R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基。
在一实施方案中，R2选自萘基或吲唑基，所述萘基或吲唑基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、羟基、对甲苯磺酸酯基、-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3或-OC(O)-苯基的取代基取代；
优选地，R2选自
在一实施方案中，R3选自-F。
在一实施方案中，R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基，其中所述3至9元杂环烷基选自六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基，所述六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基或异丙基的取代基取代。
在一实施方案中，所述3至9元杂环烷基选自
在一实施方案中，所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R41选自：
在一实施方案中，每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基COO-，p任选地为0、1或2；优选地，所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-；优选地，所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH；优选地，所述C1-3烷基COO-选自CH3COO-；
X1选自C或O，其中，当X1为C时，R5、R6均为H；
在一实施方案中，所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基。
优选地，所述Ra、Rb各自独立地为H或甲基。
在一实施方案中，所述卤素选自F或Cl。
在一实施方案中，选自所述 任选地被0、1或2个选自卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-或C1-3烷基C(O)O-的取代基取代；
优选地，选自所述 任选地被0、1或2个选自F、-OH、-CN、氨基、甲基、羟甲基、或-OC(O)CH3的取代基取代；
优选地，选自
在一些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，所述式(I)化合物如式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-h)、式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)、式(I-1)、式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)、式(I-p)、式(I-q)、式(I-r)、式(I-s)、式(I-t)、式(I-u)、式(I-v)、式(I-w)、式(I-x)、式(I-y)或式(I-z)所示，



其中，R9选自H、-CH2OCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、
R1、R3、R41、R7、m、n、q、p的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐或苹果酸盐中任意一种或组合。
在一优选地实施方案中，式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，所述化合物选自以下组：




其中，Ts为对甲苯磺酰基，Ac为乙酰基。
本发明的另一方面，提供所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备方法，包括如下步骤，
(1)化合物(I-1)与化合物(R1′H)经过取代反应，生成化合物(M-a)，所述R1′基团选自R8或保护基取代的R8，所述R8基团选自
(2)所述化合物(M-a)与化合物经过Suzuki偶联反应，生成化合物(M-b)，所述R3′基团选自R1或保护基取代的R1；
(3)所述化合物(M-b)经氧化反应，然后与R41H发生取代反应，生成化合物(M-c)；
(4)所述化合物(M-c)与化合物经过Suzuki偶联反应，生成化合物(M-d)，所述R2′基团选自R2或保护基取代的R2；
(5)所述化合物(M-d)脱去保护基，生成化合物(M)；
所述R1、R2、R41、R5、R6、R7、M、W、X1、m、n、q、p定义如前所述。
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药和药学上可接受的辅料。
本发明的另一方面，提供一种上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药、所述的药物组合物在制备治疗癌症、免疫疾病的药物或在制备癌症患者预后评估的试剂盒中的用途；
优选地，所述药物组合物中还包含另一种治疗癌症或免疫疾病的药物；
优选地，在制备治疗与KRAS突变相关的疾病中的用途；
优选地，所述癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胆管癌、子宫内膜癌和卵巢癌等。
本发明的另一方面，提供一种上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂中的用途；优选地，在制备KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K及其他KRAS突变抑制剂中的用途。
本发明的另一方面，提供一种抑制生物样品中的突变KRAS的方法，其包含使所述生物样品与所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或所述的药物组合物接触。
本发明的另一方面，提供一种治疗KRAS突变介导的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或所述的药物组合物的步骤。
优选地，所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或所述的药物组合物的施用量为有效量。
具体实施方式
根据本公开的所述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开所述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
I.定义
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本公开的范围之内。
本公开化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代的”或“经取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本公开中，当任何变量(例如Rn)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个R所取代，则所述基团可以任选地至多被5个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、2，2-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本公开优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氰基、硝基、酚基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和的单环烷烃取代基，环烷基环包含至少3个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”或“杂环烷基”指饱和的单环环状烃取代基，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。杂环基的非限制性实例包括吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、环庚基、1，4-二氮杂环庚基和哌嗪基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氰基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基，硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含杂原子和碳原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡唑基、吡咯基和噁唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
n-BuLi：正丁基锂
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
MeCN：乙腈
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
DMAP：4-二甲氨基吡啶
1，4-dioxane：1，4-二氧六环
NH4SCN：硫氰酸胺
acetone：丙酮
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
ACN：乙腈
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
DCM：二氯甲烷
Pd(Ph3P)4：四(三苯基膦)钯
((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷
TsOH：对甲苯磺酸
本公开所述的氢原子均可被其同位素氘所取代。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
在本公开中，是指化学键连接处。
在本公开中，是指任意存在的双键或单键。
式中，表示(R7)p可以任选取代环上任意位置的氢原子，其中，p个R7可以相同或不同。
药物或药物组合物
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。 备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
用途和治疗方法
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。
根据本公开的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与KRAS相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
本公开涉及一种抑制生物样品中的KRAS的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
本公开的抑制患者中的KRAS的方法，其包含向所述患者施用本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物为KRAS抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与KRAS活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗KRAS介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“KRAS介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知KRAS或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一实施例涉及治疗已知KRAS或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。
本公开提供了一种用于治疗一种或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本公开的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。
含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
通过本公开的化合物或组合物治疗的癌症包括但不限于为黑色素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结直肠癌等。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
本公开的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结直肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性 瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。
本公开所述的癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些具体实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些具体实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。
在另一具体实施例中，癌症包括(不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或所述癌症中的一或多种的组合。
在一些具体实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的，原发肿瘤是指肿瘤，首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部，或者是皮肤等，可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。
术语“炎性疾病”包括所述自身免疫、过敏性病症和炎性病症，例如选自关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，胃炎，胰腺炎，克罗恩氏病，乳糜泻，多发性硬化，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，风湿热，痛风，器官或移植排斥，急性或慢性移植物抗宿主病，慢性同种异体移植物排斥，贝切特氏病，葡萄膜炎，牛皮癣，皮炎，特异性皮炎，皮肌炎，重症肌无力，格雷夫氏病，桥本甲状腺炎，斯耶格伦综合征，和起泡病症(例如寻常天疱疮)，抗体介导的脉管炎综合征，包括ANCA-相关的血管炎，紫癜，和免疫复合血管炎(癌症或感染一期或二期)。所述过敏性病症可尤其选自接触性皮炎，乳糜泻，哮喘，对屋尘螨的超敏性，花粉和相关的过敏原，铍中毒。所述呼吸病症可尤其选自哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维化，肺水肿，肺栓塞，肺炎，肺肉瘤病，硅肺病，肺纤维化，呼吸衰竭，急性呼吸窘迫综合征，原发性肺动脉高压和肺气肿等。
术语“病毒感染”包括但不限于逆转录病毒感染、肝炎病毒感染、COVID-19新冠病毒感染，寨卡病毒感染，登革病毒感染等。
联合治疗方法
本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。
II实施例
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
仪器和试剂：
NMR：Agilent 400MR DD2核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱LC-MS：Agilent 1260 Infinity II-InfinityLab LC/MSD质谱仪。HPLC：Agilent 1260 Infinity II高压液相色谱仪(Sunfire C18 5um 150x 4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板：HSGF254硅胶板(烟台江友硅胶开发有限公司)，规格0.9mm-1mm。TLC硅胶板：GF254硅胶板(于成化工(上海)有限公司)，规格0.2mm＝0.25mm。柱层析：载体300-400目硅胶(青岛海浪硅胶干燥剂有限公司)，Flash柱(艾杰尔飞诺美Claricep Flash无定形硅胶纯化柱)。
试剂：7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，(R)-3-甲基哌啶-3-醇，N，N-二异丙基乙胺，3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶，4-氨基-2，6-二氯吡啶，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，4-二甲氨基吡啶，二碳酸二叔丁酯，四(三苯基膦)钯，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，二异丙胺，((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷，4，4-二氟吡啶，碳酸钾，正丁基锂，氯化亚砜，硫氰酸胺，碘甲烷，甲醇钠，间氯过氧苯甲酸，三氯氧磷，甲基硼酸，钯碳，醋酸钯，氮杂环丁烷-3-醇，氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，氢化钠，(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇，(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇，安定-4-醇盐酸盐，(R)-哌啶-3-醇盐酸盐，哌啶-3-基甲醇，氟化铯碳酸铯，1，1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物，1，4-氧杂环丙烷，氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐，1，4-二氮杂-2-酮，1，4-二氮杂-5-酮，(R)-吡咯烷-3-醇，(S)-吡咯烷-3-醇，二甲基氯基甲酰氯，乙酸酐，二甲氨基吡啶，三乙胺，对甲苯磺酰氯，乙酰氯，二碳酸二乙酯，(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，环丙基硼酸，盐酸-二氧六环等其他试剂和起始原料均购自上海毕得、乐研试剂公司、江苏艾康生物医药研发公司、安耐吉化学试剂公司、上海麦克林试剂公司、萨恩化学试剂公司等等，或采用本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本公开的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
以下为中间体的编号：
中间体I-1：5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备(I-1)
(1)中间体I-1a：2，6-二氯-3-氟-4-吡啶胺的合成(I-1a)
将4-氨基-2，6-二氯吡啶(52g，320mmol)加入到乙腈(480ml)和N，N-二甲基甲酰胺(480ml)中，缓慢加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(136g，360mmol)，并于85℃反应3小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0％～30％)纯化得目标产物2，6-二氯-3-氟-4-吡啶胺(I-1a，51g，收率88.3％)。ESI[M+H]+＝180.9、181.9
(2)中间体I-1b：叔丁基(叔丁氧羰基)(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯的合成(I-1b)
将2，6-二氯-3-氟-4-吡啶胺(I-1a，41.3g，229.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.3g，11.6mmol)加入到四氢呋喃(225ml)中，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(125.3g，574.5mmol)，并于60℃反应3小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0％～50％)纯化得目标产物叔丁基(叔丁氧羰基)(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(I-1b，42.1g，收率48.4％)。ESI[M+H]+＝381.2、382.3
(3)中间体I-1c：4-((叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯的合成(I-1c)
将二异丙胺(24.32g，240.8mmol)加入到四氢呋喃(200ml)，冷却到-78℃在氮气保护下缓慢加入正丁基锂(150.5ml，240.8mmol)，并于-78℃反应1小时，将叔丁基(叔丁氧羰基)(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(I-1b，32.6g，86mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)然后缓慢加入到反应液中，并于-78℃继续反应2小时，加醋酸水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0％～30％)纯化得目标产物4-((叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯(I-1c，23.1g，收率95.1％)。ESI[M+H]+＝381.2、382.3
(4)中间体I-1d：4-氨基-2，6-二氯-5-氟烟酸盐酸盐的合成(I-1d)
将4-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯(I-1c，22.8g，60mmol)加入到二氧六环(90ml)，然后缓慢加入浓盐酸(30ml)到反应液中，并于25℃反应16小时，反应液直接过滤，滤饼干燥得目标产物4-氨基-2，6-二氯-5-氟烟酸盐酸盐(I-1d，18.1g)。ESI[M+H]+＝225.1
(5)中间体I-1e：5，7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(I-1e)
将4-氨基-2，6-二氯-5-氟烟酸盐酸盐(I-1d，22.8g，60mmol)加入到氯化亚砜(450ml)，50℃反应3小时，反应液减压浓缩，溶解于丙酮(90ml)，加入硫氰酸胺(15.84g，138mmol)，并于25℃反应1小时，过滤，滤饼用乙腈洗涤并干燥得目标产物5，7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1e，17.1g，收率大于64.1％)。ESI[M+H]+＝266.1
(6)中间体I-1：5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(I-1)
将5，7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1e，15.0g，56.43mmol)加入到氢氧化钠水溶液(0.1M，90ml，56.43mmol)，然后缓慢加入碘甲烷(13.3g，101.6mmol)到反应液中，并于25℃反应16小时，反应液倒入水中，调PH值＝6，大量白色固体析出，过滤，滤饼干燥得目标产物5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，10.1g，收率63.9％)。ESI[M+H]+＝280.1
实施例1：4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟代萘-2-醇甲酸盐的合成(1)
第一步：(1R，5S)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(1-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，300mg，1.07mmol)溶于乙腈(10ml)，然后加入三氯氧磷(246mg，1.605mmol)和N，N-二异丙基乙胺(415mg，3.21mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(207mg，1.605mmol)和(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(72mg，0.636mmol)，0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇∶二氯甲烷＝50∶1)纯化得目标产物(1R，5S)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-a，300mg，收率74.63％)。MS(ESI)[M+H]+375.1、377.0
第二步：(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(1-b)
将(1R，5S)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-a，300mg，0.799mmol)溶于甲苯(5ml)和水(0.5ml)，然后加入甲基硼酸(191mg，3.196mmol)，磷酸钾(509mg，2.4mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(59mg，0.08mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得目标产物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-b，125mg，收率44.01％)。MS(ESI)[M+H]+355.0、357.0
第三步：(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(1-c)
将(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-b，100mg，0.282mmol)，间氯过氧苯甲酸(146mg，0.846mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-c，130mg)。MS(ESI)[M+H]+387.1、389.1
第四步：(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(1-d)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(160mg，1.008mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃并加入60％氢化钠(42mg，1.05mmol)，继续反应0.5小时后加入(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-c，160mg，0.41mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-d，72mg，收率45.86％)。MS(ESI)[M+H]+466.2、468.2
第五步：(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(1-e)
将(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-d，70mg，0.15mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(17mg，0.015mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(115mg，0.225mmol)溶于1，4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-e，62mg，收率50.82％)。MS(ESI)[M+H]+816.9、817.8
第六步：(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(1-f)
将(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-e，60mg，0.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(64mg，0.42mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-f，51mg，收率111％)。MS(ESI)[M+H]+660.7、661.7
第七步：4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟代萘-2-醇甲酸盐的合成(1)
将(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-f，51mg，0.077mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应0.5h。反应液经合成液相色谱分离纯化得目标产物4-(4-(((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸盐(1，0.69mg，收率1.35％)。MS(ESI) [M+H]+616.6、617.6
实施例2：4-(4-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟代萘-2-醇甲酸盐的合成(2)
第一步：7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(2-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-a]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，300mg，1.07mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(3ml)和甲醇(0.5ml)，然后加入甲醇钠(288mg，5.35mmol)，50℃反应16小时后，将反应冷却至0℃，然后加入浓盐酸调PH值＝3，过滤，滤饼用水洗涤三次，干燥得到目标产物7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，300mg，收率94.63％)。MS(ESI)[M+H]+276.1、277.0
第二步：(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-b)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，295.3mg，1.07mmol)溶于乙腈(10ml)，然后加入三氯氧磷(246mg，1.605mmol)和N，N-二异丙基乙胺(415mg，3.21mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(207mg，1.605mmol)和(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(72mg，0.636mmol)，0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇∶二氯甲烷＝10∶1)纯化得目标产物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-b，300mg，收率74.63％)。MS(ESI)[M+H]+371.1
第三步：(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-c)
将(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-b，300mg，0.564mmol)，间氯过氧苯甲酸(292mg，1.68mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-c，320mg，收率98.5％)。MS(ESI)[M+H]+403.1、404.1
第四步：(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(2-d)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(160mg，1.008mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃并加入60％氢化钠(42mg，1.05mmol)，继续反应0.5小时后加入(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-c，160mg，0.43mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(2-d，72mg，收率37.70％)。MS(ESI)[M+H]+482.1
第五步：((1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-e)
将(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(2-d，72mg，0.15mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(17mg，0.015mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(115mg，0.225mmol)溶于1，4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-e，60mg，收率50.82％)。MS(ESI)[M+H]+832.4
第六步：(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-f)
将(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-e，60mg，0.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(64mg，0.42mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-f，51mg)。MS(ESI)[M+H]+676.1
第七步：4-(4-((1R，5S)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(2)
将(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-f，51mg，0.077mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应0.5h。反应液经合成液相色谱分离纯化得目标产物4-(4-((1R，5S)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(2，0.47mg)。MS(ESI)[M+H]+632.1，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ10.17(s，1H)，8.17-7.90(m，2H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.30(s，1H)，5.21(s，1H)，4.41(d，J＝12.0Hz，2H)，4.10(dd，J＝10.3，4.2Hz，1H)，4.04-3.97(m，2H)，3.91(s，1H)，3.87(s，3H)，3.42(d，J＝13.1Hz，3H)，3.06(d，J＝11.4Hz，2H)，3.01(s，1H)，2.81(q，J＝8.0，7.2Hz，1H)，2.09(d，J＝4.9Hz，1H)，2.04(s，1H)，1.98(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，1.83(d，J＝6.6Hz，1H)，1.81-1.76(m，4H)，1.75-1.71(m，2H).
实施例3：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇甲酸盐的合成(3)
第一步：1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇的合成(3-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，300mg，1.07mmol)溶于乙腈(10ml)，然后加入三氯氧磷(246mg，1.605mmol)和N，N-二异丙基乙胺(415mg，3.21mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(207mg，1.605mmol)和安定-4-醇盐酸盐(63mg，0.636mmol)，0℃反应0.5 小时。减压浓缩后TLC(甲醇∶二氯甲烷＝50∶1)纯化得目标产物1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氛杂环庚-4-醇(3-a，300mg，收率77.92％)。ESI[M+H]+＝377.1
第二步：4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4，3-d]嘧啶的合成(3-b)
将1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇(3-a，287mg，0.799mmol)溶于甲苯(5ml)和水(0.5ml)，然后加入甲基硼酸(191mg，3.196mmol)，磷酸钾(509mg，2.4mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(59mg，0.08mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4，3-d]嘧啶(3-b，200mg，收率73.8％)。ESI[M+H]+＝357.1
第三步：4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(3-c)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4，3-d]嘧啶(3-b，200mg，0.578mmol)，间氯过氧苯甲酸(292mg，1.681mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。室温反应1h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(3-c，218mg，收率99.1％)。ESI[M+H]+＝390.1
第四步：4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶的合成(3-d)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(87mg，1.17mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0，并加入60％氢化钠(42mg，1.05mmol)，继续反应0.5小时后加入4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(3-c，218mg，0.584mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶(3-d，132mg，收率51.11％)。ESI[M+H]+＝469.2
第五步：4-(氮杂环庚-1-醇)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶的合成(3-e)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶(3-d，132mg，0.29mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)，四三苯基膦钯(17mg，0.015mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(115mg，0.225mmol)溶于1，4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml)，氮气吹1分钟，微波135微反应1小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶(3-e，117mg，收率50.82％)。ESI[M+H]+＝819.4
第六步：4-(氮杂环庚-1-醇)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7dS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶的合成(3-f)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶(3-e，117mg，0.15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(128mg，0.84mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶(3-f，91mg，收率96.8％)。ESI[M+H]+＝663.2
第七步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇甲酸盐(3)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶(3-f，91mg，0.141mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(2ml)，反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇甲酸盐(3，0.78mg，收率1.35％)。ESI[M+H]+＝619.3
实施例4：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-羟基环己基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(4)
第一步：(1R)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，400mg，1.45mmol)溶于乙腈(10ml)，然后加入三氯氧磷(1.67g，10.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.69g，13.05mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0时，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.81g，21.75mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(317mg，2.31mmol)，0℃反应0.5小时。减压浓缩后flash(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得目标产物(1R)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-a，242mg，收率46.73％)。(ESI)[M+H]+＝362.2
第二步：(1R)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-b)
将(1R)-3-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的(4-a，192mg，0.53mmol)溶于甲苯(8ml)和水(0.8ml)，然后加入甲基硼酸(159mg，2.65mmol)，磷酸钾(450mg，2.12mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(78mg，0.106mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)纯化得目标产物(1R)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-b，114mg，收率50.1％)。(ESI)[M+H]+＝342.1
第三步：(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-c)
将(1R)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-b，77mg，0.224mmol)，碳酸钾(124mg，0.896mmol)，四三苯基膦钯(52mg，0.0448mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(138mg，0.269mmol)溶于1，4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-c，87mg，收率56.1％)。
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(4-d)
将(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的(4-c，87mg，0.127mmol)，间氯过氧苯甲酸(66mg，0.381mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(4-d，88mg，收率96.3％)。
第五步：(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-e)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(58mg，0.366mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(15mg，0.366mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(4-d)，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1纯化得目标产物(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-e，32mg，收率33.1％)。(ESI)[M+H]+＝803.1
第六步：(1R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-f)
将(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-e，32mg，0.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入氟化铯(36mg，0.24mmol)，25℃反应0.5小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(1R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-f，30mg，收率120％)。(ESI)[M+H]+＝647.2
第七步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-羟基环己基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的制备(4)
将(1R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-f，25mg，0.04mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-羟基环己基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(4，1.98mg，收率11.08％)。(ESI)[M+H]+＝603.2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.97(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.22(s，1H)，4.65-4.58(m，2H)，4.13(d，J＝11.7Hz，2H)，3.98(d，J＝10.4Hz，1H)，3.60(d，J＝13.1Hz，1H)，3.41(s，1H)，，3.02(s，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.56(s，3H)，2.13(s，1H)，2.07-2.05(m，1H)，2.00(s，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.50(d，J＝13.0Hz，1H)，1.4(s，3H).
实施例5：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(5)
第一步：7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(2-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，743mg，2.65mmol)溶于甲醇(0.7mL)和N-N二甲基乙酰胺(4.0mL)中，然后加入甲醇钠(1.15g，21.2mmol)，50℃反应16小时后，将反应冷却至0℃，加水析出固体，然后加入浓盐酸调pH值＝3，过滤，干燥得到目标产物7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，787mg，收率43.1％)。ESI[M+H]+＝275.9
第二步：1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，716.8mg，2.6mmol)溶于乙腈(30mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，15.6mmol)和三氯氧磷(0.72mL，7.8mmol)。80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.3mL，3mmol)和3-甲基哌啶-3-醇(394.23mg，1mmol)0℃反应0.5小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～40％)纯化，得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-a，430mg，收率26.6％)。ESI[M+H]+＝373.0
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-a，134mg，0.36mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(276.8mg，0.54mmol)和碳酸钾(199mg，1.44mmol)溶于1，4-二氧六环和水(4∶1)的混合溶剂(10mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(41.6mg，0.1mmol)。微波1359C反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶 -4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-b，171mg)
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-b，171mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(59.5mg，0.345mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-c，150mg)
第五步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(95.52mg，0.6mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入钠氢(9.6mg，0.4mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-c，150mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入反应液中，室温反应30min，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-d，294mg，收率52.8％)。ESI[M+H]+＝834.2
第六步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-e)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-d，594mg，0.71mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(5mL)，加入氟化铯(647mg，4.26mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-e，816mg，收率33.9％)。ESI[M+H]+＝678.2
第七步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(5)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-e，200mg，0.295mmol)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.9mL)。室温反应1.5小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐(5，2.51mg，收率1.34％)。ESI[M+H]+＝634.2 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，2H)，7.94(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.44(td，J＝8.9，3.9Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.22(dd，J＝24.7，2.5Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.19(s，1H)，4.58(s，1H)，4.39(s，1H)，4.14-4.02(m，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.86(d，J＝4.4Hz，3H)，2.99(s，2H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.66-1.48(m，6H)，1.21(s，3H).
实施例6：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(6)
第一步：(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，276mg，1.0mmol)溶于乙腈(12mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.04mL，6.0mmol)和三氯氧磷(0.28mL，3.0mmol)。80℃反应1.5小时后，将反应冷 却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)和哌啶-3-基甲醇(115.2mg，1mmol)0℃反应2小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯：石油醚＝0％～40％)纯化，得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-a，82mg，收率22％)。ESI[M+H]+＝373.1
第二步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-a，82mg，0.22mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(169.1mg，0.33mmol)和碳酸钾(121.6mg，0.88mmol)溶于1，4-二氧六环和水(4∶1)的混合溶剂(4mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(25.4mg，0.022mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-b，78mg)
第三步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-c)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-b，78mg，0.108mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(28mg，0.162mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-c，91mg)
第四步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(57.3mg，0.36mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL)，加入钠氢(6mg，0.24mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-c，91mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-d，21mg，收率12.6％)。ESI[M+H]+＝834.1
第五步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-e)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-d，21mg，0.025mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(1mL)，加入氟化铯(22.8mg，0.15mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-e，15mg，收率26.6％)。ESI[M+H]+＝678.4
第六步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(6)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-e，15mg，0.022mmol)溶于乙腈(2mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.4mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(6，0.58mg，收率4.16％)。ESI[M+H]+＝634.0，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.32(s，2H)，7.94(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.21(d，J＝6.2Hz，1H)，5.30(s，1H)，5.21(s，1H)，4.61(s，1H)，4.21(s，1H)，4.08(td，J＝11.1，5.3Hz，2H)，4.00(d，J＝7.8Hz，3H)，3.87(s，3H)，2.80(d，J＝8.4Hz，2H)，2.11-1.96(m，4H)，1.89-1.59(m，9H).
实施例7：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(7)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基) -5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5，17mg，0.027mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入钯碳(6mg)。氢气保护下室温反应4小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐(7，2.96mg，收率17.2％)。ESI[M+H]+＝637.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.17(s，1H)，7.76(td，J＝6.2，2.8Hz，1H)，7.40-7.24(m，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.21(s，1H)，4.56(s，1H)，4.42(s，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.02(dd，J＝13.2，9.2Hz，1H)，3.98-3.83(m，3H)，3.57(d，J＝14.8Hz，1H)，3.47(d，J＝31.0Hz，1H)，3.05(d，J＝31.8Hz，3H)，2.83(d，J＝7.6Hz，1H)，2.29(s，2H)，2.13(s，1H)，2.03(d，J＝20.8Hz，2H)，1.81(d，J＝36.2Hz，4H)，1.63(s，2H)，1.24(s，1H)，1.07(s，1H)，1.01(s，1H)，0.80(dt，J＝14.6，7.6Hz，2H).
实施例8：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(8)
第一步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，966mg，3.5mmol)溶于乙腈(40mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(3.7mL，21mmol)和三氯氧磷(1mL，10.5mmol)。80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(3.7mL，21mmol)和(R)-哌啶-3-醇(482mg，3.5mmol)0℃反应3小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～50％)纯化，得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-a，627mg，收率29.9％)。ESI[M+H]+＝358.5
第二步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-a，251mg，0.7mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(538mg，1.05mmol)和碳酸钾(387mg，2.8mmol)溶于1，4-二氧六环和水(4∶1)的混合溶剂(15mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(81mg，0.07mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-b，592mg)
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-b，592mg，0.83mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(214mg，1.245mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-c，480mg)
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(205mg，1.29mmol)溶于超干四氢呋喃(3mL)，加入钠氢(20mg，0.86mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基 硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-c，311mg，0.43mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-d，356mg，收率40.3％)。ESI[M+H]+＝820.1
第五步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-e)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-d，356mg，0.43mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(4mL)，加入氟化铯(391mg，2.58mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-e，200mg，收率14.1％)。ESI[M+H]+＝663.7
第六步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-f)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-e，200mg，0.3mmol)溶于乙腈(4mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(3mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-f，32mg，收率172％)。ESI[M+H]+＝620.1
第七步：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(8)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-f，32mg，0.052mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入钯碳(20mg)。氢气保护下室温反应4小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(8，4.09mg，收率12.6％)。ESI[M+H]+＝624.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.73(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，7.39-7.23(m，2H)，7.12-6.89(m，1H)，5.25(d，J＝54.2Hz，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.00(t，J＝9.2Hz，2H)，3.90(dd，J＝9.0，2.4Hz，3H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.72-3.57(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)，2.80(q，J＝8.0，7.7Hz，1H)，2.43-2.22(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.87-1.72(m，4H)，1.58-1.41(m，2H)，0.77(q，J＝7.8Hz，3H).
实施例9：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(9)
第一步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(9-a)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(200mg，1.17mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入钠氢(19mg，0.78mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-c，280mg，0.39mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基 甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-a，200mg，收率18.4％)。ESI[M+H]+＝832.1
第二步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(9-b)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-a，200mg，0.24mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(3mL)，加入氟化铯(218mg，1.44mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-b，214mg，收率26.4％)。ESI[M+H]+＝676.3
第三步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(9)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-b，214mg，0.32mmol)溶于乙腈(4mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(2mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(9，1，88mg，收率9.3％)。ESI[M+H]+＝632.3，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.97(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，7.46(td，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝18.0，2.6Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.31-4.21(m，2H)，4.13-3.98(m，2H)，3.88(d，J＝2.0Hz，4H)，3.74(s，1H)，3.64(s，2H)，3.21(d，J＝7.8Hz，2H)，2.93(dd，J＝13.0，9.0Hz，2H)，2.38(s，4H)，2.29(d，J＝2.6Hz，2H)，1.64-1.51(m，2H)，1.23(s，2H)，0.63(d，J＝5.0Hz，2H)，0.42(d，J＝4.6Hz，2H).
实施例10：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10)
第一步：1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，600mg，2.14mmol)溶于乙腈(30ml)，然后加入三氯氧磷(986mg，6.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.68g，13mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(840mg，1.605mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(324mg，2.14mmol)，于0℃下反应0.5小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝30％～35％)纯化得目标产物1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-a，430mg，收率52.3％)。ESI[M+H]+＝377.4
第二步：1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-b)
将1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-a，430mg，1.14mmol)溶于甲 苯(20ml)和水(2ml)，然后加入甲基硼酸(341mg，5.7mol)，磷酸钾(726mg，3.42mmol)，[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(167mg，0.23mmol)，升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-b，230mg，收率56.5％)。ESI[M+H]+＝357.1
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-b，230mg，0.72mmol)、碳酸钾(400mg，2.88mmol)，四(三苯基膦)钯(166mg，0.144mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(553mg，1.08mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-c，450mg，收率88.4％)。
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-c，450mg，0.64mmol)，间氯过氧苯甲酸(228mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-d，423mg，收率96.8％)。
第五步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-e)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(282mg，1.77mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(47mg，1.17mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-d，423mg，0.59mmol)，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-e，298mg，收率22.9％)。ESI[M+H]+＝818.1
第六步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-f)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-e，298mg，0.36mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(328mg，2.16mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-f，151mg，收率63.4％)。ESI[M+H]+＝661.1
第七步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-f，151mg，0.23mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1ml)，反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10，40mg，收率28.2％)。ESI[M+H]+＝618.4，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(d，J＝25.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，7.65-7.53(m，1H)，7.44(t，J＝9.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，4.63(d，J＝11.3Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.60(d，J＝13.2Hz，1H)，3.40(d，J＝13.1Hz，1H)，3.09(t，J＝12.7Hz，4H)，2.65(d，J＝39.6Hz，1H)，2.56(s，2H)，2.05(d，J＝43.1Hz，5H)，1.83(d，J＝52.0Hz，3H)，1.68-1.60(m，2H)，1.51(d，J＝13.0Hz，1H)，1.23(s，1H)，1.12(d，J＝17.0Hz，1H)，1.00(s，3H).
实施例11：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(11)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10，22mg，0.036mmol)溶于甲醇(1ml)中，加入钯碳5mg，通入氢气置换，室温下反应2h，垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(11，10mg，收率86.5％)。ESI[M+H]+＝622.5，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(d，J＝19.0Hz，1H)，7.75(q，J＝7.3Hz，1H)，7.33(d，J＝13.7Hz，2H)，7.13-6.97(m，1H)，5.28(d，J＝53.9Hz，1H)，4.28-4.00(m，4H)，3.18-3.02(m，4H)，2.84(t，J＝8.4Hz，1H)，2.65-2.57(m，3H)，2.19-2.00(m，6H)，1.91-1.75(m，4H)，1.35(s，2H)，1.23(s，2H)，1.03(d，J＝35.8Hz，2H)，0.75(q，J＝10.2，7.4Hz，4H).
实施例12：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12)
第一步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12-a)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(257mg，1.5mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(60mg，1.5mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-d，360mg，0.5mmol)，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-a，389mg，收率93.7％)。ESI[M+H]+＝830.2
第二步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12-b)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-a，389mg，0.47mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(428mg，2，82mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-b，118mg，收率37.2％)。ESI[M+H]+＝672.8
第三步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-c)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-b，118mg，0.18mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1ml)，反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8- 氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-c，21mg，收率19.1％)。ESI[M+H]+＝629.7
第四步：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-c，21mg，0.033mmol)溶于甲醇(1ml)中，加入钯碳5mg，通入氢气置换，室温下反应2h，垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12，12mg，收率57.1％)。ESI[M+H]+＝634.5，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝16.8Hz，2H)，7.17-6.95(m，1H)，4.89-4.47(m，1H)，4.39-4.17(m，3H)，3.55(dd，J＝38.4，15.9Hz，6H)，2.73-2.56(m，4H)，2.33(d，J＝53.9Hz，7H)，1.80-1.47(m，3H)，1.03(d，J＝35.1Hz，3H)，0.75(q，J＝7.5Hz，3H)，0.64(s，2H)，0.42(s，2H).
实施例13：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(13)
第一步：(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，270mg，0.96mmol)溶于乙腈(15ml)，然后加入三氯氧磷(440mg，2.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(746mg，5.79mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(373mg，2.89mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(110mg，0.96mmol)，于0℃下反应0.5小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝30％～35％)纯化得目标产物(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-a，190mg，收率52.0％)。ESI[M+H]+＝377.5
第二步：(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-b)
将(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-a，190mg，0.5mmol)甲苯(10ml)和水(1ml)，然后加入甲基硼酸(120mg，2.0mol)，磷酸钾(318mg，1.5mmol)，[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.01mmol)，升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯-2∶1)纯化得目标产物(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-b，96mg，收率53.9％)。ESI[M+H]+＝357.7
第三步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-c)
将(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-b，96mg，0.27mmol)、碳酸钾(149mg，1.08mmol)，四三苯基膦钯(62mg，0.054mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(278mg，0.54mmol)溶于1，4-二氧六环(5ml)和水(1.25ml)，氮气吹1分钟，微波1359C反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3- 基)甲醇(13-c，107mg，收率56.3％)。
第四步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-d)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-c，107mg，0.15mmol)，间氯过氧苯甲酸(39mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-d，97mg，收率53.9％)。
第五步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(64mg，0.402mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(47mg，0.27mmol)，继续反应0.5小时后加入(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-b，97mg，0.134mmol)，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-e，65mg，收率59.1％)。ESI[M+H]+＝818.2
第六步：(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(13-f)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-e，65mg，0.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入氟化铯(73mg，0.48mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(13-f，25mg，收率47.2％)。ESI[M+H]+＝662.1
第七步：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(13)
将(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)3-甲基哌啶-3-醇(13-f，25mg，0.04mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(13，5mg，收率20.2％)。ESI[M+H]+＝618.4
实施例14：(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-7，8-二氢萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14)
第一步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，470mg，1.7mmol)溶于乙腈(20ml)，然后加入三氯氧磷(270mg，5.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1315mg，10.2mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(658mg，5.1mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(316mg，2.6mmol)，于0℃下反应0.5小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯：石油醚-30％～35％)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-a，206mg，收率34.19％)。ESI[M+H]+＝359.1
第二步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-a，200mg，0.57mmol)、碳酸钾(314mg，2.28mmol)，四三苯基膦钯(70mg，0.06mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(402mg，0.86mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-b，330mg，收率81.7％)。
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-b，330mg，0.47mmol)，间氯过氧苯甲酸(122mg，0.71mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-c，300mg，收率87.5％)。
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(196mg，1.23mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(20mg，0.82mmol)，继续反应0.5小时后加入(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-c，300mg，0.41mmol)，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-d，80mg，收率24.1％)。ESI[M+H]+＝820.6
第五步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-e)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-d，80mg，0.098mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入氟化铯(89mg，0.585mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-e，46mg，收率69.7％)。ESI[M+H]+＝664.2
第六步：(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-7，8-二氢萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-e，46mg，0.07mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1ml)，反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-7，8-二氢萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14，11mg，收率25.8％)。ESI[M+H]+＝620.2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.96(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，7.45(td，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.4，2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝18.9，2.6Hz，1H)，5.35(d，J＝3.8Hz，1H)，5.23-5.19(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，4.05-3.96(m，3H)，3.88(d，J＝1.6Hz，5H)，3.20(dd，J＝12.9，7.0Hz，2H)，3.14-3.07(m，2H)，3.02(d，J＝2.7Hz，1H)，2.84(s，1H)，2.13(s，1H)，2.06(d，J＝5.5Hz，2H)，1.76(s，5H)，1.48(d，J＝36.7Hz，2H).
实施例15：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15)
第一步：1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-a)
将5，7二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，400mg，1.45mmol)溶于乙腈(10ml)，然后加入三氯氧磷(1.67g，10.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.69g，13.05mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.81g，21.75mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(350mg，2.31mmol)，0℃，反应0.5小时。减压浓缩后flash(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得目标产物1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-a，383mg，收率70.93％)。(ESI)[M+H]+＝375.1、377.0
第二步：1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-b)
将1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-a，200mg，0.53mmol)溶于甲苯(8ml)和水(0.8ml)，然后加入甲基硼酸(159mg，2.65mmol)，磷酸钾(450mg，2.12mmol)，[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(78mg，0.106mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)纯化得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-b，80mg，收率42.33％)。(ESI)[M+H]+＝357.1、359.1
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-b，80mg，0.224mmol)，碳酸钾(124mg，0.896mmol)，四三苯基膦钯(52mg，0.0448mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(138mg，0.269mmol)溶于1，4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-c，90mg，收率56.96％)。
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-c，90mg，0.127mmol)，间氯过氧苯甲酸(66mg，0.381mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-d，92mg，收率97.87％)。
第五步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-e)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(63mg，0.366mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(15mg，0.366mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-d，90mg，0.122mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3- 甲基哌啶-3-醇(15-e，32mg，收率31.68％)。(ESI)[M+H]+＝830.9、831.9.
第六步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-f)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-e，32mg，0.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入氟化铯(36mg，0.24mmol)，25℃反应0.5小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-f，30mg)。(ESI)[M+H]+＝674.6、665.7
第七步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15)将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-f，25mg，0.04mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15，5.27mg，收率21.08％)。(ESI)[M+H]+＝630.3、631.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝16.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.1，2.6Hz，1H)，4.62(d，J＝12.2Hz，1H)，4.30(td，J＝31.6，10.2Hz，3H)，4.12(s，1H)，3.60(d，J＝46.8Hz，6H)，3.41(s，1H)，3.08(s，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.56(s，2H)，2.44-2.24(m，6H)，1.64(s，1H)，1.49(d，J＝13.2Hz，1H)，1.23(s，3H)，1.00(s，2H)，0.64(d，J＝11.2Hz，2H)，0.41(s，2H).
实施例16：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇的制备(16)
第一步：1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，470mg，1.705mmol)溶于乙腈(5ml)，然后加入三氯氧磷(805mg，5.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(881mg，6.82mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(881mg，6.82mmol)和阿塞拜疆-4-醇盐酸盐(350mg，2.308mmol)，0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇∶二氯甲烷＝2∶25)纯化得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-a，448mg，收率70.44％)。(ESI)[M+H]+＝373.4、375.4
第二步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-a，440mg，1.18mmol)，碳酸钾(652mg，4.72mmol)，四三苯基膦钯(273mg，0.236mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(726mg，1.416mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-b，602mg，收率70.57％)。
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-b，150mg，0.207mmol)，间氯过氧苯甲酸(107mg，0.621mmol)溶于二氯甲烷 (5ml)中。室温反应1h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-c，100mg，收率64.10％)。
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(51mg，0.318mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(13mg，0.318mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-c，80mg，1.06mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-d，65mg，收率73.86％)。(ESI)[M+H]+＝834.3、835.4
第五步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇的制备(16)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-d，35mg，0.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入氟化铯(36mg，0.24mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏后粗品经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇(16，4.45mg，收率16.48％)。(ESI)[M+H]+＝678.3、679.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.09(m，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，5.45-5.24(m，3H)，4.71-4.60(m，1H)，4.09(d，J＝15.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.72(s，1H)，3.61(s，1H)，3.48(d，J＝1.9Hz，2H)，2.12-1.98(m，4H)，1.72(s，4H)，1.51(s，2H)，1.37(s，1H)，1.26(d，J＝3.7Hz，10H)，0.89(t，J＝6.6Hz，1H).
实施例17：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17)
第一步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17-a)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-b，237mg，0.328mmol)，间氯过氧苯甲酸(170mg，0.984mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。室温反应1h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物1-(8-氯-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-a，280mg)。
第二步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17-b)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(63mg，0.396mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(16mg，0.396mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-a，100mg，0.132mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-b，48mg，收率43.64％)。(ESI)[M+H]+＝834.3、835.4
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡 咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-b，48mg，0.058mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应0.5h。反应液经减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-c，52mg，收率113％)。(ESI)[M+H]+＝790.4、791.3
第四步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-c，52mg，0.066mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(60mg，0.396mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏后粗品经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17，6.97mg，收率16.59％)。(ESI)[M+H]+＝634.2、635.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝3.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.46(td，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.22(s，1H)，4.62(dd，J＝12.4，3.6Hz，1H)，4.10(s，1H)，4.01(d，J＝16.6Hz，2H)，3.86(s，5H)，3.71(d，J＝19.7Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.11(s，2H)，3.03(s，1H)，2.84(s，1H)，2.13(s，1H)，2.03(d，J＝20.1Hz，4H)，1.87-1.65(m，6H).
实施例18：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18)
第一步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18-a)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(122mg，0.714mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(29mg，0.714mmol)，继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇(17-a，180mg，0.238mmol)，反应0.5h后，减压浓缩得粗品目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-a，272mg)。(ESI)[M+H]+＝846.4、847.4
第二步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18-b)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-a，272mg，0.32mmol)溶于乙腈(10ml)中，25℃，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1ml)，反应0.5h。反应液经减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-b，115mg，收率44.75％)。(ESI)[M+H]+＝802.9、803.9
第三步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-b，115mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入氟化铯(213mg，1.4mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏后粗品经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗 啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18，1.23mg，收率1.37％)。(ESI)[M+H]+＝646.3、647.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(d，J＝3.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.46(td，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.22(s，1H)，4.62(dd，J＝12.4，3.6Hz，1H)，4.10(s，1H)，4.01(d，J＝16.6Hz，2H)，3.86(s，5H)，3.71(d，J＝19.7Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.11(s，2H)，3.03(s，1H)，2.84(s，1H)，2.13(s，1H)，2.03(d，J＝20.1Hz，4H)，1.87-1.65(m，6H).
实施例19：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19)
第一步：(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，1g，3.57mmol)溶于乙腈(20ml)，然后加入三氯氧磷(1.64g，10.71mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.77g，21.42mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.77g，21.42mmol)和(R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(800mg，5.28mmol)，0℃，反应0.5小时。减压浓缩后flash(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得目标产物(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-a，730mg，收率54.28％)。(ESI)[M+H]+＝377.2、379.0
第二步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-b)
将(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-a，480mg，1.27mmol)溶于甲苯(6ml)和水(0.6ml)，然后加入甲基硼酸(304mg，5.08mmol)，磷酸钾(1.08g，5.08mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(186mg，0.254mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶4)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-b，100mg，收率22.08％)。(ESI)[M+H]+＝357.2
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-b，100mg，0.28mmol)，碳酸钾(155mg，1.12mmol)，四三苯基膦钯(65mg，0.056mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(172mg，0.336mmol)溶于1，4-二氧六环(4ml)和水(1ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-c，123mg，收率62.12％)。
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-c，120mg，0.17mmol)，间氯过氧苯甲酸(88mg，0.51mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔 基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-d，127mg，收率100％)。
第五步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(77mg，0.486mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃，并加入60％氢化钠(20mg，0.486mmol)，继续反应0.5小时后加入(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-d，120mg，0.162mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-e，57mg，收率42.86％)。(ESI)[M+H]+＝818.6、819.6
第六步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-f)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-e，32mg，0.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入氟化铯(64mg，0.42mmol)，25℃反应0.5小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-f，60mg)。(ESI)[M+H]+＝662.6、663.6
第七步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-f，60mg，0.09mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19，60mg，收率15.21％)。(ESI)[M+H]+＝618.5、619.41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.97(dd，J＝9.2，5.9Hz，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.22(s，1H)，4.65-4.58(m，2H)，4.13(d，J＝11.7Hz，2H)，3.98(d，J＝10.4Hz，1H)，3.60(d，J＝13.1Hz，1H)，3.41(s，1H)，3.13-3.07(m，3H)，3.02(s，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.56(s，3H)，2.13(s，1H)，2.07-2.05(m，1H)，2.00(s，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.50(d，J＝13.0Hz，1H)，1.00(s，3H).
实施例20：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(20)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9，32mg，0.05mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入钯碳(30mg)。氢气保护下室温反应2小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(20，4.89mg，收率15.4％)。ESI[M+H]+＝636.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81-9.89(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.37-7.22(m，2H)，7.1-6.88(m，1H)，4.92(s，1H)，4.36-4.25(m，2H)，4.00(s，1H)，3.91-3.89(m，3H)，3.80(s，1H)，3.66-3.65(m，1H)，3.49(s，4H)，3.03-2.99(m，1H)，2.35(s，4H)，2.27(s，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.21(s，1H)，0.83-0.76(m，3H)，0.62(s，2H)，0.39(s，2H).
实施例21：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成
第一步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(21-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a，606.5mg，2.2mmol)溶于乙腈(16mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.3mL，13.2mmol)和三氯氧磷(0.62mL，6.6mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.3mL，13.2mmol)和(R)-3-甲基哌啶-3-醇(400mg，2.64mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～40％)纯化，得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-a，293mg，收率25.0％)。ESI[M+H]+＝373.0
第二步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(21-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-a，293mg，0.78mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(600mg，1.17mmol)和碳酸钾(431mg，3.12mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(12mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(90mg，0.078mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-b，420mg)。
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(21-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-b，420mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(150mg，0.87mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-c，470mg)。
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(21-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(296mg，1.86mmol)溶于超干四氢呋喃(3mL)，加入钠氢(30mg，1.24mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-c，470mg，0.62mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-d，798mg)。ESI[M+H]+＝834.2
第五步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(21-e)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-d，798mg，0.96mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入氟化铯(875mg，5.76mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-e，810mg)。ESI[M+H]+＝678.2
第六步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(21)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-e，810mg，1.2mmol)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1.5mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧 啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21，70mg，收率9.2％)。ESI[M+H]+＝634.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，5.33(s，0.5H)，5.19(s，0.5H)，4.56-4.36(m，2H)，4.20-4.09(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.66-3.63(m，3H)，3.70-3.62(m，2H)，3.15-3.02(m，4H)，2.85-2.75(m，1H)，2.15-1.95(m，4H)，1.88-1.83(m，3H)，1.65-1.49(m，3H)，1.08-1.01(m，3H).
实施例22：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成
第一步：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21，40mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入钯碳(20mg)。氢气保护下室温反应2小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(22，10.38mg，收率27.13％)。ESI[M+H]+＝638.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92-9.85(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.13-6.95(m，1H)，5.42(s，0.5H)，5.29(s，0.5H)，4.52-4.51(m，1H)，4.37-4.2(m，2H)，4.02-4.00(m，1H)，3.90-3.89(m，3H)，3.79-3.70(m，1H)，3.56-3.49(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，3.29-3.18(m，2H)，2.97(s，1H)，2.41-2.18(m，3H)，2.15-2.07(m，1H)，2.01-1.79(m，4H)，1.61-1.53(m，3H)，1.32-1.20(m，2H)，1.05-0.99(m，3H).
实施例23：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步：1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a910mg，3.3mmol)溶于乙腈(18mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，19.8mmol)和三氯氧磷(0.92mL，9.9mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，19.8mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(815.63mg，6.6mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～40％)纯化，得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-a，388mg，收率39.9％)。ESI[M+H]+＝345.0
第二步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-b)
将(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-a，207mg，0.6mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(461mg，0.9mmol)和碳酸钾(332mg，2.4mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(6mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(70mg，0.06mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物1- (8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-b，236mg)。
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-c)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-b，236mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(88mg，0.51mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-c，321mg)。
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(23-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(210mg，1.32mmol)溶于超干四氢呋喃(3mL)，加入钠氢(21mg，0.88mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-c，321mg，0.44mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(23-d，330mg)。ESI[M+H]+＝806.4
第五步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-e)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(23-d，330mg，0.4mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(5mL)，加入氟化铯(365mg，2.4mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-e，732mg)。ESI[M+H]+＝650.3
第六步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-e，732mg，1.12mmol)溶于乙腈(3mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1.5mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23，45.07mg，收率6.6％)。ESI[M+H]+＝606.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.17(s，1H)，5.65-5.61(m，1H)，5.32(s，0.5H)，5.18(s，0.5H)，4.38-4.33(m，1H)，4.26-4.13(m，2H)，4.10-3.93(m，4H)，3.85(s，3H)，3.11-2.97(m，3H)，2.86-2.74(m，1H)，2.10-2.08(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，3H)，1.39(s，3H).
实施例24：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成
第一步：(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成(24)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23，40mg，0.066mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入钯碳(189mg)。氢气保护下室温反应1小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(24，2.57mg，收率6.4％)。ESI[M+H]+＝610.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.01-7.98(m，1H)，5.61(s，0.5H)，5.59(s，0.5H)， 4.60-4.58(m，2H)，4.44-4.38(m，2H)，4.25-4.19(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.83-3.66(m，4H)，3.29-3.18(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)，2.28-2.26(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)，1.40(s，3H)，0.87-0.77(m，3H).
实施例25：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成
第一步：1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a1.16g，4.2mmol)溶于乙腈(20mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(4.4mL，25.2mmol)和三氯氧磷(1.2mL，12.6mmol)。80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(4.4mL，25.2mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(690mg，6.3mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～50％)纯化，得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-a，153mg，收率11.0％)。ESI[M+H]+＝331.0
第二步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-a，153mg，0.46mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(354mg，0.69mmol)和碳酸钾(254mg，1.84mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(6mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(53mg，0.046mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-b，295mg)。
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-b，295mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(111mg，0.645mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-c，285mg)。
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(25-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(191mg，1.2mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入钠氢(19.2mg，0.8mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-c，285mg，0.4mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(25-d，51mg，收率16.1％)。ESI[M+H]+＝792.4
第五步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-e)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(25-d，51mg，0.06mmol)溶于乙腈(2mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.2mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-e，59mg)。ESI[M+H]+＝748.3
第六步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成(25)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-e，59mg，0.08mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(729mg，60.0mmol)。室温反应4小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25，1.19mg，收率2.51％)。ESI[M+H]+＝592.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，10.14(s，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，5.79-5.45(m，2H)，4.70(s，1H)，4.55-4.49(m，4H)，4.35-4.22(m，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.89(s，3H)，3.83-3.71(m，3H)，2.60-2.58(m，1H)，2.46-2.28(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，2.16-2.09(m，1H)，1.21(s，1H).
实施例26：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐的合成
第一步：(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐的合成(26)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25，39mg，0.066mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入钯碳(28mg)。氢气保护下室温反应1小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(26，0.67mg，收率1.76％)。ESI[M+H]+＝696.2
实施例27：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成
第一步：(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(27-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a303mg，1.1mmol)溶于乙腈(12mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.6mmol)和三氯氧磷(0.3mL，3.3mmol)。80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.6mmol)和氮杂环丁烷-3-基甲醇(163mg，1.32mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得目标产物(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-a，177mg，收率21.5％)。ESI[M+H]+＝345.0
第二步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(27-b)
将(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-a，150mg，0.435mmol)， ((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(334mg，0.652mmol)和碳酸钾(240mg，1.74mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(12.5mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(51mg，0.044mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-b，211mg)。
第三步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(27-c)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-b，211mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(75mg，0.435mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-c，198mg)。
第四步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(27-d)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129mg，0.81mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入钠氢(13mg，0.54mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-c，198mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应1小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化后得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(27-d，41mg，收率18.84％)。ESI[M+H]+＝806.4
第五步：6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(27-e)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(27-d，41mg，0.05mmol)溶于乙腈(3mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.3mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(27-e，63mg)。ESI[M+H]+＝762.4
第六步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(27)
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(27-e，63mg，0.083mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(756mg，60.0mmol)。室温反应7小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(27，2.39mg，收率4.75％)。ESI[M+H]+＝606.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，0.5H)，8.20(s，0.5H)，7.98-7.96(m，1H)，7.48-746(m，1H)，7.43-737(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，5.34(s，0.5H)，5.21(s，0.5H)，5.20-4.71(m，1H)，4.55-4.40(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.13-3.98(m，4H)，3.87(s，3H)，3.61-3.58(m，2H)，3.13-3.07(m，2H)，3.01(s，1H)，2.79-2.75(m，2H)，2.12-2.11(m，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.86-1.77(m，3H).
实施例28：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成
第一步：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(28)
将5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(27，5mg，0.008mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入钯 碳(4mg)。氢气保护下室温反应1小时。然后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(28，3.23mg，收率66.2％)。ESI[M+H]+＝610.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.73(s，1H)，7.33(s，2H)，7.00-6.83(m，1H)，5.30(s，0.5H)，5.17(s，0.5H)，4.86-4.81(s，1H)，4.56-4.44(m，1H)，4.43-4.38(m，2H)，4.24-4.06(m，3H)，3.98(s，3H)，3.04-2.97(m，3H)，2.97-2.77(m，2H)，2.08-2.00(m，3H)，1.81-1.72(m，3H)，1.42-1.20(m，4H)，0.82-0.76(m，3H).
实施例29：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步：(2R，7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪的合成(29-A)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg，0.63mmol)溶于甲苯(2.5mL)，然后加入二氯亚砜(0.068mL，0.945mmol)。70℃反应2.5小时后，减压浓缩得目标产物(2R，7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(29-A，108mg，收率96.5％)。ESI[M+H]+＝178.1
第二步：(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲胺的合成(29-B)
将(2R，7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(29-A，108mg，0.6mmol)溶于氨甲醇(5mL)，70℃反应16小时后，减压浓缩得目标产物(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲胺(29-B，160mg)。ESI[M+H]+＝159.1
第三步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a496mg，1.8mmol)溶于乙腈(18mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.9mL，10.8mmol)和三氯氧磷(0.5mL，5.4mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.9mL，10.8mmol)和(R)-哌啶-3-醇(371.5mg，2.7mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～50％)纯化，得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-a，320mg，收率49.54％)。ESI[M+H]+＝359.1
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-a，143.5mg，0.4mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(307.5mg，0.6mmol)和碳酸钾(221mg，1.6mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(5mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-b，198mg)。
第五步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-b，198mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(73mg，0.42mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-c，202mg)。
第六步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲胺(142mg，0.9mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入纳氢(14.5mg，0.6mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-c，222mg，0.3mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-d，6mg，收率2.4％)。ESI[M+H]+＝819.4
第七步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-e)
将((R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-d，6mg，0.007mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(1mL)，加入氟化铯(8mg，0.042mmol)。室温反应2小时。加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-e，10mg)。ESI[M+H]+＝663.3
第八步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-e，10mg，0.015mmol)溶于乙腈(1mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.1mL)。室温反应2小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7，反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29，0.34mg，收率3.6％)。ESI[M+H]+＝619.3
实施例30：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步：2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷的合成(30-A)
将(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(600mg，5.209mmol)溶于甲苯(15ml)加入氯化亚砜(1549mg，13.02mmol)并于70℃反应3小时。反应液减压浓缩后得到目标产物2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷(30-A，1.1g，收率125％)。ESI[M+H]+＝169.05
第二步：(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺的合成(30-B)
将2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷(30-A，1.1g，5.915mmol)溶于氨甲醇(12ml)并于70℃反应16小时。反应液减压浓缩后得到目标产物(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(30-B，1g，收率134％)。ESI[M+H]+＝114.12
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(30-b)
将(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(30-B，400mg，3.505mmol)溶于四氢呋喃(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)降温至0℃，加入氢化钠(102mg，4.25mmol)并于0℃反应20分钟。然后加入(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-a，200mg，0.269mmol)0℃继续反应1小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Pre-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-b，35mg，收率1.2％)。ESI[M+H]+＝774.41
第四步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(30-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-b，35mg，0.045mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氟化铯(100mg，0658mmol)，并在室温下反应2小时。饱和NaCl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-c，30mg，111％)。ESI[M+H]+＝618.28
第五步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(30)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-c，30mg，0.0485mmol)溶于乙腈(0.5ml)中，加入盐酸二氧六环(0.5ml)，室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠水溶液调至PH＝7。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30，0.64mg，收率2.3％)。ESI[M+H]+＝574.25，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.83(m，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.61(s，1H)，5.36-5.22(m，1H)，4.84(s，1H)，4.07-3.83(m，2H)，3.80(s，1H)，3.71-3.51(m，2H)，3.39(s，2H)，3.14(s，3H)，2.94(s，2H)，2.64(s，1H)，2.32-2.30(m，1H)，2.27-2.01(m，2H)，2.01-1.90(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.71-1.30(m，3H)，1.26-1.20(m，2H).
实施例31：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步：1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31-a)
将2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶(200mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10ml)降温至0℃，加入N.N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(82mg，0.75mmol)并于0℃下反应20分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～5％)纯化，得目标产物1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-a，170mg，收率74.9％)。ESI[M+H]+＝266.4
第二步：1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31-b)
将1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-a，170mg，0.56mmol)，((2R，7aS) -2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(401mg，2.52mmol)，N，N-二异丙基乙胺(183mg，1.42mmol)加入二氧六环(8ml)中。升温至90℃反应16h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得目标产物1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-b，140mg，收率58.8％)。ESI[M+H]+＝303.1
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(31-c)
将1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-b，140mg，0.33mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(202mg，0.39mmol)，碳酸铯(323mg，0.99mmol)，1，1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg，0.066mmol)溶于二氧六环(7ml)和水(1.75ml)中。氮气置换3次，升温至135℃反应1h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(31-c，150mg，收率58.6％)。ESI[M+H]+＝776.2
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(31-c，150mg，0.193mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入盐酸二氧六环(1ml)，室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-d，97mg，收率80.1％)。ESI[M+H]+＝620.5
第五步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-d，97mg，0.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氟化铯(1.21g，8mmol)，室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31，17mg，收率18.5％)。ESI[M+H]+＝575.4，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)7.29-7.27(m，1H)，7.12(s，1H)，5.66(s，1H)，5.13-5.12(m，0.5H)，5.11-5.10(m，0.5H)，4.66-4.60(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.25-4.20(m，2H)，4.15-4.01(m，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.05-2.92(m，4H)，2.78-2.69(m，1H)，2.51(s，3H)，2.05-1.89(m，3H)，1.81-1.65(m，3H).
实施例32：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步：1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(32)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31，7mg，0.012mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入钯碳5mg，通入氢气置换，室温下反应2h，垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(32，2mg，产率28.7％)。ESI[M+H]+＝580.1，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.77-7.36(m，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，5.89-5.76(m，1H)，5.37(s，0.5H)，5.24(s，0.5H)，4.66-4.60(m，2H)，4.24(s，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.12-4.04(m，2H)，3.14(s，1H)，2.62(s，3H)，2.27-2.14(m，3H)，1.80-1.75(m，3H)，1.40-1.31(m，2H)，1.23(s，4H)，0.78-0.74(m，3H).
实施例33：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1，4-恶嗪-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成
第一步：4-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶-4-基)-1，4-氧杂环丙烷的合成(33-a)
将2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基-3，4-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(150mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol)和1，4-氧杂环丙烷(57mg，0.56mmol)，0℃反应0.5小时后，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后得目标产物4-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶-4-基)-1，4-氧杂环丙烷(33-a，133mg，收率71.7％)。ESI[M+H]+＝331.0
第二步：4-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-1，4-氧杂环丙烷的合成(33-b)
将4-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶-4-基)-1，4-氧杂环丙烷(33-a，133mg，0.4mmol)，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(287mg，1.8mmol)溶于1，4-二氧六环(7mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)。在氮气保护下90℃反应16小时，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得目标产物4-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-1，4-氧杂环丙烷(33-b，125mg，收率59.2％)。ESI[M+H]+＝454.2
第三步：4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(33-c)
将4-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-1，4-氧杂环丙烷(33-b，30mg，0.066mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(41mg，0.0792mmol)和碳酸铯(65mg，0.198mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL)，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11mg，0.0132mmol)。微波135℃反应1小时。加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化后得目标产物4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(33-c，22mg，收率44.45％)。ESI[M+H]+＝804.4
第四步：6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1，4-氧杂环戊烷-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(33-d)
将4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(33-c，170mg，0.21mmol)溶于乙腈(3mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.2mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1，4-氧杂环戊烷-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(33-d，219mg)。ESI[M+H]+＝760.4
第五步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1，4-氧杂环丁烷-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(33)
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1，4-氧杂环戊烷-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(33-d，219mg，0.29mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(3mL)，加入氟化铯(2.2g，50.0mmol)。室温反应7小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1，4-氧杂环丁烷-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(33，15.45mg，收率8.82％)。ESI[M+H]+＝604.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，5.19(s，0.5H)，5.18(s，0.5H)，4.11-4.08(m，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.86-3.70(m，9H)，3.08-3.06(m，2H)，2.99(s，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.56(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，2.00-1.96(m，4H)，1.85-1.80(m，3H).
实施例34：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
第一步：(1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(34-a)
将2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶(100mg，0.375mmol)溶于二氯甲烷(5ml)降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(96mg，0.75mmol)和氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(48mg，0.375mmol)并于0℃下反应20分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～5％)纯化，得目标产物(1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-a，107mg，收率89.9％)。ESI[M+H]+＝317.1
第二步：1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(34-b)
将1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-a，105mg，0.33mmol)，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(264mg，1.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(128mg，0.99mmol)加入二氧六环(5ml)中。升温至90℃反应16h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得目标产物(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-b，84mg，收率57.5％)。ESI[M+H]+＝439.9
第三步：(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(34-c)
将(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-b，84mg，0.19mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(117mg，0.23mmol)，碳酸铯(247mg，0.76mmol)，1，1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(31mg，0.038mmol)溶于二氧六环(4ml)和水(1ml)中。氮气置换3次，升温至135℃反应1h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(34-c，98mg，收率65.3％)。ESI[M+H]+＝790.0
第四步：6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(34-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(34-c，98mg，0.124mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入盐酸二氧六环(1ml)，室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(34-d，61mg，收率65.6％)。ESI[M+H]+＝746.1
第五步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(34)
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(34-d，61mg，0.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入氟化铯(600mg，4mmol)，室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(34，20mg，收率42.5％)。ESI[M+H]+＝589.9，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.49-7.35(m，2H)，7.22(s，1H)，5.32(s，0.5H)，5.21(s，0.5H)， 4.55-4.50(m，1H)，4.32-4.14(m，3H)，4.14-4.09(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.16-3.00(m，4H)，2.88-2.80(m，2H)，2.59(s，3H)，2.20-1.93(m，4H)，1.87-1.74(m，3H).
实施例35：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
第一步：5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(35)
将5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(34，7mg，0.012mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入钯碳5mg，通入氢气置换，室温下反应2h，垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(35，2mg，产率28.6％)。ESI[M+H]+＝594.2，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.03(s，1H)，5.36(s，0.5H)，5.22(s，0.5H)，4.49-4.45(m，1H)，4.24-4.14(m，2H)，4.08-4.01(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.12-3.02(m，2H)，2.86-9-2.82(mz，2H)，2.62(s，2H)，2.18-2.14(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.89-1.77(m，3H)，1.35(s，3H)，1.26-1.16(m，2H)，0.78-0.74(m，3H).
实施例36：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成
第一步：(R)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36-a)
将2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基-3，4-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(50mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(16.5mg，0.19mmol)，0℃反应0.25小时后，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得目标产物(R)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-a，58mg，收率94.3％)。ESI[M+H]+＝317.0
第二步：(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36-b)
将(R)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-a，58mg，0.18mmol)，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129mg，0.81mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)。在氮气保护下90℃反应16小时，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得目标产物(R)-1-(7-氟-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-b，46mg，收率68.0％)。ESI[M+H]+＝440.2
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(36-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶 -4-基)吡咯烷-3-醇(36-b，46mg，0.1mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(61.5mg，0.12mmol)和碳酸铯(98mg，0.3mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL)，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)。微波135℃反应1小时。加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(36-c，48mg，收率49.8％)。ESI[M+H]+＝790.4
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(36-c，89mg，0.11mmol)溶于乙腈(3mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-d，79mg)。ESI[M+H]+＝746.4
第五步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-d，79mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入氟化铯(911.4mg，60.0mmol)。室温反应12小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36，6.62mg，收率11.2％)。ESI[M+H]+＝590.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12-10.09(m，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.26-714(m，1H)，5.33(s，0.5H)，5.32(s，0.5H)，5.20-4.92(m，1H)，4.33-4.21(m，1H)，4.20-4.08(m，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.85-3.65(m，2H)，3.42-3.40(m，1H)，3.15-3.01(m，3H)，2.84-2.79(m，1H)，2.54-2.52(m，3H)，2.12-1.98(m，4H)，1.95-1.78(m，4H).
实施例37：(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇甲酸盐的合成
第一步：(S)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(37-a)
将2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基-3，4-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶(50mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(16.5mg，0.19mmol)，0℃反应0.5小时后，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得目标产物(S)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-a，51mg，收率84.6％)。ESI[M+H]+＝317.0
第二步：(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(37-b)
将(S)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-a，51mg，0.16mmol)，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(203mg，1.28mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.111mL，0.64mmol)。在氮气保护下90℃反应16小时，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得目标产物(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-b，53mg，收率75.3％)。ESI[M+H]+＝440.2
第三步：(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R， 7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(37-c)
将(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-b，53mg，0.12mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(74mg，0.144mmol)和碳酸铯(117mg，0.36mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL)，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg，0.024mmol)。微波135℃反应1小时。加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得目标产物(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(37-c，41mg，收率43.2％)。ESI[M+H]+＝790.4
第四步：(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(37-d)
将(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(37-c，41mg，0.05mmol)溶于乙腈(2mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-d，51mg)。ESI[M+H]+＝746.4
第五步：(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇甲酸盐的合成(37)
将(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-d，51mg，0.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(638mg，60.0mmol)。室温反应8小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37，3.35mg，收率8.1％)。ESI[M+H]+＝590.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.12-7.96(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.25-713(m，1H)，5.33(s，0.5H)，5.32(s，0.5H)，5.19-5.04(m，1H)，4.35-4.33(m，1H)，4.32-4.13(m，2H)，4.11-3.99(m，2H)，3.94-3.77(m，2H)，3.46-3.43(m，1H)，3.09-3.00(m，3H)，2.82-2.79(m，1H)，2.54-2.52(m，3H)，2.12-1.97(m，4H)，1.88-1.74(m，4H).
实施例38：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
第一步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(38)
参考实施例37，制备(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(38-a)。
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(38-a，81mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(638mg，1mmol)。室温反应8小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(38，30.1mg，收率51％)，ESI[M+H]+＝648.
实施例39：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步：(R)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-a)
将2，4，7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4，3-d]嘧啶(50mg，0.188mmol)溶于二氯甲烷(2ml)降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(48mg，0.376mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(26mg，0.188mmol)并于0℃下反应20分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～5％)纯化，得目标产物(R)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-a，59mg，收率95.0％)。ESI[M+H]+＝331.1
第二步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-b)
将(R)-1-(2，7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-a，59mg，0.18mmol)，(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(103mg，0.89mmol)，N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)加入二氧六环(3ml)中。升温至90℃反应16h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-b，60mg，收率81.2％)。ESI[M+H]+＝409.8
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-b，60mg，0.146mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(90mg，0.176mmol)，碳酸铯(143mg，0.438mmol)，1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(24mg，0.029mmol)溶于二氧六环(3ml)和水(0.75ml)中。氮气置换3次，升温至135℃反应1h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化，得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-c，34mg，收率31.0％)。ESI[M+H]+＝760.0
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-c，34mg，0.045mmol)溶于乙腈(2.5ml)中，加入盐酸二氧六环(0.5ml)，室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-d，20mg，收率62.5％)。ESI[M+H]+＝716.1
第五步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-d，20mg，0.028mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入氟化铯(212mg，1.4mmol)，室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39，2mg，收率33.3％)。ESI[M+H]+＝560.2，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.08-7.82(m，1H)，7.51-7.36(m，1H)，7.32-7.17(m，1H)，6.64(s，1H)，5.33-531(m，1H)，4.47-4.30(m，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.89-3.78(m，3H)，2.99-2.87(m，2H)，2.77-2.57(m，2H)，2.36-2.34(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.75-1.42(m，3H)，1.37-1.10(m，6H)，0.85(s，1H).
实施例40：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三氟乙酸盐的制备(40)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4，100mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入二甲基氨基甲酰氯(17.85mg，0.166mmol)和二甲氨基吡啶(20mg，0.166mmol)，反应2h。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.01％TFA，有机相：乙腈)纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三氟乙酸盐(40，36.7mg，产率28.02％)。ESI[M+H]+＝675.40.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92-10.84(d，1H)，8.21-8.17(m，1H)，7.99-7.98(t，1H)，7.67-7.44(m，2H)，5.64(s，0.5H)，5.51(s，0.5H)，4.65-4.55(m，2H)，4.35-4.32(d，1H)，4.07(s，4H)，4.03-3.96(m，2H)，3.88-3.81(m，3H)，3.78(s，2H)，3.47-3.37(d，1H)，3.11-3.10(d，3H)，2.94-2.91(d，3H)，2.67-2.62(d，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.24-2.12(m，2H)，2.07-2.01(m，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)，1.55-1.47(m，1H).
实施例41：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯的制备(41)
第一步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯的制备(41)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4，100mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入乙酸酐(37.28mg，0.365mmol)、三乙胺(50mg，0.498mmol)和二甲氨基吡啶(4mg，0.033mmol)，反应2h。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.05％NH4HCO3，有机相：乙腈)纯化得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯(41，32.15mg，产率30％)。ESI[M+H]+＝646.3.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10-10.08(d，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.45-7.40(t，1H)，7.35(s，1H)，7.26-7.11(m，1H)，5.34(s，0.5H)，5.20(s，0.5H)，4.94-4.82(d，1H)，4.16(s，1H)，4.05-4.02(d，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.67-3.53(m，2H)，3.14-3.02(m，3H)，2.86-2.80(m，1H)，2.67-2.63(m，3H)，2.13(s，1H)，2.06-1.93(m，5H)，1.88-1.73(m，6H)，1.66(s，2H).
实施例42：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基) 甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备(42)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯(41，28.83mg，0.045mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入乙酸酐(5mg，0.05mmol)、三乙胺(14mg，0.135mmol)和二甲氨基吡啶(5mg，0.045mmol)，反应2h。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.05％NH4HCO3，有机相：乙腈)纯化得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐(42，25mg，产率69.44％)。ESI[M+H]+＝688.4.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.21-8.17(m，1H)，7.97-7.96(d，1H)，7.64-7.57(t，1H)，7.58-7.43(m，1H)，5.61(s，1H)，5.49(s，1H)，4.94-4.84(d，1H)，4.67-4.53(m，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.78-3.66(m，3H)，3.59-3.57(m，2H)，3.29-3.14(m，3H)，2.69(s，3H)，2.53-2.48(d，1H)，2.34-2.25(m，4H)，2.22-2.10(m，2H)，2.05-1.89(m，4H)，1.83-1.58(m，3H).
实施例43：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸盐的制备(43)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4，118mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入三乙胺(61mg，0.6mmol)和对甲苯磺酰氯(76mg，0.4mmol)，反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.01％TFA，有机相：乙腈)纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸盐(43，118.31mg，产率67.85％)。ESI[M+H]+＝758.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98-10.91(d，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.50-7.48(d，2H)，7.38-7.28(m，1H)，5.64(s，0.5H)，5.51(s，0.5H)，4.66-4.56(m，2H)，4.36-4.33(d，1H)，4.09-3.97(m，4H)，3.91-3.79(m，6H)，3.48-3.39(m，1H)，2.68-2.53(m，4H)，2.42(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，2.23-2.20(m，2H)，2.12-1.95(m，2H)，1.85-1.83(m，1H)，1.68-1.45(m，2H).
实施例44：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的制备
第一步：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的制备(44)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(4，15mg，0.02mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，室温下加入15mg的5％钯碳，反应16h后，过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(44，10.3mg，产率78.81％)。ESI[M+H]+＝608.4.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93-9.95(d，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.09-6.99(m，1H)，5.37(s，0.5H)，5.20(s，0.5H)，5.12-4.78(d，1H)，4.27-4.24(t，1H)，4.22-4.12(m，1H)，4.04-4.07(d，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.70-3.56(m，1H)，3.13(s，2H)，3.06(s，1H)，2.86-2.84(m，1H)，2.64(s，3H)，2.44-2.40(t，1H)，2.25-2.21(m，1H)，2.14-2.10(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)，2.01-1.98(m，2H)，1.92-1.82(m，3H)，1.80-1.71(m，3H)，1.52-1.43(m，1H)，0.80-0.67(m，3H).
实施例45：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)- 3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备(45)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4，60mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，0℃下加入三乙胺(40mg，0.4mmol)和乙酰氯(7.85mg，0.1mmol)，继续反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.01％TFA，有机相：乙腈)纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯三氟乙酸盐(45，50.49mg，产率66.43％)。ESI[M+H]+＝646.5.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01-11.10(d，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.00-7.98(t，1H)，7.68-7.49(m，2H)，5.63(s，0.5H)，5.50(s，0.5H)，4.65-4.56(m，2H)，4.39-4.29(m，1H)，4.09(s，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.86-3.82(m，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.50-3.25(m，3H)，2.67(s，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.48-2.42(m，1H)，2.36-2.29(m，4H)，2.23-2.16(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.74-1.58(m，1H)，1.57-1.49(m，1H).
实施例46：(5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯三氟乙酸盐的制备
第一步：(5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯三氟乙酸盐的制备(46)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4，60mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，室温下加入三乙胺(30mg，0.3mmol)和二碳酸二乙酯(19.5mg，0.12mmol)，继续反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.01％TFA，有机相：乙腈)纯化得目标产物(5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯三氟乙酸盐(46，45mg，产率56.96％)。ESI[M+H]+＝676.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04-10.94(d，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.10-8.08(t，1H)，7.72-7.58(m，2H)，5.61(s，0.5H)，5.48(s，0.5H)，4.62-4.53(m，2H)，4.34-4.25(m，3H)，4.12-4.09(m，2H)，4.01-3.94(m，2H)，3.84(s，1H)，3.81-3.79(d，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.49-3.29(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.58-2.51(m，2H)，2.45-2.44(m，1H)，2.31-2.26(m，1H)，2.19-2.10(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.70-1.54(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)，1.31-1.27(m，3H).
实施例47：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步：1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，1.68g，6.0mmol)溶于乙腈(30mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(6.3mL，36mmol)和三氯氧磷(1.7mL，18mmol)。80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(6.3mL，36mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.1g，9.0mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯：石油醚＝0％～600％)纯化，得目标产物1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-a，765mg，收率31.4％)。ESI[M+H]+＝349.0
第二步：1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-b)
将1-(5，7-二氟-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-a，453mg，1.3mmol)，甲基硼酸(156mg，2.6mmol)和磷酸钾(827mg，3.9mmol)溶于甲苯和水10：1的混合溶剂(13.2mL)，然后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(190mg，0.26mmol)。在氮气保护下105℃反应16小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后得目标产物1-(7-氟-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-b，128mg，收率29.9％)。ESI[M+H]+＝329.1
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-b，160mg，0.49mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(377mg，0.735mmol)和碳酸钾(270mg，1.96mmol)溶于1，4-二氧六环和水4：1的混合溶剂(6mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(57mg，0.049mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-c，164mg)
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-c，164mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(62mg，0.36mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-d，198mg)
第五步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(47-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(134mg，0.84mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入纳氢(13mg，0.56mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-d，198mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(47-e，46mg，收率20.8％)。ESI[M+H]+＝790.4
第六步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H- 吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-f)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(47-e，46mg，0.06mmol)溶于乙腈(2mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.2mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-f，59mg)。ESI[M+H]+＝746.4
第七步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-f，59mg，0.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(729mg，60.0mmol)。室温反应4小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47，5.58mg，收率11.83％)。ESI[M+H]+＝590.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.17(s，1H)，5.32(s，0.5H)，5.18(s，0.5H)，4.34-4.31(m，2H)，4.29-4.139(m，4H)，3.86(s，1H)，3.10-3.00(1m，3H)，2.87-2.79(m，1H)，2.59(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.87-1.71(m，3H)，1.38(s，3H).
实施例48：(3R)-1-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步：(R)-1-(5，7-二-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，600mg，2.14mmol)溶于乙腈(30ml)，然后加入三氯氧磷(986mg，6.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.68g，13mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N.N-二异丙基乙胺(840mg，1.605mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(324mg，2.14mmol)，于0℃下反应0.5小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯：石油醚＝30％～35％)纯化得目标产物(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-a，430mg，收率52.3％)。ESI[M+H]+＝363.2
第二步：(R)-1-(7-氯-5-甲基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-b)
将(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-a，430mg，1.14mmol)溶于甲苯(20ml)和水(2ml)，然后加入甲基硼酸(341mg，5.7mol)，磷酸钾(726mg，3.42mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(167mg，0.23mmol)，升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-5-甲基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-b，230mg，收率56.5％)。ESI[M+H]+＝343.1
第三步：(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-c)
将(R)-1-(7-氯-5-甲基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-b，230mg，0.72mmol)、碳酸钾(400mg，2.88mmol)，四三苯基膦钯(166mg，0.144mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(553mg，1.08mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-c，450mg，产率88.4％)。ESI[M+H]+＝438.5
第四步：(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-d)
将(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-c，450mg，0.64mmol)，间氯过氧苯甲酸(228mg，0.95mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-d，423mg，产率96.8％)。ESI[M+H]+＝454.4
第五步：(3R)-1-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(282mg，1.77mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃并加入60％氢化钠(47mg，1.17mmol)，继续反应0.5小时后加入(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-d，423mg，0.59mmol)，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(3R)-1-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48，298mg，产率22.9％)。ESI[M+H]+＝550.1，1H NMR(4()()MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.82-7.49(m，1H)，7.39-7.11(m，2H)，5.33-5.31(m，0.5H)，5.22-5.20(m，0.5H)，4.14-4.11(m，1H)，4.09-3.98(m，2H)，3.78(s，1H)，3.14-3.06(m，2H)，3.04-2.79(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.30(s，3H)，2.17-1.95(m，4H)，1.93-1.66(m，3H)，1.47-1.44(m，2H)，1.27-1.23(m，4H)，1.19-1.15(m，2H).
实施例49：(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步：(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d[嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d[嘧啶-4(3H)-酮(I-1，600mg，2.14mmol)溶于乙腈(30ml)，然后加入三氟氧磷(986mg，6.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.68g，13mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(828mg，6.43mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(885mg，6.43mmol)，于0℃下反应0.5小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯：石油醚＝30％～35％)纯化得目标产物(R)-1-(5，7-二氟-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-a，400mg，收率51.5％)。ESI[M+H]+＝363.2
第二步：(R)-1-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-b)
将(R)-1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-a，400mg，1.1mmol)溶于甲苯(4ml)和水(0.4ml)，然后加入环丙基硼酸(114mg，1.32mol)，磷酸钾(700mg，3.3mmol)，醋酸钯(50mg，0.22mmol)，2-双环己基膦-2，6-二甲氧基-二联苯(90mg，0.22mmol)，升温至105℃在氮气保护下反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶 -4-基)哌啶-3-醇(49-b，198mg，收率48.8％)。ESI[M+H]+＝368.8
第三步：(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-c)
将(R)-1-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-b，198mg，0.54mmol)、碳酸钾(299mg，2.15mmol)，四三苯基膦钯(139mg，0.12mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(332mg，0.65mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)和水(2ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-c，201mg，产率51.8％)。ESI[M+H]+＝718.8
第四步：(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-d)
将(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-c，201mg，0.28mmol)，间氯过氧苯甲酸(72mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-d，178mg，产率86.4％)。ESI[M+H]+＝734.9
第五步：(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(49-e)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(111mg，0.73mmo])溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃并加入60％氢化钠(29mg，0.73mmo])，继续反应0.5小时后加入(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-d，178mg，0.24mmo])，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)得目标产物(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(49-e，89mg，产率44.7％)。ESI[M+H]+＝830.4
第六步：(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-f)
将(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(49-e，89mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入氟化铯(167mg，1.1mmol)，25℃反应1小时。反应液加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，收集有机相，减压蒸馏得目标产物(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-f，46mg，产率62.2％)。ESI[M+H]+＝673.7
第七步：(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49)
将(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-f，46mg，0.07mmol)溶于乙腈(2.5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5ml)，反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49，15mg，产率34.1％)。ESI[M+H]+＝630.1，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96-9.91(m，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.04-6.90(m，1H)，5.40(s，0.5H)，5.26(s，0.5H)，4.25-4.10(m，4H)，3.52(s，1H)，3.24-3.02(m，3H)，2.89(s，1H)，2.45-2.31(m，2H)，2.29-1.99(m，4H)，1.91-1.83(m，4H)，1.51-1.44(m，4H)，1.16-1.12(m，2H)，1.02-0.96(m，3H).
实施例50：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成
第一步：1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，196mg，0.7mmol)溶于乙腈(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，4.2mmol)和三氯氧磷(0.2mL，2.1mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(2.6mL，4.2mmol)和哌啶-3-碳腈(154mg，0.05mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得目标产物1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-a，130mg，收率49.9％)。ESI[M+H]+＝372.0
第二步：1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-b)
将1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-a，30mg，0.08mmol)，甲基硼酸(7mg，0.12mmol)和磷酸钾(68mg，0.32mmol)溶于甲苯和水10∶1的混合溶剂(1.1mL)，然后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(12mg，0.016mmol)。在氮气保护下105℃反应16小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化后得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-b，4mg，收率14.2％)。ESI[M+H]+＝352.1
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3碳腈的合成(50-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-b，35mg，0.09mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(69mg，0.135mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(10mg，0.009mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-c，30mg，收率47.5％)。ESI[M+H]+＝702.3
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-c，30mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(10.4mg，0.06mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-d，28mg，收率95.5％)。ESI[M+H]+＝734.3
第五步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(50-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(18mg，0.114mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL)，加入钠氢(3mg，0.076mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-d，30mg，0.038mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(50-e，26mg，收率84.2％)。ESI[M+H]+＝813.4
第六步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3碳腈的合成(50-f)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(50-e，26mg，0.03mmol)溶于乙腈(3mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-f，27mg)。ESI[M+H]+＝769.4
第七步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(1)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-f，27mg，0.035mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(319mg，2.1mmol)。室温反应10小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50，0.72mg，收率3.35％)。ESI[M+H]+＝613.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11-10.09(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，5.32(s，0.5H)，5.19(s，0.5H)，4.14-4.02(m，3H)，3.86-3.77(m，1H)，3.54(s，3H)，3.12-2.99(m，4H)，2.81-2.79(m，1H)，2.72-2.65(m，3H)，2.11(s，1H)，2.04-1.99(m，3H)，1.89-1.76(m，6H).
实施例51：4-(4-(((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：(S)-(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(51-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，150mg，0.54mmol)溶于乙腈(5ml)，然后加入三氯氧磷(199mg，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.648mmol)，0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得目标产物(S)-(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-a，206mg，收率82.4％)。
第二步：(S)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(2-b)
将(S)-(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-a，206mg，0.446mmol)溶于甲苯(7ml)和水(0.7ml)，然后加入甲基硼酸(107mg，1.784mmol)，磷酸钾(379mg，1.784mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(65mg，0.089mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)纯化得目标产物(S)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基 甲酸叔丁酯(51-b，100mg，收率50.76％)。
第三步：((S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(51-c)
将(S)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-b，100mg，0.226mmol)，碳酸钾(125mg，0.904mmol)，四三苯基膦钯(52mg，0.045mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(139mg，0.27mmol)溶于1，4-二氧六环(5ml)和水(1.25ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝100∶2.7)得目标产物((S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-c，61mg，收率34.08％)。
第四步：(S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(2-d)
将((S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-c，61mg，0.077mmol)，间氯过氧苯甲酸(40mg，0.231mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-d，75mg)。
第五步：(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(51-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43mg，0.273mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml)，温度降低至0℃并加入60％氢化钠(11mg，0.273mmol)，继续反应0.5小时后加入(S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-d，75mg，0.091mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶9)纯化得目标产物(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-e，43mg，收率52.44％)。(ESI)[M+H]+＝903.9
第六步：4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的制备(51-f)
将(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-e，43mg，0.048mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1ml)，反应0.5h。反应液经减压蒸馏得目标产物4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(51-f，55mg)。
第7步：4-(4-(((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备(51)
将4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(51-f，55mg，0.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入氟化铯(532mg，3.5mmol)，25℃反应6小时。过滤，滤液经油泵减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.05％碳酸氢铵，有机相：乙腈)得目标产物4-(4-(((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(51，1.14m，g)。ESI[M+H]+＝603.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.54-7.34(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，5.35(s，0.5H)，5.21(s，0.5H)，4.23-4.01(m，3H)，3.95-3.63(m，3H)，3.59-3.52(m，2H)，3.10-3.08(d，2H)，3.04-3.02(m，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.69-2.62(m，3H)，2.18-2.13(m，1H)，2.08-1.95(m，3H)，1.91-1.61(m，5H)，1.36-1.32(d，1H)，1.24(s，2H).
实施例52：4-(4-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步：(R)-(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，150mg，0.54mmol)溶于乙腈(5ml)，然后加入三氯氧磷(199mg，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)，80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(209mg，1.62mmol)和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.648mmol)，0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得目标产物(R)-(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-a，220mg，收率88％)。(ESI)[M+H]+＝462.1
第二步：(R)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-b)
将(R)-(1-(5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-a，220mg，0.476mmol)溶于甲苯(8ml)和水(0.8ml)，然后加入甲基硼酸(114mg，1.904mmol)，磷酸钾(404mg，1.904mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(73mg，0.1mmol)，升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)纯化得目标产物(R)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-b，77mg，收率36.67％)。(ESI)[M+H]+＝442.2
第三步：((R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-c)
将(R)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-b，77mg，0.174mmol)，碳酸钾(96mg，0.696mmol)，四三苯基膦钯(40mg，0.035mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(108mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧六环(5ml)和水(1.25ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝100∶2.7)得目标产物((R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-c，50mg，收率36.23％)。
第四步：(R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-d)
将((R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-c，50mg，0.063mmol)，间氯过氧苯甲酸(33mg，0.189mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得目标产物(R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-d，65mg)。
第五步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(38mg，0.237mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)，温 度降低至0℃并加入60％氢化钠(9.48mg，0.237mmol)，继续反应0.5小时后加入(R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1-d，65mg，0.079mmol)，反应0.5h后，减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶9)纯化得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-e，23mg，收率32.39％)。(ESI)[M+H]+＝903.5
第六步：4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的制备(52-f)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-e，23mg，0.025mmol)溶于乙腈(5ml)中，25℃加入盐酸1，4-二氧六环溶液(1ml)，反应0.5h。反应液经减压蒸馏得目标产物4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(52-f，30mg)。(ESI)[M+H]+＝759.4
第7步：4-(4-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
将4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(52-f，30mg，0.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入氟化铯(304mg，2mmol)，25℃反应6小时。过滤，滤液经油泵减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.05％碳酸氢铵，有机相：乙腈)得目标产物4-(4-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(52，1.45mg)。ESI[M+H]+＝603.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.50-7.35(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，5.35(s，0.5H)，5.21(s，0.5H)，4.32-4.09(m，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.84(s，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.59(s，2H)，3.11-3.06(m，2H)，3.02(s，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.70-2.63(m，3H)，2.14-2.12(m，1H)，2.06-1.96(m，3H)，1.91-1.67(m，5H)，1.31-1.27(s，1H)，1.24(s，2H).
实施例53：4-(4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步：5，7-二氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(53-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，200mg，0.71mmol)溶于乙腈(30ml)，然后加入三氯氧磷(0.2ml，2.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4ml，4.28mmol)，80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.2ml，2.1mmol)和1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(84mg，0.71mmol)，于0℃下反应0.5小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝30％～35％)纯化得目标产物5，7-二氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-a，155mg，收率64％)。ESI[M+H]+＝345.9
第二步：7-氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(53-b)
将5，7-二氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-a，155mg，0.45mmol)溶于甲苯(7ml)和水(0.7ml)，然后加入甲基硼酸(40mg，0.67mol)，磷酸钾(382mg，1.8mmol)，1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(66mg，0.09mmol)，升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得目标产物7-氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-b，60mg，收率41％)。ESI[M+H]+＝324.1
第三步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(53-c)
将7-氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(4b，60mg，0.19mmol)、碳酸钾(105mg，0.76mmol)，四三苯基膦钯(44mg，0.038mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(114mg，0.22mmol)溶于1，4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)，氮气吹1分钟，微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-c，52mg，产率40％)。ESI[M+H]+＝676.1
第四步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2HR)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(53-d)
将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-c，52mg，0.077mmol)，间氯过氧苯甲酸(20mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得粗品4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-d，46mg)。
第五步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(53-e)
将(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(32mg，0.2mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，温度降低至0℃并加入60％氢化钠(8mg，0.2mmol)，继续反应0.5小时后加入4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(53-d，76mg，0.066mmol)，反应0.5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后粗品4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-d，30mg)。ESI[M+H]+＝786.8
第六步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(53-f)
将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-e，30mg，0.04mmol)溶于乙腈(2.5ml)中，加入盐酸二氧六环(0.5ml)，室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-f，25mg)。ESI[M+H]+＝743.2
第七步：4-(4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(4
将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-f，25mg，0.034mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入氟化铯(256mg，81.68mmol)，室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物4-(4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(53-，6mg，收率30.1％)。ESI[M+H]+＝586.3，
实施例54：4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步：5，7-二氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(54-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，100mg，0.357mmol)溶于乙腈(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.18mmol)和三氯氧磷(0.10mL，1.09mmol)。80℃反应40分钟后，将反应冷却 至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.09mmol)和3，3-二氟吡啶盐酸盐(84mg，0.545mmol)，0℃反应0.5小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯：石油醚＝4：1)纯化，得目标产物5，7-二氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-a，100mg，产率73.53％)。ESI[M+H]+＝383.0。
第二步：7-氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(54-b)
将5，7-二氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-a，100mg，0.262mmol)溶于甲苯(5.5ml)中，然后依次加入甲基硼酸(24mg，0.393mmol)，磷酸钾(222mg，1.047mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38mg，0.052mmol)，氮气置换3次，105℃反应16小时。待反应完全后旋干溶剂，水和乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后二氯甲烷溶解，用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)纯化得目标产物7-氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-b，30mg，产率31.66％)，ESI[M+H]+＝363.5
第三步：4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(54-c)
将7-氯-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-b，30mg，0.08mmol)溶于1，4-二氧六环(2ml)中，然后依次加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧基硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(64mg，0.124mmol)，碳酸钾(46mg，0.331mmol)，4-三苯基磷钯(10mg，0.008mmol)，氮气置换3次，微波135℃反应1小时。待反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后二氯甲烷溶解，用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)纯化得目标产物4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-c，50mg，产率84.75％)。
第四步：4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(54-d)
将4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-c，50mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(18mg，0.105mmol)。室温反应0.5小时。待反应完全后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后无需纯化即可进行下一步反应，得粗品4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-d，53mg，产率101.45％)。
第五步：4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(54-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg，0.21mmol)溶于四氢呋喃(0.6mL)中并置于冰浴搅拌3分钟，然后加入钠氢(5mg，0.21mmol)继续搅拌20分钟，最后将4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(54-d，53mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃(0.6mL)并加入反应液中，室温反应1小时，待反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后二氯甲烷溶解，用TLC板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化后得目标产物4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(54-e，21mg，产率36.45％)。ESI[M+H]+＝824.5
第六步：4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(54-f)
将4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(54-e，21mg，0.0255mmol)溶于乙腈(1mL)，搅拌3分钟至原料全部溶解，加入盐酸-二氧六环(0.2mL)反应1小时。反应完全后减压浓缩得目标粗产物4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(54-f，18mg，产率90.91％)。ESI[M+H]+＝780.2。
第七步：4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(54)
将4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(54-f，18mg，0.023mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌3分钟至原料全部溶解，加入氟化铯(35mg，0.23mmol)反应3.5小时。待反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后乙腈溶解，用制备液相色谱法(0.1％FA(H2O)+ACN)分离纯化得目标产物4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(54，4.58mg，产率44.08％)。ESI[M+H]+＝624.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
实施例55：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈甲酸盐的合成
第一步：1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6，110mg，0.4mmol)溶于乙腈(4mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)和三氯氧磷(0.12mL，1.2mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)和哌啶-3-碳腈(88mg，0.6mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-a，63mg，收率42.8％)。ESI[M+H]+＝368.1
第二步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-a，63mg，0.17mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(131mg，0.255mmol)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-b，41m，收率33.6％)。ESI[M+H]+＝718.3
第三步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-b，41mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(15.5mg，0.09mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-c，56mg)。ESI[M+H]+＝750.3
第四步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(55-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34mg，0.21mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL)，加入钠氢(6mg，0.14mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-c，56mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(55-d，36mg，收率62.0％)。ESI[M+H]+＝829.4
第五步：1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-e)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(55-d，36mg，0.4mmol)溶于乙腈(1mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.4mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-e，37mg)。ESI[M+H]+＝785.4
第六步：1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈甲酸盐的合成(55)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯 嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-e，37mg，0.045mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(1mL)，加入氟化铯(410mg，2.7mmol)。室温反应7小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55，3.98mg，收率13.9％)。ESI[M+H]+＝629.21H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.18(s，0.1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，5.34(s，0.5H)，5.20(s，0.5H)，4.16-4.13(m，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.94-3.89(m，3H)，3.79-3.64(m，3H)，3.57-3.49(m，2H)，3.13-3.10(m，2H)，3.04(s，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.06-1.99(m，3H)，1.93-1.67(m，6H).
实施例56：4-(4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步：7-氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(56-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6，100mg，0.363mmol)溶于乙腈(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.18mmol)和三氯氧磷(0.10mL，1.09mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.09mmol)和1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(44mg，0.363mmol)，0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)纯化，得目标产物7-氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(56-a，70mg，收率56.9％)。ESI[M+H]+＝341.0
第二步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(56-b)
将7-氯-4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(56-a，70mg，0.21mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(164mg，0.32mmol)和碳酸钾(116mg，0.84mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(3mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(49mg，0.042mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化后得粗品产物4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(56-b，64mg)。
第三步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(56-c)
将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(56-b，64mg，0.093mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(24mg，0.14mmol)。室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(56-c，30mg)。
第四步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(56-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(48mg，0.30mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL)，加入钠氢(7mg，0.30mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(56-c，70mg，0.099mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-d，30mg)。ESI[M+H]+＝802.1
第五步：4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS) -2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(56-e)
将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-d，30mg，0.037mmol)溶于乙腈(2.5ml)中，加入盐酸二氧六环(0.5ml)，室温反应0.5小时。反应液旋干的粗品产物4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-e，25mg)。ESI[M+H]+＝758.6
第六步：4-(4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(56)
将4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-e，25mg，0.03mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入氟化铯(23mg，0.15mmol)，室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物4-(4-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(56，3mg，收率16.7％)。ESI[M+H]+＝602.51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.39-7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，5.94-5.92(m，1H)，5.82-5.81(m，1H)，5.34(s，0.5H)，5.22(s，0.5H)，4.13-4.12(m，1H)，4.09-4.07(m，2H)，4.03-4.00(m，2H)，3.91(s，3H)，3.66-3.64(m，2H)，3.02-2.99(m，4H)，2.07-2.04(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.26(s，2H).
实施例57：4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步：4，7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(57-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，100mg，0.363mmol)溶于乙腈(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.18mmol)和三氯氧磷(0.10mL，1.09mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.09mmol)和3，3-二氟吡啶盐酸盐(86mg，0.545mmol)，0℃反应0.5小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)纯化，得目标产物4，7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(57-a，65mg，产率47.45％)。ESI[M+H]+＝379.2。
第二步：4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(57-b)
将(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(57-a，65mg，0.17mmol)溶于1，4-二氧六环(2ml)中，然后依次加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧基硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(132mg，0.258mmol)，碳酸钾(95mg，0.688mmol)，4-三苯基磷钯(19.8mg，0.017mmol)，氮气置换3次，微波135℃反应1小时。待反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后二氯甲烷溶解，用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)纯化得目标产物4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(57-b，40mg，产率32.00％)。
第三步：4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(57-c)
将4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(1-b，40mg，0.055mmol)溶于二氯甲烷(110ml)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(14mg，0.082mmol)。室温反应0.5小时。待反应完全后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，收集 有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后无需纯化即可进行下一步反应，得粗品4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(57-c，45mg，产率107.76％)。ESI[M+H]+＝761.3。
第四步：4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶的合成(57-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(28mg，0.177mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中并置于冰浴搅拌3分钟，然后加入钠氢(4mg，0.177mmol)继续搅拌20分钟，最后将4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶(57-c，45mg，0.055mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)并加入反应液中，室温反应1小时，待反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后二氯甲烷溶解，用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)纯化后得目标产物4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶(57-d，18mg，产率36.29％)。ESI[M+H]+＝840.5
第五步：4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(57-e)
将4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶(57-d，18mg，0.02mmol)溶于乙腈(1mL)，搅拌3分钟至原料全部溶解，加入盐酸-二氧六环(0.2mL)反应1小时。反应完全后减压浓缩得目标粗产物4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(57-e，20mg，产率117.65％)。ESI[M+H]+＝796.5。
第七步：4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(57)
将4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(57-e，20mg，0.02mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌3分钟至原料全部溶解，加入氟化铯(15.2mg，0.1mmol)反应1小时。待反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相并用盐水再次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后乙腈溶解，用制备液相色谱法(0.1％FA(H2O)+ACN)分离纯化得目标产物4-(4-(3，3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(57，4.8mg，产率30％)。ESI[M+H]+＝640.5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.20(s，0.4H)，7.94-7.93(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，5.32(s，0.5H)，5.18(s，0.5H)，4.11-4.09(m，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，1H)，3.71-3.50(m，3H)，3.10-3.03(m，2H)，2.99(s，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.21-2.07(m，3H)，2.03(d，1H)，1.97(d，1H)，1.91-1.89(m，2H)，1.86-1.69(m，3H).
实施例58：2-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成
第一步：2-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6，260mg，0.88mmol)溶于乙腈(12mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1mL，5.3mmol)和三氯氧磷(0.20mL，2.65mmol)。80℃反应0.5小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.50mL，2.65mmol)和2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(100mg，0.88mmol)，0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，得 目标产物2-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-a，136mg，收率41.7％)。ESI[M+H]+＝371.0
第二步：2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-b)
将2-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-a，136mg，0.37mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(227mg，0.44mmol)和碳酸钾(204mg，1.48mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(5mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(85mg，0.074mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化后得粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-b，157mg)。
第三步：2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-c)
将2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-b，157mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(56mg，0.33mmol)。室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-c，166mg)。
第四步：2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-d)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(105mg，0.66mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL)，加入钠氢(17mg，0.66mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-c，166mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-d，89mg，48.6％)。ESI[M+H]+＝832.5
第五步：2-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-e)
将2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-d，89mg，0.167mmol)溶于乙腈(2.5ml)中，加入盐酸二氧六环(0.5ml)，室温反应0.5小时。反应液旋干的粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-e，50mg)。ESI[M+H]+＝788.2
第六步：2-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58)
将2-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-e，50mg，0.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入氟化铯(50mg，0.3mmol)，室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化，得目标产物2-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58，14mg，收率35.0％)。ESI[M+H]+＝632.1
实施例59：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成
第一步：7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(59-a)
将5，7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1，145mg，0.52mmol)溶于20％的异丙醇钠四氢呋喃溶液中(2mL)，微波60℃反应1小时。反应完成后加水稀释，盐酸调pH到3，过滤后减压浓缩得目标产物7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(59-a，71mg，收率44.6％)。ESI[M+H]+＝304.0
第二步：(R)-1-(7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-b)
将7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(59-a，161mg，0.53mmol)溶于乙腈(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.18mmol)和三氯氧磷(0.15mL，1.59mmol)。80℃反应1小时后，将反应冷却至0℃，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.18mmol)和(R)-哌啶-3-醇(109mg，0.795mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-b，151mg，收率73.26％)。ESI[M+H]+＝387.1
第三步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-b，151mg，0.38mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(292mg，0.57mmol)和碳酸钾(210mg，1.52mmol)溶于1，4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(5mL)，然后加入四(三苯基膦)钯(44mg，0.038mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-c，181mg，收率64.6％)。ESI[M+H]+＝737.3
第四步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-c，181mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(62mg，0.36mmol)。室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠饱和溶液，二氯甲烷萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-d，176mg，收率95.4％)。ESI[M+H]+＝769.3
第五步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(59-e)
将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(110mg，0.69mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL)，加入钠氢(18.4mg，0.46mmol)，在0℃搅拌30分钟，再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-d，176mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(59-e，101mg，收率51.7％)。ESI[M+H]+＝848.4
第六步：(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-f)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(59-e，101mg，0.12mmol)溶于乙腈(3mL)，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(0.5mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-f，98mg)。ESI[M+H]+＝804.4
第七步：(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-f，98mg，0.12mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL)，加入氟化铯(1g，7.2mmol)。室温反应10小时。加入饱和食盐水和水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化，得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59，11.58mg，收率14.54％)。ESI[M+H]+＝648.31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，0.5H)，8.15(s，0.3H)，7.94-7.91(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，5.32-5.18(m，2H)，4.84(s，1H)，4.11-4.08(m，1H)，3.99-3.96(m，2H)，3.91-3.72(m，4H)，3.12-2.95(m，4H)，2.83-2.78(m，1H)，2.15-2.10(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.94-1.70(m，5H)，1.57-1.46(m，2H)，1.32-1.23(m，6H).
实施例60：(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3--羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯甲酸的制备
第七步：(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯甲酸的制备(60)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(11-a，20mg，0.033mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，室温下加入三乙胺(6.678mg，0.066mmol)和苯甲酰氯(7mg，0.05mmol)，反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂，粗品经制备液相色谱分离(水相：0.05％碳酸氢铵，有机相：乙腈)纯化得目标产物(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯甲酸(60，21.96mg，产率94％)。ESI[M+H]+＝708.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.27-8.13(m，4H)，7.79-7.59(m，5H)，5.60(s，0.5H)，5.47(s，0.5H)，5.03-4.76(m，1H)，4.65-4.46(m，2H)，4.13-3.93(m，1H)，3.86-3.74(t，5H)，2.69-2.52(m，4H)，2.37-2.20(m，2H)，2.18-1.75(m，6H)，1.64-1.50(d，2H).
测试例1：磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF测试
1.1实验试剂、仪器及耗材
实验试剂：FBS、PBS、DMSO、DMEM medium、RPMI-1640 medium、F12K medium、MEM medium、PHOSPHO-ERK1/2(THR202/TYR204)kit、0.25％Trypsin-EDTA，试剂购于Gibco、Beyotime、Cisbio等厂家；
仪器及耗材：96孔细胞培养板、384孔、酶标仪、台式离心机、二氧化碳培养箱，仪器及耗材购于Corning、Greiner等厂家。
1.2 KRAS突变体及细胞株
KRAS突变体细胞株及培养基见下表1：
表1

1.3实验步骤
a)铺板：将表达KRAS突变的细胞培养在含胎牛血清(Gibco)的培养基(Gibco)中。待细胞处于对数生长期，将细胞用无血清培养基重悬为合适密度，以80μL/孔接种至96孔细胞培养板内，放置于细胞培养箱中(37℃，5％CO2)孵育过夜。
b)稀释化合物：将10mM储备液用无血清培养基稀释后，以20μL/孔的化合物稀释于细胞培养无血清培养基中。1000rpm/min离心1min，放至细胞培养箱中(37℃，5％CO2)孵育4h。化合物起始浓度为6000nM，3.5倍稀释。
c)裂解：去除细胞上清液，立即加入50μL/孔的1×细胞裂解液(Cisbio)，室温震动孵育40min。
d)转板：震荡均匀后，将16μL细胞裂解液从96孔细胞培养板转移到小体积(Greiner，784075)白色检测板上。在裂解液中加入4μL配制的抗体预混合溶液(Cisbio，64AERPEH)。
e)室温避光孵育过夜。
f)在多功能酶标仪(Tecan，Spark 10M)中读取HTRF信号。使用四参数对数模型(4 parameter logistic model)分析数据以计算IC50值。
部分化合物磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF结果如表2所示。从结果可知，本发明示例性化合物对Kras G12D突变的A-427细胞、Kras G12C突变的Mia PaCa-2细胞、Kras Q61H突变的NCI-H460细胞、野生型MKN1细胞、Kras G12A突变的SW1116细胞、Kras G12V突变的SW626细胞、Kras Q61K突变的Calu-6细胞、Kras G13D突变的MDA-MB-231细胞以及Kras G12S突变的A549细胞，均具有较高的抑制活性，其IC50低于10μM；或低于1000nM，或低于100nM，甚至低于50nM。
其中，对于IC50值，“+++++”表示IC50＜50nM；“++++”表示IC50介于50nM与100nM之间；“+++”表示IC50介于100nM与1μM之间；“++”表示IC50介于1μM与10μM之间。
表2

“-”表示未测试。
测试例2：KRAS核苷酸交换实验
2.1实验试剂及仪器
Mant-GDP-KRAS(Bioduro)，实验缓冲溶液(20mM HEPES，150mM NaCl，1mM MgCl2，1mM DTT，Ph 7.2)，GTP(Sigma)，EDTA(Sigma)，DMSO，白色384孔板(Greiner)，多功能酶标仪(Tecan)，离心机(Eppendorf)。
2.2实验步骤
a)准备Buffer溶液，含有20mM HEPES，150mM NaCl，1mM MgCl2，临用前加入DTT溶液，使其终浓度为1mM。
b)将Mant-GDP-KRAS蛋白(包括mant-GDP-KRAS-WT、G12D、G12C、G12A、G12V、Q61H、Q61K)(Bioduro)用Buffer稀释后，以10μL/孔加入至白色384孔板(Greiner，784075)中，使用离心机(Eppendorf，5810R)离心，1000g/min，1min。Mant-GDP-KRAS蛋白终浓度为1μM。
c)稀释化合物：将10mM储备液用Buffer稀释后，以5μL/孔加入至384孔板，与蛋白溶液混合，1000g/min离心1min，室温孵育10min。化合物终浓度为6000、2400、960、384、154、61、25、9.8、3.9nM。
d)准备4mM GTP(Sigma，G8877)和40mM EDTA溶液(Sigma，03690)，1∶1(v/v)混匀，转移5μL至384孔板中，1000g/min离心1min。
e)立即使用多功能酶标仪(Tecan，Spark 10M)，采取动力学模式，读取360nm/440nm波长下20min内的信号值。
f)分析处理数据：计算SLOPE值，根据以下公式计算抑制率。
Inhibition％＝(Sample value-ZPE)/(HPE-ZPE)*100％
HPE＝average sampleNo EDTA value
ZPE＝average sample0.5％DMSO value
使用四参数对数模型(4 parameter logistic model)分析数据以计算IC50值，结果如表3所示。从结果可知，本发明示例性化合物对mant-GDP-KRAS-WT以及KRAS G12D、G12C、G12A、G12V、Q61H、Q61K突变蛋白均具有较高的抑制活性，其IC50低于10μM；或低于1000nM，或低于500nM。
其中，对于IC50值，“++++”表示IC50介于0nM与500nM之间；“+++”表示IC50介于500nM与1μM之间；“++”表示IC50介于1μM与10μM之间。
表3

前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (14)

  1. 式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
    式中，
    R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基；
    R2选自8至10元双环芳基或杂芳基；
    R3选自卤素；
    m任选为0或1；
    q、n各自独立地选自0、1或2；
    每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-、C1-3烷基C(O)O-，p任选地为0、1或2；
    R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基；
    X1选自C、O或S；
    R5、R6各自独立地选自-H、-D、C1-3烷基、-OH或-C1-3烷基-OH；
    M、W均为C；
    所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-、C1-3烷基C(O)O-、C1-3烷氨基、3至9元杂环烷基、8至10元双环芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、对甲苯磺酸酯基、-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3、-OC(O)-C6-10芳基的取代基取代；
    所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形成3-5元的环烷基；
    所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基；
    所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
    所述卤素选自F或Cl；
    当X1为C、R6为H时，所述X1、W任选地与R6以及W上的H原子形成不饱和双键；
    当n为0时，m＝q＝1时，M与其对位的C原子上的氢任选地被取代形成C1-3亚烷基。
  2. 式(I’)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
    式中，
    R1选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素；
    R2选自3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基或8至10元双环杂芳基；
    R3选自卤素；
    m任选为0或1；
    q、n各自独立地选自0、1或2；
    每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、-C(O)ORa、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，p任选地为0、1、2或3；
    R41选自-C1-3烷氧基-C3-9环烷基、-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基、-C1-3烷氧基-5至6元单环杂芳基、-C1-3烷氧基-C6-10芳基或-C1-3烷氧基-8至10元双环杂芳基；
    R5、R6各自独立地选自-H、-D、-C1-3烷基、-OH、＝O、卤素、-CN、-NRaRb；
    当X1选自C、O、S原子或C1-2烷氧基时，M、W各自独立地选自C原子；
    当X1选自N原子且n＝0时，M、W各自独立地选自
    所述的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、-C(O)NRaRb的取代基取代；
    所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-6烷基；
    所述杂环烷基、单环杂芳基、双环杂芳基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
    所述卤素选自F或Cl。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基；
    优选地，R2选自萘基或吲唑基，所述萘基或吲唑基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、羟基、对甲苯磺酸酯基、-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3或-OC(O)-苯基的取代基取代；
    优选地，R2选自
    优选地，R3选自-F。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基，其中所述3至9元杂环烷基选自六氢吡咯 嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基，所述六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基或异丙基的取代基取代；
    优选地，所述3至9元杂环烷基选自
    所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形环丙基或环丁基；
    优选地，R41选自
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基COO-，p任选地为0、1或2；
    优选地，所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-；
    优选地，所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH；
    优选地，所述C1-3烷基COO-选自CH3COO-；
    优选地，X1选自C或O，其中，当X1为C时，R5、R6均为H；
    优选地，所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基；
    优选地，所述卤素选自F或Cl。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，选自所述 任选地被0、1或2个选自卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-或C1-3烷基C(O)O-的取代基取代；
    优选地，选自所述 任选地被0、1或2个选自F、-OH、-CN、氨基、甲基、羟甲基、或-OC(O)CH3的取代基取代；
    优选地，选自
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，所述化合物如式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-h)、式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)、式(I-l)、式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)、式(I-p)、式(I-q)、式(I-r)、式(I-s)、式(I-t)、式(I-u)、式(I-v)、式(I-w)、式(I-x)、式(I-y)或式(I-z)所示，


    其中，R9选自H、-CH2OCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、R1、R3、R41、R7、m、n、q、p的定义如权利要求1或2所述。
  8. 以下化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，所述化合物选自以下组：



    其中，Ts为对甲苯磺酰基，Ac为乙酰基。
  9. 权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备方法，包括如下步骤，
    (1)化合物(I-1)与化合物(R1'H)经过取代反应，生成化合物(M-a)，所述R1'基团选自R8或保护基取代的R8，所述R8基团选自
    (2)所述化合物(M-a)与化合物经过Suzuki偶联反应，生成化合物(M-b)，所述R3'基团选自R1或保护基取代的R1；
    (3)所述化合物(M-b)经氧化反应，然后与R41H发生取代反应，生成化合物(M-c)；
    (4)所述化合物(M-c)与化合物经过Suzuki偶联反应，生成化合物(M-d)，所述R2'基团选自R2或保护基取代的R2；
    (5)所述化合物(M-d)脱去保护基，生成化合物(M)；
    所述R1、R2、R41、R5、R6、R7、M、W、X1、m、n、q、p定义如权利要求1-6任一项所述。
  10. 药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药和药学上可接受的辅料。
  11. 权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗癌症、免疫疾病的药物或在制备癌症患者预后评估的试剂盒中的用途；
    优选地，所述药物组合物中还包含另一种治疗癌症或免疫疾病的药物；
    优选地，在制备治疗与KRAS突变相关的疾病中的用途；
    优选地，所述癌症包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胆管癌、子宫内膜癌和卵巢癌。
  12. 权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或权利要求10所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂中的用途；
    优选地，在制备KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K及其他KRAS突变抑制剂中的用途。
  13. 一种抑制生物样品中的突变KRAS的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或权利要求10所述的药物组合物接触。
  14. 一种治疗KRAS突变介导的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或权利要求10所述的药物组合物的步骤。
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