KR20160068959A - Ror-gamma-t의 페닐 결합 퀴놀리닐 조절제 - Google Patents

Ror-gamma-t의 페닐 결합 퀴놀리닐 조절제 Download PDF

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켄트 바르베이
제임스 피. 에드워즈
케빈 디. 크로이터
데이비드 에이. 쿠머
우마 마하루프
레이첼 니시무라
모드 어반스키
하리하란 벤케이트산
아이후아 왕
로날드 엘. 올린
크레이그 알. 우즈
앤 푸리에
지아후 슈
맥스웰 디. 커밍스
크리스티 에이. 레오나르드
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure pct00275
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 본 명세서에 정의된다.
본 발명은 또한 류머티스성 관절염 또는 건선인 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법을 포함한다.

Description

ROR-GAMMA-T의 페닐 결합 퀴놀리닐 조절제{PHENYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF ROR-GAMMA-T}
본 발명은 핵수용체 RORγt의 조절제인 치환된 퀴놀린 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, RORγt 조절제는 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하다.
레티노산 관련 핵수용체 감마 t (RORγt)는 면역계 세포에서만 발현되는 핵수용체 및 Th17 세포 분화를 촉진하는 주요 전사 인자이다. Th17 세포는 이의 유지 및 증식을 위해 IL-23 자극에 따라 IL-23 수용체를 통해 표면에 CCR6를 발현하여, 염증 부위로 이의 이동을 조절하는 CD4+ T 세포 서브세트이다. Th17 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 비롯한 다양한 전염증성 사이토카인을 생성하며 (문헌[Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol 27: 485-517.]), 조직 세포를 자극하여 염증성 케모카인, 사이토카인 및 메탈로프로테아제 패널을 생성하고, 과립구의 동원을 촉진시킨다 (문헌[Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76]; 문헌[Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9]). Th17 세포는 콜라겐 유도 관절염 (CIA) 및 실험적 자가면역성 뇌척수염 (EAE)을 비롯한 자가면역 염증의 여러 모델에서 주요 병원체 집단인 것으로 나타내었다 (문헌[Dong, C. (2006). "Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33]; 문헌[McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.]). RORγt 결손 마우스는 건강하며, 정상적으로 번식하지만, 시험관 내에서 Th17 세포 분화 저하, 생체 내에서의 현저한 Th17 세포 집단 감소 및 EAE에 대한 감수성 감소를 나타내었다 (문헌[Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgamma t directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.]). Th17 세포 생존에 필요한 사이토카인인 IL-23이 결손된 마우스는 Th17 세포를 생성하지 않으며, EAE, CIA 및 염증성 장질환 (IBD)에 대하여 내성을 나타낸다 (문헌[Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.]; 문헌[Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40]; 문헌[Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.]). 이러한 조사결과와 일치하여, 항 IL23 특이적 모노클로널 항체는 뮤린 질환 모델에서의 건선 유사 염증의 발병을 저지한다 (문헌[Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91]).
인간에서, 많은 관찰에 의해 염증성 질환의 발병기전 (pathogenesis)에서의 IL-23/Th17 경로의 역할이 지지된다. Th17 세포에 의해 생성되는 주요 사이토카인인 IL-17은 다양한 알러지성 질환 및 자가면역질환에서 상승된 레벨로 발현된다 (문헌[Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.]; 문헌[Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.]; 문헌[ Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.]; 문헌[Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.]). 게다가, 인류유전학 연구에 의해, Th17 세포 표면 수용체, IL-23R 및 CCR6용 유전자의 다형성과, IBD, 다발성 경화증 (MS), 류머티스성 관절염 (RA) 및 건선에 대한 감수성과의 관계가 밝혀졌다 (문헌[Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8.], 문헌[Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93.]; 문헌[Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83]; 문헌[Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.]).
IL-12 및 IL-23을 저해하는 항 p40 모노클로널 항체, 우스테키누맙 (ustekinumab) (스텔라라 (Stelara)®)은 광선 요법 또는 전신 요법의 대상이 되는 중등도 내지 중증도의 심상성 건선 성인 환자 (18세 이상)의 치료를 위해 승인된다. 현재, Th17 서브세트를 더욱 선택적으로 저해하도록 IL-23만 특이적으로 표적화하는 모노클로널 항체가 또한 건선을 위해 임상 개발 중이며 (문헌[Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563―566]),추가로 이러한 질환에서의 IL-23- 및 RORγt에 의해 유도되는 Th17 경로의 중요한 역할을 시사한다. 최근의 2상 임상 연구 결과는 만성 건선 환자에서 항 IL-17 수용체 및 항 IL-17 치료용 항체의 높은 레벨의 효능을 입증하여 이러한 가설을 강하게 지지한다 (문헌[Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.]; 문헌[Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.]). 항 IL-17 항체는 또한 RA 및 포도막염의 초기 시험에서 임상적으로 관련된 반응을 보여주었다 (문헌[Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.]).
상기 모든 증거는 면역 매개 염증성 질환의 치료를 위한 효과적인 전략으로서 RORγt 활성의 조절에 의한 Th17 경로의 저해를 지지한다.
본 발명은 (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-3-일)메탄아민, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄아민, (4-클로로페닐)(3-(2,6-다이클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, 4-(2-((4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-일)옥시)에틸)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드, 1-(2-((4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온, (2-클로로-4-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-플루오로피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)다이(피리딘-2-일)메탄올, 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-카르보니트릴, (2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-3-일)메탄올, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(페닐)(피리딘-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(옥사졸-2-일)(페닐)메탄올, (4-메톡시-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 및 (4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (키랄셀(chiralcel) OD 컬럼상에서 정제한 경우)를 실시 형태로부터 제외한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐 (N-메틸 피페리딘-4-일 포함), 티아졸-5-일, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이며;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, NH-사이클로프로필, OCHF2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이며;
R6는 2-클로로-티오펜-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 피리딜 또는 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고, 여기서, 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜은 SO2CH3, NHSO2CH3, CF3, F, Cl, -CN, OCH3 또는 OCF3로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OCH2CH2NH2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐 또는
Figure pct00002
이고, 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 CH3 기로 임의로 치환될 수 있으며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (CH3 포함)이고;
A2는 C(1-4)알킬 (CH3 포함), 사이클로프로필, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3 이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
Rb는 CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
본 발명은 (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-3-일)메탄아민, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄아민, (4-클로로페닐)(3-(2,6-다이클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, 4-(2-((4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-일)옥시)에틸)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드, 1-(2-((4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온, (2-클로로-4-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-플루오로피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)다이(피리딘-2-일)메탄올, 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-카르보니트릴, (2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-3-일)메탄올, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(페닐)(피리딘-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(옥사졸-2-일)(페닐)메탄올, (4-메톡시-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체, 및 (4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 (키랄셀 OD 컬럼상에서 정제한 경우)를 실시 형태로부터 제외한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure pct00004
화학식 I
상기 식에서:
R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐 (N-메틸 피페리딘-4-일 포함), 티아졸-5-일, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일이 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3는 H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이며;
R4는 H 또는 F이고;
R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, NH-사이클로프로필, OCHF2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이며;
R6는 2-클로로-티오펜-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 피리딜 또는 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고, 여기서, 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜은 SO2CH3, NHSO2CH3, CF3, F, Cl, -CN, OCH3 또는 OCF3로 임의로 치환되며;
R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OCH2CH2NH2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일 또는 피리미딘-5-일; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐 또는
Figure pct00005
이고, 여기서, 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 CH3 기로 임의로 치환될 수 있으며;
A1은 H 또는 C(1-4)알킬 (CH3 포함)이고;
A2는 C(1-4)알킬 (CH3 포함), 사이클로프로필, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3 이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
Rb는 CH3 또는 페닐이며;
R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
R9은 H 또는 F이다.
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-카르보니트릴, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)다이(피리딘-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(페닐)(피리딘-2-일)메탄올, (2-클로로-4-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(옥사졸-2-일)(페닐)메탄올, (4-메톡시-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 및 (4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체(키랄셀 OD 컬럼상에서 정제한 경우)를 실시 형태로부터 제외한 본 발명의 다른 실시 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서,
R1이 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 및 상기 페닐이 -CN, CF3, F 또는 Cl로 임의로 치환되며; 상기 이미다졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R2가 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, N-아세틸 피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, N-메틸 피페리딘-4-일1-H-피페리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 2,4-다이메틸 티아졸-5-일, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-메틸-이미다졸-5-일 또는 피리딜이며; 여기서, 상기 피리딜이 CF3로 임의로 치환되고;
R3가 H, OH이며;
R4가 H이고;
R5가 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-2)알킬, SCH3, N(CH3)2 또는 N(CH3)OCH3이며;
R6가 2-클로로-티오펜-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고, 여기서, 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜이 SO2CH3, NHSO2CH3, CF3, Cl, -CN, OCF3 또는 OCH3로 임의로 치환되며;
R7이 Cl, -CN, CF3, SCH3, OCH2CF3, NA1A2, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2NA1A2 또는 OCH2CH2NH2이고;
A1이 H 또는 CH3이며;
A2가 OCH3, CH3, CH2CH2OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 CH2CH2OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
R8이 H 또는 CH3이며;
R9이 H이다.
본 발명의 다른 한 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 증후군, 장애 또는 질환을 예방, 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 증후군, 장애 또는 질환은 안과적 장애, 포도막염, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 신염, 기관 이식 거부, 섬유모양 폐, 낭포성 섬유증, 신부전, 당뇨병 및 당뇨 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 만성 폐색성 폐 질환, 유육종증, 침범성 포도상구균, 백내장 수술 후 염증, 알레르기 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 전신 홍반 루푸스, 천식, 알러지성 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨스 질환, 및 방광, 유방, 자궁 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 류머티스성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 건선성 관절염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 강직성 척추염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 호중구성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 스테로이드 내성 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 다발성 경화증인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 전신 홍반 루푸스인 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 RORγt 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 크론병인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 궤양성 대장염인 염증성 장질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장질환을 치료하거나 개선시키는 방법을 제공한다.
정의
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 중에 다른 시간에 또는 배합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료상 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔고, RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발병할 위험이 있는(발병하기 쉬운) 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자, 또는 RORγt 이상 발현 또는 RORγt 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 상태를 앓고 있는 환자를 말한다.
용어 "유효량"이란 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C( a - b) " (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-6)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다. 사이클로알킬기는 1개의 OCH3, 1개의 OH 또는 2개 이하의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "티오페닐"은 하기 구조를 갖는 분자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 라디칼을 설명하기 위한 것이다:
Figure pct00017
.
약제학적으로 허용가능한 염
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 예방하거나, 치료하거나 개선시키는 방법에 관한 것이다.
RORγt가 RORγ의 N-말단 아이소형이므로, RORγt의 조절제인 본 발명의 화합물도 RORγ의 조절제일 것으로 인식된다. 따라서, "RORγt 조절제"의 메커니즘 설명은 RORγ 조절제도 포함하는 것으로 의도된다.
RORγt 조절제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 관련 없는 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제제의 강도 및 병상의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 I의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적인 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 사차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 (buccal) 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물 (즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합과 관련된다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 적절한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이며, 이는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 명백히 포함될 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제로서 사용되는 화학식 I으로 기재된 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 RORγt 활성 상승 또는 이상 활성과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 질병의 치료를 포함할 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 이의 범위 내에 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게는, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에, 12C, 13C 및 14C와 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 결합을 중심으로 한 부자유 회전으로 인해 생긴 입체 이성질체이며, 여기서 회전에 대한 입체 스트레인 장벽이 형태 이성질체를 분리할 수 있도록 충분히 높다. 모든 이러한 형태 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 입체 중심을 가지는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
약어
하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
일반적인 반응 도식:
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응 도식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
반응 도식 1
Figure pct00020
반응 도식 1은 다양한 방법(경로 1 내지 4)에 의한 화학식 IV의 6-브로모 또는 6-요오도-퀴놀린의 제법을 설명한다. 경로 1에서, 시판용 2-치환된 말론산 III과 4-할로아닐린 II의 고리화를 환류 옥시염화인 중에서 행하여 6-할로퀴놀린 IV(여기서, R5 및 R7는 Cl이다)를 얻을 수 있다. 고온 MeOH 또는 톨루엔 중에서 2-클로로 치환기와 나트륨 메톡사이드의 친핵성 치환 반응에 의해 (문헌[Alan Osborne et.al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1993) 181 ― 184 and J. Chem. Research (S), 2002, 4]) 6-할로-2-메톡시퀴놀린 IV를 얻는다. 경로 2는 DMF의 존재 하에 고온 옥시염화인 중의 치환된 산염화물 V (산염화물 V는 시판용이거나 당업자에게 공지된 절차에 의해 대응하는 카르복실산 전구체로부터 제조된다)를 이용한 4-할로아닐린 II의 아실화로부터 유도된 아미드 VI의 고리화에 의한 6-할로퀴놀린 IV (여기서, R5는 H이고 R7은 Cl이다)의 생성을 예시한다. 경로 3에서, 메틸 2-아미노벤조에이트 VII은 산염화물 V로 아실화를 행하여 아미드 중간체를 생성할 수 있으며, 추가로 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드로 처리하여, 6-할로-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII을 얻을 수 있다. 하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 VIII의 2,4-다이클로로퀴놀린 IV으로의 전환은 환류 옥시염화인 중에서 행해질 수 있다. 경로 4는 에탄올 중에서 아닐린 II와 알데히드 IX의 축합은 화합물 X를 형성하며, 이는 고온에서 폴리인산 중에서 추가로 고리화되어 퀴놀리논 XI을 얻을 수 있음을 설명한다. 4-클로로퀴놀린 IV (여기서, R7은 H이다)로의 전환은 상술한 바와 같이 옥시염화인 중에서 달성될 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00021
반응 도식 2는 화학식 IV (여기서, R5는 Cl이고 R7은 CF3이다)의 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 (경로 1), 및 화학식 IV (여기서, R5 및 R7은 CF3이다)의 6-요오도퀴놀린 (경로 2)으로 이어지는 합성을 예시한다. 경로 1에서, 이튼 시약 중에서 고온에서 2-아미노벤조산 XII과 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온 XIII의 고리화에 의해 4-하이드록시-2-트라이플루오로메틸퀴놀린 XIV를 얻으며, 이를 옥시염화인 중에서 100 내지 120℃의 온도에서 가열 시, 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV (여기서, R5는 Cl이고 R7은 CF3이다)를 얻는다. 6-요오도-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 IV 를 경로 2에 예시된 반응 시퀀스에 의해 형성할 수 있다. - 78℃에서 1-브로모-4-플루오로벤젠 XV를 리튬 다이아이소프로필아미드로 처리한 후, 트라이플루오로아세트산에틸을 첨가하여 2-플루오로페닐-2,2,2-트라이플루오로에탄온 XVI을 얻는다. 아닐린 XVII은 XVI의 2-플루오로를 아지드화나트륨으로 치환하고, 이어서 염화주석(II) 이수화물로 환원시켜 제조될 수 있다. 트라이부틸아민의 존재 하에, 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에서, 고온에서 XVII과 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온 XIII의 고리화에 의해 6-브로모-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 IV를 얻을 수 있다. 이어서, 고온에서 마이크로웨이브 조건 하에서 6-요오도-2,4-비스(트라이플루오로메틸)퀴놀린 IV를, t-BuOH 중의 NaI, CuI 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민을 사용한 6-브로모퀴놀린 IV (여기서, R5 및 R7은 CF3이다)의 전환 반응에 의해 이어서 얻을 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00022
반응 도식 3은 화학식 XXI 의 케톤에 대한 합성 경로 (경로 1 내지 6)를 예시하며, 여기서, R1 및 R2는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 기재된 바와 같다. 경로 1에서, 바인렙(Weinreb) 아미드 XX은 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 1,1―카르보닐다이이미다졸과 반응시키거나, 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기(Hunig's base)와 같은 염기 및 EDCI와 같은 커플링 시약의 존재 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 산 XIX로부터 제조될 수 있다. 아미드 XX은, 상업적으로 얻어지거나, R2Z를 THF 중의 i-PrMgCl 또는 EtMgCl와 같은 유기 금속 시약으로 처리하여 예비 형성될 수 있는 그리냐르 시약, 예컨대 R2MgX (X는 Br 또는 Cl이다)로 추가로 처리될 수 있다. 대안적으로, 바인렙 아미드 XX은 염기로서 트라이에틸아민 또는 피리딘을 사용하여, 염화아실 XXII 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 얻을 수 있다. 1-메틸-1H-이미다졸을 ―78℃에서 1 당량의 n-BuLi 및 1 당량의 클로로트라이에틸실란에 이어서, 추가의 당량의 n-BuLi로 처리하고, 여기에 바인렙 아미드 XX 을 첨가하여, 케톤 XXI (여기서, R2는 이미다졸릴이다)을 얻을 수 있다 (경로 2).
경로 3에서, i-PrMgCl.LiCl 또는 n-BuLi과 브로마이드 또는 아이오다이드 XXIV의 할로겐 및 금속 교환에 이어서, 알데히드 XXIII의 첨가에 의해 알코올 XXV를 얻는다. 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2를 사용한 XXV의 산화에 의해 케톤 XXI을 얻을 수 있다. 경로 4에서, 케톤 XXI (여기서, R2는 트라이아졸릴이다)은 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 n-BuLi로 처리하고, 이어서 알데히드 XXIII와의 반응에 의해 알코올 XXV를 얻어, 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의해 산화를 행하여 제조될 수 있다. 경로 5는 대칭 케톤 XXI (여기서, R1 및 R2는 동일하다)의 제법을 예시한다. 예시된 바와 같이, 산성 양성자 XXXIX (Y = R1 또는 R2)를 포함하는 아릴 또는 헤테로아릴기는 0 내지 -78℃의 온도에서 바람직한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에 가용화된 다음에, 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가된 때에 강염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 탈양성자화되어, 케톤 XXI (여기서, R1 및 R2 은 동일하다)을 얻을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 또는 아이오다이드 XL은 또한 상술한 바와 같이 에틸 메톡시(메틸)카르바메이트에 과량으로 첨가하기 전에 n-부틸리튬을 사용한 리튬/할로겐 교환을 통해 리튬화되어 대칭 케톤 XXI을 얻을 수 있다. 고 비점 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기로서 K3PO4 및 촉매로서 (Ph3P)2PdCl2를 사용한 아릴보론산 XXXVII과 산염화물 XXXVIII의 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 이용한 경로 6을 사용하여, 케톤 XXI을 얻을 수도 있다.
반응 도식 4
Figure pct00023
중간체 케톤 XXVII으로의 합성은 또한 반응 도식 4에 나타낸 화학적 경로를 통해 달성될 수 있다. 경로 1에서, -78℃에서 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV 를 n-BuLi로 처리하고, 이어서 알데히드 XXIII의 첨가에 의해 이차 알코올 퀴놀린 XXVI을 얻어, 데스-마틴 페리오디난 또는 MnO2에 의해 케톤 XXVII로 산화될 수 있다. 대안적으로, 케톤 XXVII은 -78℃에서 6-할로퀴놀린 IV를 n-BuLi로 처리하고, 이어서 DMF로 켄칭(quenching)하여 카르복스알데히드 XXVIII를 얻음으로써 또한 제조될 수 있다. 케톤 XXVII은 알데히드 XXVIII를 아릴 아이오다이드 또는 브로마이드 XXIX와 i-PrMgCl·LiCl의 반응 혼합물에 첨가한 후, MnO2를 사용한 산화에 의한 2단계 과정으로 얻어질 수 있다 (경로 2).
경로 3에서 예시된 바와 같이, 알데히드 XXX과 그리냐르 시약, 예컨대 R1-MgCl XVIII에 이어서, i-PrMgCl로 처리하고, 2,2,2-트라이플루오로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 첨가한 원 포트(one-pot) 반응에 의해, 하이드록실 화합물 XXXI을 얻는다. 하이드록실기는 표백제 및 TEMPO를 사용하여 산화될 수 있다. 그 다음에 플루오로 치환은 고온 DMSO 중에서의 암모니아로 달성되어, 아닐린 XXXII를 얻을 수 있다. 벤젠설폰산의 존재 하에, 고온 DMSO 중에서의 아닐린 XXXII와 2-(메틸이미노)부탄아미드 XXXIII의 축합에 의해 케토퀴놀린 XXVII (여기서, R5는 CF3이고 R7은 CONHMe이다)을 얻는다.
반응 도식 5
Figure pct00024
반응 도식 5는 화학식 I의 화합물에 이르는 합성 경로를 예시한다 (경로 1 내지 3). 경로 1에 예시된 바와 같이, 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서의 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV의 혼합물은 -78℃에서 케톤 XXI과 미리 혼합한 다음에, n-BuLi이 첨가될 수 있거나, 케톤 XXI을 첨가하기 전에 -78℃에서 n-BuLi으로 미리 처리하여, 화학식 I(여기서, R3는 OH이다)의 삼차 알코올을 얻을 수 있다. 경로 2에서, 6-요오도퀴놀린 IV 은 i-PrMgCl로 처리하고, 이어서 케톤 XXI 을 첨가하여, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 화합물을 얻을 수 있다. 경로 3에 나타낸 바와 같이, 적절한 온도, 예컨대 -78℃ 또는 0℃에서 아릴 할라이드 (아이오다이드 또는 브로마이드) XXIV와 유기 금속 시약, 예컨대 n-BuLi, i-PrMgCl.LiCl 또는 EtMgCl의 할로겐-금속 교환에 이어서, 케톤 XXVII 과의 반응에 의해 화학식 I의 삼차 알코올 퀴놀린을 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물 (여기서, R2는 N-Boc 피페리디닐이다)은 산성 조건 하에서 당업계에 공지된 표준 절차를 사용하여 탈보호되고, 이어서 무수물 또는 아실화제, 예컨대 아세틸클로라이드로 처리하여 질소 상에서 추가로 작용화하여, 화학식 I (여기서, R2는 N-아세틸 피페리딘-4-일이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 6
Figure pct00025
반응 도식 6은 R7 또는 R5 및 R7 위치의 염소가 질소, 산소, 황 또는 알킬기로 치환되는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 방법을 예시한다. 경로 1, 4 및 5에서, 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)과, 고온에서 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, i-PrOH 또는 DMF 중에서의 NaO(알킬), NaS(알킬), 예컨대 NaOMe, NaSMe, NaOEt 또는 NaO i Pr과의, 또는 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서의 치환된 하이드록시 시약, 예컨대 2-메톡시에탄올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 아민 치환된 하이드록실 시약과의 친핵성 치환에 의해 화학식 I (여기서, R5는 Cl이고 R7 은 O(알킬), S(알킬), O(CH2)2OCH3, OCH2CF3 또는 O(CH2)2NA1A2이고, 여기서, A1 및 A2는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 정의된다)의 화합물 및 화학식 I (여기서, R5 및 R7은 O(알킬) 또는 S(알킬)이다)의 화합물을 얻는다. 마찬가지로, 극성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 Et2NCHO, 또는 DMF 중에서의 2,4-다이클로로퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)과, 일차 또는 이차 알킬 아민, 헤테로사이클릭 아민, 또는 N,O-다이메틸하이드록실아민의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (경로 2) (여기서, R5는 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3 또는 Cl이고 R7은 NH(알킬), N(알킬)2, N(CH3)OCH3, NA1A2 , NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 N(CH3)C(2-4)알킬NA1A2이며, 여기서 A1 및 A2는 상기에서 정의된 바와 같다)의 퀴놀린을 얻는다. 퀴놀린 I (R5 및 R7은 Cl이다)의 위치 2 및 4의 염소의 알킬기로의 치환은 K2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 Zn(알킬)2를 사용하여 행하여, 2-알킬 및 2,4-다이알킬퀴놀린 I을 얻을 수 있다 (경로 3).
반응 도식 7
Figure pct00026
화학식 I (여기서, R5는 Cl 또는 CN이고, R7은 CN 또는 아릴이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 7에 예시되어 있다. 경로 1에서, 고온에서 Zn, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 및 리간드, 예컨대 dppf 또는 X-phos의 존재 하에서 Zn(CN)2에 의한 2,4-다이클로로퀴놀린 I의 시안화에 의해, 2-CN 및 2,4-다이CN 퀴놀린 I을 얻을 수 있다. 2,4-다이클로로퀴놀린 I은 또한 ArB(OH)2 또는 ArB(OR)2 및 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)와 스즈키(Suzuki) 반응을 행하여, 화학식 I (여기서, R7은 페닐, 치환된 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예컨대, 푸란, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피롤, 피라졸 또는 이미다졸이다)의 화합물을 얻을 수 있다 (경로 2).
반응 도식 8
Figure pct00027
반응 도식 8에 예시된 바와 같이, 화학식 I (여기서, R5는 염소이다)의 화합물은 또한 스즈키 반응 조건 하에 알킬보론산 또는 에스테르 (경로 1)로 처리하거나, 나트륨 알콕사이드 (경로 2)로 처리하거나, 상술한 조건을 이용하여 시안화아연 (경로 3)으로 처리하여 추가로 치환되어, 화학식 I (여기서, R5는 알킬, O(알킬) 또는 CN이고 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 9
Figure pct00028
반응 도식 9에서, 삼차 알코올 I은 염기, 예컨대 NaH로 처리되고, DMF 중에서 MeI로 알킬화되어, 화학식 I (여기서, R3는 OMe이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 10
Figure pct00029
화학식 I (여기서, R3는 NH2이다)의 화합물에 대한 합성 경로는 반응 도식 10에 예시된다. 케티민 XXXV는 환류 THF 중에서 케톤 XXI과 2-메틸프로판-2-설핀아미드의 Ti(OEt)4 매개 축합에 의해 제조될 수 있다. -78℃에서 케티민 XXXV과 6-브로모 또는 6-요오도퀴놀린 IV의 반응 혼합물에 n-BuLi을 첨가한 후에, MeOH 중에서 HCl로 tert-부탄설피닐기를 분해하여, 아민 I을 유리시킨다. 대안적으로, 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 화합물은 수소화나트륨으로 처리한 후에, 무수 아세트산 또는 염화아세틸을 첨가하고, 실온에서 24 내지 72시간에 걸쳐서 교반하여, R3가 OAc인 중간체 아세테이트를 얻을 수 있다. 그 다음에 아세테이트를 메탄올 중의 암모니아 용액과 배합하고, 60 내지 85℃로 가열하여, 화학식 I (여기서, R3는 NH2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 11
Figure pct00030
반응 도식 11에 나타낸 바와 같이, 화학식 I (여기서, R7은 CN이다)의 퀴놀린은 탄산나트륨 및 과산화수소로 처리하여 US20080188521에 기재된 바와 같이 가수분해되어, 화학식 I (여기서, R7은 CONH2이다) (경로 1)의 화합물을 얻을 수 있거나 HCl과 같은 강산으로 처리하여 CN을 카르복실산 XXXIV로 전환할 수 있다 (경로 2). 일단 생성된 산은 추가로 트라이에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기의 존재 하에서 적절한 커플링 시약, 예컨대 EDCI 또는 HATU를 사용하여 치환된 아민에 커플링되어, 화학식 I (여기서, R7은 CONA1A2이다)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 12
Figure pct00031
화학식 I (여기서, R7은 아미노알킬아미노메틸렌 또는 아미노알콕시메틸렌이다)의 화합물의 합성은 반응 도식 12에 나타낸 바와 같이, 2-메틸퀴놀린으로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 2-메틸퀴놀린의 브롬화는 국제 특허 출원 공개 제WO2010151740호에 기재된 바와 같이, 고온에서 아세트산 중에서의 N-브로모석신이미드로 행하여, 메틸브로마이드 중간체 XXXVI을 얻을 수 있다. 당업계에 공지된 절차를 이용한 염기성 조건 하에서의 브로마이드의 친핵성 치환에 의해, 화학식 I (여기서, R7은 -CH2NHC(2-3)알킬NA1A2 또는 CH2N(CH3)C(2-3)알킬NA1A2이거나 (경로 1), CH2OC(2-3)알킬NA1A2이고 (경로 2), A1 및 A2는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I (여기서, R1, R2 또는 R6는 피리딜이다)의 화합물은 주위 온도 내지 40℃에서 염소화 용매 중에서 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여, 화학식 I의 피리딜-N-옥사이드를 생성할 수 있다.
반응 도식 13
Figure pct00032
반응 도식 13에 나타낸 바와 같이, 화학식 I (여기서, R3는 H이다)의 화합물은 실온에서 또는 가열하면서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 화학식 I (여기서, R3는 OH이다)의 화합물을 수소화물 공급원, 예컨대 트라이에틸실란 및 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다 (국제 특허 출원 공개 제WO2009091735호).
반응 도식 14는 화학식 I의 화합물에 대한 대안적인 합성 방법을 요약한다. 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 벤질옥시아세틸 클로라이드로 메틸 2-아미노벤조에이트 VII (경로 1) 또는 2-트라이플루오로케토아닐린 XVII (경로 2)의 아실화에 의해 아미드 XLI 및 XLV를 각각 얻을 수 있다. 아미드 XLI 및 XLV는 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드와 분자내 고리와 반응을 행하여, 중간체 6-할로퀴놀린-2(1H)-온을 얻을 수 있으며, 이는 상술한 바와 같이 옥시염화인을 사용하여 화학식 IV (여기서, R5 및 R7은 Cl이고 (경로 1로부터의 결과), R5는 CF3이며, R7은 Cl이다 (경로 2로부터의 결과))의 화합물로 전환될 수 있다. 6-할로퀴놀린 IV과 화학식 XXI의 케톤의 커플링에 의한 R1 및 R2의 도입에 이어서, 이미 기술된 절차를 사용한 2 또는 4-클로로의 치환 반응에 의해, 화학식 XLII (여기서, R1, R2, R5 및 R7은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 정의된다)의 퀴놀린을 얻는다. C-3에서 벤질옥시로 치환되는 화학식 XLII의 화합물의 팔라듐 촉매 수소화에 의해, 중간체 퀴놀린-3-올 XLIII을 얻을 수 있다. 퀴놀린-3-올 XLIII은 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 트라이플루오로메탄설폰산을 사용하여 대응하는 트라이플레이트 XLIV로 전환될 수 있다. 트라이플레이트 XLIV은 용매 혼합물, 예컨대 1,4-다이옥산/물 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서의 화학식 R6B(OR)2의 유기 붕소 시약의 팔라듐 촉매 크로스 커플링에 의해, 화학식 I (여기서, R6는 상기 정의한 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴이다)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응 도식 14
Figure pct00033
실시예
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
중간체 1: 단계 a
tert -부틸 4-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00034
DCM (310 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (25.0 g, 155 mmol; 3Å 분자체 상에서 건조시킨 다음에, 여과함)의 용액을, iPrMgCl (72 mL, THF 중의 2.01 M 용액, 145 mmol)을 균압 첨가 깔때기를 통해 아르곤 하에 빠르게 적가하는 동안에 빙욕 상에서 교반하였다. 잔류 iPrMgCl을 50 mL THF로 린스하고, 빙욕을 제거하여, 반응물을 25분 동안 교반하였다. THF (65 mL) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (27.6 g, 130 mmol)의 용액을 실온에서 균압 첨가 깔때기를 통해 약 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 황색 혼합물을 한 번에 5 M NH4Cl 수용액 (250 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 투명한 연한 호박색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 b
tert -부틸 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00035
1,4-다이옥산 (436 mL) 중의 tert-부틸 4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (32.2 g, 109 mmol, 중간체 1: 단계 a)의 균일한 용액을 MnO2 (47.6 g, 547 mmol)로 처리하고, 100℃에서 공기에 개방되어 하룻밤 동안(17시간) 교반하였다. NMR로 반응이 약 50%만 완료된 이후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 MnO2 (48.0 g, 552 mmol)를 첨가하여, 반응물을 공기에 개방하여 100℃에서 6.5시간 동안, 이어서 실온에서 18일간 교반한 다음에, 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하여, 블랙 필터 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 조 여과액을 세 번째 부분의 MnO2 (28.5 g, 327 mmol)로 처리하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 상기와 같이 여과하고, 농축시켜, 투명한 암황색 오일로서의 조 표제 화합물을 얻었다. 이 오일을 EtOAc 내지 50% 아세톤/EtOAc 그래디언트를 사용하는 FCC에 의해 정제하여 투명한 암황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 1: 단계 c
1-(4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00036
DCM (172 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.1 g, 34.4 mmol, 중간체 1: 단계 b)의 균일한 황색 용액을 TFA (26.4 mL, 344 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔 (2 × 100 mL)으로부터 농축시켜, 얻어진 투명한 연한 호박색 잔류물을 DCM (344 mL) 및 TEA (23.9 mL, 172 mmol)에 용해시켰다. 무수 아세트산 (3.91 mL, 41.3 mmol)을 적가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 고 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 용리제로서 2% TEA를 함유한 95:5 DCM/MeOH를 사용하는 FCC에 의해 정제하였다. 합한 분획을 농축시켜, DCM (200 mL)에 용해시키고, 물 (2 × 200 mL)로 세정하여, TEA를 제거하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 환류 하에 15분 동안 MTBE (75 mL)로 트리튜레이션(triturating)한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 황백색 필터 케이크를 MTBE (2 × 3 mL)로 세정하여, 100℃에서 공기 건조시킨 후에, 황백색 미분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 a
6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드
Figure pct00037
오버헤드 교반기, 클라이젠(Claisen) 어댑터, 질소 버블러, 60 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1 L 3구 플라스크에 시린지를 통해 6-(트라이플루오로메틸)니코틴산 (45 g, 235.5 mmol), 다이클로로메탄 (540 mL) 및 DMF (0.910 mL, 11.77 mmol)를 첨가하였다. 이러한 용액에 염화옥살릴 (24.51 mL, 282.56 mmol)을 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하여, 투명한 여과액을 진공 하에 농축시켜, 갈색을 띤 반고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 b
N -메톡시- N -메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드
Figure pct00038
오버헤드 교반기, 클라이젠 어댑터, 질소 버블러, 125 mL 첨가 깔때기 및 열전대가 부착된 1 L 3구 플라스크에 6-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드 (49.3 g, 235.2 mmol, 중간체 2: 단계 a), 다이클로로메탄 (493 mL) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (25.63 g, 258.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7℃로 냉각시킨 후, 첨가 온도가 16℃를 초과하지 않도록 다이이아이소프로필에틸아민 (90.26 mL, 517.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 분액 깔때기로 옮겨, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (2 × 100 mL), 이어서 물 (100 mL)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하였다. 이어서 용매를 진공 하에 제거하여, 갈색을 띤 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 2: 단계 c
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00039
오버헤드 교반기, 질소 버블러 및 열전대가 부착된 3 L 4구 플라스크에 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (47.96 g, 297.9 mmol), 이어서 THF (537 mL)를 첨가하였다. 이러한 실온 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체 [THF 중의 1.3 M] (246.8 mL, 320.8 mmol) (첨가 온도를 16.6 내지 25℃로 유지하였음)를 첨가하여, 희뿌연 현탁액을 얻고, 반응물을 60분간 교반한 다음에, 빙욕에서 5.3℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 THF (268.3 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (53.66 g, 229.14 mmol, 중간체 2: 단계 b)의 용액을 첨가하여(첨가 온도 5.3 내지 5.6℃), 오렌지색 혼합물을 얻었다. 첨가 후에, 반응물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, THF (200 mL)를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕으로 4℃로 냉각시켜, 2 N HCl 수용액으로 pH = 7로 조심스럽게 켄칭하고, 켄칭 온도가 12℃에 이르렀다. 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL)로 희석하고, 분상하여, 유기층을 염수 (2 × 200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 용매를 제거하였다. 고온 에테르를 첨가하고, 현탁액을 여과하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 3
6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린
Figure pct00040
2-페닐말론산 (7.62 g, 42.3 mmol)과 POCl3 (32.8 mL, 352 mmol)의 혼합물을 10분 동안 환류 하에 (130℃) 교반하고, 얻어진 균일한 황색 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 4-브로모-2-메틸아닐린 (6.56 g, 35.2 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 진한 용액을 실온으로 냉각시켜, DCM (70 mL) 및 얼음(100 mL)으로 희석하여, 실온에서 약 5 내지 10분 동안 교반하고 (이 시점에서 발열성 POCl3 가수분해가 시작된다 (빙욕 냉각)), 이어서 추가로 30분간 실온에서 교반하였다. 담황색 수층을 DCM (1 × 30 mL)으로 추출하고, 합한 진한 균일한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 실리카 흡착된 잔류물을 20% DCM/헵탄 내지 100% DCM 그래디언트를 사용하는 드라이 로드(dry load) 플래시 크로마토그래피로 분석하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 4
1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00041
다이클로로메탄 (13.2 mL) 중의 페닐(피페리딘-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (743 mg, 3.29 mmol)와 트라이에틸아민 (1.10 mL, 7.90 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 빙욕 중에서 1분간에 걸쳐서 Ac2O (0.373 mL, 3.95 mmol)로 적하 처리하여, 얻어진 반투명한 혼합물을 빙욕으로부터 즉시 제거하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 M HCl 수용액 (1 × 8 mL) 및 1 M NaOH 수용액(1 × 8 mL)으로 추출하여, 유기층울 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 정치 시에 결정화되는 반투명한 베이지색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 a
2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸 클로라이드
Figure pct00042
DCM (46 mL) 중의 2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트산 (4.78 g, 23.4 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (12.9 mL, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서 한 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 b
메틸 5-브로모-2-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00043
DCM (50 mL) 중의 2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸 클로라이드 (23.4 mmol 이전 단계, 중간체 5: 단계 a에서의 정량적 수율로 가정)의 용액에 빙욕에서 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (4.90 g, 21.3 mmol), 이어서 트라이에틸아민 (6.51 mL, 46.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50-70% DCM-헵탄)로 정제하였다. 표제 화합물 중 일부를 표제 화합물과 출발 물질인 아닐린을 함유한 혼합된 분획과 함께 컬럼으로부터 순수한 형태로 얻었다. 혼합된 분획을 DCM:헵탄 (1:1) 중에서 하룻밤 동안 정치된 채로 두어, 표제 화합물의 결정질 침상(crystalline needle)을 형성하고, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 컬럼으로부터의 깨끗한 분획과 혼합하였다.
중간체 5: 단계 c
6-브로모-4-하이드록시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00044
THF (100 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세트아미도)벤조에이트 (3.86 g, 9.28 mmol, 중간체 5: 단계 b)의 용액에 -78℃에서 8분에 걸쳐서 KHMDS (톨루엔 중의 0.5 M, 55.6 mL, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 담황색 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 1시간 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 1회 추출하였다. 수상을 1 N HCl 수용액의 첨가에 의해 pH 2로 산성화하였다. 백색 침전물을 산성화 시에 생성하고, 진공 여과에 의해 수집하여, 공기 건조시켜, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 d
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린
Figure pct00045
아세토니트릴 (35 mL) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-2(1H)-온 (3.17 g, 8.25 mmol, 중간체 5: 단계 c)의 현탁액에 POCl3 (2.31 mL, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 백식 현탁액을 환류 하에 건조관 하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 정치시켰다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5: 단계 e
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린
Figure pct00046
톨루엔 (15 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (1.48 g, 3.52 mmol, 중간체 5: 단계 d)의 현탁액에 밀폐관에서 나트륨 메톡사이드 (1.90 g, 35.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 100℃ 오일욕에서 24시간 동안 가열하였다. NaHCO3 수용액(10 wt. %, 27 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수분간 교반하여, 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15-30% DCM-헵탄)로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 a
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00047
THF (20 mL) 중의 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (1.47 g, 17.7 mmol, 국제 특허 출원 제2008098104호)의 용액을 드라이아이스/아세토니트릴욕에서 -40℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 10.2 mL, 16.3 mmol)을 시린지를 통해 적가하고, 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (1.50 g, 13.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 빙/수욕으로 옮겼다. 1시간 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하여, EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 표제 화합물을 함유한 수상을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 그래디언트 3-10% MeOH-DCM)로 정제하여, 담황색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 6: 단계 b
(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00048
1,4-다이옥산 (100 mL) 중의 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (1.90 g, 9.83 mmol, 중간체 6: 단계 a)과 이산화망간 (5.04 g, 49.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃ 오일욕에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트®패드를 통해 여과하고, DCM으로 린스하였다. 여과액을 농축시켜, 갈색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-페닐아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00049
CH2Cl2 (90 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (9.00 g, 39.1 mmol)와 Et3N (7.6 mL, 54.8 mmol)의 혼합물에 4℃에서 2-페닐아세틸 클로라이드 (7.26 g, 46.9 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 27시간 동안 교반하였다. TLC에 의하면, 출발 물질인 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트의 일부가 여전히 잔류하는 것으로 나타났다. 더 많은 2-페닐아세틸 클로라이드 (1.88 g, 12.2 mmol) 및 Et3N (2.2 mL, 15.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. K2CO3 (수성)를 첨가하여, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. CH3CN (100 mL)를 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여, Et2O로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 고체를 여과하고, Et2O로 세정하여, 건조시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 b
6-브로모-4-하이드록시-3-페닐퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00050
-78℃에서 THF (50 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(2-페닐아세트아미도)벤조에이트 (7.71 g, 22.1 mmol, 중간체 7: 단계 a)의 용액에 헥산 중의 1.0 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (48.7 mL, 48.7 mmol)를 서서히 첨가하여, 색상이 무색에서 맑은 적색으로 변하였다. -78℃에서 혼합물을 4시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰고, 그 동안에 색상이 탁한 황색으로 변하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH 약 5가 될 때까지 37% HCl로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여, 물과 Et2O로 세정하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 하룻밤 동안 정치시킨 후에 여과액으로부터 다른 수확물이 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물과 Et2O로 세정하여, 공기 건조시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 7: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린
Figure pct00051
포스포릴 트라이클로라이드 (51 mL, 547 mmol) 중의 6-브로모-4-하이드록시-3-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (8.50 g, 26.9 mmol, 중간체 7: 단계 b)의 용액을 107℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 진공 하에서 POCl3의 증발 후에, 진한 NH4OH (수성)를 4℃에서 pH 9가 될 때까지 적가하였다. 침전된 고체를 여과하여, 물로 세정하고, 50℃에서 하룻밤 동안 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 8: 단계 a
4-클로로- N -메톡시- N -메틸벤즈아미드
Figure pct00052
피리딘 (27.6 mL, 343 mmol)을 DCM (400 mL) 중의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (16.7 g, 172 mmol)에 첨가하였다. 그 다음에 4-클로로벤조일 클로라이드 (20 mL, 156 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 1 N HCl 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 무색 액체로서의 조 표제 화합물을 얻어 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 8: 단계 b
(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00053
에틸마그네슘 브로마이드 (다이에틸 에테르 중의 3.0 M, 21.5 mL, 64.4 mmol)를 질소 분위기 하에 빙욕에서 수분간에 걸쳐서 시린지를 통해 THF (100 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (10.4 g, 64.4 mmol)의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 첨가 시에 백색 침전물이 생성되었다. 혼합물을 빙욕으로부터 제거하여, 20분 동안 교반한 다음에, 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (10.7 g, 53.6 mmol, 중간체 8: 단계 a)를 첨가하기 전에 다시 빙욕에서 냉각시켰다. 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜, THF를 제거하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하였다. 상을 분리하여, 수상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세정한 후, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc:헵탄 (1:1, 150 mL)의 혼합물로 트리튜레이션하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-(피리딘-2-일)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00054
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5 g, 21.73 mmol), 2-(피리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (4.5 g, 25.92 mmol), HATU (10 g, 26.30 mmol) 및 DIEA (8.5 g, 65.77 mmol)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×100 mL로 추출하고, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올 (1:50)을 사용한 실리카 겔 컬럼 상에 가해, 적색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 9: 단계 b
6-브로모-3-(피리딘-2-일)퀴놀린-2,4(1 H , 3 H )-다이온
Figure pct00055
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-[2-(피리딘-2-일)아세트아미도]벤조에이트 (3 g, 7.73 mmol, 중간체 9: 단계 a)와 MeONa (11.7 mL, 31 mmol, MeOH 중의 2.64 M)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 물 50 mL를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물의 pH를 1 M HCl 수용액을 사용하여 7로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 9: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(피리딘-2-일)퀴놀린
Figure pct00056
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 POCl3 (50 mL) 중의 6-브로모-3-(피리딘-2-일)퀴놀린-2,4(1H, 3H)-다이온 (2.54 g, 7.21 mmol, 중간체 9: 단계 b)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3×50 mL로 추출하고, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-(피리딘-3-일)아세트아미도)벤조에이트
Figure pct00057
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 (5 g, 21.73 mmol, 100%), 2-(피리딘-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (4.5 g, 25.92 mmol), HATU (10 g, 26.30 mmol 100%) 및 DIEA (8.5 g, 65.77 mmol, 100%)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 100 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×100 mL로 추출하여, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:2-1:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에 가해, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 b
6-브로모-3-(피리딘-3-일)퀴놀린-2,4(1 H , 3 H )-다이온
Figure pct00058
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-[2-(피리딘-3-일)아세트아미도]벤조에이트 (3 g, 7.73 mmol, 중간체 10: 단계 a)와 MeONa (11.7 mL, 31 mmol, MeOH 중의 2.64 M)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 × 5 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 10: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(피리딘-3-일)퀴놀린
Figure pct00059
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼염화인 (20 mL) 중의 6-브로모-3-(피리딘-3-일)퀴놀린-2,4(1H, 3H)-다이온 (700 mg, 1.99 mmol, 중간체 10: 단계 b)의 용액을 주입하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 반응물을 물 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3×20 mL로 추출하고, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켜, 백색 고체로서의 조 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 a
메틸 2-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-5-브로모벤조에이트
Figure pct00060
0℃에서 DCM (241 mL) 중의 메틸-2-아미노-5-브로모벤조에이트 (15 g, 62.6 mmol)의 용액에 벤질옥시아세틸 클로라이드 (12.5 mL, 75.1 mmol), 이어서 Et3N (20 mL, 144 mmol)를 적가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL), 이어서 물 (200 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 고체를 MeOH (90 mL)로 트리튜레이션하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 b
3-(벤질옥시)-6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00061
THF (198 mL) 중의 메틸 2-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-5-브로모벤조에이트 (15 g, 39.7 mmol, 중간체 11: 단계 a)의 용액에 KHMDS (THF 중의 1 M, 119 mL, 119 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 추가의 KHMDS (19.8 mL, 19.8 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물 (225 mL)로 켄칭하여, 층을 분리하였다. 수층을 1 N HCl 수용액을 사용하여, pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 표제 화합물 중 일부를 용액으로부터 침전하여, 여과에 의해 수집하였다. 이어서 수층을 EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기물을 이전에 수집한 고체와 합해, 초음파 처리하였다. 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 c
3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린
Figure pct00062
아세토니트릴 (119 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (12.4 g, 35.8 mmol, 중간체 11: 단계 b)의 현탁액에, POCl3 (10 mL, 107.5 mmol), 이어서 2,6-루티딘 (6.26 mL, 53.7 mmol)을 적가하였다. 현탁액을 4시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여, MeOH로 린스하고, 진공 하에 건조시켜, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 d
(3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00063
THF (100 mL) 중의 3-(벤질옥시)-6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 (2.57 g, 6.71 mmol, 중간체 11: 단계 c)의 용액을 -78℃로 냉각시켰더니, 그 동안에 백색 현탁액으로 되었다. 이어서, nBuLi (헥산 중의 1.6 M, 5.87 mL, 9.39 mmol)를 적가하여, 얻어진 암적색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에, THF (30 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (2.23 g, 8.72 mmol, 중간체 2: 단계 c)의 용액을 4분간에 걸쳐서 첨가하여, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2분 동안 교반하였다. 이어서, 드라이아이스/아세톤욕을 빙욕으로 교체하여, 혼합물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (4% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 e
(3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00064
메탄올 (24.6 mL) 중의 (3-(벤질옥시)-2,4-다이클로로퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.46 g, 4.4 mmol, 중간체 11: 단계 d)의 혼합물에, NaOMe (MeOH 중의 0.5 M, 8.8 mL, 4.4 mmol)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 8시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다 물을 첨가하여, 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 약 pH 2로 산성화하였다. 이어서, 수층을 EtOAc로 추출하였다 유기물을 합해, 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 이어서, 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 11: 단계 f
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올
Figure pct00065
MeOH (97 mL) 중의 (3-(벤질옥시)-4-클로로-2-메톡시퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.56 g, 4.61 mmol, 중간체 11: 단계 e)의 용액에, 10% Pd/C (246 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시킨 다음에, 1.5시간 동안 수소 분위기 하에 두었다. 이어서, 혼합물을 N2로 플러싱하여, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축 건조시킨 다음에, DCM을 첨가하여, 용액을 농축 건조시켰다. 얻어진 고체를 오븐에서 건조시켰다. 이어서, 고체를 FCC (15% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 11: 단계 g
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트
Figure pct00066
CH2Cl2 (15 mL) 중의 4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-올 (750 mg, 1.61 mmol, 중간체 11: 단계 f)의 현탁액에 피리딘 (390 μL, 4.84 mmol)을 첨가하였더니, 반응물이 용액이 되었다. 용액을 0℃로 냉각시켜, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (683 mg, 2.42 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 빙욕을 제거하여, 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (683 mg, 2.42 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1 N HCl 수용액 (20 mL)과 얼음의 혼합물에 부은 다음에, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 물, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 수층을 합해, EtOAc로 역추출하였다. EtOAc 층을 합해, 물, 이어서 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. CH2Cl2 및 EtOAc 층을 합쳐, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 FCC (0-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 a
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00067
0℃에서 아이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 복합체 (THF 중의 1.3 M, 19.5 mL, 25.35 mmol)의 용액을, 건조 THF (130 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (4.12 g, 25.58 mmol)의 용액에 시린지로 적가하였다. 15분 후에, 0℃에서 그리냐르 용액을 캐뉼러 삽입을 통해 건조 THF (55 mL) 중의 피콜린알데히드 (2.0 ml, 20.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켜, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 염수와 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 아세트산에틸로 추가로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 12: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온
Figure pct00068
1,4-다이옥산 (52 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 (1.41 g, 7.45 mmol, 중간체 12: 단계 a)과 이산화망간 (3.24 g, 37.27 mmol)의 균일한 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, DCM으로 세정하고, 농축시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 a
다이에틸 2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)말로네이트
Figure pct00069
CuI (0.26 g, 1.378 mmol), 2-피콜린산 (0.24 g, 1.969 mmol) 및 탄산세슘 (19.24 g, 59.061 mmol)을 반응 용기에서 합해, 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다 (3회). 그 다음에 1,4-다이옥산, 이어서 다이에틸말로네이트 (6 mL, 39.374 mmol) 및 1-요오도-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (3 mL, 19.687 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 황색 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 b
2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)말론산
Figure pct00070
다이에틸 2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)말로네이트 (5.6 g, 17.486 mmol, 중간체 13: 단계 a)와 3 M NaOH 수용액의 혼합물을 100℃ 오일욕에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 빙수에 붓고, 6 N HCl 수용액으로 산성화하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린
Figure pct00071
2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)말론산 (3.1 g, 11.74 mmol, 중간체 13: 단계 b), 4-브로모-2-메틸아닐린 (2.18 g, 11.74 mmol) 및 POCl3 (10 mL)의 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시킨 후, 서서히 빙수에 부었다. 염기성 pH (pH 8 내지 9)로 NH4OH 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 린스하여, 고 진공 하에 건조시켰다. 얻어진 황갈색 고체를 DCM에 용해시키고 크로마토그래피 (헵탄/DCM)로 분석하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 13: 단계 d
6-브로모-4-클로로-2-메톡시-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린
Figure pct00072
톨루엔 (20 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 (1.97 g, 4.37 mmol, 중간체 13: 단계 c)과 나트륨 메톡사이드 (1.18 g, 21.84 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 110℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, DCM으로 희석하여, 실온에서 30분 동안 교반하여, 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 수회 린스하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 황백색 고체 생성물을 MeOH로부터 침전시켜, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 14: 단계 a
tert -부틸 4-(하이드록시(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
아이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 40.3 mL, 80.6 mmol)의 용액을, 건조 THF (12 mL) 중의 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (19.5 g, 86.3 mmol)의 용액에 2℃에서 시린지로 적가하였다. 30분 후, 2℃에서 고체로서의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (12.3 g, 57.3 mmol)를 그리냐르 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 거쳐 10℃로 가온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 아세트산에틸에 분배하였다. 분리된 수상을 추가로 아세트산에틸로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시켜(MgSO4), 여과하여, 농축시켜, 조를 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 14: 단계 b
tert -부틸 4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00074
실온에서 데스-마틴 페리오디난 시약 (30.0 g, 70.8 mmol)을, DCM 중의 tert-부틸 4-(하이드록시(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 14: 단계 a, 17.8 g, 49.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc-헥산)로 정제하여, NMR에 의해 90% 순수한 표제 화합물을 얻고, 다음 단계로 이행하였다.
중간체 14: 단계 c
피페리딘-4-일(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00075
TFA (34.4 mL, 449.3 mmol)를 DCM (450 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 14: 단계 b, 16.1 g, 44.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 회전식 증발기 상의 TFA의 대부분을 제거하고, EtOAc/헥산의 혼합물을 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜, 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 14: 단계 d
1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00076
TEA (32.1 mL, 230.9 mmol)를 DCM (427 mL) 중의 피페리딘-4-일(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 14: 단계 c, 14.3 g, 38.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서, 무수 아세트산 (5.28 mL, 55.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 분액 깔때기로 옮겨, 2 M NaH2PO4 수용액 100 mL로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-3% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 a
N -메톡시- N -메틸피리미딘-2-카르복스아미드
Figure pct00077
나트륨 피리미딘-2-카르복실레이트 (4.00 g, 27.4 mmol), 이미다졸 하이드로클로라이드 (3.15 g, 30.1 mmol) 및 1-카르보닐다이이미다졸 (5.26 g, 31.5 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 아세토니트릴 (30 mL)에 슬러리화하였다. 이어서, 혼합물을 30분간에 걸쳐서 52℃로 가온시켰다. 반응 혼합물이 약 50℃에 도달할 때, 이산화탄소의 발생이 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 52℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.54 g, 35.6 mmol)를 약 15분간에 걸쳐서 조금씩 서서히 첨가하였더니, 각 첨가 후에 약한 발열이 관찰되었다. 내용물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 탈이온수 (25 mL)와 다이클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였다. 6 M 염산 수용액을 적가하여, 수층을 약 pH 1로 산성화하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 2 M 염산 수용액으로 세정하고, 분리한 후, 산성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, 이어서 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 15: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리미딘-2-일)메탄온
Figure pct00078
N2 분위기 하에서 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (6.66 g, 41.4 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 테트라하이드로푸란 (150 mL)을 첨가하였다. 내용물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시켰다. EtMgBr (THF 중의 3.0 M 용액, 13.3 mL, 39.8 mmol)를 시린지를 통해 약 5분간에 걸쳐서 서서히 첨가한 후, 빙욕을 제거하여, 내용물을 가온시키고, 약 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 용기를 0℃로 재냉각시키고, THF (20 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸피리미딘-2-카르복스아미드 (3.09 g, 15.9 mmol, 중간체 15: 단계 a)의 용액을 캐뉼러를 삽입하여 반응 용기에 주입하였다. 내용물을 0℃에서 교반시키고, 이어서 실온으로 서서히 가온시킨 후, 오일욕에서 40℃로 가열하고, 그 온도에서 약 36시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서 내용물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 희석하여, 분액 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 증류하여, 호박색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16: 단계 a
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00079
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸을 참조문헌인 특허 출원 공개 제WO2008/98104호에 따라 제조하였다. 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (9 g, 108.3 mmol)을 포함하는 2 L 플라스크에, THF (1500 mL)를 첨가하여, 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 이러한 무색 균일한 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 45 mL, 112.5 mmol)을 적가하여, 즉시 암갈색 점성 혼합물을 얻었다. 혼합물을 -10 내지 -20℃로 60분 동안 유지한 다음에, 2,4-다이메틸티아졸-5-카르발데히드의 THF 용액 (17.2 g, 200 mL THF 중의 121.8 mmol)을 캐뉼러를 통해 도입하였다. 알데히드를 첨가하면, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액에 부어 켄칭하였다. 수성 부분을 수회 분할하여 EtOAc 7 × 400 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔 (10% 아세톤-DCM, 50% 아세톤으로 증가 및 10% MeOH-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 호박색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 16: 단계 b
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온
Figure pct00080
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (10.5 g, 46.8 mmol, 중간체 16: 단계 a)을 포함하는 500 mL 플라스크에, 1,4-다이옥산 (400 mL)을 첨가하고, 내용물을 가온시켜, 균일한 용액을 생성하였다. 활성화 MnO2 (18 g, 207 mmol) 를 첨가하여, 암갈색을 띤 혼합물을 N2분위기 하에 알루미늄 가열 맨틀에서 가열 환류시켰다. 1.5시간 후에, 내용물을 고온을 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여 따뜻한 THF로 린스하였다. 얻어진 연한 오렌지색 용액을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (25% 아세톤-DCM)을 통과시켜, 연한 오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 a
N -메톡시- N ,2,4-트라이메틸티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00081
2,4-다이메틸티아졸-5-카르복실산 (2.5 g, 15.9 mmol)을 포함하는 플라스크에 DCM (75 mL)을 첨가하여, 현탁액을 얻었다. DMF (3 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 얻었다. 이어서, 카르보닐다이이미다졸 (2.84 g, 17.5 mmol)을 도입하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl (1.9 g, 19.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하며, 이 때에 반응 혼합물을 물과 1 N NaOH 수용액으로 희석하여, 수성 부분을 DCM (4 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (10% EtOAc-DCM, 40% EtOAc으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 17: 단계 b
(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00082
5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (390 mg, 2.42 mmol)을 포함하는 플라스크에 THF (8 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드-LiCl 복합체 (THF 중의 1.3 M, 2.5 mL, 3.25 mmol)를 첨가하여, 백색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 0℃ 욕에서 30분 동안 교반한 후, N-메톡시-N,2,4-트라이메틸티아졸-5-카르복스아미드 (550 mg, 2.75 mmol, 중간체 17: 단계 a)의 THF (2 mL) 용액을 도입하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 DCM (4 × 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (25% EtOAc-DCM, 5% MeOH-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 호박색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 a
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00083
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (4 g, 11.33 mmol, 중간체 7: 단계 c)을 포함하는 플라스크에 THF (200 mL)를 첨가하여, 균일한 투명 용액을 얻었다. 용액을 드라이아이스욕 중에서 냉각시켜, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 4.25 mL, 10.63 mmol)을 첨가하면, 즉시 불그스름한 갈색을 띠는 혼합물을 얻었다. 2분 후, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카르발데히드 (1.75 g, 10 mL THF 중의 14.1 mmol)의 THF 용액을 첨가하면, 반응 혼합물은 담황색으로 되었다. -78℃ 욕을 0℃ 빙욕으로 교체하고, 40분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (4 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 트리튜레이션하여, 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 18: 단계 b
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄온
Figure pct00084
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (520 mg, 1.31 mmol, 중간체 18: 단계 a)을 포함하는 플라스크에 1,4-다이옥산 (12 mL), 이어서 이산화망간 (475 mg, 5.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3.25시간 동안 가열 환류시킨 후, 내용물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 가온 상태로 유지하면서 셀라이트® 패드를 따뜻한 THF로 린스하였다. 용출액을 감압 하에 농축시켜, 황백색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19: 단계 a
6-브로모-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올
Figure pct00085
2-아미노-5-브로모벤조산 (3.01 g, 13.9 mmol), 1,1,1-트라이플루오로-3-페닐프로판-2-온 (3.11 g, 16.5 mmol) 및 이튼 시약 (9.3 mL)의 혼합물을 밀폐관에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 서서히 첨가하여, 혼합물을 약 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 19: 단계 b
6-브로모-4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00086
포스포릴 트라이클로라이드 (25 mL, 269 mmol) 중의 6-브로모-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (8.29 g, 22.5 mmol, 중간체 19: 단계 a)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 다이클로로메탄과 빙수를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 진한 NH4OH으로 pH 약 10이 될 때까지 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 2 - 9% EtOAc)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 a
6-요오도-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올
Figure pct00087
2-아미노-5-요오도벤조산 (5.20 g, 19.8 mmol), 1,1,1-트라이플루오로-3-페닐프로판-2-온 (3.95 g, 21.0 mmol) 및 이튼 시약 (12 mL)의 혼합물을 밀폐관에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 더 많은 1,1,1-트라이플루오로-3-페닐프로판-2-온 (1.60 g, 8.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 약 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 50% NaOH 수용액과 진한 NH4OH 수용액을 pH 9가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 얻어진 암갈색 고무질(gummy) 물질을 DCM으로 희석하여 고체 침전물을 얻고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물과 Et2O로 세정하고, 공기 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 20: 단계 b
4-클로로-6-요오도-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00088
포스포릴 트라이클로라이드 (5 mL, 53.8 mmol) 중의 6-요오도-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (1.54 g, 3.71 mmol, 중간체 20: 단계 a)의 용액을 110℃에서 1시간 45분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 빙수를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 50% NaOH 수용액과 진한 NH4OH를 사용하여 pH 9가 될 때까지 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물과 Et2O로 세정하여, 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 0 - 5% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물과 데스-아이오도(des-iodo) 부산물인 4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린의 하룻밤 동안 고체화되는 걸쭉한 오일로서의 약 8:1 비의 혼합물을 얻었다.
중간체 21
tert -부틸 4-니코티노일피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00089
THF (15 mL)와 CH2Cl2 (5 mL) 중의 피페리딘-4-일(피리딘-3-일)메탄온 하이드로클로라이드 (397 mg, 1.75 mmol), 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (710 mg, 3.25 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (28 mg, 0.23 mmol) 및 Et3N (1.2 mL, 8.6 mmol)의 혼합물을 3일 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 50-70% EtOAc)에 의해 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 a
(3-클로로페닐)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
Figure pct00090
4℃에서 THF (12 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (1.23 g, 5.25 mmol, 중간체 2: 단계 b)의 용액에, THF 중의 0.5 M (3-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 (12.7 mL, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 실온으로 하룻밤 동안 교반하고, NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 0-70% EtOAc)에 의해 정제하여, 정치 시에 고체화되는 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 22: 단계 b
(3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00091
-78℃에서 THF (8 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (422 mg, 1.20 mmol, 중간체 7: 단계 c)와 (3-클로로페닐)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (340 mg, 1.19 mmol, 중간체 22: 단계 a)의 용액에 헥산 중의 1.6 M n-BuLi (1.14 mL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10℃로 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 30 - 40% EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 a
N -메톡시- N -메틸-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드
Figure pct00092
CH2Cl2 (30 mL) 중의 2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴산 (1.03 g, 5.39 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.800 g, 8.20 mmol) 및 N'(에틸카본이미도일)-N,N-다이메틸-1,3-프로판다이아민 하이드로클로라이드 (EDCI, 1.35 g, 7.04 mmol)의 현탁액에, Et3N (1.90 mL, 13.7 mmol)을 첨가하면, 혼합물이 즉시 투명하게 변했다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, NH4Cl (수성)을 첨가하였다. 혼합물을 잠시 동안 격렬하게 교반한 후, 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 수층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 40-70% EtOAc)에 의해 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 23: 단계 b
(3-클로로페닐)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00093
중간체 22: 단계 a에 기재된 절차에 따라, N-메톡시-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (중간체 2: 단계 b) 대신에 N-메톡시-N-메틸-2-(트라이플루오로메틸)아이소니코틴아미드 (중간체 23: 단계 a)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 24
(3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00094
중간체 22: 단계 b에 기재된 절차에 따라, (3-클로로페닐)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 22: 단계 a) 대신에 (3-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 25: 단계 a
N -메톡시- N -메틸아이소니코틴아미드
Figure pct00095
CH2Cl2 (35 mL) 중의 4-피콜린산 (3.00 g, 24.4 mmol)과 1,1-카르보닐다이이미다졸 (4.74 g, 29.2 mmol)의 현탁액을 약 40분 동안 교반하면, 이 때에 투명한 용액으로 되었다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.85 g, 29.2 mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 1회 세정하고, 수층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 컬럼, 100% EtOAc)에 의해 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25: 단계 b
(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄온
Figure pct00096
-78℃에서 1-메틸-1H-이미다졸 (2.2 mL, 27.7 mmol)과 THF (13 mL)를 포함하는 열선 총으로 건조시킨(heat-gun dried) 플라스크에, 헥산 중의 1.6 M n-BuLi (18.5 mL, 29.6 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 순수한(neat) 클로로트라이에틸실란 (4.9 mL, 29.2 mmol)을 서서히 도입하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 중의 1.6 M n-BuLi (18 mL, 28.8 mmol)을 첨가하니 교반하기 매우 힘들어졌다. 냉각욕을 제거하고, 온도가 약 10℃에 도달하기 전 잠시 동안 연속 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시키고, THF (28 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸아이소니코틴아미드 (3.82 g, 23.0 mmol, 중간체 25: 단계 a)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하고, 교반을 멈추었다. 냉각욕을 제거하고, 실온에 이르기 전에 40분 동안 연속 교반하였다. 반응물을 몇 방울의 MeOH로 켄칭하였다. 염수를 첨가하고, 유기층을 분리하여, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 50-100% EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중의 5-10% MeOH)에 의해 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 25: 단계 c
(2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00097
TFA
Figure pct00098
-78℃에서 THF (65 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (1.46 g, 4.14 mmol, 중간체 7: 단계 c)과 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄온 (778 mg, 4.16 mmol, 중간체 25: 단계 b)의 용액에 헥산 중의 1.6 M n-BuLi (3.90 mL, 6.24 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 실온으로 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 컬럼, 100% EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중의 5-10% MeOH), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
중간체 26
(4-부틸-2- 클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00099
TFA
Figure pct00100
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올 (중간체 25: 단계 c)을 생성하는 반응의 부산물로서 표제 화합물을 단리하였다.
중간체 27
(2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00101
TFA
Figure pct00102
중간체 25: 단계 c에 기재된 절차에 따라, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄온 (중간체 25: 단계 b) 대신에 피리딘-2-일(피리딘-4-일)메탄온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 28: 단계 a
2-플루오로- N -메톡시- N -메틸아이소니코틴아미드
Figure pct00103
중간체 25: 단계 a 에 기재된 절차에 따라, 4-피콜린산 대신에 2-플루오로아이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 28: 단계 b
(2-플루오로피리딘-4-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)메탄온
Figure pct00104
중간체 25: 단계 b에 기재된 절차에 따라, N-메톡시-N-메틸아이소니코틴아미드 (중간체 25: 단계 a) 대신에 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸아이소니코틴아미드 (중간체 28: 단계 a)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 29
tert -부틸 4-((2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
-78℃에서 THF (5 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (174 mg, 0.490 mmol, 중간체 7: 단계 c)과 tert-부틸 4-니코티노일피페리딘-1-카르복실레이트 (143 mg, 0.490 mmol, 중간체 21)의 용액에 헥산 중의 1.6 M n-BuLi (0.47 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃내지 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고, NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 50 - 70% EtOAc)에 의해 정제하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 30
(4-클로로페닐)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메탄온
Figure pct00106
N-메톡시-N,2,4-트라이메틸티아졸-5-카르복스아미드 (510 mg, 2.55 mmol, 중간체 17: 단계 a)를 포함하는 플라스크에 THF (18 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 (4-클로로페닐)마그네슘 클로라이드 (다이에틸에테르 중의 1 M, 3.3 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 균일한 황색 혼합물을 얻어, 15분간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 수성 부분을 EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (100% DCM, 10% EtOAc-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 31: 단계 a
N -(4-브로모페닐)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00107
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 4-브로모아닐린 (17.1 g, 99.42 mmol)과 트라이에틸아민 (30 g, 297 mmol)의 용액을 주입하였다. 이어서, 2-페닐아세틸 클로라이드 (18.6 g, 120 mmol)를 교반하면서 적가하고, 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세트산에틸로부터의 재결정에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 31: 단계 b
6-브로모-2-클로로-3-페닐퀴놀린
Figure pct00108
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아미드 (2.15 g, 29.45 mmol)와 포스포릴 트라이클로라이드 (20.3 g, 132.7 mmol)를 주입하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-(4-브로모페닐)-2-페닐아세트아미드 (5.7 g, 17.87 mmol, 중간체 23: 단계 a)를 분할하여 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서 진공 하에 농축시킨 후, H2O 50 mL로 희석한 다음 아세트산에틸 3 × 50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (1:10 EtOAc / 석유 에테르)에 의해 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 32: 단계 a
메틸 5-브로모-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도) 벤조에이트
Figure pct00109
2-페닐아세틸 클로라이드 대신에 2-클로로페닐아세틸 클로라이드를 사용하여, 중간체 7: 단계 a에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 32: 단계 b
6-브로모-3-(2-클로로페닐)-4-하이드록시퀴놀린-2(1 H )-온
Figure pct00110
5-브로모-2-(2-페닐아세트아미도) 벤조에이트 대신에 메틸 5-브로모-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도) 벤조에이트 (중간체 32: 단계 a)를 사용하여, 중간체 7: 단계 b에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 32: 단계 c
6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린
Figure pct00111
6-브로모-4-하이드록시-3-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신에 6-브로모-3-(2-클로로페닐)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 32: 단계 b)을 사용하여, 중간체 7: 단계 c에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1a: 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00112
-78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 0.585 mL, 0.937 mmol)을 THF (3 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (409.8 mg, 0.984 mmol, 중간체 5: 단계 e)의 용액에 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 1분 후, THF (5 mL) 중의 1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온 (231.4 mg, 0.984 mmol, 중간체 1: 단계 c)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하여, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-8% MeOH-DCM)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표적 화합물을 얻었다. MS m/e 573.3 [M+H]+.
1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온을 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H, EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 1b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 1.2:1 혼합물, 부 회전 이성질체 피크를 * 표시함) δ 8.21 (s, 1H), 8.16* (br. s., 1H), 7.85* (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.72* (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 4H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 4.78 (d, J = 12.63 ㎐, 1H), 4.61* (d, J = 12.63 ㎐, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.95 (d, J = 13.14 ㎐, 1H), 3.76* (d, J = 11.12 ㎐, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.27* (s, 3H), 3.11 - 3.24* (m, 1H), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 2.56 - 2.70 (m, 3H), 2.40 - 2.56 (m, 3H), 2.25 - 2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)*, 2.03 (s, 3H), 1.13 - 1.44 (m, 6H); MS m/e 573.2 [M+H]+ 및 실시예 1c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 1.2:1 혼합물, 부 회전 이성질체 피크를 * 표시함) δ 8.21 (s, 1H), 8.16* (br. s., 1H), 7.84* (d, J = 3.03 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 7.71* (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 4H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.77 (d, J = 13.1 ㎐, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.93 (d, J = 12.63 ㎐, 1H), 3.74* (d, J = 13.14 ㎐, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26* (s, 3H), 3.12 - 3.22 (m, 1H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.57 - 2.74 (m, 2H), 2.39 - 2.55 (m, 3H), 2.22 - 2.39 (m, 2H), 2.04* (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.12 ― 1.46 (m, 6H); MS m/e 573.2 [M+H]+.
실시예 2a: 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00113
둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-((4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (158 mg, 0.276 mmol, 실시예 1a), Zn(CN)2 (58.3 mg, 0.496 mmol), Pd2(dba)3 (37.9 mg, 0.041 mmol), 아연 나노분말 (5.4 mg, 0.083 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 27.1 mg, 0.055 mmol)을 주입하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다 (3회 사이클). 이어서, 다이메틸아세트아미드 (1.4 mL, 30분 동안 아르곤으로 스파징됨)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 2 M NH4OH 수용액, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1-8% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 564.3 [M+H]+.
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 HPLC (키랄셀 OD-H, EtOH)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 2b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 1.1:1 혼합물, 부 회전 이성질체 피크를 * 표시함) δ 8.28 (s, 1H), 8.24* (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.71 - 7.84 (m, 6H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 4.76 (d, J = 14.65 ㎐, 1H), 4.59* (d, J = 11.12 ㎐, 1H), 4.06* (s, 6H), 3.94 (d, J = 12.63 ㎐, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27* (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.13 - 3.22* (m, 1H), 3.10* (s, 1H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 2.23 - 2.57 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.12 - 1.47 (m, 6H); MS m/e 564.2 [M+H]+ 및 실시예 2c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 1.1:1 혼합물, 부 회전 이성질체 피크를 * 표시함) δ 8.28 (s, 1H), 8.24* (s, 1H), 7.88-7.90* (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 6H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.42 ― 7.50 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.77 (d, J = 13.14 ㎐, 1H), 4.60* (d, J = 14.15 ㎐, 1H), 4.07 (s, 6H), 3.94* (d, J = 14.15 ㎐, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.27* (s, 3H), 3.13 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 3.05* (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.84* (s, 1H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 2.22 ― 2.57 (m, 5H), 2.05* (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.17 - 1.45 (m, 6H); MS m/e 564.2 [M+H]+.
실시예 3a: (4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00114
-78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 0.547 mL, 0.876 mmol)을 THF (3 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (383 mg, 0.919 mmol, 중간체 5: 단계 e)의 용액에 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 5분 후, THF (15 mL) 중의 (1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (176 mg, 0.919 mmol, 중간체 6, 단계 b)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 빙욕으로 옮겨, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고, 물로 희석하여, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1-7% MeOH-DCM)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표적 화합물을 얻었다. MS m/e 529.2 [M+H]+.
(4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 키랄 SFC (키랄팍(Chiralpack) IC, 75% CO2, 25% (0.2% 아이소프로필아민-2-프로판올))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 거울상 이성질체를 개별적으로 플러그 실리카 겔 컬럼 (0-5% MeOH-DCM) 상에서 추가로 정제하였다. 실시예 3b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (br. s., 1H), 7.82 ― 8.09 (br. s., 1H), 7.78 (d, J = 9.1 ㎐, 1 H), 7.70 ― 7.75 (m, 1H), 7.61 ― 7.68 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 7.26 ― 7.32 (m, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 6.19 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); MS m/e 529.2 [M+H]+ 및 실시예 3c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (br. s., 1H), 7.79 ― 8.05 (br. s., 1H), 7.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1 H), 7.71 ― 7.75 (m, 1H), 7.61 ― 7.69 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 7.26 ― 7.32 (m, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.19 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); MS m/e 529.2 [M+H]+.
실시예 4a: 6-(하이드록시(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00115
둥근 바닥 플라스크에, (4-클로로-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (96.6 mg, 0.183 mmol, 실시예 3a), Zn(CN)2 (38.6 mg, 0.329 mmol), Pd2(dba)3 (25.1 mg, 0.027 mmol), 아연 나노분말 (3.6 mg, 0.055 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 18.0 mg, 0.037 mmol)을 주입하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다 (3회 사이클). 이어서, 다이메틸아세트아미드 (1.8 mL, 30분 동안 아르곤으로 스파징됨)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 9시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 2 M NH4OH 수용액, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 전환을 개선하기 위하여, 조 생성물을 상기 기재한 바와 같이 추가로 4.5시간 동안 상기 반응 조건에 다시 처하게 하고, 이어서 상기 기재한 바와 같이 워크업(work up)하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-8% MeOH-DCM)로 부분적으로 정제한 후, RP-HPLC (10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 추가로 정제하였다. HPLC 분획을 염기성화하고 (포화 NaHCO3 수용액), 부분적으로 농축시켜, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 519.9 [M+H]+.
6-(하이드록시(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-2-메톡시-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 IC, 90% CO2, 10% (0.2% 아이소프로필아민-EtOH))로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 이어서, 거울상 이성질체를 플러그 실리카 겔 컬럼 (0-5% MeOH-DCM) 상에서 추가로 정제하였다. 실시예 4b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 ― 8.31 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 ― 7.82 (m, 1H), 7.73 ― 7.77 (m, 1H), 7.66 ― 7.73 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 6.25 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (s, 3H); MS m/e 520.2 [M+H]+ 및 실시예 4c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 ― 7.81 (m, 1H), 7.73 ― 7.77 (m, 1H), 7.66 ― 7.73 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.30 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (s, 3H); MS m/e 520.0 [M+H]+.
실시예 5: (4- 클로로페닐 )(2,4- 다이클로로 -3-(피리딘-2-일)퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00116
TFA
Figure pct00117
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(피리딘-2-일)퀴놀린 (380 mg, 1.07 mmol, 중간체 9: 단계 c)의 용액을 주입하였다. 이어서, -78℃에서 n-BuLi (0.43 mL, 1.28 mmol, 헥산 중의 3.0 M)을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 여기에 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 5-[(4-클로로페닐)카르보닐]-1-메틸-1H-이미다졸 (199 mg, 0.90 mmol, 중간체 8: 단계 b)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용(Prep)-HPLC [(1#워터스(waters)-2767-1): 컬럼, 선파이어 프렙(Sunfire prep) C18, 5μm, 19 × 100 mm; 이동상, 물 중의 0.05% TFA 및 MeOH (45% MeOH 내지 65% 이하 10분 내에); 검출기, UV 254 nm]로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물인 트라이플루오로아세트산 염을 얻었다. MS (ES, m/z) 495 [M+H]+; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3 + D2O) δ 8.86 - 8.69 (m, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 0.5H), 8.25 (br. s., 0.5H), 8.07 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.97 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 6.70 (br. s., 0.5H), 6.65 (br. s., 0.5H), 3.59 (br. s., 3H).
실시예 6: (4- 클로로페닐 )(2,4- 다이클로로 -3-(피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00118
TFA
Figure pct00119
질소의 불활성 분위기로 퍼징하여(purged) 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(피리딘-3-일)퀴놀린 (160 mg, 0.45 mmol, 중간체 10: 단계 c)의 용액을 주입하였다. 이어서, -78℃에서 t-BuLi (0.85 mL, 1.35 mmol, 펜탄 중의 1.6 M)를 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 여기에, -78℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 5-[(4-클로로페닐)카르보닐]-1-메틸-1H-이미다졸 (121 mg, 0.55 mmol, 중간체 8, 단계 b)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 -40℃에서 추가로 30분 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3×10 mL로 추출하고, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시-분취용-HPLC [(인텔플래시(IntelFlash)-1): 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 수중의 0.05% TFA 및 CH3CN (22% CH3CN 내지 44% 이하 10분 내에; 검출기, UV 254 nm]로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물인 트라이플루오로아세트산 염을 얻었다. MS (ES, m/z) 495 [M+H]+ 및 517 [M+Na]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.78-8.62 (m, 2H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.00 (br. s., 1H), 3.74 (d, J = 11.2 ㎐, 3H).
실시예 7a: {4- 클로로 -2- 메톡시 -3-[4-( 메틸설포닐 )페닐]퀴놀린-6-일}(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00120
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (70 mg, 0.12 mmol, 중간체 11: 단계 g), (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 (35 mg, 0.18 mmol), PdCl2(dppf) (9 mg, 0.012 mmol) 및 K2CO3 (16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 스파징하였다. 이러한 혼합물에 1,4-다이옥산 (2 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하고, 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 얻어진 용액을 65℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 여과하여, 역상 HPLC (아세토니트릴/물 + TFA)에 의해 정제하였다. 산성 분획을 EtOAc로 희석하여 중화하고, 포화 NaHCO3 수용액, 이어서 물로 세정하였다. 유기물을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.20 (s, 3H); MS (ESI): C28H22ClF3N4O4S에 대한 질량 계산치, 602.1; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+.
{4-클로로-2-메톡시-3-[4-(메틸설포닐)페닐]퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 HPLC (크로마실(Kromasil) C18 100 Å, 5 μM 컬럼, 이동상: 35-100% 아세토니트릴/물 + 0.25% 중탄산암모늄)로, 이어서 FCC로 (0-5% MeOH/DCM) 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 7b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.81 ― 8.77 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.06 (m, 2H), 8.06 ― 8.02 (m, 1H), 7.97 ― 7.93 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.72 (m, 2H), 7.66 ― 7.62 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); MS (ESI): C28H22ClF3N4O4S에 대한 질량 계산치, 602.1; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 7c: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.80 ― 8.77 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.05 (m, 2H), 8.05 ― 8.01 (m, 1H), 7.96 ― 7.92 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.71 (m, 2H), 7.66 ― 7.61 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); MS (ESI): C28H22ClF3N4O4S에 대한 질량 계산치, 602.1; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+이었다.
실시예 8: [4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)퀴놀린-6-일](1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00121
TFA
Figure pct00122
실시예 7a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.10 ― 8.06 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.08 ― 7.06 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ESI): C25H20ClF3N6O2에 대한 질량 계산치, 528.1; m/z 실측치, 529.2 [M+H]+.
실시예 9a: 5-(4- 클로로 -6-{ 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) [6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시퀴놀린-3-일)피리미딘-2-카르보니트릴
Figure pct00123
TFA
Figure pct00124
실시예 7a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-카르보니트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.06 ― 9.02 (m, 3H), 8.84 ― 8.79 (m, 1H), 8.33 ― 8.29 (m, 1H), 8.12 ― 8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.82 ― 7.77 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ESI): C26H17ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 551.1; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+.
5-(4-클로로-6-{하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시퀴놀린-3-일)피리미딘-2-카르보니트릴을 HPLC (키라셀 OD 20 μM 다이셀(Daicel) 컬럼, 이동상: 100% EtOH)로, 이어서 FCC로 (0-10% MeOH/DCM) 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 9b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.05 (s, 2H), 8.77 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.98 ― 7.94 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.72 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); MS (ESI): C26H17ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 551.1; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 9c: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.05 (s, 2H), 8.80 ― 8.76 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.06 ― 8.02 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.49 (s, 3H); MS (ESI): C26H17ClF3N7O2에 대한 질량 계산치, 551.1; m/z 실측치, 552.2 [M+H]+이었다.
실시예 10: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3-피리미딘-5- 일퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00125
TFA
Figure pct00126
(4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 피리미딘-5-일보론산을 사용하여, 실시예 7a에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.84 ― 8.81 (m, 1H), 8.32 ― 8.28 (m, 1H), 8.12 ― 8.08 (m, 1H), 8.03 ― 8.00 (m, 1H), 7.92 ― 7.88 (m, 1H), 7.80 ― 7.76 (m, 1H), 7.11 ― 7.09 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); MS (ESI): C25H18ClF3N6O2에 대한 질량 계산치, 526.1; m/z 실측치, 527.1 [M+H]+.
실시예 11: {4- 클로로 -2- 메톡시 -3-[3-( 메틸설포닐 )페닐]퀴놀린-6-일}(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00127
TFA
Figure pct00128
실시예 7a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (3-(메틸설포닐)페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.84 ― 8.81 (m, 1H), 8.30 ― 8.27 (m, 1H), 8.12 ― 8.07 (m, 1H), 8.06 ― 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.97 ― 7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.79 ― 7.71 (m, 3H), 7.10 ― 7.07 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); MS (ESI): C28H22ClF3N4O4S에 대한 질량 계산치, 602.1; m/z 실측치, 603.2 [M+H]+.
실시예 12: N -[3-(4- 클로로 -6-{ 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) [6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시퀴놀린-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure pct00129
TFA
Figure pct00130
실시예 7a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (3-(메틸설폰아미도)페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.85 ― 8.81 (m, 1H), 8.27 ― 8.24 (m, 1H), 8.11 ― 8.06 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.70 (m, 1H), 7.48 ― 7.42 (m, 1H), 7.31 ― 7.27 (m, 1H), 7.26 ― 7.23 (m, 1H), 7.14 ― 7.10 (m, 1H), 7.09 ― 7.07 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H); MS (ESI): C28H23ClF3N5O4S에 대한 질량 계산치, 617.1; m/z 실측치, 618.0 [M+H]+.
실시예 13: {4- 클로로 -2- 메톡시 -3-[5-( 메틸설포닐 )피리딘-3-일]퀴놀린-6-일}(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00131
TFA
Figure pct00132
실시예 7a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (4-(메틸설포닐)페닐)보론산 대신에 (5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.19 ― 9.15 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 ― 8.87 (m, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.46 ― 8.43 (m, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.13 ― 8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.80 ― 7.76 (m, 1H), 7.12 ― 7.09 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (s, 3H); MS (ESI): C27H21ClF3N5O4S에 대한 질량 계산치, 603.1; m/z 실측치, 604.0 [M+H]+.
실시예 14a: [4- 클로로 -3-(5- 클로로티오펜 -2-일)-2- 메톡시퀴놀린 -6-일](1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00133
TFA
Figure pct00134
4-클로로-6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시퀴놀린-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (40 mg, 0.067 mmol, 중간체 11: 단계 g), (5-클로로티오펜-2-일)보론산 (16 mg, 0.1 mmol), PdCl2(dppf) (5 mg, 0.007 mmol) 및 K2CO3 (9 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 스파징하였다. 이러한 혼합물에 1,4-다이옥산 (1.2 mL) 및 물 (0.17 mL)을 첨가하고, 현탁액을 질소로 퍼징하였다. 얻어진 용액을 65℃로 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하여, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.84 ― 8.81 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.11 ― 8.06 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.74 ― 7.71 (m, 1H), 7.09 ― 7.04 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ESI): C25H17Cl2F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 564.0; m/z 실측치, 565.0 [M+H]+.
[4-클로로-3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-메톡시퀴놀린-6-일](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올을 HPLC (크로마실 C18 100 Å, 5μM 컬럼, 이동상: 35-100% 아세토니트릴/물 + 0.25% 중탄산암모늄)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14b: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.79 ― 8.77 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.04 ― 8.00 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.08 ― 7.06 (m, 1H), 7.05 ― 7.02 (m, 1H), 6.36 ― 6.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); MS (ESI): C25H17Cl2F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 564.0; m/z 실측치, 565.0 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 14c: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.80 ― 8.76 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.05 ― 8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 ― 7.70 (m, 1H), 7.08 ― 7.06 (m, 1H), 7.06 ― 7.03 (m, 1H), 6.37 ― 6.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); MS (ESI): C25H17Cl2F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 564.0; m/z 실측치, 565.0 [M+H]+이었다.
실시예 15: [4- 클로로 -2- 메톡시 -3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)퀴놀린-6-일](1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00135
TFA
Figure pct00136
실시예 14a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (5-클로로티오펜-2-일)보론산 대신에 (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.05 ― 9.02 (m, 1H), 8.84 ― 8.80 (m, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.12 ― 8.08 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.73 (m, 1H), 7.11 ― 7.08 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); MS (ESI): C26H20ClF3N6O3에 대한 질량 계산치, 556.1; m/z 실측치, 557.1 [M+H]+.
실시예 16: 4 -(4- 클로로 -6-{ 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) [6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시퀴놀린-3-일)벤조니트릴
Figure pct00137
TFA
Figure pct00138
실시예 14a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (5-클로로티오펜-2-일)보론산 대신에 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.05 ― 9.03 (m, 1H), 8.84 ― 8.80 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.11 ― 8.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.87 ― 7.83 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.53 (m, 2H), 7.10 ― 7.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); MS (ESI): C28H19ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 549.1; m/z 실측치, 550.2 [M+H]+.
실시예 17: N -[4-(4- 클로로 -6-{ 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) [6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시퀴놀린-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure pct00139
TFA
Figure pct00140
실시예 14a에 대해 기재된 절차를 사용하여, (5-클로로티오펜-2-일)보론산 대신에 (4-(메틸설폰아미도)페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.05 ― 9.03 (m, 1H), 8.84 ― 8.81 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 ― 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.73 ― 7.69 (m, 1H), 7.37 ― 7.30 (m, 4H), 7.09 ― 7.06 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (s, 3H); MS (ESI): C28H23ClF3N5O4S에 대한 질량 계산치, 617.1; m/z 실측치, 618.2 [M+H]+.
실시예 18a: 6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00141
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 (227.8 mg, 0.494 mmol, 실시예 64), 시안화아연 (73.8 mg, 0.628 mmol), 아연 분말 (8.8 mg, 0.135 mmol), dppf (27.7 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3 (22.6 mg, 0.0247 mmol)를 주입하였다. 바이알을 배기하고, 다시 질소로 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (3 mL)를 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 질소 정압 하에 혼합물을 교반하여, 120℃에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 5 M 수산화암모늄 수용액으로 염기성화하고, 층을 분리하여, 수층을 과량의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. LCMS (출발 물질 및 단일시안화(mono-cyanated) 생성물이 존재)에 의한 반응이 불완전하므로, 조 물질을 추가의 반응 조건에 처하게 하였다. 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에서, 건조 조 물질을 시안화아연 (80.1 mg, 0.682 mmol), 아연 분말 (8.7 mg, 0.133 mmol), X-Phos (32.7 mg, 0.0665 mmol), 및 Pd2(dba)3 (62.2 mg, 0.0679 mmol)와 혼합하였다. 바이알을 배기하고, 다시 질소로 충전하였다. 다이메틸아세트아미드 (3.4 mL)를 시린지를 통해 혼합물에 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 질소 정압 하에 혼합물을 교반하여, 120℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하여, 아세트산에틸로 린스하였다. 여과액을 5 M 수산화암모늄 수용액으로 염기성화하고, 층을 분리하여, 수층을 과량의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-5% MeOH-DCM)로, 이어서 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/H2O + 0.05% TFA)로 정제하였다. 생성물 분획을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여, DCM으로 추출한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 443.2 [M+H]+.
6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AD, 100% 에탄올)로 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 18b이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.42 (s, 3H); MS m/e 443.2 [M+H]+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 18c이었다: 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.58 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.1, 5.2 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.41 (s, 3H); MS m/e 443.2 [M+H]+.
실시예 19a: 6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00142
(4-클로로-2-메톡시-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (0.19 g, 0.305 mmol, 실시예 63)을 포함한 둥근 바닥 플라스크에 Zn(CN)2 (64.47 mg, 0.596 mmol), Pd2(dba)3 (41.9 mg, 0.046 mmol), 아연 나노분말 (5.9 mg, 0.092 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 29.9 mg, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 플라스크 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다 (3x). 이어서, 다이메틸아세트아미드 (1.5 mL, 탈기함)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 포화 NH4Cl 수용액과 H2O로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 증발시켜, 오일을 얻었다. LC/MS에 의해, 생성물과 유의미한 양의 출발 물질을 확인하였다. 혼합물을 상기 조건에 다시 처하게 하고, 120℃ 오일욕에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 워크업(상기와 같음) 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (DCM 중의 10% MeOH 그래디언트로)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-메톡시-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-4-카르보니트릴을 키랄 HPLC (키랄팍 (IC); 용매 A = CO2; 용매 B = 메탄올 + 0.2% IPA; 유속 50 mL/분; 파장 254 nM; 온도 40도)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 19b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 - 8.87 (m, 1H), 8.06 - 8.16 (m, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 6.44 - 6.60 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.28 - 3.51 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI) 614 (M+H)+. 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 19c이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ8.75 - 8.86 (m, 1H), 8.05 - 8.16 (m, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 6.40 - 6.60 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.35 - 3.56 (브로드(broad) s, 3H), 2.68 (s, 3H); MS (ESI) 614 (M+H)+.
실시예 20: 1-(4-((2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00143
―78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 0.5 mL, 0.8 mmol)의 용액을 건조 탈산소화된 THF (10 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린 (0.32 g, 0.88 mmol, 중간체 3)의 용액에 시린지로 적가하였다. 2분 후, 건조 THF (4 mL) 중의 1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (0.203 g, 0.88 mmol, 중간체 4)의 용액을 시린지로 적가하였다. 추가의 THF 2 mL를 사용하여, 정량적 첨가를 완료하였다. 10분 후, 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 제거하여 빙수욕에 넣었다. 1시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 층을 분리하고 수상을 EtOAc로 추가로 추출하여, 포화 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-100% EtOAc-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS m/e 519.1 (M+H)+.
실시예 21a: 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(페닐)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00144
마이크로웨이브 바이알에, 1-(4-((2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (240 mg, 0.46 mmol, 실시예 20), Zn(CN)2 (55.7 mg, 0.480 mmol), Pd2(dba)3 (43.3 mg, 0.047 mmol), 아연 분말 (6.05 mg, 0.0926 mmol) 및 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 22.1 mg, 0.046 mmol)을 주입하였다. 이어서, 다이메틸아세트아미드 (2.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 스파징하여, 예열된 알루미늄 블록에 120℃에서 2시간 동안 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 2 M NH4OH 수용액과 NaCl 수용액으로 순차적으로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 내지 100% EtOAc-DCM)로 정제하였다. MS (ESI) 501.3 (M+H)+.
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(페닐)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 80% 헵탄/20% 에탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 2개의 거울상 이성질체를 역상 HPLC (5-85% CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 추가로 정제하였다. 생성물을 유리 염기로 전환시키고 (포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출함), 유기 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 21b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.35―8.32 (m, 1H), 7.84―7.81 (m, 1H), 7.66―7.59 (m, 5H), 7.58―7.55 (m, 2H), 7.41―7.37 (m, 2H), 7.31―7.24 (m, 1H), 4.75 (d, J = 13.4 ㎐, 0.5H), 4.69 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.89 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 3.82 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 3.16 (t, J = 12.2 ㎐, 0.5H), 3.12―3.03 (m, 0.5H), 2.89―2.83 (m, 1H), 2.82 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.67―2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 0.5H), 2.36 (s, 0.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.46―1.21 (m, 4H); MS m/e 501.2 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 21c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.35―8.32 (m, 1H), 7.84―7.81 (m, 1H), 7.65―7.59 (m, 5H), 7.58―7.55 (m, 2H), 7.41―7.37 (m, 2H), 7.31―7.24 (m, 1H), 4.75 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 4.69 (d, J = 13.5 ㎐, 0.5H), 3.89 (d, J = 13.7 ㎐, 0.5H), 3.82 (d, J = 13.6 ㎐, 0.5H), 3.18―3.14 (m, 0.5H), 3.11―3.07 (m, 0.5H), 2.86―2.83 (m, 1H), 2.82 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.68―2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 0.5H), 2.35 (s, 0.5H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.47―1.21 (m, 4H); MS m/e 501.2 [M+H]+이었다.
실시예 22: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00145
1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 4) 대신에 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 8: 단계 b)을 사용하여, 실시예 20에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 508.1 (M+H)+.
실시예 23a: 6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00146
1-(4-((2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (실시예 20) 대신에 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 22)을 사용하여, 실시예 21a에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 490.2 (M+H)+.
6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 50% 헵탄/20% 에탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 2개의 거울상 이성질체를 역상 HPLC (5-85% CH3CN-H2O, 0.05% TFA)로 추가로 정제하였다. 생성물을 유리 염기로 전환시키고 (포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출함), 유기 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 23b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.62―7.49 (m, 6H), 7.24 (s, 5H), 6.29 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); MS m/e 490.2 [M+H]+ 이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 23c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.29 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.67―7.56 (m, 6H), 7.35―7.28 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); MS m/e 490.2 [M+H]+이었다.
실시예 24: (2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00147
1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 4) 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (중간체 2: 단계 c)을 사용하여, 실시예 20에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 543.1 (M+H)+.
실시예 25a: 6-(하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00148
1-(4-((2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (실시예 20) 대신에 (2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (실시예 24)을 사용하여, 실시예 21a에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 525.2 (M+H)+.
6-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 80% 헵탄/20% 에탄올)로 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 25b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.66―7.59 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); MS m/e 525.2 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 25c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 2.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 0.8 ㎐, 1H), 7.67―7.58 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 6.38 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.79 (s, 3H); MS m/e 525.2 (M+H)+이었다.
실시예 26: 1-(4-((2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00149
1-(4-벤조일피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 4) 대신에 1-(4-(6-(트라이플루오로메틸)니코티노일)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 14: 단계 d)을 사용하여, 실시예 20에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 588.2 (M+H)+.
실시예 27a: 6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00150
1-(4-((2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온 (실시예 26)을 사용하여, 실시예 21a에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS m/e 570.3 (M+H)+.
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-8-메틸-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴을 키랄 SFC (키랄팍 AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% 메탄올―아이소프로판올의 혼합물 50/50 v/v)로 정제하였다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 27b: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 8.98―8.94 (m, 1H), 8.41―8.32 (m, 1H), 8.16―8.13 (m, 1H), 7.87 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.71―7.66 (m, 1H), 7.65―7.56 (m, 5H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.96―3.64 (m, 2H), 3.21―3.08 (m, 1H), 2.93―2.88 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.65―2.60 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.58―1.34 (m, 4H); MS m/e 570.3 (M+H)+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 27c: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 혼합물) δ ppm 9.01―8.93 (m, 1H), 8.39―8.36 (m, 1H), 8.16―8.13 (m, 1H), 7.87 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.69―7.67 (m, 1H), 7.66―7.58 (m, 5H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.97―3.64 (m, 2H), 3.22―3.06 (m, 1H), 2.93―2.88 (m, 1H), 2.84 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.70―2.53 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H) 1.58―1.34 (m, 4H); MS m/e 570.3 (M+H)+이었다.
실시예 28: 6 -((4- 시아노페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00151
TFA
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 31a에서 생성된 반응물로부터 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.70 (d, J = 8.59 ㎐, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H); MS m/e 510.1 [M+H]+.
실시예 29: 1 -(4-((4- 클로로 -3-페닐-2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)( 하이드록시 )(피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00153
TFA
Figure pct00154
CH2Cl2 (4 mL) 중의 (4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(피페리딘-4-일)(피리딘-3-일)메탄올 (198 mg, 0.400 mmol, 실시예 70), 아세틸 클로라이드 (0.060 mL, 0.84 mmol), 및 Et3N (0.16 mL, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.82 (t, J = 8.08 ㎐,1H), 8.69 - 8.75 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 3.91 - 4.05 (m, 1H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 2.67 - 2.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 4.04 ㎐, 3H), 1.52 (m, 4H); MS m/e 540.3 [M+H]+.
실시예 30a: 6-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)( 하이드록시 )(피리딘-3-일) 메틸 )-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00155
TFA
Figure pct00156
(4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00157
TFA (실시예 62) 대신에 1-(4-((4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00158
TFA (실시예 29)을 사용하여, 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 31a에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.87 - 8.93 (m, 1H), 8.74 (d, J = 5.56 ㎐, 1H), 8.62 (dd, J = 2.02, 5.56 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 3.92 - 4.03 (m, 1H), 3.16 - 3.28 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 5.05 ㎐, 3H), 1.41 - 1.67 (m, 4H); MS m/e 531.3 [M+H]+.
6-((1-아세틸피페리딘-4-일)(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸)-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM (x1), 이어서 EtOAc (x3)에 분배하여, 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, CH3CN)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 30b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물) δ 8.77 - 8.94 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 1.52, 12.13 ㎐, 1H), 8.38 - 8.50 (m, 1H), 8.29 (t, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 0.5H), 7.99 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 0.5H), 7.95 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.47 - 7.65 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.19 - 7.34 (m, 1H), 5.55 - 5.84 (m, 2H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 4.56 - 4.77 (m, 1H), 3.71 - 3.93 (m, 1H), 3.00 - 3.21 (m, 1H), 2.78 - 2.96 (m, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 1H), 1.37 - 1.75 (m, 3H), 1.22 - 1.35 (m, 1H); MS m/e 531.3 [M+H]+. 실시예 30c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물) δ 8.79 - 8.93 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 1.52, 11.62 ㎐, 1H), 8.40 - 8.50 (m, 1H), 8.29 (t, J = 8.34 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 0.5H), 7.99 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 0.5H), 7.94 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 5.62 - 5.95 (m, 2H), 4.93 - 5.03 (m, 1H), 4.59 - 4.76 (m, 1H), 3.76 - 3.90 (m, 1H), 3.03 - 3.20 (m, 1H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 2.52 - 2.68 (m, 1H), 1.36 - 1.74 (m, 3H), 1.20 - 1.36 (m, 1H); MS m/e 531.3 [M+H]+.
실시예 31a: 6-((4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴
Figure pct00159
TFA
Figure pct00160
N,N-다이메틸아세트아미드 (1 mL) 중의 (4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00161
TFA (145 mg, 0.190 mmol, 실시예 62), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.020 mmol), 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (X-Phos, 10 mg, 0.021 mmol), 시안화아연 (11.5 mg, 0.098 mmol) 및 아연 나노분말 (2.5 mg, 0.038 mmol)을 포함하는 압력관을 8분 동안 질소로 스파징하고, 이어서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 및 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ9.02 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 3H), 7.42 - 7.50 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 3.71 (s, 3H); MS m/e 519.2 [M+H]+.
6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-카르보니트릴을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 90% 헵탄/10% EtOH)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 31b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 519.2 [M+H]+. 실시예 31c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.50 - 7.64 (m, 3H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 4H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 519.2 [M+H]+.
실시예 32a: (4- 메톡시 -3-페닐-2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00162
TFA
Figure pct00163
(4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00164
TFA (53 mg, 0.073 mmol, 실시예 61) 및 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (0.80 mL, 0.40 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.93 (td, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 3H), 7.36 - 7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (s, 3H); MS m/e 491.2 [M+H]+.
라세미체를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 90% 헵탄/10% EtOH)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 32b이었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.72 (td, J = 1.52, 7.58 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 3H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.08 ㎐, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); MS m/e 491.2 [M+H]+.
실시예 33a: (4- 클로로페닐 )(4- 메톡시 -3-페닐-2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00165
TFA
Figure pct00166
(4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00167
TFA (80 mg, 0.11 mmol, 실시예 62) 및 MeOH 중의 0.5 M NaOMe (0.50 mL, 0.25 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 70℃에서 7시간 동안 가열하였다. MeOH 중의 0.5 M NaOMe (0.35 mL, 0.18 mmol)를 더 많이 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 한시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 DMSO를 첨가하였다. 시린지 필터를 통해 여과한 후, 여과액을 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (s, 3H); MS m/e 524.3 [M+H]+.
(4-클로로페닐)(4-메톡시-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여, 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 키랄 HPLC (키랄팍 OJ, 100% MeOH)에 의해 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 33b: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 - 8.20 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 2.27, 8.84 ㎐, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 3.48 (s, 3H), 3.36 (s, 3H); MS m/e 524.3 [M+H]+이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 33c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 - 8.20 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 4.04 ㎐, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 4H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.32 - 6.36 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (s, 3H); MS m/e 524.1 [M+H]+이었다.
실시예 34a: 1-(4-((4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄온
Figure pct00168
(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (중간체 8: 단계 b) 대신에 1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카르보닐)피페리딘-1-일)에탄온 (중간체 1: 단계 c)을 사용하여, 반응을 -78℃에서 줄곧 행하는 것을 제외하고는 실시예 62에 대해 기재된 절차를 사용하여 라세미체 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD, 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물) δ 8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.45 - 7.58 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.53 ㎐, 2H), 4.66 (d, J = 13.14 ㎐, 0.5H), 4.46 (d, J = 12.63 ㎐, 0.5H), 4.04 (d, J = 13.64 ㎐, 0.5H), 3.84 (d, J = 13.64 ㎐, 0.5H), 3.60 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.25 - 3.30 (overlap with solvent, m, 0.5H), 3.05 (td, J = 2.53, 13.14 ㎐, 0.5H), 2.67 - 2.86 (m, 1.5H), 2.55 (td, J = 3.03, 12.88 ㎐, 0.5H), 2.09 - 2.28 (m, 1H), 2.08 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.41 - 1.63 (m, 1H), 1.27 - 1.41 (m, 1H), 1.05 - 1.27 (m, 1H); MS m/e 543.2 [M+H]+.
라세미체를 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하여 중화하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 키랄 HPLC (키랄셀 OD, 100% EtOH)에 의해 정제하여, 2개의 순수한 거울상 이성질체를 얻었다. 실시예 34b: (키랄 컬럼에서 용출되는 첫 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 약 1.5:1 혼합물) δ 8.45 (d, J = 13.64 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 4.04, 8.59 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 10.11 ㎐, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 3H), 7.24 - 7.34 (m, 2H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.63 ㎐, 0.6H), 4.56 (d, J = 13.14 ㎐, 0.4H), 3.91 (d, J = 13.14 ㎐, 0.4H), 3.66 - 3.79 (m, 0.6H), 3.31 (s, 1.8H), 3.29 (s, 1.2H), 3.18 (t, J = 12.38 ㎐, 0.4H), 2.97 (t, J = 12.13 ㎐, 0.6H), 2.38 - 2.69 (m, 2H), 2.34 (d, J = 13.14 ㎐, 0.4H), 2.22 (d, J = 12.63 ㎐, 0.6H), 2.01 (s, 1.8H), 1.95 (s, 1.2H), 1.13 - 1.55 (m, 2.4H), 1.09 (d, J = 12.63 ㎐, 0.6H); MS m/e 543.2 [M+H]+. 실시예 34c: (키랄 컬럼에서 용출되는 두 번째 거울상 이성질체) 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 회전 이성질체의 약 1.5:1 혼합물) δ 8.46 (d, J = 12.63 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 3.79, 8.84 ㎐, 1H), 7.68 (t, J = 10.11 ㎐, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 3H), 7.24 - 7.35 (m, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.14 ㎐, 0.6H), 4.55 (d, J = 12.63 ㎐, 0.4H), 3.90 (d, J = 13.14 ㎐, 0.4H), 3.72 (d, J = 13.14 ㎐, 0.6H), 3.31 (s, 1.8H), 3.29 (s, 1.2H), 3.18 (t, J = 12.38 ㎐, 0.4H), 2.97 (t, J = 12.38 ㎐, 0.6H), 2.38 - 2.68 (m, 2H), 2.34 (d, J = 12.63 ㎐, 0.4H), 2.21 (d, J = 13.14 ㎐, 0.6H), 2.01 (s, 1.8H), 1.94 (s, 1.2H), 1.12 - 1.58 (m, 2.4H), 1.08 (d, J = 12.63 ㎐, 0.6H); MS m/e 543.2 [M+H]+.
실시예 35: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00169
TFA
Figure pct00170
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.2 mmol, 실시예 67)을 포함하는 플라스크에, MeOH (6 mL), 이어서 고체 NaOMe (50 mg, 0.88 mmol, 95% 순도)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, MeOH로 린스하였다. 감압 하에 MeOH를 제거하여, 잔류물을 물로 희석하여, EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA) 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.57 ― 7.39 (m, 4H), 7.38 ― 7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ESI): C25H22ClN5O2S에 대한 질량 계산치, 491.1, m/z 실측치 492.0 [M+H]+.
실시예 36: (2- 클로로 -4- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00171
TFA
Figure pct00172
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.2 mmol, 실시예 67)을 포함하는 플라스크에, MeOH (6 mL), 이어서 고체 NaOMe (50 mg, 0.88 mmol, 95% 순도)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, MeOH로 린스하였다. 감압 하에 MeOH를 제거하여, 잔류물을 물로 희석하여, EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.3 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.44 (m, 3H), 7.43 ― 7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.95 (br. s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI): C25H22ClN5O2S에 대한 질량 계산치, 491.1, m/z 실측치 492.0 [M+H] +.
실시예 37: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00173
TFA
Figure pct00174
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (120 mg, 0.24 mmol, 실시예 68)를 포함하는 마이크로웨이브 바이알에, MeOH (4 mL), 이어서 고체 NaOMe (60 mg, 1.11 mmol, 95% 순도)를 실온에서 첨가하였다. 바이알을 밀폐시켜, 증발시키고, 혼합물을 5.5시간 동안 75℃로 가열하였다. 감압 하에 MeOH를 제거하여, 잔류물을 물로 희석하여, EtOAc (4 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.37 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI): C26H23ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치 491.1 [M+H]+.
실시예 38: (2- 클로로 -4- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00175
TFA
Figure pct00176
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (120 mg, 0.24 mmol, 실시예 68)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알에, MeOH (4 mL), 이어서 고체 NaOMe (60 mg, 1.11 mmol, 95% 순도)를 실온에서 첨가하였다. 바이알을 밀폐시켜, 증발시키고, 혼합물을 5.5 시간 동안 75℃로 가열하였다. 감압 하에 MeOH를 제거하여, 잔류물을 물로 희석하여, EtOAc (4 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.38 (m, 3H), 7.35 ― 7.27 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI): C26H23ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치 491.1 [M+H]+.
실시예 39: (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00177
1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (125 mg, 1.5 mmol)을 포함하는 플라스크에 THF (10 mL)를 첨가하고, 무색 용액을 -45℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol)을 첨가하여, 현탁액을 얻었다. 현탁액을 -40℃ 내지 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (500 mg, THF 5 mL 중의 1.26 mmol, 중간체 18: 단계 b)의 THF 용액을 도입하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열한 후, NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로, 이어서 DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 개별 유기 분획을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 합해, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (5% MeOH-DCM 10% MeOH로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해 얻은 물질을, 분취용 TLC (5% 2 M-NH3-MeOH-EtOAc)로 다시 정제하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.45 ― 8.36 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.46 (m, 4H), 7.46 ― 7.30 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI): C24H20Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 478.1, m/z 실측치 479.1 [M+H] +.
실시예 40a: (2- 클로로 -4- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00178
TFA
Figure pct00179
실온에서 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (1.1 g, 2.29 mmol, 실시예 39)을 포함하는 플라스크에 MeOH (30 mL), 이어서 고체 NaOMe (505 mg, 9.35 mmol, 95% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한 후, 다시 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 MeOH를 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 플러그 (5% MeOH-DCM)를 통과시켜, 연한 갈색 고체를 얻었다. 이러한 물질을 RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.36 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI): C25H23ClN6O2에 대한 질량 계산치, 474.2, m/z 실측치 475.1 [M+H] +.
라세미체 혼합물을 [키랄팍 AD, 1000A, 20 μM (디아셀), 헵탄:2-프로판올 (80:20, 0.2% TEA 함유)을 사용한 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 40b이고 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 40c이다.
실시예 41a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1,2- 다이메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00180
TFA
Figure pct00181
실온에서 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (1.1 g, 2.29 mmol, 실시예 39)을 포함하는 플라스크에 MeOH (30 mL), 이어서 고체 NaOMe (505 mg, 9.35 mmol, 95% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한 후, 다시 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 MeOH를 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 플러그 (5% MeOH-DCM)를 통과시켜, 연한 갈색 고체를 얻었다. 이러한 물질을 RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.37 (m, 4H), 7.34 ― 7.25 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI): C25H23ClN6O2에 대한 질량 계산치, 474.2, m/z 실측치 475.1 [M+H] +.
[키랄팍 AD, 1000A, 20 μM (디아셀), 헵탄:2-프로판올 (75:25, 0.2% TEA 함유)을 사용한 키랄 크로마토그래피에 의해 라세미체 혼합물을 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 41b이고 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 41c이었다.
실시예 42: (2,4- 비스 ( 메틸티오 )-3- 페닐퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00182
TFA
Figure pct00183
실온에서 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (198 mg, 0.4 mmol, 실시예 68)을 포함하는 플라스크에 DMF (67.5 mL), 이어서 나트륨 메탄티올레이트 (37 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (2% MeOH-DCM 5% MeOH로 증가) 상에서 직접 크로마토그래피로 분석하여, 2가지 생성물의 혼합물을 얻었다. 이러한 물질을 RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 다시 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.45 (m, 3H), 7.39 ― 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); MS (ESI): C27H26N4OS3에 대한 질량 계산치, 518.1, m/z 실측치 519.1 [M+H] +.
실시예 43: (4- 클로로 -2-( 메틸티오 )-3- 페닐퀴놀린 -6-일)(2,4- 다이메틸티아졸 -5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00184
TFA
Figure pct00185
실온에서 (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (198 mg, 0.4 mmol, 실시예 68)을 포함하는 플라스크에 DMF (67.5 mL), 이어서 나트륨 메탄티올레이트 (37 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 (2% MeOH-DCM 5% MeOH로 증가) 상에서 직접 크로마토그래피로 분석하여, 2가지 생성물의 혼합물을 얻었다. 이러한 물질을 RP-HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.05% TFA)로 다시 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 ― 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS (ESI): C26H23ClN4OS2에 대한 질량 계산치, 506.1, m/z 실측치 507.0 [M+H]+.
실시예 44: [2-(2-아지리딘-1-일에톡시)-4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00186
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), 2-(아지리딘-1-일)에탄올 (16.2 μL, 0.20 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 20.2 mg, 0.51 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 가열 환류시키고, 하룻밤 동안 환류시켜, 냉각시키고, 실온에서 추가로 하룻밤 동안 교반한 다음, 워크업하였다. 반응 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮기고, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H26Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 544.1; m/z 실측치, 545.1 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 ― 7.57 (m, 2H), 7.40 ― 7.35 (m, 2H), 7.35 ― 7.31 (m, 1H), 7.28 ― 7.23 (m, 6H), 6.18 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.51 ― 4.44 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.50 ― 2.39 (m, 2H), 1.48 ― 1.37 (m, 2H), 0.97 ― 0.94 (m, 2H).
실시예 45: (4- 클로로페닐 )[4- 클로로 -3-페닐-2-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00187
TFA
Figure pct00188
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), 2,2,2-트라이플루오로에탄올 (14.5 μL, 0.202 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 20 mg, 0.51 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 가열 환류하여, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / MeOH)로, 이어서 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H20Cl2F3N3O2에 대한 질량 계산치, 557.1; m/z 실측치, 558.3 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.43 (m, 3H), 7.38 ― 7.31 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.92 (q, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.62 (s, 3H).
실시예 46: 2 -[{4- 클로로 -6-[(4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메틸]-3-페닐퀴놀린-2-일}(메틸)아미노]에탄올
Figure pct00189
TFA
Figure pct00190
N2 분위기 하에 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), 2-(메틸아미노)에탄올 (16.2 μL, 0.202 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 28.3 mg, 0.707 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 배합하고, 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하고, 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / MeOH)로 정제한 다음, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하고, 이어서 동결 건조시켜, 트라이플루오로아세테이트 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C29H26Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 532.1; m/z 실측치, 533.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.50 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.39 (m, 6H), 6.93 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.80 ― 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 ― 3.57 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).
실시예 47a: 6-((2,4-다이메틸티아졸-5-일)(하이드록시)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00191
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.2 mmol, 실시예 67), 시안화아연 (75 mg, 0.64 mmol), X-Phos (25 mg, 0.052 mmol) 및 Pd2(dba)3 (60 mg, 0.066 mmol) 모두를 대형 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. DMA (3 mL)를 첨가하고, 바이알을 밀폐시켜, 증발시키고, 혼합물을 오일욕 중에서 120℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 가온 상태로 유지하면서 셀라이트®를 통해 여과하여, EtOAc로 린스하였다. 용출액을 농축시키고, DMA를 고 진공 하에 부분적으로 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 (3% MeOH-DCM 8% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 담황색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.71 ― 7.54 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS (ESI): C26H19N7OS에 대한 질량 계산치, 477.1, m/z 실측치 478.1 [M+H] +.
라세미체 혼합물을 [키랄셀 OJ, 1000A, 20 μM (디아셀), 및 100% MeOH]을 사용하는 키랄 크로마토그래피로 분리하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 47b이고 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 47c이었다.
실시예 48: [4- 클로로 -2-(2- 메톡시에톡시 )-3- 페닐퀴놀린 -6-일](4- 클로로페닐 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00192
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), 2-메톡시에탄올 (16.0 μL, 0.202 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 20.2 mg, 0.505 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 내용물을 가열 환류하여, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 용액이 불균일한 백색 혼합물에서 적당한 양의 침전물을 함유하는 약간 누르스름한 혼합물로 변하였다. 내용물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C29H25Cl2N3O3에 대한 질량 계산치, 533.1; m/z 실측치, 534.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.96 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.48 ― 7.44 (m, 4H), 7.43 ― 7.39 (m, 3H), 7.36 ― 7.33 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 4.59 ― 4.54 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 ― 3.63 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
실시예 49a: (4- 클로로 -2- 메톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(4- 클로로페닐 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00193
TFA
Figure pct00194
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), 톨루엔 (2 mL) 및 나트륨 메톡사이드 (109 mg, 2.02 mmol)를 N2 분위기 하에 교반 막대 및 냉각기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 가열 환류하여, 하룻밤 동안 환류시켰다. 분석에 의한 반응이 불완전하므로, 추가의 나트륨 메톡사이드 (109 mg, 2.02 mmol)를 첨가하고, 내용물을 추가로 하루 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 동결 건조시켜, 트라이플루오로아세테이트 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H21Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 489.1; m/z 실측치, 490.1 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.97 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.48 ― 7.44 (m, 4H), 7.43 ― 7.40 (m, 3H), 7.32 ― 7.28 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
(4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00195
TFA를 에탄올을 함유하는 키랄셀 AD 컬럼 (8 cm) 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 49b: MS (ESI): C27H21Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 489.1; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.14 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 4.4 ㎐, 2H), 7.42 ― 7.34 (m, 5H), 7.33 ― 7.27 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)이고, 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 49c: MS (ESI): C27H21Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 489.1; m/z 실측치, 490.1 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.20 ― 8.14 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.42 (m, 2H), 7.42 ― 7.35 (m, 5H), 7.31 ― 7.27 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55 (s, 3H)이었다.
실시예 50: {4-클로로-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00196
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), N-(2-메톡시메틸)메틸아민 (900 μL, 10.1 mmol) 및 메탄올 (2 mL)을 반응 튜브에서 배합한 다음에, 밀폐시키고, 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 실온으로 냉각시켜, 둥근 바닥 플라스크로 옮겨, 용매를 감압 증류를 통해 제거하였다. 이어서, 조 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2 M NH3 MeOH))로 정제한 다음, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H28Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.3 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 10.3, 4.6 ㎐, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.6, 4.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.31 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.31 ― 3.28 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 8.7, 3.0 ㎐, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
실시예 51: N -[2-({4- 클로로 -6-[(4- 클로로페닐 )( 하이드록시 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)메틸]-3-페닐퀴놀린-2-일}옥시)에틸]프로판아미드
Figure pct00197
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), N-(2-하이드록실에틸)프로피온아미드 (34.2 μL, 0.303 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 32.3 mg, 0.808 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 가열 환류하여, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 이어서 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / MeOH)로, 이어서 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C31H28Cl2N4O3에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.41 (m, 2H), 7.41 ― 7.37 (m, 1H), 7.38 ― 7.34 (m, 4H), 7.34 ― 7.30 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.53 ― 3.44 (m, 5H), 2.11 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.04 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 52: [2-(2-아미노에톡시)-4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일](4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00198
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (100 mg, 0.202 mmol, 실시예 65), N-(2-하이드록시에틸)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드 (49 mg, 0.30 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 32.3 mg, 0.808 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하고, 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 하룻밤이 지난 후의 분석에 의해, 반응물이 단지 부분적으로 전환되었음을 확인하였으므로, 추가의 N-(2-하이드록시에틸)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드 (33 mg, 0.21 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 25 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 용기를 다시 밀폐시키고, 추가로 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 희석하고, 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H24Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.17 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.3 ㎐, 2H).
실시예 53: {4-클로로-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00199
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일]메탄올 (200 mg, 0.378 mmol, 실시예 66), N-(2-메톡시메틸)메틸아민 (842 μL, 9.45 mmol), 및 메탄올 (2 mL)을 반응 튜브에서 배합한 다음에, 밀폐시키고, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 실온으로 냉각시켜, 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 용매를 감압 증류를 통해 제거하였다. 이어서, 조 잔류물을 EtOAc에 용해시켜, 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H27ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.77 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.42 (ddd, J = 6.7, 2.5, 1.2 ㎐, 1H), 7.39 ― 7.35 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.35 ― 3.32 (m, 2H), 3.30 ― 3.27 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
실시예 54: [4-클로로-3-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-6-일](1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00200
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-3-일]메탄올 (200 mg, 0.378 mmol, 실시예 66), 2,2,2-트라이플루오로에탄올 (14.0 μL, 0.19 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 19 mg, 0.47 mmol)을 N2 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 반응 용액을 가열 환류하여, 하룻밤 동안 환류시켰다. 분석에 의해, 적은 양의 반응물만이 진행되었으므로, 추가의 시약을 첨가하고, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 (14.0 μL, 0.19 mmol)과 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 6 mg, 0.19 mmol) 및 내용물을 추가로 48시간 동안 환류 하에 가열하였다. 내용물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리한 다음, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H19ClF6N4O2에 대한 질량 계산치, 592.1; m/z 실측치, 593.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 0.4 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.2 ㎐, 1H), 7.51 ― 7.42 (m, 3H), 7.37 ― 7.34 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.00 (q, J = 8.6 ㎐, 2H), 3.56 (s, 3H).
실시예 55: (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올
Figure pct00201
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (0.895 g, 2.54 mmol, 중간체 7: 단계 c) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리미딘-2-일)메탄온 (500 mg, 2.66 mmol, 중간체 15: 단계 b)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (250 mL)에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.966 mL, 2.42 mmol)을 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하였다. 반응 내용물을 -78℃에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 드라이아이스욕을 제거하고, 실온으로 가온시켜, 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리한 후, 수층을 EtOAc로 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% DCM / (DCM 중의 10% 2M NH3 MeOH))로 정제한 후, 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H17Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.88 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.57 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 ― 7.45 (m, 4H), 7.36 ― 7.32 (m, 2H), 6.49 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 3.43 (s, 3H).
실시예 56: {4-클로로-2-[메톡시(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00202
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일] 메탄올 (200 mg, 0.378 mmol, 실시예 66), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (376 mg, 3.78 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (2 mL)를 반응 튜브에서 배합하고, 이어서 밀폐시켜, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 분석에 의해, 원하는 생성물과 출발 물질의 존재를 확인하였다. 추가의 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.195 mmol)를 첨가하고, 내용물을 추가로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 내용물을 냉각시켜, 분액 깔때기로 옮겨, EtOAc로 희석하여, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 탈이온수 (4 x)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H23ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 553.1; m/z 실측치, 554.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.75 ― 7.68 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.4, 3.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.24 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
실시예 57: {2,4-비스[메톡시(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00203
{4-클로로-2-[메톡시(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄올 (실시예 56)의 합성으로부터의 조 생성물의 정제로도 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H29F3N6O3에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.75 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.78 ― 7.70 (m, 2H), 7.44 ― 7.37 (m, 2H), 7.36 ― 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
실시예 58: {4-클로로-2-[메톡시(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00204
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (250 mg, 0.505 mmol, 실시예 65), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.01 g, 10.1 mmol) 및 다이메틸포름아미드 (2 mL)를 반응 튜브에서 배합한 후, 밀폐하고, 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 냉각시켜, 분액 깔때기로 옮겨, EtOAc로 희석하여, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 탈이온수 (4 x)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H24Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.14 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 4.3 ㎐, 2H), 7.39 (dt, J = 4.4, 1.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 4.1 ㎐, 4H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.3 ㎐, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
실시예 59: {2,4-비스[메톡시(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00205
{4-클로로-2-[메톡시(메틸)아미노]-3-페닐퀴놀린-6-일}(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (실시예 58)의 합성으로부터의 조 생성물의 정제로도 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C30H30ClN5O3에 대한 질량 계산치, 543.2; m/z 실측치, 544.3 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.36 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.96 ― 7.89 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 ― 7.28 (m, 7H), 7.24 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 6.28 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 60a: (4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올
Figure pct00206
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (156 mg, 0.337 mmol, 실시예 55), 톨루엔 (2 mL) 및 나트륨 메톡사이드 (365 mg, 6.75 mmol)를 N2 분위기 하에 교반 막대 및 냉각기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에서 배합하였다. 내용물을 가열 환류하여, 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응물 냉각시키고, 내용물을 EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NH4Cl 수용액, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리제로서 수중의 0.05% 트라이플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 정제로부터의 분획을 EtOAc를 함유하는 분액 깔때기로 옮겨, 포화 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출한 후, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H20ClN5O2에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.81 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.48 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.81 (m, 2H), 7.54 ― 7.39 (m, 4H), 7.36 ― 7.28 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
(4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올을, 메탄올을 함유하는 키랄셀 OD 컬럼 (20 μm, 디아셀) 상에서 정제하여, 2개의 거울상 이성질체를 얻었다. 첫 번째로 용출되는 거울상 이성질체는 실시예 60b이었다: MS (ESI): C25H20ClN5O2에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.86 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 ― 7.41 (m, 3H), 7.41 ― 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
실시예 61: (4- 클로로 -3-페닐-2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00207
TFA
Figure pct00208
tert-부틸 4-니코티노일피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (중간체 12: 단계 b)을 사용하여, 실시예 69에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 - 8.65 (m, 2H), 8.28 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.63 (s, 3H); MS m/e 495.3 [M+H]+.
실시예 62: (4- 클로로 -3-페닐-2-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-6-일)(4- 클로로페닐 )(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00209
TFA
Figure pct00210
6-브로모-4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (864 mg, 2.23 mmol, 중간체 19: 단계 b), (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (490 mg, 2.22 mmol, 중간체 8: 단계 b) 및 THF (22 mL)의 혼합물을 N2로 퍼징하여, -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 1.8 mL, 2.9 mmol)을 적가하면, 색상이 오렌지색으로, 이어서 흑색에 가깝게 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 0℃에서 70분 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl (수성)을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 5-10% MeOH), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 4H), 7.41 - 7.47 (m, 3H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 3.71 (s, 3H); MS m/e 528.2 [M+H]+.
실시예 63: (4-클로로-2-메톡시-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00211
-78℃에서 n-부틸리튬 (2.0 mL, 3.202 mmol)을, 건조 THF (25 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2-메톡시-8-메틸-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)퀴놀린 (1.1 g, 2.463 mmol, 중간체 13: 단계 d) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (0.691 g, 2.709 mmol, 중간체 2: 단계 c)의 혼합물에 2분간에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, -78℃에서 10분 동안 연속 교반한 후, 반응물을 0℃까지 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 물을 첨가하여, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 증발시켜, 크로마토그래피 (DCM/ EtOAc 중의 10% MeOH)로 분석하여, 생성물을 얻었다. 역상 HPLC (아세토니트릴 / 물 + 0.1% TFA)를 사용한 추가의 정제로 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) 623.1 (M+H)+.
실시예 64: (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00212
―78℃에서 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.34 mL, 0.85 mmol)의 용액을, 건조 THF (4.4 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (305.4 mg, 0.865 mmol, 중간체 7: 단계 c)의 용액에 시린지로 적가하였다. 1.5분 후, 건조 THF (1.8 mL) 중의 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄온 (0.175 g, 0.936 mmol, 중간체 12: 단계 b)의 용액을 적가하였다. ―78℃에서 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 반응 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 10분 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응물을 메탄올 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 물과 DCM에 분배하였다. 분리된 수상을 추가로 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-10% MeOH-DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.65 (ddd, J = 4.9, 1.6, 1.0 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.7 ㎐, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.37 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.44 (s, 3H); MS m/e 461.1 [M+H]+.
실시예 65: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸- 1H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00213
질소 분위기 하에 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (830 mg, 3.76 mmol, 중간체 8: 단계 b)에, THF (30 mL)를 첨가하고, 용액을 얻을 때까지 혼합물을 가열하였다. 질소 분위기 하에 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (1.21 g, 3.42 mmol, 중간체 7: 단계 c)에, THF (25 mL)를 첨가하였다. 얻어진 무색 용액을 드라이아이스/아세톤욕에서 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.35 mL, 3.76 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온의 THF 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스/아세톤욕에서 30분 동안, 이어서 빙욕에서 50분 동안, 실온에서 15분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-4% MeOH-DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.32 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 2.20, 8.80 ㎐, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 3H), 7.30 - 7.38 (m, 7H), 6.40 (d, J = 1.22 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H); MS m/e 494.1 (M+H)+.
실시예 66: (2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)[6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]메탄올
Figure pct00214
TFA
Figure pct00215
(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온 (3.00 g, 8.50 mmol, 중간체 2: 단계 c) 및 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (2.32 g, 9.08 mmol, 중간체 7: 단계 c)을 N2 분위기 하에 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (250 mL)에 용해시킨 다음에, 드라이아이스 아세톤욕에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 3.24 mL, 8.09 mmol)을 약 2분간에 걸쳐서 시린지를 통해 적가하였다. 내용물을 -78℃에서 약 2.5시간 동안 교반한 후, 드라이아이스욕을 제거하고, 내용물을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 빙수욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 후, EtOAc 희석액을 함유하는 분액 깔때기로 옮겼다. 유기상을 분리한 후, 수층을 EtOAc로 2회 역추출한 다음에, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 RP-HPLC (40-80% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H17Cl2F3N4O에 대한 질량 계산치, 528.1; m/z 실측치, 529.4 [M+H]+; 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H).
실시예 67: (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올
Figure pct00216
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (750 mg, 2.12 mmol, 중간체 7: 단계 c)을 포함하는 플라스크에 THF (30 mL)를 첨가하여, 균일한 투명 수용액을 얻었다. 용액을 드라이아이스욕에서 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.840 mL, 2.1 mmol)을 도입하였다. 2분 후, THF (18 mL) 중의 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄온 (600 mg, 2.7 mmol, 중간체 16: 단계 b)의 용액을 첨가하였다. 드라이아이스욕을 0℃ 빙욕으로 교체하고, 45분 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 조 물질을 Et2O로 트리튜레이션하여, 황갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 모액을 실리카 겔 (2% MeOH/DCM 5% MeOH로 증가) 상에서 크로마토그래피로 분석하여, 추가의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 7.58 ― 7.46 (m, 3H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI); C24H19Cl2N5OS에 대한 질량 계산치, 495.1, m/z 실측치 496.1 [M+H]+.
실시예 68: (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00217
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (450 mg, 1.27 mmol, 중간체 7: 단계 c)을 포함하는 플라스크에 THF (15 mL)를 첨가하여, 균일한 투명 용액을 얻었다. 용액을 드라이아이스욕에서 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.45 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 2분 후, THF (4 mL) 중의 (2,4-다이메틸티아졸-5-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (350 mg, 1.58 mmol, 중간체 17: 단계 b)의 용액을 도입하였다. 드라이아이스욕을 0℃ 욕으로 교체하고, 35분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 수성 부분을 EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 (20% 아세톤-DCM 5% MeOH-DCM으로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 옅은 황색(pale yellowish) 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.41 (m, 3H), 7.40 ― 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); MS (ESI): C25H20Cl2N4OS에 대한 질량 계산치, 494.1, m/z 실측치 495.0 [M+H]+.
실시예 69: tert -부틸 4-((4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00218
THF (4 mL) 중의 4-클로로-6-요오도-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 (중간체 20: 단계 b, 불순물로서 약 13% 몰의 4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린, 340 mg)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 iPrMgCl (THF 중의 2.0 M, 0.40 mL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 8분 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 20분 동안 연속 교반한 다음, tert-부틸 4-니코티노일피페리딘-1-카르복실레이트 (225 mg, 0.770 mmol, 중간체 21)를 순수하게 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반하니, 혼합물이 투명한 갈색이 되었고, 1.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 20-100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.17 ― 9.35 (m, 1H), 8.50 ― 8.88 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7.58 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.82 ― 8.00 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 4H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 4.08 - 4.26 (m, 2H), 2.69 - 2.99 (m, 3H), 1.82 ― 1.92 (m, 1H), 1.53 - 1.80 (m, 3H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H); MS m/e 598.3 [M+H]+.
실시예 70: (4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(피페리딘-4-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00219
DCM (6 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-클로로-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (313 mg, 0.520 mmol, 실시예 69)의 용액을 TFA 1.8 mL로 처리하고, 3시간 동안 교반하여, 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액과 DCM에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축 건조시켜, 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.55 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 4H), 7.23 -7.32 (m, 2H), 3.23 ― 3.36 (m, 2H), 2.77 ― 2.91 (m, 3H), 1.66 ― 1.86 (m, 4H).
실시예 71: 4-클로로-6-((4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메틸)- N,N -다이메틸-3-페닐퀴놀린-2-아민
Figure pct00220
NMP (1.5 mL) 중의 (4-클로로-2-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (83.6 mg, 0.166 mmol, 실시예 90)에, 시안화구리(I) (16.4 mg, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 MTBE과 포화 NH4OH 수용액에 분배하였다. 유기상을 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하고, DCM을 함유한 포화 NaHCO3 수용액으로부터의 추출에 의해 분획을 대응하는 유리 염기로 전환시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-70% 아세톤-DCM)로 추가 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 7.12 (d, J = 8.56 ㎐, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 5.45 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (s, 6H); MS m/e 487.0 (M+H)+.
실시예 72: 4 - 클로로 -6-((4- 클로로페닐 )(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일) 메틸 )-3- 페닐퀴놀린 -2-카르보니트릴
Figure pct00221
TFA
Figure pct00222
시안화구리(I) (44.4 mg, 0.496 mmol)를 NMP (1 mL) 중의 (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (123 mg, 0.248 mmol, 실시예 65)의 무색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 CuCN이 용해될 때까지 교반한 후, 마이크로웨이브 조사에 의해 145℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NH4OH 수용액과 MTBE에 분배하였다. 수상을 MTBE로 2회 추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (10-90% CH3CN-H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.37 - 7.49 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.31 ㎐, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.62 (s, 3H); MS m/e 469.0 (M+H)+.
실시예 73: (2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(페닐)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00223
-78℃에서 THF (15 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린 (387.5 mg, 1 mmol, 중간체 32: 단계 c)의 용액에 nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.52 mL, 1.3 mmol)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 페닐(피리딘-4-일)메탄온 (183 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 드라이아이스 ― 아세톤욕을 제거하여, 혼합물을 2시간에 거쳐서 실온으로 가온시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, DCM (2 × 20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (1:20 MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C27H17Cl3N2O에 대한 질량 계산치, 490.0, m/z 실측치 491.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.54 (dd, J = 4.7, 1.7 ㎐, 2H), 8.25 ― 8.22 (m, 1H), 8.06 ― 8.02 (m, 1H), 7.93 ― 7.88 (m, 1H), 7.64 ― 7.60 (m, 1H), 7.57 ― 7.52 (m, 1H), 7.52 ― 7.50 (m, 1H), 7.50 ― 7.47 (m, 2H), 7.42 ― 7.33 (m, 6H).
실시예 74: (2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(옥사졸-2-일)(페닐)메탄올
Figure pct00224
-78℃에서 THF (15 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린 (387.5 mg, 1 mmol, 중간체 32: 단계 c)의 용액에 nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.52 mL, 1.3 mmol)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 페닐(피리딘-4-일)메탄온 (183 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 드라이아이스 ― 아세톤욕을 제거하여, 혼합물을 2시간에 거쳐서 실온으로 가온시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, DCM (2 × 20 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC (1:5 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H15Cl3N2O2에 대한 질량 계산치, 480.0, m/z 실측치 481.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.34 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.03-7.89 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 6H), 7.23 (s, 1H).
실시예 75: 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure pct00225
N,N-다이메틸아세트아미드 (1 mL) 중의 (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (94 mg, 0.17 mmol, 중간체 22: 단계 b), Pd2(dba)3 (8.0 mg, 0.0087 mmol), 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센 (dppf, 10 mg, 0.018 mmol), 시안화아연 (25 mg, 0.21 mmol) 및 아연 나노분말 (3.0 mg, 0.046 mmol)을 포함하는 압력관을 5분 동안 질소로 스파징한 후, 120℃에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시킨 후, EtOAc 및 NH4OH (수성)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 30-50% EtOAc), 이어서 역상 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)로 정제하여, 부산물로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.60 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.02, 8.08 ㎐, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.08 ㎐ 1H), 7.60 ― 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.15 (dt, J = 1.52, 7.58 ㎐, 1H).
실시예 76: 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2,4-다이카르보니트릴
Figure pct00226
실시예 75에 기재된 절차에 따라, (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (중간체 22: 단계 b) 대신에 (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (실시예 77)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.56 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 5H), 7.58 (dd, J = 1.52, 5.05 ㎐, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 1.52, 8.08 ㎐, 1H).
실시예 77: (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00227
-78℃에서 THF (6 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (286 mg, 0.810 mmol, 중간체 7: 단계 c) 및 (3-클로로페닐)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (231 mg, 0.810 mmol, 중간체 23: 단계 b)의 용액에 헥산 중의 1.6 M n-BuLi (0.76 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 10℃에서 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 10 - 40% EtOAc)에 의해 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 5.56 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.53 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.46 ― 7.56 (m, 4H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 1.52, 7.58 ㎐, 1H).
실시예 78: (2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸피페리딘 -4-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00228
TFA
Figure pct00229
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(피페리딘-4-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00230
TFA (15 mg, 0.022 mmol, 실시예 91), 포름알데히드 (0.010 mL, 0.13 mmol, 수중의 37%) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물에 NaCNBH3 (4.0 mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜, 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.56 - 8.62 (m, 2H), 8.44 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.33 (d, J = 6.85 ㎐, 2H), 3.50 ― 3.60 (m, 2H), 3.03 ― 3.19 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.82 ― 1.98 (m, 2H), 1.64 ― 1.77 (m, 2H); MS m/e 478.0 [M+H]+.
실시예 79: (3- 클로로페닐 )(2- 아이소프로폭시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00231
TFA
Figure pct00232
iPrOH (0.4 mL) 중의 (3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올 (21 mg, 0.043 mmol, 중간체 24) 및 NaOiPr (11 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. NaOiPr (15 mg, 0.18 mmol)를 더 많이 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 21시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 부산물로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.75 - 8.81 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 - 8.03 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 2.20 ㎐, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 5H), 7.25 ― 7.29 (m, 1H), 5.59 ― 5.66 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.36 ㎐, 6H).
실시예 80: (4-부틸-2- 아이소프로폭시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00233
TFA
Figure pct00234
iPrOH (0.4 mL) 중의 (4-부틸-2-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00235
TFA (16 mg, 0.023 mmol, 중간체 26) 및 NaOiPr (19 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. NaOiPr (7.0 mg, 0.085 mmol)를 더 많이 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 64시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.57 ㎐, 2H), 7.86 - 7.90 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 2.02, 9.09 ㎐, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 3H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 5.44 ― 5.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.66 ― 2.74 (m, 2H), 1.34 ― 1.44 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.06 ㎐, 6H), 1.12 ― 1.19 (m, 2H), 0.73 (t, J = 7.33 ㎐, 3H); MS m/e 507.3 [M+H]+.
실시예 81: (3- 클로로페닐 )(2,4- 다이에톡시 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00236
TFA
Figure pct00237
(3-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-3-일)메탄올 (27 mg, 0.055 mmol, 중간체 24) 및 NaOEt (0.30 mL, EtOH 중의 3.8 mmol, 21% wt.)의 혼합물을 밀폐관에서 82℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.07 ㎐, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 7.09 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 7H), 7.29 (br. s., 1H), 4.47 (q, J = 7.09 ㎐, 2H), 3.51 - 3.63 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.97 ㎐, 3H), 0.95 (t, J = 7.09 ㎐, 3H).
실시예 82: (4- 클로로 -2-( 메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노 )-3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00238
TFA
Figure pct00239
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00240
TFA (18 mg, 0.026 mmol, 중간체 25: 단계 c) 및 N 1,N 2-다이메틸에탄-1,2-다이아민 (500 mg, 5.67 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.87 (br. s., 2H), 8.25 (d, J = 2.02 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 6.57 ㎐, 2H), 7.90 (d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 2.02, 8.59 ㎐, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.35 ― 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS m/e 513.0 [M+H]+.
실시예 83: 2 -((4- 클로로 -6-( 하이드록시(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) (피리딘-4-일) 메틸 )-3-페닐퀴놀린-2-일)(메틸)아미노)에탄올
Figure pct00241
TFA
Figure pct00242
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00243
TFA (20 mg, 0.029 mmol, 중간체 25: 단계 c) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (408 mg, 5.43 mmol)의 혼합물을 밀폐관에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.81 (br. s., 2H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.06 ㎐, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.52 ― 7.58 (m, 2H), 7.42 ― 7.47 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.52 ㎐, 1H), 3.81 (t, J = 4.55 ㎐, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.55 ㎐, 2H), 2.78 (s, 3H); MS m/e 500.0 [M+H]+.
실시예 84: (4- 클로로 -2-( 다이메틸아미노 )-3- 페닐퀴놀린 -6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00244
TFA
Figure pct00245
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00246
TFA (35 mg, 0.051 mmol, 중간체 27) 및 다이메틸아민 (0.8 mL, 1.6 mmol, MeOH 중의 2.0 M)의 혼합물을 밀폐관에서 80℃에서 4.5일간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 7.09 ㎐, 2H), 8.57 ― 8.61 (m, 1H), 8.20 ― 8.26 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 3.00 (s, 6H).
실시예 85: (2- 클로로 -4-( 다이메틸아미노 )-3- 페닐퀴놀린 -6-일)(1- 메틸 -1 H -이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00247
TFA
Figure pct00248
(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올 (28 mg, 0.41 mmol, 실시예 64) 및 다이메틸아민 (0.8 mL, 1.6 mmol, MeOH 중의 2.0 M)의 혼합물을 밀폐관에서 80℃에서 4.5일간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1% TFA)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.59 ― 8.64 (m, 1H), 8.18 ― 8.20 (m, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.07 ㎐, 1H), 7.41 - 7.53 (m, 4H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.69 (s, 6H); MS m/e 470.0 [M+H]+.
실시예 86: (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-플루오로피리딘-4-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-2-일)메탄올
Figure pct00249
실시예 77에 기재된 절차에 따라, (3-클로로페닐)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄온 (중간체 23: 단계 b) 대신에 (2-플루오로피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄온 (중간체 28: 단계 b)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 1.96 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 5.38 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 2.20, 8.80 ㎐, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 3H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 1.59, 5.38 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.22 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 1.22 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H); MS m/e 478.8 [M+H]+.
실시예 87: (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메탄올
Figure pct00250
6-브로모-2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린 (255 mg, 0.72 mmol, 중간체 7: 단계 c)을 포함하는 플라스크에 THF (8 mL)를 첨가하여, 균일한 투명 용액을 얻었다. 용액을 -78℃ 욕에서 냉각시킨 후, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 0.26 mL, 0.65 mmol)를 첨가하여, 즉시 균일한 오렌지색 용액을 얻었다. 약 2분 후, (4-클로로페닐)(2,4-다이메틸티아졸-5-일)메탄온 (210 mg, THF 3 mL 중의 0.83 mmol, 중간체 30)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 5분 동안 유지한 후, 0℃ 빙욕으로 교체하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 (100% DCM 20% EtOAc-DCM로 증가) 상에서의 크로마토그래피에 의해, 백색 비결정성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CD2Cl2) δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 7.59 ― 7.46 (m, 3H), 7.46 ― 7.28 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI): C27H19Cl3N2OS에 대한 질량 계산치, 524.0, m/z 실측치 525.0 [M+H]+.
실시예 88: (2,4-다이메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)(피리미딘-2-일)메탄올
Figure pct00251
(4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올 (실시예 60a)의 합성으로부터의 조 반응 혼합물의 정제로도 위치 이성질체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C26H23N5O3에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.26 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 6H), 6.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
실시예 89: (2-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00252
-78℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-3-페닐퀴놀린 (210 mg, 0.66 mmol, 중간체 31: 단계 b)의 용액을 포함하는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 헥산 중의 2.5 M n-BuLi (0.29 mL, 0.72 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 45분 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄온 (132 mg, 0.60 mmol, 중간체 8: 단계 b)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, NH4Cl 수용액 30 mL로 켄칭하여, 아세트산에틸 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (20:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ES): C26H19Cl2N3O에 대한 질량 계산치, 459.1; m/z 실측치, 460.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.42-7.56 (m, 9H), 6.93 (s, 1H), 3.71 (s, 3H).
실시예 90: (4-클로로-2-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)메탄올
Figure pct00253
(4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올 (124 mg, 0.251 mmol, 실시예 65)을 다이메틸아민 (MeOH 중의 2 M, 2 mL, 4 mmol)으로 처리하여, 얻어진 현탁액을 밀폐관에서 85℃ 오일욕에서 2 일간 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (바이오티지(Biotage) NH 컬럼, 0-1% MeOH-DCM)로 정제하여, 크림색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.20 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.22 - 7.34 (m, 6H), 6.33 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.72 (s, 6H).
실시예 91: (2,4- 다이클로로 -3- 페닐퀴놀린 -6-일)(피페리딘-4-일)(피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00254
TFA
Figure pct00255
tert-부틸 4-((2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (149 mg, 0.260 mmol, 중간체 29) 및 TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.69 - 8.77 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 5.56, 8.08 ㎐, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 3H), 7.30 ― 7.36 (m, 2H), 3.40 ― 3.50 (m, 2H), 3.17 ― 3.27 (m, 1H), 3.05 ― 3.17 (m, 2H), 1.75 ― 1.94 (m, 2H), 1.60 -1.74 (m, 2H).
시험관 내에서의 생물학적 데이터
서모플루오르 (ThermoFluor)® 분석
서모플루오르®는 단백질 열안정성에 대한 리간드의 효과를 측정함으로써 리간드 결합 친화성을 평가하는 형광 베이스 (fluorescence based) 분석이다 (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). 이러한 접근방법은 다양한 시스템에 적용가능하며, 평형 결합 상수 (K D )의 정량화를 통한 이론적 해석에 있어서 엄격하다.
온도가 점점 증가됨에 따라 단백질 안정성이 모니터링되는 서모플루오르® 실험에서, 평형 결합 리간드는 언폴딩 전이 중간점 (midpoint of unfolding transition; T m )이 고온에서 나타나도록 한다. ΔT m 로서 기재된 융점 시프트는 리간드의 농도 및 친화성에 비례한다. 화합물 효능은 단일 화합물 농도에서의 ΔT m 값의 순위로서 또는 농도 반응 곡선으로부터 추정된 K D 값으로 환산하여 비교될 수 있다.
RORγt 서모플루오르® 분석 구축물
서모플루오르® 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt 리간드 결합 도메인 (RORγt LBD) 을 코딩하는 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 클로닝된 삽입 서열의 인프레임 (in-frame) N-말단 His-tag 및 TurboTEV 프로테아제 절단 부위 (ENLYFQG, 서열 번호 3) 업스트림을 포함하는 pHIS1 벡터, 변형 pET 대장균 (E. coli) 발현 벡터 (Accelagen, San Diego)에 클로닝하였다. 서모플루오르 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 아미노산 서열은 서열 번호 4로 나타낸다.
서모플루오르® 실험을 3-디멘셔널 파머슈티컬즈, 인코포레이티드 (3-dimensional Pharmaceuticals, Inc.)의 인수를 통한 얀센 리서치 앤드 디스커버리, 엘엘씨 (Janssen Research and Discovery, L.L.C.)가 소유하는 인스트루먼트를 사용하여 행하였다. 1,8-ANS (Invitrogen)를 형광 염료로서 사용하였다. 단백질 및 화합물 용액을 블랙 384-웰 폴리프로필렌 PCR 마이크로플레이트 (Abgene)에 분배하여, 실리콘 오일 (1 μL, Fluka, 타입 DC 200)로 덮어, 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절식 PCR형 열 블록 (thermal block) 상에 로봇으로 로딩한 후에, 모든 실험에 대하여 1℃/분의 전형적인 램프 속도 (ramp-rate)로 가열하였다. 형광을 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; >6 OD 컷오프)를 통해 여과되는 자외선 (Hamamatsu LC6)으로 연속 조명하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라 (센시스 (Sensys), 로퍼 사이언티픽 (Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 이미지를 각 온도에서 수집하여, 일정 영역의 분석 플레이트의 픽셀 강도의 합계를 온도에 대하여 기록하였다. 기준 웰은 화합물 없이 RORγt를 포함하고, 분석 조건은 하기와 같았다:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% 트윈 (Tween)-20
프로젝트 화합물을 사전 투여된 마더 (mother) 플레이트 (Greiner Bio-one)에 배치하는데, 상기 화합물은 시리즈 내의 12개의 컬럼에 대하여 10 mM의 고 농도로부터 1:2로 100% DMSO로 연속 희석되었다 (컬럼 12는 화합물을 포함하지 않고, DMSO를 포함하는 기준 웰임). 화합물을 허밍버드 (Hummingbird) 모세관 액체 핸들링 인스트루먼트 (Digilab)를 사용하여, 분석 플레이트 (1x = 46 nL)에 직접 로봇으로 분배하였다. 화합물 분배에 이어서, 완충액 중의 단백질 및 염료를 첨가하여, 3μL의 최종 분석 체적을 달성하고, 이어서 실리콘 오일 1 μL를 첨가하였다.
결합 친화성을 단백질 언폴딩의 하기 열역학 파라미터를 사용하여 상술한 바와 같이 평가하였다 (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66):
기준 RORγt T m : 47.8℃
ΔH(T m ) = 115 kcal/mol
ΔCp(T m ) = 3 kcal/mol
세포 베이스 생물학적 데이터
RORγt 리포터 분석
리포터 분석을 이용하여, RORγt LBD에 의한 전사 활성화에 대한 RORγt 조절 화합물의 기능 활성을 테스트하였다. 분석에 사용되는 세포를 2개의 구축물로 코트랜스펙션 (co-transfection)하였다. 제1 구축물, pBIND-RORγt LBD는 GAL4 단백질의 DNA 결합 도메인에 융합된 야생형 인간 RORγt LBD를 포함하였다. 제2 구축물, pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)은 반딧불이 (firefly) 루시페라아제의 다중 GAL4 반응성 DNA 요소 업스트림을 포함하였다. 백그라운드 대조군 (background control)을 형성하기 위해, 세포를 유사하게 2개의 구축물로 코트랜스펙션하지만, 제1 구축물에서 RORγt LBD의 AF2 아미노산 모티프를 LYKELF (서열 번호 5)에서 LFKELF (서열 번호 6)로 변경하였다. AF2 돌연변이는 RORγt LBD에 결합하는 공활성화 인자를 저지하므로, 반딧불이 루시페라아제의 전사를 저지하는 것으로 나타났다. 돌연변이체 구축물을 pBIND-RORγt-AF2로 지칭하였다.
리포터 분석에 사용되는 RORγt 구축물의 경우, 뉴클레오티드 서열의 넘버링은 또한 인간 RORγt, 전사 변이체 2, NCBI 수탁 번호: NM_001001523.1 (서열 번호 1)의 참조 서열에 기초를 두었다. 야생형 인간 RORγt LBD 구축물의 경우, 야생형 인간 RORγt LBD를 코딩하는 pBIND-RORγt LBD, 뉴클레오티드 850-1635 (서열 번호 2)를 pBIND 벡터 (Promega cat. No E245A)의 EcoRI 및 NotI 부위에 클로닝하였다. pBIND 벡터는 SV40 프로모터의 제어 하에서의 GAL4 DNA 결합 도메인 (GAL4 DBD) 및 레닐라 루시페라아제 유전자를 포함한다. 레닐라 루시페라아제 발현은 트랜스펙션 효율 및 세포 생존율의 컨트롤로서 작용한다. 백그라운드 대조군 구축물, pBIND-RORγt-AF2의 경우, RORγt LBD의 AF2 도메인을 퀵 체인지 (Quik Change) II 부위 특이적 돌연변이 유발 시스템 (Site Directed Mutagenesis System) (Stratagene Cat. No. 200519)을 사용하여 돌연변이시켰다. 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 서열 번호 7로 나타낸다. 야생형 RORγt LBD 및 돌연변이된 AF2 도메인을 갖는 RORγt LBD의 아미노산 서열을 각각, 서열 번호 8 및 서열 번호 9로 나타낸다.
세포가 적어도 80% 컨플루언트 (confluent)를 나타내는 T-75 플라스크에서 퓨젠 (Fugene) 6 (Invitrogen Cat no. E2691)을 1:6 비율의 DNA: 퓨젠 6으로 사용하여, HEK293T 세포를 5 ㎍의 pBIND-RORγt LBD 또는 pBIND-RORγt LBD-AF2 및 5 ㎍ pGL4.31 (Promega Cat no. C935A)로 일시적으로 트랜스펙션하여, 리포터 분석을 행하였다. 벌크 트랜스펙션한 지 24시간 후에, 세포를 5% 지질 저하된 FCS 및 Pen/Strep를 함유하는 페놀-레드 비함유 DMEM에서 50,000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅한 지 6시간 후에, 세포를 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하여, 세포를 50 μL 1x 글로 라이시스 버퍼 (Glo Lysis Buffer; Promega)로 용해시켰다. 그 다음에 듀얼 (Dual) 글로 루시페라아제 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 반딧불이 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼 (Envision)에서 검침하였다. 최종적으로, 스톱 앤 글로 (Stop and Glo) 시약 (50 μL/웰)을 첨가하여, 레닐라 루시페라아제 루미네센스를 10분간의 인큐베이션 후에 엔비젼에서 검침하였다. RORγt 활성에 대한 화합물의 효과를 계산하기 위해, 반딧불이 루시페라아제 대 레닐라 루시페라아제의 비를 측정하여, 화합물 농도에 대하여 플로팅하였다. 작용제 화합물은 RORγt에 의한 루시페라아제 발현을 증가시키며, 길항제 또는 역작용제 화합물은 루시페라아제 발현을 감소시킨다.
인간 Th17 분석
인간 Th17 분석은 Th17 분화를 지지하는 조건 하에서 CD4 T 세포에 의한 IL-17 생성에 대한 RORγt 조절 화합물의 효과를 테스트한다.
전체 CD4+ T 세포를 제조업자의 사용설명서 (Miltenyi Biotec)에 따라, CD4+ T 세포 단리 키트 II를 사용하여, 건강한 도너의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)로부터 단리시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, 글루타메이트 및 β-메르캅토에탄올이 보충된 RPMI-1640 배지에 재현탁시켜, 1.5×105/100 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO 중의 적정된 농도의 화합물 50 μL를 0.2%의 최종 DMSO 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, Th17 세포 분화 배지 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 분화 배지 중의 항체 및 사이토카인 (R&D Systems)의 최종 농도는 3×106/mL 항 CD3/CD28 비드 (인간 T 세포 활성화/증식 키트 (Miltenyi Biotec)를 사용하여 제조됨), 10 ㎍/mL 항 IL4, 10 ㎍/mL 항 IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ 및 20 U/mL IL2이었다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 배양하였다. 상청액을 수집하여, 배양액 중에서의 축적된 IL-17을 제조업자의 사용설명서 (Meso Scale Discovery)에 따라, 멀티-스팟 (MULTI-SPOT)® 사이토카인 플레이트 (Cytokine Plate)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 섹터 이미저 (Sector Imager) 6000을 사용하여 검침하고, IL-17 농도를 표준 곡선으로부터 추정하였다. IC50를 그래프패드 (GraphPad)로 측정하였다.
[표 1]
Figure pct00256
[표 1]
Figure pct00257
[표 1]
Figure pct00258
[표 1]
Figure pct00259
[표 1]
Figure pct00260
[표 1]
Figure pct00261
표 1에 나타낸 모든 데이터는 1개의 데이터 포인트의 값 또는 2개 이상의 데이터 포인트의 평균값이다. 2개 이상의 값이 표의 칸에 나타나 있는 경우에 표의 칸의 우측에 나타낸 ~, > 또는 < 와 같은 수식어를 갖는 값은 표의 칸의 좌측에 나타낸 값에 대하여 평균 계산에 포함되지 않을 것이다. ND ― 데이터 없음
상술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> PHENYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt <130> PRD3312USNP <140> 14/053,773 <141> 2013-10-15 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 3054 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 agagagctag gtgcagagct tcaggctgag gcgctgctga gagggcctcg ccccgcctct 60 gccgccagct gcaccccact cctggaccac cccctgctga gaaggacagg gagccaaggc 120 cggcagagcc aaggctcagt catgagaaca caaattgaag tgatcccttg caaaatctgt 180 ggggacaagt cgtctgggat ccactacggg gttatcacct gtgaggggtg caagggcttc 240 ttccgccgga gccagcgctg taacgcggcc tactcctgca cccgtcagca gaactgcccc 300 atcgaccgca ccagccgaaa ccgatgccag cactgccgcc tgcagaaatg cctggcgctg 360 ggcatgtccc gagatgctgt caagttcggc cgcatgtcca agaagcagag ggacagcctg 420 catgcagaag tgcagaaaca gctgcagcag cggcaacagc agcaacagga accagtggtc 480 aagacccctc cagcaggggc ccaaggagca gataccctca cctacacctt ggggctccca 540 gacgggcagc tgcccctggg ctcctcgcct gacctgcctg aggcttctgc ctgtccccct 600 ggcctcctga aagcctcagg ctctgggccc tcatattcca acaacttggc caaggcaggg 660 ctcaatgggg cctcatgcca ccttgaatac agccctgagc ggggcaaggc tgagggcaga 720 gagagcttct atagcacagg cagccagctg acccctgacc gatgtggact tcgttttgag 780 gaacacaggc atcctgggct tggggaactg ggacagggcc cagacagcta cggcagcccc 840 agtttccgca gcacaccgga ggcaccctat gcctccctga cagagataga gcacctggtg 900 cagagcgtct gcaagtccta cagggagaca tgccagctgc ggctggagga cctgctgcgg 960 cagcgctcca acatcttctc ccgggaggaa gtgactggct accagaggaa gtccatgtgg 1020 gagatgtggg aacggtgtgc ccaccacctc accgaggcca ttcagtacgt ggtggagttc 1080 gccaagaggc tctcaggctt tatggagctc tgccagaatg accagattgt gcttctcaaa 1140 gcaggagcaa tggaagtggt gctggttagg atgtgccggg cctacaatgc tgacaaccgc 1200 acggtctttt ttgaaggcaa atacggtggc atggagctgt tccgagcctt gggctgcagc 1260 gagctcatca gctccatctt tgacttctcc cactccctaa gtgccttgca cttttccgag 1320 gatgagattg ccctctacac agcccttgtt ctcatcaatg cccatcggcc agggctccaa 1380 gagaaaagga aagtagaaca gctgcagtac aatctggagc tggcctttca tcatcatctc 1440 tgcaagactc atcgccaaag catcctggca aagctgccac ccaaggggaa gcttcggagc 1500 ctgtgtagcc agcatgtgga aaggctgcag atcttccagc acctccaccc catcgtggtc 1560 caagccgctt tccctccact ctacaaggag ctcttcagca ctgaaaccga gtcacctgtg 1620 gggctgtcca agtgacctgg aagagggact ccttgcctct ccctatggcc tgctggccca 1680 cctccctgga ccccgttcca ccctcaccct tttcctttcc catgaaccct ggagggtggt 1740 ccccaccagc tctttggaag tgagcagatg ctgcggctgg ctttctgtca gcaggccggc 1800 ctggcagtgg gacaatcgcc agagggtggg gctggcagaa caccatctcc agcctcagct 1860 ttgacctgtc tcatttccca tattccttca cacccagctt ctggaaggca tggggtggct 1920 gggatttaag gacttctggg ggaccaagac atcctcaaga aaacaggggc atccagggct 1980 ccctggatga atagaatgca attcattcag aagctcagaa gctaagaata agcctttgaa 2040 atacctcatt gcatttccct ttgggcttcg gcttggggag atggatcaag ctcagagact 2100 ggcagtgaga gcccagaagg acctgtataa aatgaatctg gagctttaca ttttctgcct 2160 ctgccttcct cccagctcag caaggaagta tttgggcacc ctacccttta cctggggtct 2220 aaccaaaaat ggatgggatg aggatgagag gctggagata attgttttat gggatttggg 2280 tgtgggacta gggtacaatg aaggccaaga gcatctcaga catagagtta aaactcaaac 2340 ctcttatgtg cactttaaag atagacttta ggggctggca caaatctgat cagagacaca 2400 tatccataca caggtgaaac acatacagac tcaacagcaa tcatgcagtt ccagagacac 2460 atgaacctga cacaatctct cttatccttg aggccacagc ttggaggagc ctagaggcct 2520 caggggaaag tcccaatcct gagggaccct cccaaacatt tccatggtgc tccagtccac 2580 tgatcttggg tctggggtga tccaaatacc accccagctc cagctgtctt ctaccactag 2640 aagacccaag agaagcagaa gtcgctcgca ctggtcagtc ggaaggcaag atcagatcct 2700 ggaggacttt cctggcctgc ccgccagccc tgctcttgtt gtggagaagg aagcagatgt 2760 gatcacatca ccccgtcatt gggcaccgct gactccagca tggaggacac cagggagcag 2820 ggcctgggcc tgtttcccca gctgtgatct tgcccagaac ctctcttggc ttcataaaca 2880 gctgtgaacc ctcccctgag ggattaacag caatgatggg cagtcgtgga gttggggggg 2940 ttgggggtgg gattgtgtcc tctaagggga cgggttcatc tgagtaaaca taaaccccaa 3000 cttgtgccat tctttataaa atgattttaa aggcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 3054 <210> 2 <211> 786 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tctacaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TurboTEV protease cleavage site <400> 3 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5 <210> 4 <211> 283 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Construct used in the Thermofluor assay <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Gly Ala Met Asp Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu 20 25 30 Thr Glu Ile Glu His Leu Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu 35 40 45 Thr Cys Gln Leu Arg Leu Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile 50 55 60 Phe Ser Arg Glu Glu Val Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu 65 70 75 80 Met Trp Glu Arg Cys Ala His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val 85 90 95 Val Glu Phe Ala Lys Arg Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn 100 105 110 Asp Gln Ile Val Leu Leu Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val 115 120 125 Arg Met Cys Arg Ala Tyr Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu 130 135 140 Gly Lys Tyr Gly Gly Met Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu 145 150 155 160 Leu Ile Ser Ser Ile Phe Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His 165 170 175 Phe Ser Glu Asp Glu Ile Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn 180 185 190 Ala His Arg Pro Gly Leu Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln 195 200 205 Tyr Asn Leu Glu Leu Ala Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg 210 215 220 Gln Ser Ile Leu Ala Lys Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu 225 230 235 240 Cys Ser Gln His Val Glu Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro 245 250 255 Ile Val Val Gln Ala Ala Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser 260 265 270 Thr Glu Thr Glu Ser Pro Val Gly Leu Ser Lys 275 280 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Tyr Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated AF2 domain <400> 6 Leu Phe Lys Glu Leu Phe 1 5 <210> 7 <211> 786 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 7 agcacaccgg aggcacccta tgcctccctg acagagatag agcacctggt gcagagcgtc 60 tgcaagtcct acagggagac atgccagctg cggctggagg acctgctgcg gcagcgctcc 120 aacatcttct cccgggagga agtgactggc taccagagga agtccatgtg ggagatgtgg 180 gaacggtgtg cccaccacct caccgaggcc attcagtacg tggtggagtt cgccaagagg 240 ctctcaggct ttatggagct ctgccagaat gaccagattg tgcttctcaa agcaggagca 300 atggaagtgg tgctggttag gatgtgccgg gcctacaatg ctgacaaccg cacggtcttt 360 tttgaaggca aatacggtgg catggagctg ttccgagcct tgggctgcag cgagctcatc 420 agctccatct ttgacttctc ccactcccta agtgccttgc acttttccga ggatgagatt 480 gccctctaca cagcccttgt tctcatcaat gcccatcggc cagggctcca agagaaaagg 540 aaagtagaac agctgcagta caatctggag ctggcctttc atcatcatct ctgcaagact 600 catcgccaaa gcatcctggc aaagctgcca cccaagggga agcttcggag cctgtgtagc 660 cagcatgtgg aaaggctgca gatcttccag cacctccacc ccatcgtggt ccaagccgct 720 ttccctccac tcttcaagga gctcttcagc actgaaaccg agtcacctgt ggggctgtcc 780 aagtga 786 <210> 8 <211> 261 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Tyr Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260 <210> 9 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LBD with mutated AF2 domain <400> 9 Ser Thr Pro Glu Ala Pro Tyr Ala Ser Leu Thr Glu Ile Glu His Leu 1 5 10 15 Val Gln Ser Val Cys Lys Ser Tyr Arg Glu Thr Cys Gln Leu Arg Leu 20 25 30 Glu Asp Leu Leu Arg Gln Arg Ser Asn Ile Phe Ser Arg Glu Glu Val 35 40 45 Thr Gly Tyr Gln Arg Lys Ser Met Trp Glu Met Trp Glu Arg Cys Ala 50 55 60 His His Leu Thr Glu Ala Ile Gln Tyr Val Val Glu Phe Ala Lys Arg 65 70 75 80 Leu Ser Gly Phe Met Glu Leu Cys Gln Asn Asp Gln Ile Val Leu Leu 85 90 95 Lys Ala Gly Ala Met Glu Val Val Leu Val Arg Met Cys Arg Ala Tyr 100 105 110 Asn Ala Asp Asn Arg Thr Val Phe Phe Glu Gly Lys Tyr Gly Gly Met 115 120 125 Glu Leu Phe Arg Ala Leu Gly Cys Ser Glu Leu Ile Ser Ser Ile Phe 130 135 140 Asp Phe Ser His Ser Leu Ser Ala Leu His Phe Ser Glu Asp Glu Ile 145 150 155 160 Ala Leu Tyr Thr Ala Leu Val Leu Ile Asn Ala His Arg Pro Gly Leu 165 170 175 Gln Glu Lys Arg Lys Val Glu Gln Leu Gln Tyr Asn Leu Glu Leu Ala 180 185 190 Phe His His His Leu Cys Lys Thr His Arg Gln Ser Ile Leu Ala Lys 195 200 205 Leu Pro Pro Lys Gly Lys Leu Arg Ser Leu Cys Ser Gln His Val Glu 210 215 220 Arg Leu Gln Ile Phe Gln His Leu His Pro Ile Val Val Gln Ala Ala 225 230 235 240 Phe Pro Pro Leu Phe Lys Glu Leu Phe Ser Thr Glu Thr Glu Ser Pro 245 250 255 Val Gly Leu Ser Lys 260

Claims (20)

  1. (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-3-일)메탄아민, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-4-일)메탄아민, (4-클로로페닐)(3-(2,6-다이클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, 4-(2-((4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-일)옥시)에틸)티오모르폴린 1,1-다이옥사이드, 1-(2-((4-클로로-6-((4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온, (2-클로로-4-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올, (4-클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(2-플루오로피리딘-4-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (4-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-페닐퀴놀린-6-일)(4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)다이(피리딘-2-일)메탄올, 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-카르보니트릴, (2,4-다이클로로-8-메틸-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(6-메틸피리딘-3-일)메탄올, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(페닐)(피리딘-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(옥사졸-2-일)(페닐)메탄올, (4-메톡시-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 및 (4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체(키랄셀(chiralcel) OD 컬럼상에서 정제한 경우)를 제외한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00262
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀리닐이고; 여기서, 상기 피페리디닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 이미다졸릴, 페닐, 티오페닐, 벤즈옥사졸릴 및 피라졸릴은 SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3 또는 OCH2OCH3로 임의로 치환되며; Cl, OCH3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 추가의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 티아졸릴은 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 아제티디닐은 CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 또는 C(O)CH3로 임의로 치환되고;
    R2는 1-메틸-1,2,3-트라이아졸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 1-메틸 피라졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다질, 피라진-2-일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, N-아세틸-아제티딘-3-일, N-메틸설포닐-아제티딘-3-일, N-Boc-아제티딘-3-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-아세트아미딜-아제티딘-3-일, N-아세틸 피페리디닐, 1-H-피페리디닐, N-Boc-피페리디닐, N-C(1-2)알킬-피페리디닐, 티아졸-5-일, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-(3-메톡시프로필)-이미다졸-5-일 또는 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일이고; 여기서, 상기 1-C(1-2)알킬 이미다졸-5-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기, 또는 SCH3 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 피리딜 및 피리딜-N-옥사이드는 C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 티아졸-5-일, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴은 2개 이하의 CH3 기로 임의로 치환되며; 상기 1-메틸 피라졸-4-일은 2개 이하의 추가의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R3는 H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2 또는 NH2이며;
    R4는 H 또는 F이고;
    R5는 H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3)알킬, OH, C(1-4)알킬, N(CH3)OCH3, NH(C(1-2)알킬), N(C(1-2)알킬)2, NH-사이클로프로필, OCHF2, 4-하이드록시-피페리디닐, 아제티딘-1-일 또는 푸르-2-일이며;
    R6는 2-클로로-티오펜-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고, 여기서 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜은 SO2CH3, NHSO2CH3, CF3, F, Cl, -CN, OCH3 또는 OCF3로 임의로 치환되며;
    R7은 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OCH2CH2NH2, OC(1-3)알킬, OCH2-(1-메틸)-이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 푸르-2-일, 피라졸-4-일, 피리드-3-일, 또는 피리미딘-5-일; 티오펜-3-일, 1-메틸-인다졸-5-일, 1-메틸-인다졸-6-일, 페닐 또는
    Figure pct00263
    이고, 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴은 CH3 기로 임의로 치환될 수 있으며;
    A1은 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    A2는 C(1-4)알킬, 사이클로프로필, C(1-4)알킬OC(1-4)알킬, C(1-4)알킬OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 OCH3이거나; A1 및 A2는 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00264
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H, F, OCH3 또는 OH이고;
    Rb는 CH3 또는 페닐이며;
    R8은 H, CH3, OCH3 또는 F이고;
    R9는 H 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 페닐이고; 여기서, 상기 피리딜 및 페닐이 -CN, CF3, F 또는 Cl로 임의로 치환되며; 상기 이미다졸릴 및 티아졸릴이 1개 또는 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R2가 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, N-아세틸 피페리딘-4-일, N-Boc-피페리딘-4-일, N-메틸 피페리딘-4-일, 1-H-피페리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 2,4-다이메틸 티아졸-5-일, 1-메틸 이미다졸-2-일, 1-메틸-이미다졸-5-일 또는 피리딜이며; 여기서, 상기 피리딜이 CF3로 임의로 치환되고;
    R3가 H, OH이며;
    R4가 H이고;
    R5가 H, Cl, -CN, C(1-4)알킬, OC(1-2)알킬, SCH3, N(CH3)2 또는 N(CH3)OCH3이며;
    R6가 2-클로로-티오펜-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고, 여기서, 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜이 SO2CH3, NHSO2CH3, CF3, Cl, -CN, OCH3 또는 OCF3로 임의로 치환되며;
    R7이 Cl, -CN, CF3, SCH3, OCH2CF3, NA1A2, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OC(1-3)알킬, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2NA1A2 또는 OCH2CH2NH2이고;
    A1이 H 또는 CH3이며;
    A2가 OCH3, CH3, CH2CH2OH, C(O)C(1-2)알킬 또는 CH2CH2OCH3이거나; A1 및 A2가 이들이 부착된 질소와 함께,
    Figure pct00265
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 환을 형성할 수 있고;
    R8이 H 또는 CH3이며;
    R9이 H인, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올, 6-((3-클로로페닐)(하이드록시)(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-3-페닐퀴놀린-2-카르보니트릴, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)다이(피리딘-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(페닐)(피리딘-2-일)메탄올, (2-클로로-4-(다이메틸아미노)-3-페닐퀴놀린-6-일)(피리딘-2-일)(피리딘-4-일)메탄올, (4-클로로페닐)(2,4-다이클로로-3-(2-클로로페닐)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올, (2,4-다이클로로-3-페닐퀴놀린-6-일)(옥사졸-2-일)(페닐)메탄올, (4-메톡시-3-페닐-2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(피리딘-2-일)메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체 및 (4-클로로-2-메톡시-3-페닐퀴놀린-6-일)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일메탄올의 두 번째로 용출되는 거울상 이성질체(키랄셀 OD 컬럼상에서 정제한 경우)를 제외한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  7. RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, RORγt 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
  8. 제8항에 있어서, 상기 질환은 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 건선, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 호중구성 천식, 스테로이드 내성 천식, 다발성 경화증 및 전신 홍반 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 질환은 건선인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 질환은 류머티스성 관절염인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 상기 질환은 호중구성 천식인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 질환은 스테로이드 내성 천식인 방법.
  16. 제7항에 있어서, 상기 질환은 건선성 관절염인 방법.
  17. 제7항에 있어서, 상기 질환은 강직성 척추염인 방법.
  18. 제7항에 있어서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스인 방법.
  19. 제7항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  20. 류머티스성 관절염 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항의 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제를 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제와의 병용 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 개선시키는 방법.
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