CN105829295A - 与苯基连接的Rorγt喹啉基调节剂 - Google Patents

与苯基连接的Rorγt喹啉基调节剂 Download PDF

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C.R.伍德斯
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Abstract

本发明包括式I的化合物。其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义参见说明书。本发明也包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的RORγt活性的方法。

Description

与苯基连接的Rorγt喹啉基调节剂
技术领域
本发明涉及取代的喹啉化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的喹啉化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Thl7细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在其表面表达CCR6，以介导其迁移到炎症部位，并依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009).“IL-17andTh17Cells.”AnnuRevImmunol27:485-517)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并促进粒细胞的募集(Kolls,J.K.和A.Linden，(2004).“Interleukin-17familymembersandinflammation.”Immunity21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人，(2004).“Interleukin-17:themissinglinkbetweenT-cellaccumulationandeffectorcellactionsinrheumatoidarthritis”ImmunolCellBiol82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006).“DiversificationofT-helper-celllineages:findingthefamilyrootofIL-17-producingcells.”NatRevImmunol6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人，(2006).“UnderstandingtheIL-23-IL-17immunepathway.”TrendsImmunol27(1):17-23)。RORt缺陷的小鼠表观健康且繁殖正常，但显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群数量显著降低，并且EAE敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006).“TheorphannuclearreceptorRORgammatdirectsthedifferentiationprogramofproinflammatoryIL-17+Thelpercells.”Cell126(6):1121-33)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003).“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain.”Nature421(6924):744-8；Langrish,C.L.,Y.Chen等人，(2005).“IL-23drivesapathogenicTcellpopulationthatinducesautoimmuneinflammation.”JExpMed201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人，(2006).“IL-23isessentialforTcell-mediatedcolitisandpromotesinflammationviaIL-17andIL-6.”JClinInvest116(5):1310-6)。与上述发现相符，抗IL23特异性单克隆抗体会阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人，“Cuttingedge:AcriticalfunctionalroleforIL-23inpsoriasis.”JImmunol185(10):5688-91)。
在人体中的许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003).“Interleukin-17insputumcorrelateswithairwayhyperresponsivenesstomethacholine.”RespirMed97(6):726-33；Fujino,S.,A.Andoh等人，(2003).“Increasedexpressionofinterleukin17ininflammatoryboweldisease.”Gut52(1):65-70；Lock,C.,G.Hermans等人，(2002).“Gene-microarrayanalysisofmultiplesclerosislesionsyieldsnewtargetsvalidatedinautoimmuneencephalomyelitis.”NatMed8(5):500-8；Krueger,J.G.，S.Fretzin等人，“IL-17Aisessentialforcellactivationandinflammatorygenecircuitsinsubjectswithpsoriasis.”JAllergyClinImmunol130(1):145-154e9)。此外，人类基因研究显示，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的易感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人，“NOD2/CARD15,ATG16L1andIL23Rgenepolymorphismsandchildhood-onsetofCrohn'sdisease.”WorldJGastroenterol16(14):1753-8；Nunez,C.,B.Dema等人，(2008).“IL23R:asusceptibilitylocusforceliacdiseaseandmultiplesclerosis？”GenesImmun9(4):289-93；Bowes,J.和A.Barton，“Thegeneticsofpsoriaticarthritis:lessonsfromgenome-wideassociationstudies.”DiscovMed10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人，“AregulatoryvariantinCCR6isassociatedwithrheumatoidarthritissusceptibility.”NatGenet42(6):515-9)。
Ustekinumab是一种阻断IL-12和IL-23的抗p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或全身治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(GarberK.(2011).“Psoriasis:frombedtobenchandback”NatBiotech29,563–566)，进一步揭示了IL-23和RORt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗IL-17受体和抗IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp,K.A.,“Brodalumab,ananti-interleukin-17-receptorantibodyforpsoriasis.”NEnglJMed2012366(13):1181-9；Leonardi,C.,R.Matheson等人，“Anti-interleukin-17monoclonalantibodyixekizumabinchronicplaquepsoriasis.”NEnglJMed366(13):1190-9)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,DiPadova,F.(2010)EffectsofAIN457,afullyhumanantibodytointerleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoidarthritis,anduveitis.SciTranslMed2,5272)。
以上所有证据均支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物。
其中：
R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO2C(CH3)3、C(O)NH2、CH3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、噁唑基、异噁唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基(包括N-甲基哌啶-4-基)、噻唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基、或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个附加CH3基团，或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个附加CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、NH-环丙基、OCHF2、4-羟基-哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；
R6为2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、吡啶基或苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基任选地被SO2CH3、NHSO2CH3、CF3、F、Cl、-CN、OCH3或OCF3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OCH2CH2NH2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基(包括CH3)；
A2为C(1-4)烷基(包括CH3)、环丙基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，本实施方案不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(噁唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇的第二洗脱对映体、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体(当在chiralcelOD柱上纯化时)。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物。
其中：
R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO2C(CH3)3、C(O)NH2、CH3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、噁唑基、异噁唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基(包括N-甲基哌啶-4-基)、噻唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基、或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个附加CH3基团，或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个附加CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、NH-环丙基、OCHF2、4-羟基-哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；
R6为2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、吡啶基或苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基任选地被SO2CH3、NHSO2CH3、CF3、F、Cl、-CN、OCH3或OCF3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OCH2CH2NH2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基(包括CH3)；
A2为C(1-4)烷基(包括CH3)、环丙基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，本实施方案不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(噁唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇的第二洗脱对映体、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体(当在chiralcelOD柱上纯化时)。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基；其中所述吡啶基和所述苯基任选地被-CN、CF3、F或Cl取代；并且其中所述咪唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-Boc-哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基1-H-哌啶-4-基、噁唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-咪唑-5-基或吡啶基；其中所述吡啶基任选地被CF3取代；
R3为H、OH；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-2)烷基、SCH3、N(CH3)2或N(CH3)OCH3；
R6为2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基任选地被SO2CH3、NHSO2CH3、CF3、Cl、-CN、OCF3或OCH3取代；
R7为Cl、-CN、CF3、SCH3、OCH2CF3、NA1A2、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2NA1A2或OCH2CH2NH2；
A1为H或CH3；
A2为OCH3、CH3、CH2CH2OH、C(O)C(1-2)烷基或CH2CH2OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
R8为H或CH3；
R9为H；
及其药学上可接受的盐；
前提条件是，本实施方案不包括(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(噁唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇的第二洗脱对映体、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体(当在chiralcelOD柱上纯化时)。
本发明的另一个实施方案是选自下列的化合物：
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受试者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中，向所述受试者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受试者”指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“环烷基”指通过从单环碳原子移除一个氢原子而衍生的饱和或部分不饱和的单环或二环烃环基团。典型的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外的示例包括C(3-6)环烷基、C(5-8)环烷基、十氢萘基和2,3,4,5,6,7-六氢-1H-茚基。任何环烷基基团可任选地被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
如本文所用，术语“噻吩基”旨在描述通过从具有以下结构的分子移除氢原子而形成的基团：
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸式盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括且不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
由于RORγt是RORγ的N-末端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量，以单次施用或分开的日剂量施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过任何能实现其预期目的的方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与任何本发明化合物混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所述的用作药物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及使用式I中描述的化合物来制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药物。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。通常，这种前药将是所述化合物的官能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如以下文献中有描述：“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的提及分别在其范围内包括12C、13C和14C以及16O和18O。所述同位素可为放射性的或非放射性的。式I的放射性标记化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变阻隔足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。
在根据本发明的化合物具有至少一个立构中心的情况下，它们可相应地以对映异构体或非对映异构体的形式存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖于本发明的范围内。
在用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。另选地，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明的化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，J.F.W.McOmie编辑，PlenumPress,1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
缩写
在本文以及整个申请中，可使用如下缩写。
埃
Ac乙酰基
Ac2O乙酸酐
Boc叔丁氧羰基
BHT丁基化羟基甲苯
br宽峰
Bu丁基
n-BuLi正丁基锂
t-BuOH叔-丁醇
d双峰
dba二亚苄基丙酮
DCE二氯乙烷
DCM二氯甲烷
Dess-Martin过碘烷1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰基-3-(1H)-酮
DIEAN,N-二异丙基乙胺
DMA二甲基乙酰胺
DME二甲氧基乙烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
dppf(二苯基膦)二茂铁
伊顿试剂7.7重量％五氧化二磷的甲磺酸溶液
EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI电喷雾电离
Et乙基
Et2O二乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
FCC快速柱层析
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC高压液相色谱法
Hunig碱N,N-二异丙基乙胺
Hz赫兹
i-PrOH异丙醇
KHMDS双(三甲基甲硅烷基)胺基钾
LCMS液相色谱-质谱法
LDA二异丙基氨基锂
m多重峰
M摩尔(摩尔/升)
mCPBA3-氯过氧苯甲酸
Me甲基
米氏酸2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
MeOH甲醇
MeONa甲醇钠
MHz兆赫兹
min分钟
mL毫升
MS质谱法
MTBE甲基叔丁基醚
m/z质荷比
nm纳米
NaOiPr异丙醇钠
NBSN-溴琥珀酰亚胺
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR核磁共振
Ph苯基
PPA多磷酸
ppm份每一百万份
Pr丙基
q四重峰
RP-HPLC反相高压液相色谱法
s单峰
t三重峰
TBAF四丁基氟化铵
TEA三乙胺
TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
UV紫外
X-Phos2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
一般方案：
本发明中的式I的化合物可根据本领域技术人员已知的一般合成方法来合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
方案1
方案1描述了通过各种方法(途径1至4)来制备式IV的6-溴喹啉或6-碘喹啉。在途径1中，可在回流三氯氧磷时完成4-卤代苯胺II与市售的2-取代的丙二酸III的环化，从而得到6-卤代喹啉IV，其中R5和R7为Cl。在热MeOH或甲苯中用甲醇钠进行2-氯取代的亲核置换(AlanOsborne等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1(1993)181–184，以及J.Chem.Research(S),2002,4)，得到6-卤代-2-甲氧基喹啉IV。途径2示出了4-卤代苯胺II与被取代的酰氯V(酰基氯V可商购获得或通过本领域技术人员已知的工序由对应羧酸前体制备)酰化衍生得到酰胺VI，然后在DMF存在下在热三氯氧磷中发生环化反应，生成6-卤代喹啉IV，其中R5为H并且R7为Cl。采用途径3时，2-氨基苯甲酸甲酯VII可与酰氯V发生酰化反应，以形成酰胺中间体，可用碱(诸如乙醇钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)进一步处理该酰胺中间体，得到6-卤代-4-羟基喹啉-2(1H)-酮VIII。可在回流的三氯氧磷中将羟基喹啉-2(1H)-酮VIII转化成2,4-二氯喹啉IV。途径4描述了苯胺II和醛IX在乙醇中缩合形成化合物X，该化合物可在高温下在多磷酸中进一步环化，得到喹啉酮XI。然后，可如前文所述在三氯氧磷中转变为4-氯喹啉IV，其中R7为H。
方案2
方案2示出了合成，得到了式IV的6-溴喹啉或6-碘喹啉，其中R5为Cl并且R7为CF3(途径1)，以及式IV的6-碘喹啉，其中R5和R7为CF3(途径2)。采用途径1时，在升高的温度下，在伊顿试剂中将2-氨基苯甲酸XII与1,1,1-三氟丙-2-酮XIII进行环化，得到4-羟基-2-三氟甲基喹啉XIV，将其在100℃–120℃的温度下在三氯氧磷中加热可生成6-溴喹啉或6-碘喹啉IV，其中R5为Cl，并且R7为CF3。可通过途径2所示的反应顺序来形成6-碘-2,4-双(三氟甲基)喹啉IV。在78℃下用二异丙基氨基锂处理1-溴-4-氟苯XV，之后加入三氟乙酸乙酯，得到2-氟苯基-2,2,2-三氟乙酮XVI。用叠氮化钠取代XVI中的2-氟，之后用二水合氯化亚锡(II)还原，即可制得苯胺XVII。在存在三丁胺的情况下，在高温下将XVII与1,1,1-三氟丙-2-酮XIII在极性溶剂(诸如DMF或DMSO)中进行环化，可得到6-溴-2,4-双(三氟甲基)喹啉IV。然后可接着用t-BuOH中的NaI、CuI和N,N’-二甲基乙二胺在微波条件下于高温转化6-溴喹啉IV，得到6-碘-2,4-双(三氟甲基)喹啉IV，其中R5和R7为CF3。
方案3
方案3示出了式XXI的酮的合成路线(途径1至6)，其中R1和R2如本发明的具体实施方式中所述。采用途径1时，Weinreb酰胺XX可通过在碱(诸如三乙胺或Hunig碱)和偶联剂(诸如EDCI)的存在下，由酸XIX与N,O-二甲基羟胺盐酸盐和1,1-羰基二咪唑反应或与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应制得。酰胺XX可进一步用可商购获得的格氏试剂诸如R2MgX(X为Br或Cl)处理，或通过在THF中用有机金属试剂(诸如i-PrMgCl或EtMgCl)处理R2Z预先形成。另选地，可使用三乙胺或吡啶作为碱，由酰氯XXII和N,O-二甲基羟胺盐酸盐得到Weinreb酰胺XX。可在-78℃下用一当量的n-BuLi和一当量的三乙基氯硅烷处理1-甲基-1H-咪唑，接着用额外当量的n-BuLi处理，然后可向其中加入Weinreb酰胺XX，产生酮XXI，其中R2为咪唑基(途径2)。
采用途径3时，溴化物或碘化物XXIV与i-PrMgCl.LiCl或n-BuLi进行卤素与金属交换，之后加入醛XXIII，产生醇XXV。XXV用Dess-Martin过碘烷或MnO2氧化可产生酮XXI。采用途径4时，其中R2为三唑基的酮XXI可通过如下方式制备：用n-BuLi处理1-甲基-1H-1,2,3-三唑，之后与醛XXIII反应产生可与Dess-Martin过碘烷或MnO2发生氧化的醇XXV。途径5例示了对称酮XXI的制备，其中R1和R2相同。如图所示，含酸性质子的芳基或杂芳基基团XXXIX(Y＝R1或R2)一旦溶于优选的溶剂(诸如四氢呋喃)中，就可在强碱(诸如正丁基锂)的存在下于介于0和-78℃之间的温度下去质子化，然后过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中产生酮XXI，其中R1和R2相同。芳基或杂芳基溴化物或碘化物XL还可通过与正丁基锂进行锂/卤素交换来锂化，然后如前所述过量加入到甲氧基(甲基)氨基甲酸乙酯中，产生对称酮XXI。还可使用途径6来生成酮XXI，所述途径6采用芳基硼酸XXXVII与酰氯XXXVIII的钯催化交叉偶联反应，该反应使用K3PO4作为碱并使用(Ph3P)2PdCl2作为催化剂在高沸点非极性溶剂(诸如甲苯)中进行。
方案4
也可经由方案4所示的化学路线实现得到中间体酮XXVII的合成。采用途径1时，6-溴喹啉或6-碘喹啉IV用n-BuLi在-78℃下处理，然后加入醛XXIII产生仲醇喹啉XXVI，该仲醇喹啉可被Dess-Martin过碘烷或MnO2氧化成酮XXVII。另选地，酮XXVII也可通过用n-BuLi在-78℃处理下6-卤代喹啉IV，之后用DMF淬灭，得到甲醛化合物XXVIII来制备。酮XXVII可通过两步法来获得：将醛XXVIII加入到芳基碘化物或溴化物XXIX与i-PrMgCl·LiCl的反应混合物中，之后用MnO2氧化(途径2)。
如途径3所示，使醛XXX和格氏试剂诸如R1-MgClXVIII发生一锅法反应，然后用i-PrMgCl处理并加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，从而得到羟基化合物XXXI。可使用漂白剂和TEMPO将羟基氧化。然后可用热DMSO中的氨实现氟取代，从而得到苯胺XXXII。在苯磺酸的存在下，苯胺XXXII和2-(甲基亚胺基)丁酰胺XXXIII在热DMSO中缩合得到酮喹啉XXVII，其中R5为CF3，并且R7为CONHMe。
方案5
方案5示出了得到式I的化合物的合成路线(途径1至3)。如途径1所示，适当溶剂(诸如THF)中6-溴喹啉或6-碘喹啉IV的混合物可与酮XXI在-78℃下预混合，然后加入n-BuLi，或者可用n-BuLi在-78℃下预处理，然后加入酮XXI，产生式I的叔醇，其中R3为OH。采用途径2时，6-碘喹啉IV可用i-PrMgCl处理，之后加入酮XXI，产生式I的化合物，其中R3为OH。如途径3所示，芳基卤化物(碘化物或溴化物)XXIV与有机金属试剂(诸如n-BuLi、i-PrMgCl.LiCl或EtMgCl)在适当温度(诸如-78℃或0℃)下进行卤素-金属交换，之后与酮XXVII反应可产生式I的叔醇喹啉。可在酸性条件下，使用本领域已知的标准工序将其中R2为N-Boc哌啶基的式I的化合物去保护，随后用酸酐或酰化剂(如乙酰氯)处理来进一步在氮上官能化，产生式I的化合物，其中R2为N-乙酰基哌啶-4-基。
方案6
方案6示出了用于合成式I的化合物的方法，其中在R7位置处的氯或在R5和R7两个位置处的氯被氮、氧、硫或烷基取代。采用途径1、4和5时，在适当溶剂(如MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF)中、在升高的温度下用NaO(烷基)、NaS(烷基)(如NaOMe、NaSMe、NaOEt或NaOiPr)，或者在非极性溶剂(如甲苯)中、在碱(如氢化钠)的存在下用被取代的羟基试剂(如2-甲氧乙醇、2,2,2-三氟乙醇或胺取代的羟基试剂)，对2,4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)进行亲核置换，产生了其中R5为Cl并且R7为O(烷基)、S(烷基)、O(CH2)2OCH3、OCH2CF3或O(CH2)2NA1A2(其中A1和A2如本发明的具体实施方式中所定义)的式I的化合物，和其中R5和R7为O(烷基)或S(烷基)的式I的化合物。类似地，在极性溶剂(如MeOH、EtOH或Et2NCHO或DMF)中，用烷基伯胺或烷基仲胺、杂环胺或N,O-二甲基羟胺对2,4-二氯喹啉I(R5和R7为Cl)进行亲核置换，产生了式I喹啉(途径2)，其中R5为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3或Cl，并且R7为NH(烷基)、N(烷基)2、N(CH3)OCH3、NA1A2、NHC(2-3)烷基NA1A2或N(CH3)C(2-4)烷基NA1A2，其中A1和A2如上文所定义。用烷基取代喹啉I(R5和R7为Cl)中位置2和4处的氯，可在K2CO3和钯催化剂如PdCl2(dppf)的存在下使用Zn(烷基)2完成，从而产生2-烷基喹啉和2,4-二烷基喹啉I(途径3)。
方案7
方案7示出了其中R5为Cl或CN并且R7为CN或芳基的式I的化合物的合成路线。采用途径1时，在高温下在Zn、钯催化剂(如Pd2(dba)3)和配体(如dppf或X-phos)的存在下，用Zn(CN)2氰化2,4-二氯喹啉I，可产生2-氰基喹啉和2,4-二氰基喹啉I。也可以使用ArB(OH)2或ArB(OR)2和钯催化剂(诸如PdCl2(dppf))对2,4-二氯喹啉I进行铃木反应，生成式I的化合物，其中R7为苯基、被取代的苯基和五元杂芳基或六元杂芳基，诸如呋喃、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑或咪唑(途径2)。
方案8
如方案8所示，可以将式I的化合物(其中R5为氯)通过在Suzuki反应条件下用烷基硼酸或烷基硼酸酯进行处理(途径1)，使用前述条件用醇钠进行处理(途径2)，或者使用前述条件用氰化锌进行处理(途径3)，以进一步取代，从而得到式I的化合物，其中R5为烷基、O(烷基)或CN，并且R7如上所述。
方案9
在方案9中，可用碱(诸如NaH)处理叔醇I，然后在DMF中用MeI烷基化，产生其中R3为OMe的式I的化合物。
方案10示出了产生其中R3为NH2的式I的化合物的合成路线。酮亚胺XXXV可通过Ti(OEt)4介导的酮XXI与2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在回流THF中的缩合来制备。在–78℃下，将n-BuLi加入酮亚胺XXXV和6-溴喹啉或6-碘喹啉IV的反应混合物中，之后在MeOH中用HCl裂解叔丁烷亚磺酰基，释出胺I。另选地，可用氢化钠处理其中R3为OH的式I的化合物，之后添加乙酸酐或乙酰氯，室温下搅拌24至72小时，产生其中R3为OAc的乙酸酯中间体。然后，可以在甲醇中将该乙酸盐与氨溶液混合，并在60℃至85℃的温度下加热，从而得到式I的化合物，其中R3为NH2。
方案11
如方案11所示，可以如US20080188521所述，用碳酸钠和过氧化氢对式I的喹啉(其中R7为CN)进行处理，使其水解，从而得到式I的化合物，其中R7为CONH2(途径1)，或者可以用强酸(如HCl)进行处理，将CN转化为羧酸XXXIV(途径2)。在形成酸后，可使用适当的偶联试剂(诸如EDCI或HATU)在存在碱(诸如三乙胺或Hunig碱)的情况下将该酸进一步偶联至被取代的胺，从而得到式I的化合物，其中R7为CONA1A2。
方案12
如方案12所示，可由2-甲基喹啉合成制得其中R7为氨基烷基氨基亚甲基或氨基烷氧基亚甲基的式I的化合物。可如WO2010151740中所述，在升高的温度下在乙酸中用N-溴琥珀酰亚胺将式I的2-甲基喹啉溴化，产生甲基溴化物中间体XXXVI。使用本领域已知的工序在碱性条件下对该溴化物进行亲核置换，可得到式I的化合物，其中R7为-CH2NHC(2-3)烷基NA1A2或CH2N(CH3)C(2-3)烷基NA1A2(途径1)，或为CH2OC(2-3)烷基NA1A2(途径2)，A1和A2如上文所定义。
可在环境温度至40℃下，在氯化溶剂中用间氯过氧苯甲酸处理其中R1、R2或R6为吡啶基的式I的化合物，形成式I的吡啶基-N-氧化物。
方案13
如方案13所示，可在室温下或在加热条件下(WO2009091735)，在溶剂(如二氯甲烷)中用氢化物来源(如三乙基硅烷)和酸(如三氟乙酸)处理其中R3为OH的式I的化合物，来制备其中R3为H的式I的化合物。
方案14概述了式I的化合物的替代合成方法。在碱诸如三乙胺的存在下，在溶剂诸如二氯甲烷中，使2-氨基苯甲酸甲酯VII(途径1)或2-三氟酮基苯胺XVII(途径2)与苄氧基乙酰氯发生酰化反应，可分别得到酰胺XLI和XLV。酰胺XLI和XLV可与碱诸如双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾在溶剂诸如四氢呋喃中发生分子内环化反应，得到中间体6-卤代喹啉-2(1H)-酮，可如之前所述用三氯氧磷将其转化为式IV的化合物，其中R5和R7为Cl(得自途径1)，R5为CF3且R7为Cl(得自途径2)。让6-卤代喹啉IV与式XXI的酮偶联以引入R1和R2，之后使用前文所述的工序取代2-氯或4-氯，得到式XLII的喹啉，其中R1、R2、R5和R7如本发明的具体实施方式中所定义。钯催化氢化在C-3处被苄氧基取代的式XLII的化合物，可产生中间体喹啉-3-醇XLIII。可在溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如吡啶)存在下用三氟甲磺酸将喹啉-3-醇XLIII转化为对应的三氟甲磺酸酯XLIV。然后，可在溶剂混合物(如1,4-二噁烷/水)中，在存在碱(如碳酸钾)的情况下通过在钯催化下与式R6B(OR)2所示有机硼试剂交叉偶联，将三氟甲磺酸酯XLIV转化为其中R6为如上文所定义的芳基或杂芳基的式I的化合物。
方案14
实施例
本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的实施例仅意在代表本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。
中间体1：步骤a
4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰浴中搅拌5-溴-1-甲基-1H-咪唑(25.0g，155mmol，用分子筛干燥，然后过滤)的DCM(310mL)溶液，同时在氩气下经由均压加料漏斗快速滴加iPrMgCl(72mL，2.01M的THF溶液，145mmol)。用50mLTHF冲洗残余iPrMgCl，撤去冰浴并将反应体系搅拌25分钟。在室温下经由均压加料漏斗在约5分钟内逐滴加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.6g，130mmol)的THF(65mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，用5MNH4Cl水溶液(250mL)一次性地淬灭黄色混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到粗制标题化合物，为澄清浅琥珀色油状物。
中间体1：步骤b
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用MnO2(47.6g，547mmol)处理4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.2g，109mmol；中间体1：步骤a)在1,4-二噁烷(436mL)中的均质溶液，并敞放在空气中于100℃下搅拌过夜(17小时)。由于经NMR测得该反应仅完成约50％，将该反应体系冷却至室温，加入额外的MnO2(48.0g，552mmol)，并将该反应体系敞放在空气中于100℃下搅拌6.5小时，接着在室温下搅拌18天，然后滤过垫并用EtOAc洗涤黑色滤饼。用第三份MnO2(28.5g，327mmol)处理粗制滤液，并且在室温下搅拌过夜。然后如上述那样过滤反应体系并浓缩，得到粗制标题化合物，为澄清深黄色油状物。用EtOAc至50％丙酮/EtOAc梯度，通过FCC对该油状物进行纯化，得到标题化合物，为澄清深黄色油状物。
中间体1：步骤c
1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮
用TFA(26.4mL，344mmol)处理4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.1g，34.4mmol，中间体1：步骤b)在DCM(172mL)中的均质黄色溶液，并在室温下搅拌2.5小时。将反应体系从甲苯(2×100mL)中浓缩出来，并将所得的澄清浅琥珀色残余物溶解于DCM(344mL)和TEA(23.9mL，172mmol)中。逐滴加入乙酸酐(3.91mL，41.3mmol)，并将反应体系在室温下搅拌1小时。高真空浓缩反应体系，并使用95:5DCM/MeOH及作为洗脱液的2％TEA，通过FCC纯化残余物。将合并的级分浓缩，溶解于DCM(200mL)中，并用水(2×200mL)洗涤除去TEA。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。在回流下加MTBE(75mL)研磨残余物15分钟，然后让残余物冷却至室温。过滤混合物，并用MTBE(2×3mL)洗涤灰白色滤饼，在100℃下风干后，得到标题化合物，为灰白色细粉。
中间体2：步骤a
6-(三氟甲基)烟酰氯
使用注射器，向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、60mL加料漏斗和热电偶的1L三颈烧瓶中加入6-(三氟甲基)烟酸(45g，235.5mmol)、二氯甲烷(540mL)和DMF(0.910mL，11.77mmol)。向该溶液加入草酰氯(24.51mL，282.56mmol)，并使反应体系在环境温度下搅拌过夜。然后过滤反应体系，并真空浓缩澄清滤液，得到标题化合物，为呈褐色的半固体。
中间体2：步骤b
N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
向配备有顶置式搅拌器、Claisen适配器、氮鼓泡器、125mL加料漏斗和热电偶的1L3-颈烧瓶加入6-(三氟甲基)烟酰氯(49.3g，235.2mmol，中间体2：步骤a)、二氯甲烷(493mL)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(25.63g，258.8mmol)。在混合物冷却至7℃之后，加入二异丙基乙胺(90.26mL，517.6mmol)，使得添加温度不超过16℃。添加之后，使反应物升温至室温。然后，将反应体系转移到分液漏斗，并且用饱和的NaHCO3(2×100mL)水溶液洗涤有机层，之后用水(100mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并过滤。接着真空除去溶剂，得到标题化合物，为呈褐色的油状物。
中间体2：步骤c
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
向配备有顶置式搅拌器、氮鼓泡器和热电偶的3L四颈烧瓶中加入5-溴-1-甲基-1H-咪唑(47.96g，297.9mmol)，之后加入THF(537mL)。向该室温溶液加入异丙基氯化镁/氯化锂复合物[1.3MTHF溶液](246.8mL，320.8mmol)(添加温度维持在16.6℃和25℃之间)，得到乳白色悬浮液，然后将反应体系搅拌60分钟并在冰浴中冷却至5.3℃。向该混合物加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(53.66g，229.14mmol，中间体2：步骤b)的THF(268.3mL)溶液(添加温度介于5.3℃和5.6℃之间)，得到橙色混合物。添加之后，将反应物在2小时内升温至室温。在室温下搅拌18小时之后，加入THF(200mL)，并将反应物搅拌2小时。然后用冰浴将反应物冷却至4℃，并小心地用2NHCl水溶液淬灭至pH＝7，淬灭温度达到12℃。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，将相分离，并用盐水(2×200mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥、过滤，并移除溶剂。加入热醚并过滤悬浮液，得到标题化合物，为固体。
中间体3
6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉
在回流条件(130℃)下，将2-苯基丙二酸(7.62g，42.3mmol)和POCl3(32.8mL，352mmol)的混合物搅拌10分钟，并将所得的均质黄色溶液在冰浴中冷却。一次性加入4-溴-2-甲基苯胺(6.56g，35.2mmol)，并将混合物回流2小时。使深色溶液冷却至室温，用DCM(70mL)和冰(100mL)稀释，并在室温下搅拌约5-10分钟，此时会发生POCl3的放热水解(采用冰浴冷却)，然后将溶液在室温下再搅拌30分钟。用DCM(1×30mL)萃取浅黄色水层，并将合并的深色均质有机层干燥(Na2SO4)、过滤并用硅胶浓缩。将二氧化硅吸附的残余物干法上样于梯度为20％DCM/庚烷至100％DCM的快速层析柱，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体4
1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮
在氩气下，在冰浴中于1分钟内滴加Ac2O(0.373mL，3.95mmol)，对苯基(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(743mg，3.29mmol)的二氯甲烷(13.2mL)溶液和三乙胺(1.10mL，7.90mmol)的混合物进行处理，并且立即将所得的半透明混合物从冰浴中移出并在室温下搅拌过夜。然后用1MHCl水溶液(1×8mL)和1MNaOH水溶液(1×8mL)萃取反应体系，并且将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为半透明米黄色油状物，其静置后会结晶。
中间体5：步骤a
2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氯
向2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(4.78g，23.4mmol)的DCM(46mL)溶液中加入草酰氯(12.9mL，25.8mmol)。然后加入一滴DMF，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物浓缩，得到标题化合物。
中间体5：步骤b
5-溴-2-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯
向处于冰浴中的2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氯(23.4mmol，假定为之前步骤(中间体5：步骤a)中的定量收率)的DCM(50mL)溶液中加入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(4.90g，21.3mmol)，然后加入三乙胺(6.51mL，46.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。先用饱和NH4Cl水溶液洗涤反应混合物，再用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相、过滤并浓缩，然后通过快速柱层析法(50-70％DCM-庚烷)纯化残余物。从柱获得一部分纯形式的标题化合物，以及包含标题化合物和原料苯胺的混合级分。让混合级分在DCM:庚烷(1:1)中静置过夜，从而形成标题化合物的针状晶体，通过真空过滤收集所述晶体并与来自柱的干净级分合并。
中间体5：步骤c
6-溴-4-羟基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
在-78℃下，在8分钟内向5-溴-2-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(3.86g，9.28mmol，中间体5：步骤b)的THF(100mL)溶液中加入KHMDS(0.5M甲苯溶液，55.6mL，27.8mmol)。-78℃下搅拌所得的浅黄色溶液5分钟，随后转移到冰浴中，再搅拌1小时15分钟。将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取一次。加入1N的HCl水溶液，将水相酸化至pH2。酸化后形成白色沉淀物，通过真空过滤收集该白色沉淀物，然后风干，得到标题化合物，为白色粉末。
中间体5：步骤d
6-溴-2,4-二氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉
向6-溴-4-羟基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(3.17g，8.25mmol，中间体5：步骤c)的乙腈(35mL)悬浮液中加入POCl3(2.31mL，24.8mmol)。将所得的白色悬浮液在干燥管下回流加热2.5小时。让混合物冷却至室温并静置2小时。通过真空过滤收集沉淀的固体，即得到标题化合物，为白色固体。
中间体5：步骤e
6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉
向密封管中6-溴-2,4-二氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉(1.48g，3.52mmol，中间体5：步骤d)的甲苯(15mL)悬浮液中一次性地加入甲醇钠(1.90g，35.2mmol)。将所得的白色悬浮液在100℃油浴中加热24小时。加入NaHCO3水溶液(10重量％，27mL)，将混合物搅拌数分钟，并将相分离。用EtOAc萃取水相两次。用饱和NaCl水溶液洗涤有机萃取物。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，15-30％DCM-庚烷)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色粉末。
中间体6：步骤a
(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将1-甲基-1H-1,2,3-三唑(1.47g，17.7mmol，PCT国际申请2008098104)的20mLTHF溶液在干冰/乙腈浴中冷却至-40℃。通过注射器逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，10.2mL，16.3mmol)，并且将该混合物在-40℃下搅拌30分钟。然后加入1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.50g，13.6mmol)的10mLTHF溶液，并搅拌混合物5分钟，之后转移到冰/水浴。1小时后，添加饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，用水稀释并用EtOAc萃取两次。然后将包含标题化合物的水相浓缩。采用快速柱层析法(硅胶，梯度3-10％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
中间体6：步骤b
(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在氩气下，将1,4-二噁烷(100mL)中的(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.90g，9.83mmol，中间体6：步骤a)和二氧化锰(5.04g，49.3mmol)的混合物在100℃油浴中搅拌2小时。让混合物冷却至室温，然后滤过垫，用DCM冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物，为褐色粉末。
中间体7：步骤a
5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸甲酯
4℃下，将2-苯乙酰氯(7.26g，46.9mmol)滴加到CH2Cl2(90mL)中的2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(9.00g，39.1mmol)和Et3N(7.6mL，54.8mmol)的混合物中。滴加完毕后，移除冷却浴，将混合物搅拌27小时。从TLC的结果可以看出，反应产物中仍存在一部分原料2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯。加入更多2-苯乙酰氯(1.88g，12.2mmol)和Et3N(2.2mL，15.9mmol)，搅拌混合物过夜。加入K2CO3(水溶液)，分离出有机层，用CH2Cl2萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。加入CH3CN(100mL)，将沉淀的固体过滤，用Et2O洗涤，干燥，得到标题化合物。真空浓缩滤液，取固体过滤，用Et2O洗涤，干燥，得到额外的标题化合物。
中间体7：步骤b
6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
在-78℃下，将溶于己烷(48.7mL，48.7mmol)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)胺基锂缓缓加入5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸甲酯(7.71g，22.1mmol，中间体7：步骤a)的THF(50mL)溶液，颜色从无色变为澄清红色。将-78℃的混合物在4小时内升温至室温，升温期间混合物颜色变为浑浊的黄色。用水淬灭反应，再加37％HCl酸化至pH为约5。过滤沉淀的固体，用水和Et2O洗涤，风干，得到标题化合物。静置过夜后，滤液中沉淀出另一批的固体。过滤收集固体，用水和Et2O洗涤，风干，得到额外的标题化合物。
中间体7：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉
在107℃下加热6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮(8.50g，26.9mmol，中间体7：步骤b)的三氯氧磷(51mL，547mmol)溶液3.5小时，随后冷却至室温。真空蒸发POCl3后，在4℃下逐滴加入浓NH4OH(水溶液)，直到pH变为9。过滤沉淀的固体，用水洗涤，50℃下真空干燥过夜，得到标题化合物。
中间体8：步骤a
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将吡啶(27.6mL，343mmol)加入DCM(400mL)中的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(16.7g，172mmol)中。然后加入4-氯苯甲酰氯(20mL，156mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。通过真空过滤移除固体，用DCM洗涤。用1NHCl水溶液洗涤滤液，再用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到无色液体状粗制标题化合物，直接使用该粗制标题化合物而不纯化。
中间体8：步骤b
(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
在氮气气氛下在冰浴中，通过注射器在数分钟内向5-溴-1-甲基-1H-咪唑(10.4g，64.4mmol)的THF(100mL)澄清无色溶液中加入乙基溴化镁(3.0M二乙醚溶液，21.5mL，64.4mmol)。在添加期间形成白色沉淀。从冰浴中移出混合物，并搅拌20分钟，然后在冰浴中再次冷却，之后加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.7g，53.6mmol，中间体8：步骤a)。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，再用水稀释。将混合物部分浓缩以去除THF，再用DCM稀释。用1NHCl水溶液将混合物酸化至pH1，然后用饱和的NaHCO3水溶液中和。分离各相，并用DCM进一步萃取水相。用水洗涤有机萃取物，然后将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色固体。用EtOAc:庚烷(1:1，150mL)的混合物研磨粗产物。通过真空过滤收集沉淀的固体，用庚烷洗涤，得到标题化合物。
中间体9：步骤a
5-溴-2-(2-(吡啶-2-基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中装入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5g，21.73mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(4.5g，25.92mmol)、HATU(10g，26.30mmol)和DIEA(8.5g，65.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液。在20℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入100mL水来淬灭该反应。使用3×100mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(1:50)洗脱，得到标题化合物，为红色固体。
中间体9：步骤b
6-溴-3-(吡啶-2-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
在250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-[2-(吡啶-2-基)乙酰胺基]苯甲酸甲酯(3g，7.73mmol，中间体9：步骤a)和MeONa(11.7mL，31mmol，2.64MMeOH溶液)的四氢呋喃(30mL)溶液。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。然后，通过旋转蒸发仪去除溶剂，并将50mL水加入残余物中。用1MHCl水溶液调节所得混合物的pH至7。通过过滤收集固体并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，将该白色固体用于下一步骤而不作进一步纯化。
中间体9：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-2-基)喹啉
在100mL圆底烧瓶中装入6-溴-3-(吡啶-2-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.54g，7.21mmol，中间体9：步骤b)的POCl3(50mL)溶液。在120℃下将所得溶液搅拌3小时。然后加入50mL水来淬灭反应。使用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
中间体10：步骤a
5-溴-2-(2-(吡啶-3-基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中装入2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5g，21.73mmol，100％)、2-(吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(4.5g，25.92mmol)、HATU(10g，26.30mmol，100％)和DIEA(8.5g，65.77mmol，100％)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液。在20℃下将所得的溶液搅拌过夜。随后通过加入100mL水来淬灭该反应。使用3×100mL二氯甲烷萃取所得的溶液并合并有机层，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2-1:1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体10：步骤b
6-溴-3-(吡啶-3-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
在100mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-[2-(吡啶-3-基)乙酰胺基]苯甲酸甲酯(3g，7.73mmol，中间体10：步骤a)和MeONa(11.7mL，31mmol，2.64MMeOH溶液)的四氢呋喃(30mL)溶液。将所得的溶液在20℃下搅拌过夜。过滤收集固体并用水(3×5mL)洗涤。将固体真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体10：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-3-基)喹啉
在100mL圆底烧瓶中装入6-溴-3-(吡啶-3-基)喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(700mg，1.99mmol，中间体10：步骤b)的三氯化磷(20mL)溶液。将所得的溶液在120℃下搅拌3小时。将所得的混合物真空浓缩。然后加入20mL水来淬灭反应。使用3×20mL乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制标题化合物，为白色固体。
中间体11：步骤a
2-(2-(苄氧基)乙酰胺基)-5-溴苯甲酸甲酯
在0℃下向甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(15g，62.6mmol)的DCM(241mL)溶液中加入苄氧基乙酰氯(12.5mL，75.1mmol)，之后滴加Et3N(20mL，144mmol)。将所得白色悬浮液在室温下搅拌3小时。然后用饱和NH4Cl(200mL)水溶液洗涤混合物，再用水(200mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。加入MeOH(90mL)研磨粗制固体，然后真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
中间体11：步骤b
3-(苄氧基)-6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向2-(2-(苄氧基)乙酰胺基)-5-溴苯甲酸甲酯(15g，39.7mmol，中间体11：步骤a)的THF(198mL)溶液中加入KHMDS(1M的THF溶液，119mL，119mmol)。将所得溶液在室温下搅拌40分钟，然后加入另外的KHMDS(19.8mL，19.8mmol)，并在室温下继续搅拌2小时。用水(225mL)淬灭混合物，分离水层和有机层。用1NHCl水溶液将水层酸化至pH2-3。标题化合物中的一些从溶液中沉淀出，通过过滤进行收集。用EtOAc(3×200mL)萃取水相。将有机相与先前收集的固体合并，并进行超声处理。将溶液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体11：步骤c
3-(苄氧基)-6-溴-2,4-二氯喹啉
向3-(苄氧基)-6-溴-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(12.4g，35.8mmol，中间体11：步骤b)的乙腈(119mL)悬浮液中加入POCl3(10mL，107.5mmol)，然后滴加2,6-二甲基吡啶(6.26mL，53.7mmol)。将悬浮液加热至100℃并保持4小时，然后使反应体系冷却至室温。过滤固体，用MeOH冲洗，并真空干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体11：步骤d
(3-(苄氧基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶- 3-基)甲醇
将3-(苄氧基)-6-溴-2,4-二氯喹啉(2.57g，6.71mmol，中间体11：步骤c)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃，在此过程中该溶液变为白色悬浮液。然后，逐滴加入nBuLi(1.6M己烷溶液，5.87mL，9.39mmol)，并将所得的深红色溶液在-78℃下搅拌10分钟。在4分钟内，向该混合物中加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(2.23g，8.72mmol，中间体2：步骤c)的THF(30mL)溶液，并将所得的混合物在-78℃下搅拌2分钟。接着将干冰/丙酮浴替换为冰浴，并且将混合物再搅拌45分钟。然后用水淬灭反应，并用EtOAc萃取。将有机相合并、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干，得到粗产物，通过FCC(4％MeOH/DCM)纯化该粗产物，得到标题化合物。
中间体11：步骤e
(3-(苄氧基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)甲醇
向甲醇(24.6mL)中的(3-(苄氧基)-2,4-二氯喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.46g，4.4mmol，中间体11：步骤d)的混合物加入NaOMe(0.5MMeOH溶液，8.8mL，4.4mmol)，并且将所得的悬浮液加热至65℃持续8小时。然后将混合物冷却至室温，并浓缩至干。接着加入水，用2NHCl水溶液将该混合物酸化至约pH2。然后用EtOAc萃取水层。合并有机相，并用水、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机相。然后，将该有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，直接使用该标题化合物而不作进一步纯化。
中间体11：步骤f
4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧 基喹啉-3-醇
向(3-(苄氧基)-4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(2.56g，4.61mmol，中间体11：步骤e)的MeOH(97mL)溶液中加入10％Pd/C(246mg，0.23mmol)。将反应容器排空，然后置于氢气氛下保持1.5小时。然后用N2吹扫混合物，并滤过垫。将滤液浓缩至干，然后加入DCM，并将溶液浓缩至干。将所得固体在烘箱中干燥。然后通过FCC(15％MeOH/DCM)纯化固体，得到标题化合物。
中间体11：步骤g
4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧 基喹啉-3-基三氟甲磺酸酯
向4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-3-醇(750mg，1.61mmol，中间体11：步骤f)的CH2Cl2(15mL)悬浮液中加入吡啶(390L，4.84mmol)，反应体系变成溶液。将该溶液冷却至0℃，并滴加三氟甲磺酸酐(683mg，2.42mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时，然后撤去冰浴，再继续搅拌一小时。然后加入三氟甲磺酸酐(683mg，2.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将该溶液倒入1NHCl(20mL)水溶液和冰的混合物中，然后用CH2Cl2萃取水层。用水洗涤有机层，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。合并水层，并用EtOAc反萃取。合并EtOAc层，并用水洗涤，再用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将CH2Cl2和EtOAc层合并、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过FCC(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗料，得到标题化合物。
中间体12：步骤a
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇
通过注射器将异丙基氯化镁/氯化锂复合物(1.3MTHF溶液，19.5mL，25.35mmol)的溶液在0℃下逐滴加入到5-溴-1-甲基-1H-咪唑(4.12g，25.58mmol)的无水THF(130mL)溶液中。在15分钟之后，在0℃下通过插管向吡啶甲醛(2.0mL，20.93mmol)的无水THF(55mL)溶液中加入格氏溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后升温至室温持续1小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却并用饱和的氯化铵水溶液淬灭。使混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯进一步萃取分离的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体12：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮
将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.41g，7.45mmol，中间体12：步骤a)和1,4-二噁烷(52mL)中的二氧化锰(3.24g，37.27mmol)的非均质混合物在100℃下搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，滤过用DCM洗涤，并且浓缩得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体13：步骤a
2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸二乙酯
将CuI(0.26g，1.378mmol)、2-吡啶甲酸(0.24g，1.969mmol)和碳酸铯(19.24g，59.061mmol)在反应容器中混合，并且将烧瓶排空，再充入氩气(3次)。然后加入1,4-二噁烷，之后加入丙二酸二乙酯(6mL，39.374mmol)和1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(3mL，19.687mmol)。将所得的黄色悬浮液在室温下搅拌48小时，然后用饱和NH4Cl淬灭。用EtOAc(2x)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物。
中间体13：步骤b
2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸
将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸二乙酯(5.6g，17.486mmol，中间体13：步骤a)和3MNaOH水溶液的混合物在100℃油浴中搅拌1小时，冷却至室温，倒入冰水中，并用6NHCl水溶液酸化。用EtOAc萃取含水混合物。将EtOAc萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
中间体13：步骤c
6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
将2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙二酸(3.1g，11.74mmol，中间体13：步骤b)、4-溴-2-甲基苯胺(2.18g，11.74mmol)和POCl3(10mL)的混合物在105℃下加热3小时，冷却至室温，减压浓缩，然后缓慢倒入冰水中。加入NH4OH溶液，达到碱性pH(pH8–9)。过滤收集沉淀物，用H2O冲洗，并进行高真空干燥。将所得的棕褐色固体溶解于DCM中并进行层析(庚烷/DCM)，得到标题化合物。
中间体13：步骤d
6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉
将甲苯(20mL)中的6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(1.97g，4.37mmol，中间体13：步骤c)和甲醇钠(1.18g，21.84mmol)的混合物在密封管中于110℃下加热24小时，冷却至室温，用DCM稀释，在室温下搅拌30分钟，然后滤过用DCM冲洗数次。减压除去溶剂，并从MeOH中沉淀出灰白色固体产物，进行过滤和干燥，得到标题化合物。
中间体14：步骤a
4-(羟基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在2℃下通过注射器将异丙基氯化镁(2.0MTHF溶液，40.3mL，80.6mmol)的溶液逐滴加入5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(19.5g，86.3mmol)的无水THF(12mL)溶液中。30分钟后，在2℃下将4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.3g，57.3mmol)以固体形式加入格氏溶液中。在1.5小时内将反应混合物升温至10℃，之后用饱和氯化铵水溶液淬灭。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将分离的水相用乙酸乙酯进一步萃取，并且用饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩，在下一步中使用粗产物。
中间体14：步骤b
4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将Dess-Martin过碘烷试剂(30.0g，70.8mmol)加入4-(羟基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体14：步骤a，17.8g，49.5mmol)的DCM溶液中，并将该混合物搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-60％EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物，经NMR测得该标题化合物为90％纯，使该标题化合物继续进行下一步骤。
中间体14：步骤c
哌啶-4-基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
将TFA(34.4mL，449.3mmol)加入4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体14：步骤b，16.1g，44.9mmol)的DCM(450mL)溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。在旋转蒸发仪上浓缩该混合物以除去大部分TFA，并加入EtOAc/己烷的混合物。将沉淀的白色固体过滤、干燥，然后用于下一步。
中间体14：步骤d
1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮
将TEA(32.1mL，230.9mmol)加入哌啶-4-基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体14：步骤c，14.3g，38.5mmol)的DCM(427mL)溶液，之后加入乙酸酐(5.28mL，55.8mmol)。将混合物搅拌2小时，转移到分液漏斗，并用100mL的2MNaH2PO4水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-3％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体15：步骤a
N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺
在N2气氛下于室温下将嘧啶-2-羧酸钠(4.00g，27.4mmol)、咪唑盐酸盐(3.15g，30.1mmol)和1-羰基二咪唑(5.26g，31.5mmol)在乙腈(30mL)中制成浆液。然后在30分钟内将混合物升温至52℃。当反应混合物达到大约50℃时，观察到二氧化碳逸出。然后将混合物在52℃下搅拌大约2小时。将反应体系冷却至室温，然后在大约15分钟内逐份缓慢加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.54g，35.6mmol)，在每次添加后观察到温和放热。将内容物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入去离子水(25mL)和二氯甲烷(25mL)。逐滴加入6M盐酸水溶液，将水层酸化至大约pH1。然后分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相两次。用2M盐酸水溶液洗涤合并的有机相，分离后用二氯甲烷萃取酸性层两次。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。
中间体15：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-2-基)甲酮
在N2气氛下，将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(6.66g，41.4mmol)加入圆底烧瓶中，之后加入四氢呋喃(150mL)。将内容物在冰水浴中冷却至0℃。经由注射器在大约5分钟内缓慢加入EtMgBr(3.0MTHF溶液，13.3mL，39.8mmol)，然后撤去冰浴，让内容物升温并在室温下搅拌大约30分钟。然后将容器重新冷却至0℃，并且将N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺(3.09g，15.9mmol，中间体15：步骤a)的THF(20mL)溶液用插管导入反应容器中。在0℃下搅拌内容物，再缓慢升温至室温，然后在油浴中加热至40℃，在搅拌下于该温度加热大约36小时。然后将内容物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，并转移到分液漏斗。分离出水层，用EtOAc萃取两次，再用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，然后减压蒸馏，得到琥珀色油状物。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2MNH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，得到标题化合物。
中间体16：步骤a
(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
根据参考文献WO2008/98104制备1-甲基-1H-1,2,3-三唑。向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(9g，108.3mmol)的2L烧瓶中加入THF(1500mL)，并将溶液冷却至-40℃。向该无色均质溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，45mL，112.5mmol)，立即得到深褐色粘性混合物。将混合物在-10至-20℃之间保持60分钟，然后经由插管引入2,4-二甲基噻唑-5-甲醛(17.2g，121.8mmol，溶于200mLTHF)的THF溶液。加入醛后，使反应体系升温至室温。3小时后，通过倒入NH4Cl饱和水溶液中，将反应体系淬灭。用EtOAc分次(7×400mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将褐色油状物置于硅胶上层析(10％丙酮-DCM，递增至50％丙酮并递增至10％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为琥珀色固体。
中间体16：步骤b
(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮
向装有(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(10.5g，46.8mmol，中间体16：步骤a)的500mL烧瓶中加入1,4-二噁烷(400mL)，并使内容物升温而形成均质溶液。加入活化的MnO2(18g，207mmol)，并在N2气氛下在铝质加热套中将深褐色混合物加热回流。1.5小时后，趁热将内容物滤过再用温热THF冲洗。浓缩所得的浅橙色溶液，使其通过硅胶柱(25％丙酮-DCM)，得到标题化合物，为浅橙色固体。
中间体17：步骤a
N-甲氧基-N,2,4-三甲基噻唑-5-甲酰胺
向装有2,4-二甲基噻唑-5-羧酸(2.5g，15.9mmol)的烧瓶中加入DCM(75mL)，得到悬浮液。加入DMF(3mL)，得到均质溶液。然后，引入羰基二咪唑(2.84g，17.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入N,O-二甲基羟胺HCl(1.9g，19.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时，此时用水和1NNaOH水溶液稀释反应混合物，并用DCM(4×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶上进行层析(10％EtOAc-DCM渐增至40％EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体17：步骤b
(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
向装有5-溴-1-甲基-1H-咪唑(390mg，2.42mmol)的烧瓶中加入THF(8mL)，并将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入异丙基氯化镁-LiCl复合物(1.3MTHF溶液，2.5mL，3.25mmol)，得到白色悬浮液。将该反应混合物在0℃浴中搅拌30分钟，然后引入N-甲氧基-N,2,4-三甲基噻唑-5-甲酰胺(550mg，2.75mmol，中间体17：步骤a)的THF(2mL)溶液。将该反应混合物在50℃下搅拌18小时，冷却至室温，然后用NH4Cl水溶液进行淬灭。用DCM(4×50mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，再进行过滤和浓缩。在硅胶上进行层析(25％EtOAc-DCM渐增至5％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为琥珀色固体。
中间体18：步骤a
(2,4-二氯-3-甲基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
向含有6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(4g，11.33mmol，中间体7：步骤c)的烧瓶中加入THF(200mL)，得到澄清的均质溶液。将溶液放入干冰浴中冷却，并加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.25mL，10.63mmol)，得到的混合物立即变为红褐色。2分钟后，加入1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.75g，14.1mmol的10mLTHF溶液)的THF溶液，反应混合物变为浅黄色。将-78℃浴替换为0℃冰浴，40分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(4×100mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用Et2O研磨所得固体，得到标题化合物，为灰白色粉末。
中间体18：步骤b
(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮
向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(520mg，1.31mmol，中间体18：步骤a)的烧瓶中加入1,4-二噁烷(12mL)，之后加入二氧化锰(475mg，5.46mmol)。将混合物加热回流持续3.25小时，然后趁热将内容物滤过垫，再用温热THF冲洗垫。将流出物减压浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫。
中间体19：步骤a
6-溴-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇
将2-氨基-5-溴苯甲酸(3.01g，13.9mmol)、1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮(3.11g，16.5mmol)和伊顿试剂(9.3mL)的混合物在密封管中于100℃下加热4小时。然后让反应混合物冷却至室温，缓慢加入水，并将混合物剧烈搅拌约15分钟。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物。
中间体19：步骤b
6-溴-4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉
在110℃下加热6-溴-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(8.29g，22.5mmol，中间体19：步骤a)的三氯氧磷(25mL，269mmol)溶液2小时，随后真空浓缩。加入二氯甲烷和冰水，并将混合物在4℃下用浓NH4OH碱化直至pH为约10。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，浓缩，并通过快速柱层析法(120g硅胶柱，2-9％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
中间体20：步骤a
6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇
将2-氨基-5-碘苯甲酸(5.20g，19.8mmol)、1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮(3.95g，21.0mmol)和伊顿试剂(12mL)的混合物在密封管中于100℃下加热2小时。加入更多1,1,1-三氟-3-苯基丙-2-酮(1.60g，8.50mmol)，并将该混合物再加热2小时。然后将反应体系冷却至室温，加入冰水，并将混合物剧烈搅拌约20分钟。加入50％NaOH水溶液和浓NH4OH溶液直至pH9。用DCM稀释由此形成的深褐色胶状物质，得到固体沉淀物，过滤收集该固体沉淀物。用水和Et2O洗涤固体，风干，得到标题化合物。
中间体20：步骤b
4-氯-6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉
将6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(1.54g，3.71mmol，中间体20：步骤a)的三氯氧磷(5mL，53.8mmol)溶液在110℃下加热1小时45分钟，然后冷却至室温。加入冰水，并将混合物在4℃下用50％NaOH水溶液和浓NH4OH碱化直至pH9。过滤沉淀的固体，用水和Et2O洗涤，干燥，得到标题化合物。分离滤液，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，浓缩，并通过快速柱层析法(80g硅胶柱，0-5％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到约8:1比率的标题化合物与脱碘副产物即4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉的混合物，该混合物为浓稠油状物，使其凝固过夜。
中间体21
4-烟酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将THF(15mL)和CH2Cl2(5mL)中的哌啶-4-基(吡啶-3-基)甲酮盐酸盐(397mg，1.75mmol)、二碳酸二叔丁酯(710mg，3.25mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(28mg，0.23mmol)和Et3N(1.2mL，8.6mmol)的混合物搅拌3天，然后浓缩。通过快速柱层析法(40g硅胶柱，50-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物，为透明油状物。
中间体22：步骤a
(3-氯苯基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
在4℃下向N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(1.23g，5.25mmol，中间体2：步骤b)的THF(12mL)溶液中加入0.5M(3-氯苯基)溴化镁的THF(12.7mL，6.35mmol)溶液。在4℃至室温下将混合物搅拌过夜，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速柱层析法(40g硅胶柱，0-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为油状物，静置后使其凝固。
中间体22：步骤b
(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下，向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(422mg，1.20mmol，中间体7：步骤c)和(3-氯苯基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(340mg，1.19mmol，中间体22：步骤a)的THF(8mL)溶液中加入1.6Mn-BuLi的己烷(1.14mL，1.82mmol)溶液。在-78℃至10℃下将混合物搅拌2小时，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速柱层析法(24g硅胶柱，30-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
中间体23：步骤a
N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)异烟酰胺
向2-(三氟甲基)异烟酸(1.03g，5.39mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.800g，8.20mmol)和N'(乙基碳亚氨基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(EDCI，1.35g，7.04mmol)的CH2Cl2(30mL)悬浮液中加入Et3N(1.90mL，13.7mmol)，混合物立即变澄清。在室温下搅拌过夜后，加入NH4Cl(水溶液)。将混合物剧烈搅拌一段时间，然后滤除白色固体。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，并用CH2Cl2反萃取水层。将有机相合并、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，并通过快速柱层析法(40g硅胶柱，40-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为透明油状物。
中间体23：步骤b
(3-氯苯基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
使用N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)异烟酰胺(中间体23：步骤a)代替N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(中间体2：步骤b)，根据中间体22：步骤a所述的工序来制备标题化合物。
中间体24
(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇
使用(3-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮代替(3-氯苯基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体22：步骤a)，根据中间体22：步骤b所述的工序来制备标题化合物。
中间体25：步骤a
N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
将4-吡啶甲酸(3.00g，24.4mmol)和1,1-羰基二咪唑(4.74g，29.2mmol)的CH2Cl2(35mL)悬浮液搅拌约40分钟，此时悬浮液变成澄清溶液。在加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.85g，29.2mmol)后，将混合物在室温下搅拌22小时。加入水，分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。用水洗涤合并的有机层一次，并用CH2Cl2反萃取水层。将有机相合并、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，并通过快速柱层析法(80g硅胶柱，100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为透明油状物。
中间体25：步骤b
(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮
在-78℃下，向装有1-甲基-1H-咪唑(2.2mL，27.7mmol)和THF(13mL)的经热风枪干燥的烧瓶中加入1.6Mn-BuLi的己烷(18.5mL，29.6mmol)溶液。在-78℃下搅拌40分钟后，缓慢引入纯三乙基氯硅烷(4.9mL，29.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入1.6Mn-BuLi的己烷(18mL，28.8mmol)溶液，搅拌变得非常困难。撤去冷却浴，并在温度达到约10℃之前继续搅拌一段时间。将混合物重新冷却至-78℃，经由插管加入N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(3.82g，23.0mmol，中间体25：步骤a)的THF(28mL)溶液，并停止搅拌。撤去冷却浴，并在达到室温之前继续搅拌40分钟。用几滴MeOH淬灭反应。加入盐水，分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤、浓缩，并通过快速柱层析法(硅胶，先用50-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，接着用5-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体25：步骤c
(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA
在-78℃下，向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(1.46g，4.14mmol，中间体7：步骤c)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮(778mg，4.16mmol，中间体25：步骤b)的THF(65mL)溶液中加入1.6Mn-BuLi的己烷(3.90mL，6.24mmol)溶液。在-78℃至室温下搅拌过夜后，用NH4Cl(水溶液)淬灭混合物。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相、过滤、浓缩，并通过快速柱层析法(80g硅胶柱，先用100％EtOAc洗脱，接着用5-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)纯化，之后进行反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)，得到标题化合物。
中间体26
(4-丁基-2-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇· TFA
从形成(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇(中间体25：步骤c)的反应体系中分离出作为副产物的标题化合物。
中间体27
(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA
使用吡啶-2-基(吡啶-4-基)甲酮代替(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲酮(中间体25：步骤b)，根据中间体25：步骤c所述的工序来制备标题化合物。
中间体28：步骤a
2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
使用2-氟异烟酸代替4-吡啶甲酸，根据中间体25：步骤a所述的工序来制备标题化合物。
中间体28：步骤b
(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
使用2-氟-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(中间体28：步骤a)代替N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(中间体25：步骤a)，根据中间体25：步骤b所述的工序来制备标题化合物。
中间体29
4-((2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(174mg，0.490mmol，中间体7：步骤c)和4-烟酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(143mg，0.490mmol，中间体21)的THF(5mL)溶液中加入1.6Mn-BuLi的己烷(0.47mL，0.75mmol)溶液。在-78℃至0℃下将混合物搅拌3小时，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速柱层析法(40g硅胶柱，50-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为固体。
中间体30
(4-氯苯基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲酮
向装有N-甲氧基-N,2,4-三甲基噻唑-5-甲酰胺(510mg，2.55mmol，中间体17：步骤a)的烧瓶中加入THF(18mL)，并将溶液冷却至0℃。向该溶液中加入(4-氯苯基)氯化镁(1M二乙醚溶液，3.3mL，3.3mmol)。得到均质黄色混合物，让其在15分钟内升温至室温。2小时后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc(4×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上进行层析(100％DCM渐增至10％EtOAc-DCM)，得到标题化合物，为白色固体。
中间体31：步骤a
N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺
在250mL圆底烧瓶中装入4-溴苯胺(17.1g，99.42mmol)和三乙胺(30g，297mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。然后，在搅拌的情况下逐滴加入2-苯基乙酰氯(18.6g，120mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌6小时。滤出固体，并将滤液在真空下浓缩。通过从乙酸乙酯中重结晶而纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。
中间体31：步骤b
6-溴-2-氯-3-苯基喹啉
在50mL圆底烧瓶中装入N,N-二甲基甲酰胺(2.15g，29.45mmol)和三氯氧磷(20.3g，132.7mmol)，并将混合物冷却至0℃。然后，分次加入N-(4-溴苯基)-2-苯基乙酰胺(5.7g，17.87mmol，中间体23：步骤a)。将所得溶液在80℃下加热5小时，然后真空浓缩，之后用50mL的H2O稀释，再用3×50mL的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行过滤和真空浓缩。通过FCC(1:10EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体32：步骤a
5-溴-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯
使用针对中间体7：步骤a所描述的工序，并使用2-氯苯基乙酰氯代替2-苯乙酰氯制备标题化合物。
中间体32：步骤b
6-溴-3-(2-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
使用针对中间体7：步骤b所描述的工序，并使用5-溴-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体32：步骤a)代替5-溴-2-(2-苯基乙酰胺基)苯甲酸酯来制备标题化合物。
中间体32：步骤c
6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉
使用针对中间体1：步骤c所描述的工序，并使用6-溴-3-(2-氯苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(中间体32：步骤b)代替6-溴-4-羟基-3-苯基喹啉-2(7H)-酮来制备标题化合物。
实施例1a：1-(4-((4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-基)(羟基)(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在-78℃下，在1分钟内将正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.585mL，0.937mmol)加入6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉(409.8mg，0.984mmol，中间体5：步骤e)的THF(3mL)溶液中。1分钟后，经由插管加入1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(231.4mg，0.984mmol，中间体1：步骤c)的THF(5mL)溶液。-78℃下搅拌混合物10分钟，随后转移到冰浴中，再搅拌45分钟。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，用水稀释并用EtOAc(3x)萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-8％MeOH-DCM)纯化残余物，得到目标化合物，为白色固体。MSm/e573.3[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralcelOD-H，EtOH)纯化1-(4-((4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮，得到2种对映体。实施例1b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1.2:1混合物,次要的旋转异构体峰标有*)δ8.21(s,1H),8.16*(br.s.,1H),7.85*(d,J＝2.53Hz,1H),7.83(d,J＝2.53Hz,1H),7.72*(s,1H),7.70(s,1H),7.59-7.66(m,4H),7.54-7.58(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.34(s,2H),7.23(s,2H),4.78(d,J＝12.63Hz,1H),4.61*(d,J＝12.63Hz,1H),4.01(s,6H),3.95(d,J＝13.14Hz,1H),3.76*(d,J＝11.12Hz,1H),3.28(s,3H),3.27*(s,3H),3.11-3.24*(m,1H),2.94-3.04(m,1H),2.56-2.70(m,3H),2.40-2.56(m,3H),2.25-2.38(m,2H),2.05(s,3H)*,2.03(s,3H),1.13-1.44(m,6H)；MSm/e573.2[M+H]+，以及实施例1c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1.2:1混合物,次要的旋转异构体峰标有*)δ8.21(s,1H),8.16*(br.s.,1H),7.84*(d,J＝3.03Hz,1H),7.82(d,J＝2.53Hz,1H),7.71*(s,1H),7.69(s,1H),7.58-7.65(m,4H),7.52-7.58(m,2H),7.40-7.51(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.22(s,2H),4.77(d,J＝13.1Hz,1H),4.60(d,J＝13.6Hz,1H),4.00(s,6H),3.93(d,J＝12.63Hz,1H),3.74*(d,J＝13.14Hz,1H),3.27(s,3H),3.26*(s,3H),3.12-3.22(m,1H),2.92-3.05(m,1H),2.80(s,1H),2.57-2.74(m,2H),2.39-2.55(m,3H),2.22-2.39(m,2H),2.04*(s,3H),2.02(s,3H),1.12–1.46(m,6H)；MSm/e573.2[M+H]+。
实施例2a：6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲 氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-甲腈
在圆底烧瓶中装入1-(4-((4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(158mg，0.276mmol，实施例1a)、Zn(CN)2(58.3mg，0.496mmol)、Pd2(dba)3(37.9mg，0.041mmol)、纳米锌粉(5.4mg，0.083mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，27.1mg，0.055mmol)。将烧瓶排空，再充入氩气(三个循环)。然后加入二甲基乙酰胺(1.4mL，充入氩气30分钟)，并将混合物在120℃下加热4小时。将该混合物冷却到室温，滤过用EtOAc洗涤。依次用2MNH4OH水溶液、水及饱和NaCl水溶液洗涤滤液。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩至干。采用快速柱层析法(硅胶，1-8％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物。MSm/e564.3[M+H]+。
通过手性HPLC(ChiralcelOD-H，EtOH)纯化6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-甲腈，得到2种对映体。实施例2b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1.1:1混合物,次要的旋转异构体峰标有*)δ8.28(s,1H),8.24*(s,1H),7.84-7.91(m,2H),7.71-7.84(m,6H),7.63-7.71(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.21(s,2H),4.76(d,J＝14.65Hz,1H),4.59*(d,J＝11.12Hz,1H),4.06*(s,6H),3.94(d,J＝12.63Hz,1H),3.68-3.80(m,1H),3.29(s,3H),3.27*(s,3H),3.22(s,1H),3.13-3.22*(m,1H),3.10*(s,1H),2.93-3.04(m,1H),2.58-2.71(m,1H),2.23-2.57(m,5H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.12-1.47(m,6H)；MSm/e564.2[M+H]+，以及实施例2c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1.1:1混合物,次要的旋转异构体峰标有*)δ8.28(s,1H),8.24*(s,1H),7.88-7.90*(m,1H),7.85-7.87(m,1H),7.71-7.83(m,6H),7.64-7.71(m,2H),7.42–7.50(m,2H),7.31-7.34(m,2H),7.22(s,2H),4.77(d,J＝13.14Hz,1H),4.60*(d,J＝14.15Hz,1H),4.07(s,6H),3.94*(d,J＝14.15Hz,1H),3.68-3.80(m,1H),3.28(s,3H),3.27*(s,3H),3.13-3.23(m,1H),2.96-3.05*(m,1H),2.95(s,1H),2.84*(s,1H),2.58-2.70(m,1H),2.22–2.57(m,5H),2.05*(s,3H),2.03(s,3H),1.17-1.45(m,6H)；MSm/e564.2[M+H]+。
实施例3a：(4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2, 3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在-78℃下，在1分钟内将正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.547mL，0.876mmol)加入6-溴-4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉(383mg，0.919mmol，中间体5：步骤e)的THF(3mL)溶液中。5分钟后，经由插管加入(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(176mg，0.919mmol，中间体6，步骤b)的THF(15mL)溶液。-78℃下搅拌混合物5分钟，随后转移到冰浴中，再搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。用水洗涤有机相两次。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，1-7％MeOH-DCM)纯化残余物，得到目标化合物，为白色固体。MSm/e529.2[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralpackIC，75％CO2，25％(0.2％异丙胺-2-丙醇))纯化(4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，得到2种对映体。然后，在硅胶填料柱(0-5％MeOH-DCM)上进一步单独纯化这两种对映体。实施例3b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3)8.30(br.s.,1H),7.82–8.09(br.s.,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.70–7.75(m,1H),7.61–7.68(m,2H),7.36(br.s.,1H),7.26–7.32(m,1H),7.13(br.s.,1H),6.19(br.s.,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.52(s,3H)；MSm/e529.2[M+H]+，以及实施例3c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3)8.31(br.s.,1H),7.79–8.05(br.s.,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.71–7.75(m,1H),7.61–7.69(m,2H),7.36(br.s.,1H),7.26–7.32(m,1H),7.12(br.s.,1H),6.19(br.s.,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.52(s,3H)；MSm/e529.2[M+H]+。
实施例4a：6-(羟基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 基)-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-甲腈
在圆底烧瓶中装入(4-氯-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(96.6mg，0.183mmol，实施例3a)、Zn(CN)2(38.6mg，0.329mmol)、Pd2(dba)3(25.1mg，0.027mmol)、纳米锌粉(3.6mg，0.055mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，18.0mg，0.037mmol)。将烧瓶排空，再充入氩气(三个循环)。然后加入二甲基乙酰胺(1.8mL，充入氩气30分钟)，并将混合物在120℃下加热9小时。将该混合物冷却到室温，滤过用EtOAc洗涤。依次用2MNH4OH水溶液、水及饱和NaCl水溶液洗涤滤液。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。为了提高转化率，再将粗产物重新置于上述反应条件4.5小时，然后如上所述进行后处理。将残余物通过快速柱层析法(硅胶，2-8％MeOH-DCM)部分地纯化，然后通过RP-HPLC(10-90％CH3CN-H2O，0.1％TFA)进一步纯化。用饱和NaHCO3水溶液碱化HPLC级分，再部分浓缩，并用DCM(3x)萃取。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩，得到标题化合物。MSm/e519.9[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralpackIC，90％CO2，10％(0.2％异丙胺-EtOH))纯化6-(羟基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-甲腈，得到2种对映体。然后，在塞硅胶柱上(0-5％MeOH-DCM)进一步纯化对映体。实施例4b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.31(m,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.77–7.82(m,1H),7.73–7.77(m,1H),7.66–7.73(m,1H),7.35(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.16(s,1H),6.33(br.s.,1H),6.25(br.s.,1H),4.07(s,3H),3.93(s,3H),3.53(s,3H)；MSm/e520.2[M+H]+，以及实施例4c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.77–7.81(m,1H),7.73–7.77(m,1H),7.66–7.73(m,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.19(s,1H),6.30(br.s.,1H),5.54(br.s.,1H),4.08(s,3H),3.95(s,3H),3.55(s,3H)；MSm/e520.0[M+H]+。
实施例5：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇·TFA
在100mL圆底烧瓶中加入6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-2-基)喹啉(380mg，1.07mmol，中间体9：步骤c)的四氢呋喃(10mL)溶液。之后在-78℃下，在搅拌的情况下逐滴加入n-BuLi(0.43mL，1.28mmol，3.0M的己烷溶液)。在-78℃下将所得溶液搅拌30分钟。在-78℃下，在搅拌的情况下向其中逐滴加入5-[(4-氯苯基)羰基]-1-甲基-1H-咪唑(199mg，0.90mmol，中间体8：步骤b)的四氢呋喃(10mL)溶液。在搅拌的情况下，让所得溶液在室温下再反应2小时。然后加入10mL的饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应。将所得的混合物真空浓缩。通过制备型HPLC[(1#waters-2767-1)：色谱柱，SunfireprepC18，5m，19×100mm；流动相，含0.05％TFA的水和MeOH溶液(在10分钟内从45％MeOH增至65％)；检测器，UV254nm]纯化粗产物，得到标题化合物三氟乙酸盐，为白色固体。MS(ES,m/z)495[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3+D2O)δ8.86-8.69(m,1H),8.50(br.s.,1H),8.40(br.s.,0.5H),8.25(br.s.,0.5H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.5Hz,1H),7.85-7.69(m,1H),7.60-7.43(m,2H),7.43-7.30(m,4H),6.70(br.s.,0.5H),6.65(br.s.,0.5H),3.59(br.s.,3H)。
实施例6：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇·TFA
用氮气惰性气氛吹扫100mL圆底烧瓶并在该烧瓶中保持氮气惰性气氛，向该烧瓶中加入6-溴-2,4-二氯-3-(吡啶-3-基)喹啉(160mg，0.45mmol，中间体10：步骤c)的四氢呋喃(10mL)溶液。之后在-78℃下，在搅拌的情况下逐滴加入t-BuLi(0.85mL，1.35mmol，1.6M的戊烷溶液)。在-78℃下将所得溶液搅拌30分钟。在-78℃下，在搅拌的情况下向其中逐滴加入5-[(4-氯苯基)羰基]-1-甲基-1H-咪唑(121mg，0.55mmol，中间体8，步骤b)的四氢呋喃(10mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。在搅拌的情况下，让所得溶液在-40℃下再反应30分钟。在搅拌的情况下，让所得溶液在室温下反应过夜。然后加入10mL的饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应。使用3×10mL乙酸乙酯萃取所得的溶液并合并有机层，并且用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速制备型HPLC[(IntelFlash-1)：色谱柱，硅胶；流动相，含0.05％TFA的水和CH3CN溶液(在10分钟内从22％CH3CN增至44％)；检测器，UV254nm]纯化粗产物，得到标题化合物三氟乙酸盐，为灰白色固体。MS(ES,m/z)495[M+H]+和517[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.78-8.62(m,2H),8.39-8.36(m,1H),8.15-8.07(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.54-7.45(m,4H),7.00(br.s.,1H),3.74(d,J＝11.2Hz,3H)。
实施例7a：{4-氯-2-甲氧基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
在4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-3-基三氟甲磺酸酯(70mg，0.12mmol，中间体11：步骤g)、(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(35mg，0.18mmol)、PdCl2(dppf)(9mg，0.012mmol)和K2CO3(16mg，0.12mmol)的混合物中充入氮气三次。向该混合物中加入1,4-二噁烷(2mL)和水(0.3mL)，并用氮气吹扫悬浮液。将所得溶液在65℃下搅拌15小时。将反应体系冷却到室温并浓缩至干。将残余物溶解于DMSO中，过滤并通过反相HPLC(乙腈/水+TFA)纯化。通过如下方式中和酸性级分：用EtOAc稀释，并依次用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.79-8.76(m,1H),8.24-8.20(m,1H),8.08-8.05(m,2H),8.05-8.01(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.76-7.72(m,2H),7.65-7.62(m,2H),6.35(s,1H),4.00(s,3H),3.49(s,3H),3.20(s,3H)；MS(ESI)：C28H22ClF3N4O4S的质量计算值为602.1；m/z实测值为603.2[M+H]+。
{4-氯-2-甲氧基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇通过HPLC(KromasilC185M色谱柱，流动相：35-100％乙腈/水+0.25％碳酸氢铵)纯化，之后进行FCC(0-5％MeOH/DCM)，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例7b：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.81–8.77(m,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.09–8.06(m,2H),8.06–8.02(m,1H),7.97–7.93(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.66–7.62(m,2H),6.37(s,1H),4.01(s,3H),3.50(s,3H),3.21(s,3H)；MS(ESI)：C28H22ClF3N4O4S的质量计算值为602.1；m/z实测值为603.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例7c：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.80–8.77(m,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.09–8.05(m,2H),8.05–8.01(m,1H),7.96–7.92(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.66–7.61(m,2H),6.36(s,1H),4.00(s,3H),3.49(s,3H),3.21(s,3H)；MS(ESI)：C28H22ClF3N4O4S的质量计算值为602.1；m/z实测值为603.2[M+H]+。
实施例8：[4-氯-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪 唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA
使用针对实施例7a所述的工序，并使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.10–8.06(m,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.08–7.06(m,1H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ESI)：C25H20ClF3N6O2的质量计算值为528.1；m/z实测值为529.2[M+H]+。
实施例9a：5-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-2-甲氧基喹啉-3-基)嘧啶-2-甲腈·TFA
使用针对实施例7a所述的工序，并使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-甲腈代替(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.06–9.02(m,3H),8.84–8.79(m,1H),8.33–8.29(m,1H),8.12–8.08(m,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.10(s,1H),4.06(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ESI)：C26H17ClF3N7O2的质量计算值为551.1；m/z实测值为552.2[M+H]+。
5-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基喹啉-3-基)嘧啶-2-甲腈通过HPLC(CHIRACELOD20MDaicel柱，流动相：100％EtOH)纯化，之后进行FCC(0-10％MeOH/DCM)，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例9b：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,2H),8.77(m,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.98–7.94(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),6.36(s,1H),4.05(s,3H),3.48(s,3H)；MS(ESI)：C26H17ClF3N7O2的质量计算值为551.1；m/z实测值为552.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例9c：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,2H),8.80–8.76(m,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.06–8.02(m,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.75(s,1H),6.36(s,1H),4.06(s,3H),3.49(s,3H)；MS(ESI)：C26H17ClF3N7O2的质量计算值为551.1；m/z实测值为552.2[M+H]+。
实施例10：(4-氯-2-甲氧基-3-嘧啶-5-基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6- (三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA
使用针对实施例7a所述的工序，并使用嘧啶-5-基硼酸代替(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),9.04(s,1H),8.88(s,2H),8.84–8.81(m,1H),8.32–8.28(m,1H),8.12–8.08(m,1H),8.03–8.00(m,1H),7.92–7.88(m,1H),7.80–7.76(m,1H),7.11–7.09(m,1H),4.05(s,3H),3.72(s,3H)；MS(ESI)：C25H18ClF3N6O2的质量计算值为526.1；m/z实测值为527.1[M+H]+。
实施例11：{4-氯-2-甲氧基-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA
使用针对实施例7a所述的工序，并使用(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸代替(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.84–8.81(m,1H),8.30–8.27(m,1H),8.12–8.07(m,1H),8.06–8.03(m,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.97–7.95(m,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.71(m,3H),7.10–7.07(m,1H),4.02(s,3H),3.72(s,3H),3.18(s,3H)；MS(ESI)：C28H22ClF3N4O4S的质量计算值为602.1；m/z实测值为603.2[M+H]+。
实施例12：N-[3-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基]甲烷磺酰胺·TFA
使用针对实施例7a所述的工序，并使用(3-(甲基亚磺酰胺基)苯基)硼酸代替(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.85–8.81(m,1H),8.27–8.24(m,1H),8.11–8.06(m,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.75–7.70(m,1H),7.48–7.42(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.14–7.10(m,1H),7.09–7.07(m,1H),4.01(s,3H),3.72(s,3H),2.99(s,3H)；MS(ESI)：C28H23ClF3N5O4S的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.0[M+H]+。
实施例13：{4-氯-2-甲氧基-3-[5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]喹啉-6-基}(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA
使用针对实施例7a所述的工序，并使用(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)硼酸代替(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.19–9.15(m,1H),9.04(s,1H),8.91–8.87(m,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.46–8.43(m,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.13–8.08(m,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.80–7.76(m,1H),7.12–7.09(m,1H),4.05(s,3H),3.72(s,3H),3.28(s,3H)；MS(ESI)：C27H21ClF3N5O4S的质量计算值为603.1；m/z实测值为604.0[M+H]+。
实施例14a：[4-氯-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲氧基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑- 5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA
在4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基喹啉-3-基三氟甲磺酸酯(40mg，0.067mmol，中间体11：步骤g)、(5-氯噻吩-2-基)硼酸(16mg，0.1mmol)、PdCl2(dppf)(5mg，0.007mmol)和K2CO3(9mg，0.067mmol)的混合物中充入氮气三次。向该混合物中加入1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.17mL)，并用氮气吹扫悬浮液。将所得溶液在65℃下搅拌15小时。然后将混合物加热至75℃持续6小时，之后让其冷却至室温。将溶液用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。通过反相HPLC(乙腈/水+TFA)纯化粗料，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.84–8.81(m,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.11–8.06(m,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.74–7.71(m,1H),7.09–7.04(m,3H),4.06(s,3H),3.71(s,3H)；MS(ESI)：C25H17Cl2F3N4O2S的质量计算值为564.0；m/z实测值为565.0[M+H]+。
[4-氯-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲氧基喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇通过HPLC(KromasilC185M色谱柱，流动相：35-100％乙腈/水+0.25％碳酸氢铵)纯化，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例14b：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.79–8.77(m,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–8.00(m,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.08–7.06(m,1H),7.05–7.02(m,1H),6.36–6.34(m,1H),4.05(s,3H),3.48(s,3H)；MS(ESI)：C25H17Cl2F3N4O2S的质量计算值为564.0；m/z实测值为565.0[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例14c：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.80–8.76(m,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.05–8.00(m,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.74–7.70(m,1H),7.08–7.06(m,1H),7.06–7.03(m,1H),6.37–6.34(m,1H),4.05(s,3H),3.48(s,3H)；MS(ESI)：C25H17Cl2F3N4O2S的质量计算值为564.0；m/z实测值为565.0[M+H]+。
实施例15：[4-氯-2-甲氧基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪 唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇·TFA
使用针对实施例14a所述的工序，并使用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸代替(5-氯噻吩-2-基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.05–9.02(m,1H),8.84–8.80(m,1H),8.63(s,2H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.12–8.08(m,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.11–7.08(m,1H),4.09(s,3H),4.05(s,3H),3.72(s,3H)；MS(ESI)：C26H20ClF3N6O3的质量计算值为556.1；m/z实测值为557.1[M+H]+。
实施例16：4-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 甲基}-2-甲氧基喹啉-3-基)苯甲腈·TFA
使用针对实施例14a所述的工序，并使用(4-氰基苯基)硼酸代替(5-氯噻吩-2-基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.05–9.03(m,1H),8.84–8.80(m,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.11–8.07(m,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.87–7.83(m,2H),7.74(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.57–7.53(m,2H),7.10–7.07(m,1H),4.00(s,3H),3.72(s,3H)；MS(ESI)：C28H19ClF3N5O2的质量计算值为549.1；m/z实测值为550.2[M+H]+。
实施例17：N-[4-(4-氯-6-{羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}-2-甲氧基喹啉-3-基)苯基]甲烷磺酰胺·TFA
使用针对实施例14a所述的工序，并使用(4-(甲基亚磺酰胺基)苯基)硼酸代替(5-氯噻吩-2-基)硼酸来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.05–9.03(m,1H),8.84–8.81(m,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.11–8.06(m,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.37–7.30(m,4H),7.09–7.06(m,1H),4.00(s,3H),3.72(s,3H),3.04(s,3H)；MS(ESI)：C28H23ClF3N5O4S的质量计算值为617.1；m/z实测值为618.2[M+H]+。
实施例18a：6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)-3-苯基喹啉-2, 4-二甲腈
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇(227.8mg，0.494mmol，实施例64)、氰化锌(73.8mg，0.628mmol)、锌粉(8.8mg，0.135mmol)、dppf(27.7mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(22.6mg，0.0247mmol)装入经烘箱干燥的微波瓶中。将微波瓶排空并用氮气回填。通过注射器将二甲基乙酰胺(3mL)加入到混合物中。将氮气鼓泡通入反应混合物中5分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热1小时，然后在100℃下加热3小时。将混合物冷却至环境温度，滤过并用乙酸乙酯冲洗。用5M氢氧化铵水溶液碱化滤液，分离水层和有机层，并用过量的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。由于LCMS显示反应不完全(存在原料和单氰酸化产物)，将粗料置于附加的反应条件下。在经烘箱干燥的微波瓶中，将干燥粗料与氰化锌(80.1mg，0.682mmol)、锌粉(8.7mg，0.133mmol)、X-Phos(32.7mg，0.0665mmol)和Pd2(dba)3(62.2mg，0.0679mmol)混合。将微波瓶排空并用氮气回填。通过注射器将二甲基乙酰胺(3.4mL)加入到混合物中。将氮气鼓泡通入反应混合物中5分钟，在氮气正压下搅拌混合物并在120℃下加热1.25小时。将混合物冷却至环境温度，滤过并用乙酸乙酯冲洗。用5M氢氧化铵水溶液碱化滤液，分离水层和有机层，并用过量的乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。先使用快速柱层析法(硅胶，0-5％MeOH-DCM)，再使用反相色谱法(乙腈/H2O+0.05％TFA)来纯化粗产物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化产物级分，并用DCM萃取，之后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝4.5Hz,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.78(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.64-7.58(m,5H),7.48(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(s,1H),6.40(s,1H),3.41(s,3H)；MSm/e443.2[M+H]+。
通过手性SFC(ChiralPakAD，100％乙醇)纯化6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲基)-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈，得到两种纯对映体。第一洗脱对映体为实施例18b：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝4.3Hz,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.78(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.66-7.57(m,5H),7.51(s,1H),7.37(ddd,J＝7.5,4.9,0.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.41(s,1H),3.42(s,3H)；MSm/e443.2[M+H]+。第二洗脱对映体为实施例18c：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.78(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.66–7.58(m,5H),7.48(s,1H),7.37(dd,J＝7.1,5.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.40(s,1H),3.41(s,3H)；MSm/e443.2[M+H]+。
实施例19a：6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2- 甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲腈
在装有(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.19g，0.305mmol，实施例63)的圆底烧瓶中加入Zn(CN)2(64.47mg，0.596mmol)、Pd2(dba)3(41.9mg，0.046mmol)、纳米锌粉(5.9mg，0.092mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，29.9mg，0.061mmol)。将烧瓶排空，再充入氩气(3x)。然后加入二甲基乙酰胺(1.5mL，经脱气)，并将混合物在120℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释后使其滤过再用EtOAc冲洗。用饱和NH4Cl水溶液和H2O稀释滤液，并且分离水层和有机层。再次用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，并用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到油状物。LC/MS表明存在产物及大量原料。将混合物重新置于上述条件下，并在120℃油浴中再加热4小时。在后处理(与上文相同)后，通过色谱法(含10％MeOH的DCM梯度洗脱液)纯化粗产物，得到标题化合物。
通过手性HPLC(Chiralpak(IC)；溶剂A＝CO2；溶剂B＝甲醇+0.2％IPA；流速50mL/min；波长254nM；温度40度)纯化6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-4-甲腈，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例19b：1HNMR(400MHz,CDCl3)8.74-8.87(m,1H),8.06-8.16(m,1H),7.91-8.02(m,1H),7.65-7.74(m,1H),7.54-7.65(m,2H),7.42-7.52(m,2H),7.32-7.41(m,2H),6.44-6.60(m,1H),4.09(s,3H),3.28-3.51(s,3H),2.67(s,3H)；MS(ESI)614(M+H)+。第二洗脱对映体为实施例19c：1HNMR(400MHz,CDCl3)8.75-8.86(m,1H),8.05-8.16(m,1H),7.89-8.02(m,1H),7.65-7.77(m,1H),7.54-7.63(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.32-7.42(m,2H),6.40-6.60(m,1H),4.08(s,3H),3.35-3.56(宽单峰,3H),2.68(s,3H)；MS(ESI)614(M+H)+。
实施例20：1-(4-((2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌 啶-1-基)乙酮
在–78℃下，通过注射器将正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)逐滴加入6-溴-2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉(0.32g，0.88mmol，中间体3)的无水脱氧THF(10mL)溶液中。2分钟后，通过注射器逐滴加入1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(0.203g，0.88mmol，中间体4)的无水THF(4mL)溶液。使用额外2mLTHF完成定量添加。10分钟后，将烧瓶从干冰浴中移出，并置于冰水浴中。1小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并在水和EtOAc之间分配混合物。分离水层和有机层，用EtOAc进一步萃取水相，并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过快速柱层析法(硅胶，0-100％EtOAc-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物。MSm/e519.1(M+H)+。
实施例21a：6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(苯基)甲基)-8-甲基-3-苯基喹啉- 2,4-二甲腈
在微波瓶中装入1-(4-((2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(240mg，0.46mmol，实施例20)、Zn(CN)2(55.7mg，0.480mmol)、Pd2(dba)3(43.3mg，0.047mmol)、锌粉(6.05mg，0.0926mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，22.1mg，0.046mmol)。然后加入二甲基乙酰胺(2.4mL)，将混合物充入氮气10分钟，并置于在120℃下预热的铝块中2小时。将该混合物冷却到室温，滤过用EtOAc洗涤。依次用2MNH4OH水溶液和NaCl水溶液洗涤滤液。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0至100％EtOAc-DCM)纯化残余物。MS(ESI)501.3(M+H)+。
通过手性HPLC(ChiralcelOD，80％庚烷/20％乙醇)纯化6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(苯基)甲基)-8-甲基-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈，得到2种对映体。通过反相HPLC(5-85％CH3CN-H2O，0.05％TFA)进一步纯化这2种对映体。将产物转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取)，再浓缩有机级分，得到标题化合物。第一洗脱对映异构体为实施例21b：1HNMR(600MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物)δppm8.35–8.32(m,1H),7.84–7.81(m,1H),7.66–7.59(m,5H),7.58–7.55(m,2H),7.41–7.37(m,2H),7.31–7.24(m,1H),4.75(d,J＝13.4Hz,0.5H),4.69(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.89(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.82(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.16(t,J＝12.2Hz,0.5H),3.12–3.03(m,0.5H),2.89–2.83(m,1H),2.82(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.67–2.53(m,1H),2.38(s,0.5H),2.36(s,0.5H),2.07(s,1.5H),2.06(s,1.5H),1.46–1.21(m,4H)；MSm/e501.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例21c：1HNMR(600MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物)ppm8.35–8.32(m,1H),7.84–7.81(m,1H),7.65–7.59(m,5H),7.58–7.55(m,2H),7.41–7.37(m,2H),7.31–7.24(m,1H),4.75(d,J＝13.5Hz,0.5H),4.69(d,J＝13.5Hz,0.5H),3.89(d,J＝13.7Hz,0.5H),3.82(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.18–3.14(m,0.5H),3.11–3.07(m,0.5H),2.86–2.83(m,1H),2.82(s,1.5H),2.80(s,1.5H),2.68–2.54(m,1H),2.37(s,0.5H),2.35(s,0.5H),2.07(s,1.5H),2.06(s,1.5H),1.47–1.21(m,4H)；MSm/e501.2[M+H]+。
实施例22：(4-氯苯基)(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)甲醇
采用类似于实施例20所述的方法，并使用(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体8：步骤b)代替1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(中间体4)来制备标题化合物。MSm/e508.1(M+H)+。
实施例23a：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基-3-苯基 喹啉-2,4-二甲腈
采用类似于实施例21a所述的方法，并使用(4-氯苯基)(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实施例22)代替1-(4-((2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(实施例20)来制备标题化合物。MSm/e490.2(M+H)+。
通过手性HPLC(ChiralcelOD，50％庚烷/20％乙醇)纯化6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-8-甲基-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈，得到2种对映体。通过反相HPLC(5-85％CH3CN-H2O，0.05％TFA)进一步纯化这2种对映体。将产物转变成游离碱(用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取)，再浓缩有机级分，得到标题化合物。第一洗脱对映异构体为实施例23b：1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm8.21(s,1H),7.62–7.49(m,6H),7.24(s,5H),6.29(s,1H),3.32(s,3H),2.70(s,3H)；MSm/e490.2[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例23c：1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.67–7.56(m,6H),7.35–7.28(m,4H),7.14(s,1H),6.27(s,1H),3.35(s,3H),2.75(s,3H)；MSm/e490.2[M+H]+。
实施例24：(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
采用类似于实施例20所述的方法，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(中间体2：步骤c)代替1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(中间体4)来制备标题化合物。MSm/e543.1(M+H)+。
实施例25a：6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8- 甲基-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈
采用类似于实施例21a所述的方法，并使用(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(实施例24)代替1-(4-((2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(实施例20)来制备标题化合物。MSm/e525.2(M+H)+。
通过手性HPLC(ChiralcelOD，80％庚烷/20％乙醇)纯化6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈，得到2种对映体。第一洗脱对映体为实施例25b：1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.66–7.59(m,6H),7.37(s,1H),6.45(s,1H),5.29(s,1H),3.41(s,3H),2.80(s,3H)；MSm/e525.2(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例25c：1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.67–7.58(m,6H),7.31(s,1H),6.38(d,J＝1.2Hz,1H),5.94(s,1H),3.39(s,3H),2.79(s,3H)；MSm/e525.2(M+H)+。
实施例26：1-(4-((2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
采用类似于实施例20所述的方法，并使用1-(4-(6-(三氟甲基)烟酰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体14：步骤d)代替1-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙酮(中间体4)来制备标题化合物。MSm/e588.2(M+H)+。
实施例27a：6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8- 甲基-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈
采用类似于实施例21a所述的方法，并使用1-(4-((2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(实施例26)来制备标题化合物。MSm/e570.3(M+H)+。
6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-甲基-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈通过手性SFC(ChiralpakAD-H，5μm，250×20mm，流动相：75％CO2，25％甲醇–异丙醇的50/50v/v混合物)纯化。第一洗脱对映体为实施例27b：1HNMR(600MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物)δppm8.98–8.94(m,1H),8.41–8.32(m,1H),8.16–8.13(m,1H),7.87(s,0.5H),7.79(s,0.5H),7.71–7.66(m,1H),7.65–7.56(m,5H),4.74-4.68(m,1H),3.96–3.64(m,2H),3.21–3.08(m,1H),2.93–2.88(m,1H),2.84(s,1.5H),2.83(s,1.5H),2.65–2.60(m,1H),2.03(s,1.5H),2.02(s,1.5H),1.58–1.34(m,4H)；MSm/e570.3(M+H)+，并且第二洗脱对映体为实施例27c：1HNMR(600MHz,CDCl3,旋转异构体的混合物)δppm9.01–8.93(m,1H),8.39–8.36(m,1H),8.16–8.13(m,1H),7.87(s,0.5H),7.79(s,0.5H),7.69–7.67(m,1H),7.66–7.58(m,5H),4.74-4.68(m,1H),3.97–3.64(m,2H),3.22–3.06(m,1H),2.93–2.88(m,1H),2.84(s,1.5H),2.83(s,1.5H),2.70–2.53(m,1H),2.03(s,1.5H),2.02(s,1.5H)1.58–1.34(m,4H)；MSm/e570.3(M+H)+。
实施例28：6-((4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基-2-(三 氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
从形成实施例31a的反应中分离得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)9.04(s,1H),8.40(d,J＝9.09Hz,1H),8.34(d,J＝2.02Hz,1H),8.06(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.84(d,J＝8.59Hz,2H),7.70(d,J＝8.59Hz,2H),7.54-7.60(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.09(d,J＝1.52Hz,1H),3.70(s,3H)；MSm/e510.1[M+H]+。
实施例29：1-(4-((4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲 基)哌啶-1-基)乙酮·TFA
将CH2Cl2(4mL)中的(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲醇(198mg，0.400mmol，实施例70)、乙酰氯(0.060mL，0.84mmol)和Et3N(0.16mL，1.15mmol)的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩至干。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.82(t,J＝8.08Hz,1H),8.69-8.75(m,2H),8.27(d,J＝9.09Hz,1H),8.18-8.24(m,1H),7.94-8.02(m,1H),7.49-7.55(m,3H),7.26-7.34(m,2H),4.55-4.65(m,1H),3.91-4.05(m,1H),3.15-3.27(m,2H),2.67-2.77(m,1H),2.08(d,J＝4.04Hz,3H),1.52(m,4H)；MSm/e540.3[M+H]+。
实施例30a：6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-2-(三氟 甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
采用针对实施例31a所述的工序，使用1-(4-((4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮·TFA(实施例29)代替(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(实施例62)，另外还使反应混合物在120℃下加热10小时来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.87-8.93(m,1H),8.74(d,J＝5.56Hz,1H),8.62(dd,J＝2.02,5.56Hz,1H),8.37(d,J＝9.09Hz,1H),8.25-8.32(m,1H),8.00-8.07(m,1H),7.53-7.62(m,3H),7.41-7.50(m,2H),4.55-4.66(m,1H),3.92-4.03(m,1H),3.16-3.28(m,2H),2.68-2.77(m,1H),2.08(d,J＝5.05Hz,3H),1.41-1.67(m,4H)；MSm/e531.3[M+H]+。
通过在饱和NaHCO3水溶液与DCM(x1)之间分配，接着在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc(x3)之间分配，而中和6-((1-乙酰基哌啶-4-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲腈。干燥(Na2SO4)有机层，过滤、浓缩至干，并通过手性HPLC(ChiralcelOD，CH3CN)纯化，得到两种纯的对映体。实施例30b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的约1:1混合物)δ8.77-8.94(m,1H),8.54(dd,J＝1.52,12.13Hz,1H),8.38-8.50(m,1H),8.29(t,J＝9.09Hz,1H),8.07(dd,J＝2.02,9.09Hz,0.5H),7.99(dd,J＝2.02,9.09Hz,0.5H),7.95(d,J＝8.08Hz,1H),7.47-7.65(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.19-7.34(m,1H),5.55-5.84(m,2H),5.08-5.18(m,1H),4.56-4.77(m,1H),3.71-3.93(m,1H),3.00-3.21(m,1H),2.78-2.96(m,1H),2.52-2.66(m,1H),1.37-1.75(m,3H),1.22-1.35(m,1H)；MSm/e531.3[M+H]+。实施例30c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的约1:1混合物)δ8.79-8.93(m,1H),8.54(dd,J＝1.52,11.62Hz,1H),8.40-8.50(m,1H),8.29(t,J＝8.34Hz,1H),8.06(dd,J＝2.02,9.09Hz,0.5H),7.99(dd,J＝2.02,9.09Hz,0.5H),7.94(d,J＝8.08Hz,1H),7.51-7.59(m,3H),7.36-7.44(m,2H),7.25-7.34(m,1H),5.62-5.95(m,2H),4.93-5.03(m,1H),4.59-4.76(m,1H),3.76-3.90(m,1H),3.03-3.20(m,1H),2.80-2.93(m,1H),2.52-2.68(m,1H),1.36-1.74(m,3H),1.20-1.36(m,1H)；MSm/e531.3[M+H]+。
实施例31a：6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基-2-(三 氟甲基)喹啉-4-甲腈·TFA
在装有(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(145mg，0.190mmol，实施例62)、Pd2(dba)3(18mg，0.020mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(X-Phos，10mg，0.021mmol)、氰化锌(11.5mg，0.098mmol)和纳米锌粉(2.5mg，0.038mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液的压力管中充入氮气8分钟，然后在120℃下加热2.5小时。将该混合物冷却至室温，然后滤过注射器过滤器。滤液经真空浓缩后，加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。分离出有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至干。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.39(d,J＝8.59Hz,1H),8.34(d,J＝2.02Hz,1H),8.05(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.42-7.50(m,6H),7.04(s,1H),3.71(s,3H)；MSm/e519.2[M+H]+。
通过在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，而中和6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-4-甲腈。干燥(Na2SO4)有机层，过滤、浓缩至干，并通过手性HPLC(ChiralcelOD，90％庚烷/10％EtOH)纯化，得到两种纯的对映体。实施例31b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.23(d,J＝9.09Hz,1H),7.78(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.52-7.62(m,3H),7.36-7.43(m,2H),7.28-7.36(m,4H),7.18-7.28(m,1H),6.29(s,1H),3.37(s,3H)；MSm/e519.2[M+H]+。实施例31c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.23(d,J＝9.09Hz,1H),7.78(d,J＝9.09Hz,1H),7.50-7.64(m,3H),7.35-7.43(m,2H),7.27-7.35(m,4H),7.19-7.28(m,1H),6.28(s,1H),3.37(s,3H)；MSm/e519.2[M+H]+。
实施例32a：(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)(吡啶-2-基)甲醇·TFA
70℃下，将(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇·TFA(53mg，0.073mmol，实施例61)和0.5MNaOMe在MeOH(0.80mL，0.40mmol)中的混合物在密封管中加热2小时。蒸发溶剂，加入水。用EtOAc萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.62(d,J＝4.04Hz,1H),8.41(d,J＝2.02Hz,1H),8.19(d,J＝9.09Hz,1H),8.02(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.93(td,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.79(d,J＝8.08Hz,1H),7.47-7.52(m,3H),7.36-7.45(m,3H),7.08(d,J＝1.52Hz,1H),3.63(s,3H),3.55(s,3H)；MSm/e491.2[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和该外消旋体。干燥(Na2SO4)有机层，过滤、浓缩至干，并通过手性HPLC(ChiralcelOD，90％庚烷/10％EtOH)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例32b：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝4.55Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),7.88(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.72(td,J＝1.52,7.58Hz,1H),7.50(s,1H),7.43-7.49(m,3H),7.30-7.40(m,3H),7.23(d,J＝8.08Hz,1H),6.37(s,1H),3.50(s,3H),3.44(s,3H)；MSm/e491.2[M+H]+。
实施例33a：(4-氯苯基)(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
70℃下，将(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA(80mg，0.11mmol，实施例62)和0.5MNaOMe在MeOH(0.50mL，0.25mmol)中的混合物在密封管中加热7小时。然后加入更多0.5MNaOMe的MeOH(0.35mL，0.18mmol)溶液，并将该混合物在相同的温度下再加热1小时。蒸发溶剂，加入DMSO。在滤过注射器过滤器后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化滤液，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.25(d,J＝2.02Hz,1H),8.23(d,J＝9.09Hz,1H),7.88(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.47-7.52(m,4H),7.41-7.47(m,3H),7.36-7.41(m,2H),6.97(s,1H),3.71(s,3H),3.53(s,3H)；MSm/e524.3[M+H]+。
通过在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配，而中和(4-氯苯基)(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇。干燥(Na2SO4)有机层，过滤、浓缩至干，并通过手性HPLC(ChiralpakOJ，100％MeOH)纯化，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例33b：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.20(m,2H),7.77(dd,J＝2.27,8.84Hz,1H),7.44-7.55(m,3H),7.34-7.40(m,2H),7.29-7.34(m,4H),7.24-7.29(m,1H),6.34(br.s.,1H),3.48(s,3H),3.36(s,3H)；MSm/e524.3[M+H]+，并且第二洗脱对映体为实施例33c：1HNMR(400MHz,CDCl3)8.14-8.20(m,2H),7.77(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.44-7.50(m,3H),7.36(d,J＝4.04Hz,2H),7.29-7.34(m,4H),7.23-7.29(m,1H),6.32-6.36(m,1H),3.48(s,3H),3.37(s,3H)；MSm/e524.1[M+H]+。
实施例34a：1-(4-((4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(羟基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
采用针对实施例62所述的工序，使用1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)哌啶-1-基)乙酮(中间体1：步骤c)代替(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体8：步骤b)，另外还使反应始终在-78℃下进行来制备外消旋标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD,旋转异构体的约1:1混合物)δ8.86(s,1H),8.56(d,J＝4.04Hz,1H),8.27(d,J＝9.09Hz,1H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝9.09Hz,1H),7.45-7.58(m,3H),7.31(d,J＝2.53Hz,2H),4.66(d,J＝13.14Hz,0.5H),4.46(d,J＝12.63Hz,0.5H),4.04(d,J＝13.64Hz,0.5H),3.84(d,J＝13.64Hz,0.5H),3.60(s,1.5H),3.58(s,1.5H),3.25-3.30(与溶剂重叠,m,0.5H),3.05(td,J＝2.53,13.14Hz,0.5H),2.67-2.86(m,1.5H),2.55(td,J＝3.03,12.88Hz,0.5H),2.09-2.28(m,1H),2.08(s,1.5H),2.03(s,1.5H),1.41-1.63(m,1H),1.27-1.41(m,1H),1.05-1.27(m,1H)；MSm/e543.2[M+H]+。
通过在饱和的NaHCO3水溶液和DCM之间进行分配，而中和该外消旋体。干燥(Na2SO4)有机层，过滤、浓缩至干，并通过手性HPLC(ChiralcelOD，100％EtOH)纯化，得到两种纯的对映体。实施例34b：(从手性柱上洗脱的第一对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的约1.5:1混合物)δ8.45(d,J＝13.64Hz,1H),8.20(dd,J＝4.04,8.59Hz,1H),7.68(t,J＝10.11Hz,1H),7.48-7.53(m,3H),7.24-7.34(m,2H),7.10-7.24(m,2H),4.65(d,J＝12.63Hz,0.6H),4.56(d,J＝13.14Hz,0.4H),3.91(d,J＝13.14Hz,0.4H),3.66-3.79(m,0.6H),3.31(s,1.8H),3.29(s,1.2H),3.18(t,J＝12.38Hz,0.4H),2.97(t,J＝12.13Hz,0.6H),2.38-2.69(m,2H),2.34(d,J＝13.14Hz,0.4H),2.22(d,J＝12.63Hz,0.6H),2.01(s,1.8H),1.95(s,1.2H),1.13-1.55(m,2.4H),1.09(d,J＝12.63Hz,0.6H)；MSm/e543.2[M+H]+。实施例34c：(从手性柱上洗脱的第二对映体)1HNMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体的约1.5:1混合物)δ8.46(d,J＝12.63Hz,1H),8.20(dd,J＝3.79,8.84Hz,1H),7.68(t,J＝10.11Hz,1H),7.46-7.53(m,3H),7.24-7.35(m,2H),7.10-7.23(m,2H),4.64(d,J＝13.14Hz,0.6H),4.55(d,J＝12.63Hz,0.4H),3.90(d,J＝13.14Hz,0.4H),3.72(d,J＝13.14Hz,0.6H),3.31(s,1.8H),3.29(s,1.2H),3.18(t,J＝12.38Hz,0.4H),2.97(t,J＝12.38Hz,0.6H),2.38-2.68(m,2H),2.34(d,J＝12.63Hz,0.4H),2.21(d,J＝13.14Hz,0.6H),2.01(s,1.8H),1.94(s,1.2H),1.12-1.58(m,2.4H),1.08(d,J＝12.63Hz,0.6H)；MSm/e543.2[M+H]+。
实施例35：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基- 1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(100mg，0.2mmol，实施例67)的烧瓶中加入MeOH(6mL)，然后加入固体NaOMe(50mg，0.88mmol，95％纯)。将反应混合物加热回流持续24小时，然后让其冷却至室温，滤过并用MeOH冲洗。减压除去MeOH，用水稀释残余物，并用EtOAc(3×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.57–7.39(m,4H),7.38–7.30(m,2H),7.17(s,1H),4.75(s,1H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),2.56(s,3H),2.12(s,3H)；MS(ESI)：C25H22ClN5O2S的质量计算值为491.1，m/z实测值为492.0[M+H]+。
实施例36：(2-氯-4-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基- 1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(100mg，0.2mmol，实施例67)的烧瓶中加入MeOH(6mL)，然后加入固体NaOMe(50mg，0.88mmol，95％纯)。将反应混合物加热回流持续24小时，然后让其冷却至室温，滤过并用MeOH冲洗。减压除去MeOH，用水稀释残余物，并用EtOAc(3×40mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.54–7.44(m,3H),7.43–7.39(m,2H),7.23(s,1H),3.95(br.s,1H),3.93(s,3H),3.48(s,3H),2.59(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)：C25H22ClN5O2S的质量计算值为491.1，m/z实测值为492.0[M+H]+。
实施例37：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(120mg，0.24mmol，实施例68)的微波瓶中加入MeOH(4mL)，然后加入固体NaOMe(60mg，1.11mmol，95％纯)。将微波瓶密封并排空，并且将混合物加热至75℃持续5.5小时。减压除去MeOH，用水稀释残余物，并用EtOAc(4×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.60–7.37(m,5H),7.26(s,1H),3.75(s,3H),3.55(s,3H),2.62(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ESI)：C26H23ClN4O2S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.1[M+H]+。
实施例38：(2-氯-4-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(120mg，0.24mmol，实施例68)的微波瓶中加入MeOH(4mL)，然后加入固体NaOMe(60mg，1.11mmol，95％纯)。将微波瓶密封并排空，并且将混合物加热至75℃持续5.5小时。减压除去MeOH，用水稀释残余物，并用EtOAc(4×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)纯化，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.51–7.38(m,3H),7.35–7.27(m,2H),7.24(s,1H),4.00(s,3H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ESI)：C26H23ClN4O2S的质量计算值为490.1；m/z实测值为491.1[M+H]+。
实施例39：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基- 1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
向装有1-甲基-1H-1,2,3-三唑(125mg，1.5mmol)的烧瓶中加入THF(10mL)，并将该无色溶液冷却至-45℃。然后加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.6mL，1.5mmol)，得到悬浮液。在-40℃与-10℃之间搅拌该悬浮液30分钟，然后引入(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(500mg，1.26mmol，中间体18：步骤b，溶于5mLTHF)的THF溶液，并让混合物升温至室温。1小时后，将反应混合物加热至40℃持续3小时，然后用NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取水相部分，然后用DCM(3×50mL)萃取水相部分。用盐水分别洗涤各有机相部分，用MgSO4干燥，过滤、合并、浓缩至干。在硅胶上进行层析(5％MeOH-DCM渐增至10％MeOH)，将所得材料通过制备型TLC(5％2M-NH3-MeOH-EtOAc)重新纯化，得到标题化合物，为浅棕褐色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.45–8.36(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.66–7.46(m,4H),7.46–7.30(m,2H),7.01(s,1H),5.94(s,1H),3.91(s,3H),3.34(s,3H),2.17(s,3H)。MS(ESI)：C24H20Cl2N6O的质量计算值为478.1，m/z实测值为479.1[M+H]+。
实施例40a：(2-氯-4-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(1.1g，2.29mmol，实施例39)的烧瓶中加入MeOH(30mL)，然后加入固体NaOMe(505mg，9.35mmol，95％纯)。将混合物加热至80℃持续5小时，然后冷却回室温，并且减压除去MeOH。将粗料通过硅胶填料(5％MeOH-DCM)，得到浅褐色固体。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)进一步纯化该材料，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.58–7.36(m,6H),6.90(s,1H),4.01(s,3H),3.69(s,3H),3.55(s,3H),2.66(s,3H)；MS(ESI)：C25H23ClN6O2的质量计算值为474.2，m/z实测值为475.1[M+H]+。
通过手性色谱法，使用[ChiralpakAD，1000A，20M(Diacel)，庚烷:2-丙醇(80:20，含0.2％TEA)分离外消旋混合物，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例40b，并且第二洗脱对映体为实施例40c。
实施例41a：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1- 甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(1.1g，2.29mmol，实施例39)的烧瓶中加入MeOH(30mL)，然后加入固体NaOMe(505mg，9.35mmol，95％纯)。将混合物加热至80℃持续5小时，然后冷却回室温，并且减压除去MeOH。将粗料通过硅胶填料(5％MeOH-DCM)，得到浅褐色固体。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)进一步纯化该材料，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.50–7.37(m,4H),7.34–7.25(m,2H),6.87(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.70(s,3H),2.67(s,3H)；MS(ESI)：C25H23ClN6O2的质量计算值为474.2，m/z实测值为475.1[M+H]+。
通过手性色谱法，使用[ChiralpakAD，1000A，20M(Diacel)，庚烷:2-丙醇(75:25，含0.2％TEA)分离外消旋混合物，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例41b，并且第二洗脱对映体为实施例41c。
实施例42：(2,4-双(甲硫基)-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(198mg，0.4mmol，实施例68)的烧瓶中加入DMF(67.5mL)，然后加入甲硫醇钠(37mg，0.53mmol)。15分钟后，将反应混合物浓缩，并在硅胶(2％MeOH-DCM渐增至5％MeOH)上直接进行层析，得到两种产物的混合物。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)重新纯化该材料，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.59–7.45(m,3H),7.39–7.28(m,2H),7.20(s,1H),3.71(s,3H),2.80(s,3H),2.68(s,3H),2.32(s,3H),1.95(s,3H)；MS(ESI)：C27H26N4OS3的质量计算值为518.1，m/z实测值为519.1[M+H]+。
实施例43：(4-氯-2-(甲硫基)-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
在室温下，向装有(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(198mg，0.4mmol，实施例68)的烧瓶中加入DMF(67.5mL)，然后加入甲硫醇钠(37mg，0.53mmol)。15分钟后，将反应混合物浓缩至干，并在硅胶(2％MeOH-DCM渐增至5％MeOH)上直接进行层析，得到两种产物的混合物。通过RP-HPLC(水/乙腈/0.05％TFA)重新纯化该材料，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.63(s,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.43(m,3H),7.34(d,J＝7.1Hz,2H),7.20(s,1H),3.71(s,3H),2.78(s,3H),2.34(s,3H),1.94(s,3H)；MS(ESI)：C26H23ClN4OS2的质量计算值为506.1，m/z实测值为507.0[M+H]+。
实施例44：[2-(2-氮丙啶-1-基乙氧基)-4-氯-3-苯基喹啉-6-基](4-氯苯基)(1- 甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、2-(氮丙啶-1-基)乙醇(16.2L，0.20mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，20.2mg，0.51mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合。将反应溶液加热至回流并回流过夜，在后处理之前再在室温下冷却并搅拌一夜。将反应内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/MeOH)纯化粗产物，得到标题化合物。MS(ESI)：C30H26Cl2N4O2的质量计算值为544.1；m/z实测值为545.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.35–7.31(m,1H),7.28–7.23(m,6H),6.18(d,J＝1.1Hz,1H),4.51–4.44(m,2H),3.37(s,3H),2.50–2.39(m,2H),1.48–1.37(m,2H),0.97–0.94(m,2H)。
实施例45：(4-氯苯基)[4-氯-3-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-6-基](1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、2,2,2-三氟乙醇(14.5L，0.202mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，20mg，0.51mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合。将反应溶液加热至回流并回流过夜。将反应溶液冷却至室温，然后转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/MeOH)纯化粗产物，然后通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液进一步纯化。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H20Cl2F3N3O2的质量计算值为557.1；m/z实测值为558.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δppm8.38(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.52–7.43(m,3H),7.38–7.31(m,6H),6.56(s,1H),4.92(q,J＝8.4Hz,2H),3.62(s,3H)。
实施例46：2-[{4-氯-6-[(4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-苯 基喹啉-2-基}(甲基)氨基]乙醇·TFA
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、2-(甲基氨基)乙醇(16.2L，0.202mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，28.3mg，0.707mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合，并且回流加热48小时。然后将反应溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，转移至分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/MeOH)纯化粗产物，然后通过反相色谱法采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液进一步纯化，接着冻干，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。MS(ESI)：C29H26Cl2N4O2的质量计算值为532.1；m/z实测值为533.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.98(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.47–7.39(m,6H),6.93(d,J＝1.4Hz,1H),3.80–3.73(m,2H),3.69(s,3H),3.61–3.57(m,2H),2.75(s,3H)。
实施例47a：6-((2,4-二甲基噻唑-5-基)(羟基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲 基)-3-苯基喹啉-2,4-二甲腈
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(100mg，0.2mmol，实施例67)、氰化锌(75mg，0.64mmol)、X-Phos(25mg，0.052mmol)和Pd2(dba)3(60mg，0.066mmol)全加入大微波瓶中。加入DMA(3mL)，将瓶密封并排空，然后将混合物在油浴中加热至120℃。1.5小时后，趁热将反应混合物滤过再用EtOAc冲洗。将流出物在高真空下浓缩，并部分除去DMA。将粗料置于硅胶(3％MeOH-DCM渐增至8％MeOH)上层析，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.71–7.54(m,5H),7.10(s,1H),6.10(s,1H),4.00(s,3H),2.57(s,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI)：C26H19N7OS的质量计算值为477.1，m/z实测值为478.1[M+H]+。
通过手性色谱法，使用[ChiralcelOJ，1000A，20M(Diacel)，以及100％MeOH]分离外消旋混合物，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例47b，并且第二洗脱对映体为实施例47c。
实施例48：[4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基喹啉-6-基](4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、2-甲氧基乙醇(16.0L，0.202mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，20.2mg，0.505mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合。将内容物加热至回流并回流过夜。反应溶液从非均质白色混合物转变为微黄色混合物，同时带有适量沉淀物。将内容物冷却至室温，然后转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2MNH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液进一步纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C29H25Cl2N3O3的质量计算值为533.1；m/z实测值为534.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.48–7.44(m,4H),7.43–7.39(m,3H),7.36–7.33(m,2H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),4.59–4.54(m,2H),3.70(s,3H),3.68–3.63(m,2H),3.25(s,3H)。
实施例49a：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)甲醇·TFA
N2气氛下，将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、甲苯(2mL)和甲醇钠(109mg，2.02mmol)在配备有搅拌棒和冷凝器的圆底烧瓶中混合。将反应溶液加热至回流并回流过夜。分析表明，反应不完全，因此加入额外的甲醇钠(109mg，2.02mmol)，并将内容物再回流一天。待反应冷却至室温，将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液纯化粗料。将纯化所得的包含所需产物的级分冻干，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。MS(ESI)：C27H21Cl2N3O2的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.97(d,J＝0.9Hz,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.48–7.44(m,4H),7.43–7.40(m,3H),7.32–7.28(m,2H),6.90(d,J＝1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.70(s,3H)。
在chiralcelAD柱(8cm)上纯化(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇·TFA，用乙醇洗脱，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例49b：MS(ESI)：C27H21Cl2N3O2的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝11.4,4.4Hz,2H),7.42–7.34(m,5H),7.33–7.27(m,2H),6.40(s,1H),3.97(s,3H),3.51(s,3H)，并且第二洗脱对映体为实施例49c：MS(ESI)：C27H21Cl2N3O2的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.20–8.14(m,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.42–7.35(m,5H),7.31–7.27(m,2H),6.51(s,1H),3.96(s,3H),3.55(s,3H)。
实施例50：{4-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(4-氯苯 基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、N-(2-甲氧基甲基)甲胺(900L，10.1mmol)和甲醇(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃持续72小时。然后将内容物冷却至室温，并移至圆底烧瓶，通过减压蒸馏移除溶剂。接着将粗制残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2MNH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液进行进一步纯化。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C30H28Cl2N4O2的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.3[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.45(dd,J＝10.3,4.6Hz,2H),7.38(ddd,J＝8.6,4.5,1.2Hz,1H),7.36–7.31(m,6H),6.42(s,1H),3.51(s,3H),3.31–3.28(m,2H),3.24(dd,J＝8.7,3.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.74(s,3H)。
实施例51：N-[2-({4-氯-6-[(4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3- 苯基喹啉-2-基}氧基)乙基]丙酰胺
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、N-(2-羟基乙基)丙酰胺(34.2L，0.303mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，32.3mg，0.808mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合。将反应溶液加热至回流并回流过夜。将反应溶液冷却至室温，然后转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/MeOH)纯化粗产物，然后通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液进一步纯化。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C31H28Cl2N4O3的质量计算值为574.2；m/z实测值为575.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.14(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.68(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.41–7.37(m,1H),7.38–7.34(m,4H),7.34–7.30(m,2H),6.32(s,1H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.53–3.44(m,5H),2.11(q,J＝7.6Hz,2H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例52：[2-(2-氨基乙氧基)-4-氯-3-苯基喹啉-6-基](4-氯苯基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲醇
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(100mg，0.202mmol，实施例65)、N-(2-羟基乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(49mg，0.30mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，32.3mg，0.808mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合，并且回流加热48小时。过夜反应后，分析表明仅部分转化，因此加入额外的N-(2-羟基乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(33mg，0.21mmol)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，25mg，1.03mmol)，然后重新密封容器，并再回流加热48小时。然后将反应溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，转移至分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液纯化粗产物。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H24Cl2N4O2的质量计算值为518.1；m/z实测值为519.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.39-7.33(m,6H),6.26(s,1H),4.67-4.60(m,2H),3.47(s,3H),3.20(t,J＝5.3Hz,2H)。
实施例53：{4-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，0.378mmol，实施例66)、N-(2-甲氧基甲基)甲胺(842L，9.45mmol)和甲醇(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃持续48小时。然后将内容物冷却至室温，并移至圆底烧瓶，通过减压蒸馏移除溶剂。接着将粗制残余物溶解于EtOAc中，然后转移至分液漏斗中，并用饱和NH4Cl水溶液萃取两次。分离出有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液纯化粗产物。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C30H27ClF3N5O2的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.42(ddd,J＝6.7,2.5,1.2Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),6.44(s,1H),3.52(s,3H),3.35–3.32(m,2H),3.30–3.27(m,2H),3.19(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例54：[4-氯-3-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-6-基](1-甲基-1H-咪唑- 5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，0.378mmol，实施例66)、2,2,2-三氟乙醇(14.0L，0.19mmol)、甲苯(2mL)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，19mg，0.47mmol)于N2气氛下在圆底烧瓶中混合。将反应溶液加热至回流并回流过夜。分析表明，反应仅进行中等量，因此加入额外的试剂2,2,2-三氟乙醇(14.0L，0.19mmol)和氢化钠(以60％的比例分散在矿物油中，6mg，0.19mmol)，并再将内容物回流加热48小时。将内容物冷却至室温，然后转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液纯化粗料。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H19ClF6N4O2的质量计算值为592.1；m/z实测值为593.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,0.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.51–7.42(m,3H),7.37–7.34(m,2H),6.60(s,1H),5.00(q,J＝8.6Hz,2H),3.56(s,3H)。
实施例55：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇
将6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(0.895g，2.54mmol，中间体7：步骤c)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-2-基)甲酮(500mg，2.66mmol，中间体15：步骤b)于N2气氛下在干燥圆底烧瓶中溶于THF(250mL)，然后在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约2分钟内通过注射器逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.966mL，2.42mmol)。-78℃下搅拌反应内容物大约1.5小时，然后撤去干冰浴，让其升温至室温，再搅拌大约1小时。接着，将反应体系重新冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再转移至装有EtOAc的分液漏斗。分离出有机相，用EtOAc反萃取水层，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％DCM/(10％2MNH3MeOH的DCM溶液))纯化粗产物，然后通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液进行进一步纯化。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C24H17Cl2N5O的质量计算值为461.1；m/z实测值为462.1[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.88(d,J＝4.9Hz,2H),8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.54–7.45(m,4H),7.36–7.32(m,2H),6.49(d,J＝1.0Hz,1H),3.43(s,3H)。
实施例56：{4-氯-2-[甲氧基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑- 5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，0.378mmol，实施例66)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(376mg，3.78mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃持续48小时。分析表明存在所需产物，但也存在原料。加入额外的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(190mg，0.195mmol)，然后将内容物再加热24小时。然后将内容物冷却，转移至分液漏斗中，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液萃取，然后用去离子水(4x)萃取。分离出有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H23ClF3N5O2的质量计算值为553.1；m/z实测值为554.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,2H),7.40(ddd,J＝7.4,3.9,1.3Hz,1H),7.32–7.24(m,2H),6.35(s,1H),3.48(s,3H),3.07(s,3H),2.77(s,3H)。
实施例57：{2,4-双[甲氧基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5- 基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
对合成{4-氯-2-[甲氧基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(实施例56)所得的粗产物进行纯化，也得到标题化合物。MS(ESI)：C30H29F3N6O3的质量计算值为578.2；m/z实测值为579.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.36–7.29(m,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),6.33(s,1H),3.50(s,3H),3.26(s,3H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例58：{4-氯-2-[甲氧基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(4-氯苯基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)甲醇
将(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(250mg，0.505mmol，实施例65)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.01g，10.1mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)在反应管中混合，然后密封并加热至100℃持续48小时。然后将内容物冷却，转移至分液漏斗中，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液萃取，然后用去离子水(4x)萃取。分离出有机相，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与氢氧化铵水溶液作为洗脱液纯化粗料，得到标题化合物。MS(ESI)：C28H24Cl2N4O2的质量计算值为518.1；m/z实测值为519.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.47(dd,J＝11.4,4.3Hz,2H),7.39(dt,J＝4.4,1.8Hz,1H),7.36(d,J＝4.1Hz,4H),7.26(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),6.28(s,1H),3.46(s,3H),3.05(s,3H),2.76(s,3H)。
实施例59：{2,4-双[甲氧基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(4-氯苯基)(1-甲基- 1H-咪唑-5-基)甲醇
对合成{4-氯-2-[甲氧基(甲基)氨基]-3-苯基喹啉-6-基}(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(实施例58)所得的粗产物进行纯化，也得到标题化合物。MS(ESI)：C30H30ClN5O3的质量计算值为543.2；m/z实测值为544.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.71(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.42–7.28(m,7H),7.24(d,J＝6.6Hz,2H),6.28(d,J＝1.0Hz,1H),3.48(s,3H),3.25(s,3H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.79(s,3H)。
实施例60a：(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2- 基甲醇
N2气氛下，将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(156mg，0.337mmol，实施例55)、甲苯(2mL)和甲醇钠(365mg，6.75mmol)在配备有搅拌棒和冷凝器的圆底烧瓶中混合。将内容物加热至回流并回流过夜。待反应冷却，将内容物转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗中，先用饱和NH4Cl水溶液萃取，再用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱法，采用乙腈与0.05％三氟乙酸水溶液作为洗脱液纯化粗料。然后将来自纯化过程的、含期望产物的级分转移至装有EtOAc的分液漏斗中，用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离出水层，用EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C25H20ClN5O2的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.81(d,J＝4.9Hz,2H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.92–7.81(m,2H),7.54–7.39(m,4H),7.36–7.28(m,3H),6.55(s,1H),6.15(s,1H),3.98(s,3H),3.40(s,3H)。
在chiralcelOD柱(20m，Diacel)上纯化(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇，用甲醇洗脱，得到两种对映体。第一洗脱对映体为实施例60b：MS(ESI)：C25H20ClN5O2的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.2[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.46–7.41(m,3H),7.41–7.37(m,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,2H),6.41(s,1H),3.95(s,3H),3.39(s,3H)。
实施例61：(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡 啶-2-基)甲醇·TFA
采用针对实施例69所述的工序，并使用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮(中间体12：步骤b)代替4-烟酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.58-8.65(m,2H),8.28(d,J＝9.09Hz,1H),8.11(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.88-7.97(m,1H),7.80(d,J＝7.58Hz,1H),7.48-7.55(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.11(s,1H),3.63(s,3H)；MSm/e495.3[M+H]+。
实施例62：(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇·TFA
在6-溴-4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉(864mg，2.23mmol，中间体19：步骤b)、(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(490mg，2.22mmol，中间体8：步骤b)和22mLTHF的混合物中充入N2，然后冷却至-78℃。向该混合物中逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，1.8mL，2.9mmol)，颜色变成橙色，然后变成几乎黑色。在-78℃至0℃下将反应混合物搅拌70分钟，随后让其升温至室温过夜。加入饱和NH4Cl(水溶液)，分离有机层。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶，5-10％MeOH的DCM溶液)，再使用反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)来纯化粗料，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.42(d,J＝2.02Hz,1H),8.31(d,J＝8.59Hz,1H),7.97(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.47-7.54(m,4H),7.41-7.47(m,3H),7.27-7.34(m,2H),6.99(d,J＝1.52Hz,1H),3.71(s,3H)；MSm/e528.2[M+H]+。
实施例63：(4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-6-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在2分钟时间内，将正丁基锂(2.0mL，3.202mmol)加入无水THF(25mL)中的6-溴-4-氯-2-甲氧基-8-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉(1.1g，2.463mmol，中间体13：步骤d)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(0.691g，2.709mmol，中间体2：步骤c)的-78℃混合物中。添加完成后，在-78℃下继续搅拌10分钟，然后将反应体系升温至0℃并搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并将反应混合物缓慢升温至室温。加入水，分离水层和有机层。用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，真空蒸发，并进行层析(DCM/10％MeOH的EtOAc溶液)，得到产物。使用反相HPLC(乙腈/水+0.1％TFA)进一步纯化，得到标题化合物。MS(ESI)623.1(M+H)+。
实施例64：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲 醇
在–78℃下通过注射器将n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.34mL，0.85mmol)的溶液逐滴加入6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(305.4mg，0.865mmol，中间体7：步骤c)的无水THF(4.4mL)溶液中。1.5分钟后，逐滴加入(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲酮(0.175g，0.936mmol，中间体12：步骤b)的无水THF(1.8mL)溶液。将反应混合物在–78℃下搅拌5分钟，然后将反应烧瓶置于冰水浴中。10分钟后，待该混合物升温至室温，用甲醇和水淬灭反应。在水和DCM之间分配混合物。用DCM进一步萃取分离出的水相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，0-10％MeOH-DCM)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(ddd,J＝4.9,1.6,1.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.73(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.55-7.47(m,4H),7.36-7.29(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝1.1Hz,1H),3.44(s,3H)；MSm/e461.1[M+H]+。
实施例65：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲 醇
在氮气气氛下向(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(830mg，3.76mmol，中间体8：步骤b)中加入THF(30mL)，并且将混合物加热直到获得溶液。在氮气气氛下向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(1.21g，3.42mmol，中间体7：步骤c)中加入THF(25mL)。在干冰/丙酮浴中冷却所得无色溶液。逐滴加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，2.35mL，3.76mmol)。将混合物搅拌5分钟，之后经由插管加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮的THF溶液。将反应混合物在干冰/丙酮浴中搅拌30分钟，接着在冰浴中搅拌50分钟，并在室温下搅拌15分钟，然后加入饱和NH4Cl水溶液进行淬灭。用水稀释混合物，然后用EtOAc萃取三次。干燥(Na2SO4)有机相，过滤、浓缩，并且采用快速柱层析法(硅胶，0-4％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.32(d,J＝1.96Hz,1H),8.02(d,J＝8.80Hz,1H),7.72(dd,J＝2.20,8.80Hz,1H),7.48-7.56(m,3H),7.30-7.38(m,7H),6.40(d,J＝1.22Hz,1H),3.39(s,3H)；MSm/e494.1(M+H)+。
实施例66：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)[6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]甲醇·TFA
在N2气氛下，在干燥圆底烧瓶中将(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(3.00g，8.50mmol，中间体2：步骤c)和6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(2.32g，9.08mmol，中间体7：步骤c)溶于THF(250mL)中，然后在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。然后，在大约2分钟内通过注射器逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，3.24mL，8.09mmol)。-78℃下搅拌内容物大约2.5小时，然后撤去干冰浴，使内容物升温至室温。接着，将反应体系在冰水浴中冷却至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，再转移至装有EtOAc稀释液的分液漏斗。分离有机相，用EtOAc反萃取水层两次，然后用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过RP-HPLC(40-80％CH3CN-H2O，0.1％TFA)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ESI)：C26H17Cl2F3N4O的质量计算值为528.1；m/z实测值为529.4[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δppm8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),7.88(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.37-7.33(m,2H),6.39(d,J＝1.1Hz,1H),3.48(s,3H)。
实施例67：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-5-基)甲醇
向装有6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(750mg，2.12mmol，中间体7：步骤c)的烧瓶中加入THF(30mL)，得到澄清的均质溶液。将溶液置于干冰浴中冷却，随后引入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.840mL，2.1mmol)。2分钟后，加入(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮(600mg，2.7mmol，中间体16：步骤b)的18mLTHF溶液。将干冰浴替换为0℃冰浴，45分钟后，用NH4Cl溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(4×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。加Et2O研磨粗料，得到标题化合物，为浅棕褐色固体。将母液置于硅胶上层析(2％MeOH/DCM渐增至5％MeOH)，得到额外的标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.58–7.46(m,3H),7.20-7.33(m,2H),7.20(s,1H),4.38(s,1H),3.94(s,3H),2.58(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI)：C24H19Cl2N5OS的质量计算值为495.1，m/z实测值为496.1[M+H]+。
实施例68：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇
向装有6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(450mg，1.27mmol，中间体7：步骤c)的烧瓶中加入THF(15mL)，得到澄清的均质溶液。将溶液置于干冰浴中冷却，随后加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.45mL，1.13mmol)。2分钟后，引入(2,4-二甲基噻唑-5-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(350mg，1.58mmol，中间体17：步骤b)的4mLTHF溶液。将干冰浴替换为0℃浴，35分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(4×50mL)萃取水相部分。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行层析(20％丙酮-DCM渐增至5％MeOH-DCM)，得到标题化合物，为淡黄色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.59–7.41(m,3H),7.40–7.31(m,2H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.46(s,1H),3.48(s,3H),2.56(s,3H),2.13(s,3H)；MS(ESI)：C25H20Cl2N4OS的质量计算值为494.1，m/z实测值为495.0[M+H]+。
实施例69：4-((4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯
在N2下，于-78℃向4-氯-6-碘-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉(中间体20：步骤b，含约13％摩尔杂质4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉，340mg)的THF(4mL)溶液中加入iPrMgCl(2.0MTHF溶液，0.40mL，0.8mmol)。搅拌8分钟后，撤去冷却浴，并继续搅拌20分钟，然后加入纯的4-烟酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(225mg，0.770mmol，中间体21)。室温下搅拌过夜后，该混合物变为褐色澄清溶液，然后在50℃下加热1.5小时。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭该混合物，然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥萃取物，过滤并浓缩。通过快速柱层析法(硅胶，20-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化粗制混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.17–9.35(m,1H),8.50–8.88(m,2H),8.29(d,J＝7.58Hz,1H),8.24(d,J＝8.59Hz,1H),7.82–8.00(m,1H),7.47-7.57(m,4H),7.21-7.33(m,2H),4.08-4.26(m,2H),2.69-2.99(m,3H),1.82–1.92(m,1H),1.53-1.80(m,3H),1.47(s,4.5H),1.41(s,4.5H)；MSm/e598.3[M+H]+。
实施例70：(4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲 醇
用1.8mL的TFA处理4-((4-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(313mg，0.520mmol，实施例69)的DCM(6mL)溶液，搅拌3小时，然后浓缩。在饱和NaHCO3水溶液与DCM之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，为浅褐色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝4.55Hz,1H),8.21(d,J＝9.09Hz,1H),7.89-7.96(m,2H),7.46-7.53(m,4H),7.23-7.32(m,2H),3.23–3.36(m,2H),2.77–2.91(m,3H),1.66–1.86(m,4H)。
实施例71：4-氯-6-((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-N,N-二甲基-3-苯 基喹啉-2-胺
向(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(83.6mg，0.166mmol，实施例90)的NMP(1.5mL)溶液中加入氰化亚铜(I)(16.4mg，0.183mmol)。通过微波辐照将混合物在120℃下加热10分钟。在MTBE与饱和NH4OH水溶液之间分配混合物。用水洗涤有机相。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并真空浓缩。通过RP-HPLC(10-90％CH3CN-H2O，0.1％TFA)纯化残余物，并且通过用DCM从饱和NaHCO3水溶液中萃取，将级分转化为对应的游离碱。通过快速柱层析法(硅胶，10-70％丙酮-DCM)进一步纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝1.96Hz,1H),7.76(d,J＝8.80Hz,1H),7.55(br.s.,1H),7.43-7.50(m,2H),7.34-7.42(m,4H),7.30(d,J＝8.56Hz,2H),7.12(d,J＝8.56Hz,2H),6.48(br.s.,1H),5.45(s,1H),3.37(s,3H),2.71(s,6H)；MSm/e487.0(M+H)+。
实施例72：4-氯-6-((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲 腈·TFA
将氰化亚铜(I)(44.4mg，0.496mmol)加入(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(123mg，0.248mmol，实施例65)的NMP(1mL)无色溶液中。将混合物搅拌直到CuCN溶解，然后通过微波辐照在145℃下加热40分钟。在饱和NH4OH水溶液与MTBE之间分配混合物。用MTBE萃取水相两次。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过RP-HPLC(10-90％CH3CN-H2O，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.26(d,J＝8.80Hz,1H),8.05(d,J＝1.96Hz,1H),7.66(dd,J＝1.96,8.80Hz,1H),7.52-7.62(m,3H),7.37-7.49(m,4H),7.12(d,J＝8.31Hz,2H),6.78(s,1H),5.63(s,1H),3.62(s,3H)；MSm/e469.0(M+H)+。
实施例73：(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-4-基)甲醇
在-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉(387.5mg，1mmol，中间体32：步骤c)的THF(15mL)溶液中逐滴加入nBuLi(2.5M己烷溶液，0.52mL，1.3mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后加入苯基(吡啶-4-基)甲酮(183mg，1mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后撤去干冰–丙酮浴，并让混合物在2小时内升温至室温。加入水(10mL)来淬灭该反应，然后用DCM(2×20mL)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过FCC(1:20MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)：C27H17Cl3N2O的质量计算值为490.0；m/z实测值为491.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.54(dd,J＝4.7,1.7Hz,2H),8.25–8.22(m,1H),8.06–8.02(m,1H),7.93–7.88(m,1H),7.64–7.60(m,1H),7.57–7.52(m,1H),7.52–7.50(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.42–7.33(m,6H)。
实施例74：(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(噁唑-2-基)(苯基)甲醇
在-78℃下向6-溴-2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉(387.5mg，1mmol，中间体32：步骤c)的THF(15mL)溶液中逐滴加入nBuLi(2.5M己烷溶液，0.52mL，1.3mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后加入苯基(吡啶-4-基)甲酮(183mg，1mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后撤去干冰–丙酮浴，并让混合物在2小时内升温至室温。加入水(10mL)来淬灭该反应，然后用DCM(2×20mL)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩至干。通过FCC(1:5EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI)：C25H15Cl3N2O2的质量计算值为480.0，m/z实测值为481.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.03-7.89(m,3H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.44(m,2H),7.42-7.29(m,6H),7.23(s,1H)。
实施例75：6-((3-氯苯基)(羟基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯基喹啉- 2-甲腈
在装有(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(94mg，0.17mmol，中间体22：步骤b)、Pd2(dba)3(8.0mg，0.0087mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf，10mg，0.018mmol)、氰化锌(25mg，0.21mmol)和纳米锌粉(3.0mg，0.046mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液的压力管中充入氮气5分钟，然后在120℃下加热1小时，之后在100℃下加热3小时。将该混合物冷却至室温，然后滤过注射器过滤器。滤液经真空浓缩后，加入EtOAc和NH4OH(水溶液)。分离出有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。先使用快速柱层析法(硅胶柱，30-50％EtOAc的庚烷溶液)，再使用反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)来纯化残余物，得到作为副产物的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.02Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(d,J＝9.60Hz,1H),7.93(dd,J＝2.02,8.08Hz,1H),7.75-7.79(m,2H),7.71(d,J＝8.08Hz1H),7.60–7.65(m,2H),7.51-7.58(m,3H),7.32-7.40(m,3H),7.15(dt,J＝1.52,7.58Hz,1H)。
实施例76：6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉- 2,4-二甲腈
使用(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(实施例77)代替(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(中间体22：步骤b)，根据实施例75所述的工序来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝5.56Hz,1H),8.46(d,J＝1.52Hz,1H),8.31(d,J＝9.09Hz,1H),7.90(d,J＝1.52Hz,1H),7.84(dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.60-7.67(m,5H),7.58(dd,J＝1.52,5.05Hz,1H),7.35-7.46(m,2H),7.23-7.27(m,1H),7.10(dt,J＝1.52,8.08Hz,1H)。
实施例77：(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基) 甲醇
在-78℃下，向6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(286mg，0.810mmol，中间体7：步骤c)和(3-氯苯基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(231mg，0.810mmol，中间体23：步骤b)的THF(6mL)溶液中加入1.6Mn-BuLi的己烷(0.76mL，1.22mmol)溶液。在-78℃至10℃下将混合物搅拌2小时，然后用NH4Cl(水溶液)淬灭。分离出有机层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速柱层析法(40g硅胶柱，10-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝5.56Hz,1H),8.23(d,J＝2.53Hz,1H),8.09(d,J＝9.09Hz,1H),7.84(d,J＝1.52Hz,1H),7.68(dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.46–7.56(m,4H),7.30-7.40(m,4H),7.25-7.28(m,1H),7.13(dt,J＝1.52,7.58Hz,1H)。
实施例78：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲醇· TFA
向(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲醇·TFA(15mg，0.022mmol，实施例91)、甲醛(0.010mL，0.13mmol，37％水溶液)和MeOH(1mL)的混合物中加入NaCNBH3(4.0mg，0.063mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩，并通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.56-8.62(m,2H),8.44(d,J＝8.31Hz,1H),8.03(s,2H),7.70-7.76(m,1H),7.47-7.57(m,3H),7.33(d,J＝6.85Hz,2H),3.50–3.60(m,2H),3.03–3.19(m,3H),2.86(s,3H),1.82–1.98(m,2H),1.64–1.77(m,2H)；MSm/e478.0[M+H]+。
实施例79：(3-氯苯基)(2-异丙氧基-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇·TFA
将iPrOH(0.4mL)中的(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇(21mg，0.043mmol，中间体24)和NaOiPr(11mg，0.13mmol)的混合物在密封管中于80℃下加热5小时。加入更多NaOiPr(15mg，0.18mmol)，并将该混合物在相同的温度下加热21小时。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到作为副产物的标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.75-8.81(m,1H),8.52(d,J＝8.31Hz,1H),8.03(s,1H),7.97-8.03(m,1H),7.82(d,J＝8.80Hz,1H),7.65(d,J＝2.20Hz,1H),7.56-7.63(m,3H),7.46-7.48(m,1H),7.33-7.45(m,5H),7.25–7.29(m,1H),5.59–5.66(m,1H),1.38(d,J＝6.36Hz,6H)。
实施例80：(4-丁基-2-异丙氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡 啶-4-基)甲醇·TFA
将iPrOH(0.4mL)中的(4-丁基-2-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA(16mg，0.023mmol，中间体26)和NaOiPr(19mg，0.23mmol)的混合物在密封管中于80℃下加热17小时。加入更多NaOiPr(7.0mg，0.085mmol)，并将该混合物在相同的温度下加热64小时。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H),8.78(d,J＝6.57Hz,2H),7.86-7.90(m,4H),7.67(dd,J＝2.02,9.09Hz,1H),7.36-7.47(m,3H),7.16-7.20(m,2H),7.12(d,J＝1.52Hz,1H),5.44–5.52(m,1H),3.72(s,3H),2.66–2.74(m,2H),1.34–1.44(m,2H),1.22(d,J＝6.06Hz,6H),1.12–1.19(m,2H),0.73(t,J＝7.33Hz,3H)；MSm/e507.3[M+H]+。
实施例81：(3-氯苯基)(2,4-二乙氧基-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇·TFA
将(3-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-3-基)甲醇(27mg，0.055mmol，中间体24)和NaOEt(0.30mL，3.8mmol，21重量％的EtOH溶液)的混合物在密封管中于82℃下加热24小时。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)8.89(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,J＝8.07Hz,1H),8.05(br.s.,1H),7.87(s,1H),7.84(d,J＝8.80Hz,1H),7.61(d,J＝7.09Hz,1H),7.49(s,1H),7.33-7.45(m,7H),7.29(br.s.,1H),4.47(q,J＝7.09Hz,2H),3.51-3.63(m,2H),1.30(t,J＝6.97Hz,3H),0.95(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例82：(4-氯-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲 基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA(18mg，0.026mmol，中间体25：步骤c)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(500mg，5.67mmol)的混合物在密封管中于80℃下加热24小时。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.87(br.s.,2H),8.25(d,J＝2.02Hz,1H),8.09(d,J＝6.57Hz,2H),7.90(d,J＝9.09Hz,1H),7.72(dd,J＝2.02,8.59Hz,1H),7.49-7.59(m,2H),7.43-7.49(m,1H),7.35–7.43(m,2H),7.21(d,J＝1.52Hz,1H),3.76-3.88(m,2H),3.70(s,3H),3.22-3.29(m,2H),2.76(s,3H),2.51(s,3H)；MSm/e513.0[M+H]+。
实施例83：2-((4-氯-6-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲基)-3-苯基 喹啉-2-基)(甲基)氨基)乙醇·TFA
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA(20mg，0.029mmol，中间体25：步骤c)和2-(甲基氨基)乙醇(408mg，5.43mmol)的混合物在密封管中于80℃下加热16小时。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.81(br.s.,2H),8.37(s,1H),7.97(d,J＝6.06Hz,2H),7.89(s,2H),7.59-7.64(m,1H),7.52–7.58(m,2H),7.42–7.47(m,2H),7.21(d,J＝1.52Hz,1H),3.81(t,J＝4.55Hz,2H),3.69(s,3H),3.64(t,J＝4.55Hz,2H),2.78(s,3H)；MSm/e500.0[M+H]+。
实施例84：(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基) 甲醇·TFA
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇·TFA(35mg，0.051mmol，中间体27)和二甲胺(0.8mL，1.6mmol，2.0MMeOH溶液)的混合物在密封管中于80℃下加热4.5天。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝7.09Hz,2H),8.57–8.61(m,1H),8.20–8.26(m,3H),8.06(d,J＝8.80Hz,1H),7.92-7.98(m,1H),7.85-7.92(m,2H),7.50-7.61(m,3H),7.37-7.47(m,3H),3.00(s,6H)。
实施例85：(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) (吡啶-2-基)甲醇·TFA
将(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇(28mg，0.41mmol，实施例64)和二甲胺(0.8mL，1.6mmol，2.0MMeOH溶液)的混合物在密封管中于80℃下加热4.5天。在冷却至室温后，通过反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)纯化混合物，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.59–8.64(m,1H),8.18–8.20(m,1H),7.87-7.96(m,3H),7.77(d,J＝8.07Hz,1H),7.41-7.53(m,4H),7.25-7.32(m,2H),7.03(d,J＝1.71Hz,1H),3.64(s,3H),2.69(s,6H)；MSm/e470.0[M+H]+。
实施例86：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)甲醇
使用(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮(中间体28：步骤b)代替(3-氯苯基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(中间体23：步骤b)，根据实施例77所述的工序来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝1.96Hz,1H),8.15(d,J＝5.38Hz,1H),8.05(d,J＝8.80Hz,1H),7.73(dd,J＝2.20,8.80Hz,1H),7.49-7.53(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.21(dt,J＝1.59,5.38Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J＝1.22Hz,1H),6.88(d,J＝1.22Hz,1H),3.39(s,3H)；MSm/e478.8[M+H]+。
实施例87：(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲 醇
向装有6-溴-2,4-二氯-3-苯基喹啉(255mg，0.72mmol，中间体7：步骤c)的烧瓶中加入THF(8mL)，得到澄清的均质溶液。将溶液放入-78℃浴中冷却，然后加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.26mL，0.65mmol)，得到的均质溶液立即变为橙色。大约2分钟后，加入(4-氯苯基)(2,4-二甲基噻唑-5-基)甲酮(210mg，0.83mmol，中间体30，溶于3mLTHF)。将反应混合物保持在-75℃下5分钟，随后替换为0℃冰浴。45分钟后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取水相部分，并用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。在硅胶上进行层析(100％DCM渐增至20％EtOAc-DCM)，得到标题化合物，为白色无定形固体。1HNMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.33(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.59–7.46(m,3H),7.46–7.28(m,6H),2.54(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ESI)：C27H19Cl3N2OS的质量计算值为524.0，m/z实测值为525.0[M+H]+.
实施例88：(2,4-二甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(嘧啶-2- 基)甲醇
对合成(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇(实施例60a)所得的粗制反应混合物进行纯化，也得到标题化合物，为区域异构体。MS(ESI)：C26H23N5O3的质量计算值为453.2；m/z实测值为454.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),7.47-7.36(m,6H),6.52(s,1H),3.95(s,3H),3.48(s,3H),3.44(s,3H)。
实施例89：(2-氯-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
在-78℃下，在搅拌的情况下向装有6-溴-2-氯-3-苯基喹啉(210mg，0.66mmol，中间体31：步骤b)的四氢呋喃(10mL)溶液的50mL圆底烧瓶中逐滴加入2.5Mn-BuLi的己烷(0.29mL，0.72mmol)溶液。在-78℃下45分钟后，逐滴加入(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(132mg，0.60mmol，中间体8：步骤b)的四氢呋喃(2mL)溶液。将所得溶液在-78℃下再搅拌2小时，然后用30mL的NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过FCC(20:1DCM/MeOH)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)：C26H19Cl2N3O的质量计算值为459.1；m/z实测值为460.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J＝3.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝6.6Hz,1H),7.42-7.56(m,9H),6.93(s,1H),3.71(s,3H)。
实施例90：(4-氯-2-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪 唑-5-基)甲醇
用二甲胺(2MMeOH溶液，2mL，4mmol)处理(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(124mg，0.251mmol，实施例65)，并且将所得悬浮液放入密封管中在85℃油浴中加热2天。真空浓缩混合物，并通过快速柱层析法(BiotageNH柱，0-1％MeOH-DCM)纯化残余物，得到标题化合物，为乳白色的泡沫。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.20Hz,1H),7.72(d,J＝8.80Hz,1H),7.43-7.52(m,3H),7.34-7.43(m,3H),7.22-7.34(m,6H),6.33(s,1H),3.36(s,3H),2.72(s,6H)。
实施例91：(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(哌啶-4-基)(吡啶-3-基)甲醇·TFA
将4-((2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(羟基)(吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(149mg，0.260mmol，中间体29)和TFA(1mL)的溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.69-8.77(m,2H),8.62(s,1H),8.02-8.11(m,2H),7.97(dd,J＝5.56,8.08Hz,1H),7.49-7.58(m,3H),7.30–7.36(m,2H),3.40–3.50(m,2H),3.17–3.27(m,1H),3.05–3.17(m,2H),1.75–1.94(m,2H),1.60-1.74(m,2H)。
体外生物学数据
测定法
是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.和Salemme,F.R.(2001)High-densityminiaturizedthermalshiftassaysasageneralstrategyfordrugdiscovery.JBiomolScreen6,429-40；以及Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingThermoFluor.Biochemistry44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)阐释理论方面非常严格。
实验用于监测蛋白质稳定性随温度稳定上升发生的改变，其中，配体结合平衡使解折叠转化的中点(Tm)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔTm值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的KD值的等级次序比较。
RORγt 测定构建体
就用于测定法的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQIDNO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγtLBD)的第850-1635位核苷酸(SEQIDNO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,SanDiego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶切割位点(ENLYFQG，SEQIDNO:3)。Thermofluor测定法中使用的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQIDNO:4示出。
实验是使用JanssenResearchandDiscovery,L.L.C.收购3-DimensionalPharmaceuticals,Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC200)，防止蒸发。
就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。用光纤提供并经由带通滤光片(380-400nm，截止值>6OD)过滤的紫外光(HamamatsuLC6)连续照明，测定荧光。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,RoperScientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集不同温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔盛有RORγt，但无化合物，测定条件如下：
0.065mg/mLRORγt
60μM1,8-ANS
100mMHepes，pH7.0
10mMNaCl
2.5mMGSH
0.002％Tween-20
将标题化合物以预定剂量布置在母板(GreinerBio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是盛有DMSO但无化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动直接分配到测定板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，添加缓冲液中的蛋白质和染料，获得3μL的最终测定体积，再加入1μL硅油。
使用下列蛋白质解折叠热力学参数，按前文所述方法估计结合亲和力(Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamicstabilityofcarbonicanhydrase:measurementsofbindingaffinityandstoichiometryusingBiochemistry44,5258-66)，参数如下：
参考RORγtTm：47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物学数据
RORγt报告基因测定法
报告基因测定法用于测定RORγt调节性化合物对由RORγtLBD驱动的转录活化的功能活性。该测定法中使用的细胞是用两种构建体共转染的。第一构建体pBIND-RORγtLBD含有野生型人RORγtLBD，其融合至GAL4蛋白的DNA结合域。第二构建体pGL4.31(Promega目录号C935A)含有位于萤火虫荧光素酶上游的多个GAL4响应性DNA元件。为产生背景对照，用两种构建体类似地共转染细胞，但将第一构建体内RORγtLBD中的AF2氨基酸基序从LYKELF(SEQIDNO:5)变为LFKELF(SEQIDNO:6)。已证实AF2突变可阻止共激活因子结合至RORγtLBD，从而阻止萤火虫荧光素酶转录。该突变构建体被称为pBIND-RORγt-AF2。
就用于报告基因测定法的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号也基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQIDNO:1)。就野生型人RORγtLBD构建体pBIND-RORγtLBD来说，将编码野生型人RORγtLBD的第850-1635位核苷酸(SEQIDNO:2)克隆进pBIND载体(Promega目录号E245A)中的EcoRI和NotI位点。pBIND载体含有GAL4DNA结合域(GAL4DBD)和受SV40启动子控制的海肾荧光素酶基因。海肾荧光素酶表达用作转染效率和细胞活力的对照。就背景对照构建体pBIND-RORγt-AF2来说，使用QuikChangeII定点诱变体系(Stratagene目录号200519)使RORγtLBD的AF2域突变。编码AF2域突变的RORγtLBD序列的核苷酸序列以SEQIDNO:7示出。野生型RORγtLBD和AF2域突变的RORγtLBD的氨基酸序列分别以SEQIDNO:8和SEQIDNO:9示出。
用5μgpBIND-RORγtLBD或pBIND-RORγtLBD-AF2和5μgpGL4.31(Promega目录号C935A)，使用Fugene6(Invitrogen目录号E2691)，以1:6的DNA:Fugene6比率，在T-75烧瓶中瞬时转染HEK293T细胞，由此执行报告基因测定法，烧瓶中至少80％的细胞汇合在一起。在批量转染24小时后，以每孔50,000个细胞的密度将细胞接种到96孔板中，孔中装有无酚红DMEM培养基，该培养基含有5％低脂FCS和Pen/Strep。接种6小时后，用化合物处理细胞24小时。移除培养基，并且用50μL1xGlo裂解缓冲液(Promega)裂解细胞。然后加入DualGlo荧光素酶试剂(50μL/孔)并在孵育十分钟之后在Envision上读取萤火虫荧光素酶发光值。最后添加Stop和Glo试剂(每孔50μL)，孵育10分钟后在Envision仪器上读取海肾荧光素酶的发光值。为计算化合物对RORγt活性的影响，测定萤火虫荧光素酶发光值与海肾荧光素酶发光值的比率，然后绘出了该比率与化合物浓度的关系。激动剂化合物增强受RORγt驱动的荧光素酶表达，拮抗剂或反向激动剂化合物则降低荧光素酶表达。
人Th17测定法
人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下，RORγt调节性化合物对CD4T细胞的IL-17产量的影响。总CD4+T细胞是使用CD4+T细胞分离试剂盒II，按照制造商的说明(MiltenyiBiotec)从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离出的。将细胞重悬于RPMI-1640培养基中，该培养基中补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇，然后以每孔每100μL1.5×105个细胞的密度加入96孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。孵育细胞1小时后，取50μLTh17细胞分化培养基加入每孔。该分化培养基中抗体和细胞因子(R&DSystems)的最终浓度为：3×106/mL抗CD3/CD28珠粒(使用人T细胞活化/扩增试剂盒制备，MiltenyiBiotec)，10μg/mL抗IL4，10μg/mL抗IFNγ，10ng/mLIL1β，10ng/mLIL23，50ng/mLIL6，3ng/mLTGFβ和20U/mLIL2。37℃下，5％CO2中培养细胞3天。收集上清液，使用细胞因子板(CytokinePlate)，按照制造商的说明(MesoScaleDiscovery)测量培养物中累积的IL-17。使用SectorImager6000读取该板，由标准曲线外推得出IL-17浓度。使用GraphPad确定IC50。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1中示出的所有数据要么是一个数据点的值，要么是一个以上数据点的平均值。在表单元格中不止示出一个值的情况下，表单元格左侧所示值的平均计算中不应包括表单元格右侧所示的带有～、>或<限定符的值。ND—无数据。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实施例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及其等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献以引用方式并入本文。

Claims (20)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N-氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO2CH3、C(O)CH3、C(O)NH2、CH3、CH2CH3、CF3、Cl、F、-CN、OCH3、N(CH3)2、-(CH2)3OCH3、SCH3、OH、CO2H、CO2C(CH3)3或OCH2OCH3取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH3和CH3；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO2C(CH3)3、C(O)NH2、CH3、SO2CH3或C(O)CH3取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑基、吡啶基、N-氧化吡啶基、1-甲基吡唑-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基、吡嗪-2-基、噁唑基、异噁唑基、N-乙酰基-吖丁啶-3-基、N-甲基磺酰基-吖丁啶-3-基、N-Boc-吖丁啶-3-基、N-甲基-吖丁啶-3-基、N-乙酰胺基-吖丁啶-3-基、N-乙酰基哌啶基、1-H-哌啶基、N-Boc-哌啶基、N-C(1-2)烷基-哌啶基、噻唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪唑-5-基、或1-C(1-2)烷基咪唑-5-基；其中所述1-C(1-2)烷基咪唑-5-基任选地被至多两个附加CH3基团，或一个选自SCH3和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N-氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH2、-CN、OCH3、CF3、Cl和CH3；并且所述噻唑-5-基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH3基团取代；并且所述1-甲基吡唑-4-基任选地被至多两个附加CH3基团取代；
R3为H、OH、OCH3、NHCH3、N(CH3)2或NH2；
R4为H或F；
R5为H、Cl、-CN、CF3、SCH3、OC(1-3)烷基、OH、C(1-4)烷基、N(CH3)OCH3、NH(C(1-2)烷基)、N(C(1-2)烷基)2、NH-环丙基、OCHF2、4-羟基-哌啶基、吖丁啶-1-基或呋喃-2-基；
R6为2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基任选地被SO2CH3、NHSO2CH3、CF3、F、Cl、-CN、OCH3或OCF3取代；
R7为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、CF3、SCH3、SO2CH3、OCHF2、NA1A2、C(O)NHCH3、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OCH2CH2NA1A2、OCH2CH2NH2、OC(1-3)烷基、OCH2-(1-甲基)-咪唑-2-基、咪唑-2-基、呋喃-2-基、吡唑-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基；噻吩-3-基、1-甲基-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-6-基、苯基或，其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH3基团取代；
A1为H或C(1-4)烷基；
A2为C(1-4)烷基、环丙基、C(1-4)烷基OC(1-4)烷基、C(1-4)烷基OH、C(O)C(1-2)烷基或OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
Ra为H、F、OCH3或OH；
Rb为CH3或苯基；
R8为H、CH3、OCH3或F；
R9为H或F；
前提条件是，本权利要求不包括(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-3-基)甲胺、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-4-基)甲胺、(4-氯苯基)(3-(2,6-二氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、4-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物、1-(2-((4-氯-6-((4-氯苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯-3-苯基喹啉-6-基)(2-氟吡啶-4-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基喹啉-6-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-8-甲基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(噁唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇的第二洗脱对映体、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在chiralcelOD柱上纯化时）。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基；其中所述吡啶基和所述苯基任选地被-CN、CF3、F或Cl取代；并且其中所述咪唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH3基团取代；
R2为1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-Boc-哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、1-H-哌啶-4-基、噁唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-咪唑-5-基或吡啶基；其中所述吡啶基任选地被CF3取代；
R3为H、OH；
R4为H；
R5为H、Cl、-CN、C(1-4)烷基、OC(1-2)烷基、SCH3、N(CH3)2或N(CH3)OCH3；
R6为2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-吡唑-4-基、苯基、嘧啶基或吡啶基，其中所述苯基、嘧啶基和吡啶基任选地被SO2CH3、NHSO2CH3、CF3、Cl、-CN、OCH3或OCF3取代；
R7为Cl、-CN、CF3、SCH3、OCH2CF3、NA1A2、N(CH3)CH2CH2NA1A2、OC(1-3)烷基、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2NA1A2或OCH2CH2NH2；
A1为H或CH3；
A2为OCH3、CH3、CH2CH2OH、C(O)C(1-2)烷基或CH2CH2OCH3；或者A1和A2可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：
R8为H或CH3；
R9为H；
前提条件是，本权利要求不包括(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇、6-((3-氯苯基)(羟基)(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯基喹啉-2-甲腈、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)二(吡啶-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇、(2-氯-4-(二甲基氨基)-3-苯基喹啉-6-基)(吡啶-2-基)(吡啶-4-基)甲醇、(4-氯苯基)(2,4-二氯-3-(2-氯苯基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇、(2,4-二氯-3-苯基喹啉-6-基)(噁唑-2-基)(苯基)甲醇、(4-甲氧基-3-苯基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(吡啶-2-基)甲醇的第二洗脱对映体、以及(4-氯-2-甲氧基-3-苯基喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-基甲醇的第二洗脱对映体（当在chiralcelOD柱上纯化时）。
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
6.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
7.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是牛皮癣。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是多发性硬化症。
14.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是中性粒细胞性哮喘。
15.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是类固醇抵抗型哮喘。
16.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是牛皮癣性关节炎。
17.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是强直性脊柱炎。
18.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是系统性红斑狼疮。
19.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病。
20.一种治疗或改善对其有需要的受试者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中，向所述受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自类风湿性关节炎和牛皮癣。
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