CN101248071A - 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的二环哌嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中Ar1、A、Hy、R1、m和n为如在说明书中定义的。本发明也包括药物组合物及其用途、制备该化合物的方法以及医学治疗mGluR5－介导的病症的方法。

Description

作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的二环哌嗪
发明领域
本发明涉及新类型的化合物、包含所述化合物的药物制剂及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备所述化合物的方法和在其中制备的新的中间体。
背景技术
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白质的结构特点、受体将信号转导到细胞内的手段和药理学特征被分为二个主要类型，离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor)和代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate receptor)。
代谢型谷氨酸受体(mGluRs)为与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluRs的活化引起一种或多种以下响应：磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酰环化酶的活化；环单磷酸鸟苷(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放增加；电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.，14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.，59：55(1999)。
已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。另外的受体多样性通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的表达而发生。Pin等人，PNAS，89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC，199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.，15：3970(1995)。
代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、受体利用的第二信使系统和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组、和第III组mGluRs。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。
神经病症、精神病症和疼痛病症
阐明第I组mGluRs的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluRs激动剂可以在施用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluRs的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluRs的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.，15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Watkins等人，Trends pharmacol.Sci.，15：33(1994)。
代谢型谷氨酸受体参与在哺乳动物CNS中的许多正常过程中。mGluRs的活化已被证明是诱导海马长时增强和小脑长时抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363：347(1993)；Bortolotto等人，Nature，368：740(1994)；Aiba等人，Cell，79：365(1994)；Aiba等人，Cell，79：377(1994)。此外，已经证明了mGluR的活化在伤害感受和痛觉丧失中的作用，Meller等人，Neuroreport，4：879(1993)；Bordi和Ugolini，Brain Res.，871：223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其它正常过程中起调节作用，所述过程包括突触传递、神经元发育、细胞凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。
另外，第I组代谢型谷氨酸受体，特别是mGluR5，已经表现出在多种病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和缺血损伤、低血糖、癫痫症、神经变性病症比如阿尔茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，14：13(1993)；Cunningham等人，Life Sci.，54：135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.，17：31(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)；Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.，22：331(2001)；Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.，2：43(2002)；Neugebauer，Pain 98：1(2002)。这些病症的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluRs看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能对所述病理学有责任。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。
在阐明代谢型谷氨酸受体(特别是第I组)的神经生理学作用方面的新进展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性神经病和精神障碍和慢性及急性疼痛病中是有前途的药物靶标。
胃肠道病症
下食道括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食道，这种情况以下简称为“返流”现象。
胃-食管返流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌，或针对中和食道中的酸。返流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而，例如，Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多数的返流急性发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。
根据本发明的新的化合物被认为可用于抑制暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管返流病(GERD)。
本文中的单词“TLESR”，暂时性下食道括约肌松弛，根据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology，109，pp.601-610定义。
本文中的术语“返流”是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食道。
本文中的术语“GERD”，胃食管返流病，根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。
因为它们的生理学和病理生理学的重要性，需要表现出对于mGluR亚型，特别是对第一组受体亚型，最特别是对mGluR5，具有高选择性的新的有效的mGluR激动剂和拮抗剂。
本发明的目的是提供在代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，特别是在mGluR5受体，表现出活性的化合物。
发明概述
本发明的一个实施方案涉及式I的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、同工型、互变异构体、旋光异构体或其组合：
Figure S2006800281780D00041
其中：
Ar1为任选取代的芳基或杂芳基，其中所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中任一个环基可以进一步被至少一个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2；
A选自Ar1、CO2R2、CONR2R3、S(O)R2和SO2R2；
R1，在每种情况下独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤、(CO)R2、O(CO)R2、0(CO)OR2、CO2R2、-CONR2R3、C1-6-亚烷基OR2、OC2-6-亚烷基OR2和C1-6-亚烷基氰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和环烷基；
Hy为包含二、三或四个杂原子的5元杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤、CN、CO2R2、NR2R3、SR2、S(O)R2、SO2R2；
m为选自0、1、2、3和4的整数；和
n为选自0、1、2和3的整数。
另一个实施方案为药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的根据式I的化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
如下述更详细描述的其它实施方案涉及用于治疗、用于治疗mGluR5介导的病症、用于制备治疗mGluR5介导的病症的药物的根据式I的化合物。
其它的实施方案涉及治疗mGluR5介导的病症的方法，包括给药哺乳动物治疗有效量的根据式I的化合物。
在另一实施方案中，提供用于抑制mGlurR5受体活化的方法，其包括用有效量的根据式I的化合物处理包含所述受体的细胞。
优选实施方案的详细说明
本发明是基于发现了显示出作为药物，特别是作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的活性的化合物。更特别地，本发明的化合物显示出作为mGluR5受体拮抗剂的活性，因此，其可用于治疗，特别是用于治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经病学、精神病学、疼痛和胃肠道病症。
定义
除非在本说明书中另有规定，在本说明书中使用的命名法通遵循在Nomenclature of Organic Chemistry，部分A、B、C、D、E、F和H，PergamonPress，Oxford，1979中规定的实例和规则，将其中示例性的化学结构名称和命名化学结构的规则引入本文作为参考。任选地，化合物的名称可以使用化学命名程序：ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Canada产生。
如本文使用的术语“烷基”指具有一个至六个碳原子的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
如本文使用的术语“链烯基”指具有二个至六个碳原子的直链或支链链烯基，包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
如本文使用的术语“炔基”指具有二个至六个碳原子的直链或支链炔基，包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
如本文使用的术语“环烷基”指具有三个至七个碳原子的环基(其可以是不饱和的)，包括环丙基、环己基、环己烯基等。
如本文使用的术语“杂环烷基”指具有至少一个选自N、S和O的杂原子的三元至七元环基(其可以是不饱和的)，包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。
如本文使用的术语“烷氧基”指具有一个至六个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
如本文使用的术语“卤代(halo)”指卤素，包括氟、氯、溴、碘等，放射性的和非放射性的。
如本文使用的术语“亚烷基”指具有一个至六个碳原子的双官能的支链的或无支链的饱和烃基，包括亚甲基、乙烯基、亚正丙基、亚正丁基等。
如本文使用的术语“亚链烯基”指具有二个至六个碳原子且具有至少一个双键的双官能的支链的或无支链的烃基，包括亚乙烯基、亚正丙烯基、亚正丁烯基等。
如本文使用的术语“亚炔基”指具有二个至六个碳原子且具有至少一个三键的双官能的支链的或无支链的烃基，包括亚乙炔基、亚正丙炔基、亚正丁炔基等。
如本文使用的术语“芳基”指具有五个至十二个原子的芳香基，包括苯基、萘基等。
术语“杂芳基”指包括至少一个选自N、S和O的杂原子的芳香基，其包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、唑基等。
如本文使用的术语“环链烯基”指具有四个至七个碳原子的不饱和的环烷基，包括环戊-1-烯基、环己-1-烯基等。
术语“烷芳基”、“烷基杂芳基”和“烷基环烷基”指被芳基、杂芳基或环烷基取代的烷基，包括2-苯乙基、3-环己基丙基等。
术语“包含两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-元杂环”包括芳香环和杂芳香环，以及可以是饱和的或不饱和的环，其包括异唑基、唑基、二唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基等。
术语“可药用盐”指适合治疗患者的酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”指式I表示的碱性化合物或任意其中间体的任何无毒的有机酸或无机酸加成盐。形成适宜的盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及酸金属盐(acid metal salts)比如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适宜的盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。这样的酸的示例为，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲苯磺酸及其它磺酸比如甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且这样的盐可以以水合的、溶剂化的或基本上无水的形式存在。通常，与这些化合物的游离碱形式相比，这些化合物的酸加成盐更溶于水和多种亲水性有机溶剂，并且证实了更高的熔点。适宜的盐的选择标准是本领域技术人员已知的。其它非可药用盐例如草酸盐，可以用于例如分离式子I的化合物以供实验室使用或用于随后转化成可药用酸加成盐。
“可药用碱加成盐”指式I表示的酸性化合物或任意其中间体的任何无毒的有机碱或无机碱加成盐。形成适宜的盐的示例性的无机碱包括氢氧化锂、钠、钾、钙、镁或钡。形成适宜的盐的示例性的有机碱包括脂肪的、脂环的或芳香的有机胺，比如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。适宜的盐的选择可能很重要，以便在该分子中其它位置的酯官能性(如果存在)不被水解。适宜的盐的选择标准是本领域技术人员已知的。
“溶剂化物”指式I的化合物或式I的化合物的可药用盐，其中适宜的溶剂分子并入晶格中。适宜的溶剂为在作为溶剂化物给药剂量是生理学容许的。适宜的溶剂的实例为乙醇、水等。当水为溶剂时，所述分子称为水合物。
术语“立体异构体”为各个分子的仅仅在原子空间取向上不同的所有异构体的通称。其包括镜象异构体(对映异构体)、几何(顺式/反式)异构体和具有多于一个手性中心且彼此不成镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“治疗”指减轻症状、临时或永久性消除症状的起因，或预防或减慢所述障碍或病症的症状的出现。
术语“治疗有效量”指化合物的在治疗所述障碍或病症中有效的量。
术语“可药用载体”指与活性成分混合以便可以形成药物组合物的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、助剂或其它物质，所述药物组合物即能给药至患者的剂型。这样的载体的一个实例为用于非肠道给药通常使用的可药用油。
化合物
本发明的化合物通常符合式I：
Figure S2006800281780D00081
其中Ar、Hy、L、R1、m和n为上文定义的。
在一个实施方案中，Ar1为任选取代的苯基；示例性的取代基可选自F、Cl、Br、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤和CN。
在另一个实施方案中，A为任选取代的吡啶基，例如2-吡啶基；示例性的取代基可选自F、Cl、Br、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤和CN。
在一个实施方案中，Hy为唑基；在另一个实施方案中，其为异唑；在其它实施方案中，其为二唑基或三唑基。
在还一个实施方案中，R1可以选自C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、-CN、-CO2R2、-CONR2R3、和-C1-6亚烷基OR2。
在一个实施方案中，n为1；在另一个中，n为2。
在还一个实施方案中，m为0；在其它中，m为1或2。
本领域技术人员应当理解，当本发明的化合物包含一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映体形式或非对映体形式，或作为外消旋混合物存在和分离。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映体、外消旋体或其混合物。本发明的化合物的光学活性形式可以通过例如如下方法制备：手性色谱分离外消旋体或化学方法或酶拆分方法(enzymatic resolution methodology)，从光学活性的原料合成或通过基于随后描述的步骤的不对称合成。
本领域技术人员也应当理解本发明的某些化合物可以以几何异构体例如链烯的E和Z异构体存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。进一步理解本发明包括式I化合物的互变异构体。
本领域技术人员也应当理解本发明的某些化合物可以以溶剂化的，例如水合的，以及未溶剂化的形式存在。将进一步理解本发明包括式I化合物的所有这些溶剂化的形式。
式I的化合物的盐也在本发明的范围内。通常，本发明的化合物的可药用盐是使用本领域众所周知的标准方法获得的，例如，通过使充分碱性的化合物，例如烷基胺，与适宜的酸，例如HCl或乙酸，反应以得到具有生理学可接受的阴离子的盐。通过在水性介质中用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐比如乙醇盐或甲醇盐)，或适宜的碱性有机胺(比如胆碱或葡甲胺)处理具有适宜的酸性质子比如羧酸或酚的本发明的化合物，然后通过常规纯化技术制备相应的碱金属(比如钠、钾或锂)或碱土金属(比如钙)盐也是可能的。另外，季铵盐可以通过例如向中性胺中加入烷基化剂来制备。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可以转化成其可药用盐或溶剂化物，特别是酸加成盐比如氢氯化物、氢溴化物、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的具体实例包括下述化合物、其可药用盐、水合物、溶剂化物、旋光异构体及其组合：
Figure S2006800281780D00091
Figure S2006800281780D00101
Figure S2006800281780D00111
Figure S2006800281780D00121
Figure S2006800281780D00131
Figure S2006800281780D00141
药物组合物
本发明的化合物可以配制成包括式I的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与可药用载体或赋形剂的常规药物组合物。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括，但不限于粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体也可以是包封物质。
在粉剂中，载体为细碎的固体，其与本发明的细碎的化合物或活性组分成混合物形式。在片剂中，活性组分与具有所需结合性质的载体以适宜的比例混合，并且被压制成所需的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点的蜡比如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，并通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后，将熔融均相混合物倒入适宜尺寸的模具中，并使其冷却和凝固。
适宜的载体包括，但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等。
术语组合物也意在包括活性成分和用作载体的包封物质的制剂，得到其中所述活性组分(有或者没有其它的载体)被因此与其相关的载体包围的胶囊。同样地，包括扁囊剂。
片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适于非肠道给药的液体制剂。液体组合物也可以配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。
用于口服给药的水溶液可以通过将活性组分溶于水中并根据需要加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服使用的含水悬浮液可以通过将细碎的活性组分与粘性物质分散在水中来制备，所述粘性物质比如天然合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它混悬剂。旨在用于口服使用的示例性的组合物可包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
根据给药方式，所述药物组合物包括约0.05％w(重量百分数)至约99％w，更特别是从约0.10％w至50％w的本发明的化合物，所有的重量百分数基于所述组合物的总重量。
用于实施本发明的治疗有效量可以由本领域普通技术人员使用已知的标准(所属标准包括个体患者的年龄、体重和反应)确定，并结合正治疗或正预防的疾病来理解。
医疗用途
已经发现根据本发明的化合物表现对于单独的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的高水平的效力和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化有关的病症，和用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。所述化合物可用于在包括人的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。
包括mGluR5的第一组mGluR受体在中枢和周围神经系统及其它组织中高度表达。因此，期望本发明的化合物非常适合用于治疗mGluR5介导的病症，比如急性和慢性神经病症和精神病症、胃肠道病症和慢性和急性疼痛病症。
本发明涉及用于治疗的如上定义的式I的化合物。
本发明涉及用于治疗mGluR5介导的病症的如上定义的式I的化合物。
本发明涉及用于治疗下述病症的如上定义的式I的化合物：阿尔茨海默病老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科病症比如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼、听觉神经病症比如耳鸣、化疗诱导的神经病症、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆X综合症、孤独症、精神发育阻滞、精神分裂症和唐氏综合征。
本发明涉及用于治疗疼痛的如上定义的式I的化合物：与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛病症比如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿性疾病、腰痛(low back pain)、术后疼痛和与多种包括癌症的病症有关的疼痛、心绞痛、肾或胆绞痛、月经痛、偏头痛和痛风。
本发明涉及用于治疗中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖症、心血管疾病和癫痫症的如上定义的式I的化合物。
本发明还涉及如上定义的式I的化合物在制备治疗第I组mGluR受体介导的病症和任一种上述病症的药物中的用途。
本发明的一个实施方案涉及根据式I的化合物在治疗胃肠道病症中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物在制备如下应用的药物中的用途：用于抑制暂时性下食道括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防G.I.返流、用于治疗回流、用于治疗哮喘、用于治疗喉炎、用于治疗肺病、用于处理发育停滞、用于治疗易激性肠疾病(IBS)和用于治疗功能性消化不良(FD)。
本发明也提供用于治疗患有mGluR5-介导的病症和任意上述病症或具有患所述病症风险的患者的所述病症的方法，其包括给药所述患者如上定义的有效量的式I的化合物。
用于治疗性或预防性处理特定病症所需的剂量将根据治疗的主体、给药途径和正治疗的疾病的严重程度而进行必要的变化。
在本说明书中，术语“治疗”和“疗法”包括预防或者防止，除非特定地指出相反的意思。术语“治疗的”应当作相应的理解。
在该说明书里，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指通过任何方式部分地或完全地阻断引起配体产生响应的转导通道的响应化合物。
除非另有说明，术语“病症”指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病症和疾病。
非医疗用途
除了它们在治疗药物中的用途之外，式I的化合物、其盐和水合物还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，所述试验系统用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的研究的一部分。
制备方法
本发明的另一个方面提供用于制备式I的化合物、或其盐或水合物的方法。制备在本发明中的化合物的方法在此进行描述。
在下述对这些方法的整个说明中，应当理解，在适当的时候，以有机合成领域技术人员容易理解的方式对各种反应物和中间体加上适宜的保护基并随后将其除去。使用这样的保护基的常规方法以及适宜的保护基的实例在例如″Protective Groups in Organic Synthesis″，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。还应当理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在朝向最终产物的合成途径的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅仅受限于分子在该阶段载有的其它官能团对所述转化所采用的条件或试剂的固有不相容性。这种固有的不相容性、和通过以合适的次序执行适当的转化和合成步骤绕过这些固有不相容性的方法，是有机合成领域技术人员容易理解的。如下给出了转化的实例，应当理解，所述的转化不仅仅限于举例说明转化的一般性基团或取代基。关于其它适宜的转化的参考和说明在″Comprehensive Organic Transformations-AGuide to Functional Group Preparations″R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。对其它适宜的反应的参考和说明在有机化学教科书中描述，例如″Advanced Organic Chemistry″，March，第4版，McGrawHill(1992)或″Organic Synthesis″，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，其可由本领域技术人员容易理解。取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”指在16至25℃之间的温度。
双环中间体可以由多种方法制备。例如，如方案1所示，吡咯并吡嗪b可以由内消旋二溴化物(meso-dibromide)一步制备。随后，功能团处理(manipulations)形成多组包含醛(e)和炔(f)部分的双环哌嗪，其可以转化成多种杂环产物。
Figure S2006800281780D00191
方案1
如方案2所示，通过将吡啶基二酯g还原成哌啶二酯h，酰基化并闭环形成二酮哌嗪j，随后同时还原酯和酰胺部分来制备类似的环扩大的哌啶子基-哌嗪基醇k。可以在相同的条件下，进行芳基化或保护，转化成类似的醛l和乙炔m。
Figure S2006800281780D00201
方案2
其中Hy为1，2，3-三唑的化合物n可以通过下述方案3中所示的方法制备：根据Organic Letters 2004，第6卷，第22期，3897-3899，在叠氮化钠和铜催化剂的存在下，用芳基碘处理上述双环乙炔f。可选地，所述三唑可以使用分离的芳基叠氮化物形成，所述分离的芳基叠氮化物经由重氮化和用叠氮化钠俘获由苯胺生成(如WO05/080379中所述)。
Figure S2006800281780D00202
方案3
乙炔f也可以用于制备其中Hy为异唑的化合物o，如下述方案4所示，通过用芳基氯亚氨酸酯(aryl chloroimidate)处理获得，其易于通过用NCS处理从相应肟获得。
Figure S2006800281780D00211
方案4
如下述方案5所示，异构的异唑r可以由醛e经由双环氯亚氨酸酯(bicyclic chloroimidate)p采用芳基乙炔(通过加入酸例如HCl形成盐来保护碱性胺)制备。可选地，炔丙醇q可以通过加入炔化合物阴离子至醛e中，之后使用温和条件氧化成酮(比如Swern氧化)，随后形成肟并环化成异唑r，来制备。因为不饱和酮和肟中间体是不稳定的，所以这些物质通常在制备后立即使用，不需要色谱纯化。
Figure S2006800281780D00212
方案5
其中Hy为四唑的化合物y可以通过如下述方案6所示的方法制备，用内消旋二溴化物处理胺比如苄胺以提供吡咯烷酯s。除去苯甲基并随后作为氨基甲酸酯(比如四丁氧基羰基)进行保护，之后单水解该二酯，有助于制备吡咯烷酸s。该酸可以经由腈t转化成四唑u，随后在钯催化剂(例如Pd2dba3)存在下使用碘试剂和在碱比如NaOtBu存在下使用配体比如BINAP进行芳基化，如在公布的PCT申请WO05080386中所述的。在除去保护基后，芳基四唑吡咯烷v可以经由例如二酮哌嗪x在2个步骤中使用酰化剂比如溴乙酰氯并随后用氨环化转化成所述二环中间体。还原并引入基团A，得到中间体四唑化合物y。
Figure S2006800281780D00221
方案6
*****
本发明进一步通过下述实施例来阐述，其用于详细说明本发明的一些实施方案。这些实施例并不试图，它们也不能被解释为，限制本发明的范围。显然，本发明可以按除了本文特定描述的之外方式来实施。根据本文的教导，本发明的许多改变和变化是可能的，其也在本发明的范围之内。
一般方法
所有的起始原料为市售获得的或以前在文献中所描述的。
1H和13C NMR谱在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录，1H NMR分别以300、400和400MHz操作，除非另有说明，在作为溶剂的氘代氯仿中使用TMS或残留溶剂的信号作为参照。所有报告的化学位移为以ppm表示的δ标度，并且信号的精细分裂出现在报告中(s：单峰，brs：宽的单峰，d：双峰，t：三峰，q：四峰，m：多峰)。除非另有说明，在下述表中的1H NMR数据为在300MHz，使用CDCl3作为溶剂获得的。
产物纯化也使用Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)、Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)或通过在二氧化硅填充的玻璃柱中的急骤层析法进行。
微波加热在来自Biotage/Personal Chemistry的Emrys Optimizer或产生2450MHz连续照射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔(PersonalChemistry AB，Uppsala，Sweden)中进行。
可以使用用于功能活性的标准测定来分析本发明的化合物的药理学性质。谷氨酸受体测定的实例是本领域众所周知的，如在例如Aramori等人，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等人，Neuron 8：169(1992)，Miller等人，J.Neuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等人，J.Neurochemistry69：151(1997)中所描述的。将在这些出版物中描述的方法引入本文作为参考。方便地，本发明化合物可利用测量表达mGluR5的细胞中的细胞内钙[Ca2+]i转移的测定进行研究。
细胞内钙转移是通过检测装载有荧光指示剂fluo-3的细胞中荧光的变化来测量。使用FLIPR系统(Molecular Devices)测量荧光信号。使用可以检测或者激活或拮抗所述受体的化合物的两种附加试验。
对于FLIPR分析，将表达人类mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部和黑色侧面的96孔板上，并且在接种后24小时分析[Ca2+]i转移。
使用0.800W和0.4秒CCD摄像机快门速度的激光设置进行FLIPR试验。用存在于细胞板每孔中的160μL的缓冲液引发每个FLIPR试验。在每次加入所述化合物后，以1秒间隔采样荧光信号50次，随后以5秒间隔采样3次。响应是以采样期间所述响应的峰高度来测量的。
从得自一式两份进行的8点浓度响应曲线(CRC)获得的数据测定EC50和IC50。通过将所有的响应相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于向同一板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。
我们基于肌醇磷酸(IP3)的更新验证了用于mGluR5d的二次功能测定(secondary functional assay)。测定IP3积聚作为受体介导的磷脂酶C更新的指数。将稳定地表达人类mGluR5d受体的GHEK细胞用[3H]肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤3次，用10mM的LiCl预培养10分钟。加入化合物(激动剂)，并在37℃培养30分钟。通过预培养测试化合物15分钟，然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)存在下培养30分钟来测定拮抗剂活性。通过加入高氯酸(5％)终止反应。收集样品并中和，使用重力给料式(Gravity-Fed)离子交换柱分离肌醇磷酸。
测试本发明化合物的详细试验设计在下述药物实施例中提供。
缩写
BOC    叔丁氧基羰基
BSA    牛血清白蛋白
CCD    电荷耦合装置
CRC    浓度响应曲线
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM    二氯甲烷
DHPG    3，5-二羟基苯基甘氨酸
DIBAL    二异丁基铝氢化物
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
EDTA    乙二胺四乙酸
Et3N    三乙胺
EtOH    乙醇
FLIPR    荧光成像板阅读器
GC/MS    气相色谱偶合质谱
GHEK    表达谷氨酸转运体的人类胚肾
HEPES    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(缓冲液)
IP3    肌醇三磷酸
MCPBA    3-氯过苯甲酸(3-chloroperbenzoic acid)
MeOH    甲醇
NMP    N-甲基吡咯烷酮
NMR    核磁共振
PCC    氯铬酸吡啶
Ppm    百万分率
RT    室温
SPE    固相萃取法
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱法
实施例1.1：(±)-(6R，8aS)-6-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
(i)(±)-(6R，8aS)-1-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯
Figure S2006800281780D00251
在室温下，经36小时，向1，2-乙二胺(20mL，0.28mol)、K2CO3(40g，0.29mol)和CH3CN(300mL)的混合物中慢慢地加入内消旋-2，5-二溴己二酸二乙基酯(50g，0.14mol)在CH3CN(200mL)中的溶液中。除去溶剂，并加入DCM(300mL)。过滤后，蒸发DCM，得到粗产物(32g，纯度＞90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.30(t，3H)，1.96-2.18(m，4H)，2.52(m，1H)，2.94(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m，2H)，3.60(m，1H)，4.23(q，2H)，6.12(宽峰，1H)。
(ii)(±)-(6R，8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基甲醇
Figure S2006800281780D00252
在0℃，经30分钟，向LiAlH4(16g，0.42mol)在THF(350mL)中的悬浮液中加入(±)-(6R，8aS)-1-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(32g，0.15mol)在THF(150mL)中的溶液。在室温下，搅拌该反应混合物过夜，并在80℃下，搅拌2小时。在0℃，经30分钟向得到的混合物中仔细地加入NaOH水溶液(10％，18mL)。在再搅拌30分钟后，将该混合物通过Celite过滤，并浓缩滤液，得到粗氨基醇(20.5g，纯度＞85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.28(m，1H)，1.76-1.87(m，3H)，2.15(m，2H)，2.45(m，2H)，2.76(m，1H)，3.01(m，2H)，3.13(m，1H)，3.46(宽峰d，1H)，3.70-3.79(m，2H)。
(iii)(±)-(6R，8aS)-6-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
在0℃，经10分钟，向(±)-(6R，8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基甲醇(9g，粗品)在CH3CN(120ml)的溶液中加入(Boc)2O(13.5g，62mmol)。在室温下，搅拌该混合物2小时。向得到的混合物中加入Na2CO3水溶液(饱和的，200mL)，并用乙酸乙酯(180mL×3)萃取。干燥合并的提取物，并用旋转蒸发器除去溶剂，得到残余物，将其在硅胶柱上纯化，得到boc保护的醇(8g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.28(m，1H)，1.48(s，9H)，1.79(m，3H)，2.06(m，2H)，2.53(m，2H)，2.65-3.00(m，2H)，3.58(m，1H)，4.13(m，1H)，4.12(宽峰，2H)。
(iv)(±)-(6R，8aS)-6-甲酰基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00262
在-78℃，向草酰氯(2M，3.3mL，6.6mmol)在DCM(12mL)的溶液中加入DMSO(0.71mL，10mmol)。搅拌10分钟后，加入(±)-(6R，9aS)-6-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁基酯(850mg，3.3mmol)在DCM(6mL)中的溶液。在-78℃下，搅拌该反应混合物1小时。加入Et3N(2mL)，并在室温下搅拌得到的混合物30分钟，然后倾入DCM(30mL)/NH3-H2O(10％，10mL)中。分离有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗的醛。
(v)(±)-(6R，8aS)-6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00263
在室温下，向所述粗的醛中加入MeOH(30mL)、K2CO3和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(768mg，4.0mmol)。在室温下搅拌50分钟后，浓缩得到的混合物。将残余物用乙酸乙酯溶解，并过滤。在除去溶剂后，在硅胶上急骤层析得到纯乙炔(557mg，64％)。1H NMR 300MHz，(CDCl3)δ(ppm)1.48(s，9H)，1.55(m，1H)，1.66-2.2(m，5H)，2.34(s，1H)，2.63(宽峰，1H)，2.90(宽峰t，2H)，3.25(宽峰d，1H)，4.16(宽峰，2H)。
(vi)(±)-(6R，8aS)-6-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
在68℃，将(±)-(6R，8aS)-6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯(256mg，1.0mmol)、3-氟碘苯(266mg，1.2mmol)、NaN3(80mg，1.2mmol)、CuSO45H2O(26mg，0.05mmol)、抗坏血酸钠(40mg，0.1mmol)、L-脯氨酸(24mg，0.2mmol)、Na2CO3((22mg，0.2mmol)、DMSO(1.8mL)和H2O(0.2mL)的混合物搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，并用饱和的Na2CO3(aq)洗涤。浓缩有机相，并使其经过硅胶柱，得到boc-保护的三唑。在0℃，将TFA(1mL)加入到在DCM(2mL)中的三唑中。在0℃，搅拌得到的混合物30分钟，然后，在室温下搅拌90分钟。在真空中除去DCM和过量的TFA。加入DCM，并用饱和的Na2CO3(aq)洗涤该溶液，在真空泵下浓缩并干燥，得到胺(218mg，71％)。1H NMR 300 MHz，(CDCl3)δ(ppm)1.58(m，1H)，1.85-2.35(m，5H)，2.61(dd，1H)，2.66-3.16(m，4H)，3.63(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.52(m，3H)，7.93(s，1H)。
按类似的方式合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00281
实施例2：(±)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(i)2-苯基环丙烷羧酸铜(II)
Figure S2006800281780D00282
将在水(10mL)中的氢氧化钠(0.81g，20.25mmol)加入2-苯基环丙烷羧酸酯(32.4g，20.0mmol)中，搅拌该混合物直到固体完全地溶解。滴加硫酸铜(II)(2.44g，10.0mmol)在水中的溶液。搅拌该混合物2小时，并通过过滤收集浅蓝色沉淀，在真空下干燥并使用而不需要进一步纯化。
ii)二(乙酰氧基)(3-氯苯基)-λ-3-碘烷
Figure S2006800281780D00291
经30分钟，将过乙酸(65.7mL，40％)加入3-氯-1-碘代苯(21.0mL，169.6mmol)中。在30℃搅拌该混合物1.5小时，然后在4℃冷却过夜，之后加入在水中的乙酸(10％，50mL)。过滤并用在水中的乙酸(10％，2×25mL)和醚(2×50mL)顺序洗涤，得到标题化合物(58.17g，96％，白色晶体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.1(t，1H)，7.99(dm，1H)，7.57(dm，1H)，7.46(t，1H)，2.04(s，6H)。
按类似的方式，合成下述化合物(使用32％的过乙酸，用冰水和醚顺序洗涤)：
Figure S2006800281780D00292
iii)双(3-氯苯基)-碘四氟硼酸盐
Figure S2006800281780D00293
在氩气下，向在0℃的3-氯苯基硼酸0.821g(5.25mmol)和BF3.Et2O(0.78g，5.5mmol)在DCM(50mL)中搅拌的混合物中加入二(乙酰氧基)(3-氯苯基)-λ-3-碘烷(1.78g，5mmol)在DCM(50mL)中的溶液，在0℃搅拌该反应混合物1.5小时。加入饱和的含水NH4BF4(10.5g，100mol)，搅拌该反应混合物1小时，倾入水中，并用DCM萃取。浓缩有机层，得到固体残余物，将其用二乙醚研磨，得到标题化合物(灰白色固体，1.70g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.02(m，4H)，7.58(dm，2H)，7.4(t，2H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00301
iv)(±)-二乙基(2R，5S)-1-苯甲基吡咯烷-2，5-二羧酸酯
在68℃，将苄胺(6mL，54mmol)加入二乙基内消旋-2，5-二溴己二酸酯(6.5g，18mmol)在甲苯(100mL)中的溶液，加热该混合物3天。冷却至室温后，将产物在乙酸乙酯和饱和的含水Na2CO3之间分配。干燥有机层并在真空中浓缩。急骤层析法(二氧化硅)得到标题化合物(4.5g，82％)。
v)(±)-二乙基(2R，5S)-吡咯烷-2，5-二羧酸酯
Figure S2006800281780D00303
在室温下，在H2(g)气氛下，搅拌(±)-二乙基(2R，5S)-1-苯甲基吡咯烷-2，5-二羧酸酯(4.5g，14.7mmol)和在碳上的Pd(OH)2(300mg)在EtOH(80mL)和HCl(20mL，1M的水溶液)的混合物过夜。过滤催化剂后，在真空中除去EtOH，将产物在乙酸乙酯和饱和的含水Na2CO3之间分配。干燥有机层，并真空浓缩，得到标题化合物(2.8g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.59(t，2H)，4.33(q，4H)，2.51(m，2H)，2.24(m，2H)，1.35(t，6H)。
vi)(±)-1-叔丁基2，5-二乙基(2R，5S)-吡咯烷-1，2，5-三羧酸酯
在0℃，将(BoC)2O(4.36g，20.0mmol)加入(±)-(2R，5S)-吡咯烷-2，5-二羧酸酯(2.8g，13.0mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌该混合物3天，然后在真空中浓缩溶剂。急骤层析法(二氧化硅)得到标题化合物(3.88g，95％)。
(vii)(±)-(2R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(乙氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸
Figure S2006800281780D00312
向(±)-1-叔丁基2，5二乙基(2R，5S)-吡咯烷-1，2，5-三羧酸酯(2.1g，6.66mmol)在EtOH(4mL)的溶液中滴加氢氧化钾(0.373g，6.66mmol)在EtOH(4mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩该反应混合物。用水稀释该残余物，并用醚洗涤。用3N HCl酸化水层至pH2-3，并用醚萃取。干燥醚层并浓缩，得到标题化合物(1.1g，57.6％，浅黄色粘性油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.25-4.70(m，4H)，2.0-2.6(m，4H)，1.47(s，9H)，1.35(t，3H)。
(viii)(±)-1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-(氨基羰基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800281780D00321
将氯甲酸异丁酯(548mg，4.02mmol)滴加至冷(-50℃)的(±)-(2R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(乙氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(1.1g，3.83mmol)在THF(20mL)和Et3N(2.5mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至0℃，搅拌1小时，并加入浓的氢氧化铵(20mL)。搅拌0.5小时后，用水稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，并真空浓缩得到酰胺中间体(1.1g，100％，浅黄色粘性油状物)。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.08&7.82(ws，1H)，5.40&5.43(ws，1H)，4.42(m，1H)，4.25(m，3H)，1.90-2.40(m，4H)，1.45(d，9H)，1.33(t，3H)。
(ix)(±)-1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-氰基吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800281780D00322
在室温下，用在DMF(3.5mL)中的氰尿酰氯(0.425g，2.3mmol)搅拌(±)-1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-(氨基羰基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.1g，3.83mmol)1小时。用水猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物(0.9g，87.3％，无色油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.66&4.56(m，1H)，4.40&4.22(m，3H)，2.12-2.50(m，4H)，1.53&1.45(s，9H)，1.30(t，3H)。
(x)(±)-1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800281780D00323
在110℃，在密封管中，加热(±)-1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-氰基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(896mg，3.34mmol)与在DMF中的叠氮化钠(239mg，3.67mmol)和氯化铵(196mg，3.67mmol)过夜。用水猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(750mg，72.2％，浅黄色粘性油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.54&5.46(m，1H)，4.96&4.18-4.50(m，3H)，1.90-2.60(m，4H)，1.20-1.50(m，12H)。当在115℃重复该反应36小时时，收率提高至84％。
(xi)(±)-(2R，5S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-5-(乙氧基羰基)吡咯烷-]-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00331
在氩气下，在叔-丁醇(40mL)中，混合1-叔丁基2-乙基(2S，5R)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(600mg，1.92mmol)，二(3-氯苯基)-碘四氟硼酸盐(1.17g，2.68mmol)、叔丁醇钠(185mg，1.92mmol)、(±)-BINAP(48mg，0.077mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)和2-苯基环丙烷羧酸铜(15mg，0.039mmol)，并在90℃加热36小时。然后，在真空中浓缩该反应混合物。色谱法(二氧化硅，在己烷中8-20％的乙酸乙酯)得到标题化合物(612mg，75％，浅黄色油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.18(s，1H)，8.07(d，1H)，7.49(m，2H)，5.44&5.31(m，1H)，4.52，&4.42(m，1H)，4.20(m，2H)，2.42(m，4H)，1.44&1.32(s，9H)，1.27(t，3H)。
按类似的方法，使用脱气的溶剂仅加热2小时，合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00341
(xii)(±)-(2S，5R)-5-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]吡咯烷-2-羧酸乙基酯
Figure S2006800281780D00342
在0℃，将(±)-(2R，5S)-2-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-5-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(365mg，0.865mmol)与TFA(1.2mL)和DCM(1.2mL)混合，并在室温下搅拌15分钟。用DCM稀释该反应混合物，并用2M的Na2CO3猝灭。用MgSO4干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(227mg，81.7％，浅黄色粘性油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.18(s，1H)，8.06(d，1H)，7.49(m，2H)，4.68(m，1H)，4.18(q，2H)，3.99(m，1H)，2.10-2.50(m，4H)，1.29(t，3H)。当重复反应时，得到98％的收率。
按类似的方法合成下述化合物：
(xiii)(±)-(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮
Figure S2006800281780D00352
在-50℃，混合(±)-(2S，5R)-5-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]吡咯烷-2-羧酸乙基酯(460mg，1.43mmol)与在CH3CN(3mL)和THF(1mL)中的溴乙酰氯(0.15ml，1.80mmol)和Na2CO3(607mg，5.73mmol)。然后，将该反应混合物加热至0℃，并搅拌30分钟。将该反应冷却至-78℃，并用NH3/MeOH(7N)(1.18mL，8.26mmol)猝灭(quench)，加热至室温并搅拌1小时。在真空下浓缩该反应混合物，将残余物稀释在水中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用MgSO4干燥有机层，在真空中除去溶剂，并通过柱色谱法用在DCM中的2％的MeOH纯化该残余物，得到标题化合物(380mg，80％，白色固体)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.50(m，2H)，6.19(m，1H)，5.60(m，1H)，4.40(m，1H)，4.18d，1H)，4.93(dd，1H)，2.36(m，3H)，2.24(m，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
(xiv)(±)-(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
Figure S2006800281780D00362
在50℃，将(±)-(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(102mg，0.307mmol)与LiAlH4(0.921mL，1M，0.921mmol)在THF中混合15分钟。在0℃，用饱和的硫酸钠溶液猝灭该反应混合物直到没有气体放出，用乙酸乙酯稀释并过滤。浓缩滤液，并通过柱色谱法用在DCM中的2.5-5％的MeOH(2M NH3)纯化，得到标题化合物(40mg，42.7％，黄色粘性油状物)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.17(s，1H)，8.04(d，1H)，7.47(m，2H)，3.76(t，1H)，3.18(d，1H)，3.06(d，1H)，2.84(dt，1H)，2.70(t，1H)，2.30(m，5H)，1.96(m，1H)，1.68(m，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00363
实施例3.1：(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
i)(±)-(6R，8aS)-6-甲酰基六氢吡咯并[1，2-a][吡咯-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00371
在-78℃，向草酰氯(2M，2.8mL，5.6mmol)在DCM(9mL)的溶液中加入DMSO(0.58mL，8mmol)。在搅拌10分钟后，加入(±)-(6R，8aS)-6-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯(696mg，2.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液。在-78℃搅拌1小时后，加入Et3N(2mL)。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后倾入DCM(40mL)/NH3-H2O(10％，15mL)中。分离有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗的醛。
ii)(±)-(6R，8aS)-6-[3-(3-氯苯基)-1-羟基丙-2-炔-1-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00372
用THF(10mL)稀释该醛，并冷却至-40℃。经5分钟加入3-氯苯基乙炔锂[从相应的乙炔(0.533mL，4.3mmol)、丁基锂(在戊烷中，2.5N，1.72mL，4.3mmol)和THF(6mL)产生的]。将饱和的NH4Cl(10mL)加入得到的混合物中，并用乙酸乙酯萃取产物。干燥组合的萃取物，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到相应的醇(814mg，77％)。
iii)(±)-(6R，8aS)-6-[3-(3-氯苯基)丙炔-2-酰基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00381
在如实施例3的i)相同的步骤后，用Swern氧化来氧化醇(392mg，1mmol)，并在硅胶柱上纯化，得到纯酮产物(275mg，70％)。
iv)(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure S2006800281780D00382
在室温下，搅拌酮(95mg，0.24mmo1)、H2NOH.HCl(22mg，0.3mmol)、Na2CO3(17mg，0.16mmol)和EtOH(1.5mL)的混合物4天。在除去EtOH后，加入乙酸乙酯，并用Na2CO3(aq)洗涤该有机溶液。在浓缩后，在硅胶柱上纯化该残余物，得到中间体异唑(89mg，92％)。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(s，9H)，1.58(m，1H)，1.85-2.38(m，5H)，2.65-2.85(m，3H)，3.57(dd，1H)，4.05-4.25(br，2H)，6.60(s，1H)，7.42(m，2H)，7.67(m，1H)，7.78(s，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00383
Figure S2006800281780D00391
Figure S2006800281780D00401
实施例4.1：(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈
Figure S2006800281780D00402
在80℃，搅拌(±)-(6R，8aS)-6-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4--基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(58mg，0.2mmol)、2-氯烟腈(55mg，0.4mmol)、Et3N(0.1mL)和THF(1.5mL)的混合物4小时。浓缩并在硅胶柱上纯化得到的混合物，得到产物(58mg，75％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.73(m，1H)，1.99(m，2H)，2.4(m，3H)，2.95-3.18(m，3H)，3.71(dd，1H)，4.38-4.59(m，2H)，6.76(dd，1H)，7.16(m，1H)，7.55(m，3H)，7.76(dd，1H)，7.96(s，1H)，8.37(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00403
Figure S2006800281780D00411
  NMR 1.73(m，1H)，2.04(m，2H)，2.4(m，3H)，3.00-3.23(m，3H)，3.74(dd，1H)，4.49-4.7(m，2H)，7.74(m，2H)，8.08-(d，8.11(m，4H)，8.27(d，1H)。
实施例5.1：(±)-3-[(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00421
在密封的小瓶中，将(±)-(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(40mg，0.131mmol)与在THF(1mL)中的3-氯吡嗪-2-腈(23.8mg，0.17mmol)和Et3N(0.1mL)混合，并在90℃加热30分钟。用水猝灭该反应混合物，并用DCM萃取。用在己烷中的20％的乙酸乙酯的柱色谱法纯化产物，得到标题化合物(23.8mg，44.5％，黄色泡沫)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，1H)，8.03(s，1H)，7.49(m，2H)，4.69(d，1H)，4.52(d，1H)，3.86(t，1H)，3.30(d，1H)，3.22(d，1H)，3.11(dd，1H)，2.32-2.60(m，4H)，2.04(m，1H)，1.84(m，1H)。
按类似的方法，但加热回流过夜，合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00422
Figure S2006800281780D00431
实施例6.1：(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
i)(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
Figure S2006800281780D00432
在室温下，用TFA(0.5mL)和DCM(1mL)处理该Boc保护的中间体2小时。如上标准处理，得到(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(66mg)。使用粗产物而无需进一步纯化。
ii)
Figure S2006800281780D00433
在80℃，搅拌(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(66mg)(33mg，0.11mmol)、3-氯吡嗪-2-腈(28mg，0.2mmol)、Et3N(1.5mL)和THF(0.1mL)过夜。在浓缩后，将粗产物直接经硅胶柱得到纯产物(38mg，经两步，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.75(m，1H)，1.83-2.45(m，5H)，2.96-3.24(m，3H)，3.65(dd，1H)，4.14-4.7(m，2H)，6.63(s，1H)，7.42(m，2H)，7.69(m，1H)，7.79(s，1H)，8.02(d，1H)，8.27(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00451
实施例7.1：(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸乙基酯
Figure S2006800281780D00461
在-78℃，向(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(40mg，0.13mmol)、Et3N(0.1mL)和DCM(1mL)的混合物中加入氯甲酸乙酯(30mg，0.28mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，并直接经硅胶柱，得到产物(25mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.26(t，3H)，1.6(m，1H)，1.83-2.3(m，5H)，2.68-2.98(m，3H)，3.58(dd，1H)，4.15(q，2H)，4.0-4.4(m，2H)，6.59(s，1H)，7.43(m，2H)，7.69(m，1H)，7.79(s，1H)。
实施例8.1：3-[(6R，8aS)-6-[3-(3-氯苯基)异唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
(i)(±)-3-[(6R，8aS)-6-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
在80℃，搅拌(±)-(6R，8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基甲醇(1.05g，粗品)、3-氯吡嗪-2-腈(860mg，6.2mmol)、Et3N(1.5mL)和THF(10mL)的混合物过夜。在浓缩后，将粗产物直接经硅胶柱得到纯产物(1.03g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45(m，1H)，1.85(m，3H)，2.41(m，3H)，2.63(m，1H)，2.92(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.53(t，1H)，3.79(dd，1H)，4.61(m，2H)，8.03(s，1H)，8.27(s，1H)。
ii)(±)-3-[(6R，8aS)-6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00471
按类似于在实施例1.1iv)中用于boc保护的醇所描述的步骤的方法，由(±)-3-[(6R，8aS)-6-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基][吡嗪-2-腈合成标题化合物，收率53％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6(ppm)：1.58(m，1H)，1.92(m，2H)，2.23(m，3H)，2.35(s，1H)，2.95(m，2H)，3.33(m，2H)，4.53(m，2H)，7.98(s，1H)，8.23(s，1H)。
iii)3-氯苯甲醛肟
Figure S2006800281780D00472
在室温下，搅拌3-氯苯甲醛(1.5g，10.67mmol)、盐酸羟胺(1.48g，21.34mmol)和乙酸钠(875mg，10.67mmol)在EtOH(16ml)中的混合物过夜。在真空中浓缩该反应混合物，并将醚加入残余物中。通过过滤除去固体，在真空中浓缩该醚制溶液，得到标题化合物(1.75g)，其不需要进一步纯化就可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.75(brs，1H)，8.14(s，1H)，7.60(m，1H)，7.46(dm，1H)，7.37(m，2H)。
iv)3-氯-N-羟基苯甲肟基氯化物(hydroxybenzenecarboximidoylchloride)
Figure S2006800281780D00473
将DMF(20mL)加入至N-氯代琥珀酰亚胺(1.424g，10.67mmol)和3-氯苯甲醛肟(1.66g，10.67mmol)的混合物中，在40℃加热得到的混合物1小时。用二乙醚稀释反应混合物，然后用水洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.89g，93％，白色固体)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.62(brs，1H)，7.86(m，1H)，7.75(dm，1H)，7.44(dm，1H)，7.36(t，1H)。
v)(±)-3-[(6R，8aS)-6-[3-(3-氯苯基)异唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
向3-氯-N-羟基苯甲肟基氯化物(190mg，1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入Et3N，然后加入(±)-3-[(6R，8aS)-6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈(115mg，0.45mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液。加热该混合物至68℃。在搅拌2小时后，用Na2CO3(aq)洗涤得到的混合物。分离有机相，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到产物(991mg，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.7(m，1H)，2.0-2.5(m，5H)，3.00-3.26(m，3H)，3.68(dd，1H)，4.5-4.7(m，2H)，6.53(s，1H)，7.43(m，2H)，7.71(m，1H)，7.83(S，1H)，8.04(d，1H)，8.28(d，1H)。
实施例9.1：(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
i)(±)-二甲基(2R，6S)-哌啶-2，6-二羧酸酯盐酸化物
Figure S2006800281780D00482
将二甲基吡啶-2，6-二羧酸酯(15g，77mmol)溶于MeOH(150mL)和1M的HCl(aq)(77ml)中。排空反应容器中的空气，填入氢气，在氢气氛下搅拌5天。当完成反应后，过滤该混合物并浓缩，然后溶于DCM中，并用Na2CO3(aq)洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物(13.81g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.43(m，3H)；2.01(m，3H)；3.39(dd，2H)，3.75(s，6H)。
ii)(±)-(6R，9aS)-1，4-二氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酯
将(±)-二甲基(2R，6S)-哌啶-2，6-二羧酸酯(7g，34.8mmol)和Na2CO3(7.37g，69.5mmol)加入至圆底烧瓶中，并将其溶于CH3CN(50mL)和THF(25mL)中。冷却该反应至0℃，滴加溴乙酰氯(6.56g，41.7mmol)。搅拌该反应直到不再观察到起始原料。在真空中除去溶剂，并将残余物溶于MeOH(40mL)中。冷却溶液至0℃，加入浓氨水(20mL)。当消耗中间体时，除去溶剂，将残余物溶于DCM中，并用水洗涤。再次用乙酸乙酯萃取水相，并且加入到DCM中。干燥过滤并浓缩有机相，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(6.5g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.66(m，3H)；1.93(m，3H)；3.75(s，3H)；4.04(m，4H)；7.15(s，宽峰，1H)。
iii)(±)-(6R，9aS)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基甲醇
Figure S2006800281780D00492
将LiAlH4(5.45g，143mmol)加入到已用氩气吹扫的三颈圆底烧瓶中。加入THF(250mL)，并冷却至0℃。加入呈固体状的(±)-(6R，9aS)-1，4-二氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸甲基酯(6.5g，28.7mmol)，在40℃搅拌该反应过夜。然后，将该反应冷却至0℃，慢慢地用水猝灭。将混合物滤过Celite，并用醚和乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，得到定量收率的标题化合物(4.87g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(m，1H)；1.42(m，1H)；1.66(m，2H)；1.71(m，1H)；2.02-2.07(m，4H)；2.53(dd，1H)；2.85(t，2H)；2.99(m，2H)；3.12(m，1H)；3.36(dd，1H)；3.88(dd，1H)。
iv)(±)-3-[(6R，9aS)-6-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00501
将(±)-(6R，9aS)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基甲醇(500mg，2.93mmol)溶于THF(7mL)和Et3N(2.03mL，14.7mmol)中。搅拌加入3-氯吡嗪-2-腈(573mg，4.11mmol)，并在35℃搅拌该反应过夜。然后，用DCM稀释该反应混合物，并用水洗涤。通过柱色谱法纯化有机相，得到期望的产物(650mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.40(m，1H)；1.69(m，4H)；1.82(m，1H)；2.21-2.32(m，4H)；2.93(dd，1H)；3.28(m，2H)；3.35(d，1H)；3.96(dd，1H)；4.34(d，1H)；4.48(d，1H)；8.02(d，1H)；8.26(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00502
v)(±)-3-[(6R，9aS)-6-甲酰基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00511
将(COCl)2(3.99mmol)溶于DCM(6mL)中，并冷却至-78℃。滴加DMSO(5.99mmol)，并搅拌30分钟。将(±)-3-[(6R，9aS)-6-(羟甲基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈(1.99mmol)溶于DCM(2mL)中，并且慢慢地加入反应中，然后在-78℃搅拌1小时。加入Et3N，并且将该反应混合物加热至室温。用DCM稀释该混合物，并用10％的氨水溶液洗涤。干燥有机相，过滤，并浓缩，得到粗的标题的醛。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00512
vi)(±)-3-[(6R，9aS)-6-乙炔基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00513
将粗的醛溶于MeOH(20mL)中。加入碳酸钾(3.99mmol)，然后加入二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，并搅拌该反应1小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶于DCM中，并用水洗涤。通过柱色谱法纯化有机相，得到标题化合物(40％，经两步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.33(m，2H)；1.70(m，1H)；1.76(m，2H)；1.97(m，1H)；2.09-2.18(m，2H)；2.34(d，1H)；2.80(d，1H)；2.89(t，1H)；3.26(td，1H)；3.64(d，1H)；4.27(d，1H)；4.44(d，1H)；7.94(d，1H)；8.20(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00521
(vii)3-[(羟基亚氨基)甲基]苯基氰
Figure S2006800281780D00522
在室温下，搅拌3-甲酰基苯基氰(1.399g，10.67mmol)、盐酸羟胺(1.48g，21.34mmol)和乙酸钠(875mg，10.67mmol)在EtOH(16ml)中的混合物3小时。在真空中浓缩该反应混合物，并将醚加入残余物中。通过过滤除去固体，在真空中浓缩该醚制溶液，得到标题化合物(1.54g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)8.16(s，1H)，8.05(brs，1H)，7.9(m，1H)，7.82(dm，1H)，7.69(dm，1H)，7.55(t，1H)。
viii)3-氰基-N-羟基苯甲肟基氯化物(hydroxybenzenecarboximidoylchloride)
Figure S2006800281780D00523
将DMF(18mL)加入到N-氯代琥珀酰亚胺(1.407g，10.54mmol)和3-[(羟基亚氨基)甲基]苯基氰(1.54g，10.54mmol)的混合物中，并且在40℃加热得到的混合物1小时。用二乙醚稀释反应混合物，然后用水洗涤，干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(1.50g，79％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.32(s，1H)，8.18(m，1H)，8.12(dm，1H)，7.75(dm，1H)，7.57(t，1H)。
ix)(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
向3-氯-N-羟基苯甲肟基氯化物(292mg，1.54mmol)和(±)-3-[(6R，9aS)-6-乙炔基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈(274.2mg，1.02mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液中加入Et3N(200μL)。在室温下搅拌该混合物过夜。用水洗涤得到的混合物。分离有机相，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到产物(119mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.48(m，2H)，1.75(m，1H)；1.90(mm，3H)；2.22-2.37(m，2H)；2.75(d，1H)；2.98(dd，1H)；3.19(td，1H)；3.42(dd，1H)；4.35(d，2H)；6.52(s，1H)；7.36(m，2H)；7.67(m，1H)；7.77(m，1H)；7.97(d，1H)；8.22(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00532
Figure S2006800281780D00541
实施例10.1：(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氯苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟烟腈
(i)2-氯-5-氟烟腈
Figure S2006800281780D00542
将2-氯-5-氟烟酸(1.28g，7.3mmol)溶于DCM(18mL)和DMF(4滴)中。加入(COCl)2(7.3mL，在DCM中2M)，并且搅拌该反应1小时。在真空中除去溶剂和过量的(COCl)2，将残余物溶于THF(12mL)中。加入浓氢氧化铵(4mL)，并且搅拌直至反应完全。用二乙醚稀释该反应混合物，并用水洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩，然后溶于DMF中。将三氯三嗪(808mg，4.38mmol)分四份相隔20分钟加入。当反应结束时，用二乙醚稀释该混合物，并用水洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩，得到定量收率的标题化合物(1.13g)。
(ii)5-氟-2-[(6R，9aS)-6-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈
Figure S2006800281780D00543
将(±)-(6R，8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基甲醇(800mg，4.69mmol)和2-氯-5-氟烟腈(809.1mg，5.16mmol)溶于THF(12mL)中。加入Et3N(3.27mL，23.5mmol)，并且在35℃搅拌该反应3天。用DCM稀释该反应混合物，并用水洗涤。通过使用乙酸乙酯的硅胶色谱法纯化有机相，得到标题化合物(600mg，43％)。
(iii)2-[(6R，9aS)-6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-5-氟烟腈
Figure S2006800281780D00551
将(COCl)2(4.34mL，8.68mmol，在DCM中2M)溶于DCM(12.2mL)中，并且冷却至-78℃。滴加DMSO(0.916mL，13.02mmol)，并且搅拌30分钟。慢慢地加入在DCM(3mL)的5-氟-2-[(6R，9aS)-6-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-(1H)-基]烟腈(1.2g，4.34mmol)中，搅拌该反应混合物1小时。加入Et3N(2.4mL)，在室温下搅拌该反应。用DCM稀释该混合物，并用10％的NH3(aq)洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH(30mL)中，加入碳酸钾(1.19g，8.68mmol)，然后加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯(1.0g，5.21mmol)。在室温下，搅拌该反应1小时。在真空中浓缩得到的混合物，溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。干燥过滤并浓缩有机相，然后通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(449mg，38％)。
(iv)(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟烟腈
Figure S2006800281780D00552
将(±)-2-[(6R，9aS)-6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-5-氟烟腈(81.1mg，0.30mmol)、1-氯-3-碘代苯(71.5mg，0.30mmol)、叠氮化钠(23.4mg，0.36mmol)、硫酸铜(II)五水合物(3.7mg，0.015mmol)、抗坏血酸钠(5.2mg，0.03mmol)、L-脯氨酸(6.9mg，0.06mmol)和Na2CO3(6.3mg，0.06mmol)加入具有搅拌棒的螺帽小瓶中，并将其溶于DMSO(0.9mL)中。加入水(0.1mL)，在68℃搅拌该反应过夜。然后，用DCM稀释混合物，并用水洗涤。经由硅胶柱纯化有机相，得到标题化合物(72.9mg，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.64(m，1H)；1.94-1.99(m，2H)；2.21-2.59(m，3H)；2.95(dd，1H)；3.04(d，1H)；3.15(td，1H)；3.71(t，1H)；4.20(d，1H)；4.36(d，1H)；7.42(m，2H)；7.53(m，1H)；7.67(m，1H)；7.80(m，1H)；7.95(s，1H)；8.24(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00561
实施例11.1；(±)-2-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈
Figure S2006800281780D00562
将(COCl)2(3.67mmol)溶于DCM中，并且冷却至-78℃。慢慢地加入DMSO(5.50mmol)，搅拌30分钟。将2-[6-(羟甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]苄腈(498mg，1.83mmol)溶于DCM(3mL)中，并且将其加入反应混合物中。在-78℃搅拌该反应1小时，然后加入Et3N，加热该混合物至室温。用DCM稀释该混合物，并用10％的NH3(aq)洗涤。通过柱色谱法纯化有机相。
将1-氯-3-乙炔基苯(380mg，2.77mmol)溶于THF(5mL)中，并冷却至0℃。慢慢地加入正丁基锂(2.5M)，并且搅拌20分钟。将该醛溶于THF中，冷却至0℃，将乙炔化物溶液转入其中，并且在室温下搅拌过夜。用DCM稀释该混合物，并用水洗涤。通过柱色谱法分离该醇的两种对映异构体并组合，经由如上相同的方法将其氧化成酮。在室温下，在EtOH中搅拌该酮(0.914mmol)与盐酸羟胺(79mg，1.14mmol)和Na2CO3(64mg，0.60mmo1)。搅拌该混合物3天，用DCM稀释，并用水洗涤。通过柱色谱法分离期望的产物，收率5％。1H NMR 300MHz，(CDC13)δ：1.52(m，2H)；1.89(m，1H)；1.98(m，3H)；2.23-2.38(m，2H)；2.78(d，1H)；2.99(td，1H)；3.18(td，1H)；3.47(d，1H)；4.28(d，2H)；6.54(s，1H)；6.77(dd，1H)；7.42(m，2H)；7.70-7.83(m，3H)；8.35(dd，1H)。
实施例12.1：(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)-1，2.3-三唑-4-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00571
将(±)-3-[(6R，9aS)-6-乙炔基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈(80mg，0.3mmol)、3-碘苯基氰(69mg，0.3mmol)、叠氮化钠(23mg，0.36mmol)、硫酸铜(II)五水合物(3.7mg，0.015mmol)、抗坏血酸钠(6mg，0.03mmol)、L-脯氨酸(7mg，0.06mmol)和Na2CO3(6.4mg，0.06mmol)加入到具有搅拌棒的螺帽小瓶中，并将其溶于DMSO(0.9mL)中。加入水(0.1mL)，在68℃搅拌该反应过夜。然后，用DCM稀释该混合物，并用水洗涤。经由硅胶柱纯化有机相，得到期望的产物(53％)。1H NMR300MHz，(CDCl3)δ：1.53(m，2H)；1.76(m，1H)；1.89(m，3H)；2.24(m，1H)；2.37(m，1H)；2.81(d，1H)；3.00(t，1H)；3.18(t，1H)；3.51(d，1H)；4.36(m，2H)；7.70(m，2H)；7.98(d，1H)；8.09(m，3H)；8.23(d，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00581
实施例13.1：(±)-3-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
(i)3-乙炔基苯基氰
Figure S2006800281780D00582
在室温下，将碳酸钾(421mg，3.0mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(351mg，1.83mmol)顺次加入3-甲酰基苯基氰(200mg，1.52mmol)在MeOH(10mL)的溶液中。在室温下搅拌1小时后，浓缩得到的混合物。将残余物溶于DCM中，并用水洗涤有机层。在除去溶剂后，在硅胶上的急骤层析得到乙炔(94.6mg，49％)。1H NMR 300MHz，(CDCl3)δ(ppm)7.73(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.45(t，1H)，3.22(s，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00591
(ii)(±)-3-{(6R，9aS)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}吡嗪-2-腈
将(±)-3-[(6R，9aS)-6-甲酰基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈(130mg，0.48mmol)在THF(2ml)中的溶液加入盐酸羟胺(49.9mg，0.72mmol)和乙酸钠(39.3mg，0.48mmol)在EtOH(2mL)的溶液中，在室温下搅拌得到的混合物3小时。在真空中浓缩，并用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(138mg，100％)。
iii)(±)-(6R，9aS)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-羟基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-甲肟基(carboximidoyl)氯化物
Figure S2006800281780D00593
在室温下，将N-氯代琥珀酰亚胺(31.7mg，0.24mmol)加入到(±)-3-{(6R，9aS)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}吡嗪-2-腈(68mg，0.24mmol)在HCl(178μL，在醚中2M)和DMF(1mL)的溶液中。加热得到的溶液至60℃40分钟，然后，将其用于下一步骤无需任何处理或纯化。
iv)(±)-3-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00601
将3-乙炔基苯基氰(60mg，0.47mmol)和Et3N(99.2μL，0.71mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入到来自上述的(±)-(6R，9aS)-2-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-羟基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-甲肟基氯化物(77mg，0.24mmol)的DMF溶液中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。标准处理和色谱提纯，得到异唑(4.7mg，5％)。1H NMR300 MHz，(CDCl3)δ(ppm)8.23(d，1H)，8.02(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.63(t，1H)，6.57(s，1H)，4.42(m，2H)，4.33(m，1H)，3.3(m，1H)，3.09(m，1H)，2.91(m，2H)，2.64(m，1H)，1.89(m，3H)，1.67(m，2H)，1.41(m，1H)。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00602
Figure S2006800281780D00611
实施例14.1：(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(吡啶-2-基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00612
在室温下，将N-氯代琥珀酰亚胺(29.4mg，0.22mmol)加入到吡啶-2-甲醛肟(26.9mg，0.22mmol)在HCl(275μL，在醚中，2M)和DMF(0.9mL)中的溶液中。加热得到的溶液至60℃40分钟。将(±)-3-[(6R，9aS)-6-乙炔基八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈(49mg，0.18mmol)和Et3N(76.6μL，0.55mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入上述的DMF溶液中。在室温下，搅拌得到的混合物过夜。标准处理并色谱纯化，得到异唑(10.1mg，14％)。1H NMR 300 MHz，(CDCl3)δ(ppm)8.71(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.01(d，1H)，7.82(m，1H)，7.37(m，1H)，6.89(s，1H)，4.38(m，2H)，3.48(m，1H)，3.24(m，1H)，3.04(m，1H)，2.83(m，1H)，2.31(m，2H)，1.95(m，3H)，1.77(m，1H)，1.53(m，2H)。
实施例15.1：(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈
Figure S2006800281780D00621
在70℃，搅拌3-(6-乙炔基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡嗪-2-腈(100mg，0.40mmol)、3-碘甲苯(103mg，0.47mmol)、叠氮化钠(30mg，0.47mmol)、硫酸铜五水合物(10mg，0.04mmol)、1-抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol)、L-脯氨酸(9mg，0.08mmol)、Na2CO3(9mg，0.08mmol)、DMSO(1.8mL)和H2O(0.2mL)的混合物8小时。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，并用饱和的Na2CO3(aq)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(160mg，80％)。1H NMR 400MHz，(CDCl3)δ(ppm)8.3(s，1H)，8.0(d，2H)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，4.7(d，1H)，4.5(d，1H)，3.8(t，1H)，3.3(t，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.6-2.3(m，6H)，2.1-1.9(m，2H)，1.8-1.6(m，1H)。ESMS：m/s 387.00[M++1]。
按类似的方法合成下述化合物：
Figure S2006800281780D00622
NMR 8.68(d，1H)，8，26(m，1H)，8.02(t，2H)，7.64(s，1H)，7.56(m，1H)，4.68(d，1H)，4.50(d，1H)，3.74(t，1H)，3.24(t，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.68(s，3H)，2.50-2.30(m，3H)，2.06-1.92(m，2H)，1.76-1.66(m，1H)
实施例16：对映异构体的手性HPLC分离
Figure S2006800281780D00631
Figure S2006800281780D00641
Figure S2006800281780D00661
实施例17：药物实施例
在表达mGluR5d的细胞系中的mGluR5拮抗作用的功能性评价
可以使用用于药理学活性的标准测定来分析本发明的化合物的性质。谷氨酸受体测定的实例是本领域众所周知的，如在例如Aramori等人，Neuron 8：757(1992)，Tanabe等人，Neuron 8：169(1992)，Miller等人，J.Neuroscience 15：6103(1995)，Balazs，等人，J.Neurochemistry69：151(1997)中所描述的。将在这些出版物中描述的方法引入本文作为参考。方便地，本发明化合物可利用测量表达mGluR5的细胞中的细胞内钙[Ca2+]i转移的测定(FLIPR)或测定肌醇磷酸更新的另一种测定(IP3)进行研究。
FLIPR测定
将如在WO97/05252中所述的表达人类mGluR5d的细胞以100,000个细胞每孔的密度接种在带有胶原涂层的、具有透明底部和黑色侧面的96孔板上，并且在接种24小时后进行试验。所有的测定在包含127mM的NaCl、5mM的KCl、2mM的MgCl2、0.7mM的NaH2PO4、2mM的CaCl2、0.422mg/ml的NaHCO3、2.4mg/ml的HEPES、1.8mg/ml的葡萄糖和1mg/ml的BSA Fraction IV(pH7.4)的缓冲液中进行。将96孔板中的细胞培养物加载在上述缓冲液中60分钟，所述缓冲液含有在0.01％聚氧丙烯酸(pluronic acid)(自有的(proprietary)非离子型表面活性剂多元醇-CAS编号9003-11-6)中的4μM发荧光的钙指示剂fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)的乙酰氧基甲基酯形式。在装载期后，除去fluo-3缓冲液，并用新鲜的测定缓冲液替换。使用0.800W和0.4秒CCD摄像机快门速度和激发波长和发射波长分别为488nm和562nm的激光装置进行FLIPR试验。用存在于每个细胞板的孔中的160μl的缓冲液引发每个试验。加入来自拮抗剂板的40μl，随后加入来自激动剂板的50μl。以90秒的间隔分开拮抗剂加入和激动剂加入。在所述两次加入的每次之后，立即以1秒间隔采样荧光信号50次并随后以5秒间隔采样3次。响应是以采样期间对激动剂响应的峰高度与本底荧光之间的差异来测量。使用线性最小二乘法拟合程序确定IC50。
IP3测定
另一个对mGluR5d的功能测定描述在WO97/05252中，其是基于磷脂酰肌醇更新。受体活化刺激磷脂酶C活性，并导致肌醇1，4，5-三磷酸盐(IP3)的形成增加。
将稳定地表达人类mGluR5d的GHEK以40×104细胞/孔接种在包含1μCi/孔[3H]肌醇的介质中的24孔聚-1-赖氨酸涂层板上。培养细胞过夜(16小时)，然后，洗涤三次，在37℃在补充有1单位/ml的谷丙转氨酶和2mM的丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl、4.2mMKCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mM HEPES、pH7.4)中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次，并在包含10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。在37℃培养化合物两份15分钟，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)，并且再培养30分钟。通过加入在冰上的0.5ml的高氯酸(5％)终止该反应，并在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml的聚丙烯管中，并使用离子交换树脂(DowexAGl-X8甲酸盐晶型，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸。首先通过用8ml的30mM甲酸铵洗脱甘油基磷脂酰肌醇来进行肌醇磷酸分离。接着，用8ml的700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱所有的肌醇磷酸，并收集在闪烁瓶中。然后，将该洗脱液与8ml的闪烁剂混合，通过闪烁计数测定[3H]肌醇的结合。将来自两份样品的dpm计数绘成图，使用线性最小二乘法拟合程序确定IC50。
通常，本发明的化合物以少于10μM的浓度(或用IC50值)在本文描述的测定中有活性。本发明的优选化合物具有的IC50值少于1μM；更优选的化合物少于约100nM。例如，实施例4.1、6.2、13.1、8.1、5.1和5.4的化合物分别具有的EC50值为219、2410、159、377、10和16nM。

Claims (18)

1.式I的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、同工型、互变异构体、旋光异构体或其组合：
其中
Ar1为任选取代的芳基或杂芳基，其中所述取代基选自F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中任一个环基可以进一步被至少一个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、CN、CO2R2、SR2、S(O)R2、SO2R2；
A选自Ar1、CO2R2、CONR2R3、S(O)R2和SO2R2；
R1，在每种情况下独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、C1-6-烷基、OC1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基卤、(CO)R2、O(CO)R2、O(CO)OR2、CO2R2、-CONR2R3、C1-6-亚烷基OR2、OC2-6亚烷基OR2和C1-6亚烷基氰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和环烷基；
Hy为包含二、三或四个杂原子的5元杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤、OC1-6-烷基、OC1-6-烷基卤、CN、CO2R2、NR2R3、SR2、S(O)R2、SO2R2；
m为选自0、1、2、3和4的整数；和
n为选自1、2和3的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar1为任选取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中A选自任选取代的吡啶基和任选取代的吡嗪基。
4.根据权利要求3的化合物，其中A选自任选取代的2-吡啶基和任选取代的2-吡嗪基。
5.根据权利要求4的化合物，其中Hy选自唑、异唑、1，2，4-二唑和1，2，3-三唑。
6.选自下述的化合物：
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-6-[(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-{5-[3-(三氟甲基)苯基]异唑-3-基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-甲基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-(5-吡啶-3-基异唑-3-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-甲氧基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(2-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[5-(5-氟吡啶-2-基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸乙基酯，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[3-(3-氯苯基)异唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，9aS)-6-[3-(3-氯苯基)异唑-5-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]烟腈，
(±)-2-[(6R，9aS)-6-[3-(3-氰基苯基)异唑-5-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]烟腈，
(±)-2-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-5-氟烟腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-5-氟烟腈，
(±)-2-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)-1，2，3-三唑-4-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)-1，2，3-三唑-4-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)-1，2，3-三唑-4-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)-1，2，3-三唑-4-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]烟腈，
(±)-3-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氰基苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-2-[(6R，9aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]烟腈，
(±)-2-[(6R，9aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]烟腈，
(±)-6-[(6R，9aS)-6-[5-(吡啶-2-基)异唑-3-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-(1-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
(±)-3-[(6R，8aS)-6-[1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-{5-[3-(三氟甲基)苯基]异唑-3-基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-{5-[3-(三氟甲基)苯基]异唑-3-基}六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-甲基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[5-(3-甲基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-(5-吡啶-3-基异唑-3-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-(5-吡啶-3-基异唑-3-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[5-(3-甲氧基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[5-(3-甲氧基苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[5-(2-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[5-(2-氯苯基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[5-(6-甲基吡啶-2-基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[5-(5-氟吡啶-2-基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[5-(5-氟吡啶-2-基)异唑-3-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[1-(3-甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-(1-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-(1-吡啶-4-基-1H-1，2，3-三唑-4-基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[1-(3-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6S，8aR)-6-[1-(3-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，
3-[(6R，8aS)-6-[1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈，和
3-[(6S，8aR)-6-[1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡嗪-2-腈。
7.药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1的化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体的组合。
8.根据权利要求7的药物组合物，用于治疗mGluR5介导的病症。
9.根据权利要求1的化合物用于治疗。
10.根据权利要求1的化合物用于治疗mGluR5介导的病症。
11.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗mGluR5介导的病症的药物中的用途。
12.一种治疗mGluR5介导的病症的方法，包括给药哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述哺乳动物为人类。
14.根据权利要求12的方法，其中所述病症为神经病症。
15.根据权利要求12的方法，其中所述病症为精神病症。
16.根据权利要求12的方法，其中所述病症为慢性和急性疼痛病症。
17.根据权利要求12的方法，其中所述病症为胃肠道病症。
18.用于抑制mGluR5受体活化的方法，其包括用有效量的根据权利要求1的化合物处理包含所述受体的细胞。
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