DE602004012083T2 - Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen - Google Patents

Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen Download PDF

Info

Publication number
DE602004012083T2
DE602004012083T2 DE602004012083T DE602004012083T DE602004012083T2 DE 602004012083 T2 DE602004012083 T2 DE 602004012083T2 DE 602004012083 T DE602004012083 T DE 602004012083T DE 602004012083 T DE602004012083 T DE 602004012083T DE 602004012083 T2 DE602004012083 T2 DE 602004012083T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
sulfonyl
piperidine
oxo
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE602004012083T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602004012083D1 (de
Inventor
Ian Toronto EGLE
Jennifer Brampton FREY
Methvin Toronto ISAAC
Abdelmalik Mississauga SLASSI
Gaung ri Markham SUN
Johnathan Wesley Magnetawan FIELD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of DE602004012083D1 publication Critical patent/DE602004012083D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602004012083T2 publication Critical patent/DE602004012083T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung in der Therapie.
  • HINTERGRUND
  • Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) stellen eine Familie von mit GTP-bindenden Proteine (G-Protein) gekoppelten Rezeptoren dar, die durch Glutamat aktiviert werden und wichtige Rollen bei der synaptischen Aktivität des Zentralnervensystems spielen, einschließlich neuronaler Plastizität, neuronaler Entwicklung und Neurodegeneration.
  • Die Aktivierung von mGluR in intakten Säugetierneuronen führt zu einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen: Aktivierung von Phospholipase C; Anstiege bei der Phosphoinositid-(PI)-Hydrolyse; intrazelluläre Calciumfreisetzung; Aktivierung von Phospholipase D; Aktivierung oder Hemmung von Adenylcyclase; Anstiege oder Rückgänge bei der Bildung von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); Aktivierung von Guanylylcyclase; Anstiege bei der Bildung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP); Aktivierung von Phospholipase A2; Anstiege bei der Freisetzung von Arachidonsäure und Anstiege oder Rückgänge bei der Aktivität von spannungs- oder ligandgesteuerten Ionenkanälen (Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24: 439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59: 55).
  • Es sind acht mGluR-Subtypen identifiziert, die auf der Grundlage von Ähnlichkeiten der Primärsequenz, Signaltransduktionsbindungen und dem pharmakologischen Profil in drei Gruppen unterteilt sind. Gruppe-I enthält mGluR1 und mGluR5, die Phospholipase C und die Erzeugung eines intrazellulären Calciumsignals aktivieren. mGluR von Gruppe-II (mGluR2 und mGluR3) und Gruppe-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, und mGluR8) vermitteln eine Hemmung der Adenylylcyclaseaktivität und Konzentration von cyclischem AMP. Eine Übersicht ist Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277–294, zu entnehmen.
  • Mitglieder der Rezeptorfamilie mGluR werden mit einer Reihe von normalen Prozessen im Säugetier-ZNS in Verbindung gebracht und sind wichtige Ziele für Verbindungen zur Behandlung einer Vielfalt von neurologischen und psychiatrischen Störungen. Die Aktivierung von mGluR ist zur Induzierung der Langzeitpotenzierung des Hippocampus und der Langzeitdepression des Kleinhirns erforderlich (Bashir et al., 1993, Nature, 363: 347; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368: 740; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 377). Außerdem wurde nachgewiesen, dass die mGluR-Aktivierung bei Nociception und Analgesie eine Rolle spielt (heller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223). Außerdem wurde die Vermutung geäußert, dass die mGluR-Aktivierung bei einer Vielfalt von anderen normalen Prozessen, einschließlich Synapsentransmission, Neuronenentwicklung, apoptotischen Neuronentods, synaptischer Plastizität, räumlichen Lernens, Geruchserinnerung, zentraler Steuerung der Herzaktivität, Aufwachen, motorischer Steuerung und Steuerung des Vestibulookularreflexes, eine modulierende Rolle spielt (Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417).
  • Jüngste Fortschritte bei der Klärung der neurophysiologischen Rollen von mGluR haben gezeigt, dass diese Rezeptoren vielversprechende Arzneimittelziele bei der Therapie von akuten und chronischen neurologischen und psychiatrischen Störungen sowie akuten und chronischen Schmerzstörungen sind. Aufgrund der physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung der mGluR besteht ein Bedarf für neue Arzneimittel und Verbindungen, die die mGluR-Funktion modulieren können.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung von Verbindungen, die als allostere Modulatoren von mGluR2 wirken.
  • Begriffsbestimmungen
  • Sofern nicht anderweitig in der Beschreibung angegeben, folgt die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur den Beispielen und Regeln, die in Nomenclature of Organic Chemistry, Abschnitt A, B, C, D, E, F und H, Pergamon Press, Oxford, 1979, vorgegeben sind und auf die hier aufgrund ihrer beispielhaften Namen für chemische Strukturen und Regeln bei der Benennung von chemischen Strukturen Bezug genommen wird. Wahlweise kann die Bezeichnung einer Verbindung unter Verwendung eines Nomenklaturprogramms: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Kanada, erzeugt werden.
  • Der Begriff "Cm-n" oder "Cm-n-Gruppe" bezieht sich, wenn alleine oder vorgestellt verwendet, auf jede beliebige Gruppe mit m bis n Kohlenstoffatomen und 0 bis n mehrwertigen Heteroatomen, ausgewählt aus O, S und N, worin m und n 0 oder positive ganze Zahlen sind und n > m. "C1-6" bezieht sich beispielsweise auf eine chemische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 0 bis 6 mehrwertigen Heteroatomen, ausgewählt aus O, S und N.
  • Der Begriff "Kohlenwasserstoff" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf jede beliebige Struktur, die nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome mit bis zu vierzehn Kohlenstoffatomen umfasst.
  • Der Begriff "Kohlenwasserstoffrest" oder "Hydrocarbyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf jede beliebige Struktur, die das Ergebnis einer Entfernung von einem oder mehreren Wasserstoffen aus einem Kohlenwasserstoff ist.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einwertige gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfassen. Sofern nicht anders angegeben, umfasst "Alkyl" im Allgemeinen sowohl gesättigte Alkyle als auch ungesättigte Alkyle.
  • Der Begriff "Alkylen" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfassen, und die dazu dienen, zwei Strukturen miteinander zu verbinden.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hat und mindestens 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfasst.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung hat und mindestens 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfasst.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen ringhaltigen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens 3 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfasst.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen ringhaltigen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, der mindestens 3 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfasst.
  • Der Begriff "Cycloalkinyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen ringhaltigen Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung hat und mindestens 7 bis etwa 12 Kohlenstoffatome umfasst.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, der einen oder mehrere mehrfach ungesättigte Kohlenstoffringen mit aromatischem Charakter (z. B. 4n + 2 delolalisierten Elektronen) hat und 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatome umfasst.
  • Der Begriff "Arylen" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der einen oder mehrere mehrfach ungesättigte Kohlenstoffringen mit aromatischem Charakter (z. B. 4n + 2 delokalisierten Elektronen) hat und 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatome umfasst und dazu dient, zwei Strukturen miteinander zu verbinden.
  • Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf eine ringhaltige Struktur oder ein solches Molekül mit einem oder mehreren mehrwertigen Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, O und S, als Teil der Ringstruktur, und die bzw. das mindestens 3 und bis zu etwa 20 Atome in dem Ring bzw. den Ringen enthält. Heterocyclen können gesättigt oder ungesättigt sein, mit einem oder mehreren Doppelbindungen und der Heterocyclus kann mehr als einen Ring enthalten. Enthält ein Heterocyclus mehr als einen Ring, können die Ringe kondensiert oder nicht kondensiert sein. Kondensierte Ringe beziehen sich im Allgemeinen auf mindestens zwei Ringe, die zwei Atome miteinander teilen. Ein Heterocyclus kann aromatischen Charakter haben oder kann keinen aromatischen Charakter haben.
  • Der Begriff "Heteroalkyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen Rest, der dadurch gebildet wird, dass ein oder mehrere Kohlenstoffatome eines Alkyls durch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, ersetzt werden.
  • Der Begriff "heteroaromatisch" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf eine ringhaltige Struktur oder ein solches Molekül mit einem oder mehreren mehrwertigen Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, O und S, als Teil der Ringstruktur und mindestens 3 und bis zu etwa 20 Atome in dem Ring bzw. den Ringen enthält, wobei die ringhaltige Struktur oder das ringhaltige Molekül einen aromatischen Charakter (z. B. 4n + 2 delokalisierten Elektronen) aufweisen.
  • Die Begriffe "heterocyclische Gruppe", "heterocyclische Gruppierung", "heterocyclisch" oder "heterocyclo" beziehen sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen Rest, der durch Entfernen eines oder mehrerer Wasserstoffe von einem Heterocyclus abgeleitet ist.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen einwertigen Rest, der durch Entfernen eines Wasserstoffs von einem Heterocyclus abgeleitet ist.
  • Der Begriff "Heterocyclylen" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf einen zweiwertigen Rest, der durch Entfernen von zwei Wasserstoffen von einem Heterocyclus abgeleitet ist und dazu dient, zwei Strukturen miteinander zu verbinden.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf ein Heterocyclyl mit aromatischem Charakter.
  • Der Begriff "Heterocylcoalkyl" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf ein Heterocyclyl, das keinen aromatischen Charakter hat.
  • Der Begriff "Heteroarylen" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf ein Heterocyclylen mit aromatischem Charakter.
  • Der Begriff "Heterocycloalkylen" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf ein Heterocyclylen, das keinen aromatischen Charakter hat.
  • Der Begriff "sechsgliedrig" bezieht sich, wenn vorgestellt verwendet, auf eine Gruppe mit einem Ring mit sechs Ringatomen.
  • Der Begriff "fünfgliedrig" bezieht sich, wenn vorgestellt verwendet, auf eine Gruppe mit einem Ring mit fünf Ringatomen.
  • Ein fünfgliedriges Ringheteroaryl ist ein Heteroaryl mit einem Ring mit fünf Ringatomen, wobei 1, 2 oder 3 Ringatome unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, O und S.
  • Beispielhafte fünfgliedrige Ringheteroaryle sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl.
  • Ein sechsgliedriges Ringheteroaryl ist ein Heteroaryl mit einem Ring mit sechs Ringatomen, wobei 1, 2 oder 3 Ringatome unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, O und S.
  • Beispielhafte sechsgliedrige Ringheteroaryle sind Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl und Pyridazinyl.
  • Der Begriff "substituiert" bezieht sich, wenn vorgestellt verwendet, auf eine Struktur, ein Molekül oder eine Gruppe, worin ein oder mehrerer Wasserstoffe durch eine oder mehrere C1-12-Kohlenwasserstoffgruppen oder eine oder mehrere chemische Gruppen ersetzt sind, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O, S, F, Cl, Br, I und P. Zu beispielhaften chemischen Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, gehören Heterocyclyl, -NO2, -OR, -R'OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -R'NR2, Oxo (=O), Imino (=NR), Thio (=S) und Oximino (=N-OR), wobei jedes "R" Wasserstoff oder ein C1-12-Hydrocarbyl und "R" ein C1-12-Hydrocarbyl ist. Substituiertes Phenyl kann sich beispielsweise auf Nitrophenyl, Pyridylphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Aminophenyl usw. beziehen, worin die Nitro-, Pyridyl-, Methoxy-, Chlor- und Aminogruppe jede geeigneten Wasserstoff am Phenylring ersetzen kann.
  • Der Begriff "substituiert" bezieht sich, wenn einer ersten Struktur, einem ersten Molekül oder einer ersten Gruppe nachgestellt verwendet, woran sich eine oder mehrere Namen chemischer Gruppen anschließen, auf eine zweite Struktur, ein zweites Molekül oder eine zweite Gruppe, die bzw. das entsteht, wenn ein oder mehrere Wasserstoffe der ersten Struktur, des ersten Moleküls oder der ersten Gruppe durch die eine oder mehrere der genannten chemischen Gruppen ersetzt werden. Zum Beispiel bezieht sich ein "durch Nitro substituiertes Phenyl" auf Nitrophenyl.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, Strukturen oder Moleküle, die substituiert sind, und auf solche, die nicht substituiert sind.
  • Zu Heterocyclus gehören beispielsweise monocyclische Heterocyclen, wie: Aziridin, Oxiran, Thiiran, Azetidin, Oxetan, Thietan, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Dioxolan, Sulfolan, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofurantetrahydrofuran, Thiophan, Piperidin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyran, Thiopyran, 2,3-Dihydropyran, Tetrahydropyran, 1,4-Dihydropyridin, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Dioxan, Homopiperidin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepinhomopiperazin, 1,3-Dioxepan, 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin und Hexamethylenoxid.
  • Darüber hinaus gehören zu Heterocyclus aromatische Heterocyclen beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Thiophen, Furan, Furazan, Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, 1,2,3-Triazol, Tetrazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Triazol, 1,3,4-Thiadiazol und 1,3,4-Oxadiazol.
  • Weiterhin umfasst Heterocyclus polycyclische Heterocyclen, beispielsweise Indol, Indolin, Isoindolin, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Tetrahydroisochinolin, 1,4-Benzodioxan, Coumarin, Dihydrocoumarin, Benzofuran, 2,3-Dihydrobenzofuran, Isobenzofuran, Chromen, Chroman, Isochroman, Xanthen, Phenoxathiin, Thianthren, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Phenanthridin, Perimidin, Phenanthrolin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazin, 1,2-Benzisoxazol, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzthiazol, Benzimidazol, Benztriazol, Thioxanthin, Carbazol, Carbolin, Acridin, Pyrolizidin und Chinolizidin.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen polycyclischen Heterocyclen umfasst Heterocyclus polycyclische Heterocyclen, worin die Ringkondensation zwischen zwei oder mehreren Ringen mehr als eine Bindung umfasst, die beiden Ringen gemeinsam ist, und mehr als zwei Atome umfasst, die beiden Ringen gemeinsam sind. Zu Beispielen für solche Brückenheterocyclen gehören Chinuclidin, Diazabicyclo[2.2.1]heptan und 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan.
  • Zu Heterocyclyl gehören beispielsweise monocyclische Heterocyclyle, wie: Aziridinyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Dioxolanyl, Sulfolanyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophanyl, Piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 2,3-Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dihydropyridinyl, 1,4- Dioxanyl, 1,3-Dioxanyl, Dioxanyl, Homopiperidinyl, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepinyl, Homopiperazinyl, 1,3-Dioxepanyl, 4,7-Dihydro-1,3-dioxepinyl und Hexamethylenoxidyl.
  • Weiterhin umfasst Heterocyclyl aromatische Heterocyclyle oder Heteroaryle, beispielsweise Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl.
  • Ferner umfasst Heterocyclyl polycyclische Heterocyclyle (einschließlich sowohl aromatischer als auch nicht aromatischer), beispielsweise Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, 1,4-Benzodioxanyl, Coumarinyl, Dihydrocoumarinyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Phenanthridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Thioxanthinyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Acridinyl, Pyrolizidinyl und Chinolizidinyl.
  • Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen polycyclischen Heterocyclylen umfassen die Heterocyclyle polycyclische Heterocyclyle, worin die Ringkondensation zwischen zwei oder mehreren Ringen mehr als eine Bindung umfasst, die beiden Ringen gemeinsam ist, und mehr als zwei Atome umfasst, die beiden Ringen gemeinsam sind. Zu Beispielen für solche Brückenheterocyclyle gehören Chinuclidinyl, Diazabicyclo[2.2.1]heptyl und 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptyl.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf Reste der allgemeinen Formel -O-R, worin R aus einem Kohlenwasserstoffrest ausgewählt ist. Zu beispielhaften Alkoxy gehören Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy, Cyclopropylmethoxy, Allyloxy und Propargyloxy.
  • Die Begriffe "Amin" oder "Amino" beziehen sich, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, auf Reste der allgemeinen Formel -NRR', worin R und R' unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einem Kohlenwasserstoffrest ausgewählt sind.
  • "Acyl" bedeutet, wenn alleine oder nachgestellt oder vorgestellt verwendet, -C(=O)-R, worin R ein wahlweise substituiertes Hydrocarbyl, Wasserstoff, Amino oder Alkoxy ist. Zu Acylgruppen gehören beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Carboethoxy und Dimethylcarbamoyl.
  • Zu "Halogen" gehören Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • "Halogeniert" bedeutet, wenn einer Gruppe vorgestellt verwendet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe der Gruppe durch ein oder mehrere Halogene ersetzt sind.
  • "RT" oder "rt" bedeutet Raumtemperatur.
  • Eine erste Ringgruppe, die mit einer zweiten Ringgruppe kondensiert ist, bedeutet, dass der erste Ring und der zweite Ring mindestens zwei Atome miteinander teilen.
  • "Bindung", "gebunden" oder "binden" bedeutet, sofern nicht anders angegeben, eine kovalente Bindung oder Verknüpfung.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Diastereomere, Enantiomere oder Mischungen davon:
    Figure 00090001
    worin
    R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 00090002
    Figure 00100001
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 00100002
    W CH2 ist oder C=O ist;
    Y CH2, NH, NCH3 oder O ist;
    V C ist;
    m 1 ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    Z in jeder Position unabhängig Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl sind;
    unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht
    2-Methyl-5-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Fluor-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Methoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Methyl-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Chlor-3-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Chlor-3-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)sulfonyl]benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2,4-Dichlor-5-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Methyl-3-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2,4-Dichlor-5-(4-morphoinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    4-Chlor-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; und
    3-(4-Morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester ist.
  • In einigen Ausführungsformen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel I, worin R1, R2 und und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 00110001
  • In einigen Ausführungsformen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel I, worin Z 2-Chlor ist.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel IV bereitgestellt
    Figure 00110002
    worin
    R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 00110003
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 00120001
    Y CH2, NH, NCH3 oder O ist;
    Z in jeder Position unabhängig Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel VI bereitgestellt
    Figure 00120002
    worin
    die Variablen R, Z, n, R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Verbindung mit Formel IV beschrieben haben.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel IX bereitgestellt
    Figure 00120003
    worin
    die Variablen R, Z, n, R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Verbindung mit Formel IV beschrieben haben.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel XI bereitgestellt
    Figure 00130001
    worin
    die Variablen R, Z, n, R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Verbindung mit Formel IV beschrieben haben.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel XV bereitgestellt
    Figure 00130002
    worin
    die Variablen R, Z, n, R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Verbindung mit Formel IV beschrieben haben.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel XX bereitgestellt
    Figure 00130003
    worin
    die Variablen R, Z, n, R5 und R6 dieselbe Bedeutung wie in Verbindung mit Formel IV beschrieben haben.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV wie in Schema 1 dargestellt bereit. Schema 1
    Figure 00140001
    • (a) Chlorsulfonsäure (b) R1R2NH; (c) BrCH2COR, K2CO3, DMF; (d) Oxalylchlorid, DMF, CH2Cl2, dann HYCH2COR
  • Passend substituierte Benzoesäuren I wurden mit Chlorsulfonsäure bei 140°C unter Bildung von Sulfonylchloriden II umgesetzt. Diese Sulfonylchloride wurden zur Herstellung von Sulfonamiden III in einem Lösungsmittel, wie THF oder Benzol, mit verschiedenen Amine (d. h. R1R2NH) umgesetzt. Die Säuregruppe in III kann unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, mit einem alpha-Bromketon alkyliert werden. Ersatzweise kann die Säure unter Verwendung üblicher Verfahren in ein Säurechlorid umgewandelt und beispielsweise mit Nukleophilen HYCH2COR umgesetzt werden, worin Y O oder NH ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI auf dem in Schema 2 dargestellten Weg bereit. Schema 2
    Figure 00140002
    • (a) Isobutylchlorformiat, Et3N, THF, dann NaBH4 (b) BrCH2COR, K2CO3, DMF
  • Benzoesäuren III wurden zu Benzylalkoholen V reduziert, indem sie zunächst unter Verwendung von Isobutylchlorformiat in gemischte Anhydride umgewandelt und diese Zwischenprodukte dann mit Natriumborhydrid umgesetzt wurden. Die erhaltenen Alkohole wurden unter Verwendung von üblichen Techniken zu Ethern VI alkyliert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX wie in Schema 3 dargestellt bereit. Schema 3
    Figure 00150001
    • (a) t-Butylbromacetat, NaH, THF; (b) Ameisensäure; (C) RH (R = Alkylamino, Cycloalkylamino oder Arylamino), EDCI, CH2Cl2
  • Benzylalkohol V wurde unter Verwendung üblicher Bedingungen unter Bildung von t-Butylester VIII mit t-Butylbromacetat alkyliert. Der t-Butylester VII wurde mit Ameisensäure unter Bildung der Säure VIII entschützt. Die Säure VIII wurde dann unter Verwendung üblicher Amidbindungen bildender Bedingungen in das Amid IX umgewandelt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XI auf dem in Schema 4 dargestellten Weg bereit. Schema 4
    Figure 00150002
    • (a) 2-Chlor-N-methoxy-N-methylacetamid, NaH, THF; (b) RMgX, THF; (c) RLi, THF
  • Benzylalkohol V wurde unter Verwendung üblicher Bedingungen unter Bildung von Amid X mit 2-Chlor-N-methoxy-N-methylacetamid alkyliert. Das Umsetzen von X mit verschiedenen organometallischen Reagenzien (z. B. Grignard- oder Organolithiumreagenzien) ergab Ketone XI.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XV wie in Schema 5 beschrieben bereit. Schema 5
    Figure 00160001
    • (a) Oxalylchlorid, DMF, CH2Cl2, dann BrMgCH2CH2CH(OCH3)2, THF; (b) 10% HCl; (c) RLi, THF; (d) PCC, CH2Cl2
  • Benzoesäure III wurde in das Säurechlorid umgewandelt, dann mit der Grignard-Reagens umgesetzt, die aus 1-Brom-3,3-dimethoxypropan abgeleitet wurde, was das Acetal XII ergab. Die Schutzgruppe wurde unter sauren Bedingungen entfernt, was das Aldehyd XIII ergab. Das Aldehyd wurde mit verschiedenen organometallischen Reagenzien (z. B. Grignard, Organolithium) unter Bildung des sekundären Alkohols XIV umgesetzt. Dieser Alkohol wurde unter Verwendung üblicher Oxidationsreagenzien (z. B. PCC) zum Keton XV oxidiert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XX auf dem in Schema 6 dargestellten Weg. Schema 6
    Figure 00170001
    • (a) NaBH4, THF; (b) InCl3, Ph2SiHCl, (ClCH2)2, dann H2, Pd/C; (c) PCC, CH2Cl2; (d) RLi, THF; (e) PCC, CH2Cl2
  • Ketoaldehyd XIII wurde unter Verwendung üblicher Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid) zum Diol XVI reduziert. Der Benzylalkohol in XVI wurde mit InCl3 und Ph2SiHCl weiter reduziert. Während dieser Reaktion wurde etwas Alken durch Elimination gebildet; es wurde unter Bildung des reinen gesättigten Alkohols XVII hydriert. Dieser Alkohol wurde unter Verwendung üblicher Oxidationsreagenzien (z. B. PCC) zum Aldehyd XVIII oxidiert. Das Aldehyd wurde mit verschiedenen organometallischen Reagenzien (z. B. Grignard oder Organolithium) unter Bildung des sekundären Alkohols XIX umgesetzt. Das endgültige Keton XX wurde durch übliche Oxidation von XIX mit beispielsweise PCC erhalten.
  • Zu spezifischen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gehören:
    2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2,4-Dichlor-5-(pyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    5-(Azetidin-1-sulfonyl)-2,4-dichlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2,4-Dichlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2,4-Dichlor-5-diethylsulfamoylbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    5-(Azepan-1-sulfonyl)-2,4-dichlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-4-fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxophenylethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(3-chlorphenyl)-2-oxoethylester;
    2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-pyridin-2-ylethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1-methyl-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-p-tolylethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxobutylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-naphthalin-2-yl-2-oxoethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-benzo[b]thiophen-3-yl-2-oxoethylester;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-3,3-dimethyl-2-oxobutylester;
    2-Chlor-5-(morpholin-4-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    5-(Butylethylsulfamoyl)-2-chlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(4-methylpiperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    3-(Piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester;
    N-2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzamid;
    2-Chlor-4-fluor-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzamid;
    2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[piperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid;
    2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[4-methylpiperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid;
    2,4-Dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzyloxyacetophenon;
    2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1,1-dimethyl-2-oxo-2-phenylethylester;
    [2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]essigsäure-tert-butylester;
    {[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyl]methylamino}essigsäure-tert-butylester;
    (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure-tert-butylester;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]propionsäure-tert-butylester;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]buttersäure-tert-butylester;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyrrolidin-1-ylethanon;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methyl-N-phenylacetamid;
    N-tert-Butyl-2-(2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetamid;
    (1-(2-(2-Chlor-5-piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetyl)pyrrolidin-3-yl)carbamidsäure-tert-butylester;
    (1-(2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetyl)piperidin-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-pyridin-2-ylacetamid;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-piperidin-1-ylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-methyl-N-pyridin-2-ylacetamid;
    2-(2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid;
    N-Methoxy-2-[2-methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methylacetamid;
    N-Methoxy-2-[2-methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methylacetamid;
    2-[2-Brom-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid;
    N-Methoxy-N-methyl-2-[5-(piperidin-1-sulfonyl)-2-trifluormethoxybenzyloxy]acetamid;
    2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid;
    2-[2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzyloxy]-N-methoxy-N-methylacetamid;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methoxyphenyl)ethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-cyclohexylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanon;
    2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methoxyphenyl)ethanon;
    1-(3-Chlorphenyl)-2-[2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon;
    1-(3-Chlorphenyl)-2-[2,4-dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon;
    2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-naphthalin-2-ylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-naphthalin-2-ylethanon;
    4-Chlor-N,N-dimethyl-5-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-methyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)-N-propylbenzolsulfonamid;
    2-[2-Brom-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxyl)-1-(1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-yl)ethanon;
    2-[2-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-3-ylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-4-ylethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon;
    4-Chlor-N,N-dimethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-chinolin-8-ylethanon;
    4-Chlor-N,N-dimethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)-N-propylbenzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(4-methylpyridin-2-yl)ethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(5-methylpyridin-2-yl)ethanon;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(4-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(5-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methylpyridin-2-yl)ethanon;
    4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(3-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid;
    1-(2-Brom-5-dimethylaminopyridin-4-yl)-2-[2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon;
    2-[2-Methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon;
    2-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon;
    2-5-(Piperidin-1-sulfonyl)-2-trifluormethoxybenzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon;
    2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-1-pyridin-2-ylethanon;
    2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-1-pyridin-3-ylethanon;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyrazin-2-ylethanon;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethanon;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl)ethanon;
    2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)ethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylpropan-1-on;
    2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methoxymethylphenyl)ethanon;
    2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(4-methoxymethylphenyl)ethanon;
    2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-dimethylaminomethylphenyl)ethanon;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-dimethylaminomethylphenyl)ethanon;
    2-(2-Oxo-2-phenylethoxymethyl)-4-(piperidin-1-sulfonyl)benzonitril;
    4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd;
    4-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd;
    4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]butyraldehyd;
    1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-naphthalin-2-ylbutan-1,4-dion;
    1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-naphthalin-1-ylbutan-1,4-dion;
    1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-phenylbutan-1,4-dion;
    1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-3-ylbutan-1,4-dion;
    1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-(3-dimethylaminomethylphenyl)butan-1,4-dion;
    4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-phenylbutan-1-on;
    4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-pyridin-3-ylbutan-1-on;
    1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-2-ylbutan-1,4-dion;
    1-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-2-ylbutan-1,4-dion;
    4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-pyridin-2-ylbutan-1-on;
    1-(4-Chlor-3-(5-thiophen-2-yl-(1,2,4)oxadiazol-3-ylmethoxymethyl)benzolsulfonyl)piperidin;
    (3-(3-Benzolsulfinylpropenyl)-4-chlorbenzolsulfonyl)piperidin;
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethanon; und
    2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]-1-piperidin-1-ylethanon.
  • Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass erfindungsgemäße Verbindungen mit einem oder mehreren chiralen Zentren als enantiomere oder diastereomere Form oder als racemisches Gemisch existieren und isoliert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes beliebige denkbare Enantiomer, Diastereomer, Racemat oder Mischungen davon einer Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX. Die optisch aktiven Formen der erfindungsgemäßen Verbindung können beispielsweise mittels chiraler chromatografischer Trennung eines Racemats, mittels Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder mittels asymmetrischer Synthese auf der Grundlage der nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Für den Fachmann ist es auch offensichtlich, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als geometrische Isomere, beispielsweise als E- und Z-Isomer von Alkenen, vorliegen können. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes beliebige geometrische Isomer einer Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX. Es ist weiterhin offensichtlich, dass die vorliegende Erfindung Tautomere der Verbindungen der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX umfasst.
  • Für den Fachmann ist es auch offensichtlich, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in solvatisierter, beispielsweise hydratisierter, und nicht solvatisierter Form vorliegen können. Es ist weiterhin offensichtlich, dass die vorliegende Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen der Verbindungen der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX umfasst.
  • In den Schutzumfang der Erfindung fallen auch Salze der Verbindungen der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX. Im Allgemeinen werden pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung üblicher im Stand der Technik gut bekannter Verfahren erhalten, die beispielsweise durch Umsetzen einer ausreichend basischen Verbindung, beispielsweise eines Alkylamins, mit einer geeigneten Säure, beispielsweise HCl oder Essigsäure, was ein physiologisch akzeptables Anion ergibt, hergestellt werden. Es ist auch möglich, ein entsprechendes Alkalimetallsalz (wie Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdalkalimetallsalz (wie Calcium) durch Behandeln einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten sauren Proton, wie einer Carbonsäure oder einem Phenol, mit einem Äquivalent eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -alkoxids (wie dem Ethoxid oder Methoxid) oder einem geeigneten basischen organischen Amin (wie Cholin oder Meglumin) in einem wässrigen Medium gefolgt von herkömmlichen Reinigungstechniken herzustellen.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, insbesondere ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität als Arzneimittel aufweisen, insbesondere als Modulatoren der metabotropen Glutamatrezeptoren. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen Aktivität als Verstärker des mGluR2-Rezeptors und sind in der Therapie nützlich, insbesondere zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen, die mit Glutamat-Dysfunktion verbunden sind.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen nützlich, wozu neurologische und psychiatrische Störungen, wie zerebrale Defizite nach Bypass-Operation und Transplantation am Herzen, Schlaganfall, zerebrale Ischämie, Rückenmarktrauma, Schädeltrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämische neuronale Schäden, Demenz (einschließlich durch AIDS induzierter Demenz), Alzheimer-Krankheit, Chorea, amyotrophische Lateralsklerose, Augenschäden, Retinopathie, kognitive Störungen, idiopathischer und durch Arzneimittel verursachter Morbus Parkinson, Muskelkrämpfe und Störungen, die mit Muskelkrämpfen verbunden sind, einschließlich Tremor, Epilepsie, Konvulsionen, Migräne (einschließlich Migränekopfschmerz), Harninkontinenz, Substanztoleranz, Substanzentzug (einschließlich Mittel wie Opiate, Nikotin, Tabakerzeugnisse, Alkohol, Benzodiazepine, Kokain, Beruhigungsmittel, Schlafmittel usw.), Psychose, Schizophrenie, Angst (einschließlich generalisierter Angststörungen, Panikstörung und Zwangsstörung sowie posttraumatische Belastungsstörung (PTSD)), affektive Störungen (einschließlich Depression, Manie, bipolare Störungen), Störungen des zirkadianen Rhythmus (einschließlich Jetlag und Schichtarbeit), Trigeminusneuralgie, Hörverlust, Tinnitus, Makuladegeneration des Auges, Emesis, Gehirnödeme, Schmerz (einschließlich akuter und chronischer Schmerzzustände, schweren Schmerzes, unbeherrschbaren Schmerzes, neuropathischen Schmerzes, Entzündungsschmerzes und posttraumatischen Schmerzes), Dyskinesia tarda, Schlafstörungen (einschließlich Narkolepsie), Aufmerksamkeitsstörung/Hyperaktivität und Störungen des Sozialverhaltens, gehören, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • In den Schutzumfang der Erfindung fällt auch die Verwendung jeder beliebigen der Verbindungen gemäß Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer beliebigen der vorstehend besprochenen Störungen.
  • Beschrieben wird auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einem beliebigen der vorstehend besprochenen Zustände leidet, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon an einen behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht wird.
  • Demgemäß stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon wie vorstehend definiert zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon wie vorstehend definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Therapie" auch "Prophylaxe", sofern keine spezifischen gegenteiligen Angaben vorliegen. Die Begriffe "therapeutische" und "therapeutisch" sollten entsprechend ausgelegt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Therapie" weiterhin die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäße Verbindung zur Linderung entweder eines bereits bestehenden Krankheitszustandes, eines akuten oder chronischen oder rezidivierenden Zustands. Die Begriffsbestimmung umfasst auch prophylaktische Therapien zur Verhinderung von rezidivierenden Zuständen und Dauertherapie von chronischen Störungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Therapie nützlich, insbesondere zur Therapie von neurologischen und psychiatrischen Störungen und Zuständen, die mit Glutamat-Dysfunktion verbunden sind.
  • Zur Verwendung bei der Therapie eines warmblütigen Tieres, wie eines Menschen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form einer herkömmlichen, pharmazeutischen Zusammensetzung auf jedem beliebigen Weg verabreicht werden, wozu oral, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intrazerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke gehören.
  • In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist der Verabreichungsweg oral, intravenös oder intramuskulär.
  • Die Dosierung hängt vom Verabreichungsweg, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und anderen Faktoren ab, die üblicherweise bei der Festlegung des jeweiligen Therapieschemas und der jeweiligen Dosiskonzentration, das bzw. die für einen bestimmten Patienten am geeignetsten ist, vom behandelnden Arzt berücksichtigt werden.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können inerte pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Zäpfchen.
  • Ein fester Träger kann ein oder mehrere Stoffe sein, die auch als Streckmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Sprengmittel dienen können. Ein fester Träger kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit der fein verteilten Verbindung oder dem fein verteilten Wirkstoff vermischt ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit dem Träger, der die erforderlichen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen vermischt und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
  • Zur Herstellung von Zäpfchenzusammensetzungen wird ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie ein Gemisch aus Salzsäureglyceriden und Kakaobutter, zuerst geschmolzen und dann der Wirkstoff darin beispielsweise durch Rühren dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen passender Größe gegossen und zum Abkühlen und Verfestigen stehen gelassen.
  • Zu geeigneten Trägern gehören, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
  • Der Begriff Zusammensetzung im vorliegenden Sinne umfasst auch die Formulierung des Wirkstoffs mit Verkapselungsmaterial als Träger unter Bereitstellung einer Kapsel, in der der Wirkstoff (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er demzufolge verbunden ist. Cachets sind auf ähnliche Weise eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als feste Darreichungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zu Zusammensetzungen in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Lösungen der aktiven Verbindungen in sterilem Wasser oder Wasser und Propylenglycol können beispielsweise flüssige Zubereitungen sein, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wässriger Polyethylenglycollösung formuliert werden.
  • Wässrige Lösungen für die orale Verabreichung können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und, nach Wunsch, Zugabe geeigneter Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen für die orale Verwendung können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürlichen und synthetischen Kautschuken, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen Suspendiermitteln, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt werden.
  • Abhängig vom Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung von etwa 0,05 Gew.-% (Gewichtsprozent) bis etwa 99 Gew.-%, insbesondere von etwa 0,10 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindung, wobei alle Gewichtsprozentangaben auf das Gesamtgewicht bezogen sind.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge für die Ausübung der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung von bekannten Kriterien, einschließlich des Alters, des Gewichts und der Reaktion des jeweiligen Patienten, festgelegt und in Verbindung mit der zu behandelnden oder zu verhindernden Krankheit von einem Fachmann beurteilt werden.
  • In den Schutzumfang der Erfindung fällt die Verwendung jeder beliebigen Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX wie vorstehend definiert zur Herstellung eines Arzneimittels.
  • Ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung fällt die Verwendung jeder beliebigen Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX wie vorstehend definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von neurologischen und psychiatrischen Störungen, wozu akute neurologische und psychiatrische Störungen, wie zerebrale Defizite nach Bypass-Operation und Transplantation am Herzen, Schlaganfall, zerebrale Ischämie, Rückenmarktrauma, Schädeltrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämische neuronale Schäden, Demenz (einschließlich durch AIDS induzierter Demenz), Alzheimer-Krankheit, Chorea, amyotrophische Lateralsklerose, Augenschäden, Retinopathie, kognitive Störungen, idiopathischer und durch Arzneimittel verursachter Morbus Parkinson, Muskelkrämpfe und Störungen, die mit Muskelkrämpfen verbunden sind, einschließlich Tremor, Epilepsie, Konvulsionen, Migräne (einschließlich Migränekopfschmerz), Harninkontinenz, Substanztoleranz, Substanzentzug (einschließlich Mittel wie Opiate, Nikotin, Tabakerzeugnisse, Alkohol, Benzodiazepine, Kokain, Beruhigungsmittel, Schlafmittel usw.), Psychose, Schizophrenie, Angst (einschließlich generalisierter Angststörungen, Panikstörung und Zwangsstörung), affektive Störungen (einschließlich Depression, Manie, bipolare Störungen), Trigeminusneuralgie, Hörverlust, Tinnitus, Makuladegeneration des Auges, Emesis, Gehirnödeme, Schmerz (einschließlich akuter und chronischer Schmerzzustände, schweren Schmerzes, unbeherrschbaren Schmerzes, neuropathischen Schmerzes und posttraumatischen Schmerzes), Dyskinesia tarda, Schlafstörungen (einschließlich Narkolepsie), Aufmerksamkeitsstörung/Hyperaktivität und Störungen des Sozialverhaltens, gehören, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Weiterhin wird die Verwendung jeder beliebigen Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie neurologischer und psychiatrischer Störungen bereitgestellt.
  • Beschrieben wird auch ein Verfahren zur Therapie eines Patienten, der an einem beliebigen der vorstehend besprochenen Zustände leidet, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX an einen behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht wird.
  • Demgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff umfasst.
  • Insbesondere wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff umfasst, zur Therapie, insbesondere zur Therapie neurologischer und psychiatrischer Störungen, bereitgestellt.
  • In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff umfasst, zur Verwendung bei einem beliebigen der vorstehend besprochenen Zustände bereitgestellt.
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können in einer Form bereitgestellt oder abgegeben werden, die für die orale Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Lutschtablette, harte oder weiche Kapsel, wässrige Lösung, ölige Lösung, Emulsion und Suspension. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung bereitgestellt werden, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel, Spray oder wässrige Lösung, ölige Lösung, Emulsion oder Suspension. Die hier beschriebenen Verbindungen können in einer Form bereitgestellt werden, die für die nasale Verabreichung geeignet ist, beispielsweise als Nasenspray, Nasentropfen oder trockenes Pulver. Die Verbindungen können in Form eines Zäpfchens in die Scheide oder das Rektum verabreicht werden. Die hier beschriebenen Verbindungen können parenteral, beispielsweise durch intravenöse, intravasale, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion, verabreicht werden. Die Verbindungen können durch Insufflation (beispielsweise als fein verteiltes Pulver) verabreicht werden. Die Verbindungen können auch transdermal oder sublingual verabreicht werden.
  • Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen mittels herkömmlicher Verfahren unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, die im Fachgebiet gut bekannt sind, erhalten werden. Somit können für die orale Verwendung gedachten Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßungsmittel, Aromastoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen unter Erzeugung einer Darreichungsform vereinigt wird, schwankt zwangsläufig in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Die Höhe der Dosis für therapeutische oder prophylaktische Zwecke einer Verbindung der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX schwankt natürlich entsprechend der Art und dem Schweregrad der Zustände, dem Alter und dem Geschlecht des Tieres oder des Patienten und dem Verabreichungsweg gemäß in der Medizin gut bekannten Grundsätzen.
  • Neben der Verwendung in therapeutischen Arzneimitteln sind die Verbindungen der Formel I, IV, VI, IX, XI, XV oder XX oder Salze davon auch als pharmakologische Instrumente zur Entwicklung und Standardisierung von In-vitro- und In-vivo-Testsystemen zur Beurteilung der Wirkungen von Inhibitoren einer mit mGluR verbundenen Aktivität bei Versuchstieren, wie beispielsweise Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln nützlich.
  • Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Modulatoren der mGluR2-Funktion wirksam sind.
  • Im Allgemeinen waren die Verbindungen in den folgenden Assays bei Konzentrationen (oder mit EC50-Werten) von weniger als 10 μM wirksam.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung üblicher Standardassays der funktionellen Aktivität analysiert werden. Beispiele für Glutamatrezeptorassays sind im Fachgebiet gut bekannt, wie beispielsweise in Aramori et al., 1992, Neuron 8: 757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8: 169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig mithilfe eines Assays untersucht werden, in dem die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium [Ca2+]i in Zellen, die mGluR2 exprimieren, ermittelt wird.
  • Für den Nachweis allosterer Aktivatoren von mGluR2 mittels Calciummobilisierung wurde die Analyse mit Fluoreszenz-Mikroplatten-Lesegerät (FLIPR) verwendet. Es wurde eine klonale HEK-293-Zelllinie verwendet, die ein chimäres mGluR2/CaR-Konstrukt exprimiert, welches die extrazelluläre und transmembrane Domäne von humanem mGluR2 und die intrazelluläre Domäne des humanen Calciumrezeptors umfasste, die mit dem promiskuitiven chimären Protein G☐qi5 fusioniert war. Die Aktivierung des Konstrukts durch Agonisten oder allostere Aktivatoren führte zu einer Stimulierung der PLC-Bahn und der anschließenden Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+, die mittels FLIPR-Analyse bestimmt wurde. 24 Stunden vor der Analyse wurde die Zellen trypsinisiert und in DMEM mit 100.000 Zellen/Mulde auf mit Collagen I beschichtete 96-Mulden-Platten mit durchsichtigem Boden und schwarzen Seiten ausplattiert. Die Platten wurden über Nacht unter 5% CO2 bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden 60 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 6 μM Fluo-3 in Acetoxymethylester (Molecular Probes, Eugene Oregon) beladen. Alle Assays wurden in einem Puffer durchgeführt, der 126 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 20 mM Hepes, 0,06 μM DCG-IV (ein selektiver Agonist von mGluR der Gruppe II) ergänzt durch 1,0 mg/ml D-Glucose und 1,0 mg/ml BSA Fraktion IV (pH 7,4) enthielt.
  • FLIPR-Versuche wurden unter Verwendung einer Lasereinstellung 0,8 W und einer CCD-Kamera mit einer Verschlusszeit von 0,4 Sekunden durchgeführt. Extrazelluläres Fluo-3 wurde weggespült und die Zellen in 160 μl Puffer aufbewahrt und in das FLIPR gesetzt. Nach 10 Sekunden langer Bestimmung der Fluoreszenzausgangswerte im FLIPR wurde die Prüfverbindung (0,01 μM bis 30 μM, Doppelbestimmung) zugegeben. Dann wurden weitere 75 Sekunden lang die Fluoreszenzsignale erfasst, wonach eine zweite Zugabe von DCG-IV (0,2 μM) erfolgte und die Fluoreszenzsignale weitere 65 Sekunden lang erfasst wurden. Fluoreszenzsignale wurden als Höhe des Peaks der Reaktion innerhalb des Prüfzeitraums ermittelt. Die Daten wurden unter Verwendung von Assay Explorer analysiert und EC50- und Emax-Werte (verglichen mit der maximalen DCG-IV-Wirkung) unter Verwendung einer logistischen Gleichung mit vier Parametern berechnet.
  • Zur funktionellen Untersuchung der Aktivierung des mGluR2-Rezeptors wurde ein [35S]-GTPγS-Bindungsassay verwendet. Die allostere Aktivatoraktivität von Verbindungen am humanen mGluR2-Rezeptor wurde unter Verwendung eines [35S]-GTPγS-Bindungsassays mit Membranen ermittelt, die aus CHO-Zellen hergestellt waren, die humanes mGluR2 stabil exprimieren. Das Assay basiert auf dem Grundsatz, dass Agonisten an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren binden, um den GDP-GTP-Austausch am G-Protein zu stimulieren. Da [35S]-GTPγS ein nicht hydrolysierbares GTP-Analog ist, kann es zur Bereitstellung eines Index des GDP-GTP-Austausches und somit der Rezeptoraktivierung verwendet werden. Somit bietet das GTPγS-Bindungsassay ein quantitatives Maß der Rezeptoraktivierung.
  • Aus CHO-Zellen, die stabil mit humanem mGluR2 transfektiert wurden, wurden Membranen hergestellt. Die Membranen (30 μg Protein) wurden mit der Prüfverbindung (3 nM bis 300 μM) 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, dann wurde 1 μM Glutamat zugegeben und 30 min lang bei 30°C in 500 μl Assaypuffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2), der 30 μM GDP und 0,1 nM [35S]-GTPγS (1250 Ci/mmol) enthielt, inkubiert. Die Reaktionen wurden als Dreifachbestimmung in 96-Mulden-Platten für 2 ml aus Polypropylen durchgeführt. Die Reaktionen wurden unter Verwendung eines 96-Mulden-Zellsammlers von Packard und Unifilter-96, GF/B Filtermikroplatten beendet. Die Filterplatten wurden mit 4 × 1,5 ml eiskaltem Waschpuffer (10 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,4) gewaschen. Die Filterplatten wurden getrocknet und in jede Mulde wurden 35 μl Szintillationsflüssigkeit (Microscint 20) gegeben. Die Menge gebundener Radioaktivität wurde durch Zählen der Platten auf Packard TopCount bestimmt. Die Daten wurden unter Verwendung von GraphPad Prism analysiert und EC50- und EmaxWerte (verglichen mit der maximalen Glutamatwirkung) unter Verwendung nicht linearer Regression berechnet.
  • Die Erfindung ist anhand der folgenden Beispiele, mit denen einige Ausführungsformen der Erfindung ausführlich beschrieben werden sollen, weiter erläutert. Diese Beispiele dienen nicht als Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung und sollten nicht dahingehend ausgelegt werden. Es ist offensichtlich, dass die Erfindung auf andere Weise als gerade hier beschrieben durchgeführt werden kann.
  • BEISPIELE Allgemeine Synthese von Chlorsulfonylbenzoesäuren
  • Eine geeignete Benzoesäure wurde langsam in Chlorsulfonsäure (als Lösungsmittel) eingetragen, die auf einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Zugabe der Säure wurde die gebildete Mischung 3 h lang auf 140°C erwärmt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in gerührtes Eiswasser (150 ml) eingetropft. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und der erhaltene feste Rückstand direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Mit dem vorstehenden Verfahren wurden die folgenden Chlorsulfonylbenzoesäuren synthetisiert:
    2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (4,3 g, beiger Feststoff, Ausbeute 57%) aus 2,4-Dichlorbenzoesäure (5,0 g, 26,2 mmol).
    2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (4,3 g, beiger Feststoff, quantitative Ausbeute) aus 2-Chlorbenzoesäure (5,0 g, 31,9 mmol).
    2-Methyl-5-chlorsulfonylbenzoesäure (3,2 g, weißer Feststoff, Ausbeute 73%) aus 2-Methylbenzoesäure (2,5 g, 17,8 mmol).
    2-Fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (3,1 g, weißer Feststoff, Ausbeute 74%) aus 2-Flourbenzoesäure (2,5 g, 18,4 mmol).
  • Allgemeine Synthese von Alkylaminosulfonylbenzoesäuren
  • Der Alkylamin wurde in eine Mischung einer geeigneten Chlorsulfonylbenzoesäure in Benzol oder THF eingetragen. Die Mischung wurde dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und danach das Lösungsmittel in vacuo abgezogen und der Rückstand mit 1N HCl verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat oder Dichlormethan extrahiert und das organische Extrakt mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 (wasserfrei) getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und das Produkt mit 10% Ethylacetat/Hexan verrieben.
  • Mit dem vorstehenden Verfahren wurden die folgenden Alkylaminosulfonylbenzoesäuren synthetisiert:
    2,4-Dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzoesäure (850 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 73%) aus Piperidin (1,16 g, 0,6 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (1,0 g, 3,45 mmol) in Benzol (10 ml).
    2,4-Dichlor-5-[pyrrolidinsulfonyl]benzoesäure (41 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 41%) aus Pyrrolidin (168 mg, 2,36 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (200 mg, 0,6 mmol) in Benzol (5 ml).
    2,4-Dichlor-5-[azetidinsulfonyl]benzoesäure (92 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 49%) aus Azetidin (135 mg, 2,36 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (200 mg, 0,6 mmol) in Benzol (5 ml).
    2,4-Dichlor-5-[N,N-diethylaminosulfonyl]benzoesäure (gebrochen weiß, quantitative Ausbeute) aus N,N-Diethylamin (125 mg, 1,71 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (100 mg, 0,35 mmol) in Benzol (5 ml).
    2,4-Dichlor-5-[thiomorpholinsulfonyl]benzoesäure (gebrochen weißer Feststoff, quantitative Ausbeute) aus Thiomorpholin (176 mg, 1,71 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (100 mg, 0,35 mmol) in Benzol (5 ml).
    2,4-Dichlor-5-[hexamethyleniminsulfonyl]benzoesäure (weißer Feststoff, quantitative Ausbeute) aus Hexamethylenimin (170 mg, 1,71 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (100 mg, 0,35 mmol) in Benzol (5 ml).
    2-Chlor-5-[piperidinsulfonyl]benzoesäure (1,8 g, beiger Feststoff, Ausbeute 51%) aus Piperidin (3,0 g, 35,3 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (3,0 g, 11,76 mmol) in THF (15 ml).
    2-Hydroxy-5-[piperidinsulfonyl]benzoesäure (1,02 g, gebrochen weißer Feststoff, Ausbeute 84%) aus Piperidin (1,44 g, 16,9 mmol) und 2-Hydroxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure (1,0 g, 4,23 mmol) in THF (15 ml).
    2,4-Dichlor-5-[4-tert-butyloxycarbonylpiperazinsulfonyl]benzoesäure (1,93 g, weißer Feststoff, Ausbeute 64%) aus 4-tert-Butyloxycarbonylpiperazin (1,93 g, 0,6 mmol) und 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (2,0 g, 3,45 mmol) in Benzol (10 ml).
    2-Chlor-5-(morpholin-4-sulfonyl)benzoesäure (42 mg, farbloses Öl, Ausbeute 70%) aus Morpholin (68 mg, 0,784 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (50 mg, 0,196 mmol) in THF (2 ml). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,34 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 3,76 (t, 4H), 3,05 (t, 4H).
    5-(Butylethylsulfamoyl)-2-chlorbenzoesäure (21 mg, Ausbeute 34%) aus 5-Butylethylamin (79 mg, 0,784 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (50 mg, 0,196 mmol) in THF (2 ml). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,42 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 3,26 (q, 2H), 3,16 (t, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 2H), 1,14 (t, 3H), 0,89 (t, 3H).
    2-Chlor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure (27,5 mg, Ausbeute 53%) aus 5-Dimethylamin (0,4 ml einer 2,0 M Lösung in THF, 0,784 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (50 mg, 0,196 mmol) in THF (1 ml). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 2,76 (s, 6H).
    2-Chlor-5-(octahydropyridin[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)benzoesäure (71,9 mg, gelbes Öl, Ausbeute 102%) aus Octahydropyridin[1,2-a]pyrazin (110 mg, 0,784 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (50 mg, 0,196 mmol) in THF (1,5 ml).
    2-Chlor-5-(4-methylpiperidin-1-sulfonyl)benzoesäure (28,4 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 46%) aus 4-Methylpiperidin (78 mg, 0,784 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (50 mg, 0,196 mmol) in THF (1,5 ml). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,35 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 3,77 (d, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,25-1,30 (m, 3H), 0,91-0,96 (m, 3H).
    2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure (37 mg, gelber Gummi, Ausbeute 60%) aus 2,5-Dimethylpyrrolidin (78 mg, 0,784 mmol) und 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (50 mg, 0,196 mmol) in THF (1,5 ml). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,27 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,52-1,57 (m, 3H), 1,29 (d, 6H).
    3-(Piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure (562 mg, beiger Feststoff, Ausbeute 46%) aus 2-Chlorsulfonylbenzoesäure (1,0 g, 4,53 mmol) und Piperidin (1,54 g, 18,13 mmol) in Benzol (20 ml).
    2-Chlor-4-fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure (3,2 g, hellgelber Feststoff, Ausbeute 90%) aus 2-Chlor-5-sulfonyl-4-fluorbenzoesäure (3,0 g, 11,0 mmol) und Piperidin (3,75 g, 44,0 mmol) in THF (40 ml).
    2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure (400 mg, weißer Feststoff, 67%) aus 2-Methyl-5-chlorsulfonylbenzoesäure (500 mg, 2,1 mmol) und Piperidin (360 mg, 4,22 mmol).
    2-Fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure (495 mg, weißer Feststoff, 82%) aus 2-Fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure (500 mg, 2,1 mmol) und Piperidin (358 mg, 4,2 mmol).
    2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzoesäure (3,1 g, 50%) aus 2-Chlorsulfonylbenzoesäure (5,0 g, 19,6 mmol) und Thiomorpholin (2,23 g, 21,6 mmol).
  • Synthese von 2-Methoxy-5-[piperidinsulfonyl]benzoesäure
  • In eine gerührte Lösung aus 2-Hydroxy-5-[piperidinsulfonyl]benzoesäure (1,0 g, 3,5 mmol) in DMF (10 ml) wurde NaOH (500 mg, 12,5 mmol) eingetragen und die Mischung 0,5 h lang auf 60°C erwärmt. Zur gebildeten Suspension von weißem Feststoff wurde MeI (1,5 g, 10,5 mmol) zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 (wasserfrei) getrocknet. Dann wurde das organische Lösungsmittel in vacuo abgezogen, was das Produkt als gelbes Öl (1,0 g, Ausbeute 91%) ergab. Der Ester wurde anschließend in einer Mischung aus THF/MeOH/H2O (10 ml/5 ml/2 ml) gelöst, LiOH (270 mg, 6,4 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 0,5 h lang auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in vacuo eingeengt und der pH-Wert der gebildeten Lösung auf pH 3 eingestellt. Der erhaltene gebrochen weiße Niederschlag wurde filtriert, gesammelt und getrocknet, was 842 mg oder eine Ausbeute von 88% ergab.
  • Allgemeine Synthese von (Alkylaminosulfonyl)phenylmethanolen
  • In eine Lösung aus Benzoesäure in wasserfreiem CH2Cl2 wurden bei 0°C Triethylamin (1,5 Äquivalente) und Isobutylchlorformiat (1,5 Äquivalente) eingetragen. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem THF verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurde eine Lösung aus NaBH4 (5 Äquivalente) in Wasser eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde durch Stehenlassen langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktion mit 6 M HCl abgebrochen und mit gesättigtem NaHCO3 alkalisch gemacht. Dies wurde in Ether und gesättigtem NaHCO3 getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Die (Alkylaminosulfonyl)phenylmethanole wurden durch Säulenchromatografie isoliert.
  • Mit dem vorstehenden Verfahren wurden die folgenden (Alkylaminosulfonyl)phenylmethanole synthetisiert:
    (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)methanol (0,66 g, Ausbeute 69%) aus 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure (1,00 g, 3,29 mmol).
    [2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)-phenyl]methanol (900 mg, Ausbeute 29%) aus 2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzoesäure (3,14 g, 9,77 mmol).
  • Synthese von 1-(3-Brommethyl-4-chlorbenzolsulfonyl)piperidin
  • In eine Lösung aus (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)methanol (103 mg, 0,355 mmol) gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) wurde Kohlenstofftetrabromid (130 mg, 0,391 mmol) eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und Triphenylphosphin (103 mg, 0,391 mmol) eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Sie wurde in Salzlösung gegossen und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Eluieren mit 20 Ethylacetat/Hexanen durch ein Festphasen-Extraktionsrohr (5 g) ergab 1-(3-Brommethyl-4-chlorbenzolsulfonyl)piperidin (135 mg, 108%) als weißen Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,84 (dd, 1H) 7,62 (dd, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H) 4,73 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,00 (s, 4H), 1,2-1,69 (m, 4H), 1,44-1,48 (m, 2H).
  • Allgemeine Synthese von 2-Oxo-2-phenethylalkylaminosulfonylbenzoaten
  • Verfahren A
  • In eine Lösung einer geeigneten Alkylaminosulfonylbenzoesäure (1 Äquivalent) in DMF wurde K2CO3 (2 Äquivalente) eingetragen und die Mischung mit einer Wärmepistole 1 Minute lang erwärmt. Dann wurde Bromacetophenon (1 Äquivalent) zugesetzt und die Mischung eine weitere Minute lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 (wasserfrei) getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und das Produkt mit Hexan verrieben, was nach Filtration das Produkt ergab.
  • Beispiel 1
  • 2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (170 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 85%)
    Figure 00380001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,30 (t, 4H), 1,60 (m, 6H).
  • Beispiel 2
  • 2,4-Dichlor-5-(pyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (12 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 11%)
    Figure 00380002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,45 (t, 4H), 1,94 (t, 4H).
  • Beispiel 3
  • 5-(Azetidin-1-sulfonyl)-2,4-dichlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (34 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 32%)
    Figure 00380003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,10 (t, 4H), 2,26 (m, 2H).
  • Beispiel 4
  • 2,4-Dichlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (82 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 49%)
    Figure 00390001
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,60 (t, 4H), 2,70 (t, 4H).
  • Beispiel 5
  • 2,4-Dichlor-5-diethylsulfamoylbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (19,5 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 13%)
    Figure 00390002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,40 (q, 4H), 1,10 (t, 6H).
  • Beispiel 6
  • 5-(Azepan-1-sulfonyl)-2,4-dichlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (44 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 27%)
    Figure 00390003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,42 (t, 4H); 1,80 (m, 4H), 1,68 (m, 4H).
  • Beispiel 7
  • 2-Methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (41 mg, gebrochen weißer Feststoff, Ausbeute 59%)
    Figure 00400001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,36 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,10 (t, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,43 (m, 2H).
  • Beispiel 8
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (60 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 60%)
    Figure 00400002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,40 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,04 (t, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,46 (m, 2H).
  • Beispiel 9
  • 2-Chlor-4-fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxophenylethylester (19 mg, gelbes Öl, Ausbeute 56%)
    Figure 00400003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,56 (d, 1H), 8,45 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,21 (t, 4H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,51-1,53 (m, 2H).
  • Beispiel 10
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethylester (49 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 100%)
    Figure 00410001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (t, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 11
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethylester (28 mg, farbloses Öl, Ausbeute 62%)
    Figure 00410002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,42 (t, 1H) 7,17 (dd, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,03 (t, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(3-chlorphenyl)-2-oxoethylester (28 mg, farbloses Öl, Ausbeute 62%)
    Figure 00420001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,38 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,03 (t, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 13
  • 2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (48 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 68%)
    Figure 00420002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,41 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,01 (t, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 14
  • 2-Fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (45 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 62%)
    Figure 00420003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (dd, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,02 (t, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 15
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-pyridin-2-ylethylester (28 mg, farbloses Öl, Ausbeute 62%)
    Figure 00430001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,70 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,03 (t, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 16
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1-methyl-2-oxo-2-phenylethylester (58 mg, farbloses Öl, Ausbeute 83%)
    Figure 00430002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,28 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,50 (collapsed dd, 2H), 6,22 (q, 1H), 3,00 (t, 4H), 1,61-1,69 (m, 7H), 1,40-1,47 (m, 2H).
  • Beispiel 17
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethylester (23 mg, gelbes Öl, Ausbeute 64%)
    Figure 00430003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (d, 1H), 7,93-8,03 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,03 (t, 4H), 2,43 (s, 1H), 1,62-1,69 (m, 4H), 1,38-1,48 (m, 2H).
  • Beispiel 18
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-p-tolylethylester (25,4 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 71%)
    Figure 00440001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,03 (t, 4H), 1,61-1,70 (m, 4H), 1,45-1,49 (m, 2H).
  • Beispiel 19
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxobutylester (18 mg, farbloses Öl, Ausbeute 58%)
    Figure 00440002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,31 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,01 (t, 4H), 2,53 (q, 2H), 1,61-1,69 (m, 4H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
  • Beispiel 20
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-naphthalin-2-yl-oxoethylester (26 mg, gelbes Öl, Ausbeute 67%)
    Figure 00440003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,89-8,02 (m, 4H), 7,82 (dd, 1H), 7,57-7,66 (m, 3H), 5,75 (s, 2H), 3,04 (t, 4H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,39-1,49 (m, 2H).
  • Beispiel 21
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-benzo[b]thiophen-3-yl-2-oxoethylester (23 mg, gelbes Öl, Ausbeute 59%)
    Figure 00450001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,70 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43-7,54 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,05 (t, 4H), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,39-1,50 (m, 2H).
  • Beispiel 22
  • 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-3,3-dimethyl-2-oxobutylester (25 mg, farbloses Öl, Ausbeute 83%)
    Figure 00450002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,33 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,02 (t, 4H), 1,61-1,69 (m, 4H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
  • Beispiel 23
  • 2-Chlor-5-(morpholin-4-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (44 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 76%)
    Figure 00450003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,41 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,76 (t, 4H), 3,06 (t, 4H).
  • Beispiel 24
  • 5-(Butylethylsulfamoyl)-2-chlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (26 mg, gelbes Öl, Ausbeute 90%)
    Figure 00460001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,46 (d, 1H), 7,94 (dd, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,26 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,25-1,39 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
  • Beispiel 25
  • 2-Chlor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (27 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 70%)
    Figure 00460002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,43 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 5,63 (s, 2H), 2,77 (s, 6H).
  • Beispiel 26
  • 2-Chlor-5-(octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (45 mg, gelbes Öl, Ausbeute 48%)
    Figure 00470001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,52 (t, 3H), 5,61 (s, 2H), 3,69 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,56 (dt, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,00-2,15 (m, 3H), 1,52-1,76 (m, 4H), 1,10-1,43 (m, 3H).
  • Beispiel 27
  • 2-Chlor-5-(4-methylpiperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (38 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 100%)
    Figure 00470002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,39 (d, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,50 (t, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,77 (d, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,22-1,32 (m, 3H), 0,88-0,93 (m, 3H).
  • Beispiel 28
  • 2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (37 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 99%)
    Figure 00470003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 7,89-7,97 (m, 3H), 7,57-7,67 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,69-3,74 (m, 2H), 1,54-1,72 (m, 5H), 1,36 (d, 7H).
  • Beispiel 29
  • 3-(Piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester (82 mg, gelbes Öl Ausbeute 86%)
    Figure 00480001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,94-7,99 (m, 3H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,51 (t, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,01 (t, 4H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,38-1,46 (m, 2H).
  • Verfahren B
  • In eine Mischung aus den Alkylaminosulfonylbenzoesäuren in CH2Cl2 wurden Oxalylchlorid gefolgt von DMF (ein Tropfen) eingetragen. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und anschließend mit Aminen oder Alkohol versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Siliciumdioxid eingeengt und mittels Flash-Säulenchromathografie gereinigt, was die Amide und Ester ergab.
  • Beispiel 30
  • N-2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzamid (40 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 49%)
    Figure 00480002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,36 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,45 (br, t, 1H, -NH), 4,97 (d, 2H), 3,27 (t, 4H), 1,58 (m, 6H).
  • Beispiel 31
  • 2-Chlor-4-fluor-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzamid (30,4 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 41%)
    Figure 00490001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,19 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,97 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,27-1,42 (m, 2H).
  • Herstellung von Piperazin-HCl-Salzen
  • Beispiel 32
  • 2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[piperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid
  • Eine Mischung aus 2-Oxo-2-phenethyl 2,4-dichlor-5-[4-tert-butyloxycarbonylpiperazinsulfonyl]benzoat in TFA/CH2Cl2 (1:1) wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach NaHCO3 zugesetzt wurde. Die neutralisierte Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert und in vacuo eingeengt. Das gebildete Produkt wurde dann in CH2Cl2 (2 ml) gelöst, gefolgt von HCl/Ether (1 M Lösung in Ether), was 51 mg des HCl-Salzes ergab (Ausbeute 74%).
    Figure 00490002
    • 1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ: 8,70 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,75 (br, m, 4H), 3,32 (br, m, 4H).
  • Beispiel 33
  • 2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[4-methylpiperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid
  • In eine Mischung aus 2,4-Dichlor-5-[piperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid in Ameisensäure wurde Formaldehyd eingetragen. Die Mischung wurde anschließend 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und 4 h lang auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert. Die neutralisierte Mischung wurde danach mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet. Die organische Schicht wurde mit HCl/Ether (1 M Lösung in Ether) behandelt und in vacuo eingeengt, was das Produkt als weißen Feststoff (25 mg, Gesamtausbeute aus Benzoesäurederivat 11%) ergab.
    Figure 00500001
    • 1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ: 8,70 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,95 (br, m, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,70 (br, m, 4H).
  • Beispiel 34
  • Synthese von 2,4-Dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzyloxyacetophenon
  • In eine kräftig gerührte Lösung aus 2,4-Dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzoesäure (200 mg, 0,6 mmol) in THF (10 ml) wurden Isobutylchlorformiat (121 mg, 0,89 mmol) und anschließend Et3N (1 ml) eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel in vacuo abgezogen wurde. Danach wurde THF (5 ml) zugesetzt, woran sich die Zugabe von NaBH4 (114 mg, 3,0 mmol, gelöst in 2 ml H2O) anschloss. Die Reaktionsmischung wurde weitere 1 h lang gerührt und die Reaktion dann durch Zugabe von Methanol abgebrochen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und der Rückstand mittels Flash-Chromatografie gereinigt, was 83 mg eines farblosen Öls ergab (Ausbeute 43%). Der erhaltene Alkohol wurde gemäß dem nachstehenden Verfahren A alkyliert, was den entsprechenden Ether ergab (siehe nachstehend).
  • 2,4-Dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzyloxyacetophenon (6 mg, gebrochen weißer Feststoff, Ausbeute 5%)
  • Figure 00510001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,25 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (m, 2H) 4,90 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,25 (t, 4H), 1,60 (m, 6H).
  • Beispiel 35
  • Synthese von 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1,1-dimethyl-2-oxo-2-phenylethylester
  • In eine Lösung aus 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoylchlorid (80 mg, 0,248 mmol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurden Triethylamin (38 μl, 28 mg, 0,273 mmol), polystyrolgestütztes DMAP (17 mg von 1,46 mmol/g, 0,0248 mmol) und 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenylpropan-1-on (38 μl, 41 mg, 0,248 mmol) eingetragen. Die Mischung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden wurde die abgekühlte Reaktionsmischung filtriert. Das Harz wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde in gesättigtem NaHCO3 und CH2Cl2 getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Säulenchromatografie (20% EtOAc/Hexane) ergab 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1,1-dimethyl-2-oxo-2-phenylethylester (20 mg, 18%) als farbloses Öl.
    Figure 00510002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 8,02 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (collapsed dd, 1H), 7,39 (collapsed dd, 2H), 2,92-2,96 (t, 4H), 1,89 (s, 6H), 1,58-1,64 (m, 4H), 1,43-1,45 (m, 2H).
  • Beispiel 36
  • Synthese von [2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]essigsäure-tert-butylester
  • Verfahren A
  • In eine Lösung aus Alkylaminosulfonylphenylmethylbromid (50 mg, 0,142 mmol) in Acentonitril (3 ml) wurden Aminoessigsäure-tert-butylester (36 mg, 0,213 mmol) und Cäsiumcarbonat (231 mg, 0,710 mmol) eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, ehe sie in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Eluieren mit 5% Ethylacetat/Hexanen durch ein Festphasen-Extraktionsrohr (5 g) ergab [2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]essigsäure-tert-butylester (17,5 mg, 31%).
  • Verfahren B
  • In eine Lösung aus 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzaldehyd (80 mg, 0,28 mmol) und NaOAc (23 mg, 0,28 mmol) in MeOH (5 ml) wurde Glycin-tert-butylesterhydrochlorid (113 mg, 0,67 mmol) eingetragen. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach NaBH3CN (11 mg, 0,17 mmol) zugesetzt und die gebildete Mischung über Nacht gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Eluieren mit 5% Ethylacetat/Hexanen durch ein Festphasen-Extraktionsrohr (5 g) ergab [2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]essigsäure-tert-butylester (63 mg, 56%).
    Figure 00520001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,95 (s, 1H) 7,63 (d, 1H), 7,53 (d, 1H) 4,17 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (t, 4H), 1,53-1,61 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,39-1,42 (m, 2H).
  • Beispiel 37
  • Synthese von {[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyl]methylamino}essigsäure-tert-butylester
  • In eine Lösung aus Alkylaminosulfonylphenylmethylbromid (50 mg, 0,142 mmol) in DMF (5 ml) wurden tert-Butylsarcosin (75 mg, 0,4 mmol) und Cäsiumcarbonat (100 mg, 0,28 mmol) eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, ehe sie in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Eluieren mit 5% Ethylacetat/Hexanen durch ein Festphasen-Extraktionsrohr (5 g) ergab das Produkt (21 mg, 36%)
    Figure 00530001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,93 (s, 1H) 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H) 3,88 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,99 (t, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,53-1,61 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,39-1,42 (m, 2H).
  • Synthese von Analogen von [2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]essigsäure-tert-butylester
  • Verfahren A
  • Beispiel 38
  • In eine eiskalte Suspension aus NaH (137 mg einer 60% Dispersion in Mineralöl, 3,42 mmol) in wasserfreiem THF (7 ml) wurde eine Lösung aus (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)methanol (660 mg, 2,28 mmol) in wasserfreiem THF (7 ml) eingetragen. Nach 1 Stunde wurde tert-Butylbromacetat (505 μl, 667 mg, 3,42 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Stehenlassen langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigtem NH4Cl abgebrochen und die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Dies wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Säulenchromatografie (20% EtOAc/Hexane) ergab (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure-tert-butylester (0,81 g, 88%) als farbloses Öl.
    Figure 00530002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,94 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,99 (t, 4H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,42-1,50 (m, 2H).
  • Verfahren B
  • Beispiel 39
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]propionsäure-tert-butylester
  • In eine gerührte Lösung aus (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)methanol (100 mg, 0,345 mmol), Cäsiumcarbonat (224,8 mg, 0,690 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (6 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus 2-Brompropionsäure-tert-butylester (144 mg, 0,690 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (1 ml) eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde durch Stehenlassen langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung bei 100°C 3 Stunden lang auf Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, ehe sie in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Nach dem Reinigen über Silicagel mit 30% Ethylacetat/Hexanen wurde die Titelverbindung als viskoses Öl erhalten (85,5 mg, 59,9%).
    Figure 00540001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,98 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,67 (dd, 2H), 4,05 (q, 1H), 3,00 (t, 4H), 1,78-1,60 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,47 (d, 3H), 1,49-1,40 (m, 2H).
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Beispiel 40
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]buttersäure-tert-butylester
  • (10,7 mg, 17,2%) wurde aus tert-Butyl-(R)-2-hydroxybutyrat (50 mg, 0,141 mmol) und Piperidinsulfonylphenylmethylbromid (45,5 mg, 0,283 mmol) hergestellt.
    Figure 00550001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,95 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,65 (dd, 2H), 3,83 (t, 1H), 3,02 (t, 4H), 2,01-1,81 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H), 1,52 (s, 9H), 1,1,50-1,40 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
  • Synthese von 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure
  • (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure-tert-butylester
  • (100 mg) wurde in 96% Ameisensäure (1 ml) gelöst. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt, was (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure (86 mg, 100%) als farblosen Feststoff ergab. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,00 (t, 4H), 1,63-1,65 (m, 4H), 1,42-1,44 (m, 2H).
  • Allgemeine Synthese von 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxyacetamiden
  • Verfahren A
  • Beispiel 41
  • In eine Lösung aus (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylox)essigsäure (50 mg, 0,144 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 wurden EDCI (30 mg, 0,158 mmol) und Pyrrolidin (13 μl, 11 mg, 0,158 mmol) eingetragen. Nach 16 Stunden wurde ein 5 g Siliciumdioxid-SPE-Rohr direkt mit der Reaktionsmischung beladen und diese mit CH2Cl2 und dann EtOAc eluiert. Die EtOAc-Fraktion wurde eingeengt, was 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyrrolidin-1-ylethanon (36 mg, farbloses Öl) ergab.
    Figure 00550002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,91 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,97 (t, 4H), 1,80-2,03 (m, 4H), 1,59-1,66 (m, 4H), 1,37-1,48 (m, 2H).
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen (Beispiel 42–46) hergestellt.
  • Beispiel 42
  • 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methyl-N-phenylacetamid (51 mg, farbloses Öl)
    Figure 00560001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,84 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,33-7,46 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,95 (t, 4H), 1,59-1,68 (m, 4H), 1,40-1,49 (m, 2H).
  • Beispiel 43
  • N-tert-Butyl-2-(2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetamid (38 mg, farbloses Öl)
    Figure 00560002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,82 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,37 (br s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,99 (t, 4H), 1,58-1,68 (m, 4H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
  • Beispiel 44
  • (1-(2-(2-Chlor-5-piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetyl)pyrrolidin-3-yl)carbamidsäure-tert-butylester (55 mg, farbloses Öl)
    Figure 00570001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,77 (d, 2H), 4,69 (br s, 1H), 4,22 (d, 2H), 4,03-4,15 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,35 (ddd, 1H), 2,98 (t, 4H), 2,11-2,23 (m, 1H), 1,76-2,04 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 5H), 1,47-1,51 (m, 10H).
  • Beispiel 45
  • (1-(2-(2-Chlor-5-piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetyl)piperidin-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester (43 mg, farbloses Öl)
    Figure 00570002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,88 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,46-4,52 (m, 2H), 4,30 (dd, 2H), 4,03-4,15 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,10 (t, 1H), 2,98 (t, 4H), 2,77 (t, 1H), 1,98 (d, 2H), 1,60-1,66 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,25-1,43 (m, 2H).
  • Beispiel 46
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-pyridin-2-ylacetamid (28 mg, weißes Pulver, Ausbeute 46%)
    Figure 00570003
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 8,88 (br s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,03-3,07 (m, 4H), 1,64-1,72 (m, 4H), 1,25-1,30 (m, 2H).
  • Verfahren B
  • Beispiel 47
  • Eine Suspension aus PS-carbodiimid (578 mg, 0,728 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (8 ml) wurde mit Piperidin (24 mg, 0,287 mmol) und (2-Chlor-5-(Piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure (25 mg, 0,0718 mmol) versetzt und 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und die Verbindung durch Eluieren mit 5% Methanol/Dichlormethan durch ein Festphasen-Extraktionsrohr (5 g) gereinigt, was 2-[2-Chlor-5-piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-piperidin-1-ylethanon (17 mg, 57%) ergab.
    Figure 00580001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,98 (t, 4H), 1,56-1,67 (m, 8H), 1,42-1,49 (m, 2H).
  • Beispiel 48
  • Synthese von 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-methyl-N-pyridin-2-ylacetamid
  • In eine Suspension aus NaH (11,43 mg einer 60% Dispersion in Mineralöl, 0,286 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde bei 0°C 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-pyridin-2-yl-acetamid (110 mg, 0,26 mmol) in THF (4 ml) eingetragen. Nach 30 Minuten wurde Iodmethan (41 mg, 0,286 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Säulenchromatografie (50% EtOAc/Hexane) ergab das Produkt als gelbes Öl (44 mg, Ausbeute 39%)
    Figure 00580002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,42 (dd, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,93-2,99 (m, 4H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,39-1,46 (m, 2H).
  • Allgemeine Synthese von (Alkylaminosulfonyl)benzyloxy-N-methoxy-N-methylacetamiden
  • Beispiel 49
  • In eine eiskalte Suspension aus NaH (185 mg einer 60% Dispersion in Mineralöl, 4,62 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde eine Lösung aus (2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)methanol (1,0 g, 3,08 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) eingetragen. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung aus 2-Chlor-N-methoxy-N-methylacetamid (635 mg, 4,62 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Stehenlassen langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigtem NH4Cl abgebrochen und in Wasser gegossen. Dies wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Säulenchromatografie (45% EtOAc/Hexane) ergab 2-(2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (1,31 g, 72%) als farblosen Feststoff.
    Figure 00590001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 8,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,14-3,20 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 1,46-1,55 (m, 6H).
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen (Beispiel 50–56) hergestellt.
  • Beispiel 50
  • 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (88 mg, farbloses Öl, Ausbeute 65%)
    Figure 00600001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,94 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (t, 4H), 1,58-1,65 (m, 4H), 1,36-1,43 (m, 2H).
  • Beispiel 51
  • N-Methoxy-2-[2-methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methylacetamid (279 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 52%)
    Figure 00600002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,86 (t, 4H), 1,50-1,58 (m, 4H), 1,27-1,35 (m, 2H).
  • Beispiel 52
  • N-Methoxy-2-[2-methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methylacetamid (166 mg, farbloses Öl, Ausbeute 49%)
    Figure 00600003
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,73 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,93 (t, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,57-1,64 (m, 4H), 1,33-1,41 (m, 2H).
  • Beispiel 53
  • 2-[2-Brom-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (200 mg, weißer Feststoff)
    Figure 00610001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,01 (t, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H).
  • Beispiel 54
  • N-Methoxy-N-methyl-2-[5-(piperidin-1-sulfonyl)-2-trifluormethoxybenzyloxy]acetamid (farbloses Öl)
    Figure 00610002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 8,05 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,01 (t, 4H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,41-1,49 (m, 2H).
  • Beispiel 55
  • 2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid
    Figure 00610003
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,47 (m, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,66 (m, 4H), 3,01 (t, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
  • Beispiel 56
  • 2-[2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (370 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 31%)
    Figure 00620001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 7,98 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,35-3,38 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,71-2,74 (m, 4H).
  • Allgemeine Synthese von 2-(Alkylaminosulfonyl)benzyloxyethanonen
  • Verfahren A: Unter Verwendung im Handel erhältlicher Grignard- Reagenslösungen
  • In eine eiskalte Lösung aus 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid (80 mg, 0,205 mmol) in wasserfreiem THF (3 ml) wurde Phenylmagnesiumbromid (205 μl einer 1,0 M Lösung in THF, 0,205 mmol) eingetragen. Nach 1 Stunde wurde mehr Phenylmagnesiumbromid (50 μl einer 1,0 M Lösung in THF, 0,050 mmol) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktion mit gesättigtem NH4Cl abgebrochen und in Wasser gegossen. Dies wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Säulenchromatografie (20% EtOAc/Hexane) ergab 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-phenylethanon (28 mg, 34%) als farbloses Öl. 1H NMR (CDCl3) δ: 7,93-7,96 (m, 3H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,98 (t, 4H), 1,59-1,67 (m, 4H), 1,41-1,43 (m, 2H).
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen (Beispiel 57–70) hergestellt.
  • Beispiel 57
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon (48 mg, farbloses Öl, Ausbeute 86%)
    Figure 00630001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,96 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,47 (dd, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,97 (t, 4H), 1,59-1,66 (m, 4H), 1,40-1,44 (m, 2H).
  • Beispiel 58
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-cyclohexylethanon (29 mg, farbloses Öl, Ausbeute 55%)
    Figure 00630002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,91 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,99 (t, 4H), 2,47-2,56 (m, 1H), 1,80 (t, 4H), 1,60-1,68 (m, 4H), 1,18-1,44 (m, 7H).
  • Beispiel 59
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanon (30 mg, farbloses Öl, Ausbeute 49%)
    Figure 00630003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,99 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,99 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
  • Beispiel 60
  • 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(3-methoxyphenyl)ethanon (41,5 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 57%)
    Figure 00640001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,22 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,75 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,25 (t, 4H), 1,53-1,61 (m, 6H).
  • Beispiel 61
  • 1-(3-Chlorphenyl)-2-[2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon (20 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 35%)
    Figure 00640002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,93 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,55-7,40 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 2,98 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
  • Beispiel 62
  • 1-(3-Chlorphenyl)-2-[2,4-dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon (53,2 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 73%)
    Figure 00640003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,43 (t, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,25 (t, 4H), 1,53-1,63 (m, 6H).
  • Beispiel 63
  • 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-naphthalin-2-ylethanon (47,6 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 63%)
    Figure 00650001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,86-8,01 (m, 4H), 7,51-7,64 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,24 (t, 4H), 1,51-1,59 (m, 6H).
  • Beispiel 64
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-naphthalin-2-ylethanon (29 mg, farbloses Öl, Ausbeute 49%)
    Figure 00650002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 8,02-7,87 (m, 5H), 7,64-7,48 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,96 (t, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
  • Beispiel 65
  • 4-Chlor-N,N-dimethyl-5-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid (43 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 68%)
    Figure 00650003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,57-7,66 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,71 (s, 6H).
  • Beispiel 66
  • 4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid (50 mg, hellgelbes Öl, Ausbeute 80%)
    Figure 00660001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,04 (s, 1H), 7,96 (dd, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,48 (t, 3H) 4,92 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,25 (q, 4H), 1,15 (t, 6H).
  • Beispiel 67
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid (45 mg, hellgelbes Öl, Ausbeute 71%)
    Figure 00660002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (s, 1H), 7,96 (dd, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H) 4,94 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,12 (q, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 68
  • 4-Chlor-N-methyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)-N-propyl-benzolsulfonamid (47 mg, hellgelbes Öl, Ausbeute 75%)
    Figure 00660003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (s, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 3H) 4,94 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,57 (q, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Beispiel 69
  • 2-[2-Brom-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon (206 mg, Öl, Ausbeute 99%)
    Figure 00670001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,94 (t, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,97 (t, 4H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,36-1,44 (m, 2H).
  • Beispiel 70
  • 2-[2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon (150 mg, farbloses Öl, Ausbeute 80%)
    Figure 00670002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,95-8,01 (m, 3H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,49-7,61 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,35-3,38 (m, 4H), 2,71-2,74 (m, 4H).
  • Beispiel 71
  • Synthese von 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxyl)-1-(1H-pyrrolo(2,3-b)-pyridin-3-yl)ethanon;
  • Eine Lösung aus 1H-Pyrrolo(2,3-b)pyridin (71 mg, 0,6 mmol) in THF (2 ml) wurde bei –50°C mit einer Et2O-Lösung aus t-BuMgBr (2 M, 0,33 ml, 0,66 mmol) versetzt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf –50°C gekühlt und eine Lösung aus 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxyl)acetylchlorid (200 mg, 0,6 mmol), hergestellt aus der entsprechenden Essigsäure, Oxylchlorid, einer katalytischen Menge DMF und CH2Cl2, in THF (2 ml) bei dieser Temperatur zugesetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildeten Mischung wurde mit H2O (2 ml) vergesetzt und wurde mit CH2Cl2 (5 ml × 3) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei Unterdruck abgezogen, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was das Produkt (12 mg, 10%) ergab.
  • Figure 00680001
    • 1H NMR (CDCl3): δ 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 3,00 (t, 4H), 4,73 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,32-7,67 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,73 (d, 1H).
  • Verfahren B: Unter Verwendung von Lithium/Halogen-Austausch
  • Beispiel 72
  • Synthese von 2-[2-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon
  • In eine Lösung aus 2-Brompyridin (80 mg, 0,5 mmol) in Et2O (2 ml) wurde bei –78°C n-BuLi (1,6 M, 0,35 ml, 0,55 mmol) in Hexan eingetragen. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunden lang gerührt. Dazu wurde bei –78°C eine Lösung aus 4-{4-Chlor-3-[(methoxymethylcarbamoyl)methoxymethyl]benzolsulfonyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (200 mg, 0,4 mmol) in THF (1 ml) zugesetzt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Der gebildeten Mischung wurde H2O (1 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und sie wurde mit AcOEt (3 × 3 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und bei Unterdruck eingeengt, was einen Rückstand ergab. Dieser Rückstand wurde bei 0°C 30 Minuten lang mit CH2Cl2:TFA (1:1, 2 ml) behandelt. Die gebildete Mischung wurde mit gesättigtem Na2CO3 aq neutralisert und mit AcOEt (5 × 5 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei Unterdruck abgezogen, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was das entschützte Zwischenprodukt 2-[2-Chlor-5-(piperazin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-methoxy-N-methylacetamid (92 mg) ergab. Das Zwischenprodukt wurde mit Ameisensäure (0,6 ml) verdünnt und bei 0°C mit H2CO (37% aq, 1,2 ml) und einer Lösung aus NaCNBH3 in THF (1 M, 0,16 ml, 0,16 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die gebildete Mischung wurde mit gesättigtem Na2CO3 aq neutralisert und mit AcOEt (5 × 5 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und bei Unterdruck eingeengt, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was das Produkt (11 mg, 6,5%, Totalausbeute) ergab.
    Figure 00690001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 2,275 (s, 3H), 2,464 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,062 (t, J = 5,0
    • Hz, 4H), 4,875 (s, 2H), 5,250 (s, 2H), 7,535 (m, 2H), 7,640 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
    • 7,888 (m, 1H), 8,074 (m, 2H), 8,644 (s, 1H).
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen (Beispiel 73–101) synthetisiert.
  • Beispiel 73
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-3-ylethanon (42 mg, Ausbeute 42%)
    Figure 00690002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 2,97 (t, 4H), 1,59-1,66 (m, 6H), 1,41-1,45 (m, 4H).
  • Beispiel 74
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyridin-4-ylethanon (33 mg, farbloses Öl, Ausbeute 33%)
    Figure 00690003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,85 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,03 (t, 4H), 1,63-1,70 (m, 6H), 1,41-1,49 (m, 4H).
  • Beispiel 75
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon (16,8 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 19%)
    Figure 00700001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,32 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,51-7,54 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,02 (t, 4H), 1,62-1,69 (m, 6H), 1,40-1,47 (m, 4H).
  • Beispiel 76
  • 4-Chlor-N,N-dimethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid (10 mg, gelbes Öl, Ausbeute 11%)
    Figure 00700002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,74 (s, 6H).
  • Beispiel 77
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-chinolin-8-ylethanon (51 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 43%)
    Figure 00700003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,96 (t, 1H), 8,20 (t, 2H), 7,97 (t, 2H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,98 (t, 4H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,36-1,44 (m, 6H).
  • Beispiel 78
  • 4-Chlor-N,N-dimethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid (28 mg, gelber Feststoff, Ausbeute 27%)
    Figure 00710001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,65 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,51-7,55 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
  • Beispiel 79
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid (38 mg, gelber Feststoff, Ausbeute 30%)
    Figure 00710002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,64 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,13 (q, 2H), 2,77 (s, 6H), 1,18 (t, 3H).
  • Beispiel 80
  • 4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid (46 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 36%)
    Figure 00710003
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,64 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,89 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,27 (q, 4H), 1,16 (t, 6H).
  • Beispiel 81
  • 4-Chlor-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)-N-propylbenzolsulfonamid (57 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 45%)
    Figure 00720001
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,64 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,63-1,51 (m, 2H), 0,93 (t, 6H).
  • Beispiel 82
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid (44 mg, gelber Feststoff, Ausbeute 35%)
    Figure 00720002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,16 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,12 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 83
  • 4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid (38 mg, gelber Feststoff, Ausbeute 30%)
    Figure 00720003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,17 (d, 1H), 8,83 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,45-7,47 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,24 (q, 4H), 1,15 (t, 6H).
  • Beispiel 84
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(4-methylpyridin-2-yl)ethanon (41 mg, gelbes Öl, Ausbeute 32%)
    Figure 00730001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,49 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,01 (t, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 4H), 1,39-1,46 (m, 2H).
  • Beispiel 85
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon (41 mg, gelbes Öl, Ausbeute 32%)
    Figure 00730002
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,01 (t, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,39-1,46 (m, 2H).
  • Beispiel 86
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(5-methylpyridin-2-yl)ethanon (43 mg, farbloses Öl, Ausbeute 33%)
    Figure 00740001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,45 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) 7,98 (d, 1H), 7,65 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,01 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,39-1,46 (m, 2H).
  • Beispiel 87
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(4-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid (49 mg, Öl, Ausbeute 37%)
    Figure 00740002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,48 (d, 1H), 8,05 (s, 1H) 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,13 (q, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 88
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid (42,5 mg, hellgelbes Öl, Ausbeute 32%)
    Figure 00740003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 1H) 7,66-7,86 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,14 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 89
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(5-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid (58 mg, gelber Feststoff, Ausbeute 44%)
    Figure 00750001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (s, 1H), 8,05 (s, 1H) 7,97 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,49 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,12 (q, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 90
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methylpyridin-2-yl)ethanon (34 mg, weißer Feststoff, Ausbeute 26%)
    Figure 00750002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (d, 1H), 8,04 (s, 1H) 7,64 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,02 (t, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,59-1,69 (m, 4H), 1,39-1,47 (m, 2H).
  • Beispiel 91
  • 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(3-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid (41 mg, farbloses Öl, Ausbeute 31%)
    Figure 00750003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,47 (d, 1H), 8,07 (s, 1H) 7,65-7,69 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,14 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
  • Beispiel 92
  • 1-(2-Brom-5-dimethylaminopyridin-4-yl)-2-[2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon (gelbes Öl)
    Figure 00760001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,16 (s, 1H), 8,86 (s, 1H) 7,64 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,98 (t, 4H), 2,86 (s, 3H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H).
  • Beispiel 93
  • 2-[2-Methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon (39 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 50%)
    Figure 00760002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 8,07 (d, 1H) 7,87 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,59-1,73 (m, 4H), 1,27-1,43 (m, 2H).
  • Beispiel 94
  • 2-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon (5,0 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 5%)
    Figure 00760003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,64 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) 7,89 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,25-1,30 (m, 2H).
  • Beispiel 95
  • 2-5-(Piperidin-1-sulfonyl)-2-trifluormethoxybenzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon (17,5 mg, hellgelber Feststoff, Ausbeute 17%)
    Figure 00770001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,65 (d, 1H), 8,09 (d, 2H) 7,89 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,05 (t, 3H), 1,63-1,71 (m, 4H), 1,41-1,49 (m, 2H).
  • Beispiel 96
  • 2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-1-pyridin-2-ylethanon (70 mg, Ausbeute 69%)
    Figure 00770002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 7H), 2,98 (t, 4H), 4,93-5,15 (m, 3H), 7,49-7,64 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (m, 1H).
  • Beispiel 97
  • 2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-1-pyridin-3-ylethanon (52 mg, Ausbeute 51%)
    Figure 00780001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 7H), 3,00 (t, 4H), 4,60 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 5,09 (q, 1H), 7,46-7,66 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,12 (s, 1H).
  • Beispiel 98
  • 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyrazin-2-ylethanon (22 mg, Ausbeute 19%)
    Figure 00780002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 3,03 (t, 4H), 4,88 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,52-7,67 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,27 (s, 1H).
  • Beispiel 99
  • 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethanon (95 mg, 77%)
    Figure 00780003
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 3,02 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,50-7,66 (m, 2H). 8,02 (s, 1H).
  • Beispiel 100
  • 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl)ethanon (75 mg, Ausbeute 59%) wurde auf ähnliche Weise aus 2-Imidazol-1-yl-pyridin anstatt des Bromids hergestellt.
    Figure 00790001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,98 (t, 4H), 4,80 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,44-7,61 (m, 5H), 7,90 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,58 (d, 1H)
  • Beispiel 101
  • 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)ethanon (35 mg, Ausbeute 33%)
    Figure 00790002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 3,00 (t, 4H), 3,86 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 8,02 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
  • Beispiel 102
  • Synthese von 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylpropan-1-on
  • Eine Mischung aus 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]propionsäure-tert-butylester (171 mg, 0,4 mmol) und HCO2H (1,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. HCO2H wurde bei Unterdruck abgezogen, was die Säure ergab, die mit Oxalylchlorid (2 M, 0,4 ml, 0,8 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF 2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt wurde, was das entsprechende Acetylchlorid ergab. Das Acetylchlorid wurde mit CH2Cl2 (5 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden ClH2N(OMe)Me (48 mg, 0,5 mmol) und Et3N (155 μl, 1,3 mmol) zugesetzt und 1 h weitergerührt. Der gebildeten Mischung wurde H2O (1 ml) zugesetzt und sie wurde mit CH2Cl2 (5 ml × 3) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei Unterdruck abgezogen, was das Amid ergab, was mit 2-Lithiumpyridin in einem ähnlichen Verfahren wie vorstehend erwähnt behandelt wurde, was das Endprodukt ergab (106 mg, 61%).
    Figure 00800001
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,46 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 7H), 3,01 (t, 4H), 4,51 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,59 (q, 1H), 7,47-7,64 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,69 (m, 1H).
  • Verfahren C: Herstellen der Grignard-Reagens unter Verwendung von Magnesiummetall
  • In eine Lösung aus Magnesiumspänen (8,0 Äquivalente) in THF wurde 1,2-Dibromethan (2 Tropfen) eingebracht. 1-Brom-3-methoxymethylbenzol (1,0 Äquivalent) gelöst in THF wurde zugetropft und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Grignard-Lösung wurde dem Alkylaminosulfonylbenzyloxy-N-methoxy-N-methylacetamid gelöst in THF bei 0°C zugetropft. Nach weiterem 30-minütigem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser abgebrochen und mit Ethylacetat verdünnt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurd in vacuo abgezogen und das Endprodukt durch Eluieren mit 30% Ethylacetat/Hexanen ein Festphasen-Extraktionsrohr (10 g) gereinigt.
  • Beispiel 103
  • 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(3-methoxymethylphenyl)ethanon (59 mg, helloranger Feststoff, Ausbeute 87%)
    Figure 00800002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,22 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,25 (t, 4H), 1,52-1,61 (m, 6H).
  • Beispiel 104
  • 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(4-methoxymethylphenyl)ethanon (50 mg, farbloses Öl, Ausbeute 72%)
    Figure 00810001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24 (s, 1H), 7,94 (dd, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,27 (t, 4H), 1,52-1,63 (m, 6H).
  • Beispiel 105
  • 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(3-dimethylaminomethylphenyl)ethanon (65 mg, gelbes Öl, Ausbeute 93%)
    Figure 00810002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,25 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,27 (t, 4H), 2,26 (6H), 1,55-1,63 (m, 6H).
  • Beispiel 106
  • 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(3-dimethylaminomethylphenyl)ethanon (80 mg, gelbes Öl, Ausbeute 84%)
    Figure 00820001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,96 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,63-7,40 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,98 (t, 4H), 2,23 (6H), 1,63 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
  • Beispiel 107
  • Synthese von 2-(2-Oxo-2-phenylethoxymethyl)-4-(piperidin-1-sulfonyl)benzonitril
  • In eine Mischung aus 2-[2-Brom-5(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon (0,215 g, 0,475 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (3,0 ml) wurde Zinkcyanid (0,039 g, 0,333 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,055 g, 0,0475 mmol) eingetragen. Der Reaktionskolben wurde versiegelt und über Nacht bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit AcOEt (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Der Rückstand wurde auf Silicagel gereinigt, was 2-(2-Oxo-2-phenylethoxymethyl)-4-(piperidin-1-sulfonyl)benzonitril als hellgelben Feststoff (59 mg, 31%) ergab.
    Figure 00820002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,10 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,81 (t, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,51 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,04 (t, 4H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,42-1,47 (m, 2H).
  • Beispiel 108
  • Synthese von 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd
  • Einer Mischung aus 2-Chlor-5-Chlorsulfonylbenzoesäure (6,66 g, 21,9 mmol) und CH2Cl2 (18 ml) wurden bei 0°C einige Tropfen DMF und eine CH2Cl2-Lösung aus Cl2C2O2 (2 M, 40 ml, 80 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Cl2C2O2 wurden in vacuo abgezogen. Dieses Carbonylchlorid wurde mit trockenem THF (30 ml) versetzt und auf –78°C abgekühlt, woran sich über 30 Minuten die Zugabe einer Grignard-Lösung anschloss, die aus BrCH2CH2CH(OMe2)2 (3,4 ml, 25 mmol), Mg (1,5 g, 60 mmol) und THF (40 ml), Raumtemperatur, 2 h, hergestellt wurde. Die Mischung wurde durch Stehenlassen über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildeten Mischung wurde HCl aq (10%, 13 ml) zugesetzt und sie wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Mischung wurde mit CH2Cl2 (2 × 80 ml) extrahiert und das vereinigte Extrakt über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde bei Unterdruck eingeengt, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was das reine Produkt 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd (6,2 g, 91%) ergab.
    Figure 00830001
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,95-3,03 (m, 6H), 3,26 (t, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,928 (s, 1H), 9,87 (s, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Beispiel 109
  • 4-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd (330 mg, 50%)
    Figure 00830002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 6H), 3,25 (t, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).
  • Beispiel 110
  • Synthese von 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]butyraldehyd
  • Einer Lösung aus NaBH4 (114 mg, 3 mmol) in H2O (2 ml) wurde bei 0°C langsam eine Lösung aus 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd (171 mg, 0,5 mmol) in THF (3 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und mit verdünnter HCl aq (1 N) neutralisiert, woran sich eine Extraktion mit CH2Cl2 (5 ml × 3) anschloss. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel bei Unterdruck abgezogen, was das entsprechende Diol als weißen Feststoff ergab. Dem Diol wurden CH2ClCH2Cl (1,5 ml), Ph2SiHCl (360 μl, 1,68 mmol) und InCl3 (18 mg, 0,08 mmol) zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die gebildete Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit verdünnter HF aq (1 N, 1 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (5 ml × 3) extrahiert. Nach normaler Aufarbeitung ergab die Reinigung auf einer Silicagelsäule eine Mischung, die ungesättigten primären Monoalkohol enthielt, der mit H2 (1 atm) in Gegenwart von Pd/C (10%, 15 mg) in EtOH (2 ml) 2 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert wurde, was den reinen gesättigten primären Monoalkohol ergab. Der Alkohol wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit PCC (250 mg, 1 mmol) und CH2Cl2 (5 ml) oxidiert. Nach normaler Aufarbeitung ergab die Reinigung auf einer Silicagelsäule das Endprodukt (54 mg, 33%).
    Figure 00840001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,00 (t, 4H), 7,50-7,66 (m, 3H), 9,83 (s, 1H).
  • Allgemeine Synthese von 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]arylbutan-1,4-dionen
  • In eine THF-Lösung aus Arylbromid (oder -iodid, 1,15 Äquivalente) wurde bei –78°C n-BuLi (1,6 M, 1,15 Äquivalente) in Hexan eingetragen. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunden lang gerührt. Dazu wurde bei –78°C eine Lösung aus 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd (1 Äquivalent) in THF (1 ml) gegeben und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Der gebildeten Mischung wurde H2O (1 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und sie wurde mit AcOEt (3 × 3 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was einen Rückstand ergab. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit PCC (3 Äquivalente) und CH2Cl2 behandelt. Die gebildete Lösung wurde aufgenommen und eingeengt, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was die Produkte ergab.
  • Beispiel 111
  • 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-naphthalin-2-ylbutan-1,4-dion (50 mg, Ausbeute 36%)
    Figure 00850001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,455 (m, 2H), 1,672 (m, 4H), 3,044 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,430 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,655 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,596-8,045 (m, 9H), 8,559 (s, 1H).
  • Beispiel 112
  • 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-naphthalin-1-ylbutan-1,4-dion (59 mg, Ausbeute 36%)
    Figure 00850002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,437 (m, 2H), 1,639 (m, 4H), 3,045 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,440 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,586 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 7,515-7,627 (m, 4H), 7,788 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,010-8,073 (m, 3H), 8,603 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 113
  • 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-phenylbutan-1,4-dion (78 mg, Ausbeute 30%)
    Figure 00860001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,467 (m, 2H), 1,664 (m, 4H), 3,033 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,369 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,511 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,464-7,610 (m, 4H), 7,772 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 8,015 (m, 3H).
  • Beispiel 114
  • 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-3-ylbutan-1,4-dion (100 mg, Ausbeute 28%)
    Figure 00860002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,465 (m, 2H), 1,658 (m, 4H), 3,027 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,368-3,522 (m, 4H), 7,455 (m, 1H), 7,602 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,775 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 8,015 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,276 (m, 1H), 8,813 (t, J = 2,4 H, 1H), 9,238 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
  • Beispiel 115
  • 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-(3-dimethylaminomethylphenyl)butan-1,4-dion (38 mg, Ausbeute 18%)
    Figure 00860003
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,462 (m, 2H), 1,643 (m, 4H), 2,251 (s, 6H), 3,028 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,335-3,535 (m, 6H), 7,436 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,539-7,605 (m, 2H), 7,765 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 7,897 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,934 (s, 1H), 8,009 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
  • Beispiel 116
  • 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-phenylbutan-1-on (26 mg, Ausbeute 70%)
    Figure 00870001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,90-3,28 (m, 8H), 7,28-7,66 (m, 6H), 7,96 (d, 2H).
  • Beispiel 117
  • 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-pyridin-3-ylbutan-1-on (7,4 mg, 11%)
    Figure 00870002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 2,153 (m, 2H), 2,91-3,13 (m, 8H), 7,47-7,71 (m, 4H), 8,24 (d, 1H), 8,83 (broad, 1H), 9,09 (broad, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiel 118–120) wurden auf ähnliche Weise wie vorstehend angegeben hergestellt, mit der Ausnahme, dass im letzten Oxidationsschritt KMnO4, (1 Äquivalent), Aceton (3 ml) und H2O (1 ml) bei 0°C für die Oxidation verwendet wurden.
  • Beispiel 118
  • 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-2-ylbutan-1,4-dion (50 mg, Ausbeute 12%)
    Figure 00870003
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 3,04 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 7,56-8,65 (m, 6H), 8,74 (d, 1H).
  • Beispiel 119
  • 1-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-2-ylbutan-1,4-dion (25 mg, Ausbeute 18%)
    Figure 00880001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,02 (t, 4H), 3,37 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,73-7,89 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,74 (d, 1H).
  • Beispiel 120
  • 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-pyridin-2-ylbutan-1-on (19 mg, Ausbeute 28%)
    Figure 00880002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,91-3,00 (m, 6H), 3,35 (t, 2H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,87 (d, H), 8,05 (d, 1H), 8,71 (d, 1H).
  • Beispiel 121
  • Synthese von 1-(4-Chlor-3-(5-thiophen-2-yl-(1,2,4)oxadiazol-3-ylmethoxymethyl)benzolsulfonyl)piperidin
  • Eine Lösung aus (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)methanol (54 mg, 0,18 mmol) in THF (1,5 ml) wurde bei 0°C mit NaH (60% in Öl, 20 mg, 0,5 mmol) versetzt und 40 Minuten lange bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C mit einer Lösung aus 3-Chlormethyl-5-thiophen-2-yl-(1,2,4)-oxadoazol (30 mg, 0,15 mmol) in THF (1 ml) versetzt und 150 Minuten lange bei dieser Temperatur gerührt. Der gebildeten Mischung wurde bei 0°C H2O (1 ml) zugesetzt und sie wurde mit CH2Cl2 (5 ml × 3) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgezogen, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was das reine Produkt (65 mg, 96%) ergab.
    Figure 00890001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 3,01 (t, 4H), 4,85 (s, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8, 30 (d, 1H).
  • Beispiel 122
  • Synthese von (3-(3-Benzolsulfinylpropenyl)-4-chlorbenzolsulfonyl)-piperidin
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzaldehyd (86 mg, 0,3 mmol) in THF (2 ml) wurde bei –60°C mit Vinylmagnesiumbromid (1 M, 0,4 ml, 0,4 mmol) in THF versetzt und durch Stehenlassen 1 h lang auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildeten Mischung wurde gesättigtes NH4Cl aq (1 ml) zugesetzt und sie wurde mit CH2Cl2 (5 ml × 3) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgezogen, was einen Rückstand ergab. Dieser wurde bei 0°C mit Cl2SO (118 mg, 1 mmol) und Et2O (3 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung ergab die Reinigung auf einer Silicagelsäule eine Mischung, die Regioisomere enthielt. Die Isomere wurden über Nacht in DMF (1,5 ml) auf 110°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Sie wurden mit KI (50 mg, 0,3 mmol) HSPh (40 mg, 0,36 mmol) und K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine übliche Aufarbeitung und die Reinigung auf einer Silicagelsäule ergab das Sulfid-Zwischenprodukt, das bei Raumtemperatur über Nacht mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (52 mg, 0,3 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) oxidiert wurde. CH2Cl2 wurde abgezogen und der Rückstand auf einer Silicagelsäule gereinigt, was das Endprodukt (79 mg, 47%) ergab.
    Figure 00890002
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 3,01 (t, 4H), 3,70-3,84 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 6,85 (d, 1H) 7,28-7,72 (m, 7H), 8,09 (s, 1H).
  • Beispiel 123
  • Synthese von 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethanon
  • Eine Mischung aus (125 mg, 0,36 mmol) CH2Cl2-Lösung aus Oxalylchlorid (2 M, 0,8 ml, 1,6 mmol) und CH2Cl2 (2,5 ml) wurde 2 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Überschüssiges Oxalylchlorid und Lösungsmittel wurden in vacuo abgezogen, was ein festes Säurechlorid ergab, das mit trockenem THF (2,5 ml) verdünnt und auf –50°C abgekühlt wurde. In diese Lösung wurde bei –50°C eine Mischung eingetragen, die bei 0°C über 30 Minuten aus 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin (85 mg, 0,72 mmol), Natrium(hexamethyldisilyl)amid (1 M, 0,6 ml, 0,6 mmol), THF (2 ml) hergestellt wurde. Die Mischung wurde durch Stehenlassen über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Der gebildeten Mischung wurde H2O (1 ml) zugesetzt und sie wurde mit AcOEt (3 × 5 ml) extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo abgezogen, was einen Rückstand ergab, der auf einer Silicagelsäule gereinigt wurde, was das reine Produkt (50,7 mg, 31%) ergab.
    Figure 00900001
    • 1H NMR (CDCl3) δ: 1,431 (m, 2H), 1,656 (m, 4H), 3,027 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 4,971 (s, 2H), 5,447 (s, 2H), 6,688 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,258 (m, 1H), 7,535 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,663 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,920 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 8,030 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,082 (s, 1H), 8,365 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
  • Beispiel 124
  • Synthese von 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]-1-piperidin-1-ylethanon
  • In eine Mischung aus dem N-Boc-Glycin (350 mg, 2 mmol) und HOBt (297 mg, 2,2 mmol) in DMF (10 ml) wurden bei 0°C Piperidin (187 mg, 2,2 mmol) und EDCI (422 mg, 2,2 mmol) eingetragen. Die Mischung wurde durch Stehenlassen langsam über Nacht (18 h) auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt und mit H2O (3 × 250 ml) gefolgt von Salzlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und in vacuo eingeengt, was ein Produkt ergab, das für die Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein war.
  • Das vorstehende in CH2Cl2 (5 ml) gelöste Produkt wurde bei 0°C langsam mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt und dann in kaltes NaHCO3 (gesättigt) gegossen und die neutralisierte Mischung wurde dann mit CH2Cl2 extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit H2O (3 × 250 ml) gefolgt von Salzlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Flash-Chromatografie gereinigt, was das 2-Amino-1-piperidin-1-ylethanon als farbloses Öl (82 mg, Gesamtausbeute 29%) ergab.
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzaldehyd und 2-Amino-1-piperidin-1-ylethanon in Dichlorethan wurde bei Raumtemperatur mit NaBH(OAc)3 versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit NaHCO3 (gesättigt) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet und das organische Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie über Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (0–100%) als Eluent gereinigt, was 62 mg (Ausbeute 62%) des Produkts als farbloses Öl ergab.
    Figure 00910001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,00 (t, 4H), 2,06 (br, 1H), 1,69-1,50 (m, 10H), 1,42 (m, 2H).
  • Die vorstehenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als Begrenzung der Erfindung zu verstehen.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, Diastereomere, Enantiomere oder Mischungen davon:
    Figure 00920001
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 00920002
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-5-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 00920003
    W CH2 ist oder C=O ist; Y CH2, NH, NCH3 oder O ist; V C ist; m 1 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; Z in jeder Position unabhängig Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl sind; unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht 2-Methyl-5-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Fluor-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Methoxy-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Methyl-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Chlor-3-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Chlor-3-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)sulfonyl]benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2,4-Dichlor-5-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Methyl-3-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(1-piperidinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2,4-Dichlor-5-(4-morphoinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 4-Chlor-3-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(4-morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; und 3-(4-Morpholinylsulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 00930001
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z 2-Chlor ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–3, die ausgewählt ist aus: 2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2,4-Dichlor-5-(pyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 5-(Azetidin-1-sulfonyl)-2,4-dichlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2,4-Dichlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2,4-Dichlor-5-diethylsulfamoylbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 5-(Azepan-1-sulfonyl)-2,4-dichlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-4-fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxophenylethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxoethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(3-chlorphenyl)-2-oxoethylester; 2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Fluor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-pyridin-2-ylethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1-methyl-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-(4-fluorphenyl)-2-oxoethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-p-tolylethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxobutylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-naphthalin-2-yl-2-oxoethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-benzo[b]thiophen-3-yl-2-oxoethylester; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-3,3-dimethyl-2-oxobutylester; 2-Chlor-5-(morpholin-4-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 5-(Butylethylsulfamoyl)-2-chlorbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(4-methylpiperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 2-Chlor-5-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; 3-(Piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-2-oxo-2-phenylethylester; N-2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzamid; 2-Chlor-4-fluor-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzamid; 2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[piperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid; 2-Oxo-2-phenethyl-2,4-dichlor-5-[4-methylpiperazinsulfonyl]benzoathydrochlorid; 2,4-Dichlor-5-[piperidinsulfonyl]benzyloxyacetophenon; 2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzoesäure-1,1-dimethyl-2-oxo-2-phenylethylester; [2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]essigsäure-tert-butylester; {[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyl]methylamino}essigsäure-tert-butylester; (2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)essigsäure-tert-butylester; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]propionsäure-tert-butylester; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]buttersäure-tert-butylester; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyrrolidin-1-ylethanon; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methyl-N-phenylacetamid; N-tert-Butyl-2-(2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetamid; (1-(2-(2-Chlor-5-piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetyl)pyrrolidin-3-yl)carbamidsäure-tert-butylester; (1-(2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)acetyl)piperidin-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-pyridin-2-ylacetamid; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-piperidin-1-ylethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-N-methyl-N-pyridin-2-ylacetamid; 2-(2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid; N-Methoxy-2-[2-methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methylacetamid; N-Methoxy-2-[2-methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methylacetamid; 2-[2-Brom-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-N-methoxy-N-methylacetamid; N-Methoxy-N-methyl-2-[5-(piperidin-1-sulfonyl)-2-trifluormethoxybenzyloxy]acetamid; 2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-N-methoxy-N-methylacetamid; 2-[2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzyloxy]-N-methoxy-N-methylacetamid; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methoxyphenyl)ethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-cyclohexylethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanon; 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methoxyphenyl)ethanon; 1-(3-Chlorphenyl)-2-[2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon; 1-(3-Chlorphenyl)-2-[2,4-dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon; 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-naphthalin-2-ylethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-naphthalin-2-ylethanon; 4-Chlor-N,N-dimethyl-5-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-methyl-3-(2-oxo-2-phenylethoxymethyl)-N-propylbenzolsulfonamid; 2-[2-Brom-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon; 2-[2-Chlor-5-(thiomorpholin-4-sulfonyl)benzyloxy]-1-phenylethanon; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxyl)-1-(1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-3-yl)ethanon; 2-[2-Chlor-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-3-ylethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-4-ylethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon; 4-Chlor-N,N-dimethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-chinolin-8-ylethanon; 4-Chlor-N,N-dimethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-2-ylethoxymethyl)-N-propylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 4-Chlor-N,N-diethyl-3-(2-oxo-2-pyridin-3-ylethoxymethyl)benzolsulfonamid; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(4-methylpyridin-2-yl)ethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(5-methylpyridin-2-yl)ethanon; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(4-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(5-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methylpyridin-2-yl)ethanon; 4-Chlor-N-ethyl-N-methyl-3-[2-(3-methylpyridin-2-yl)-2-oxoethoxymethyl]benzolsulfonamid; 1-(2-Brom-5-dimethylaminopyridin-4-yl)-2-[2-chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]ethanon; 2-[2-Methoxy-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon; 2-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon; 2-5-(Piperidin-1-sulfonyl)-2-trifluormethoxybenzyloxy]-1-pyridin-2-ylethanon; 2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-1-pyridin-2-ylethanon; 2-(1-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl)ethoxy)-1-pyridin-3-ylethanon; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-pyrazin-2-ylethanon; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethanon; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-yl)ethanon; 2-(2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy)-1-(1-methyl-1H-indol-5-yl)ethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyridin-2-ylpropan-1-on; 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-methoxymethylphenyl)ethanon; 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(4-methoxymethylphenyl)ethanon; 2-[2,4-Dichlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-dimethylaminomethylphenyl)ethanon; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-(3-dimethylaminomethylphenyl)ethanon; 2-(2-Oxo-2-phenylethoxymethyl)-4-(piperidin-1-sulfonyl)benzonitril; 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd; 4-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-oxobutyraldehyd; 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]butyraldehyd; 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-naphthalin-2-ylbutan-1,4-dion; 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-naphthalin-1-ylbutan-1,4-dion; 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-phenylbutan-1,4-dion; 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-3-ylbutan-1,4-dion; 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-(3-dimethylaminomethylphenyl)butan-1,4-dion; 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-phenylbutan-1-on; 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-pyridin-3-ylbutan-1-on; 1-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-2-ylbutan-1,4-dion; 1-[2-Methyl-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-4-pyridin-2-ylbutan-1,4-dion; 4-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)phenyl]-1-pyridin-2-ylbutan-1-on; 1-(4-Chlor-3-(5-thiophen-2-yl-(1,2,4)oxadiazol-3-ylmethoxymethyl)benzolsulfonyl)piperidin; (3-(3-Benzolsulfinylpropenyl)-4-chlorbenzolsulfonyl)piperidin; 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzyloxy]-1-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylethanon; und 2-[2-Chlor-5-(piperidin-1-sulfonyl)benzylamino]-1-piperidin-1-ylethanon.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–4 zur Anwendung als ein Arzneimittel.
  6. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen, die mit Glutamat-Dysfunktion verbunden sind.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00980001
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 00980002
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-5-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 00990001
    Y CH2, NH, NCH3 oder O ist; Z in jeder Position unabhängig voneinander Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00990002
    mit Chlorsulfonsäure zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00990003
    b) Umsetzen der Verbindung der Formel II mit einem Amin zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00990004
    und c) Alkylieren der Verbindung der Formel III zur Bildung einer Verbindung der Formel IV.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI
    Figure 01000001
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 01000002
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 01000003
    Z in jeder Position unabhängig voneinander Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wobei das Verfahren umfasst: a) Reduzieren einer Verbindung der Formel III, wie oben definiert, zu einer Verbindung der Formel V
    Figure 01010001
    und b) Alkylieren der Verbindung der Formel V, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX
    Figure 01010002
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 01010003
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 01010004
    Z in jeder Position unabhängig voneinander Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; welches Verfahren umfasst: a) Alkylieren einer Verbindung der Formel V, wie oben definiert, zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel VII
    Figure 01020001
    b) Entschützen der Verbindung der Formel VII mit Hilfe von Ameisensäure, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten
    Figure 01020002
    und c) Umsetzten der Verbindung der Formel VIII, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XI
    Figure 01020003
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 01030001
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 01030002
    Z in jeder Position unabhängig voneinander Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; wobei das Verfahren umfasst: a) Alkylieren einer Verbindung der Formel V, wie oben definiert, mit Hilfe von 2-Chlor-N-methoxy-N-methylacetamid zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel X
    Figure 01030003
    und b) Umsetzen der Verbindung der Formel X mit einem organometallischen Reagens, um eine Verbindung der Formel XI zu erhalten.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin der organometallische Wirkstoff aus einem Grignard-Reagens und einem Organolithium-Reagens ausgewählt ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XV
    Figure 01040001
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 01040002
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 01040003
    Z in jeder Position unabhängig voneinander Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wobei das Verfahren umfasst: a) Umwandeln einer Verbindung der Formel III, wie oben definiert, ins entsprechende Säurechlorid, gefolgt von Umsetzen mit einem Grignard-Reagens, das aus 1-Brom-3,3-dimethoxypropan abgeleitet ist, um eine Verbindung der Formel XII zu erhalten
    Figure 01050001
    b) Umwandeln der Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 01050002
    c) Umsetzen der Verbindung der Formel XIII mit einem organometallischen Reagens zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel XIV.
    Figure 01050003
    und d) Oxidieren der Verbindung der Formel XIV, um eine Verbindung der Formel XV zu erhalten.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin Umwandeln der Stufe b) unter sauren Bedingungen erfolgt.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, worin das organometallische Reagens der Stufe c) aus einem Grignard-Reagens und einem Organolithium-Reagens ausgewählt ist.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XX
    Figure 01060001
    worin R Phenyl, Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Pyridyl, Fluorphenyl, Ethyl, Naphthyl, t-Butyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, N-Methylphenylamino, gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Cyclohexyl, Chinolinyl,
    Figure 01060002
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-6-Alkyl sind, oder R1, R2 und das N, an das sie gebunden sind, zusammen
    Figure 01060003
    Z in jeder Position unabhängig voneinander Cl, F, Methoxy oder Methyl ist; und n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und wobei das Verfahren umfasst: a) Reduzieren einer Verbindung der Formel XII, wie oben definiert, zu einer Verbindung der Formel XVI
    Figure 01070001
    b) Reduzieren der Verbindung der Formel XVI zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel XVII
    Figure 01070002
    c) Oxidieren der Verbindung der Formel XVII zu einer Verbindung der Formel XVIII
    Figure 01070003
    d) Alkylieren der Verbindung der Formel XVIII zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel XIX
    Figure 01070004
    und e) Oxidieren der Verbindung der Formel XIX zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel XX.
DE602004012083T 2003-04-15 2004-04-15 Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen Expired - Fee Related DE602004012083T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46269703P 2003-04-15 2003-04-15
US462697P 2003-04-15
PCT/US2004/011544 WO2004092135A2 (en) 2003-04-15 2004-04-15 Substituted benzosulphonamide as potentiators of glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE602004012083D1 DE602004012083D1 (de) 2008-04-10
DE602004012083T2 true DE602004012083T2 (de) 2009-04-23

Family

ID=33299974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602004012083T Expired - Fee Related DE602004012083T2 (de) 2003-04-15 2004-04-15 Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20070021606A1 (de)
EP (1) EP1615904B1 (de)
JP (1) JP2006523707A (de)
AT (1) ATE387435T1 (de)
CA (1) CA2527170A1 (de)
DE (1) DE602004012083T2 (de)
ES (1) ES2300798T3 (de)
HK (1) HK1086832A1 (de)
WO (1) WO2004092135A2 (de)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR048523A1 (es) * 2004-04-07 2006-05-03 Kalypsys Inc Compuestos con estructura de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de ppar y metodos para tratar trastornos metabolicos
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP4708438B2 (ja) * 2005-02-11 2011-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン誘導体
ATE460417T1 (de) 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
TW200800204A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Bicyclic piperazines as metabotropic glutatmate receptor antagonists
AU2006298829B2 (en) 2005-09-27 2011-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
WO2007135529A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
AR065622A1 (es) * 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP2010536769A (ja) * 2007-08-15 2010-12-02 シェーリング コーポレイション １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型を阻害するのに有用な置換アゼピンスルホンアミドおよびジアゼピンスルホンアミド
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
MY157518A (en) 2008-06-20 2016-06-15 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
CA2738849C (en) 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
TW201028421A (en) * 2009-01-15 2010-08-01 Abbott Lab Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
RU2016124136A (ru) * 2010-08-18 2018-12-03 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
RS58432B1 (sr) 2013-02-22 2019-04-30 Samumed Llc Gama-diketoni kao aktivatori wnt/beta-kateninakog signalnog puta
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PT107398B (pt) * 2014-01-12 2018-06-26 Octavio Adolfo Romao Viana Filme de politereftalato de etileno e grafeno e/ou óxido de grafeno
SI3096790T1 (sl) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne aleostrične modulatorje ali ortosterične agoniste metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
ME03518B (de) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationen mit positiven allosterischen modulatoren von metabotropem glutamatergen rezeptor vom subtyp 2 und deren verwendung
LT3206686T (lt) 2014-08-20 2020-01-10 Samumed, Llc Gama-diketonai, skirti senėjančios odos ir raukšlių gydymui ir profilaktikai
US11760733B2 (en) 2017-04-23 2023-09-19 Washington University Small molecule regulators of mitochondrial fusion and methods of use thereof
WO2019094830A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Washington University Mitofusin modulation agents and methods of use thereof
EP4299124A1 (de) 2022-06-30 2024-01-03 Universite De Montpellier Anti-mglur2-nanokörper zur verwendung als biomolekültransporter

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006523707A (ja) 2006-10-19
WO2004092135A3 (en) 2005-08-04
EP1615904A2 (de) 2006-01-18
ATE387435T1 (de) 2008-03-15
EP1615904B1 (de) 2008-02-27
ES2300798T3 (es) 2008-06-16
WO2004092135A2 (en) 2004-10-28
HK1086832A1 (en) 2006-09-29
US20070021606A1 (en) 2007-01-25
DE602004012083D1 (de) 2008-04-10
CA2527170A1 (en) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE602004012083T2 (de) Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
DE69232334T2 (de) Substituierte 3-aminochinuclidine
DE69528485T2 (de) Biphenylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE69127260T2 (de) Therapeutische heterocyclische verbindungen
DE69105131T2 (de) 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE60319714T2 (de) Agonisten des cannabinoidrezeptors
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
US20070259888A1 (en) Novel Compounds
DE69002996T2 (de) Triphenylmethan-Derivate.
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
DE602006000102T2 (de) Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE60314003T2 (de) 4-(phenylpiperazinylmethyl)benzamidderivate und deren verwendung zur behandlung von schmerzen oder gastrointestinalen erkrankungen
US7517898B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
DE69301357T2 (de) Indol derivate als "5-ht1-like" agonisten
DE69007126T2 (de) Muscarin-rezeptor-antagonisten.
DE60316128T2 (de) N-sulfonylurea-apoptosis-förderer
WO2003024451A1 (de) 2-(2-phenylethyl)-benzimidazol-5-carboxamid- derivative und ihre verwendung als tryptase_ inhibitoren
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3785393T2 (de) 4-(aroylamino)piperidinbutanamide derivate.
US20070082899A1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
DE60036081T2 (de) (1-phenacyl-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60224723T2 (de) Therapeutische heterocyclen als bradykinin b2 rezeptor antagonisten
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
DE60010855T2 (de) Phenylsulphonylderivative als 5-ht rezeptorliganden

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee