DE60316128T2 - N-sulfonylurea-apoptosis-förderer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte N-Sulfonylharnstoffe, welche nützlich sind zur Förderung der Apoptose, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Apoptose in einem Säugetier.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Apoptose ist eine Art des Zelltods, in welchem die Zelle Selbstmord begeht, entweder um eine richtige Entwicklung des Organismus sicherzustellen, oder um Zellen zu zerstören, die eine Gefahr für die Integrität des Organismus darstellen. Morpholigisch gesehen ist die Apoptose charakterisiert durch Blasenbildung (blebbing) der Plasma-Membran, Schrumpfen des Cytoplasmas und des Nukleus, und Zerlegen in Partikel, welche von Phagozyten-Zellen verschlungen werden. Obwohl die Apoptose eine entscheidende Rolle in der normalen Entwicklung spielt, wird geglaubt, dass ihre Beeinträchtigung ein signifikanter Faktor in der Ätiologie von Krankheiten ist, wie zum Beispiel Krebs, Autoimmun-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, und viralen Inektionen. Umgekehrt wurde eine erhöhte Apoptose mit AIDS und neurodegenerativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Parkinson'scher Krankheit, Schlaganfall, und Alzheimer'scher Krankheit in Zusammenhang gebracht.
  • Bcl-XL ist ein Protein, welches, in gesunden Zellen, in den äußeren Membranen der Mitochondrien, des endoplasmatischen Retikulums und der Kernhülle exprimiert wird. Seine Funktion ist, an spezifische Protein/Protease-Komplexe zu binden, um die Zell-Apoptose zu verhindern. Nach interner Schädigung der Zelle werden die Protein/Protease-Komplexe freigesetzt und sie bewirken, dass der Prozess der Apoptose beginnt. Eine Überexpression von Bcl-XL, oft vorhanden in Krebs- und anderen erkrankten Zellen, führt zu einer Blockierung der apoptotischen Signale und erlaubt der Zelle zu proliferieren. Es wird geglaubt, dass durch Blockieren von Bcl-XL die Apoptose in erkrankten Zellen induziert werden kann, und eine wirksame Therapie bereitgestellt werden kann für Krebs und andere Erkrankungen, die durch die Beeinträchtigung des apoptotischen Prozesses bedingt sind. Basierend auf diesen Ergebnissen und der Abwesenheit von kleinmoleküligen Bcl-XL Inhibitoren in derzeitigen Krebstherapien, gibt es ein andauerndes Bedürfnis nach Verbindungen, welche die Apoptose durch die Hemmung der Bcl-Familie von Proteinen auslösen können.
  • EP-A-0 882 717 offenbart Stickstoff-enthaltende heterozyklische Verbindungen, welche eine inhibitorische Wirksamkeit haben auf die Phosphorylierung von Plättchen-abgeleitetem Wachstumsfaktor-Rezeptor, um abnormales Zellwachstum und die Zellwanderung aufzuhalten, und sie sind daher nützlich für die Behandlung von Zell-proliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Arteriosklerose, Gefäßverschluss, Krebs und Glomerulosklerose.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In ihrer Hauptausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I) bereit
    Figure 00020001
    oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, worin
    A ein fünf-, sechs- oder sieben-gliedriger nicht aromatischer Ring ist, enthaltend ein Stickstoffatom, worin von null bis zwei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
    R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cyano, Halo, Haloalkyl, Nitro und -NR5R6;
    R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkoxy, Aryloxy, Aryloxyalkoxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyloxy, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)oxy, Hydroxy, Nitro und -NR5R6;
    R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus und (Heterocyclus)alkoxy;
    R5 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)sulfanylalkyl, Hydroxyalkyl und eine Stickstoffschutzgruppe; oder
    R5 und R6 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welchs sie gebunden sind, bilden einen Ring gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thiomorpholinyl und Thiomorpholinyldioxid; und
    R15 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl und Halo.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung von Formel (I) oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem therapeutisch verträglichen Träger.
  • In einer anderen Ausführungsform offenbart die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Apoptose in einem Säugetier, bei dem die Notwendigkeit einer solchen Behandlung erkannt wurde, durch Verabreichen einer therapeutisch verträglichen Menge an das Säugetier.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen substituierte Arylsulfonamide, welche nützlich sind für die Behandlung von Apoptose-vermittelten Erkrankungen.
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
    Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine gerade oder verzweigtkettige Gruppe von ein bis zwölf Kohlenstoffatomen dar, abgeleitet von einem geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Der Ausdruck "Alkenylen", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe von zwei bis sechs Kohlenstoffen dar, abgeleitet von einem ungesättigten geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine andere Alkoxygruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxyalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxyalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxyalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkoxycarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe von ein bis zwölf Kohlenstoffatomen dar, abgeleitet aus einem geraden oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, stellt -N(R14)2 dar, worin R14 Alkyl ist.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylaminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylaminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkylaminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylaminocarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Die Alkylcarbonylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein mit ein oder zwei Gruppen unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -NR5R6, worin R5 und R6 wie zuvor definiert sind.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylcarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylcarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Alkylen", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe von zwei bis sechs Atomen dar, abgeleitet von einem geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff.
  • Der Ausdruck "Alkyliden", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkenylgruppe, in welcher ein Kohlenstoffatom der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zu dem Anteil gehört, an welchen die Alkenylgruppe gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylsulfonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, stellt eine gerade oder verzweigtkettige Gruppe von ein bis zwölf Kohlenstoffatomen dar, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, stellt -NR9R10 dar, worin R9 und R10 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylsulfonyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Haloalkyl, Haloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonyl, Hydroxyalkyl, eine Stickstoffschutzgruppe, -C(NH)NH2 und -C(O)(CH2)nNR5R6, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; und R5 und R6 sind wie zuvor definiert; worin das Aryl; der Arylanteil von Arylalkoxycarbonyl, das Arylalkyl, das Arylalkylcarbonyl, das Arylcarbonyl und das Arylsulfonyl; das Cycloalkyl; der Cycloalkylanteil von dem (Cycloalkyl)alkyl und dem Cycloalkylcarbonyl; der Heterocyclus; und der Heterocyclusanteil von dem (Heterocyclus)alkyl und das Heterocycluscarbonyl wahlweise mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Alkylcarbonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro substituiert sein kann.
  • Der Ausdruck "Aminoalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
  • Der Ausdruck "Aminoalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aminoalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylcarbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminocarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aminosulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aminogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, stellt eine Phenylgruppe oder ein bicyclisches oder tricyclisches ankondensiertes Ringsystem dar, worin einer oder mehrere der ankondensierten Ringe eine Phenylgruppe ist. Bicyclische ankondensierte Ringsysteme sind veranschaulicht durch eine Phenylgruppe ankondensiert an eine monocyclische Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine monocyclische Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert oder eine andere Phenylgruppe. Tricyclische ankondensierte Ringsysteme sind veranschaulicht durch ein bicyclisches ankondensiertes Ringsystem, ankondensiert an eine monocyclische Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine monocyclische Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert oder eine andere Phenylgruppe. Repräsentative Beispiele von Aryl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Anthracenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Phenyl und Tetrahydronaphthyl. Arylgruppen, die einen ungesättigten oder wahlweise gesättigten Ring haben, ankondensiert an einen aromatischen Ring, können gebunden sein durch den gesättigten oder ungesättigten Anteil der Gruppe. Die Arylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, eine zweite Arylgruppe, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonylalkenyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo und -C(NH)NH2, worin die zweite Arylgruppe; der Arylanteil von Arylalkoxy, das Aryloxy und das Arylsulfanyl; der Heterocyclus; und der Heterocyclusanteil von dem (Heterocyclus)alkyl, das Heterocycluscarbonylalkenyl und das Heterocycluscarbonylalkyl können wahlweise weiter substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Oxo und -C(NH)NH2. Zusätzlich kann der Heterocyclus und der Heterocyclusanteil von dem (Heterocyclus)alkyl, das Heterocycluscarbonylalkenyl und das Heterocycluscarbonylalkyl weiter wahlweise substituiert werden mit einer zusätzlichen Arylgruppe, worin die zusätzliche Arylgruppe wahlweise substituiert werden kann mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro.
  • Der Ausdruck "Arylalkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkenylgruppe dar, substituiert durch ein, zwei oder drei Arylgruppen.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxyalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkoxyalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkoxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, substituiert mit ein, zwei oder drei Arylgruppen. Der Alkylteil von Arylalkyl kann wahlweise substituiert werden mit ein oder zwei Aminogruppen.
  • Der Ausdruck "Arylalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkyliden", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylidengruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkylsulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
  • Der Ausdruck "Arylalkylsulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylalkylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Aryloxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aryloxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Aryloxyalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Aryloxyalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylsulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
  • Der Ausdruck "Arylsulfanylalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe. Der Alkoxyanteil von Arylsulfanylalkoxy kann wahlweise substituiert werden mit ein oder zwei Aminogruppen.
  • Der Ausdruck "Arylsulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe. Der Alkylteil von Arylsulfanylalkyl kann wahlweise substituiert werden mit ein oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Aminoalkoxy, Aminocarbonyl, Arylalkoxy, Azido, Carboxy, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)carbonyl und Hydroxy.
  • Der Ausdruck "Arylsulfinyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfinylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylsulfinylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe. Der Alkylteil von Arylsulfinylalkyl kann wahlweise substituiert sein mit ein oder zwei Aminogruppen.
  • Der Ausdruck "Arylsulfonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Arylsulfonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Arylsulfonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe. Der Alkylteil von Arylsulfonylalkyl kann wahlweise substituiert werden mit ein oder zwei Aminogruppen.
  • Der Ausdruck "Azido", wie hierin verwendet, stellt -N3 dar.
  • Der Ausdruck "Carbonyl", wie hierin verwendet, stellt -C(O)- dar.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, stellt -CO2H dar.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Carboxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, stellt -CN dar.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cyanogruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie hierin verwendet, stellt ein nicht aromatisches Ringsystem dar, mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen und ein bis drei Ringen, worin mindestens ein Ring ein fünf-gliedriger Ring ist mit einer Doppelbindung, ein sechs-gliedriger Ring mit einer oder zwei Doppelbindungen, ein sieben- oder acht-gliedriger Ring mit einer bis drei Doppelbindungen oder ein neun- bis zehn-gliedriger Ring mit einer bis vier Doppelbindungen. Beispiele von Cycloalkenylgruppen schließen Cyclohexenyl, Octahydronaphthalenyl, Norbornylenyl und dergleichen ein. Die Cycloalkenylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert sein mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil von Arylalkoxy, das Aryloxy und das Arylsulfanyl weiter wahlweise substituiert werden können mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkenylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, stellt ein gesättigtes Ringsystem dar, mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen und ein bis drei Ringen. Beispiele von Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Bicyclo(3.1.1)heptyl, Adamantyl und dergleichen ein. Die Cycloalkylgruppen dieser Erfindung können wahlweise substituiert werden mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkyliden, Amino, Aminoalkoxy, Aminoalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylalkyliden, Aryloxy, Arylsulfanyl, eine zweite Cycloalkylgruppe, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylalkyliden, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkyliden, Hydroxy, Spirocyclus und Spiroheterocyclus; worin das Aryl; der Arylanteil von Arylalkenyl, das Arylalkoxy, das Arylalkyl, das Arylalkyliden, das Aryloxy und das Arylsulfanyl; die zweite Cycloalkylgruppe, der Cycloalkylteil von (Cycloalkyl)alkyl und das Cycloalkylalkyliden; der Heterocyclus; und der Heterocyclusteil von (Heterocyclus)alkoxy, das (Heterocyclus)alkyl und das (Heterocyclus)alkyliden kann wahlweise weiter substituiert werden mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl)alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyliden", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylidengruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyloxy", wie hierin verwendet, stellt eine Cycloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Formyl", wie hierin verwendet, stellt -CHO dar.
  • Der Ausdruck "Formylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Formylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Halo", wie hierin verwendet, stellt F, Cl, Br oder I dar.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Haloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkylgruppe dar, substituiert durch ein, zwei, drei oder vier Halogenatome.
  • Der Ausdruck "Haloalkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Haloalkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Heteroalkenylen", wie hierin verwendet, stellt eine ungesättigte Gruppe dar von zwei bis sechs Atomen, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin die restlichen Atome Kohlenstoff sind. Die Heteroalkylengruppen der vorliegenden Erfindung können an den molekularen Stammanteil gebunden sein durch die Kohlenstoffatome oder die Heteroatome in der Kette.
  • Der Ausdruck "Heteroalkylen", wie hierin verwendet, stellt eine gesättigte Gruppe dar von zwei bis sechs Atomen, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin die restlichen Atome Kohlenstoff sind. Die Heteroalkylengruppen der vorliegenden Erfindung können gebunden sein an den molekularen Stammanteil durch die Kohlenstoffatome oder die Heteroatome in der Kette.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wie hierin verwendet, stellt ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem dar, worin einer oder mehrere Ringe ein vier-, fünf- sechs- oder sieben-gliedriger Ring ist, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Monocyclische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Heteroatome, worin die Heteroatome unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die 3- und 4-gliedrigen Ringe haben keine Doppelbindungen, der 5-gliedrige Ring hat von 0-2 Doppelbindungen und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben von 0-3 Doppelbindungen. Repräsentative Beispiele von monocyclischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Azetidin, Azepin, Aziridin, Diazepin, 1,3-Dioxolan, Dioxan, Dithian, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Isothiazol, Isothiazolin, Isothiazolidin, Isoxazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Oxadiazol, Oxadiazolin, Oxadiazolidin, Oxazol, Oxazolin, Oxazolidin, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrazin, Tetrazol, Thiadiazol, Thidiazolin, Thiadiazolidin, Thiazol, Thiazolin, Thiazolidin, Thiophen, Thiomorpholin, Thiomorpholinsulfon, Thiopyran, Triazin, Triazol, Trithian und dergleichen. Bicyclische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgeneines der obigen monocyclischen Ringsysteme, ankondensiert an den Phenylring, eine monocyclische Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine monocyclische Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert, oder ein anderes monocyclisches Heterocyclusringsystem. Repräsentative Beispiele von bicyclischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzofuran, Benzopran, Benzothiopran, Benzodioxin, 1,3-Benzodioxol, Zinnolin, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Naphthyridin, Isobenzofuran, Isobenzothiophen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Phthalazin, Pyranopyridin, Chinolin, Chinolizin, Chinoxalin, Chinazolin, Tetrahydroisochinolin, Tetrahydrochinolin, Thiopyranopyridin und dergleichen. Tricyclische Ringsysteme sind veranschaulicht durch irgendeines der obigen bicyclischen Ringsysteme, ankondensiert an einen Phenylring, eine monocyclische Cycloalkylgruppe, wie hierin definiert, eine monocyclische Cycloalkenylgruppe, wie hierin definiert oder ein anderes monocyclisches Heterocyclusringsystem. Repräsentative Beispiele von tricyclischen Ringsystemen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acridin, Carbazol, Carbolin, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, Naphthofuran, Naphthothiophen, Oxanthren, Phenazin, Phenoxathiin, Phenoxazin, Phenothiazin, Thianthren, Thioxanthen, Xanthen und dergleichen. Heterocyclusgruppen können an den molekularen Stammanteil gebunden sein durch ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom in der Gruppe.
  • Die Heterocyclusgruppen der vorliegenden Erfindung können wahlweise substituiert sein mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituienten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfanylalkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkylcarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Aryloxyalkylcarbonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfonyl, Carboxy, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Formyl, Formylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, ein zweiter Heterocyclus, (Heterocyclus)alkenyl, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkylcarbonyl, (Heterocyclus)alkyliden, Heterocycluscarbonyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo, Spirocyclus, Spiroheterocyclus und -C(NH)NH2; worin das Aryl; der Arylanteil von Arylalkenyl, das Arylalkoxyalkyl, das Arylalkoxyalkylcarbonyl, das Arylalkoxycarbonyl, das Arylalkyl, das Arylalkylcarbonyl, das Arylalkylsulfonyl, das Arylcarbonyl, das Aryloxy, das Aryloxyalkylcarbonyl, das Arylsulfanyl, das Arylsulfanylalkyl und das Arylsulfonyl; der Heterocyclus; und der Heterocyclusanteil von dem (Heterocyclus)alkenyl, dem (Heterocyclus)alkyl, dem (Heterocyclus)alkylcarbonyl, dem (Heterocyclus)alkyliden, dem Heterocycluscarbonyl und dem Heterocycluscarbonylalkyl, kann wahlweise weiter substituiert werden mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituienten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Nitro.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine Alkenylgruppe dar, substituiert durch ein, zwei oder drei Heterocyclusgruppen. Der Alkenylanteil von dem (Heterocyclus)alkenyl kann wahlweise substituiert sein mit ein oder zwei Arylgruppen.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkoxy", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkoxygruppe.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine (Heterocyclus)alkylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)alkyliden", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylidengruppe.
  • Der Ausdruck "Heterocycluscarbonyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe.
  • Der Ausdruck "Heterocycluscarbonylalkenyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocycluscarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkenylgruppe.
  • Der Ausdruck "Heterocycluscarbonylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocycluscarbonylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)oxy", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)sulfanyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclusgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Schwefelatom.
  • Der Ausdruck "(Heterocyclus)sulfanylalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Heterocyclussulfanylgruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, stellt -OH dar.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, stellt eine Hydroxygruppe dar, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, stellt -NO2 dar.
  • Der Ausdruck "Stickstoffschutzgruppe", wie hierin verwendet, stellt eine Gruppe dar, beabsichtigt zum Schutz einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren. Übliche N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen wie zum Beispiel Acetyl, Benzoyl, 2-Bromacetyl, 4-Brombenzoyl, tert-Butylacetyl, Carboxaldehyd, 2-Chloracetyl, 4-CVhlorbenzoyl, a-Chlorbutyryl, 4-Nitrobenzoyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Phthalyl, Pivaloyl, Propionyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl; Sulfonylgruppen, wie zum Beispiel Benzensulfonyl und p-Toluensulfonyl; Carbamat-bildende Gruppen, wie zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (Cbz), tert-Butyloxycarbonyl (Boc), p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Oxo", wie hierin verwendet, stellt (=O) dar.
  • Der Ausdruck "Spirocyclus", wie hierin verwendet, stellt eine Alkenylen- oder Alkylengruppe dar, in welcher beide Enden der Alkenylen- oder Alkylengruppe an den gleichen Kohlenstoff wie der molekulare Stammanteil gebunden sind, um eine bicyclische Gruppe zu bilden. Die Spirocyclusgruppen der vorliegenden Erfindung können wahlweise substituiert sein mit einem Substituienten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkoxyalkyl, Arylalkyl und Aryloxyalkyl.
  • Der Ausdruck "Spiroheterocyclus", wie hierin verwendet, stellt eine Heteroalkenylen- oder Heteroalkylengruppe dar, an welcher beide Enden der Heteroalkenylen- oder Heteroalkylengruppe an den gleichen Kohlenstoff des molekularen Stammanteils gebunden sind, um eine bicyclische Gruppe zu bilden. Die Spirocyclusgruppen der vorliegenden Erfindung können wahlweise substituiert sein mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkoxyalkyl, Arylalkyl und Aryloxyalkyl.
  • Der Ausdruck "Sulfinyl", wie hierin verwendet, stellt -S(O)- dar.
  • Der Ausdruck "Sulfonyl", wie hierin verwendet, stellt -SO2- dar.
  • Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz", wie hierin verwendet, stellt solche Salze dar, welche im Umfang von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind für den Gebrauch in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niedrigeren Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis sind. Die Salze können in situ hergestellt werden, während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder separat durch Reagieren einer freien Basengruppe mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen ein: Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptonat, Hexanoat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Toluensulfonat, Trifluoracetat, Undecanoat, Valeratsalze und dergleichen. Repräsentative Alkali oder Erdalkalimetallsalze schließen ein: Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, und dergleichen, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ammonium, Dimethylamin, Ethylamin, Methylamin, Tetraethylammonium, Tetramethylammonium, Triethylamin, Trimethylamin und dergleichen.
  • Basische Additionssalze können hergestellt werden während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen durch Reagieren einer Carboxygruppe mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von einem Metallkation, oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Die Kationen von therapeutisch verträglichen Salzen schließen Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminium, ebenso wie nicht toxische quaternäre Aminkationen, wie zum Beispiel Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephenamin und N,N'-Dibenzylethyldiamin ein. Andere repräsentative organische Amine, die nützlich sind für die Bildung von Basen-Additionssalzen schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin und Piperazin ein.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch als therapeutisch verträgliche Prodrugs existieren. Der Ausdruck „therapeutisch verträgliches Prodrug" bezieht sich auf diejenigen Prodrugs oder Zwitterionen, welche geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne übermäßige Toxizität, Reizung, und allergische Reaktion, und die in Übereinstimmung sind mit einem geeigneten Nutzen/Risiko-Verhältnis, und die für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind. Der Ausdruck „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, welche in vivo schnell zu den Stammverbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut.
  • Asymmetrische Zentren existieren in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Zentren sind durch die Symbole „R" oder „S" bezeichnet, abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum. Es sollte verstanden werden, dass die Erfindung alle stereochemisch isomeren Formen oder Mischungen davon umfasst, welche die Fähigkeit besitzen die Apoptose zu induzieren. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen können synthetisch hergestellt werden von kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien, welche chirale Zentren enthalten, oder durch die Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten, gefolgt von Trennung, wie zum Beispiel Umwandlung zu einer Mischung von Diastereomeren gefolgt von Trennung oder Rekristallisation, chromatographischen Techniken, oder direkter Trennung von Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen. Ausgangsverbindungen mit spezieller Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder können hergestellt und getrennt werden durch im Fachgebiet bekannte Techniken.
  • Gemäß den Behandlungsverfahren können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein für die Verhinderung von Metastasen aus den oben beschriebenen Tumoren, entweder wenn sie alleine verwendet werden oder in Kombination mit Bestrahlungstherapie und/oder chemotherapeutischen Behandlungen, die üblicherweise Patienten zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Chemotherapie verwendet werden, wird der spezifische therapeutisch wirksame Dosisspiegel für irgendeinen speziellen Patienten von Faktoren abhängen, wie zum Beispiel der behandelten Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, dem Geschlecht, und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit; dem Verabreichungsweg; der Ausscheidungsgeschwindigkeit der verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; und den Arzneistoffen, die in Kombination mit oder gleichzeitig mit der verwendeten Verbindung verwendet werden. Zum Beispiel können Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in der Behandlung von festen Tumoren verwendet werden, mit chemotherapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie zum Beispiel Alphainterferon, COMP (Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, und Prednison), Etoposid, mBACOD (Methortrexat, Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, und Dexamethason), PRO-MACE/MOPP (Prednison, Methotrexat (w/Leukovin-Wiedergewinnung), Doxorubicin, Cyclophosphamid, Taxol, Etoposid/Mechlorethamin, Vincristin, Prednison, und Procarbazin), Cincristin, Cinblastin, Angioinhibinen, TNP-470, Pentosanpolysulfat, Plättchenfaktor 4, Angiostatin, LM-609, SU-101, SM-101, Techgalan, Thalidomid, SP-PG und dergleichen. Zum Beispiel kann ein Tumor konventionell behandelt werden mit Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung danach verabreicht, um die Dormanz von Mikrometastasen zu verlängern und um das Wachstum von jeglichem restlichen Primär-Tumor zu stabilisieren und zu hemmen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, osmotisch (Nasal-Sprays), rektal, vaginal, oder topisch in Einheits-Dosierformulierungen verabreicht werden, die Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Kombinationen daraus enthalten. Der Ausdruck „parenteral" schließt Infusion ebenso wie subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektion ein.
  • Parenteral verabreichte wässerige oder ölige Suspensionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können formuliert werden mit Dispersions-, Befeuchtungs-, oder Suspendiermitteln. Die injizierbare Zubereitung kann auch eine injizierbare Lösung oder Suspension in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein. Unter den verträglichen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, die verwendet werden, sind Wasser, Salzlösung, Ringerlösung, Puffer, verdünnte Säuren oder Basen, verdünnte Aminosäure-Lösungen, Monoglyceride, Diglyceride, Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, und fette Öle, wie zum Beispiel Monoglyceride oder Diglyceride.
  • Der chemotherapeutische Effekt von parenteral verabreichten Verbindungen kann verlängert werden durch Verlangsamen ihrer Absorption. Ein Weg, um die Absorption einer speziellen Verbindung zu verlangsamen, ist das Verabreichen von injizierbaren Depotformen, die Suspensionen von kristallinen, amorphen oder anderweitig Wasser-unlöslichen Formen der Verbindung umfassen. Die Geschwindigkeit der Absorption der Verbindung ist abhängig von seiner Auflösungsgeschwindigkeit, welche wiederum abhängig ist von ihrem physikalischen Zustand. Ein anderer Weg, um die Absorption einer speziellen Verbindnung zu verlangsamen, ist das Verabreichen von injizierbaren Depotformen, die die Verbindung als eine ölige Lösung oder Suspension umfassen. Wiederum ein anderer Weg, um die Absorption einer speziellen Verbindung zu verlangsamen, ist das Verabreichen von injizierbaren Depotformen, welche Mikroverkapselungs-Matrizen der Verbindung umfassen, eingeschlossen innerhalb von Liposomen, Mikroemulsionen oder bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid, Polyorthoestern oder Polyanhydriden. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Zusammensetzung des Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden.
  • Transdermale Pflaster stellen auch eine kontrollierte Zuführung der Verbindungen bereit. Die Geschwindigkeit der Absorption kann verlangsamt werden durch Verwenden von Geschwindigkeits-kontrollierenden Membranen oder durch Einschließen der Verbindung innerhalb einer Polymer-Matrix oder -Gel. Umgekehrt können Absorptions-Beschleuniger verwendet werden, um die Absorption zu erhöhen.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In diesen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung wahlweise Verdünnungsmittel umfassen, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose, Stärke, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate, Polyamidpulver, Tablettier-Schmiermittel, und Tablettier-Hilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder mikrokristalline Zellulose. Kapseln, Tabletten und Pillen können auch Puffersubstanzen umfassen; und Tabletten und Pillen können mit Magensaft-resistenten Beschichtungen oder anderen Freisetzungs-steuernden Beschichtungen hergestellt werden. Pulver und Sprays können auch Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikat, Polyamidpulver oder Mischungen davon. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe oder Substitute davon.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, und Elixiere, umfassend inerte Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, ein. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe umfassen, wie zum Beispiel Benetzungsmittel, Emulgatoren, Suspendier-, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe.
  • Topische Dosierformen schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien und transdermale Pflaster ein. Die Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem Träger und jedem benötigten Konservierungsstoff oder Puffer gemischt. Diese Dosierformen können auch Bindemittel einschließen, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulose-Derivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen daraus. Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung können hergestellt werden durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem geeigneten nicht reizenden Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglycol, welche jeweils bei üblichen Temperaturen fest sind, aber flüssig in dem Rektum oder der Vagina. Ophthalmologische Formulierungen umfassend Augentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung sein.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die einem Wirt in einzelnen oder geteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen sein von ungefähr 0,1 bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht oder vorzugsweise von ungefähr 0,25 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosis-Zusammensetzungen können diese Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosis auszumachen.
  • Bestimmung der biologischen Aktivität
  • Assays zur Hemmung von Bcl-XL wurden durchgeführt in 96 Auskerbungen Mikrotiterplatten. Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in DMSO auf Konzentrationen zwischen 100 μM und 1 pM verdünnt und in jede Zelle der Platte eingeführt. Eine Mischung mit insgesamt 125 μl pro Auskerbung von Assaypuffer (20 mM Phosphatpuffer (pH 7,4(,1 mM EDTA, 0,05 % PEG-8000), 50 nM von Bcl-XL Protein (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in Science 1997, 275, 983-986), 5 nM Fluoreszein-markiertes BAD-Peptid (erworben von Synpep, CA) und die DMSO-Lösung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden für zwei Minuten geschüttelt und in einen LJL-Analysator (LJL Bio Systems, CA) platziert. Eine negative Kontrolle (DMSO, 5 nM BAD-Peptid, Assaypuffer) und eine positive Kontrolle (DMSO, 5 nM BAD-Peptid, 50 nM Bcl-XL Assaypuffer) wurden verwendet, um den Bereich des Assays zu bestimmen. Die Polarisierung wurde bei Raumtemperatur gemessen unter Verwendung einer kontinuierlichen Fluoreszein-Lampe (Anregung 485 mM, Emission 530 mM). Der Prozentsatz der Hemmung wurde bestimmt durch (1 – ((mP Wert der Auskerbung-negative Kontrolle)/Bereich)) × 100%. IC50 Werte wurden berechnet unter Verwendung von Microsoft Excel. Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC50 Werte zwischen 0,011 und 10 μM und sie sind deshalb nützlich zur Hemmung von Bcl-XL und zur Behandlung von Apoptose-vermittelten Krankheiten. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC50 Werte zwischen 0,011 und 0,5 μM, und die am meisten bevorzugten Verbindungen haben IC50 Werte zwischen 0,011 und 0,10 μM.
  • Assays für die Hemmung von Bcl-2 wurden 96-Auskerbungen Mikrotiterplatten durchgeführt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in DMSO auf Konzentrationen zwischen 100 μM und 1 pM verdünnt und in jede Auskerbung der Platte eingeführt. Eine Mischung mit insgesamt 125 μl pro Auskerbung von Assaypuffer (20 mM Phsophatpuffer (pH 7,4), 1 mM EDTA, 0,05 % Pf-68), 30 nM von Bcl-2 Protein (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in PNAS 2001, 98, 3012-3017), 5 nM Fluoreszein-markiertes BAX-Peptid (im Hause hergestellt), und die DMSO-Lösung der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden für zwei Minuten geschüttelt und in einen LJL-Analysator (LJL Bio Systems, CA) platziert. Eine negative Kontrolle (DMSO, 5 nM BAX-Peptid, Assaypuffer) und eine positive Kontrolle (DMSO, 5 nM BAX-Peptid, 30 nM Bcl-2, Assaypuffer) wurden verwendet, um den Bereich des Assays zu bestimmen. Die Polarisierung wurde bei Raumtemperatur gemessen unter Verwendung einer kontinuierlichen Fluoreszein-Lampe (Anregung 485 mM, Emission 530 mM). Der Prozentsatz der Hemmung wurde bestimmt durch (1 – ((mP-Wert der Auskerbung-negative Kontrolle)/Bereich)) × 100%. IC50 Werte wurden berechnet unter Verwendung von Microsoft Excel. Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC50 Werte zwischen 0,102 und 10 μM und sind deshalb nützlich zur Hemmung von Bcl-2 und zur Behandlung von Apoptose-vermittelten Krankheiten. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben IC50 Werte zwischen 0,102 und 0,5 μM und am meisten bevorzugte Verbindungen haben IC50 Werte zwischen 0,102 und 0,025 μM.
  • Basierend auf der strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit der Bcl-antiapoptotischen Proteine ist es angemessen zur erwarten, dass zusätzlich zur Induktion der Apoptose durch die Hemmung von Bcl-XL und Bcl-2, die vorliegenden Erfindung die Apoptose induzieren kann durch ihre Wirkung auf andere antiapoptotische Proteine in der Bcl-Familie von Proteinen, wie zum Beispiel Bcl-w, Bcl-b, MCL-1 und/oder A1/Bfl-1.
  • Synthetische Verfahren
  • Abkürzungen, welche in den Beschreibungen des Schemas und der folgenden Beispiele verwendet wurden, sind: DEAD für Diethylazodicarboxylat; DIAD für Diisopropylazodicarboxylat; Pph3 für Triphenylphosphin; BOC für tert-Butoxycarbonyl; DMAP für 4-Dimethylaminopyridin; EDCI für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid; THF für Tetrahydrofuran; TFA für Trufluoressigsäure; DMSO für Dimethylsulfoxid; dba für dibenzylidenaceton; Oac für Acetat; und 2(t-Bu)3 für tri-tert-Butylphosphin.
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden besser in Zusammenhang mit den folgenden Synthese- Schemata verstanden werden, welche die Verfahren veranschaulichen, durch welche die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Ausgangsmaterialien können erhalten werden von kommerziellen Quellen oder können hergestellt werden durch wohl etablierte Literatur-Verfahren, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind. Es wird jemandem mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet sogleich ersichtlich sein, dass die oben definierten Verbindungen durch Substitution der geeigneten Reaktanden und Agenzien in den unten gezeigten Synthesen synthetisiert werden können. Die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R15 sind wie oben definiert, solange nicht unten anderweitig angegeben. Es wird sogleich für jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, ersichtlich sein, dass die selektiven Schutz- und Entschützungsschritte, ebenso wie die Reihenfolge der Schritte selbst, in verschiedener Anordnung ausgeführt werden können, abhängig von der Natur von R1, R2, R3, R4, R15, Ra, Rb, und Rc, um die unten gezeigten Synthesen erfolgreich zu vervollständigen.
  • Diese Erfindung soll Verbindungen einschließen, die Formel (I) haben, wenn sie durch synthetische Verfahren oder durch metabolische Prozesse hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung durch metabolische Prozesse schließt diejenigen ein, die in dem menschlichen oder tierischen Körper auftreten (in vivo) oder Prozesse, die in vitro auftreten. Schema 1
    Figure 00260001
  • Wie in Schema 1 gezeigt, können Verbindungen der Formel (2), (welche gemäß den Verfahren hergestellt werden können, die in den unten aufgelisteten Schemata und Beispielen beschrieben sind) mit Verbindungen der Formel (3) regiert werden, (welche hergestellt werden kann gemäß den Verfahren, die in Schemata 2, 3 und 11 beschrieben sind, oder durch das Verfahren, das in der im gemeinsamen Besitz befindlichen U.S. Patentanmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht am 20. September 2001, beschrieben ist) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin; und einer aktivierten Carbonyl-Spezies, wie zum Beispiel Triphosgen, p-Nitrophenylchlorformiad oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, um Verbindungen der Formel (I) bereit zu stellen. Schema 2
    Figure 00270001
  • Schema 2 zeigt die Synthese von Verbindungen der Formel (8). Verbindungen der Formel (4) können zu Verbindungen der Formel (5) umgewandelt werden, durch Behandlung mit einer Säure, wie zum Beispiel p-Toluensolfonsäure oder Trifluoressigsäure. Verbindungen der Formel (5) können mit Dimethylamin behandelt werden, um Verbindungen der Formel (6) bereit zu stellen, welche mit einer Gruppe geschützt werden können, die selektiv ist für den primären Alkohol (wie zum Beispiel ein p-Methoxybenzyl, gebildet durch Behandlung von Verbindungen der Formel (6) mit 4-Methoxybenzyl 2,2,2-trichlorethanimidoat in der Anwesenheit einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure; oder hergestellt durch andere Verfahren, die in der Lage sind eine p-Methoxybenzyl-Schutzgruppe hinzuzufügen), um Verbindungen der Formel (7) bereit zu stellen. Verbindungen der Formel (7) können mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, wie zum Beispiel Boran, Natriumborhydrid, oder Lithiumaluminiumhydrid, um Verbindungen der Formel (8) bereit zu stellen. Schema 3
    Figure 00280001
  • Wie in Schema 3 gezeigt, können Verbindungen der Formel (9) zu Verbindungen der Formel (10) umgewandelt werden, durch Behandlung mit Natriumhydroxid. Die Kondensation von Verbindungen der Formel (10) mit Verbindungen der Formel (8) in der Anwesenheit von Triphenylphosphin und DEAD oder DIAD liefert Verbindungen der Formel (11), welche entschützt werden können unter Bedingungen, die denjenigen, mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (zum Beispiel unter Verwendung von wässeriger HCl, wenn P p-Methoxybenzyl ist), um Verbindungen der Formel (12) bereit zu stellen. Die Behandlung mit Verbindungen der Formel (12) mit Diphenyldisulfid in der Anwesenheit von Tributylphosphin liefert Verbindungen der Formel (13), welche zu Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können, durch das in Schema 1 gezeigte Verfahren. Schema 4
    Figure 00290001
  • Schema 4 zeigt die Synthese von Verbindungen der Formel (21). Verbindungen der Formel (14) können zu Verbindungen der Formel (15) umgewandelt werden, durch Umwandeln der Hydroxgruppe in eine Abgangsgruppe (wie zum Beispiel eine Tosylat- oder Mesylatgruppe; gebildet durch Behandlung mit p-Toluensulfonylchlorid bzw. Methansulfonylchlorid, in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin) und Behandeln des resultierenden Produkts mit Thiophenol in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Verbindungen der Formel (15) können zu Verbindungen der Formel (16) reduziert werden, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid. Die Kondensation von Verbindungen der Formel (16) mit Verbindungen der Formel (17) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid liefert Verbindungen der Formel (18), welche in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Boran oder Natriumborhydrid reduziert werden können, dann entschützt unter Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (wie zum Beispiel Behandlung mit Trifluoressigsäure), um Verbindungen der Formel (19) bereit zu stellen. Verbindungen der Formel (19) können mit Verbindungen der Formel (20) in der Anwesenheit einer Base reagiert werden, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin oder Triethylamin, um Verbindungen der Formel (21) bereit zu stellen, welche zu Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können unter den Bedingungen, die in Schema 1 beschrieben sind. Schema 5
    Figure 00300001
  • Wie in Schema 5 gezeigt, können Verbindungen der Formel (23) hergestellt werden durch Behandeln von Verbindungen der Formel (22) mit einer Base, wie zum Beispiel Lithiumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamin und dann Behandeln des resultierenden Anions mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid, um das Vinyltriflat bereit zu stellen, welches dann mit Hexamethylditin in der Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, wie zum Beispiel (PPh3)4Pd oder PdCl2(PPh3)2 gekoppelt werden kann, um das gewünschte Produkt bereit zu stellen. Schema 6
    Figure 00310001
  • Schema 6 zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel (28). Verbindungen der Formel (24), (worin n 0 bis 5 ist, und jedes Ra ist unabhängig gewählt aus der Liste von Substituenten, die in die Definition von Cycloalkyl eingeschlossen sind) können mit einer Base, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid reagiert werden und dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder N-Phenyltrifluormethansulfonimid abgelöscht werden, um Verbindungen der Formel (25) bereit zu stellen. Verbindungen der Formel (25) können mit Verbindungen der Formel (23) in der Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, wie zum Beispiel (PPh3)4Pd oder PdCl2)PPh3)2 gekoppelt werden, um Verbindungen der Formel (26) beriet zu stellen. Verbindungen der Formel (26) können entschützt werden unter Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure), um Verbindungen der Formel (27) bereit zu stellen, welche in der Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohlenstoff hydriert werden können, um Verbindungen der Formel (28) beriet zu stellen. Verbindungen der Formel (28) können zu Verbindungen der Formel (1) umgewandelt werden, unter den Bedingungen, die in Schema (1) beschrieben sind.
  • Jedes Ra kann zu einem alternativen Ra umgewandelt werden zu verschiedenen Punkten in der Synthese (d.h. vor oder nach der Entfernung der BOC-Schutzgruppe, anhängig von der Natur der Modifizierung) durch Verfahren, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel kann, wenn Ra eine Oxogruppe (=O) ist, es reagiert werden mit einem Wittig-Reagenz (RCH2PPh3Br, worin R eine Alkylgruppe ist), um die tri-substituierte Doppelbindung bereit zu stellen. Die Doppelbindung kann hydriert werden, um Verbindungen bereit zu stellen, worin Ra Alkyl ist. In einem anderen Beispiel kann, wenn Ra eine Oxogruppe ist, es reagiert werden mit einem Amin in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhyrid, um eine Verbindung bereit zu stellen, worin Ra eine Aminogruppe ist, welche weiter modifiziert werden kann). Schema 7
    Figure 00320001
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (33) ist in Schema 7 gezeigt. Verbindungen der Formel (29) (P ist eine Stickstoff-Schutzgruppe, wie zum Beispiel Benzyl; hergestellt gemäß einem Verfahren ähnlich zu dem, das in Schema 6 beschrieben ist) können mit CH2(PPh3)I und Butyllithium reagiert werden, um Verbindungen der Formel (30) bereit zu stellen. Die Behandlung von Verbindungen der Formel (30) mit Verbindungen der Formel (31), (worin Rb Alkyl ist) in der Anwesenheit von Natriumhypochlorid, um Verbindungen der Formel (32) bereit zu stellen. Das Entschützen des Stickstoffs kann erzielt werden unter Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (zum Beispiel unter Verwendung von α-Chlorethylchlorformiad, um eine Benzylgruppe zu entfernen), um Verbindungen der Formel (33) bereit zu stellen, welche zu Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können unter Verwendung des Verfahrens, das in Schema 1 dargestellt ist. Schema 8
    Figure 00330001
  • Schema 8 zeigt die Synthese von Verbindungen der Formel (36). Verbindungen der Formel (22) können mit Verbindungen der Formel (34) reagiert werden (P ist eine Schutzgruppe, wie zum Beispiel Benzyl) in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid, um Verbindungen der Formel (35) bereit zu stellen. Verbindungen der Formel (35) können zu Verbindungen der Formel (36) (Z1 ist Wasserstoff) umgewandelt werden, durch Verfahren, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet wohl bekannt sind (zum Beispiel unter Verwendung von α-Chlorethylchlorformiad, um eine Benzylgruppe zu entfernen). Verbindungen der Formel (36), worin Z1 Wasserstoff ist, können mit einer Vielzahl von Wirkstoffen reagiert werden, wie zum Beispiel Säurechloriden, Aldehyden, und Sulfonylchloriden unter Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind, um Verbindungen der Formel (36) bereit zu stellen, worin Z1 Alkylcarbonyl, Alkyl, oder Alkylsulfonyl ist. Das Entschützen der BOC-Gruppe in Verbindungen der Formel (36) (zum Beispiel mit Trifluoressigsäure) liefert das freie Amin, welches dann Bedingungen unterworfen kann, die in Schema 1 beschrieben sind, um Verbindungen der Formel (I) bereit zu stellen. Schema 9
    Figure 00340001
  • Verbindungen der Formel (41) können gemäß der Synthese, die in Schema 9 gezeigt ist, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (37) (P ist eine Stickstoff-Schutzgruppe, wie zum Beispiel Benzyl) können mit Verbindungen der Formel (38) (n ist 1 oder 2) in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt werden, um Verbindungen der Formel (39) bereit zu stellen. Entfernung der BOC-Gruppe unter Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (zum Beispiel Trifluoressigsäure) liefert Verbindungen der Formel (40), welche mit einem Reagenz, wie zum Beispiel Triphosgen oder 1,1'-Carbonyldiimidazol regiert werden können, um Verbindungen der Formel (41) bereit zu stellen, worin Z2 Wasserstoff ist.
  • Verbindungen der Formel (41), worin Z2 Wasserstoff ist, können mit Gruppen, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden behandelt werden, um Verbindungen der Formel (41) bereit zu stellen, worin Z2 eine Gruppe, wie zum Beispiel Alkyl, Arylalkyl, oder Cycloalkylalkyl ist. Entfernung der Schutzgruppe (P) unter Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (zum Beispiel unter Verwendung von α-Chlorethylchlorformiad, um eine Benzylgruppe zu entfernen) liefert das freie Amin, welches unter den Bedingungen reagiert werden kann, die in Schema 1 beschrieben sind, um Verbindungen der Formel (I) bereit zu stellen. Schema 10
    Figure 00350001
  • Verbindungen der Formel (43) (n ist 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; und jedes Rc ist unabhängig gewählt aus der Gruppe von Substituenten, die unter der Definition von Aryl aufgelistet sind) können hergestellt werden durch Reagieren von Verbindungen der Formel (23) (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in Schema 5), können mit Verbindungen der Formel (42) in der Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, wie zum Beispiel Pd(PPh3)4 oder PdCl2(PPh3)2 gekoppelt werden, um Verbindungen der Formel (43) bereit zu stellen. Die Doppelbindung kann wahlweise hydriert werden, wie in Schema 6 gezeigt. Entfernung der BOC-Gruppe durch Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (zum Beispiel Trifluoressigsäure) liefert das freie Amin, welches unter den Bedingungen, die in Schema 1 beschrieben sind, reagiert werden kann, um Verbindungen der Formel (I) bereit zu stellen.
  • Jedes Rc kann modifiziert werden, entweder vor oder nach der Entfernung der Schutzgruppe (abhängig von der ausgeführten Modifikation), um alternative Rc-Gruppen bereit zu stellen. Zum Beispiel kann, wenn Rc Nitro ist, die Nitrogruppe zu einer primären Aminogruppe reduziert werden unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind. Die so gebildete primäre Aminogruppe kann mit einem Säurechlorid behandelt werden, um ein Amid bereit zu stellen, oder mit einem Aldehyd unter reduktiven Aminierungs-Bedingungen, um ein Alkyl-substituiertes Amin bereit zu stellen. Schema 11
    Figure 00360001
  • Schema 11 zeigt die Synthese von Verbindungen der Formel (48). Verbindungen der Formel (44) (Z4 ist BOC oder CH3) können mit einer starken Base, wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid behandelt werden, dann mit Chlormethylphenylsulfid behandelt werden, um Verbindungen der Formel (45) (Z4 ist BOC oder CH3) bereit zu stellen. Umwandlung der Verbindungen der Formel (45) zu Verbindungen der Formel (46) (Z4 ist BOC oder CH3) kann erzielt werden durch Behandlung mit Diphenylazidophosphat und Benzylalkohol. Behandlung der Verbindungen von Formel (46) mit Natriummethanthiolat liefert Verbindungen der Formel (47) (Z4 ist BOC oder CH3). Verbindungen der Formel (47) (Z4 ist BOC oder CH3) können mit Verbindungen der Formel (20) reagiert werden, um Verbindungen der Formel (48) (Z4 ist BOC oder CH3) bereit zu stellen. Verbindungen der Formel (48), worin Z4 BOC ist, können umgewandelt werden zu Verbindungen der Formel (48), worin Z4 Wasserstoff ist, durch entschützen unter Verwendung von Bedingungen, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt sind (zum Beispiel Trifluoressigsäure). Verbindungen der Formel (48) (Z4 ist Wasserstoff oder CH3) können zu Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden unter den Bedingungen, die in Schema 1 beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun in Zusammenhang mit bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben werden, welche ihren Schutzumfang nicht einschränken sollen. Im Gegenteil deckt die vorliegende Erfindung alle Alternativen, Modifikationen und Äquivalente ab, wie sie innerhalb des Schutzumfangs der Ansprüche eingeschlossen sein können. Somit werden die folgenden Beispiele, welche bevorzugte Ausführungsformen einschließen, die bevorzugte Praxis der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, wobei verstanden werden wird, dass die Beispiele für die Zwecke der Veranschaulichung von bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind und gezeigt werden, um das bereit zu stellen, von dem geglaubt wird, dass es die nützlichste und die am leichtesten verständliche Beschreibung ihrer Verfahren und konzeptionellen Aspekte ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden benannt durch die ACD/ChemSketch Version 5,0 (entwickelt durch Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, ON, Kanada) oder es wurden ihnen Namen gegeben, welche mit der ACD-Nomenklatur in Übereinstimmung schienen.
  • Beispiel 1
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-phenylpiperazin-1-carboxamid
  • Eine Lösung von N-Phenylpiperazin (30 mg, 0,185 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Triethylamin (77 μl, 0,555 mmol) behandelt, auf 0°C gekühlt, mit Triphosgen (33 mg, 0,111 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 Stunde gerührt, mit 4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001, 86 mg, 0,204 mmol) und DMAP (23 mg, 0,185 mmol) behandelt, über Nacht gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% 2N NH3 in Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt (46 mg, 41%) zu liefern.
    MS (ESI) m/e 613 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.0-6.75 (13H, m), 4.15 (1H, m), 3.59 (2H, t), 3.39 (4H, m), 3.25 (4H, m), 3.16 (2H, t), 2.88 (6H, s), 2.35-2.15 (2H, m).
  • Beispiel 2
  • N-{[4-({1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-carboxamid
  • Eine Lösung von 4-({1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001, 60 mg, 0,142 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Triethylamin (59 μl, 0,426 mmol) und p-Nitrophenylchlorformat (31 mg, 0,156 mmol) behandelt, für 2 Stunden geruht, mit 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin (35 mg, 0,169 mmol) und DMAP (17 mg, 0,142 mmol) behandelt, über Nacht gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashchromatographie auf Silikagel mit 20% 2N NH3 in Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um das gewünschte Produkt (40 mg, 43%) zu liefern.
    MS (ESI) m/e 658 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.5-6.75 (12H, m), 4.16 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.59 (2H, br s), 3.47 (2H, br s), 3.37 (2H, br d), 3.24 (4H, m), 2.87 (6H, s), 2.35-2.15 (2H, m).
  • Beispiel 3
  • 4-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von 1-(4-Benzyloxyphenyl)-piperazin für N-Phenylpiperazin in Beispiel 1.
    MS (ESI) m/e 719 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.0-6.75 (17H, m), 5.05 (2H, s), 4.18 (1H, m), 3.66 (2H, t), 3.43-3.19 (10H, m), 2.88 (6H, s), 2.40-2.10 (2H, m).
  • Beispiel 4
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[4-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenyl]piperazin-1-carboxamid
  • Beispiel 4A
  • 4-[(2E)-3-(4-Bromphenyl)prop-2-enoyl]morpholin
  • Eine Lösung von Zimtsäure (1 g, 4,405 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Morpholin (422 μl, 4,846 mmol), EDCI (1,015 g, 5,286 mmol) und DMAP (54 mg, 0,441 mmol) behandelt, über Nacht gerührt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem NH4Cl aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • Beispiel 4B
  • 4-[3-(4-Bromphenyl)propanoyl]morpholin
  • Eine Lösung von Beispiel 4A (4,405 mmol) in 1:1 Ethylacetat/Ethanol (50 ml) wurde mit Wilkinson's Katalysator (815 mg, 0,880 mmol) behandelt, drei mal durch Ausfriercyclus entgast, bei Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre für 2 Tage erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung versank auf Silikagel und wurde durch Flashsäulenchromatographie mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,024 g, 78%) zu liefern. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40 (2H, d), 7.10 (2H, d), 3.62 (4H, m), 3.57 (2H, t), 3.38 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.58 (2H, t).
  • Beispiel 4C
  • tert-Butyl 4-[4-(3-Morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenyl]piperazin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 4B (400 mg, 1,342 mmol) in Toluen (3,4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (300 mg, 1,611 mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0,0671 mmol), bis-tert-Butylbiphenylphosphin (40 mg, 0,134 mmol) und Natrium tert-Butoxid (199 mg, 2,013 mmol) behandelt, drei mal durch Ausfriercyclus entgast, über Nacht gerührt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem NH4Cl aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 66% Acetonitril in Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt (317 mg, 59%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.12 (2H, m), 6.91 (2H, br), 3.63 (8H, br), 3.53 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.10 (4H, br), 2.91 (2H, t), 2.58 (1H, t), 1.48 (9H, s).
  • Beispiel 4D
  • 4-[3-(4-Piperazin-1-ylphenyl)propanoyl]morpholindihydrochlorid
  • Eine Mischung von Beispiel 4C (317 mg, 0,787 mmol) in 4N HCl/Dioxan wurde für 1 Stunde stehen gelassen und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • Beispiel 4E
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[4-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenyl]piperazin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 4D für 1-Phenylpiperazin in Beispiel 1.
    MS (ESI) m/e 754 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-6.50 (12H, m), 4.15 (1H, br), 3.60-3.28 (12H, m), 3.17 (2H, s), 3.06 (2H, m), 2.95 (4H, t), 2.70 (2H, t), 2.65 (6H, s), 2.54 (2H, t), 2.17 (2H, m).
  • Beispiel 5
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl) phenyl]piperazin-1-carboxamid
  • Beispiel 5A
  • 4-[3-(4-Bromphenyl)propyl]morpholin
  • Eine Lösung von Beispiel 4B (760 mg, 2,550 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 5M BH3/Dimethylsulfid in Diethylether (2,55 ml, 12,752 mmol) behandelt, für 24 Stunden gerührt, mit 3N wässerigem HCl (10 ml) behandelt, unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt und zwischen Ethylacetat und 1N NaOH aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5% 2N NH3 in Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt (565 mg, 78%) zu liefern.
  • Beispiel 5B
  • tert-Butyl 4-[4-(3-Morpholin-4-ylpropyl)phenyl]piperazin-1-carboxylat
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituierten von Beispiel 5A für Beispiel 4B in Beispiel 4C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (2H, d), 6.85 (2H, d), 3.73 (4H, br), 3.57 (4H, t), 3.08 (4H, t), 2.58 (2H, t), 2.44 (6H, br), 1.75 (2H, br), 1.48 (9H, s).
  • Beispiel 5C
  • 4-[3-(4-Piperazin-1-ylphenyl)propyl]morpholin tris (Trifluoracetat)
  • Eine Lösung von Beispiel 5B (671 mg, 1,725 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei Raumtemperatur wurde mit TFA (1,8 ml) und Wasser (0,2 ml) behandelt, für 2 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wurde konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • Beispiel 5D
  • N-{(4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]piperazin-1-carboxamid
  • Eine Suspension von 4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001, 20 mg, 0,0434 mmol) in THF (1,5 ml) bei 0°C wurde mit NaH (8,6 mg, 0,217 mmmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 Stunde gerührt, auf –20°C gekühlt mit 1,1'-Carbonyldiimidazolid (7,7 mg, 0,0477 mmol) behandelt, langsam auf Raumtemperatur über 2 Stunden erwärmt, mit Essigsäure (25 μl, 0,434 mmol) gekühlt, mit Beispiel 5C (30 mg, 0,0477 mmol) und Triethylamin (60 μl, 0,434 mmol) behandelt, für 5 Stunden gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20% 2N NH3 in Methanol/Dichlormethan gereinigt, um das gewünschte Produkt (30 mg, 94%) zu liefern.
    MS (ESI) m/e 740 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-6.75 (12H, m), 4.15 (1H, m), 3.74 (4H, br s), 3.45 (4H, br s), 3.30 (4H, br), 3.13 (2H, m), 2.99 (4H, br s), 2.83 (2H, m), 2.73 (6H, s), 2.15 (2H, m), 1.85 (2H, m).
  • Beispiel 6
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-fluorphenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid
  • Beispiel 6A
  • tert-Butyl 4-[(Trifluoracetyl)oxy]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Eine –78°C Lösung von Diisopropylamin (4 ml, 28,5 mmol) in THF (10 ml) wurde mit 2,5M n-Butyllithium in Hexanen (10 ml) behandelt, für 1 Stunde gerührt, tropfenweise mit einer Lösung von tert-Butyl 4-Oxopiperidin-1-carboxylat (4,67 g, 23,4 mmol) in THF (20 ml) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit einer Lösung von 2-[N,N-bis(Trifluormethylsulfonyl)amino]pyridin (8,4 g, 23,4 mmol) in THF (20 ml) und auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Diese Mischung wurde mit wässerigem NH4Cl (50 ml) gekühlt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 1N NaOH (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2CO3), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde in ein Kissen von Al2O3 (neutral, 100 g) gefüllt und mit 1:9 Ethylacetat/Hexanen eluiert, um das gewünschte Produkt (5,73 g, 74%) zu liefern. MS (CI) m/e 332 (M+H)+, 349 (M+18)+.
  • Beispiel 6B
  • tert-Butyl 4-(4-Fluorphenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 6A (4,0 g, 12 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (1,68 g, 12 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) und Methanol (50 ml) wurde mit Tetrakis (triphenylphosphin)palladium(O) (0,416 g, 0,36 mmol) und CsF (3,64 g, 24 mmol) behandelt, unter Rückfluß erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde konzentriert und das Konzentrat wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgelöst. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 1:6 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt (2,6 g, 78%) zu liefern. MS (CI) m/e 278 (M+H)+.
  • Beispiel 6C
  • 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Eine Lösung von Beispiel 6B (0,5 g, 1,8 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 2M HCl in Diethylether (5 ml) behandelt, über Nacht gerührt und konzentriert, um das gewünschte Produkt (0,45 g, 95%) zu liefern. MS (ESI) m/e 178 (M+H)+.
  • Beispiel 6D
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-fluorphenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 6C und 4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001) für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin bzw. 4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid in Beispiel 2. MS (ESI) m/e 656.2 (M+H)+, 654.2 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.13-7.29 (m, 7H), 6.11 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
  • Beispiel 7
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-{(phenylthio)methyl]pentyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carboxamid
  • Beispiel 7A
  • tert-Butyl 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 6B (2 g, 7,2 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde mit 10% Pd/C (200 mg) behandelt und bei Raumtemperatur unter 60 psi von H2 für 4 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um das gewünschte Produkt (1,95 g, 96%) zu liefern. MS (CI) m/e 280 (M+H)+.
  • Beispiel 7B
  • 4-(4-Fluorphenyl)piperidin
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 7A für Beispiel 6B in Beispiel 6C. MS (ESI) m/e 180 (M+H)+.
  • Beispiel 7C
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 7B und 4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001) für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin bzw. 4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid in Beispiel 2 . MS (ESI) m/e 6582 (M+H)+, 656.2 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.06-7.29 (m, 9H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
  • Beispiel 8
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl) piperazin-1-carboxamid
  • Beispiel 8A
  • 4,4-Dimethylcyclohexanon
  • Eine Lösung von 4,4-Dimethyl-2-cyclohexen-1-on (25,37 g, 0,204 mol) in Ethanol bei Raumtemperatur (200 ml) wurde mit 10% Pd/C Katalysator (1,5 g) behandelt und unter 60 psi H2 für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um das gewünschte Produkt (22,4 g, 87%) zu liefern. MS (CI) m/e 127 (M+H)+.
  • Beispiel 8B
  • tert-Butyl 4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)piperazin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 8A (0,28 g, 2,2 mmol) und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin (0,42 g, 2,2 mmol) in Dichlorethan (5 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Essigsäure (100 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,53 g, 2,5 mmol) behandelt, über Nacht gerührt, mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, nacheinander mit 1N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt (650 mg, 95%) zu liefern. MS (ESI) m/e 297 (M+H)+.
  • Beispiel 8C
  • 1-(4,4-Dimethylcyclohexyl)piperazin
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 8B für Beispiel 6B in Beispiel 6C. MS (ESI) m/e 197 (M+H)+.
  • Beispiel 8D
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperazin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 8C und 4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001) für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin bzw. 4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid in Beispiel 2.
    MS (ESI) m/e 675.3 (M+H)+, 673.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.81 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.11-1.49 (m, 4H), 0.89 (s, 6H).
  • Beispiel 9
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperazin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 8C für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin in Beispiel 2. MS (ESI) m/e 647.3 (M+H)+, 645.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.18-7.29 (m, 5H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.71 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).
  • Beispiel 10
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4,4-dimethyl-1,4'-bipiperidin-1'-carboxamid
  • Beispiel 10A
  • 4,4-Dimethylpiperidin
  • Eine Suspension von LiAlH4 (5,5 g, 145 mmol) in Diethylether (300 ml) wurde in Anteilen von 3,3-Dimethylglutarimid (8,5 g, 57,7 mmol) behandelt, unter Rückfluß erhitzt, über Nacht gerührt, bei Raumtemperatur gekühlt und mit 1N NaOH (70 ml) behandelt. Die Lösung wurde dekantiert und der zurückbleibende Feststoff wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Waschungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Volumen von 200 ml konzentriert. Die Lösung wurde mit 2M HCl in Diethylether (50 ml) behandelt und die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Diethylether (3 × 150 ml) gewaschen, um das gewünschte Produkt (6,58 g, 76%) zu liefern. MS (CI) m/e 114 (M+H)+.
  • Beispiel 10B
  • tert-Butyl 4,4-Dimethyl-1,4'-bipiperidin-1'-carboxylat
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 10A und tert-Butyl 4-Oxo-1-piperidincarboxylat für Beispiel 8A bzw. 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin in Beispiel 8B. MS (CI) m/e 297 (M+H)+.
  • Beispiel 10C
  • 4,4-Dimethyl-1,4'-bipiperidin
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 10B für Beispiel 6B in Beispiel 6C. MS (ESI) m/e 197 (M+H)+.
  • Beispiel 10D
  • N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4,4-dimethyl-1,4'-bipiperidin-1'-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 10C und 4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in der im gemeinschaftlichen Besitz befindlichen U.S. Patent Anmeldung Nr. 09/957,256 , eingereicht 20. September 2001) für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin bzw. 4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1- [(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrobenzensulfonamid in Beispiel 2.
    MS (ESI) m/e 675.4 (M+H)+, 673.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.95 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 4.02-4.15 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.97 (s, 6H).
  • Beispiel 11
  • 4-(4-Benzyl-4-methoxycyclohexyl)-N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl} piperazin-1-carboxamid
  • Beispiel 11A
  • 8-Benzyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol
  • Eine 0°C Lösung von 2M Benzylmagnesiumchlorid in THF (20 ml) wurde mit einer Lösung von 1,4-Cyclohexandion mono-Ethylenketal (6,24 g, 40 mmol) in THF (50 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt, mit gesättigtem NH4Cl (100 ml) gekühlt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 6:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt (8,08 g, 81%) zu liefern. MS (CI) m/e 231 (M-18)+, 249 (M+H)+, 266.2 (M+18)+.
  • Beispiel 11B
  • 8-Benzyl-8-methoxy-1,4-dioxaspiro[4,5]decan
  • Eine Lösung von Beispiel 11A (8,08 g, 32,5 mmol) in THF (150 ml) bei Raumtemperatur wurde mit 60% NaH in Mineralöl (3,2 g 80 mmol) behandelt, für 1 Stunde gerührt, mit Jodmethan (5 ml, 80 mmol) behandelt, über Nacht gerührt, mit gesättigtem NH4Cl gekühlt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (CI) m/e 280.2 (M+18)+.
  • Beispiel 11C
  • 4-Benzyl-4-methoxycyclohexanon
  • Eine Lösung von Beispiel 11B (8,5 g, 32,5 mmol) in Aceton (200 ml) wurde mit Wasser (100 ml) und p-Toluensulfonsäuremonohydrat (1 g) behandelt, unter Rückfluß erhitzt, über Nacht gerührt und konzentriert, um das Aceton zu entfernen. Die zurückbleibende wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit 1N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt (6,95 g, 95%) zu liefern. MS (CI) m/e 236.2 (M+18)+.
  • Beispiel 11D
  • tert-Butyl 4-(4-Benzyl-4-methoxycyclohexyl)piperazin-1-carboxylat
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 11C für Beispiel 8A in Beispiel 8B. MS (ESI) m/e 389.2 (M+H)+.
  • Beispiel 11E
  • 1-(4-Benzyl-4-methoxycyclohexyl)piperazin
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 11D für Beispiel 6B in Beispiel 6C. MS (ESI) m/e 289.2 (M+H)+.
  • Beispiel 11F
  • 4-(4-Benzyl-4-methoxycyclohexyl)-N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 11E für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin in Beispiel 2.
    MS (ESI) m/e 739.4 (M+H)+, 737.4 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.20 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.13-7.29 (m, 10H), 4.24 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl) piperidin-1-carboxamid
  • Beispiel 12A
  • 4,4-Dimethylcyclohex-1-en-1-yl Trifluoracetat
  • Die gewünschte Verbindung wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 8A für tert-Butyl 4-Oxopiperidin-1-carboxylat in Beispiel 6A. MS(CI) m/e 258 (M+H)+.
  • Beispiel 12B
  • 4-(4,4-Dimethylcyclohex-1-en-1-yl)pyridin
  • Eine Lösung von Beispiel 12A (0,775 g, 3,0 mmol) und 4-Tributylstannylpyridin (1,22 g, 3,3 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wurde mit Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), CuI (65 mg, 0,35 mmol), Ph3P (125 mg, 0,475 mmol) und K2CO3 (550 mg, 3,9 mmol) behandelt, mit Argon gereinigt und für 25 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) und gesättigtem wässerigem Kaliumfluorid (10 ml) verdünnt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch ein Kissen von Diatomeenerde (Celite®) filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 4:1 Ethylacetat und Hexanen gereinigt, um 200 mg (36%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 188.1 (M+H)+.
  • Beispiel 12C
  • 4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)piperidin Hydrochlorid
  • Eine Lösung von Beispiel 12B (200 mg, 1,07 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde mit PtO2 (80 mg) behandelt und unter 4 Atmosphären von H2 bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan (5 ml) und 2M HCl in Diethylether (5 ml) aufgelöst und konzentriert, um 150 mg (72%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 196.1 (M+H)+.
  • Beispiel 12D
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperidin-1-carboxamid
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 12C für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin in Beispiel 2. MS (ESI) m/e 646.3 (M+H)+, 644.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.87 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.09 (m 8H), 0.857 (s, 3H), 0.822 (s, 3H).
  • Beispiel 13
  • 4-{4-[Acetyl(benzyl)amino]phenyl}N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid
  • Beispiel 13A
  • tert-Butyl 4-(Trimethylstannyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 6A (5,62 g, 16,95 mmol) in Dioxan (80 ml) wurde mit Hexamethyldistannan (5,0 g, 15,26 mmol), Lithiumchlorid (4,07 g, 96,0 mmol) und Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (O) (0,333 g, 0,288 mmol) behandelt und bei Rückfluß über Nacht gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gekühlt, konzentriert, in Dichlormethan (200 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässerigem KF (200 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und durch Diatomeenerde (Celite®) filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentiert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um 4,6 g (83%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS(CI): m/e 348 (M+H)+.
  • Beispiel 13B
  • N-Benzyl-N-(4-bromphenyl)amin
  • Eine Lösung von 4-Bromanilin (1,76 g, 10 mmol) und Benzaldehyd (1,06 g, 10 mmol) in Dichlorethan (15 ml) wurde mit NaBH(OAc)3 (2,32 g, 11 mmol) und Eisessig (1 ml) behandelt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 1N NaOH gekühlt und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 5:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um 2,21 g (84%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 261.9 (M+H)+, 263.9 (M+H)+.
  • Beispiel 13C
  • N-Benzyl-N-(4-bromphenyl)acetamid
  • Eine Lösung von Beispiel 14B (2,21 g, 8,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (3 ml) und Acetylchlorid (3 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt, nacheinander mit 6N HCl, Wasser, 1N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen; getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um 2,47 g (97%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 303.9 (M+H)+, 305.9 (M+H)+.
  • Beispiel 13D
  • tert-Butyl 4-{4-[Acetyl(benzyl)amino]phenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 14A (0,346 g, 1,0 mmol) und Beispiel 14C (0,304 g, 1,0 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (O) (58 mg, 0,05 mmol) und Kupferbromid (10 mg, 0,07 mmol) behandelt und unter Rückfluß erhitzt, unter Stickstoff für 15 Stunden. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gekühlt, konzentriert, in Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässerigem KF (10 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und durch Diatomeenerde (Celite®) filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 10:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um 0,190 g (47%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 407.1 (M+H)+.
  • Beispiel 13E
  • 4-{4-[Acetyl(benzyl)amino]phenyl}N-{{4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid
  • Eine Lösung von Beispiel 14D (0,095 g, 0,024 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit 2M HCl in Diethylether (4 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren dieses Produkts für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin in Beispiel 2. MS (ESI) m/e 757.3 (M+H)+, 755.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 12H), 6.18 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
  • Beispiel 14
  • 4-{4-[Acetyl(benzyl)aminolphenyl}N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl} piperidin-1-carboxamid
  • Beispiel 14A
  • tert-Butyl 4-{4-[Acetyl(benzyl)amino]phenyl}piperidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 14D (0,090 g, 0,22 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit 10% Pd/C (30 mg) behandelt und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 2:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um 0,075 g (83%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS(ESI) m/e 409.2 (M+H)+.
  • Beispiel 14B
  • 4-{4-{Acetyl(benzyl)amino]phenyl}-N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}piperidin-1-carboxamid
  • Eine Lösung von Beispiel 15A in Dichlormethan (2 ml) wurde mit 2M HCl in Diethylether (4 ml) behandelt, bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren dieses Produkts für 1-(4-Nitrophenyl)-piperazin in Beispiel 2. MS (ESI) m/e 759.4 (M+H)+, 757.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.82 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.08-7.29 (m, 14H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
  • Beispiel 15
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[2-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]piperidin-1-carboxamid
  • Beispiel 15A
  • 4-Chlor-2-methoxyphenyl Trifluoracetat
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-methoxyphenol (10,0 g, 63,0 mmol) in Pyridin (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt, mit Trifluormethansulfonanhydrid (17,8 g, 63,0 mmol) behandelt, 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser, 10% HCl (2×), Wasser und Salzlösung gewaschen; getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um 19,0 g des gewünschten Produkts zu liefern. MS(CI) m/e 290.1 (M)+.
  • Beispiel 15B
  • tert-Butyl 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 16A (0,346 g, 1,00 mmol) und Beispiel 14A (0,290 g, 1,00 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde mit LiCl (0,127 g, 3,00 mmol) und Pd(Ph3P)4 (0,023 g, 0,020 mmol) behandelt und auf 105°C über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, konzentriert, in Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässerigem KF (10 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und durch Diatomeenerde (Celite®) filtriert. Die Filtratschichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 6:1 Hexanen/Ethylacetat gereinigt, um 0,227 g (70,0%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (CI) m/e 324.1 (M)+.
  • Beispiel 15C
  • tert-Butyl 4-{2-Methoxy-4-[(1E)-3-morpholin-4-yl-3-oxoprop-1-enyl]phenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 163 (0,057 g, 0,176 mmol) und 4-Acryloylmorpholin (0,050 g, 0,352 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit Pd2(dba)3 (2,42 mg, 0,0026 mmol), N-Methyldicyclohexaylamin (0,069 g, 0,352 mmol) und P(t-Bu)3 (0,0012 g, 0,0056 mmol) behandelt und bei 120°C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20:1 Dichlormethan/Methanol gereinigt, um 0,070 g (93%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 429.2 (M+1)+.
  • Beispiel 15D
  • tert-Butyl 4-[2-Methoxy-4-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenyl]piperidin-1-carboxylat
  • Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren von Beispiel 16C für Beispiel 14D in Beispiel 15A. Das resultierende Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20:1 Dichlormethan/Methanol gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern. MS (ESI) m/e 433.2 (M+1)+.
  • Beispiel 15E
  • tert-Butyl 4-{2-Methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]piperidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Beispiel 16D (0,080 g, 0,185 mmol) in THF (2 ml) wurde mit 2M BH3·Me2S in THF (0,5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, konzentriert, in Methanol (5 ml) verdünnt, für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silikagel mit 20:1 Dichlormethan/Methanol gereinigt, um 0,070 g (90%) des gewünschten Produkts zu liefern. MS (ESI) m/e 419.2 (M+1)+.
  • Beispiel 15F
  • N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-{(phenylthio)methyl]propyl} amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[2-methoxy-4-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]piperidin-1-carboxamid
  • Eine Lösung von Beispiel 16E in Dichlormethan (2 ml) wurde mit 2M HCl in Diethylether (4 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde hergestellt durch Substituieren dieses Produkts für 1-(4- Nitrophenyl)piperazin in Beispiel 2.
    MS (ESI) m/e 769.4 (M+H)+, 767.3 (M-H)–; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.52 (m, 1H), 10.02 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
  • Die folgenden Verfahren, beschrieben in den Beispielen und den Schemata der folgenden Verbindung, wurden wie folgend hergestellt:
    Figure 00580001
    worin R2 eines der folgenden Strukturen ist:
    Figure 00580002
    A ist eines der folgenden Strukturen:
    Figure 00580003
    R4 ist eines der folgenden Strukturen:
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001

Claims (13)

  1. Eine Verbindung mit der Formel (I)
    Figure 00630001
    oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon, worin A ein fünf-, sechs- oder sieben-gliedriger, nichtaromatischer Ring ist, enthaltend ein Stickstoffatom, worin null bis zwei Kohlenstoffatome ersetzt sein durch ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cyano, Halo, Haloalkyl, Nitro und -NR5R6; R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfanyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkoxy, Aryloxy, Aryloxyalkoxy, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyloxy, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)oxy, Hydroxy, Nitro und -NR5R6; R4 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus und (Heterocyclus)alkoxy; R5 und R6 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylsulfanylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkylsulfanylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)sulfanylalkyl, Hydroxyalkyl, und einer Stickstoffschutzgruppe; oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thiomorpholinyl und Thiomorpholinyldioxid; und R15 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl und Halo; worin Aryl wahlweise substituiert sein kann mit ein, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, einer zweiten Arylgruppe, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonylalkenyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo und -C(NH)NH2, worin die zweite Arylgruppe; der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls; der Heterocyclus; und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocyclusacarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls wahlweise weiter substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxyalkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Oxo und -C(NH)NH2 und zusätzlich der Heterocyclus und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls, des Heterocycluscarbonylalkenyls und des Heterocycluscarbonylalkyls weiter wahlweise substituiert sein können mit einer zusätzlichen Arylgruppe, worin die zusätzliche Arylgruppe wahlweise substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; Arylalkyl ist eine Alkylgruppe substituiert mit einer, zwei oder drei Arylgruppen, worin der Alkylteil des Arylalkyls wahlweise substituiert sein kann mit einer oder zwei Aminogruppen; Arylsulfanylalkoxy kann an dem Alkoxyteil wahlweise mit einer oder zwei Aminogruppen substituiert sein; Arylsulfanylalkyl kann an dem Alkylteil wahlweise substituiert sein mit einem oder zwei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Aminoalkoxy, Aminocarbonyl, Arylalkoxy, Azido, Carboxy, Cycloalkyl, Halo, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)carbonyl und Hydroxy; Arylsulfinylalkyl kann an dem Alkylteil wahlweise mit einer oder zwei Aminogruppen substituiert sein; Arylsulfonylalkyl kann an dem Alkylteil wahlweise mit einer oder zwei Aminogruppen substituiert sein; Cycloalkenyl kann wahlweise substituiert sein mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Aminoalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylsulfanyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy, worin der Arylteil des Arylalkoxys, des Aryloxys und des Arylsulfanyls wahlweise weiter substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy; Cycloalkyl kann wahlweise substituiert sein mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkyliden, Amino, Aminoalkoxy, Aminoalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxy, Arylalkyl, Arylalkyliden, Aryloxy, Arylsulfanyl, einer zweiten Cycloalkylgruppe, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylalkyliden, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkoxy, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkyliden, Hydroxy, Spirocyclus und Spiroheterocyclus, worin das Aryl; der Arylteil des Arylalkenyls, des Arylalkoxys, des Arylalkyls, des Arylalkylidens, des Aryloxys und des Arylsulfanyls; die zweite Cycloalkylgruppe, der Cycloalkylteil des (Cycloalkyl)alkyls und des Cycloalkylalkylidens; der Heterocyclus; und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkoxys, des (Heterocyclus)alkyls und des (Heterocyclus)alkylidens weiter wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl und Hydroxy; Heterocyclus kann wahlweise substituiert sein mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylsulfanylalkyl, Alkinyl, Amino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Aminosulfonyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkylcarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkylsulfonyl, Arylcarbonyl, Aryloxy, Aryloxyalkylcarbonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfanylalkyl, Arylsulfonyl, Carboxy, Cyano, Cyanoalkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Formyl, Formylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, einem zweiten Heterocyclus, (Heterocyclus)alkenyl, (Heterocyclus)alkyl, (Heterocyclus)alkylcarbonyl, (Heterocyclus)alkyliden, Heterocycluscarbonyl, Heterocycluscarbonylalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitro, Oxo, Spirocyclus, Spiroheterocyclus und -C(NH)NH2, worin das Aryl, der Arylteil des Arylalkenyls, des Arylalkoxyalkyls, des Arylalkoxyalkylcarbonyls, des Arylalkoxycarbonyls, des Arylalkyls, des Arylalkylcarbonyls, des Arylalkylsulfonyls, des Arylcarbonyls, des Aryloxys, des Aryloxyalkylcarbonyls, des Arylsulfanyls, des Arylsulfanylalkyls und des Arylsulfonyls; der Heterocyclus; und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkenyls, des (Heterocyclus)alkyls, des (Heterocyclus)alkylcarbonyls, des (Heterocyclus)alkylidens, des Heterocycluscarbonyls und des Heterocycluscarbonylalkyls wahlweise weiter substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkoxyalkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylcarbonyl, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl und Nitro; (Heterocyclus)alkenyl ist eine Alkenylgruppe, substituiert mit einer, zwei oder drei Heterocyclusgruppen, worin der Alkenylteil des (Heterocyclus)alkenyls wahlweise substituiert sein kann mit einer oder zwei Arylgruppen; Spirocyclus kann wahlweise substituiert sein mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkoxyalkyl, Arylalkyl und Aryloxyalkyl; Spiroheterocyclus kann wahlweise substituiert sein mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkoxyalkyl, Arylalkyl und Aryloxyalkyl; Amino ist -NR9R10, worin R9 und R10 unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Alkylcarbonyl, Aryl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylsulfonyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Cycloalkylcarbonyl, Haloalkyl, Haloalkylcarbonyl, Heterocyclus, (Heterocyclus)alkyl, Heterocycluscarbonyl, Hydroxyalkyl, einer Stickstoffschutzgruppe, -C(NH)NH2 und -C(O)(CH2)nNR5R6, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; und R5 und R6 sind wie zuvor definiert, worin das Aryl, der Arylteil des Arylalkoxycarbonyls, des Arylalkyls, des Arylalkylcarbonyls, des Arylcarbonyls und des Arylsulfonyls, das Cycloalkyl, der Cycloalkylteil des (Cycloalkyl)alkyls und des Cycloalkylcarbonyls, der Heterocyclus, und der Heterocyclusteil des (Heterocyclus)alkyls und des Heterocycluscarbonyls wahlweise substituiert sein können mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy, Alkyl, Alkylcarbonyl, Cyano, Halo, Haloalkoxy, Haloalkyl, Hydroxy und Nitro; Alkylamino ist -N(R14)2, worin R14 Alkyl ist; und Alkylcarbonyl kann wahlweise substituiert sein mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und -NR5R6, worin R5 und R6 wie vorher definiert sind.
  2. Die Verbindung von Anspruch 1, worin A Piperidinyl ist.
  3. Die Verbindung von Anspruch 2, gewählt aus der Gruppe bestehend aus N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-carboxamid; und N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4,4-dimethyl-1,4'-bipiperidin-1'-carboxamid.
  4. Die Verbindung von Anspruch 1, worin A Tetrahydropyridinyl ist.
  5. Die Verbindung von Anspruch 4, welche N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-fluorphenyl)3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxamid ist.
  6. Die Verbindung von Anspruch 1, worin A Piperazinyl ist.
  7. Die Verbindung von Anspruch 6, worin R4 Cycloalkyl ist.
  8. Die Verbindung von Anspruch 7, gewählt aus der Gruppe bestehend aus N-{[4-({(1R)-5-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]pentyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperazin-1-carboxamid; N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)piperazin-1-carboxamid; und 4-(4-Benzyl-4-methoxycyclohexyl)-N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin-1-carboxamid.
  9. Die Verbindung von Anspruch 6, worin R4 Aryl ist.
  10. Die Verbindung von Anspruch 9, gewählt aus der Gruppe bestehend aus N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-phenylpiperazin-1-carboxamid; N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-carboxamid; 4-[4-(Benzyloxy)phenyl]-N-{[4-({(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}piperazin-1-carboxamid; N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[4-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenyl]piperazin-1-carboxamid; und N-{[4-({(1R)-3-(Dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl}amino)-3-nitrophenyl]sulfonyl}-4-[4-(3-morpholin-4-ylpropyl)phenyl]piperazin-1-carboxamid.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem therapeutisch verträglichen Träger.
  12. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines therapeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Apoptose in einem Säugetier, bei dem die Notwendigkeit einer solchen Behandlung erkannt wurde, durch Verabreichen einer therapeutisch verträglichen Menge an das Säugetier.
  13. Eine Verbindung von Anspruch 1 für die Verwendung als ein pharmazeutisches Mittel.
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