JP2005526799A - Ｎ−スルホニル尿素アポトーシスプロモーター - Google Patents

Ｎ−スルホニル尿素アポトーシスプロモーター Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：
【化３６】
Figure 2005526799

を有する化合物はアポトーシスプロモーターである。前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる治療方法も開示する。

Description

本発明は、アポトーシスを促進するために有用な置換Ｎ−スルホニル尿素、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる治療方法に関する。
アポトーシスは、生物の適切な発達を保証するためかまたは生物の恒常性に対して脅威となる細胞を破壊するために細胞が自殺する細胞死のモードである。形態学的には、アポトーシスは細胞膜のブレビング、細胞質及び核の収縮、及び食細胞により飲み込まれる粒子への断片化により特徴づけられる。アポトーシスは正常な発達において重要な役割を果たすが、アポトーシスの低下は癌、自己免疫疾患、炎症性疾患やウイルス感染のような疾患の病因の重大な因子であると考えられている。逆に、アポトーシスの増加はＡＩＤＳ及び神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、卒中及びアルツハイマー病）に関係している。
Ｂｃｌ−ＸＬは、健康な細胞ではミトコンドリアの外膜、小胞体及び核エンベロープで発現するタンパク質である。その機能は特定のタンパク質／プロテアーゼ複合体に結合し、細胞アポトーシスを防ぐことである。細胞内にダメージが加わると、タンパク質／プロテアーゼ複合体が遊離し、アポトーシス過程が始まる。しばしば癌性及び他の病的細胞中に存在するＢｃｌ−ＸＬの過剰発現により、アポトーシス信号がブロックされ、細胞が増殖する。Ｂｃｌ−ＸＬをブロックすることによりアポトーシスは病的細胞において誘導され得、アポトーシス過程の障害により引き起こされる癌や他の病気に対する効果的な治療を与えることができると考えられている。こうした所見及び現在の癌治療における小分子Ｂｃｌ−ＸＬ阻害剤の不在に基づいて、タンパク質のＢｃｌファミリーの阻害によりアポトーシスをトリガーし得る化合物が常に要望されている。
主たる態様で、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005526799
 ［式中、
Ａは窒素原子を含有し、０〜２個の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている５〜７員非芳香族環であり；
Ｒ１はアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）オキシ、ヒドロキシ、ニトロ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４はアリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロ環及び（ヘテロ環）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）スルファニルアルキル、ヒドロキシアルキル及び窒素保護基からなる群から選択され；または
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニル及びチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１５は水素、アルコキシ、アルキル及びハロからなる群から選択される］
を有する化合物またはその治療上許容され得る塩を提供する。
別の態様で、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその治療上許容され得る塩を治療上許容され得る担体と共に含む医薬組成物を開示する。
別の態様で、本発明は、治療を要すると認められる哺乳動物に対して治療上許容され得る量の式（Ｉ）を有する化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む前記哺乳動物におけるアポトーシスの促進方法を開示する。
本発明の化合物は、アポトーシス媒介疾患の治療のために使用される置換アリールスルホンアミドからなる。
本明細書中、以下の用語は指定する意味を有する。
本明細書中、用語「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖基を表す。
本明細書中、用語「アルケニレン」は不飽和直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される炭素数２〜６の基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシ」は別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシカルボニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素から誘導される炭素数１〜１２の基を表す。
本明細書中、用語「アルキルアミノ」は−Ｎ（Ｒ１４）２（ここで、Ｒ１４はアルキルである）を表す。
本明細書中、用語「アルキルアミノアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルキルアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アルキルアミノカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキルアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アルキルアミノカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルキルアミノカルボニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を表す。本発明のアルキルカルボニル基は場合によりヒドロキシ及び−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５及びＲ６は前記と同義である）からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アルキルカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルキルカルボニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキルカルボニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキレン」は直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素から誘導される炭素数２〜６の基を表す。
本明細書中、用語「アルキリデン」は炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子がアルケニル基が結合している部分に属するアルケニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキルスルファニル」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アルキルスルファニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルキルスルファニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキルスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アルキルスルホニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルキルスルホニル基を表す。
本明細書中、用語「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖基を表す。
本明細書中、用語「アミノ」は−ＮＲ９Ｒ１０［式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヒドロキシアルキル、窒素保護基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ５及びＲ６は上記と同義である）からなる群から選択される］を表す。前記アリール；前記したアリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアリールスルホニルのアリール部分；前記シクロアルキル；前記した（シクロアルキル）アルキル及びシクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分；前記ヘテロ環；及び前記した（ヘテロ環）アルキル及びヘテロ環カルボニルのヘテロ環部分は、場合によりアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アミノアルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アミノアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アミノアルキルカルボニル」はアルキルカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アミノカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アミノカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアミノカルボニル基を表す。
本明細書中、用語「アミノスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を表す。
本明細書中、用語「アリール」はフェニル基、或いは縮合環の１つ以上がフェニル基である二環式または三環式縮合環系を表す。二環式縮合環系の例として、上記単環式シクロアルキル基、上記単環式シクロアルケニル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例として、上記単環式シクロアルキル基、上記単環式シクロアルケニル基または別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が挙げられる。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。芳香族環に縮合した不飽和または部分的に飽和な環を有するアリール基はその基の飽和または不飽和部分を介して結合され得る。本発明のアリール基は場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、第２アリール基、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロ環カルボニルアルケニル、ヘテロ環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ及び−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。前記第２アリール基；前記したアリールアルコキシ、アリールオキシ及びアリールスルファニルのアリール部分；前記ヘテロ環；前記した（ヘテロ環）アルキル、ヘテロ環カルボニルアルケニル及びヘテロ環カルボニルアルキルのヘテロ環は更に、場合によりアルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ及び−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。加えて、前記ヘテロ環；及び前記した（ヘテロ環）アルキル、ヘテロ環カルボニルアルケニル及びヘテロ環カルボニルアルキルのヘテロ環部分は更に、場合によりアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい別のアリール基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アリールアルケニル」は１〜３個のアリール基で置換されたアルケニル基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルコキシアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルコキシアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルコキシカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルコキシ基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルキル」は１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基を表す。このアリールアルキルのアルキル部分は場合により１〜２個のアミノ基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アリールアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルキリデン」はアルキリデン基を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルキルスルファニル」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアリールアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルキルスルファニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルキルスルファニル基を表す。
本明細書中、用語「アリールアルキルスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているアリールアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アリールカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールオキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールオキシアルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリールオキシ基を表す。
本明細書中、用語「アリールオキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールオキシ基を表す。
本明細書中、用語「アリールオキシアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリールオキシアルキル基を表す。
本明細書中、用語「アリールスルファニル」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールスルファニルアルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているアリールスルファニル基を表す。このアリールスルファニルアルコキシのアルコキシ部分は場合により１〜２個のアミノ基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アリールスルファニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールスルファニル基を表す。このアリールスルファニルアルキル基のアルキル部分は場合によりアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルコキシ、アジド、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルコキシ、（ヘテロ環）カルボニル及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アリールスルフィニル」はスルフィニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールスルフィニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールスルフィニル基を表す。このアリールスルフィニルアルキルのアルキル部分は場合により１〜２個のアミノ基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アリールスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を表す。
本明細書中、用語「アリールスルホニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールスルホニル基を表す。このアリールスルホニルアルキルのアルキル部分は場合により１〜２個のアミノ基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「アジド」は−Ｎ３を表す。
本明細書中、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を表す。
本明細書中、用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを表す。
本明細書中、用語「カルボキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているカルボキシ基を表す。
本明細書中、用語「シアノ」は−ＣＮを表す。
本明細書中、用語「シアノアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシアノ基を表す。
本明細書中、用語「シクロアルケニル」は３〜１０個の炭素原子及び１〜３個の環を有し、前記環の少なくとも１個は１個の二重結合を有する５員環、１〜２個の二重結合を有する６員環、１〜３個の二重結合を有する７〜８員環または１〜４個の二重結合を有する９〜１０員環である非芳香族環系を表す。前記シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、ノルボルニレニル等が含まれる。本発明のシクロアルケニル基は更に、場合によりアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。前記したアリールアルコキシ、アリールオキシ及びアリールスルファニルのアリール部分は更に、場合によりアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていていもよい。
本明細書中、用語「シクロアルケニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルケニル基を表す。
本明細書中、用語「シクロアルキル」は３〜１２個の炭素原子及び１〜３個の環を有する飽和環系を表す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ（３．１．１）ヘプチル、アダマンチル等が含まれる。本発明のシクロアルキル基は場合により、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキリデン、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキリデン、アリールオキシ、アリールスルファニル、第２シクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルアルキリデン、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルコキシ、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）アルキリデン、ヒドロキシ、スピロ環及びスピロヘテロ環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。前記アリール；前記したアリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキリデン、アリールオキシ及びアリールスルファニルのアリール部分；前記第２シクロアルキル基；前記した（シクロアルキル）アルキル及びシクロアルキルアルキリデンのシクロアルキル部分；前記ヘテロ環；及び前記した（ヘテロ環）アルコキシ、（ヘテロ環）アルキル及び（ヘテロ環）アルキリデンのヘテロ環部分は更に、場合によりアルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「シクロアルキルアルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「（シクロアルキル）アルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「シクロアルキルアルキリデン」はアルキリデン基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「シクロアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「シクロアルキルオキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「ホルミル」は−ＣＨＯを表す。
本明細書中、用語「ホルミルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているホルミル基を表す。
本明細書中、用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
本明細書中、用語「ハロアルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「ハロアルキル」は１〜４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す。
本明細書中、用語「ハロアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を表す。
本明細書中、用語「ヘテロアルケニレン」は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの原子が炭素である２〜６個の原子からなる不飽和基を表す。本発明のヘテロアルケニレン基は鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していてもよい。
本明細書中、用語「ヘテロアルキレン」は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、残りの原子が炭素である２〜６個の原子からなる飽和基を表す。本発明のヘテロアルキレン基は鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していてもよい。
本明細書中、用語「ヘテロ環」は１個以上の環が窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員環である単環式、二環式または三環式系を表す。単環式環系として、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を含む３〜４員環；または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員環が挙げられる。３〜４員環は二重結合を含まず、５員環は０〜２個の二重結合を含み、６〜７員環は０〜３個の二重結合を含む。単環式環系の代表例には、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアン等が含まれるが、これらに限定されない。二環式環系として、フェニル環、上記単環式シクロアルキル基、上記単環式シクロアルケニル基または別の単環式ヘテロ環系に縮合した上記単環式環系が挙げられる。二環式環系の代表例には、ベンゾイミダソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジン等が含まれるが、これらに限定されない。三環式環系として、フェニル環、上記単環式シクロアルキル基、上記単環式シクロアルケニル基または別の単環式ヘテロ環系に縮合した上記二環式環系が挙げられる。三環式環系の代表例には、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ナフトフラン、ナフトチオフェン、オキサンスレン、フェナジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアンスレン、チオキサンテン、キサンテン等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環基は鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していてもよい。
本発明のヘテロ環基は、場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２ヘテロ環、（ヘテロ環）アルケニル、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）アルキルカルボニル、（ヘテロ環）アルキリデン、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、スピロ環、スピロヘテロ環及び−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。前記アリール；前記したアリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキル及びアリールスルホニルのアリール部分；前記ヘテロ環；及び前記した（ヘテロ環）アルケニル、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）アルキルカルボニル、（ヘテロ環）アルキリデン、ヘテロ環カルボニル及びヘテロ環カルボニルアルキルのヘテロ環部分は更に、場合によりアルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）アルケニル」は１〜３個のヘテロ環基で置換されたアルケニル基を表す。（ヘテロ環）アルケニルのアルケニル部分は場合により１〜２個のアリール基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）アルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環基を表す。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）アルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環基を表す。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合している（ヘテロ環）アルキル基を表す。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）アルキリデン」はアルキリデン基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環基を表す。
本明細書中、用語「ヘテロ環カルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環基を表す。
本明細書中、用語「ヘテロ環カルボニルアルケニル」はアルケニル基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環カルボニル基を表す。
本明細書中、用語「ヘテロ環カルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環カルボニル基を表す。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）オキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているヘテロ環基を表す。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）スルファニル」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているヘテロ環基を表す。
本明細書中、用語「（ヘテロ環）スルファニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロ環スルファニル基を表す。
本明細書中、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを表す。
本明細書中、用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を表す。
本明細書中、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を表す。
本明細書中、用語「窒素保護基」は合成中アミノ基を望ましくない反応から保護するための基を表す。慣用されているＮ−保護基の例は、アシル基（例えば、アセチル、ベンゾイル、２−ブロモアセチル、４−ブロモベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、カルボキサルデヒド、２−クロロアセチル、４−クロロベンゾイル、α−クロロブチリル、４−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニル）；カルバメート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）等である。
本明細書中、用語「オキソ」は（＝Ｏ）を表す。
本明細書中、用語「スピロ環」は二環式基を形成するように親分子部分の同一炭素原子に結合している両端を有するアルケニレンまたはアルキレン基を表す。本発明のスピロ環は場合によりアルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル及びアリールオキシアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「スピロヘテロ環」は二環式基を形成するように親分子部分の同一炭素原子に結合している両端を有するヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基を表す。本発明のスピロヘテロ環は場合によりアルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル及びアリールオキシアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中、用語「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−を表す。
本明細書中、用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を表す。
本明細書中、用語「治療上許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を呈することなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比で釣り合う前記塩を意味する。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にその場で製造され得、または遊離塩基基を適当な酸と反応させて製造され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム等が含まれる。また、非毒性アンモニウムカチオン、第４級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの非限定例には、アンモニウム、ジメチルアミン、エチルアミン、メチルアミン、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン等が含まれる。
塩基付加塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にカルボキシ基を適当な塩基（例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）、アンモニア、または有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることにより製造され得る。医薬的に許容され得る塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム、並びに非毒性の第４級アミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）が含まれる。塩基付加塩を形成するために使用される他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
本発明化合物は治療上許容され得るプロドラッグとしても存在し得る。用語「治療上許容され得るプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応なしに患者の組織と接触させるのに適しており、妥当な損益比で釣り合い且つ所期用途に対して有効であるプロドラッグまたは双イオン物質を指す。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血液中での加水分解により式（Ｉ）を有する親化合物に迅速に変換される化合物を指す。
本発明化合物中には不斉中心が存在する。この不斉中心はキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて“Ｒ”または“Ｓ”で表される。本発明にはアポトーシスを誘導する能力を有するすべての立体化学異性体またはその混合物を包含すると理解されるべきである。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成することにより、またはエナンチオマー混合物を製造後分離する（例えば、ジアステレオマー混合物に変換した後分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術にかける）かキラルクロマトグラフィーカラムを用いてエナンチオマーを直接分離することにより製造され得る。特定の立体化学を有する出発物質は市販されているかまたは当業界で公知の方法により製造し、分割され得る。
治療方法によれば、本発明化合物は単独でまたは放射線治療及び／または癌を治療するために患者に通常投与されている他の化学療法剤を用いる治療と組み合わせて使用したとき上記した腫瘍からの転移を防止するために有用であり得る。本発明化合物を化学療法のために使用する場合、特定患者に対する具体的な治療有効量は治療しようとする疾患及びその疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与時期；投与ルート；使用する化合物の排泄率；治療期間；及び使用する化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物のような諸因子に依存する。例えば、固形腫瘍の治療に使用する場合には、本発明化合物は化学療法剤、例えばα−インターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキサート及びプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート（ｗ／ロイコビンレスキュー）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タクソール、エトポシド／メクロエサミン、ビンクリスチン、プレドニゾン及びプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリスルフェート、血小板因子４、アンギオスタチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、テクガラン（Ｔｅｃｈｇａｌａｎ）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧ等と一緒に投与され得る。例えば、腫瘍は通常手術、放射線または化学療法を用いて治療され、その後微小転移巣の休眠を延長させ且つ残存原発癌の増殖を安定化し、抑制するために本発明化合物を投与してもよい。
本発明化合物は、担体、アジュバント、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む１回服用量剤形の形態で経口、非経口、浸透（鼻内スプレー）、直腸、膣または局所投与され得る。用語「非経口」は輸注や皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射を含む。
本発明化合物の非経口投与用水性または油性懸濁液は分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて調製され得る。注射剤は希釈剤または溶媒中の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用される許容され得る希釈剤または溶媒の中には、水、食塩液、リンガー溶液、緩衝液、希酸、希塩基、希アミノ酸溶液、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸（例えば、オレイン酸）及び固定油（例えば、モノグリセリドまたはジグリセリド）が含まれる。
非経口投与した化合物の化学療法効果は吸収を遅らすことにより延長され得る。特定化合物の吸収を遅らす１つの方法は、結晶性、非晶質または水不溶性形態の化合物の懸濁液からなる注射可能なデポ剤を投与することである。化合物の吸収速度は該化合物の溶解速度に依存し、この溶解速度はその物理的状態に依存する。特定化合物の吸収を遅らす別の方法は、化合物を油性溶液または懸濁液として含む注射可能なデポ剤を投与することである。特定化合物の吸収を遅らす別の方法は、リポソーム、ミクロエマルションまたは生分解性ポリマー（例えば、ポリアクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ無水物）内に捕捉した化合物のマイクロカプセルマトリックスを包含する注射可能なデポ剤を投与することである。薬物の遊離速度は薬物／ポリマー比及びポリマーの組成に応じてコントロールされ得る。
経皮パッチも化合物の制御デリバリーを与える。吸収速度は、速度調節膜を用いるか或いはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することにより遅くすることができる。逆に、吸収強化剤を用いると吸収を速めることができる。
経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形中に活性化合物は場合により希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、スターチ、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末）、錠剤化滑沢剤及び錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは微晶質セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤は緩衝剤をも含み得る。錠剤及びピル剤は腸溶性コーティングまたは他の徐放性コーティングを用いて調製され得る。散剤及びスプレー剤は賦形剤（例えば、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはその混合物）をも含み得る。スプレー剤は更に慣用の噴射剤（例えば、クロロフルオロ炭水化物またはその置換物）を含み得る。
経口投与用液体剤形には、不活性希釈剤（例えば、水）を含むエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。これらの組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー及びパフュームをも含み得る。
局所剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クレーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤及び経皮パッチが含まれる。化合物は無菌状態で担体及び必要な保存剤または緩衝剤と混合される。前記剤形は賦形剤（例えば、動物油、植物油、オイル、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛）またはその混合物をも含み得る。直腸または膣投与用座剤は、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤（例えば、いずれも常温で固体であるが、直腸または膣中では流体であるカカオ脂またはポリエチレングリコール）と混合することにより調製され得る。点眼剤、眼軟膏、粉末及び溶液を含めた眼科用処方物も本発明の範囲内であると考えられる。
宿主に対して１回または複数回に分けて投与される本発明化合物の１日総用量は約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。１回量服用組成物は前記量を含んでいても、または１日用量を構成するようにその分割量を含んでいてもよい。
生理活性の測定
Ｂｃｌ−ＸＬの阻害アッセイは９６ウェル微量測定プレートにおいて実施した。本発明化合物をＤＭＳＯで１００μＭ〜１ｐＭの濃度に希釈し、プレートの各ウェルに導入した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７．４），１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０５％ ＰＥＧ−８０００）、５０ｎＭ ＢＣＬ−ＸＬタンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５：９８３−９８６（１９９７）に記載されている手順に従って製造）、５ｎＭ フルオレセイン標識ＢＡＤペプチド（カリフォルニア州に所在のＳｙｎｐｅｐから購入）及び本発明化合物のＤＭＳＯ溶液の混合物（全量１２５μｌ／ウェル）を２分間振とうし、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ（カリフォルニア州に所在のＬＪＬ Ｂｉｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に置いた。アッセイの範囲を決定するために、ネガティブコントロール（ＤＭＳＯ，５ｎＭ ＢＡＤペプチド，アッセイ緩衝液）及びポジティブコントロール（ＤＭＳＯ，５ｎＭ ＢＡＤペプチド，５０ｎＭ ＢＣＬ−ＸＬ，アッセイ緩衝液）を用いた。偏光を室温において連続フルオレセインランプ（励起４８５ｍＭ，発光５３０ｍＭ）を用いて測定した。阻害％は、（１−（ウェル−ネガティブコントロールのｍＰ値）／範囲）×１００％により求めた。ＩＣ５０値はマイクロソフトのエクセルを用いて計算した。本発明化合物は０．０１１〜１０μＭのＩＣ５０値を有し、よってＢＣＬ−ＸＬを阻害し、アポトーシス媒介疾患を治療するために使用される。本発明の好ましい化合物は０．０１１〜０．５μＭのＩＣ５０値を有し、最も好ましい化合物は０．０１１〜０．１０μＭのＩＣ５０値を有する。
Ｂｃｌ−２の阻害アッセイは９６ウェル微量測定プレートにおいて実施した。本発明化合物をＤＭＳＯで１００μＭ〜１ｐＭの濃度に希釈し、プレートの各ウェルに導入した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７．４），１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０５％ ＰＥ−６８）、３０ｎＭ Ｂｃｌ−２タンパク質（ＰＮＡＳ，９８：３０１２−３０１７（２００１）に記載されている手順に従って製造）、５ｎＭ フルオレセイン標識ＢＡＸペプチド（社内で製造）及び本発明化合物のＤＭＳＯ溶液の混合物（全量１２５μｌ／ウェル）を２分間振とうし、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ（カリフォルニア州に所在のＬＪＬ Ｂｉｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）に置いた。アッセイの範囲を決定するためにネガティブコントロール（ＤＭＳＯ，５ｎＭ ＢＡＸペプチド，アッセイ緩衝液）及びポジティブコントロール（ＤＭＳＯ，５ｎＭ ＢＡＸペプチド，３０ｎＭ Ｂｃｌ−２，アッセイ緩衝液）を用いた。偏光を室温において連続フルオレセインランプ（励起４８５ｍＭ，発光５３０ｍＭ）を用いて測定した。阻害％は、（１−（ウェル−ネガティブコントロールのｍＰ値）／範囲）×１００％により求めた。ＩＣ５０値はマイクロソフトのエクセルを用いて計算した。本発明化合物は０．１０２〜１０μＭのＩＣ５０値を有し、よってＢｃｌ−２を阻害し、アポトーシス媒介疾患を治療するために使用される。本発明の好ましい化合物は０．１０２〜０．５μＭのＩＣ５０値を有し、最も好ましい化合物は０．１０２〜０．０．２５μＭのＩＣ５０値を有する。
Ｂｃｌ抗−アポトーシスタンパク質の構造及び機能類似性に基づいて、本発明はＢＣＬ−ＸＬ及びＢｃｌ−２を阻害することによりアポトーシスを誘導することに加えて、タンパク質のＢｃｌファミリーの中の他の抗−アポトーシスタンパク質、例えばＢｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、ＭＣＬ−１及び／またはＡ１／Ｂｆｌ−１に対する作用によってもアポトーシスを誘導し得ると予想することは合理的である。
合成方法
下記スキーム及び実施例の説明中に使用した略号は次の通りである：
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン、
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン、
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
ＴＨＦ テトラヒドロフラン、
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸、
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド、
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン、
ＯＡｃ アセテート、
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ トリーｔｅｒｔ−ブチルホスフィン。
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物の製造方法を例示する以下の合成スキームを参照してより深く理解されるであろう。出発物質は市販ソースから入手されるかまたは当業者に公知の確立された文献記載の方法により製造することができる。上に定義した化合物が下記合成において適当な反応物質及び材料を置換することにより合成できることは当業者に自明である。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は特記しない限り上記と同義である。選択的保護及び脱保護ステップ及びステップそのものの順序は以下の合成がうまく完了するようにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの種類に応じて異なる順序で実施され得ることは当業者に自明である。
本発明は、合成方法または代謝方法のいずれかで製造した式（Ｉ）を有する化合物を包含すると解される。代謝方法による本発明化合物の製造はヒトまたは動物の身体（インビボ）で起こるプロセスまたはインビトロで起こるプロセスを含む。
Figure 2005526799
 スキーム１に示すように、式（２）の化合物（以下にリストするスキーム及び実施例に記載する手順に従って製造され得る）を塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）及び活性化カルボニル化合物（例えば、トリホスゲン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール）の存在下で式（３）の化合物（スキーム２、３及び１１に記載する手順に従って製造され得るかまたは２００１年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順により製造され得る）と反応させると、式（１）の化合物を得ることができる。
Figure 2005526799
 スキーム２は式（８）の化合物の合成を示す。酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸）で処理することにより、式（４）の化合物は式（５）の化合物に変換され得る。式（５）の化合物をジメチルアミンで処理すると、式（６）の化合物が生じ得る。式（６）の化合物を第１級アルコールに対して選択的な基（例えば、ｐ−メトキシベンジル；式（６）の化合物を酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロエタンイミドエートで処理することにより形成するかまたはｐ−メトキシベンジル保護基を付加し得る他の方法により製造する）で保護すると、式（７）の化合物が生じ得る。式（７）の化合物を還元剤（例えば、ボラン、ホウ水素化ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウム）で処理すると、式（８）の化合物を得ることができる。
Figure 2005526799
 スキーム３に示すように、水酸化ナトリウムで処理することにより式（９）の化合物は式（１０）の化合物に変換され得る。式（１０）の化合物をトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤまたはＤＩＡＤの存在下で式（８）の化合物と縮合させると、式（１１）の化合物が生じ得る。式（１１）の化合物を当業者に公知の条件下で（例えば、Ｐがｐ−メトキシベンジルの場合には水性ＨＣｌを用いて）脱保護すると、式（１２）の化合物が生じ得る。式（１２）の化合物をトリブチルホスフィンの存在下でジフェニルジスルフィドで処理すると、式（１３）の化合物が生じ得る。式（１３）の化合物はスキーム１に示す方法により式（１）の化合物に変換され得る。
Figure 2005526799
 スキーム４は式（２１）の化合物の合成を示す。ヒドロキシ基を離脱基（例えば、トシレートまたはメシレート基；塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下でそれぞれｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホニルクロリドで処理することにより形成）に変換し、生じた生成物を塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下でチオフェノールで処理することにより、式（１４）の化合物は式（１５）の化合物に変換され得る。還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）で処理することにより、式（１５）の化合物は式（１６）の化合物に還元され得る。式（１６）の化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で式（１７）の化合物と縮合させると、式（１８）の化合物が得られる。式（１８）の化合物を還元剤（例えば、ボランまたはホウ水素化ナトリウム）で還元した後当業者に公知の条件下で脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸で処理）すると、式（１９）の化合物が生じ得る。式（１９）の化合物を塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で式（２０）の化合物と反応させると、式（２１）の化合物が生じ得る。式（２１）の化合物はスキーム１に示す条件下で式（１）の化合物に変換され得る。
Figure 2005526799
 スキーム５に示すように、式（２２）の化合物を塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルエチルアミン）で処理した後、ビニルトリフレートを生ずるように、生じたアニオンをＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理すると、式（２３）の化合物を得ることができる。式（２３）の化合物をパラジウム触媒（例えば、（ＰＰｈ３）４ＰｄまたはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の存在下でヘキサメチルジチンとカップリングすると、所望生成物を得ることができる。
Figure 2005526799
 スキーム６は式（２８）の化合物の製造を示す。式（２４）（式中、ｎは０〜５であり、各Ｒａはシクロアルキルの定義に含まれる置換基のリストから独立して選択される）の化合物を塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）で処理した後トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドでクエンチすると、式（２５）の化合物ｔ＠生じ得る。式（２５）の化合物をパラジウム触媒（例えば、（ＰＰｈ３）４ＰｄまたはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の存在下で式（２３）の化合物とカップリングすると、式（２６）の化合物が生じ得る。式（２６）の化合物を当業者に公知の条件下で（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）脱保護すると、式（２７）の化合物が生じ得る。式（２７）の化合物を触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で水素化すると、式（２８）の化合物が生じ得る。式（２８）の化合物はスキーム１に示す条件下で式（１）の化合物に変換され得る。
各Ｒａは、合成の任意の時点で（すなわち、修飾の種類に応じてＢＯＣ保護基の除去前または除去後）当業者に公知の方法により別のＲａに変換され得る。例えば、Ｒａがオキソ基（＝Ｏ）の場合、ウィッティヒ試薬（ＲＣＨ２ＰＰｈ３Ｂｒ；Ｒはアルキル）と反応させるとトリ置換二重結合が生じ得る。この二重結合を水素化すると、化合物（式中、Ｒａはアルキルである）が生じ得る。別の例で、Ｒａがオキソ基の場合、還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下でアミンと反応させると、化合物（式中、Ｒａはアミノ基である）が生じ得る。この化合物は更に修飾され得る。
Figure 2005526799
 式（３３）の化合物の製造をスキーム７に示す。式（２９）（Ｐはベンジルのような窒素保護基である；スキーム６に記載の手順と同様の手順に従って製造）の化合物をＣＨ２（ＰＰｈ３）３Ｉ及びブチルリチウムで処理すると、式（３０）の化合物が生じ得る。式（３０）の化合物を次亜塩素酸ナトリウムの存在下で式（３１）（式中、Ｒｂはアルキルである）の化合物で処理すると、式（３２）の化合物が生じ得る。窒素の脱保護を当業者に公知の条件下で（例えば、ベンジル基を除去するためにはα−クロロエチルクロロホルメートを用いて）実施すると、式（３３）の化合物が生じ得る。式（３３）の化合物はスキーム１に概説する手順を用いて式（１）の化合物に変換され得る。
Figure 2005526799
 スキーム８は式（３６）の化合物の合成を示す。式（２２）の化合物を還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下で式（３４）（Ｐはベンジルのような窒素保護基である）の化合物と反応させると、式（３５）の化合物が生じ得る。式（３５）の化合物は当業者に公知の方法（例えば、ベンジル基を除去するためにはα−クロロエチルクロロホルメートを用いて）により、式（３６）（式中、Ｚ１は水素である）の化合物に変換され得る。式（３６）（式中、Ｚ１は水素である）の化合物を当業者に公知の条件下で各種物質（例えば、酸クロリド、アルデヒド及びスルホニルクロリド）と反応させると、式（３６）（式中、Ｚ１はアルキルカルボニル、アルキルまたはアルキルスルホニルである）の化合物が生じ得る。式（３６）の化合物中のＢＯＣ基を（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて）除去すると、遊離アミンが生じる。この遊離アミンをその後スキーム１に記載されている条件にかけると、式（１）の化合物を得ることができる。
Figure 2005526799
 式（４１）の化合物はスキーム９に示す合成に従って製造され得る。式（３７）（Ｐはベンジルのような窒素保護基である）の化合物を還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下で式（３８）（ｎは１または２である）の化合物で処理すると、式（３９）の化合物が生じ得る。当業者に公知の条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸）ＢＯＣ基を除去すると、式（４０）の化合物が生じる。この式（４０）の化合物を試薬（例えば、トリホスゲンまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール）と反応させると、式（４１）（式中、Ｚ２は水素である）の化合物が生じ得る。式（４１）（式中、Ｚ２は水素である）の化合物を物質（例えば、アルキルハライド）で処理すると、式（４１）（式中、Ｚ２はアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルのような基である）の化合物が生じ得る。保護基（Ｐ）を当業者に公知の条件下で（例えば、ベンジル基を除去するためにはα−クロロエチルクロロホルメートを用いて）除去すると、遊離アミンが生ずる。この遊離アミンをスキーム１に示す条件下で反応させると、式（１）の化合物を得ることができる。
Figure 2005526799
 式（４３）（ｎは０〜５であり、各Ｒａは独立してアリールの定義にリストされている置換基の群から選択される）の化合物は、式（２３）の化合物（スキーム５に記載の手順に従って製造）をパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の存在下で式（４２）の化合物とカップリングすることにより製造され得る。二重結合は場合によりスキーム６に示すように水素化され得る。ＢＯＣ基を当業者に公知の条件（例えば、トリフルオロ酢酸）により除去すると、遊離アミンが生じる。この遊離アミンをスキーム１に記載の条件下で反応させると、式（１）の化合物を得ることができる。
各Ｒｃを（実施される修飾に応じて）保護基の除去前または除去後に修飾すると、別のＲｃが生じ得る。例えば、Ｒｃがニトロの場合には、このニトロ基は当業者に公知の条件を用いて第１級アミノ基に還元され得る。こうして形成された第１級アミノ基を酸クロリドで処理するとアミドが得られ、または還元アミノ化の条件下でアルデヒドで処理するとアルキル置換アミンが得られ得る。
Figure 2005526799
 スキーム１１は式（４８）の化合物の合成を示す。式（４４）（Ｚ４はＢＯＣまたはＣＨ３）の化合物を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）で処理した後クロロメチルフェニルスルフィドで処理すると、式（４５）（Ｚ４はＢＯＣまたはＣＨ３である）の化合物が生じ得る。ジフェニルアジドホスフェート及びベンジルアルコールで処理することにより、式（４５）の化合物は式（４６）（Ｚ４はＢＯＣまたはＣＨ３である）の化合物に変換され得る。式（４６）の化合物をナトリウムメタンチオレートで処理すると、式（４７）（Ｚ４はＢＯＣまたはＣＨ３である）の化合物が生じる。式（４７）（Ｚ４はＢＯＣまたはＣＨ３である）の化合物を式（２０）の化合物と反応させると、式（４８）（Ｚ４はＢＯＣまたはＣＨ３である）の化合物が生じ得る。式（４８）（Ｚ４はＢＯＣである）の化合物を当業者に公知の条件（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて脱保護することにより、式（４８）（Ｚ４は水素である）の化合物に変換され得る。式（４８）（式中、Ｚ４は水素またはＣＨ３である）はスキーム１に記載の条件下で式（１）の化合物に変換され得る。
本発明を、本発明の範囲を限定するつもりのない特定の好ましい実施例に関連して説明する。逆に、本発明は請求の範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等を包含する。よって、好ましい実施態様を含む以下の実施例により本発明の好ましい実施を説明する。これらの実施例は特定の好ましい実施態様を例示するにすぎず、本発明の手順及び概念を最も有用に且つ容易に理解する説明であると考えられるものを提示していると理解されたい。
本発明化合物はＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０（カナダ国オンタリオ州トロントに所在のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．が開発）により命名されたかまたはＡＣＤ命名法に一致すると見られる名前が付けられた。
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中にＮ−フェニルピペラジン（３０ｍｇ，０．１８５ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミン（７７μｌ，０．５５５ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、トリホスゲン（３３ｍｇ，０．１１１ミリモル）で処理し、室温に加温し、１時間撹拌し、４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）（８６ｍｇ，０．２０４ミリモル）及びＤＭＡＰ（２３ｍｇ，０．１８５ミリモル）で処理し、一晩撹拌し、濃縮した。濃縮物をメタノール／ジクロロメタン中２０％ ２Ｎ ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４６ｍｇ，４１％）を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
室温においてジクロロメタン（２ｍｌ）中に４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）（６ｍｇ，０．１４２ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミン（５９μｌ，０．４２６ミリモル）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（３１ｍｇ，０．１５６ミリモル）で処理し、２時間撹拌し、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（３５ｍｇ，０．１６９ミリモル）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ，０．１４２ミリモル）で処理し、一晩撹拌し、濃縮した。濃縮物をメタノール／ジクロロメタン中２０％ ２Ｎ ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４０ｍｇ，４３％）を得た。
Figure 2005526799
４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１においてＮ−フェニルピペラジンの代わりに１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジンを用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例４（Ａ） ４−［（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］モルホリン
室温においてジクロロメタン（５０ｍｌ）中にケイ皮酸（１ｇ，４．４０５ミリモル）を含む溶液をモルホリン（４２２μｌ，４．８４６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．０１５ｇ，５．２８６ミリモル）及びＤＭＡＰ（５４ｍｇ，０．４４１ミリモル）で処理し、一晩撹拌し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。
実施例４（Ｂ） ４−［３−（４−ブロモフェニル）プロパノイル］モルホリン
１：１ 酢酸エチル／エタノール（５０ｍｌ）中に実施例４Ａ（４．４０５ミリモル）を含む溶液をウィルキンソン触媒（８１５ｍｇ，０．８８０ミリモル）で処理し、凍結融解サイクルに３回かけて脱ガスし、窒素雰囲気下で２日間還流加熱し、室温に冷却した。溶液をシリカゲルに吸収し、ヘキサン中５０％ 酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１．０２４ｇ，７８％）を得た。
Figure 2005526799
実施例４（Ｃ） ４−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温においてトルエン（３．４ｍｌ）中に実施例４Ｂ（４００ｍｇ，１．３４２ミリモル）を含む溶液を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３００ｍｇ，１．６１１ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ，０．０６７１ミリモル）、ビス−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルホスフィン（４０ｍｇ，０．１３４ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９９ｍｇ，２．０１３ミリモル）で処理し、凍結融解サイクルに３回かけて脱ガスし、一晩撹拌し、酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン中６６％ アセトニトリルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（３１７ｍｇ，５９％）を得た。
Figure 2005526799
実施例４（Ｄ） ４−［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）プロパノイル］モルホリン二塩酸塩
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中の実施例４Ｃ（３１７ｍｇ，０．７８７ミリモル）の混合物を１時間撹拌し、濃縮して、所望生成物を得た。
実施例４（Ｅ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１において１−フェニルピペラジンの代わりに実施例４Ｄを用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例５（Ａ） ４−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］モルホリン
室温においてＴＨＦ（１０ｍｌ）中に実施例４Ｂ（７６０ｍｇ，２．５５０ミリモル）を含む溶液をジエチルエーテル中５Ｍ ＢＨ３／ジメチルスルフィド（２．５５ｍｌ，１２．７５２ミリモル）で処理し、２４時間撹拌し、３Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、１時間還流加熱し、酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨに分配した。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をメタノール／ジクロロメタン中５％ ２Ｎ ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（５６５ｍｇ，７８％）を得た。
実施例５（Ｂ） ４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペラジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ｂの代わりに実施例５Ａを用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
実施例５（Ｃ） ４−［３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）プロピル］モルホリントリス（トリフルオロアセテート）
室温においてジクロロメタン（２ｍｌ）中に実施例５Ｂ（６７１ｍｇ，１．７２５ミリモル）を含む溶液をＴＦＡ（１．８ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）で処理し、２時間放置した。溶液を濃縮して、所望生成物を得た。
実施例５（Ｄ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
０℃においてＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）（２０ｍｇ，０．０４３４ミリモル）を含む懸濁液をＮａＨ（８．６ｍｇ，０．２１７ミリモル）で処理し、室温に加温し、１時間撹拌し、−２０℃に冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾリド（７．７ｍｇ，０．０４７７ミリモル）で処理し、２時間かけて室温までゆっくり加温し、酢酸（２５μｌ，０．４３４ミリモル）でクエンチし、実施例５Ｃ（３０ｍｇ，０．０４７７ミリモル）及びトリエチルアミン（６０μｌ，０．４３４ミリモル）で処理し、５時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をメタノール／ジクロロメタン中２０％ ２Ｎ ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（３０ｍｇ，９４％）を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例６（Ａ） ４−［（トリフルオロアセチル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（４ｍｌ，２８．５ミリモル）を含む−７８℃溶液をヘキサン（１０ｍｌ）中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムで処理し、１時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６７ｇ，２３．４ミリモル）を含む溶液を滴下して処理し、１時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］ピリジン（８．４ｇ，２３．４ミリモル）を含む溶液で処理し、室温に一晩加温した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮した。濃縮物をＡｌ２Ｏ３（中性，１００ｇ）のパッドに充填し、１：９ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、所望生成物（５．７３ｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋、３４９（Ｍ＋１８）＋。
実施例６（Ｂ） ４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中に実施例６Ａ（４．０ｇ，１２ミリモル）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１．６８ｇ，１２ミリモル）を含む溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１６ｇ，０．３６ミリモル）及びＣｓＦ（３．６４ｇ，２４ミリモル）で処理し、還流加熱し、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解した。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１：６ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２．６ｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６（Ｃ） ４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
室温においてジクロロメタン（５ｍｌ）中に実施例６Ｂ（０．５ｇ，１．８ミリモル）を含む溶液をジエチルエーテル（５ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、一晩撹拌し、濃縮して、所望生成物（０．４５ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６（Ｄ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにそれぞれ実施例６Ｃ及び４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例７（Ａ） ４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（３０ｍｌ）中に実施例６Ｂ（２ｇ，７．２ミリモル）を含む溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で処理し、室温において６０ｐｓｉのＨ２下で４時間振とうした。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、所望生成物（１．９５ｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７（Ｂ） ４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例６Ｃにおいて実施例６Ｂの代わりに実施例７Ａを用いて所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７（Ｃ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン及び４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにそれぞれ実施例７Ｂ及び４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例８（Ａ） ４，４−ジメチルシクロヘキサノン
室温においてエタノール（２００ｍｌ）中に４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（２５．３７ｇ，０．２０４ミリモル）を含む溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃｄ）触媒（１．５ｇ）で処理し、６０ｐｓｉのＨ２下で４時間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、所望生成物（２２．４ｇ，８７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ １２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８（Ｂ） ４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温においてジクロロメタン（５ｍｌ）中に実施例８Ａ（０．２８ｇ，２．２ミリモル）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．４２ｇ，２．２ミリモル）を含む溶液を酢酸（１００μｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５３ｇ，２．５ミリモル）で処理し、一晩撹拌し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望生成物（６５０ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８（Ｃ） １−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン
実施例６Ｃにおいて実施例６Ｂの代わりに実施例８Ｂを用いて所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８（Ｄ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにそれぞれ実施例８Ｃ及び４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンの代わりに実施例８Ｃを用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド
実施例１０（Ａ） ４，４−ジメチルピペリジン
ジエチルエーテル（３００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ４（５．５ｇ，１４５ミリモル）を含む懸濁液を３，３−ジメチルグルタルイミド（８．５ｇ，５７．７ミリモル）で少しずつ処理し、還流加熱し、一晩撹拌し、室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）で処理した。溶液をデカントし、残りの固体をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、容量２００ｍｌまで濃縮した。溶液をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で洗浄して、所望生成物（６．５８ｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ １１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０（Ｂ） ４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８Ｂにおいて実施例８Ａ及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンの代わりにそれぞれ実施例１０Ａ及び４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて所望生成物を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０（Ｃ） ４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン
実施例６Ｃにおいて実施例６Ｂの代わりに実施例１０Ｂを用いて所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０（Ｄ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン及び４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりにそれぞれ実施例１０Ｃ及び４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０００年９月２０日付け出願の本出願人の米国特許出願第０９／９５７，２５６号明細書に記載されている手順に従って製造）を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例１１（Ａ） ８−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２Ｍ 塩化ベンジルマグネシウムを含む０℃溶液をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（６．２４ｇ，４０ミリモル）を含む溶液で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を６：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（８．０８ｇ，８１％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２３１（Ｍ−１８）＋、２４９（Ｍ＋Ｈ）＋、２６６．２（Ｍ＋１８）＋。
実施例１１（Ｂ） ８−ベンジル−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
室温においてＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に実施例１１Ａ（８．０８ｇ，３２．５ミリモル）を含む溶液を鉱油中６０％ ＮａＨ（３．２ｇ，８０ミリモル）で処理し、１時間撹拌し、ヨードメタン（５ｍｌ，８０ミリモル）で処理し、一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２８０．２（Ｍ＋１８）＋。
実施例１１（Ｃ） ４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキサノン
アセトン（２００ｍｌ）中に実施例１１Ｂ（８．５ｇ，３２．５ミリモル）を含む溶液を水（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１ｇ）で処理し、還流加熱し、一晩撹拌し、濃縮して、アセトンを除去した。残りの水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望生成物（６．９５ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２３６．２（Ｍ＋１８）＋。
実施例１１（Ｄ） ４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
実施例８Ｂにおいて実施例８Ａの代わりに実施例１１Ｃを用いて所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１（Ｅ） １−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例６Ｃにおいて実施例６Ｂの代わりに実施例１１Ｄを用いて所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１（Ｆ） ４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに実施例１１Ｅを用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１２（Ａ） ４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロアセテート
実施例６Ａにおいて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例８Ａを用いて所望化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２（Ｂ） ４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）中に実施例１２Ａ（０．７７５ｇ，３．０ミリモル）及び４−トリブチルスタンニルピリジン（１．２２ｇ，３．３ミリモル）を含む溶液をＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ，０．０６ミリモル）、ＣｕＩ（６５ｍｇ，０．３５ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１２５ｍｇ，０．４７５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ，３．９ミリモル）で処理し、アルゴンでパージし、９０℃で２５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和水性フッ化カリウム（１０ｍｌ）で希釈し、室温で２時間撹拌し、ケイソウ土（セライト（登録商標））のパッドを介して濾過した。濾液層を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を４：１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２００ｍｇ，３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２（Ｃ） ４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩
酢酸（１０ｍｌ）中に実施例１２Ｂ（２００ｍｇ，１．０７ミリモル）を含む溶液をＰｔＯ２（８０ｍｇ）で処理し、室温において４気圧のＨ２下で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をジクロロメタン（５ｍｌ）及びジエチルエーテル（５ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、濃縮して、所望生成物（１５０ｍｇ，７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２（Ｄ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例２において１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに実施例１２Ｃを用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
４−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
実施例１３（Ａ） ４−（トリメチルスタンニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
ジオキサン（８０ｍｌ）中に実施例６Ａ（５．６２ｇ，１６．９５ミリモル）を含む溶液をヘキサメチルジスタンナン（５．０ｇ，１５．２６ミリモル）、塩化リチウム（４．０７ｇ，９６．０ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３３ｇ，０．２８８ミリモル）で処理し、還流下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、飽和水性ＫＦ（２００ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ケイソウ土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾液層を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４．６ｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３（Ｂ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミン
ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に４−ブロモアニリン（１．７６ｇ，１０ミリモル）及びベンズアルデヒド（１．０６ｇ，１０ミリモル）を含む溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３２ｇ，１１ミリモル）及び氷酢酸（１ｍｌ）で処理し、一晩撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を５：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２．２１ｇ，８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６１．９（Ｍ＋１）＋、２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３（Ｃ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に実施例１４Ｂ（２．２１ｇ，８．４ミリモル）を含む溶液をジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）及び塩化アセチル（３ｍｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌ、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望生成物（２．４７ｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋、３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３（Ｄ） ４−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（１５ｍｌ）中に実施例１４Ａ（０．３４６ｇ，１．０ミリモル）及び実施例１４Ｃ（０．３０４ｇ，１．０ミリモル）を含む溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム）（０）（５８ｍｇ，０．０５ミリモル）及び臭化第一銅（１０ｍｇ，０．０７ミリモル）で処理し、窒素下で１５時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和水性ＫＦ（１０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ケイソウ土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾液層を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１０：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．１９０ｇ，４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３（Ｅ） ４−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中に実施例１４Ｄ（０．０９５ｇ，０．０２４ミリモル）を含む溶液をジエチルエーテル（４ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮した。実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンの代わりにこの生成物を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
４−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１４（Ａ） ４−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］フェニル｝ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１０ｍｌ）中に実施例１４Ｄ（０．０９０ｇ，０．２２ミリモル）を含む溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で処理し、室温において１気圧の水素下で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。濃縮物を２：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．０７５ｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４（Ｂ） ４−｛４−［アセチル（ベンジル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中に実施例１５Ａを含む溶液をジエチルエーテル（４ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で撹拌し、濃縮した。実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンの代わりにこの生成物を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［２−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
実施例１５（Ａ） ４−クロロ−２−メトキシフェニルトリフルオロアセテート
ピリジン（３０ｍｌ）中に４−クロロ−２−メトキシフェノール（１０．０ｇ，６３．０ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７．８ｇ，６３．０ミリモル）で処理し、３０分間撹拌し、室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水、１０％ ＨＣｌ（２×）、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望生成物（１９．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ２９０．１（Ｍ）＋。
実施例１５（Ｂ） ４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（４ｍｌ）中に実施例１６Ａ（０．３４６ｇ，１．００ミリモル）及び実施例１４Ａ（０．２９０ｇ，１．００ミリモル）を含む溶液をＬｉＣｌ（０．１２７ｇ，３．００ミリモル）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（０．０２３ｇ，０．０２０ミリモル）で処理し、１０５℃に一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和水性ＫＦ（１０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、ケイソウ土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾液層を分離し、有機相を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を６：１ ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．２２７ｇ，７０．０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｅ ３２４．１（Ｍ）＋。
実施例１５（Ｃ） ４−｛２−メトキシ−４−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロパ−１−エニル｝フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（１ｍｌ）中に実施例１６Ｂ（０．０５７ｇ，０．１７６ミリモル）及び４−アクリルオイルモルホリン（０．０５０ｇ，０．３５２ミリモル）を含む溶液をＰｄ２（ｄｂａ）３（２．４２ｇ，０．００２６ミリモル）、Ｎ−メチルジシクロヘキサイルアミン（０．０６９ｇ，０．３５２ミリモル）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（０．００１２ｇ，０．００５６ミリモル）で処理し、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を２０：１ ジクロロメタン／メタノールを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．０７０ｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２９．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１５（Ｄ） ４−［２−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ａにおいて実施例１４Ｄの代わりに実施例１６Ｃを用いて所望生成物を製造した。生じた生成物を２０：１ ジクロロメタン／メタノールを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３３．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１５（Ｅ） ４−［２−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２ｍｌ）中に実施例１６Ｄ（０．０８０ｇ，０．１８５ミリモル）を含む溶液をＴＨＦ（０．５ｍｌ）中２Ｍ ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓで処理し、室温で３時間撹拌し、濃縮し、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、室温で７２時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を２０：１ ジクロロメタン／メタノールを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．０７０ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１９．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１５（Ｆ） Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［２−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍｌ）中に実施例１６Ｅを含む溶液をジエチルエーテル（４ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮した。実施例２において１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンの代わりにこの生成物を用いて所望生成物を得た。
Figure 2005526799
実施例及びスキームに記載されている手順に従って、以下の化合物を製造し得る。
Figure 2005526799
 式中、Ｒ２は下記構造：
Figure 2005526799
 の１つであり、Ａは下記構造：
Figure 2005526799
 の１つであり、Ｒ４は下記構造：
Figure 2005526799
Figure 2005526799
Figure 2005526799
Figure 2005526799
の１つである。
本発明は上記した実施例に限定されず、本発明の必須要件を逸脱せずに他の特定形態に具体化され得ることは当業者に自明である。従って、これらの実施例はあらゆる点で例示であって限定的でないと見做され、上記実施例よりはむしろ請求の範囲を参照し、請求の範囲と均等の意味及び範囲内のすべての変化が包含される。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005526799
     ［式中、
    Ａは窒素原子を含有し、０〜２個の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている５〜７員非芳香族環であり；
    Ｒ１はアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
    Ｒ２及びＲ３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）オキシ、ヒドロキシ、ニトロ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
    Ｒ４はアリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロ環及び（ヘテロ環）アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヘテロ環）スルファニルアルキル、ヒドロキシアルキル及び窒素保護基からなる群から選択され；または
    Ｒ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってイミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニル及びチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成し；
    Ｒ１５は水素、アルコキシ、アルキル及びハロからなる群から選択される］
    を有する化合物またはその治療上許容され得る塩。
  2. Ａがピペリジニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；及び
    Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. Ａがテトラヒドロピリジニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. Ａがピペラジニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４がシクロアルキルである請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］ペンチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド；及び
    ４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求の範囲第７項に記載の化合物。
  9. Ｒ４がアリールである請求の範囲第６項に記載の化合物。
  10. Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
    ４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；及び
    Ｎ−｛［４−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求の範囲第９項に記載の化合物。
  11. 請求の範囲第１項に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を治療上許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
  12. 治療を要すると認められる哺乳動物に対して治療上許容され得る量の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む前記哺乳動物におけるアポトーシスの促進方法。
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