KR20120078715A - 암의 치료를 위한 ｂｃｌ-2군 단백질의 억제제로서의 술폰아미드 - Google Patents
암의 치료를 위한 ｂｃｌ-2군 단백질의 억제제로서의 술폰아미드Info
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Abstract
본 발명은 Bcl-2군 단백질을 길항함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 신규한 화합물 및 방법을 포함하며, 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염뿐만 아니라, Bcl-2 억제와 관련된 질환, 장애 또는 증후군, 특히 과다증식성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 Bcl-2군 단백질에 결합하여 이를 억제하는 술폰아미드 화합물 및 이러한 억제와 관련된 질환의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 결과적으로, 본 발명은 술폰아미드 화합물, 그의 조성물, 이들의 사용 방법 및 이들의 제조 방법을 포함하며, 상기의 화합물은 일반적으로, 작용의 메카니즘이 Bcl-2군 단백질의 억제에 의존적인 요법 및, 보다 특히 암을 비롯한 증식성 질환의 치료를 위한 요법에 약리학적으로 유용하다.
Bcl-2군 단백질은 암 및 다른 질환과 관련된 항-세포자멸 단백질이다. 치료 표적으로서의 연구하의 Bcl-2군 단백질에는 Bcl-2 (BCL2), Bcl-xL (BCL2L1), Bcl-w (BCL2L2), A1 (BCL2A1) 및 MCL1 (MCL1)이 포함된다. 다수의 암은 1종 이상의 Bcl-2군 단백질을 발현시켜, 암 세포의 생존 및 화학요법제에 대한 내성을 일으킨다. 예를 들어, Bcl-2의 염색체 전위 t(14;18)는 일부 암 세포에서 일어나는 형질전환 사건이고 (문헌 [Raffeld, et al. Cancer Research 1987, 47(10):2537-42]), 이러한 암 세포들은 RNAi 기반 생존을 위한 Bcl-2에 대한 의존성 (도 1) 및 최근 설명된 Bcl-2군 단백질의 소분자 억제제에 대한 민감성을 입증한다 (문헌 [Oltersdorf, et al. Nature 2005, 435, 677-681]; [Deng et al. Cancer Cell 2007, 12(2), 171-185]). 본 발명은, 단독으로 또는 다른 화학요법제와 조합하여 Bcl-2군 단백질을 억제하고 암 세포의 세포자멸을 촉진하는 일련의 화합물에 관한 것이다.
Bcl-2군 길항제는 B-세포 림프종 이외에, Bcl-2군 구성원을 발현시키고/거나 탈조절된 세포자멸을 갖는 암, 예컨대 만성 림프성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포 림프종, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종 또는 다른 피부암, 다발성 골수종, 난소암, 유방암, 결장암, 위장암 (위암, 결장직장암 및 십이지장암), 전립선암, 방광암, 자궁암, 자궁경부암, 연질 조직 기원의 육종, 췌장암, 신장암, 뇌 종양, 간세포 암, 두경부 암, 자궁경부암, 섬유육종 및 다른 암의 치료에 유용한 것으로 나타났다.
<발명의 요약>
본 발명은 Bcl-2의 억제에 의해 조절되는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 제제를 제공한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는, R1에 부착된 포화 시클릭 구조 및 NH에 부착된 불포화 시클릭 구조를 포함하는 2가 비시클릭 라디칼이며, A는 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬, CN 또는 NR10R11 중 하나 이상으로 치환되고;
R1은, (C1-C6)알킬, 할로겐, OR57, NR58R59 또는 중수소로 치환되거나 또는 비치환된 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 기, (C3-C8)시클로알킬 기 또는 (C6-C14)아릴 기이고;
L1은 (C1-C3)알킬렌, (C1-C4)알케닐렌, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N-, -(C1-C3)알킬렌-C(O)-, -(C1-C3)알킬렌-C(O)O- 또는 결합이며, L1은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)할로알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환되고;
L2는 (C1-C3)알킬렌, NR9, -O- 또는 -S-이고;
R2는 (C6-C14)아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 기 또는 (C3-C14)시클로알킬 기이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬 또는 CN 중 하나 이상으로 치환되고;
R8은 (C1-C6)알킬, (C6-C14) 아릴, (C3-C14)시클로알킬, 할로겐 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬이며, 여기서 상기 언급된 임의의 탄화수소 기 (예를 들어, (C1-C6)알킬, (C6-C14) 아릴 및 (C3-C14)시클로알킬)는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, OH 또는 NR44R45로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴, -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), -(C1-C6)알킬렌-CONR16R17, -(C1-C6)알킬렌-O-R15, -(C1-C6)알킬렌-NR13R14, -(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴 기, -(C1-C6)알킬렌-COR18, -(C1-C6)알킬렌-C(O)O-R19, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)-R20, -(C1-C3)알킬렌-S-R21, -(C1-C3)알킬렌-SOR22 또는 -(C1-C3)알킬렌-SO2R23이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, NO2, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C3-C14)시클로알킬 또는 CN이고;
R9는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴, -(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), -(C1-C3)알킬렌-CONR46R47, -(C1-C3)알킬렌-O-R48, -(C1-C3)알킬렌-NR49R50, -(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴 기, -(C1-C3)알킬렌-C(O)R51, -(C1-C3)알킬렌-C(O)O-R52, -(C1-C3)알킬렌-O-C(O)-R53, -(C1-C3)알킬렌-S-R54, -(C1-C3)알킬렌-SOR55, -(C1-C3)알킬렌-SO2R56, -C(O)-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴, -C(O)-(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), -C(O)-(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬), -C(O)-(C1-C3)알킬렌-C(O)NR46R47, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-O-R48, C(O)-(C1-C3)알킬렌-NR49R50, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-C(O)R51, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-C(O)O-R52, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-O-C(O)-R53, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-S-R54, -C(O)-(C1-C3)알킬렌-SOR55 또는 C(O)-(C1-C3)알킬렌-SO2R56이고;
R10, R11, R13, R14, R16, R17, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R57, R58 및 R59는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, OH, -C(O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C3-C14)시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 4 내지 14원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 언급된 각각의 탄화수소 기 (예를 들어, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C14)시클로알킬, (C6-C14) 아릴, 및 -C(O)-(C1-C6)알킬의 (C1-C6)알킬 잔기, 및 (C1-C6)알콕시)는 하나 이상의 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 시아노로 임의로 치환되거나;
또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R58 및 R59는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴을 형성하며, 이들 각각은 치환되거나 또는 비치환되거나;
또는 R44 및 R45는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R46 및 R47은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R49 및 R50은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하고;
R15, R18, R19, R20, R22, R23, R48, R51, R52, R53, R55 및 R56은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 CN 중 하나 이상으로 치환되고;
R21 및 R54는 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 CN 중 하나 이상으로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은, A가 R1에 부착된 포화 시클릭 구조 및 NH에 부착된 불포화 시클릭 구조를 포함하는 2가 비시클릭 라디칼인 화학식 I의 화합물을 포함하며, 여기서 A는 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 할로-치환된 (C1-C6)알킬 (예를 들어, CF3, CH2CF3) 또는 CN 중 하나 이상으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, A는 
또는 
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 상기 식에서,
G1, G2 및 G3은 독립적으로 CR29 또는 N이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CR30R31-, -CR32R33-CR34R35-, -NR36-, -CR37R38-NR39-, -O-, -S-, -CR40R41-O- 또는 -CR42R43-S-이고;
X는 CH 또는 N이고;
R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬이다. 바람직하게는, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, F, Cl, CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, A가 
이고, G1, G2 및 G3 중 적어도 하나는 N이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 -CR30R31-, -CR32R33-CR34R35-이고;
X는 N이고, R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 CF3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CH, C-CH3, C-CN, C-NR10R11, C-CF3, C-F, C-Cl 또는 N이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, G1 및 G3은 N이다.
또 다른 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CH2-, -CH2-CH2-, -NH-, -NCH3-, -CH2NH-, -O-, -S-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 -CH2CH2-이고, Y2는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, X는 CH이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 N이다.
또 다른 실시양태에서, X는 N이고, N은 R1의 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬의 탄소 원자에 부착되고, L1은 결합이다.
또 다른 실시양태에서, X는 CH이고, X는 R1의 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬의 헤테로원자에 부착되고, L1은 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, G1, G2 및 G3 중 2개가 N이고, 나머지 G는 CR29이고;
Y1이 -CR32R33-CR34R35-이고;
Y2가 -CR30R31-이고;
R29가 H, 메틸, Cl, F, CF3이고;
R32, R33, R34 및 R35가 H이고;
R30 및 R31이 H이고; X가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, G1 및 G3이 N이고, G2가 CR29이고; Y1이 -CR32R33-CR34R35-이고; Y2가 -CR30R31-이고; R29가 H, 메틸, Cl, F 또는 CF3이고; R32, R33, R34 및 R35가 H이고; X가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A가
R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 R60이 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 CF3임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, A는
한 실시양태에서, R1은 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로푸라닐), (C3-C8)시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 또는 (C6-C14)아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 (C1-C6)알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸), 할로겐, NR58R59 (예를 들어, NH2, NHCH3 또는 NCH3CH3), 중수소 또는 OR57 (여기서, R57은 (C1-C6)알킬 또는 H임)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐 (메틸, 에틸, 프로필, Cl, F, Br, I 또는 메톡시로 치환되거나 또는 비치환됨)인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 메틸, 메톡시, Cl 또는 F로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 피페리디닐, 피페라지닐 또는 시클로헥실이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, F, Cl 또는 Br로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 메틸 또는 F로 치환되거나 또는 비치환된 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, L1은 (C1-C3)알킬렌 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌), (C1-C4)알케닐렌 (예를 들어, =C-, -C=C-, -C=C-C- 또는 -C-C=C-; -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N-, -((C1-C3)알킬)-C(O)- (예를 들어, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)- 또는 CH2-CH2-CH2-C(O)-), (C1-C3알킬)-C(O)O- (예를 들어, -CH2C(O)O-, -CH2CH2C(O)O- 또는 CH2-CH2-CH2-C(O)O-) 또는 결합이며, L1은 비치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 할로-치환된 (C1-C4)알킬 (예를 들어, CF3 또는 CH2CF3) 또는 (C3-C8)시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L1은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, =C-, -C=C-, -C=C-C-, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)O- 또는 결합이며, L1은 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸 또는 CF3로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, L1은 메틸렌, 에틸렌 또는 결합이다. 또 다른 실시양태에서, L1은 메틸렌이다.
또 다른 실시양태에서, L2는 (C1-C3)알킬렌 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌), NR9, -O- 또는 -S-이며, 여기서 R9는 H, (C1-C6)알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), -(C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴 (예를 들어, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2CH2-페닐), -(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴) (예를 들어, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐 또는 -CH2CH2-피리미디닐), -(C1-C3)알킬렌-CONR46R47 (예를 들어, -CH2C(O)NCH3CH3, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2C(O)NCH3CH3 또는 -CH2CH2C(O)NHCH3), -(C1-C3)알킬렌-O-R48 (예를 들어, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2CH2-O-CH3 또는 -CH2CH2-O-CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-NR49R50 , -(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬) (예를 들어, -CH2-피페리디닐, -CH2CH2-피페리디닐 또는 -CH2CH2CH2-피페리디닐), -(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴 (예를 들어, -CH2-S-페닐, -CH2CH2-S-페닐 또는 -CH2CH2CH2-S-페닐), (C1-C3)알킬렌-C(O)R51 (예를 들어, -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)CH2CH3, -CH2CH2C(O)CH3 또는 -CH2CH2C(O)CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-C(O)O-R52 (예를 들어, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2C(O)OCH3 또는 -CH2CH2C(O)OCH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-O-C(O)-R53 (예를 들어, -CH2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)CH3 또는 -CH2CH2-O-C(O)CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-S-R54 (예를 들어, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2CH3, -CH2CH2-S-CH3 또는 -CH2CH2-S-CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-SOR55 (예를 들어, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)CH2CH3, -CH2CH2S(O)CH3 또는 -CH2CH2S(O)CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-SO2R56 (예를 들어, -CH2S(O)OCH3, -CH2S(O)OCH2CH3, -CH2CH2S(O)OCH3 또는 -CH2CH2S(O)OCH2CH3), -C(O)-(C1-C6)알킬 (예를 들어, -C(O)CH3 또는 -C(O)CH2CH3), -C(O)-(C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴 (예를 들어, -C(O)CH2-페닐 또는 -C(O)CH2CH2-페닐), -C(O)-(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴) (예를 들어, -C(O)CH2-피리디닐, -C(O)CH2CH2-피리디닐, -C(O)CH2-피리미디닐 또는 -C(O)CH2CH2-피리미디닐) 또는 -C(O)-(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬) (예를 들어, -C(O)CH2-피페리디닐, -C(O)CH2CH2-피페리디닐 또는 -C(O)CH2CH2CH2-피페리디닐)이다.
또 다른 실시양태에서, L2는 -CH2- 또는 NR9 (여기서, R9는 H, 메틸 또는 에틸임)이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 -CH2- 또는 -NH-이다. 또 다른 실시양태에서, L2는 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, L1이 -CH2-, -CH2CH2- 또는 결합이고; L2가 -CH2- 또는 NH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, R2는 (C6-C14)아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸), 5 내지 14원 헤테로아릴 (예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐), 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로푸라닐) 또는 (C3-C14)시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 부분 포화 시클로헥실 (시클로헥세닐 또는 시클로헥사디에닐))이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, -(C1-C6)알킬, 할로-치환된-(C1-C3)알킬 (바람직하게는, CF3) 또는 CN 중 하나 이상으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R2가 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 (이들 각각은 비치환되거나, 또는 메틸, 디메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CF3 또는 CH2Cl로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨)인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, R2는 페닐, 시클로헥실 또는 부분 포화 시클로헥실이며, R2는 비치환되거나, 또는 메틸, 디메틸, OH, F, Cl 또는 Br로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴 (예를 들어, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2CH2CH2-페닐, -CH2CH2CH2CH2-페닐 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2-페닐), -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴) (예를 들어, -CH2CH2CH2CH2-피리디닐 또는 -CH2CH2CH2CH2-피리미디닐), -(C1-C6)알킬렌-C(O)NR16R17 (예를 들어, -CH2CH2CH2CH2C(O)NCH3CH3, -CH2CH2CH2CH2C(O)NHCH3 또는 -CH2CH2CH2CH2C(O)NH2), -(C1-C6)알킬렌-O-R15 (예를 들어, -부틸-O-CH3 또는 -부틸-O-CH2CH3), -(C1-C6)알킬렌-NR13R14 (예를 들어, -부틸-N(CH3)(CH3), -부틸-NHCH3, -부틸-NH2, -부틸-NH-페닐 또는 -부틸-N(CH3)(CH3)), -(C1-C6)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬) (예를 들어, -부틸-피페리디닐), -(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴 기, -(C1-C6)알킬렌-COR18, -(C1-C6)알킬렌-C(O)O-R19, -(C1-C6)알킬렌-O-C(O)-R20, (C1-C3)알킬렌-S-R21, -(C1-C3)알킬렌-SOR22 또는 -(C1-C3)알킬렌-SO2R23이다.
바람직한 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), -(C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴 (바람직하게는, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2CH2CH2-페닐), -(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴) (바람직하게는, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐 또는 -CH2CH2-피리미디닐), -(C1-C3)알킬렌-CONR16R17 (바람직하게는, -CH2C(O)NCH3CH3, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2C(O)NCH3CH3 또는 -CH2CH2C(O)NHCH3), -(C1-C3)-O-R15 (바람직하게는, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2CH2-O-CH3 또는 -CH2CH2-O-CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-NR13R14 (바람직하게는, -CH2-N(CH3)(CH3), -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CH2-NH-페닐, -CH2-CH2-N(CH3)(CH3), -CH2CH2-NHCH3, -CH2CH2-NH2 또는 -CH2CH2-NH-페닐), -(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬) (바람직하게는, -CH2-피페리디닐, -CH2CH2- 피페리디닐 또는 -CH2CH2CH2-피페리디닐), -(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴 (바람직하게는, -CH2-S-페닐, -CH2CH2-S-페닐 또는 -CH2CH2CH2-S-페닐), -(C1-C3)알킬렌-COR18 (바람직하게는, -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)CH2CH3, -CH2CH2C(O)CH3 또는 -CH2CH2C(O)CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-C(O)O-R19 (바람직하게는, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2C(O)OCH3 또는 -CH2CH2C(O)OCH2CH3), -(C1-C3)알킬-O-C(O)-R20 (바람직하게는, -CH2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)CH3 또는 -CH2CH2-O-C(O)CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-S-R21 (바람직하게는, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2CH3, -CH2CH2-S-CH3 또는 -CH2CH2-S-CH2CH3), -(C1-C3)알킬렌-S(O)R22 (바람직하게는, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)CH2CH3, -CH2CH2S(O)CH3 또는 -CH2CH2S(O)CH2CH3) 또는 -(C1-C3)알킬렌-SO2R23 (바람직하게는, -CH2S(O)OCH3, -CH2S(O)OCH2CH3, -CH2CH2S(O)OCH3 또는 -CH2CH2S(O)OCH2CH3)이다.
또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬-(C6-C14)아릴, -(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원) 헤테로아릴, -(C1-C3)알킬렌-C(O)NR16R17, -(C1-C3)알킬렌-O-R15, -(C1-C3)알킬렌-NR13R14, -(C1-C3)알킬-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬) 또는 -(C1-C3)알킬-S-(C6-C14)아릴이다.
한 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2CH2CH2-페닐, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2CH2-피리미디닐, -CH2C(O)NCH3CH3, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2C(O)NCH3CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-S-페닐, -CH2CH2-S-페닐, -CH2CH2CH2-S-페닐; -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)CH2CH3, -CH2CH2C(O)CH3, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2CH3, -CH2-N(CH3)(CH3), -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, CH2-NH-페닐, -CH2-CH2-N(CH3)(CH3), -CH2CH2-NHCH3, -CH2CH2-NH2 또는 -CH2CH2-NH-페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2CH2CH2-페닐, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2CH2-피리미디닐, -CH2C(O)NCH3CH3, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2C(O)NCH3CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-S-페닐, -CH2CH2-S-페닐, -CH2CH2CH2-S-페닐이고;
R4는 -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)CH2CH3, -CH2CH2C(O)CH3, -CH2-S-CH3, -CH2-S-CH2CH3, -CH2-N(CH3)(CH3), -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, CH2-NH-페닐, -CH2-CH2-N(CH3)(CH3), -CH2CH2-NHCH3, -CH2CH2-NH2 또는 -CH2CH2-NH-페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2CH2CH2-페닐, -CH2-S-페닐, -CH2CH2-S-페닐 또는 -CH2CH2CH2-S-페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -CH2-N(CH3)(CH3), -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CH2-NH-페닐, -CH2-CH2-N(CH3)(CH3), -CH2CH2-NHCH3, -CH2CH2-NH2 또는 -CH2CH2-NH-페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -CH2-S-페닐 또는 -CH2CH2-S-페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -CH2-N(CH3)(CH3), -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CH2-NH-페닐 또는 -CH2-CH2-N(CH3)(CH3)이다.
한 실시양태에서, R8은 (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실), (C6-C14) 아릴 (바람직하게는, 나프틸 또는 페닐), (C3-C14)시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 할로겐 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 (바람직하게는, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로푸라닐)이며, 상기 언급한 임의의 탄화수소 기 (예를 들어, (C1-C6)알킬, (C6-C14) 아릴 및 (C3-C14)시클로알킬)는 할로겐, (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 할로-치환된 (C1-C6)알킬 (바람직하게는, CF3), OH 또는 NR44R45로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 나프틸, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, F, Br, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 여기서 상기 언급된 임의의 탄화수소 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 나프틸, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)는, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필 또는 CF3로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R8은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필 또는 CF3로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, NO2, SO2CF3, SO2-(C1-C6)알킬 (바람직하게는, SO2CH3 또는 SO2CH2CH3), 할로-치환된 (C1-C6)알킬 (바람직하게는, CF3), 할로겐, (C3-C14)시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 또는 CN 이다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 H이고, 나머지는 NO2, SO2CF3, SO2CH3, SO2CH2CH3, CF3, Cl 또는 F로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 H이고, 나머지는 NO2 또는 SO2CF3로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7 둘 모두가 H이다.
한 실시양태에서, R10, R11, R13, R14, R16, R17, R46, R47, R49 및 R50은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), (C2-C6)알케닐 (바람직하게는, 에테닐 또는 프로페닐), (C2-C6)알키닐, OH, -C(O)-(C1-C6)알킬 (바람직하게는, -C(O)메틸, -C(O)에틸 또는 -C(O)프로필), (C1-C6)알콕시 (바람직하게는, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시), 할로겐, (C3-C14)시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), (C6-C14) 아릴 (바람직하게는, 페닐), 4 내지 14원 시클로헤테로알킬 (바람직하게는, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로푸라닐) 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (바람직하게는, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐)이며, 여기서 상기 언급된 각각의 탄화수소 기 (예를 들어, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C14)시클로알킬 및 (C6-C14) 아릴, 및 -C(O)-(C1-C6)알킬의 (C1-C6)알킬 잔기, 및 (C1-C6)알콕시)는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R13 및 R14는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 기 (바람직하게는, 피페리디닐 또는 피페라지닐) 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (바람직하게는, 피리디닐 또는 피리미디닐) (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나,
또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 (바람직하게는, 피페리디닐 또는 피페라지닐) 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (바람직하게는, 피리디닐 또는 피리미디닐) (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성한다.
한 실시양태에서, R15, R18, R19, R20, R22, R23, R44, R45, R48, R51, R52, R53, R55 및 R56은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴 (바람직하게는, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2CH2CH2-페닐) 또는 -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴) (바람직하게는, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐 또는 -CH2CH2-피리미디닐)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸), 할로-치환된 (C1-C6)알킬 (바람직하게는, CF3) 또는 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
R21 및 R54는 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴 (바람직하게는, 페닐 또는 나프틸), 5 내지 14원 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-(C6-C14)아릴 (바람직하게는, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2CH2CH2-페닐) 또는 (C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴) (바람직하게는, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐 또는 -CH2CH2-피리미디닐)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필), 할로-치환된 (C1-C6)알킬 (바람직하게는, CF3) 또는 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Ib>
상기 식에서,
R1b는 H, NO2, SO2CF3, SO2(C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 CN이고;
R2b는, R5b에 부착된 포화 시클릭 구조 및 NH에 부착된 불포화 시클릭 구조를 포함하는 2가 비시클릭 라디칼이며, R2b는 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬, CN 또는 NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3b 및 R4b는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C14)아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, (C3-C14)시클로알킬 기, 할로겐 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기이며, 이들 각각이 H가 아닌 경우, 이들은 비치환되거나, 또는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐옥시, (C2-C8)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C8)알킬카르보닐, 카르복시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬아미노카르보닐, 디((C1-C8)알킬)아미노카르보닐, (C1-C8)알킬카르보닐아미노, (C1-C8)알킬카르보닐((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 아미노술포닐, (C1-C8)알킬아미노술포닐 또는 디(C1-C8)알킬아미노술포닐 (여기서, 상기 언급된 각각의 탄화수소 기 (예를 들어, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 및 (C2-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐옥시, (C2-C8)알키닐옥시, (C1-C8)알킬카르보닐, (C1-C8)알콕시카르보닐, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C1-C8)알킬아미노카르보닐, 디((C1-C8)알킬)아미노카르보닐, (C1-C8)알킬카르보닐아미노, (C1-C8)알킬카르보닐((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, (C1-C8)알킬아미노술포닐 및 디((C1-C8)알킬)아미노술포닐의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 및 (C2-C8)알키닐 잔기)는 할로겐, OH 또는 (C1-C8)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되고;
R5b는, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, (C1-C3)알콕시, NH2 또는 중수소로 치환되거나 또는 비치환된 3 내지 8원 시클로헤테로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C6-C14)아릴이고;
R6b는 Lb-R8b이고;
R7b는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐옥시, (C2-C8)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C8)알킬카르보닐, 카르복시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C1-C8)알킬아미노카르보닐, 디((C1-C8)알킬)아미노카르보닐, (C1-C8)알킬카르보닐아미노, (C1-C8)알킬카르보닐((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 아미노술포닐, (C1-C8)알킬아미노술포닐 또는 디((C1-C8)알킬)아미노술포닐이며, 여기서 상기 언급된 각각의 탄화수소 기 (예를 들어, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 및 (C2-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐옥시, (C2-C8)알키닐옥시, (C1-C8)알킬카르보닐, (C1-C8)알콕시카르보닐, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C1-C8)알킬아미노카르보닐, 디((C1-C8)알킬)아미노카르보닐, (C1-C8)알킬카르보닐아미노, (C1-C8)알킬카르보닐((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, (C1-C8)알킬아미노술포닐 및 디((C1-C8)알킬)아미노술포닐의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 및 (C2-C8)알키닐 잔기)는 할로겐, OH 또는 (C1-C8)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Lb는 -(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알케닐렌-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -(C1-C3)알킬C(O)-, -(C1-C3)알킬-C(O)O- 또는 결합이며, Lb는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 할로-치환된(C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환되고;
R8b는 (C6-C14)아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬 또는 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
한 실시양태에서, 본 발명은, R2b가 화학식 I의 A와 같이 정의된 화학식 Ib의 화합물을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은, n이 0, 1 또는 2인 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, n은 0이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, R3b 및 R4b가 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 (바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필), (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C14)아릴 (바람직하게는, 페닐), 5 내지 14원 헤테로아릴 기 (바람직하게는, 피리디닐 또는 피리미디닐), (C3-C14)시클로알킬 (바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 또는 할로겐 (바람직하게는, F, Cl 또는 Br)인 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
특히 흥미로운 화합물에는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다:
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드;
N-(7-((2S)-1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸-술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-N-(7-(1-((4'-플루오로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-브로모비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-플루오로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-3-플루오로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-{7-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4[(R)-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
N-{7-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4-[(R)-1-(3-클로로-페닐술파닐메틸)-3-디메틸아미노-프로필아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-클로로페닐티오)-4-(디메틸아미노)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-메톡시비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2,6-디클로로페닐티오)-4-(디메틸아미노) 부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-{7-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4-[(R)-1-(3,4-디클로로-페닐술파닐메틸)-3-디메틸아미노-프로필아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠-술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-클로로페닐티오)-4-(디메틸아미노)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-{7-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4-[(R)-3-디메틸아미노-1-(2-플루오로-페닐술파닐메틸)-프로필아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
N-{(R)-7-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠 술폰아미드;
(R)-N-(2-클로로-7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-(1-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-플루오로비페닐-2-일)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-(1-((S)-1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-{1-[2-(4-클로로-페닐)-4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐메틸]-4-듀테로-피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-[(R)-3-(이소프로필-메틸-아미노)-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-{1-[(R)-1-(4'-클로로-비페닐-2-일)-에틸]-4-듀테로피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-플루오로비페닐-2-일)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-플루오로비페닐-2-일)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-{6-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-3-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-페닐-술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
N-{7-[1-(3'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
N-(7-(1-((2'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드; 및
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-N-(7-(1-((4'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드.
보다 특히,
N-(7-((2S)-1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸-술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-N-(7-(1-((4'-플루오로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-브로모비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-플루오로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-{7-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}-4-[(R)-3-디메틸아미노-1-(2-플루오로-페닐술파닐메틸)-프로필아미노]-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-(7-(1-(1-(4'-클로로비페닐-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((4'-클로로-4-플루오로비페닐-2-일)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
(R)-N-(7-(1-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-(페닐티오)-4-(피롤리딘-1-일)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드; 및
N-{6-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-3-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-페닐-술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드
와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 추가의 약제 (적합한 약제는 하기 본원에 기재됨)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Bcl-2 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (i) 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 (ii) 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2 활성의 억제 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명은, 증식성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 (i) 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 (ii) 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 포함한다.
별법으로, 증식성 질환의 치료 방법 또는 Bcl-2 활성의 억제 방법은,
(i) 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제1 조성물; 및
(ii) 항암제, 화학요법제 또는 항증식성 화합물인 1종 이상의 추가의 약제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 조성물
을 투여하는 단계(들)을 포함하는 조합 요법을 포함할 수 있다.
제1 조성물 및 제2 조성물은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 투여가 본원에 포함된다.
바람직하게는, 질환, 장애 또는 증후군은 인간을 비롯한 동물인 대상체에서 과다증식성이고, 이는 암 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은, (i) 본 발명의 화합물 및 (ii) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 포함한다. 또한 본 발명은, 본 발명의 화합물을 제2 활성제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
<정의>
본원에 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 (CnH2n +1)를 지칭한다. 1 내지 5개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로서 지칭하고, 이러한 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 네오펜틸이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알킬렌"은 2개의 결합 부위를 함유하는 알킬 잔기를 지칭한다. 알킬렌 기는 직쇄 (예를 들어, -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 등) 또는 분지형 (예를 들어, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- 등)일 수 있다. 적합한 알킬렌 잔기는 1개의 결합 부위 대신 2개의 결합 부위를 함유한다는 것을 제외하고는, 알킬에 대해 상기 정의된 것과 동일하다.
"할로-치환된 알킬"은 할로겐 기, 예를 들어 플루오로 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 치환기가 플루오로인 경우, 보통 할로알킬 기는 트리플루오로알킬, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,2,1,1-펜타플루오로에틸 기이다. 일반적으로, 할로-치환된 (C1-C6) 알킬은, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 7개 이하의 할로겐 원자로 치환된다. 퍼할로 알킬은 각각의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸)를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소로부터 유래한 1가 기, 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐 등을 지칭한다. 용어 "알케닐렌"은 2개의 결합 부위를 함유하는 알케닐 잔기, 예를 들어 -CH2-CH=CH-CH2-를 지칭한다. 적합한 알케닐렌 잔기는 1개의 결합 부위 대신 2개의 결합 부위를 함유한다는 것을 제외하고는, 알케닐에 대해 상기 기재된 것과 동일하다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소로부터 유래한 1가 기를 지칭한다. 용어 "C2-C6-알키닐"은, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소로부터 유래한 1가 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬 기 (앞서 정의한 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 나선형의 완전 또는 부분 포화 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 시클로알킬은 임의의 고리원을 사용하여 부착될 수 있다. 적합한 시클로알킬 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 포함된다. 모노시클릭 부분 포화 고리에는 시클로헥세닐, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐 등과 같은 잔기가 포함된다. 용어 "시클로알킬렌"은 2개의 부착점을 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리(들)을 지칭한다. 카르보시클릭 고리는 단일 고리, 비시클릭 고리 또는 나선형 고리일 수 있으며, 여기서 비시클릭 고리 및 나선형 고리 상의 2개의 결합 부위는 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 하기의 예시를 참조한다.
용어 "아릴"은 단일 고리계를 갖는 방향족 잔기 (예를 들어, 페닐) 또는 융합된 고리계를 갖는 방향족 잔기 (예를 들어, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 등)를 지칭한다. 전형적인 아릴 기는 6 내지 14원 방향족 카르보시클릭 고리(들)이다. 또한, 융합된 방향족 고리계는 부분 또는 완전 포화 시클로알킬에 융합된 페닐, 예를 들어 2,3-디히드로인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 2,3-디히드로나프탈레닐, 9,10-디히드로안트라세닐, 플루오레닐 등을 포함할 수 있다.
용어 "아릴렌"은 2개의 결합 부위를 갖는 카르보시클릭 방향족 잔기를 지칭한다. 적합한 아릴렌에는, 1개 보다는 2개의 결합 부위를 갖는다는 것을 제외하고는 아릴 잔기에 대해 상기 기재된 바와 같은 기, 예를 들어 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3-나프틸렌, 1,4-나프틸렌, 1,5-나프틸렌, 1,6-나프틸렌, 1,7-나프틸렌, 2,3-나프틸렌, 2,4-나프틸렌, 2,5-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 2,7-나프틸렌, 3,4-나프틸렌, 3,5-나프틸렌, 3,6-나프틸렌, 3,7-나프틸렌 등이 포함된다. 융합된 아릴렌계 상의 2개의 결합 부위는 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 존재할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭 또는 융합된 고리계를 지칭하며, 여기서 모노시클릭 및 비시클릭 융합된 고리들 중 하나 이상은, (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 고리이고, 융합된 고리는 아릴 기, 또다른 헤테로아릴, 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬, 또는 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클일 수 있다. 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 임의로 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 임의의 고리원을 사용하여 부착될 수 있다. 적합한 모노시클릭 헤테로아릴 기에는 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다. 적합한 융합된 헤테로아릴 기에는 인돌릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈아미다졸릴 및 퀴놀리닐이 포함된다. 용어 "헤테로아릴렌"은 2가 라디칼의 헤테로아릴 모노시클릭 또는 융합된 고리계를 지칭하며, 융합된 고리계의 경우, 고리(들)은 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 존재할 수 있는 2개의 부착점을 갖는다.
용어 "시클로헤테로알킬" 또는 "헤테로사이클"은, N(R27), O 또는 S(O)r로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 포함하는 단일 고리, 비시클릭 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있고, 부분 또는 완전 포화된 비방향족 고리(들)을 지칭한다. 시클로헤테로알킬은, 각각 독립적으로 C(=O), N(R28)q, O 또는 S(O)r로부터 선택된 1 내지 3개의 고리원을 임의로 포함할 수 있으며, 여기서 R27 또는 R28은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, q는 0 또는 1이고, r은 0 내지 2이다. 시클로헤테로알킬은 임의의 고리원을 사용하여 부착될 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬 기에는 [1,3] 디옥솔란, [1,4] 디옥산, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사제피닐 및 디아제피닐이 포함된다. 용어 "시클로헤테로알킬렌"은 2개의 부착점을 갖는 2가 라디칼의 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클렌 고리는 단일 고리, 비시클릭 고리 또는 나선형 고리일 수 있으며, 여기서 비시클릭 고리 및 나선형 고리 상의 2개의 결합 부위는 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 하기의 예시를 참조한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
용어 C(O)는 이것이 케톤, 알데히드, 또는 산 또는 산 유도체인지에 관계없이 -C=O 기를 지칭한다는 것을 이해해야 한다. 유사하게, S(O)는 -S=O 기를 지칭한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 개선시키거나 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 방지하거나 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 인간 (남성 또는 여성), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식용 동물, 사육 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종을 지칭한다. "식용가능한 동물"은 식용 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 가금류를 지칭한다. 바람직한 동물은 인간이다.
어구 "제약상 허용되는"은, 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 이를 사용하여 치료받는 포유동물과 화학적 및/또는 독물학적으로 융화성이어야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적 (즉, 예방적) 치료 및 일시적 치료 둘 모두를 포괄한다.
용어 "본 발명의 화합물"은, (구체적으로 달리 확인되지 않는 한) 화학식 I 및 Ib의 화합물 및 이들의 염뿐만 아니라, 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물 (중수소 치환체를 포함함), 뿐만 아니라 고유하게 형성된 잔기 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 수화물 및 용매화물은, 본 발명의 화합물 및 부형제 (예를 들어, 물 또는 용매)를 포함하는 조성물로 간주된다.
본 발명의 화합물은 화학 당업계에 널리 공지된 것과 유사한 공정들을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 함유된 기재를 고려하여 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬즈(Aldrich Chemicals; 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함 (바일슈타인 온라인 데이터베이스를 통해 또한 입수가능함))에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적인 목적으로, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 핵심 중간체를 합성하기 위한 잠재적인 경로를 제공한다. 개별 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 본 발명의 화합물의 합성에 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 도시되고 논의되지만, 이들을 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 치환하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은, 당업자에게 널리 공지되어 있는 통상의 화학법을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 시, 중간체의 리모트(remote) 관능기 (예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 리모트 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
하기 반응식 1은 화학식 I 또는 Ib의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 당업자는, 다른 유용한 유도체를 제조하기 위해 조건 및/또는 출발 물질을 개질시키는 방법을 알 것이다.
<반응식 1>
화학식 I의 화합물은, 우선 제II형의 술폰아미드와 제III형의 헤테로아릴 할라이드 (Hal은 전형적으로 Cl 또는 Br이고, Pg는 보호기임)와의 금속-촉매화된 크로스-커플링을 수행하여 제IV형의 헤테로아릴 술폰아미드를 제공함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 크로스-커플링은 승온 (예를 들어, 약 180℃)에서, 디옥산 중에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3으로서도 지칭됨), 2-(2-디시클로헥실-포스파닐페닐)-N,N-디메틸아닐린 (데이브포스(DavePhos)로도 공지되어 있음), 탄산세슘을 사용하여 달성될 수 있다. 별법으로, 크로스-커플링은 약 90℃에서, 톨루엔 중에서 구리 요오다이드, 탄산세슘 및 N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 사용하여 달성될 수 있다.
이어서 질소 보호기는, 제V형의 중간체의 제조에 사용되는 특정 보호기에 대해 적절한 조건을 사용하여 제거될 수 있다. 이어서, 제V형의 중간체는 제VI형의 케톤을 사용한 환원성 아미노화에 이은 보호기 제거에 의해 제VII형의 중간체를 제공하거나, 또는 제IX형의 케톤을 사용한 환원성 아미노화에 의해 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 제VII형의 아민의 제VIII형의 카르보닐 화합물을 사용한 제2 환원성 아미노화 또한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 환원성 아미노화는 당업자에게 널리 공지되어 있는 조건을 이용하여, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 달성될 수 있다.
일반적인 반응식을 예시하기 위해, 청구항에 기재된 변수 A는 
로서 나타내고, 청구항에 기재된 변수 R1은 
로서 나타낸다는 것을 알아야 한다.
상기 화합물은, 단리되어 화합물 그 자체로서 또는 그의 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염 (이는 전형적으로 생물학적으로 또는 다르게 바람직함)을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그에 유사한 기의 존재에 의해, 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산을 사용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 캄포술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로로테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다.
염이 유래될 수 있는 무기산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다.
염이 유래될 수 있는 유기산에는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII 족으로부터의 금속이 포함된다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유래되고, 특히 적합한 염에는 암모늄 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민 (자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민에는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물 (염기성 또는 산성 잔기)로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 적합한 염의 추가 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.
본 발명은, 본 발명의 제약상 허용되는 모든 동위원소-표지된 화합물, 즉 화학식 I 및 Ib의 화합물 (여기서, 하나 이상의 원자는, 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨)을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는, 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O), 인의 동위원소 (예컨대, 32P) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)를 포함한다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I 및 Ib의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)는, 이들의 혼입 용이성과 이들이 쉬운 검출 수단이라는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소를 제공할 수 있으므로, 이는 일부 경우에 바람직할 수 있다.
양전자를 방출하는 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은, 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I 및 Ib의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기법에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하는 첨부된 실시예 및 제법에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유하고, 이에 따라 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배치는 다른 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 임의의 입체이성질체 배치를 지칭하고, 이에는 기하이성질체가 포함된다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 상기 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
"거울상이성질체"는 서로에 대해 포갤 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미체" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미체 혼합물을 표기하기 위해 사용된다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로에 대해 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학성은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학성은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 배치가 알려지지 않은 분리된 화합물은, 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하므로, 절대 입체화학성의 용어인 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태가 생기게 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 달리 명시하지 않는 한, 라세미체 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하도록 한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기법을 이용하여 분리될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배치일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배치를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다.
수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성체와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지되어 있는 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는, 결정화 조건하에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성체와 함께 용액 중에서 분쇄, 가열하거나, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계 및 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 단계를 포함한다. 적합한 공-결정 형성체에는 WO 2004/078163에 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
화학식 I 또는 Ib의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 조합하여 유리하도록 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물에는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 탈아세틸라제 억제제, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 또한 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, Hsp90 억제제, 키네신 방추 단백질 억제제, PI3K 억제제, RAF 억제제, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학치료학적 화합물이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 별법으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료법 (수술, 이온화 방사선, 광역학적 요법, 이식을 포함함)과 조합하여, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지 확장성 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합 또한 가능하다. 보다 특히, 화학식 I 또는 Ib의 화합물이 함께 사용될 수 있는 일부 치료제에는 독소루비신, 도세탁셀, 5FU, 캄프토테신, 엘로티닙, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 에포토시드 및 젬시타빈이 포함된다.
본 발명의 화합물은 Bcl-2의 과다활성에 관련된 질환 또는 병태에 대한 예방적 및 요법적 치료법 둘 모두로서 유용하다. 따라서, 추가의 측면으로서 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, Bcl-2의 과다활성에 관련된 질환 또는 병태, 또는 Bcl-2에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다. 추가의 측면으로서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I, Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암의 치료 방법에 관한 것이다. 암의 예에는 유방암, 결장직장 암, 난소암, 췌장암, 또는 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포 림프종, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 폐암, 예컨대 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 흑색종 또는 다른 피부암, 다발성 골수종, 난소암, 위장암 (위암, 결장직장암 및 십이지장암), 방광암, 자궁암, 자궁경부암, 연질 조직 기원의 육종, 신장암, 뇌 종양, 간세포 암, 두경부 암, 자궁경부암, 섬유육종 및 다른 암이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명은 다음과 같은 대표적인 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이로 제한되지는 않으며, 이는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 이로 제한되는 것으로서 간주되어서는 안된다.
실시예
본원에 기재된 최종 생성물의 구조식은 표준 분석 방법, 예를 들어 분광측정 및 분광학적 방법 (예를 들어, MS, NMR, HPLC)에 의해 확인할 수 있다. 하기 실시예에 제공된 체류시간을 애질런트(Agilent) 1100 HPLC 시스템 (이너트실(Inertsil) ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산 포함)) 상에서 관찰하였다. 화합물을 표준 방법, 예를 들어 결정화, 플래쉬 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
다음의 약어는 하기 실시예에서 상응하는 의미를 갖는다.
aq. 수성
DCE 1,2-디클로로에탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
eq. 당량
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HR-MS 고분해능 질량 분광측정법
MS 질량 분광측정법
NMR 핵자기 공명
sat. 포화
SPE 고상 추출
TOF 비행시간 질량 분광측정법(Time-of-Flight mass spectrometry)
핵심 중간체의 제법
제
II
형 중간체의 합성:
중간체 1: (R)-
N1
,
N1
-디메틸-4-
페닐술파닐
-부탄-1,3-
디아민
중간체 1을 문헌 [Wendt, M. D., et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1165-1181]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 2: (R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아민
중간체 2를 문헌 [Wendt, M. D., et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1165-1181]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 3: 4-
플루오로
-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
중간체 3을 문헌 [Park, C., et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6902-6915]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 4: 4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
DMA (18.8 ㎖) 중의 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 (685 mg, 2.3 mmol), (R)-N1,N1-디메틸-4-페닐술파닐-부탄-1,3-디아민 (500 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA (0.78 ㎖, 4.5 mmol)의 용액을 6시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/헵탄 (1:1, 50 ㎖)으로 희석시켰다. 이 용액을 물로 세척하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc/헵탄 (1:1) (50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (965 mg, 82％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 512.2
중간체 5: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
표제 화합물을, 중간체 4에 대해 기재된 절차를 이용하여 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)-벤젠술폰아미드 및 (R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아민으로부터 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 553.6.
중간체 6: (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸
)
벤젠술폰아미드
표제 화합물을, 중간체 4에 대해 기재된 절차를 이용하여 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드 및 (R)-N1,N1-디메틸-4-페닐술파닐-부탄-1,3-디아민으로부터 제조하였다.
중간체 7: (R)-3-
시아노
-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)
벤젠술폰아미드
표제 화합물을, 중간체 4에 대해 기재된 절차를 이용하여 4-플루오로-3-(시아노)-벤젠술폰아미드 및 (R)-N1,N1-디메틸-4-페닐술파닐-부탄-1,3-디아민으로부터 제조하였다.
중간체 8: (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3,5-
디플루오로벤젠술폰아미드
표제 화합물을, 중간체 4에 대해 기재된 절차를 이용하여 3,4,5-트리플루오로벤젠술폰아미드 및 (R)-N1,N1-디메틸-4-페닐술파닐-부탄-1,3-디아민으로부터 제조하였다.
중간체 9: 4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-니트로-
벤젠술폰아미드
중간체 9를 문헌 [Wendt, M. D., et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1165-1181]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제
III
형 중간체의 합성:
중간체 10: 4-
클로로
-5,8-
디히드로
-6H-
피리도[3,4-d]피리미딘
-7-
카르복실산
tert-부틸 에스테르
단계 A: 1-벤질-3-옥소-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.0 g, 16.8 mmol)를 무수 에탄올 (55 ㎖) 중에서 교반하였다. 플라스크를 비우고, 질소로 충전한 후, 10％ Pd/C (1.0 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 황색 고체 (2.9 g)를 수득하였다. 이를 즉시 CH2Cl2 (100 ㎖) 중에 농축시키고, Boc-무수물 (4.4 g, 20.2 mmol) 및 DIPEA (4.3 g, 33.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기물을 순차적으로 HCl (1N), 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-옥소-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르를 투명한 오일 (4.8 g, 100％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 271.36
단계 B: 3-옥소-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (4.6 g, 16.8 mmol)를 EtOH (90 ㎖) 중에 용해시키고, 나트륨 에톡시드 (2.3 g, 33.6 mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드 (2.0 g, 25.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 포화 염화암모늄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 진한 AcOH를 사용하여 pH ~5.5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 수차례 더 추출하였다. 합한 유기층을 순차적으로 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 4-히드록시-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 고체 (1.8 g, 42％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) = 251.28
단계 C: 4-히드록시-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 5.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.9 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 DCE (41 ㎖) 중에서 교반한 다음, 탄소 사염화물 (1.6 ㎖, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 물질을 바로 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 50％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (1.31 g, 87％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 269.73
중간체 11:
tert
-부틸 4-
클로로
-2-(
트리플루오로메틸
)-5,6-
디히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-7(8H)-
카르복실레이트
단계 A: 나트륨 금속 (0.5 g, 21.8 mmol) 및 에탄올 (33 ㎖)을 합하여 나트륨 에톡시드를 제조하였다. 주위 온도에서, 트리플루오로아세트아미딘 (1.35 g, 12.0 mmol)을 첨가한 직후, 에틸 1-벤질-3-옥소-4-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.92 g, 9.81 mmol)를 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 암적색 발포성 고체를 디에틸 에테르 (40 ㎖) 및 1N 수성 NaOH (40 ㎖) 중에 녹였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O (40 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 1N NaOH (10 ㎖)로 추출하였다. 합한 수성층을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 황갈색 고체가 침전되었고, 이를 천천히 여과하여 단리시켰다. 필터 상에서 밤새 건조시켜, 7-벤질-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (2.35 g, 78％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H)+ = 310.4.
단계 B: 메탄올 (20 ㎖) 중에 부분적으로 용해된 7-벤질-2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (0.47 g, 1.52 mmol)에, 탄소 상의 팔라듐 히드록시드 (70 mg, 습윤, 20％ (건량 기준))를 첨가하였다. 반응물을 파르(Parr) 쉐이커에서 수소 50 압력 (psi)하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 메탄올 (400 ㎖)로 용리시켰다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 밝은 베이지색 고체 (255 mg, 77％ 수율)로서 수득하였다.
단계 C: 테트라히드로푸란 (11 ㎖) 중의 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (0.246 g, 1.122 mmol)의 교반 혼합물에, 테트라히드로푸란 (11 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.269 g, 1.235 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 0 → 7％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, tert-부틸 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트를 담황색 발포성 고체 (0.306 g, 85％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M-H)- = 318.3.
단계 D: tert-부틸 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (5.12 g, 16.05 mmol)를 트리페닐포스핀 (8.42 g, 32.1 mmol)과 합하고, 주위 온도에서 15분 동안 디클로로에탄 (160 ㎖) 중에서 교반한 다음, 탄소 사염화물 (7.41 g, 48.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리 구배 0％ → 3％ 메탄올/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일 (5.22 g, 86％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M-H)- = 336.3.
중간체 12: 3-
브로모
-4,5,7,8-
테트라히드로
-1,2,3a,6-
테트라아자
-아줄렌-6-카
르복실
산
tert
-부틸 에스테르
단계 A: 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1000 mg, 4.67 mmol)의 교반 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (690 mg, 4.67 mmol)를 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 포름산 히드라진 (280 mg, 4.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메탄올 (10 ㎖) 중에 재현탁시키고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 50％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 2N NH3)를 통해 정제하여, 4,5,7,8-테트라히드로-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (680 mg, 61％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 319.3
단계 B: 물 중의 4,5,7,8-테트라히드로-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.839 mmol)의 현탁액에, 투명 용액이 형성될 때가지 10N NaOH를 첨가하였다. 이어서, 진한 NaOH를 첨가하여 pH 12를 유지하며, Br2 (0.432 ㎖, 8.39 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6 M HCl을 사용하여 pH ~4로 산성화시켰다. 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (185 mg, 70％ 수율)로서 수득하였다.
술폰아미드
II
와
헤테로아릴
염화물
III
의
Pd-촉매화된
크로스
-커플링을 위한 일반적인 절차
테플론(teflon) 캡을 구비한 오븐-건조된 20 ㎖ 바이알을 Pd2(dba)3 (0.01 eq), 탄산세슘 (1.4 eq) 및 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민 (데이브포스) (0.03 eq)으로 충전하였다. 이어서, 바이알을 캡핑하고, 질소로 퍼징하였다. 디옥산 (1.5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 질소 분위기하에 15분 동안 교반하였다. 디옥산 (II 1 mmol 당 1.0 ㎖) 중의 술폰아미드 (1 eq) 및 헤테로아릴 클로라이드 (1 eq)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 마이크로웨이브에 위치시키고, 180℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 황산마그네슘 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세정하였다. 여과물을 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3 수용액에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, EtOAc로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 0 → 40％ 메탄올/CH2Cl2)로 정제하였다.
중간체 13: 4-{4-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미
노)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술포닐아미노
]-5,8-
디히드로
-6H-
피리도[3,4d]피
리미딘-7-일}-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
일반적인 절차에 따라, 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (616 mg, 1.1 mmol) 및 4-클로로-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.1 mmol)로부터 표제 화합물 (600 mg, 68％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 787.4
하기 열거된 중간체 14 내지 18은, 상기 기재된 일반적인 절차에 따른 술폰아미드 II와 헤테로아릴 염화물 III의 크로스-커플링에 의해 제조하였다.
중간체 14: (R)-
tert
-부틸 4-(4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일
아미노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
페닐술폰아미도
)-5,6-
디히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-7(8H)-
카르복실레이트
중간체 15: (R)-
tert
-부틸 4-(4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일
아미노)-3-
니트로페닐술폰아미도
)-5,6-
디히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-7(8H)-
카르복실레이트
중간체 16: (R)-
tert
-부틸 4-(4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일
아미노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
페닐술폰아미도
)-2-(
트리플루오로메틸
)-5,6-
디히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-7(8H)-
카르복실레이트
중간체 17: (R)-
tert
-부틸 4-(4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미
노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
페닐술폰아미도
)-2-(
트리플루오로메틸
)-5,6-
디히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-7(8H)-
카르복실레이트
중간체 18: (R)-
tert
-부틸 4-(4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일
아미노)-3-
니트로페닐술폰아미도
)-2-(
트리플루오로메틸
)-5,6-
디히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-7(8H)-
카르복실레이트
중간체 19: 3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-트
리플루오로메탄술포
닐-
벤젠술포닐아미노
]-5,6-
디히드로
-8H-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-a]피라진-7-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
3-브로모-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (54.8 mg, 0.181 mmol), 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐-메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.181 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (07.71 mg, 0.054 mmol), 탄산세슘 (100 mg, 0.307 mmol) 및 요오드화구리 (I) (5.16 mg, 0.027 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가한 다음, 톨루엔 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 15분 동안 탈기시킨 다음, 14시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 25％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 7 N 암모니아)를 통해 바로 정제하여, 표제 화합물 (130 mg, 92％ 수율)을 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 776.5
중간체 20: 3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-트
리플루오로메탄술포
닐-
벤젠술포닐아미노
]-4,5,7,8-
테트라히드로
-1,2,3a,6-
테트
라아자-
아줄렌
-6-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르
3-브로모-4,5,7,8-테트라히드로-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (154 mg, 0.486 mmol), 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄 술포닐-벤젠술폰아미드 (269 mg, 0.486 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.011 ㎖, 0.146 mmol), 탄산세슘 (269 mg, 0.825 mmol) 및 요오드화구리 (I) (13.87 mg, 0.073 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가한 다음, 톨루엔 (8 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 15분 동안 탈기시키고, 밀봉한 다음, 14시간 동안 90℃로 통상적으로 가열하였다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 15％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 2N NH3)를 통해 바로 정제하여, 표제 화합물 (170 mg, 44％ 수율)을 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 790.5
중간체 21: (R)-
tert
-부틸 4-(4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미
노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
페닐술폰아미도
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-6(7H)-카르복실레이트
단계 A: tert-부틸 4-히드록시-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (300 mg, 1.264 mmol) 및 (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)-0포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V) (671 mg, 1.517 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중에서 교반하였다. 슬러리에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도-[1,2-a]아제핀 (289 mg, 1.897 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여, tert-부틸 4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (448 mg, 1.264 mmol), (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 (910 mg, 1.643 mmol) 및 탄산칼륨 (524 mg, 3.79 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6.3 ㎖) 중에서 합하고, 85℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 95℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (~30 ㎖)로 처리하고, 초음파처리하였다. 플라스크에 암갈색 고체가 부착되었다. 고체를 물로 수차례 세척한 다음, 디에틸 에테르로 수차례 세척하였다. 이어서, 이러한 잔류물을 메탄올 (~15 ㎖)로 세척하고, 형성된 회백색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 암갈색 여과물을 진공하에 농축시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 물 및 에테르 세척액을 합하고, 추가의 물 및 에테르로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 갈색 고체와 합하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 10％ 메탄올/에틸 아세테이트에 이어서, 0 → 30％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물 (199 mg, 13％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H)+ = 773.5.
아민
IV
으로부터
Boc
보호기를 제거하기 위한 일반적인 절차.
아민 (1 eq)을 CH2Cl2 (5 ㎖/mmol) 중에 용해시키고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 염산 (디에틸 에테르 중 2N, 4 eq)을 서서히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, CH2Cl2 (20 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 합한 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 추가의 정제는 수행하지 않았다.
중간체 22: (R)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d
]피리미딘-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)-벤젠술폰아미드
일반적인 절차에 따라, 4-{4-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠-술포닐아미노]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.38 mmol)로부터 표제 화합물 (170 mg, 50％)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 687.3
중간체 23 내지 28은, 상기 기재된 일반적인 절차에 따라 아민 IV를 탈보호시켜 제조하였다.
중간체 23: (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d
]피리미딘-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)-벤젠술폰아미드
중간체 24: (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-니트로-N-(5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)
벤젠술폰아미드
중간체 25: (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(2-(트
리플루오로메틸
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
중간체 26: (R)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(2-(
트
리플루오로메틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
중간체 27: (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-니트로-N-(2-(
트리플루오로메틸
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-벤젠술폰아미드
중간체 28: (R)-N-(6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모
르폴리노-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)-
벤젠술폰아미드
중간체 29: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-a]피라진-3-일)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.168 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.323 ㎖, 4.19 mmol)을 질소하에 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 이어서, 포화 Na2CO3를 사용하여 이를 대략 pH 8로 염기성화하였다. 유기물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (112 mg, 99％ 수율)을 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 676.5
중간체 30: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-1,2,3a,6-
테트라아자
-
아줄렌
-3-일)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-4,5,7,8-테트라히드로-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.215 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.415 ㎖, 5.38 mmol)을 질소하에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이어서, 포화 Na2CO3를 사용하여 이를 대략 pH 8로 염기성화하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (155 mg, 100％ 수율)을 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 690.4
제
VIII
형 및 제
IX
형 중간체의 합성.
중간체 31: 4'-
클로로
-비페닐-2-카르브알데히드
1:1 에탄올/DME 혼합물 (400 ㎖) 중의 2-브로모벤즈알데히드 (18.0 g, 97.0 mmol) 및 4-클로로-페닐보론산 (19.0 g, 122 mmol)의 용액에, 물 (100 ㎖) 중의 탄산칼륨 (26.9 g, 195 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5.62 g, 4.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 질소로 다시 퍼징하였다. 미황색-녹색 용액을 75℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석시키고, 잽캡(ZAPCAP) 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 (400 ㎖)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 200 ㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 오일성 고체를 수득하였다. 이러한 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 20％ EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (14.9 g, 71％ 수율)을 수득하였다.
중간체 32: 4'-
클로로
-2-(요오도
메틸
)비페닐
단계 A: 4'-클로로-비페닐-2-카르브알데히드 (6.50 g, 30.0 mmol)를 CH2Cl2 (75 ㎖) 및 메탄올 (75 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 (1.36 g, 36.0 mmol)을 나누어 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 점차적으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 2M NaOH를 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 유기물을 CH2Cl2 (3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (4'-클로로-비페닐-2-일)-메탄올 (6.42 g, 98％ 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/e (M-H)-: 217.4
단계 B: 트리페닐포스핀 (8.47 g, 32.3 mmol), 요오드 (8.94 g, 35.2 mmol), 이미다졸 (2.40 g, 35.2 mmol) 및 CH2Cl2 (110 ㎖)를 둥근 바닥 플라스크에서 합하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (40 ㎖) 중의 (4'-클로로-비페닐-2-일)-메탄올 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다 (플라스크를 알루미늄 호일로 랩핑하여 이를 빛으로부터 차단시켰음). 포화 Na2S2O2 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 10％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (5.33 g, 55％ 수율)로서 수득하였다.
중간체 33: 1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-온
단계 A: 4'-클로로-비페닐-2-카르브알데히드 (5.00 g, 23.08 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4.30 g, 30.0 mmol)을 DCE (90 ㎖) 및 메탄올 (68 ㎖) 중에서 합했다. MgSO4 (~5 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (14.67 g, 69.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/H2O 중에 재현탁시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 10％ 메탄올 (~2M)/CH2Cl2 중의 NH3)로, 8-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 갈색 오일 (4.73 g, 60％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H)+: 344.5
단계 B: 8-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4.73 g, 13.76 mmol)을 디옥산 (50 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 중에 용해시켰다. 염산 (37％, 14.3 ㎖, 174 mmol)을 첨가하고, 반응물을 26시간 동안 85℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 남아 있는 수성 상을 2M NaOH를 사용하여 pH ~9로 염기성화한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (4.13 g, 100％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H)+: 300.4
중간체 34: (S)-1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-2-
메틸
-피페리딘-4-온
(S)-2-메틸-피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (100 mg, 0.67 mmol)를 아세토니트릴 (5.0 ㎖) 중에서 K2CO3 (554 mg, 4.0 mmol)와 합하고, 15분 동안 교반하였다. 4'-클로로-2-(요오도메틸)비페닐 (220 mg, 0.668 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (178 mg, 85％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 313.8
중간체 35: 1-(2-
브로모
-벤질)-피페리딘-4-온
중간체 31에 대해 기재된 절차에 따라, 4-피페리돈 히드로클로라이드 (1.0 g, 4.0 mmol)를 1-브로모-2-브로모메틸벤젠 (543 mg, 4.0 mmol)으로 알킬화하여 표제 화합물 (882 mg, 82％ 수율)을 수득하였다. HR-MS (m/z, MH+): 측정치 268.15
중간체 36: 1-(4'-
플루오로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-온
교반 바를 구비한 5 ㎖ 마이크로웨이브 바이알에 탄산나트륨 (79 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 오븐에서 16시간 동안 건조시킨 다음, 질소하에 실온으로 냉각시켰다. 1-(2-브로모-벤질)-피페리딘-4-온 (100 mg, 0.37 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (52.2 mg, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.037 mmol)를 첨가한 다음, 디옥산 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 철저히 탈기시킨 다음, 마이크로웨이브 내에서 10분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 구배)를 통해 정제하여, 원하는 생성물을 황색 고체 (58 mg, 40％ 수율)로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 283.3.
중간체 37: 1-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-5,5-디메틸-
시클로헥스
-1-
에닐메틸
]-피페리딘-4-온
단계 A: 디옥산 (2.5 ㎖) 중의 2-브로모-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르브알데히드 (250 mg, 1.15 mmol), 4-클로로페닐 보론산 (270 mg, 1.727 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (66.5 mg, 0.058 mmol)의 현탁액을 5 ㎖ 마이크로웨이브 바이알에서 질소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 물 (0.3 ㎖) 중의 탄산칼륨 (318 mg, 2.3 mmol) 용액을 첨가하자, 용액이 투명하게 되었다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 내에서 12분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 25％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르브알데히드를 투명 무색 오일 (220 mg, 77％ 수율)로서 수득하였다.
단계 B: 4-옥소피페리딘의 히드로클로라이드 염 (273 mg, 2.01 mmol) 및 DIPEA (351 ㎕, 2.01 mmol)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 DCE (9.0 ㎖) 중에서 교반하였다. 이어서, 2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥스-1-엔카르브알데히드 (500 mg, 2.01 mmol)를 첨가한 다음, NaBH(OAc)3 (426 mg, 2.01 mmol) 및 활성화된 분자체 (~1 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과물을 순차적으로 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (262 mg, 40％ 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+): 331.88
중간체 38: 1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-3-
플루오로피페리딘
-4-온
단계 A: 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.0g, 50.2 mmol)를 DMF (20 ㎖) 중에 용해시켰다. 클로로트리메틸실란 (6.6 g, 60.6 mmol)을 첨가한 다음, Et3N (12.3 g, 122 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, Et2O로 희석시킨 다음, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 50％)로 정제하여, 4-트리메틸실라닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.3 g, 32％ 수율)을 수득하였다.
단계 B: 4-트리메틸실라닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.60 g, 2.2 mmol)를 MeCN 중에 용해시키고, 셀렉트플루오르(Selectfluor) (0.86 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 75분 동안 교반한 다음, EtOAc (100 ㎖)에 부었다. 유기물을 희석된 염수 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 50％ EtOAc/Hept)로 정제하여, 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 83％ 수율)를 수득하였다.
단계 C: 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.7 g, 12.4 mmol)를 디옥산/HCl (100 ㎖, 0.12 M) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 3-플루오로-피페리딘-4-온을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (1.7 g, 92％ 수율).
단계 D: 3-플루오로-피페리딘-4-온 (0.32 g, 2.7 mmol)을 DMF (13 ㎖) 중에 용해시키고, 4'-클로로-2-(요오도메틸)비페닐 (1.03 g, 3.13 mmol)에 이어서 DIPEA (1.06 g, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 ㎖)에 부었다. 유기물을 물에 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.75 g, 86％ 수율)을 수득하였다.
중간체 39: 1-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-일)-에틸]-피페리딘-4-온
단계 A: 중간체 31을 1-(2-브로모-페닐)-에탄온으로 대체하여, 중간체 31과 동일한 실험절차로 1-(4'-클로로-비페닐-2-일)-에탄온 (1.31 g, 74 ％)을 수득하였다.
단계 B: 1-(4'-클로로-비페닐-2-일)-에탄온 (2.42 g, 10.5 mmol) 및 4-피페리돈 에틸렌 케탈 (1.50 g, 10.5 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (5.96 g, 21.0 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 75℃까지 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 ㎖의 에탄올에 이어서 수소화붕소나트륨 (1.19 g, 31.5 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 메탄올로 켄칭시켰다. 이어서, 조 반응물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 그 다음, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 겔 상에서 크로마토그래피하여 (구배: 헵탄/EtOAc; 15분에 걸쳐 0 → 60％ EtOAc), 8-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일)-에틸]-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (3.6 g, 96 ％)을 수득하였다.
단계 C: 디옥산-물 (1:1 60 ㎖) 중의 8-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일)-에틸]-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (3.1 g, 8.66 mmol)의 용액에 37％ HCl (10.5 ㎖, 346 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 26시간 동안 85℃까지 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 수산화나트륨 4N을 사용하여 수성 상을 pH=9로 염기성화한 다음, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 1-[1-(4'-클로로-비페닐-2-일)-에틸]-피페리딘-4-온을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 40: 4-
벤질리덴시클로헥사논
THF (126 ㎖) 중의 8-벤질리덴-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (5.79 g, 25.1 mmol)의 용액에, H2SO4 용액 (물 중 10％, 67 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 4-벤질리덴시클로헥사논 (4.35 g 84％)을 황색빛 오일로서 수득하였다.
중간체 41: 4-((4'-
클로로비페닐
-2-일)메틸렌)시클로헥사논
단계 A: 톨루엔 (11 ㎖) 중의 4'-클로로-2-(요오도메틸)비페닐의 용액에 트리페닐포스핀 (1.20 g, 4.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜, ((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 요오다이드 (2.50 g, 93％)를 수득하였다:
단계 B: DMSO (5.8 ㎖) 중의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 77 mg, 1.92 mmol)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. ((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 요오다이드 (1.04 g, 1.76 mmol)를 상기 현탁액에 첨가한 다음, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈 (0.25 g, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 반응 혼합물을 NaHSO4 포화 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 0％ → 30％ 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여, ((4'-클로로비페닐-2-일)메틸렌)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.28 g, 52％)을 백색 고체로서 수득하였다:
단계 C: 디옥산 (3 ㎖)과 물 (2.3 ㎖)의 혼합물 중의 케탈 ((4'-클로로비페닐-2-일)메틸렌)-1,4 디옥사스피로[4.5]데칸 (180 mg, 0.53 mmol) 용액에 HCl 수용액 (12 M, 0.80 ㎖, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. THF를 감압하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 순수한 케톤인 4-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸렌)시클로헥사논 (157 mg, 100％)를 무색 오일로서 수득하였다:
실시예
1 내지 99
케톤
IX
의 아민 V를 사용한 환원성
아미노화에
의한
실시예
1 내지 19의 합성.
일반적인 환원성
아미노화
절차 1.
1:1 CH2Cl2:메탄올 (6 ㎖) 중의 아민 V (1 eq), 케톤 IX (1 eq), 아세트산 (0.2 eq) 및 분말 분자체 (V 1 mmol 당 대략 330 mg)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2 eq)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 100％ CH2Cl2 중의 메탄올)로 정제하였다.
실시예
1
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메틸
-프로필아미노)-3-니트로-
벤젠술폰아미드의
제법
일반적인 환원성 아미노화 절차 1에 따라, 4-((R)-3-디메틸아미노-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-니트로-N-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-벤젠술폰아미드 (85 mg, 0.15 mmol) 및 1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-온 (45.7 mg, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물을 황색 고체 (40 mg, 31％ 수율)로서 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 841.50
HPLC 체류시간 = 3.13분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3 mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배: 7.75분에 걸쳐 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ FA 포함)).
실시예 2 내지 7은, 상기의 일반적인 절차 1에 따른 케톤 IX와 아민 V의 환원성 아미노화에 의해 제조하였다.
실시예
2
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-5,5-
디메틸시클로헥스
-1-
에닐
)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페
닐티
오)부탄-2-
일아미노
)-3-니트로벤젠술폰아미드
실시예
3
N-(7-((2S)-1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-2-
메틸피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-니트로벤젠술폰아미드
2:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 단리됨.
실시예
4
N-(7-((2S)-1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-2-
메틸피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
2.5:1의 부분입체이성질체 혼합물로서 단리됨.
실시예
5
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(7-(1-((4'-
플루
오로비페닐-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
6
(R)-N-(7-(1-((4'-
브로모비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
7
(R)-N-(7-(1-(2-
브로모벤질
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4
-d]피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
일반적인 환원성
아미노화
절차 2.
DCE (V 1 mmol 당 12.4 ㎖) 중의 아민 V (1 eq), 케톤 IX (1 eq), 아세트산 (1 eq), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.5 eq) 및 분자체 (V 1 mmol 당 ~400 mg)의 용액을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 100％ CH2Cl2 중의 메탄올)로 정제하였다.
실시예
8
N-{7-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-5,5-디메틸-
시클로헥스
-1-
에닐메틸
]-5,6,7,8-
테트
라히드로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-프로필아미노)-3-
트리플루오로메탄술포닐벤젠술폰아미드
상기의 일반적인 환원성 아미노화 절차 2에 따라, (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 (83 mg, 0.121 mmol) 및 1-[2-(4-클로로-페닐)-5,5-디메틸-시클로헥스-1-에닐메틸]-피페리딘-4-온 (40 mg, 0.121 mmol)으로부터 표제 화합물 (11.4 mg, 9％ 수율)을 수득하였다.
TOF MS ES+ (M+H+):1002.47
HPLC 체류시간: 1.84분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ FA 포함)).
실시예 9 내지 64는, 상기의 일반적인 절차 2에 따른 케톤 IX의 아민 V를 사용한 환원성 아미노화에 의해 제조하였다.
실시예
9
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(트
리플루오로메틸술포
닐)
벤젠술폰아미드
실시예
10
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-5,5-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페
닐티
오)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
11
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
12
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3,5-
디플루오로벤젠술폰아미드
실시예
13
N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-5,5-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
14
N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에닐
)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
15
N-(4-(N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)
술파모일
)-2-(
트리플루오로메틸술포닐
)
페닐
)-N-(2-(
페닐티오
)에틸)
아세트아미드
실시예
16
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모르폴리노
-1-(페
닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
17
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페
닐티
오)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
18
N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)펜탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
19
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-5-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
20
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
21
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-3-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
22
(R)-3-(4-(N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테
트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)
술파모일
)-2-
니트로페닐아미노
)-N,N-디메틸-4-(페
닐
티오)
부탄아미드
실시예
23
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4[(R)-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-1-
페닐술파닐메틸
-프로필아미노]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
24
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드
로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
25
4-((R)-1-
벤질옥시메틸
-3-디메틸아미노-
프로필아미노
)-N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
26
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-[(R)-1-(3-
클로로
-
페닐술파닐메틸
)-3-
디메틸아미
노-
프로필아미노
]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
27
N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)-2-
메틸피페
리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
28
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
클로로페닐티오
)-4-(디메틸아미노)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
29
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드
로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-1-(2-
클로로페닐티오
)-4-(디메틸아미노)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
30
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)-4-(피페리딘-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
31
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-((R)-4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
32
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로메틸
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-클
로로
페닐티오)-4-(디메틸아미노)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
33
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로
메틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
클로로페닐티오
)-4-(디메틸아미노)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
34
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로메
틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-1-(2-
클로로페닐티오
)-4-(디메틸아미노)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
35
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-((R)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
36
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
메톡시비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
37
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-[(R)-3-디메틸아미노-1-(4-
플루오로
-
페닐술파닐메틸
)-
프로필아미노
]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
38
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2,6-
디클로로페닐티오
)-4-(
디메틸아미노)부탄
-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
39
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-[(R)-1-(3,4-
디클로로
-
페닐술파닐메틸
)-3-디메틸아미노-
프로필아미노
]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
40
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
클로로페닐티오
)-4-(디메틸아미노)부탄-2-일
아미
노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
41
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(3,5-
디클로로페닐티오
)-4-(디메틸아미노)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
42
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드
로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
43
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)펜탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
44
N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로
피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)프로판-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
45
N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)프로판-2-일아미노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
46
(R)-N-(7-(1-(2-(
부트
-2-
이닐옥시
)벤질)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드
로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
47
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-[(R)-3-디메틸아미노-1-(2-
플루오로
-
페닐술파닐메
틸)-
프로필아미노
]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-벤젠 술폰아미드
실시예
48
N-{(S)-7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-6-
메틸
-5,6,7,8-테트라히드로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메
틸-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-벤젠 술폰아미드
실시예
49
N-{(R)-7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-6-
메틸
-5,6,7,8-테트라히드로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
50
(R)-N-(2-
클로로
-7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
51
N-(7-(1-(1-(4'-
클로로비페닐
-2-일)에틸)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드
로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
52
N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로
피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(2-(
페닐티오
)
에틸아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
53
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸
)
벤젠술폰아미드
실시예
54
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-
시아노
-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-일
아미
노)
벤젠술폰아미드
실시예
55
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
플루오로페닐
티오)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
56
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히
드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
플루오로페닐티오
)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
57
N-{7-[1-(4'-
플루오로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드
로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-[(R)-1-(3-
클로로
-
페닐술파닐메틸
)-3-디메틸아미노-
프로필아미노
]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
58
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-니트로벤젠술폰아미드
실시예
59
N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)펜탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
60
(R)-N-(7-(4-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-
메톡시시클로헥실
)-5,6,7,8-
테
트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-일아미노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
61
(R)-N-(7-(4-(2-
브로모벤질
)-4-
메톡시시클로헥실
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리
도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(트
리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
62
N-(7-(4-((4'-
클로로비페닐
-2-일)메틸렌)
시클로헥실
)-5,6,7,8-
테트라히드로
피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
63
N-(7-(4-
벤질리덴시클로헥실
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-
3-트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
64
(R)-N-(7-(4-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-
히드록시시클로헥실
)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-일
아미
노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
일반적인 환원성
아미노화
절차 3.
아민 V (1 eq) 및 케톤 IX (1.2 eq)를 DCE (V 1 mmol 당 10 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO3 (6 eq)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, Na(AcO)3BH (3 eq)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 10％ 메탄올/CH2Cl2에 이어서, 메탄올/CH2Cl2 중의 20％ 7N NH3)로 정제하였다.
실시예
65
N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-3-
플루오로피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-일
아미
노)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
일반적인 환원성 아미노화 절차 2에 따라, (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 (34 mg, 0.05 mmol) 및 1-((4'-클로로비페닐-2-일)메틸)-3-플루오로피페리딘-4-온 (19 mg, 0.059 mmol)으로부터 표제 화합물 (6 mg, 12％ 수율)을 수득하였다.
MS [M+H]+ = 988.27
HPLC 체류시간: 3.66분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1㎖/분; 5 → 95％ ACN/물 (0.1％ 포름산 포함); 7.75분 실행)
실시예 66 내지 72는, 상기의 일반적인 절차 3에 따른 케톤 IX와 아민 V의 환원성 아미노화에 의해 제조하였다.
실시예
66
N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-3-
플루오로피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
67
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로
메틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페
닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
68
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로
메틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
69
N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-3-
플루오로피페리딘
-4-일)-2-(
트리플
루오로메틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
70
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-5,5-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로메틸
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)벤젠술폰아미드
실시예
71
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-2-(
트리플루오로
메틸)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페
닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-니트로벤젠술폰아미드
실시예
72
(R)-N-(6-(1-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-6,7-
디히드로
-5H-피롤로[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(트
리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
일반적인 환원성
아미노화
절차 4.
DCE (V 1 mmol 당 12.4 ㎖) 중의 아민 V (1 eq), 케톤 IX (1 eq), 아세트산 (1 eq), 나트륨 트리아세톡시보로듀테라이드 (1.5 eq) 및 분자체 (V 1 mmol 당 ~400 mg)의 용액을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 100％ CH2Cl2 중의 메탄올)로 정제하였다.
실시예 73 내지 91은 상기 기재된 일반적인 환원성 아미노화 절차 4를 이용하여 제조하였다.
실시예
73
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-
듀테로피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
74
N-(7-(1-((S)-1-(4'-
클로로비페닐
-2-일)에틸)-4-듀테로피페리딘-4-일)-2-(트
리플루오로메틸
)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-1-(2-플루오로페닐티오)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
75
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-2-(디메틸아미노)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
플루오로페닐티오
)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
76
(R)-N-(7-(4-((4'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-
메톡시
-1-
듀테로시클로헥실
)-5,6,7,8-테
트라히드로피리도[3,4-d]
피리미딘-4-일)-4-(1-(2-
플루오로페닐티오
)-4-(4-메
틸피페라
진-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
77
4-((R)-1-
벤질옥시메틸
-3-디메틸아미노-
프로필아미노
)-N-{7-[4-듀테로-1-(4'-클로로-4-
플루오로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
78
N-(7-{1-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-4,4-디메틸-
시클로헥스
-1-
에닐메틸
]-4-
듀테로
-피페리딘-4-일}-5,6,7,8-
테트라히드로
-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-[(R)-3-(이소프로필-
메틸
-아미노)-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
]-3-
트리플루오로메탄술포닐
-벤
젠술폰아미드
실시예
79
4-((R)-3-아미노-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-N-{7-[4-듀테로-1-(4'-
클
로로-4-
플루오로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
80
4-((2R)-4-(8-옥사-3-
아자비시클로[3.2.1]옥탄
-3-일)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-
듀테로피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
81
4-((2R)-4-(8-옥사-3-
아자비시클로[3.2.1]옥탄
-3-일)-1-(
페닐티오
)부탄-2-일아미노)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)-
벤젠술폰아미드
실시예
82
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-
듀테로피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(
페닐티오
)-4-(
피롤리딘
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
83
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-플
루
오로페닐티오)-4-(4-
메틸피페라진
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
84
N-{7-[4-듀테로-1-(4'-
클로로
-4-
플루오로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테
트
라히드로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
85
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(페
닐티
오)-4-(
피롤리딘
-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
86
N-(7-{1-[(R)-1-(4'-
클로로
-비페닐-2-일)-에틸]-4-듀테로피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테
트
라히드로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
87
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(1-(2-
플루오로페닐티오
)-4-(4-메
틸피
페라진-1-일)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
88
N-(7-{1-[(S)-1-(4'-
클로로
-비페닐-2-일)-에틸]-4-듀테로피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테
트
라히드로-
피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
실시예
89
(R)-N-(7-(1-((4'-
클로로
-4-
플루오로비페닐
-2-일)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-(4-
에틸피페라진
-1-일)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
90
N-(7-(1-(1-(2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에닐
)에틸)4-
듀테로피페리딘
-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-D-모르폴리노-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
91
(R)-N-(7-(1-((2-(4-
클로로페닐
)-4,4-
디메틸시클로헥스
-1-
에
닐)
메틸
)-4-듀테로피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-(4-
모르폴리노
-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
케톤
IX
의 아민 V를 사용한 환원성
아미노화에
의한
실시예
92 및 93의 합성.
실시예
92
N-{6-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-4H-1,2,3a,6-테트라아자-
아줄렌
-3-일}-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-프로필아미노)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐 벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.072 mmol) 및 1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-온 (21.73 mg, 0.072 mmol)을 함유한 바이알에, 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 및 메탄올 (1.5 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (2.176 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 추가 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (27.3 mg, 0.434 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 15％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 2N NH3)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (5.5 mg, 8％ 수율)을 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 973.30
HPLC 체류시간: 3.50분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ FA 포함))
실시예
93
N-{6-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-4H-1,2,3a,6-테트라아자-
아줄렌
-3-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐
-
술파닐메틸
-프로필아미노)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
4-((R)-3-디메틸아미노-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (1200 mg, 0.185 mmol) 및 1-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페리딘-4-온 (55.5 mg, 0.185 mmol)을 함유한 바이알에, 메탄올 (6 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (5.56 mg, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 추가 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (34.9 mg, 0.556 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 여과하였다. 이러한 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 15％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 2N NH3)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (24 mg, 20％ 수율)을 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 측정치 931.28
HPLC 체류시간: 3.39분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산 포함))
케톤 VI의 아민 V를 사용한 환원성 아미노화 및 보호기의 제거에 의해 중간체 VII를 제공한 다음, 카르보닐 화합물 VIII을 사용한 환원성 아미노화에 의해 실시예 94 내지 96을 제조하였다.
실시예
94
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일}-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-프
로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
단계 A: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐-술파닐메틸-프로필아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (50 mg, 0.074 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (14.74 mg, 0.074 mmol)를 함유한 바이알에, 메탄올 (2 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (0.424 ㎕, 7.40 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (41.85 mg, 0.666 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 50％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 7N NH3)를 통해 정제하여, 4-{3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 100％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 859.7
단계 B: CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 4-{3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐-메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 0.076 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.146 ㎖, 1.892 mmol)을 질소하에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, Si-카르보네이트 SPE 필터를 통한 용리에 의해 유리 염기로 전환시켜, 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-N-(7-피페리딘-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (37 mg, 65％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 759.7
단계 C: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐-메틸-프로필아미노)-N-(7-피페리딘-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (37 mg, 0.049 mmol) 및 4'-클로로-비페닐-2-카르브알데히드 (21.13 mg, 0.098 mmol)를 함유한 바이알에, 메탄올 (1.5 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (2.79 ㎕, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 추가 30분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (18.38 mg, 0.293 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 72시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 50％ CH2Cl2 중의 메탄올)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 39 ％ 수율)을 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 측정치 959.28
HPLC 체류시간: 3.60분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ FA 포함))
실시예
95
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-
아제판
-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일}-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-프로필아미노)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
단계 A: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐-술파닐메틸-프로필아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.118 mmol) 및 4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (63.1 mg, 0.296 mmol)를 함유한 바이알에, 메탄올 (4 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (8.13 ㎕, 0.142 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 추가 15분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (59.5 mg, 0.947 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 72시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 50％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 7N NH3)를 통해 정제하여, 4-{3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일}-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (76 mg, 74 ％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 873.8
단계 B: CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 4-{3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐-메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일}-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (76 mg, 0.087 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.168 ㎖, 2.176 mmol)을 질소하에 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 포화 Na2CO3를 사용하여 용액을 대략 pH 8로 염기성화하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, N-(7-아제판-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (62 mg, 92％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 773.6
단계 C: N-(7-아제판-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (62 mg, 0.080 mmol) 및 4'-클로로-비페닐-2-카르브알데히드 (52.1 mg, 0.241 mmol)를 함유한 바이알에 메탄올 (2.5 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (5.51 ㎕, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 추가 15분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (40.3 mg, 0.642 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 72시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 50％ CH2Cl2 중의 메탄올)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (50 mg, 64％ 수율)을 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 측정치 973.29
HPLC 체류시간: 3.57분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산 포함))
실시예
96
N-{7-[1-(4'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-2-
메틸
-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트
라히드로-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-a]피라진-3-일}-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
단계 A: 4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐-메틸-프로필아미노)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (60 mg, 0.089 mmol) 및 2-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (47.3 mg, 0.222 mmol)를 함유한 바이알에 메탄올 (3 ㎖)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 10분 동안 교반한 다음, 아세트산 (6.10 ㎕, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 추가 15분 동안 교반한 후, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (44.6 mg, 0.710 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (10 → 50％ CH2Cl2 중 메탄올 중의 7N NH3)를 통해 정제하여, 2-메틸-4-{3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (42 mg, 53 ％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 873.8
단계 B: CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 2-메틸-4-{3-[4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸프로필-아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술포닐아미노]-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (42 mg, 0.048 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.093 ㎖, 1.203 mmol)을 질소하에 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 이어서, 포화 Na2CO3를 사용하여 이를 대략 pH 8로 염기성화하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, N-[7-(2-메틸-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일]-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (22 mg, 59％ 수율)를 수득하였다. MS [m/z; (M+1)+]: 773.6
단계 C: N-[7-(2-메틸-피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일]-4-((R)-3-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-트리플루오로 메탄술포닐-벤젠술폰아미드 (20 mg, 0.026 mmol), 4'-클로로-비페닐-2-카르브알데히드 (16.82 mg, 0.078 mmol) 및 염화아연 (3.53 mg, 0.034 mol)을 함유한 바이알에, 메탄올 (1 ㎖)을 질소하에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (13.01 mg, 0.207 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 2M NaOH 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 1M NaOH로 세척하고, Na2SO4하에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 HPLC (MeCN 중 물 중의 0.1％ TFA 개질제)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염 (5 mg, 18％ 수율)으로서 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 973.29
HPLC 체류시간: 3.59분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산 포함))
3-
클로로
-
페닐보론산과의
스즈끼
(
Suzuki
) 커플링.
실시예
97
N-{7-[1-(3'-
클로로
-비페닐-2-
일메틸
)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-
테트라히드로
-피
리도[3,4-d]피리미딘
-4-일}-4-((R)-3-디메틸아미노-1-
페닐술파닐메틸
-
프로필아미노
)-3-
트리플루오로메탄술포닐
-
벤젠술폰아미드
교반 바를 구비한 마이크로웨이브 바이알을 탄산나트륨 (11.8 mg, 0.11 mmol)으로 충전하였다. 이어서, 바이알을 오븐 내에 위치시키고, 30분 동안 건조시켰다. 이어서, 이를 오븐으로부터 제거하여, 질소하에 실온으로 냉각되도록 하였다. 실시예 7 (50 mg, 0.056 mmol), 3-클로로-페닐보론산 (13.1 mg, 0.084 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.2 mg, 0.0028 mmol)를 첨가하고, 이어서 DME:EtOH:물 (2 ㎖, 2:1:1 비율)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을, 용액 전체에 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음, 16시간 동안 80℃로 통상적으로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0 → 100％ CH2Cl2 중의 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 (26 mg, 50％ 수율)을 수득하였다.
HR-MS (m/z, MH+): 측정치 928.55
HPLC 체류시간 = 3.38분 (애질런트 1100 HPLC 시스템; 이너트실 ODS3 100 x 3mm C18 컬럼; 유속 1.0 ㎖/분; 구배: 7.75분에 걸쳐 5 → 95％ 아세토니트릴/물 (0.1％ FA 포함)).
상기 실시예 97에 대한 절차에 따라 실시예 7을 필수적인 보론산과 스즈끼 커플링시켜, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예
98
N-(7-(1-((2'-
클로로비페닐
-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로
피리도[
3,4-d]피리미딘
-4-일)-4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
실시예
99
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(
페닐티오
)부탄-2-
일아미노
)-N-(7-(1-((4'-(
트리
플루오로메틸)비페닐-2-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-
테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘
-4-일)-3-(
트리플루오로메틸술포닐
)
벤젠술폰아미드
약리학적 데이터
생물학적 분석 부분
IC50의 측정 방법
본 방법은, BCL-2 억제제를 특징화하기 위한 표면 플라즈몬 공명 (SPR)-기재 바이오센서 (비아코어(Biacore;상표명), 지이 헬스케어(GE Healthcare); 스웨덴 웁살라 소재)의 사용을 포함한다.
비아코어 (상표명)는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 현상을 이용하여 결합 상호작용을 감지하고 측정한다. 전형적인 비아코어 실험에서, 상호작용하는 분자 중 하나 (리간드)는 가요성 덱스트란 매트릭스 상에 고정시키는 반면, 상호작용하는 파트너 (분석물)는 상기 표면을 횡단하여 흐르도록 한다. 결합 상호작용은, 센서 표면 상에서의 질량의 증가 및 센서 표면 부근에서의 매질 굴절류의 상응하는 직접적인 변화를 일으킨다. 굴절률 또는 신호에서의 변화를 공명 단위 (R.U.)로 기록한다. 복합체의 회합 및 해리로 인한 신호 변화를 비-침습성의 방식으로 연속적으로 그리고 실시간으로 모니터링하고, 그 결과를 센서그램(sensorgram)의 형태로 보고한다.
SPR 분석은, 펩티드 유도체화된 센서 표면에 대한 BCL-2 결합의 용액 억제를 조사하도록 설계되어, 억제제 효능의 측정치로서의 IC50 값을 생성시킨다.
용액 억제 분석 형식:
비아코어 (상표명) A100 (지이 헬스케어; 스웨덴 웁살라 소재)을 사용하여, 본원에 보고된 모든 실험을 수행하였다. 센서 표면 준비 및 모든 상호작용 분석 실험은 25℃에서 실행하였다. 시약은 지이 헬스케어로부터 구입하였다. 10 mM 헤페스(Hepes) (pH 7.4), 150 mM 염화나트륨, 1.25 mM 디티오트레이톨, 3％ 디메틸 술폭시드 및 0.05％ 폴리소르베이트 20을 함유한 구동 완충액(running buffer)을 모든 분석 내내 사용하였다.
바이오티닐화된 BAK, BAD 및 NOXA 펩티드를 구동 완충액 중에서 10 nM로 희석시키고, 스트렙타비딘으로 예비-유도체화된 센서 표면 (센서 칩 SA)상에 50 내지 100 R.U 범위의 펩티드 표면 밀도로 이를 고정시켰다. 펩티드 고정된 표면을 500 μM PEO2-바이오틴으로 블로킹하였다. 각각의 플로우셀 내의 블랭크 검출 지점을 PEO2-바이오틴으로 유사하게 블로킹하였고, 이는 경쟁 분석에서 기준 지점으로서 작용하였다.
상호작용 분석은 우선, 기기 시동 절차 중에 1시간 동안, 16 μM 내지 0.004 nM의 범위로 화합물이 연속적으로 3배 희석된 6개 지점 내의 각각의 샘플을 56nM BCL2로 평형화시킴으로써 실행하였다. 이어서, 단백질 화합물의 혼합물을 30 ㎕/분의 유동 속도로 60초 동안 각각의 펩티드 표면상에 병렬로 주입하였다. 56 nM BCL2 대조군 샘플을 또한 준비하여, 이를 분석 동안 일정 간격으로 수행하였다. 각각의 분석 주기 말미에 30초 동안 10 mM 글리신 (pH 2.5), 1M 염화나트륨, 0.05％ 폴리소르베이트 20을 2회 주입하여, 표면 재생을 실행하였다. 샘플 및 대조군 화합물 샘플을 2배수로 실행하였고, 또한, 표면 및 분석 성능을 모니터링하기 위해 대조군을 분석 동안 일정 간격으로 수행하였다.
분석 품질을 검증하기 위해, 비아코어 (상표명) A100 평가 소프트웨어 v1.1을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 결합 수준 보고 지점을 BCL2 대조군 샘플에 대해 사용하여, 각각의 단백질 화합물의 혼합물에 대한 억제 값 (％)을 계산하였다. 이어서, 상기의 데이터를 화합물 농도에 대해 플라팅(plotting)하고, 팁코(Tibco; 등록상표) 스팟파이어(Spotfire; 등록상표) v2.1에서 로지스틱 회귀(logistic regression)를 통해 분석하여, 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하였다. 표 4는 선택된 화합물에 대한 IC50 값을 나타낸다.
<표 4>
Claims (18)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는, R1에 부착된 포화 시클릭 구조 및 NH에 부착된 불포화 시클릭 구조를 포함하는 2가 비시클릭 라디칼이며, A는 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN 또는 NR10R11로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R1은, (C1-C6)알킬, 할로겐, OR57, NR58R59 또는 중수소로 치환되거나 또는 비치환된 3 내지 8원 시클로헤테로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C6-C14)아릴 기이고;
L1은 (C1-C3)알킬렌, (C1-C4)알케닐렌, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N-, -(C1-C3)알킬렌C(O)-, -(C1-C3)알킬렌-C(O)O- 또는 결합이며, L1은 비치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
L2는 (C1-C3)알킬렌, NR9, -O- 또는 -S-이고;
R2는 (C6-C14)아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 CN 중 하나 이상으로 치환되고;
R8은 (C1-C6)알킬, (C6-C14) 아릴, (C3-C14)시클로알킬, 할로겐 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬이며, 여기서 상기 언급된 임의의 탄화수소 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, OH 또는 NR44R45로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴, (C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), (C1-C6)알킬렌-CONR16R17, (C1-C6)알킬렌-O-R15, (C1-C6)알킬렌-NR13R14, (C1-C6)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬), (C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴, (C1-C6)알킬렌-COR18, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-R19, (C1-C6)알킬렌-O-C(O)-R20, (C1-C3)알킬렌-S-R21, (C1-C3)알킬렌-SOR22 또는 (C1-C3)알킬렌-SO2R23이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, NO2, SO2CF3, SO2(C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C3-C14)시클로알킬 또는 CN이고;
R9는 H, (C1-C6)알킬, -(C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴, -(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), -(C1-C3)알킬렌-CONR46R47, -(C1-C3)알킬렌-O-R48, -(C1-C3)알킬렌-NR49R50, -(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬), -(C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴, -(C1-C3)알킬렌-C(O)R51, -(C1-C3)알킬렌-C(O)O-R52, -(C1-C3)알킬렌-O-C(O)-R53, -(C1-C3)알킬렌-S-R54, -(C1-C3)알킬렌-SOR55, -(C1-C3)알킬렌-SO2R56, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴, -C(O)(C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), -C(O)(C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬), -C(O)(C1-C3)알킬렌-CONR46R47, -C(O)(C1-C3)알킬렌-O-R48, -C(O)(C1-C3)알킬렌-NR49R50, -C(O)(C1-C3)알킬-S-(C6-C14)아릴, -C(O)(C1-C3)알킬렌-C(O)R51, -C(O)(C1-C3)알킬렌-C(O)O-R52, -C(O)(C1-C3)알킬렌-O-C(O)-R53, -C(O)(C1-C3)알킬렌-S-R54, -C(O)(C1-C3)알킬렌-SOR55 또는 -C(O)(C1-C3)알킬SO2R56이고;
R10, R11, R13, R14, R16, R17, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R57, R58 및 R59는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, OH, -C(O)(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, (C3-C14)시클로알킬, (C6-C14)아릴, 4 내지 14원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴이며, 여기서 상기 언급된 각각의 탄화수소 기는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R13 및 R14는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R58 및 R59는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R44 및 R45는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R46 및 R47은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하거나;
또는 R49 및 R50은 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환됨)을 형성하고;
R15, R18, R19, R20, R22, R23, R48, R51, R52, R53, R55 및 R56은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R21 및 R54는 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-(C6-C14)아릴 또는 -(C1-C6)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴)이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서, A가또는
(상기 식에서,
G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CR29 또는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CR30R31-, -CR32R33-CR34R35-, -NR36-, -CR37R38NR39-, -O-, -S-, -CR40R41-O- 또는 -CR42R43-S-이고;
X는 CH 또는 N이고;
R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 할로-치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서, A가
(상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고; G2는 CR29 또는 N이고; G4는 O, S 또는 NR60이고;
R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 및 R60은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 CF3임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제2항에 있어서, A가
(상기 식에서,
G1, G2 및 G3 중 적어도 하나는 N이고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -CR30R31- 또는 -CR32R33-CR34R35-이고;
X는 N이고;
R30, R31, R32, R33, R34 및 R35는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F 또는 CF3임)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제4항에 있어서, G1, G2 및 G3 중 2개가 N이고, 나머지 G는 CR29이고;
Y1이 -CR32R33-CR34R35-이고;
Y2가 -CR30R31-이고;
R29가 H, 메틸, Cl, F, CF3이고;
R32, R33, R34 및 R35가 H이고;
R30 및 R31이 H이고;
X가 N인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제4항 또는 제5항에 있어서, G1 및 G3이 N이고, G2가 CR29이고;
Y1이 -CR32R33-CR34R35-이고;
Y2가 -CR30R31-이고;
R29가 H, 메틸, Cl, F 또는 CF3이고;
R32, R33, R34 및 R35가 H이고;
X가 N인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, Cl, F, Br, I 또는 메톡시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 메틸, 메톡시, Cl 또는 F로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -CH2-, -CH2CH2- 또는 결합이고; L2가 -CH2- 또는 NH인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이며; 이들 각각은 비치환되거나, 또는 메틸, 디메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CF3 또는 CH2Cl로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-(C6-C14)아릴, (C1-C3)알킬렌-(5 내지 14원 헤테로아릴), (C1-C3)알킬렌-CONR16R17, (C1-C3)알킬렌-O-R15, (C1-C3)알킬렌-NR13R14, (C1-C3)알킬렌-(3 내지 14원 시클로헤테로알킬) 또는 (C1-C3)알킬렌-S-(C6-C14)아릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2CH2CH2-페닐, -CH2-피리디닐, -CH2CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐, -CH2CH2-피리미디닐, -CH2C(O)NCH3CH3, -CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2C(O)NCH3CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-S-페닐, -CH2CH2-S-페닐 또는 -CH2CH2CH2-S-페닐이고;
R4가 -CH2C(O)CH3, -CH2C(O)CH2CH3, -CH2CH2C(O)CH3, -CH2-S-CH3, CH2-S-CH2CH3, -CH2-N(CH3)(CH3), -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CH2-NH-페닐, -CH2-CH2-N(CH3)(CH3), -CH2CH2-NHCH3, -CH2CH2-NH2 또는 -CH2CH2-NH-페닐인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib>
상기 식에서,
R1b는 H, NO2, SO2CF3, SO2(C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C3-C14)시클로알킬 또는 CN이고;
R2b는, R5b에 부착된 포화 시클릭 구조 및 NH에 부착된 불포화 시클릭 구조를 포함하는 2가 비시클릭 라디칼이며, R2b는 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된 (C1-C6)알킬, CN 또는 NH2 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
R3b 및 R4b는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C6-C14)아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, (C3-C14)시클로알킬, 할로겐 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬이며, 이들 각각이 H가 아닌 경우, 이들은 비치환되거나, 또는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐옥시, (C2-C8)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C8)알킬카르보닐, 카르복시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬아미노카르보닐, 디((C1-C8)알킬)아미노카르보닐, (C1-C8)알킬카르보닐아미노, (C1-C8)알킬카르보닐(C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 아미노술포닐, (C1-C8)알킬아미노술포닐 또는 디((C1-C8)알킬)아미노술포닐 (상기 언급된 각각의 탄화수소 기는 할로겐, 히드록실 또는 (C1-C8)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5b는, (C1-C6)알킬, 할로겐, OH, (C1-C3)알콕시, NH2 또는 중수소로 치환되거나 또는 비치환된 3 내지 8원 시클로헤테로알킬, (C3-C8)시클로알킬 또는 (C6-C14)아릴이고;
R6b는 Lb-R8b이고;
R7b는 히드록실, 시아노, 니트로, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)알콕시, (C2-C8)알케닐옥시, (C2-C8)알키닐옥시, 할로겐, (C1-C8)알킬카르보닐, 카르복시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, (C1-C8)알킬아미노카르보닐, 디((C1-C8)알킬)아미노카르보닐, (C1-C8)알킬카르보닐아미노, (C1-C8)알킬카르보닐((C1-C8)알킬)아미노, (C1-C8)알킬술포닐아미노, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬술피닐, (C1-C8)알킬술포닐, 아미노술포닐, (C1-C8)알킬아미노술포닐 또는 디((C1-C8)알킬)아미노술포닐이며, 상기 언급된 각각의 탄화수소 기는 할로겐, OH 또는 (C1-C8)알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Lb는 -(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알케닐렌-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(H)-, -(C1-C3)알킬C(O)-, -(C1-C3)알킬-C(O)O- 또는 결합이며, Lb는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 할로-치환된(C1-C4)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환되고;
R8b는 (C6-C14)아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 시클로헤테로알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬이며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, 할로-치환된(C1-C6)알킬 또는 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - Bcl-2 활성의 억제가 필요한 대상체에게 (i) 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (ii) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2 활성의 억제 방법.
- 증식성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 (i) 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (ii) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
- 제15항에 있어서, 질환, 장애 또는 증후군이 대상체에서 과다증식성이며, 상기 대상체는 동물이고, 상기 질환, 장애 또는 증후군은 암 또는 염증인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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