JP2013504536A - 癌の処置のためのbcl−2ファミリータンパク質阻害剤としてのスルホンアミド類 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Bcl−2ファミリータンパク質と結合し、かつ阻害するスルホンアミド化合物およびかかる阻害と関連する疾患の処置のためのそれらの使用に関する。その結果、本発明はスルホンアミド化合物、その組成物、その使用方法および製造方法を含み、ここで、かかる化合物は一般に作用機序がBcl−2ファミリータンパク質の阻害に基づく治療、より具体的に癌を含む増殖性疾患の治療に薬理学的に有用である。
Bcl−2ファミリータンパク質は癌および他の疾患と関連する抗アポトーシスタンパク質である。治療標的として研究中のBcl−2ファミリータンパク質はBcl−2(BCL2)、Bcl−xL(BCL2L1)、Bcl−w(BCL2L2)、A1(BCL2A1)およびMCL1(MCL1)を含む。多くの癌が1種以上のBcl−2ファミリータンパク質を発現し、癌細胞生存および化学療法への耐性にいたる。例えば、Bcl−2、t(14;18)の染色体転座は、いくつかの癌細胞で形質転換事象であり(Raffeld, et al. Cancer Research 1987, 47(10):2537-42)、これらの癌細胞は、RNAiに基づいて生存がBcl−2に依存すること(図1)および最近記載されたBcl−2ファミリータンパク質の小分子阻害剤への感受性(Oltersdorf, et al. Nature 2005, 435, 677-681; Deng et al. Cancer Cell 2007, 12(2), 171-185)が証明されている。本発明は、単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせて、Bcl−2ファミリータンパク質を阻害し、癌細胞のアポトーシスを促進する一群の化合物に関する。
本発明は、Bcl−2阻害により調節される疾患および/または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
Aは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はNHに結合し、該飽和環構造はR1に結合し、そしてAは非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、CNまたはNR10R11の1個以上で置換されており;
R1は3〜8員シクロヘテロアルキル基、(C3−C8)シクロアルキル基または(C6−C14)アリール基であり、それは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲン、OR57、NR58R59または重水素で置換されており;
L1は(C1−C3)アルキレン、(C1−C4)アルケニレン、−C(O)−、−C(O)O−、C(O)N−、−(C1−C3)アルキレン−C(O)−、−(C1−C3)アルキレン−C(O)O−または結合であり、ここで、L1は非置換であるかまたは(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)ハロアルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルの1個以上で置換されており;
L2は(C1−C3)アルキレン、NR9、−O−または−S−であり;
R2は(C6−C14)アリール基、5〜14員ヘテロアリール、3〜8員シクロヘテロアルキル基または(C3−C14)シクロアルキル基であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNの1個以上で置換されており;
R8は(C1−C6)アルキル、(C6−C14)アリール、(C3−C14)シクロアルキル、ハロゲンまたは3〜14員シクロヘテロアルキルであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、(C1−C6)アルキル、(C6−C14)アリールおよび(C3−C14)シクロアルキル)は、場合によりハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、OHまたはNR44R45から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R6およびR7は各々独立してH、NO2、−SO2CF3、−SO2(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C3−C14)シクロアルキルまたはCNであり;
R9はH、(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキレン−(C6−C14)アリール、−(C1−C3)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)、−(C1−C3)アルキレン−CONR46R47、−(C1−C3)アルキレン−O−R48、−(C1−C3)アルキレン(alkyene)−NR49R50、−(C1−C3)アルキレン−(3〜14員シクロヘテロアルキル)、−(C1−C3)アルキレン(alkyene)−S−(C6−C14)アリール基、−(C1−C3)アルキレン−C(O)R51、−(C1−C3)アルキレン−C(O)O−R52、−(C1−C3)アルキレン−O−C(O)−R53、−(C1−C3)アルキレン−S−R54、−(C1−C3)アルキレン−SOR55、−(C1−C3)アルキレン−SO2R56、−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−(C6−C14)アリール、−C(O)−(C1−C6)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−(3〜14員シクロヘテロアルキル)、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−C(O)NR46R47、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−O−R48、C(O)−(C1−C3)アルキレン−NR49R50、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−S−(C6−C14)アリール、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−C(O)R51、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−C(O)O−R52、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−O−C(O)−R53、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−S−R54、−C(O)−(C1−C3)アルキレン−SOR55またはC(O)−(C1−C3)アルキレン−SO2R56であり;
R10、R11、R13、R14、R16、R17、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R57、R58およびR59は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、OH、−C(O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、(C3−C14)シクロアルキル、(C6−C14)アリール、4〜14員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C14)シクロアルキル)、(C6−C14)アリール、ならびに−C(O)−(C1−C6)アルキル基および(C1−C6)アルコキシ基の(C1−C6)アルキル部分)は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、d((C1−C6)アルキル)アミノまたはシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
またはR16およびR17は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR58およびR59は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR44およびR45は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR46およびR47は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR49およびR50は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
R15、R18、R19、R20、R22、R23、R48、R51、R52、R53、R55およびR56は各々独立して−(C1−C6)アルキレン−(C6−C14)アリールまたは−(C1−C6)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNの1個以上で置換されており;
R21およびR54は各々独立して(C6−C14)アリール、5〜14員ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキレン−(C6−C14)アリールまたは−(C1−C6)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNの1個以上で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩をここに提供する。
XはCHまたはNであり;
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42およびR43は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたは(C3−C14)シクロアルキルである。好ましくは、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42およびR43は各々独立してH、メチル、エチル、プロピル、F、Cl、CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Y1およびY2が独立して−CR30R31−、−CR32R33−CR34R35−であり;
XがNであり、R30、R31、R32、R33、R34およびR35が各々独立してH、メチル、エチル、プロピル、Cl、FまたはCF3である;式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の好ましい態様において、G1およびG3はNである。
さらに別の好ましい態様において、Y1は−CH2CH2−であり、Y2は−CH2−である。他の態様において、XはCHである。他の好ましい態様において、XはNである。
他の態様において、XがCHであるとき、XはR1のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルのヘテロ原子に結合し、L1は結合である。
Y1が−CR32R33−CR34R35−であり;
Y2が−CR30R31−であり;
R29がH、メチル、Cl、FまたはCF3であり;
R32、R33、R34およびR35がHであり;
R30およびR31がHであり;
XがNである、式(I)の化合物を含む。
Aが:
ここで、XがCHまたはNであり;G2がCR29またはNであり;G4がO、SまたはNR60であり;
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35およびR60が各々独立してH、メチル、エチル、プロピル、Cl、FまたはCF3である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の態様において、本発明はL1が−CH2−、−CH2CH2−または結合であり;L2が−CH2−またはNHである式(I)の化合物を含む。
またはR16およびR17はそれらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキル(好ましくは、ピペリジニルまたはピペラジニル)または5〜14員ヘテロアリール(好ましくは、ピリジニルまたはピリミジニル)を形成し、この各々は置換されているかまたは非置換である。
R1bはH、NO2、SO2CF3、SO2(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C3−C14)シクロアルキル基またはCNであり;
R2bは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はNHに結合し、該飽和環構造はR5bに結合し、ここで、R2bは非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、CNまたはNH2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R3bおよびR4bは各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C14)アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、(C3−C14)シクロアルキル基、ハロゲンまたは3〜14員シクロヘテロアルキル基であり、H以外であるとき、各々は非置換であるかまたはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、ハロゲン、(C1−C8)アルキルカルボニル、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1−C8)アルキルアミノ、ジ((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルアミノカルボニル、ジ((C1−C8)アルキル)アミノカルボニル、(C1−C8)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C8)アルキルカルボニル((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C8)アルキルチオ、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1−C8)アルキルアミノスルホニルまたはジ(C1−C8)アルキルアミノスルホニルの1個以上で置換されていてよく、ここで、上記炭化水素の各々(例えば、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ならびに(C2−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、(C1−C8)アルキルカルボニル、(C1−C8)アルコキシカルボニル、(C1−C8)アルキルアミノ、ジ(C1−C8)アルキルアミノ、(C1−C8)アルキルアミノカルボニル、ジ((C1−C8)アルキル)アミノカルボニル、(C1−C8)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C8)アルキルカルボニル((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C8)アルキルチオ、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、(C1−C8)アルキルアミノスルホニルおよびジ((C1−C8)アルキル)アミノスルホニルの(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルおよび(C2−C8)アルキニル部分)は、場合によりハロゲン、OHまたは(C1−C8)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5bは3〜8員シクロヘテロアルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C6−C14)アリールであり、それは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲン、OH、(C1−C3)アルコキシ、NH2または重水素で置換されており;
R7bはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、ハロゲン、(C1−C8)アルキルカルボニル、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1−C8)アルキルアミノ、ジ(C1−C8)アルキルアミノ、(C1−C8)アルキルアミノカルボニル、ジ((C1−C8)アルキル)アミノカルボニル、(C1−C8)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C8)アルキルカルボニル((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C8)アルキルチオ、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1−C8)アルキルアミノスルホニルまたはジ((C1−C8)アルキル)アミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素の各々(例えば、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ならびに(C2−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、(C1−C8)アルキルカルボニル、(C1−C8)アルコキシカルボニル、(C1−C8)アルキルアミノ、ジ(C1−C8)アルキルアミノ、(C1−C8)アルキルアミノカルボニル、ジ((C1−C8)アルキル)アミノカルボニル、(C1−C8)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C8)アルキルカルボニル((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C8)アルキルチオ、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、(C1−C8)アルキルアミノスルホニルおよびジ((C1−C8)アルキル)アミノスルホニルの(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニルおよび(C2−C8)アルキニル部分)は、場合によりハロゲン、OHまたは(C1−C8)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Lbは−(C1−C3)アルキレン−、−(C2−C4)アルケニレン−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(H)−、−(C1−C3)アルキルC(O)−、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−または結合であり、ここで、Lbは非置換であるかまたは(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルの1個以上で置換されており;
R8bは(C6−C14)アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜8員シクロヘテロアルキルまたは(C3−C14)シクロアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
nは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
N−(7−((2S)−1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル−スルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((4'−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−ブロモビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−5−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−3−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−1−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2,6−ジクロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−1−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン−スルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−3−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
N−{(R)−7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(2−クロロ−7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−(1−((S)−1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニルメチル]−4−ジューテロ−ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−[(R)−3−(イソプロピル−メチル−アミノ)−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−{1−[(R)−1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イル)−エチル]−4−ジューテロピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{6−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
N−{7−[1−(3'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−(1−((2'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;および
(R)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。
N−(7−((2S)−1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル−スルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((4'−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−ブロモビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−3−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
およびN−{6−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩のような化合物。
(i)本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物;および
(ii)少なくとも1種の別の薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物;
を投与する過程を含み、ここで、該少なくとも1種の別の薬剤は抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である。
ここで使用する“アルキル”は直鎖または分枝鎖炭化水素(CnH2n+1)を意味する。1〜5個の炭素を有するアルキル基は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)を含むが、これらに限定されない。用語“アルキレン”は、2個所の結合部位を含むアルキル基を意味する。アルキレン基は直鎖(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−など)または分枝鎖(例えば、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−C(CH3)2−CH2−など)であり得る。適当なアルキレン基は、1個所だけでなく2個所の結合部位を有する以外、上にアルキルについて定義したとおりである。
用語C(O)は、ケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体であれ、−C=O基を意味すると解釈すべきである。同様に、S(O)は−S=O基を意味する。
本発明の化合物を、特に、ここに含まれる記載の点から、化学分野で周知の方法に準じる合成経路により合成できる。出発物質は、一般にAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)のような商業的供給源がら入手可能であるかまたは当業者に周知の方法を使用して容易に製造される(例えば、一般にF. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag(またBeilstein online databaseを介しても入手可能)に記載の方法により製造)。
塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基から形成できる。
MS (ESI) m/e (M+H+): 512.2。
MS (ESI) m/e (M+H+): 553.6。
MS (ESI) m/e (M+H+): 271.36。
MS (ESI) m/e (M+H+) = 251.28。
MS (ESI) m/e (M+H+): 269.73。
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 310.4。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.09 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.32 Hz, 2H)。
MS (ESI) m/e (M-H)- = 318.3。
MS (ESI) m/e (M-H)- = 336.3。
MS [m/z; (M+1)+]: 319.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9H), 3.05 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 4.10 (br. s., 2H)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 787.4。
MS [m/z; (M+1)+]: 776.5。
MS [m/z; (M+1)+]: 790.5。
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 773.5。
MS (ESI) m/e (M+H+): 687.3。
MS [m/z; (M+1)+]: 676.5。
MS [m/z; (M+1)+]: 690.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
MS (ESI) m/e (M-H)-: 217.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.28 - 7.37 (m, 2H); 7.15 - 7.17 (m, 1H)。
MS (ESI) m/e (M+H)+: 344.5。
MS (ESI) m/e (M+H)+: 300.4。
MS (ESI) m/e (M+H+): 313.8。
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 268.15。
MS (ESI) m/e (M+H+): 283.3。
MS (ESI) m/e (M+H+): 331.88。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.80 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.53 (t, J=5.81 Hz, 2H), 2.11 (br. s., 2H), 1.49 (s, 9H), 0.20 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.64 - 4.91 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.11 (td, J=6.57, 3.03 Hz, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 6.36 (br. s., 2H), 4.41-4.53 (d, J=48 Hz, 1H), 3.37 (t, J=9.85 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.47 (m, 7H), 4.72 - 5.00 (m, 1H), 3.62 - 3.65 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 - 3.59 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.25 - 3.42 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 1H), 2.28 - 2.63 (m, 4H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz ), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 2.11 (3H, s)。
実測値 m/z ES+ = 358.5 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, t), 7.30 (2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.90 (4H, s), 3.51 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.36 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.27 (3H, d, J =6.6 Hz)。
実測値 m/z ES+ = 314.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, t), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, t), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.58 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.25 (4H, t, J = 6.1 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.23-7.33 (m, 2 H), 7.13-7.20 (m, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.46 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=7.0 Hz, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.35 - 8.06 (m, 23 H), 5.12 - 5.63 (m, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 - 7.33 (m, 8 H), 5.98 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 2 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.16 - 7.32 (m, 8 H), 6.21 (s, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 4 H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.17 (t, J=7.0 Hz, 2 H)。
1:1 CH2Cl2:メタノール(6ml)中の、アミン(V)(1当量)、ケトン(IX)(1当量)、酢酸(0.2当量)および粉末状モレキュラー・シーブの溶液(約330mg/mmol, V)を、0℃で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を加え、反応物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(CH2Cl2中0〜100%メタノール)。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.66 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.03, 2.01 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.17-7.41 (m, 9H), 7.06-7.10 (m, 3H), 6.80 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.51 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.11-3.17 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.76-2.85 (m, 4H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 5H), 1.45-1.55 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 841.50
HPLC 保持時間=3.13分(Agilent 1100 HPLC系;Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%FA含有, 7.75分)。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
HR-MS (m/z, MH+): 873.57。
N−(7−((2S)−1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
主要なジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.64 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 9H), 7.07-7.11 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.13-3.18 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.74-2.81 (m, 3H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 3 H), 2.21 (s, 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.02 Hz, 3H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 855.51。
N−(7−((2S)−1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
主要なジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.34 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.11-8.25 (s, 1H), 8.0 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.30-7.58 (m, 9H), 7.12-7.25 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.60-4.79 (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.04-3.27 (m, 4H), 2.68-2.99 (m, 10H), 2.44-2.64 (m, 3H), 2.01-2.32 (m, 3H), 1.55-2.00 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.02 Hz, 3H);
HR-MS (m/z, MH+): 942.57。
(R)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((4'−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HR-MS (m/z, MH+): 912.09。
(R)−N−(7−(1−((4'−ブロモビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HR-MS (m/z, MH+): 973.01。
(R)−N−(7−(1−(2−ブロモベンジル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HR-MS (m/z, MH+): 896.90。
N−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−5,5−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニルメチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.34 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.09-7.27 (m, 5H), 6.79-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-4.19 (m, 1H), 3.11-3.84 (m, 9H), 2.49-2.96 (m, 10H), 2.38 (bs, 2H), 1.62-2.22 (m, 8H), 1.55 (bs, 2H.), 1.29 (bs, 4H), 1.05 (bs, 6H), 0.9 (s, 2H);
TOF MS ES+ (M+H+): 1002.47;
HPLC 保持時間=1.84分 (Agilent 1100 HPLC系;Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%FA含有)。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 970.29。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 960.34。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 928.28。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 832.31
保持時間=3.09分。
N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
保持時間=4.86分。
N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
保持時間=5.19分。
N−(4−(N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)スルファモイル)−2−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)−N−(2−(フェニルチオ)エチル)アセトアミド
HPLC 保持時間=4.55分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.75分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.68分。
N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)ペンタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=5.33分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−5−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.56分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.46分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−3−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.37分。
(R)−3−(4−(N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)スルファモイル)−2−ニトロフェニルアミノ)−N,N−ジメチル−4−(フェニルチオ)ブタンアミド
HPLC 保持時間=4.03分。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.46分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.69分。
4−((R)−1−ベンジルオキシメチル−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.42分。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−1−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.47分。
N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−2−メチルピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.76分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 994.29;
HPLC 保持時間=3.69分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 976.25;
HPLC 保持時間=3.49分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.48分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.26分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.09分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.83分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.58分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.15分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−メトキシビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.57分。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−3−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.39分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2,6−ジクロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 996.20;
HPLC 保持時間=3.55分。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−1−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.55分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−クロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 962.24;
HPLC 保持時間=3.45分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(3,5−ジクロロフェニルチオ)−4−(ジメチルアミノ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 996.19;
HPLC 保持時間=3.60分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=6.97分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)ペンタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=5.02分。
N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)プロパン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.75分。
N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)プロパン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=5.07分。
(R)−N−(7−(1−(2−(ブタ−2−イニルオキシ)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間= 3.07分。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−3−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間= 3.36分。
N−{(S)−7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.42分。
N−{(R)−7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.42分。
(R)−N−(2−クロロ−7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.58分。
N−(7−(1−(1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 942.28;
HPLC 保持時間=3.41分。
N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(2−(フェニルチオ)エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.62分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.26分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−シアノ−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.05分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 1033.37;
HPLC 保持時間=3.74分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 1001.31;
HPLC 保持時間=3.43分。
N−{7−[1−(4'−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−[(R)−1−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.36分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.76分。
N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)ペンタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=5.33分。
(R)−N−(7−(4−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−4−メトキシシクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=cis/trans混合物:3.96分および4.02分。
(R)−N−(7−(4−(2−ブロモベンジル)−4−メトキシシクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 925.21;
HPLC 保持時間=3.67分。
N−(7−(4−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチレン)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 925.26;
HPLC 保持時間=6.71分。
N−(7−(4−ベンジリデンシクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
TOF MS ES+ (M+H+): 815.27;
HPLC 保持時間=3.64分。
(R)−N−(7−(4−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=cis/trans混合物:3.70分および3.81分。
N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (m, 1H), 1.48 - 1.77 (m, 3H), 1.83 - 2.15 (m, 4H), 2.18 - 2.60 (m, 8H), 2.76 - 3.16 (m, 5H), 3.21 - 3.45 (m, 2H), 3.51 - 3.94 (m, 6H), 4.69 - 4.97 (m, 1H), 6.52 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.10 - 7.51 (m, 13H), 7.79 (dd, J = 9.09, 2.02 Hz, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H);
MS [M+H]+ = 988.27;
HPLC 保持時間=3.66分(Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1ml/分;5〜95%ACN/水, 0.1%ギ酸含有;7.75分 ラン)。
N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
MS [M+H]+: 946.26。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 996.26。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 1038.28。
N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 1014.25。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 1028.33。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 909.30。
(R)−N−(6−(1−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 956.27。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.45分。
N−(7−(1−((S)−1−(4'−クロロビフェニル−2−イル)エチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.89分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=4.37分。
(R)−N−(7−(4−((4'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)−4−メトキシ−1−ジューテロシクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間= 4.92分。
4−((R)−1−ベンジルオキシメチル−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−N−{7−[4−ジューテロ−1−(4'−クロロ−4−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.47分。
N−(7−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−4,4−ジメチル−シクロヘキサ−1−エニルメチル]−4−ジューテロ−ピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−[(R)−3−(イソプロピル−メチル−アミノ)−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.71分。
4−((R)−3−アミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−N−{7−[4−ジューテロ−1−(4'−クロロ−4−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.34分。
4−((2R)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.61分。
4−((2R)−4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=7.89分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.46分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.73分。
N−{7−[4−ジューテロ−1−(4'−クロロ−4−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.51分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(フェニルチオ)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.71分。
N−(7−{1−[(R)−1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イル)−エチル]−4−ジューテロピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.45分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(1−(2−フルオロフェニルチオ)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.49分。
N−(7−{1−[(S)−1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イル)−エチル]−4−ジューテロピペリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.46分。
(R)−N−(7−(1−((4'−クロロ−4−フルオロビフェニル−2−イル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.51分。
N−(7−(1−(1−(2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)エチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−D−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.76分。
(R)−N−(7−(1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)−4−ジューテロピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−モルホリノ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.73分。
N−{6−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−イル}−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.06, 1.89 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.14 - 7.39 (m, 9H), 6.99 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.37 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 2.64 Hz, 4H), 3.24 - 3.31 (m, 4H), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 5H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.36 (m, 5H), 2.15 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 11.96 Hz, 2H), 1.71 (td, J = 13.88, 5.85 Hz, 1H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.31 - 1.42 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 973.30;
HPLC 保持時間=3.50分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%FA)。
N−{6−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.09, 2.53 Hz, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 10H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.01 (br, s, 1H), 3.80 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 6H), 2.31 - 2.48 (m, 3H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.65 - 1.96 (m, 5H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 931.28;
HPLC 保持時間=3.39分 (Agilent 1100 HPLC 系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%ギ酸)。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
MS [m/z; (M+1)+]: 859.7。
MS [m/z; (M+1)+]: 759.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.44 (q, J = 9.87 Hz, 2H), 1.51 - 1.78 (m, 4H), 1.87 - 2.01 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.82 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.39 - 7.51 (m, 6H), 7.90 (dd, J = 9.03, 1.51 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 959.28;
HPLC 保持時間=3.60分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%FA)。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−アゼパン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
MS [m/z; (M+1)+]: 873.8。
MS [m/z; (M+1)+]: 773.6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 6H), 7.31 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 8H), 3.22 - 3.33 (m, 2H), 2.64 - 2.86 (m, 4H), 2.45 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 7H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.44 (q, J = 9.87 Hz, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 973.29;
HPLC 保持時間=3.57分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%ギ酸)。
N−{7−[1−(4'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−メチル−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル}−4−((R)−3−モルホリン−4−イル−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
MS [m/z; (M+1)+]: 873.8。
MS [m/z; (M+1)+]: 773.6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 1H), 7.90-8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.84 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 4H), 7.34 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.22 − 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 4.06 - 4.21 (m, 3H), 3.89 - 4.03 (m, 4H), 3.62 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 2.95 - 3.14 (m, 4H), 2.81 - 2.92 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 3H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.31 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 1.21-1.27 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H);
HR-MS (m/z, MH+): 973.29;
HPLC 保持時間=3.59分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%ギ酸)。
実施例97
N−{7−[1−(3'−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル}−4−((R)−3−ジメチルアミノ−1−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.01, 9.03 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.12-7.43 (m, 11H), 6.71 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.62-2.96 (m, 8H), 2.49-2.58 (m, 7H), 2.12 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 928.55;
HPLC 保持時間=3.38分(Agilent 1100 HPLC 系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム;流速=1.0ml/分;濃度勾配=5〜95%アセトニトリル/水, 0.1%FA含有, 7.75分)。
N−(7−(1−((2'−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−4−((R)−4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.32分。
(R)−4−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−N−(7−(1−((4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−3−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
HPLC 保持時間=3.69分。
生物学アッセイセクション
IC50の決定方法
本方法においては、BCL−2阻害剤の特徴付けのための表面プラズモン共鳴(SPR)に基づくバイオセンサー(BiacoreTM, GE Healthcare, Uppsala, Sweden)を使用する。
BiacoreTMは表面プラズモン共鳴(SPR)の現象を結合相互作用の検出および測定に利用する。典型的Biacore実験において、相互作用分子の一方(リガンド)を可撓性デキストランマトリックスに固定化し、相互作用相手(アナライト)を表面上を流す。結合相互作用はセンサー表面の質量増加と、センサー表面近位の媒体の屈折率の対応する直接変化をもたらす。屈折率またはシグナルの変化を、共鳴単位(R.U.)で記録する。複合体の会合および脱会合によるシグナル変化を非侵襲性の方法で、連続的かつリアルタイムにモニターし、その結果をセンサーグラムの形式で記録する。
溶液阻害アッセイ形式:
BiacoreTM A100(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)をここに記載する実験の実施に使用した。センサー表面調製および全相互作用分析実験を25℃で行った。試薬をGE Healthcareから購入した。10mM Hepes、pH7.4、150mM 塩化ナトリウム、1.25mM ジチオスレイトール、3%ジメチルスルホキシドおよび0.05%polysorbate 20含有ランニングバッファーを全分析に使用した。
ビオチニル化BAK、BADおよびNOXAペプチドをランニングバッファーに10nMに希釈し、ペプチド表面密度が50〜100R.U.の範囲になるようにストレプトアビジン(センサーチップSA)で予め誘導したセンサー表面に捕捉させた。ペプチド捕捉表面を500μM PEO2−ビオチンでブロックした。各フローセルのブランク検出スポットを同様にPEO2−ビオチンでブロックし、競合アッセイの参照スポットとして役立てた。
Claims (18)
- 式(I):
Aは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はNHに結合し、該飽和環構造はR1に結合し、そしてAは非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、CNまたはNR10R11から独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R1は3〜8員シクロヘテロアルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C6−C14)アリール基であり、それは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲン、OR57、NR58R59または重水素で置換されており;
L1は(C1−C3)アルキレン、(C1−C4)アルケニレン、−C(O)−、−C(O)O−、C(O)N−、−(C1−C3)アルキレンC(O)−、−(C1−C3)アルキレン−C(O)O−または結合であり、ここで、L1は非置換であるかまたは(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
L2は(C1−C3)アルキレン、NR9、−O−または−S−であり;
R2は(C6−C14)アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜8員シクロヘテロアルキルまたは(C3−C14)シクロアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNの1個以上で置換されており;
R8は(C1−C6)アルキル、(C6−C14)アリール、C3−C14)シクロアルキル、ハロゲンまたは3〜14員シクロヘテロアルキルであり、ここで、上記炭化水素基のいずれも場合によりハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、OHまたはNR44R45から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C1−C6)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)、(C1−C6)アルキレン−CONR16R17、(C1−C6)アルキレン−O−R15、(C1−C6)アルキレン−NR13R14、(C1−C6)アルキレン−(3〜14員シクロヘテロアルキル)、(C1−C3)アルキレン−S−(C6−C14)アリール、(C1−C6)アルキレン−COR18、(C1−C6)アルキレン−C(O)O−R19、(C1−C6)アルキレン−O−C(O)−R20、(C1−C3)アルキレン−S−R21、(C1−C3)アルキレン−SOR22または(C1−C3)アルキレン−SO2R23であり;
R6およびR7は各々独立してH、NO2、SO2CF3、SO2(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C3−C14)シクロアルキルまたはCNであり;
R9はH、(C1−C6)アルキル、−(C1−C3)アルキレン−(C6−C14)アリール、−(C1−C3)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)、−(C1−C3)アルキレン−CONR46R47、−(C1−C3)アルキレン−O−R48、−(C1−C3)アルキレン−NR49R50、−(C1−C3)アルキレン−(3〜14員シクロヘテロアルキル)、−(C1−C3)アルキレン−S−(C6−C14)アリール、−(C1−C3)アルキレン−C(O)R51、−(C1−C3)アルキレン−C(O)O−R52、−(C1−C3)アルキレン−O−C(O)−R53、−(C1−C3)アルキレン−S−R54、−(C1−C3)アルキレン−SOR55、−(C1−C3)アルキレン−SO2R56、−C(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C3)アルキレン−(C6−C14)アリール、−C(O)(C1−C3)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)、−C(O)(C1−C3)アルキレン−(3〜14員シクロヘテロアルキル(alky))、−C(O)(C1−C3)アルキレン−CONR46R47、−C(O)(C1−C3)アルキレン−O−R48、−C(O)(C1−C3)アルキレン−NR49R50、−C(O)(C1−C3)アルキル−S−(C6−C14)アリール、−C(O)(C1−C3)アルキレン−C(O)R51、−C(O)(C1−C3)アルキレン−C(O)O−R52、−C(O)(C1−C3)アルキレン−O−C(O)−R53、−C(O)(C1−C3)アルキレン−S−R54、−C(O)(C1−C3)アルキレン−SOR55または−C(O)(C1−C3)アルキルSO2R56であり;
R10、R11、R13、R14、R16、R17、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R57、R58およびR59は各々独立してH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、OH、−C(O)(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、(C3−C14)シクロアルキル、(C6−C14)アリール、4〜14員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ((C1−C6)アルキル)アミノまたはシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
またはR13およびR14はそれらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR16およびR17は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR58およびR59は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR44およびR45は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR46およびR47は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
またはR49およびR50は、それらが結合しているNと一体となって4〜8員シクロヘテロアルキルまたは5〜14員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり;
R15、R18、R19、R20、R22、R23、R48、R51、R52、R53、R55およびR56は各々独立して−(C1−C6)アルキレン−(C6−C14)アリールまたは−(C1−C6)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
R21およびR54は各々独立して(C6−C14)アリール、5〜14員ヘテロアリール、−(C1−C6)アルキレン−(C6−C14)アリールまたは−(C1−C6)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNから独立して選択される1個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aが:
G1、G2およびG3が各々独立してCR29またはNであり;
Y1およびY2は各々独立して−CR30R31−、−CR32R33−CR34R35−、−NR36−、−CR37R38−NR39−、−O−、−S−、−CR40R41−O−または−CR42R43−S−であり;
XがCHまたはNであり;
R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42およびR43が各々独立してH、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたは(C3−C14)シクロアルキルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - G1、G2およびG3の2個がNであり、残りのGがCR29であり;
Y1が−CR32R33−CR34R35−であり;
Y2が−CR30R31−であり;
R29がH、メチル、Cl、FまたはCF3であり;
R32、R33、R34およびR35がHであり;
R30およびR31がHであり;
XがNである;
請求項4に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - G1およびG3がNであり、G2がCR29であり;
Y1が−CR32R33−CR34R35−であり;
Y2が−CR30R31−であり;
R29がH、メチル、Cl、FまたはCF3であり;
R32、R33、R34およびR35がHであり;
XがNである;
請求項4または5に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、エチル、プロピル、Cl、F、Br、Iまたはメトキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されている;
請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、メトキシ、ClまたはFで置換されている;
請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - L1が−CH2−、−CH2CH2−または結合であり;L2が−CH2−またはNHである;
請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、ジメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3またはCH2Clから独立して選択される1個以上の置換基で置換されている;
請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4が独立して(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルキレン−(C6−C14)アリール、(C1−C3)アルキレン−(5〜14員ヘテロアリール)、(C1−C3)アルキレン−CONR16R17、(C1−C3)アルキレン−O−R15、(C1−C3)アルキレン−NR13R14、(C1−C3)アルキレン−(3〜14員シクロヘテロアルキル)または(C1−C3)アルキレン−S−(C6−C14)アリールである;
請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が−CH2−フェニル、−CH2CH2−フェニル、−CH2CH2CH2−フェニル、−CH2−ピリジニル、−CH2CH2−ピリジニル、−CH2−ピリミジニル、−CH2CH2−ピリミジニル、−CH2C(O)NCH3CH3、−CH2C(O)NHCH3、−CH2CH2C(O)NCH3CH3、−CH2−O−CH3、−CH2−O−CH2CH3、−CH2−S−フェニル、−CH2CH2−S−フェニルまたは−CH2CH2CH2−S−フェニルであり;
R4が−CH2C(O)CH3、−CH2C(O)CH2CH3、−CH2CH2C(O)CH3、−CH2−S−CH3、CH2−S−CH2CH3、−CH2−N(CH3)(CH3)、−CH2−NHCH3、−CH2−NH2、−CH2−NH−フェニル、−CH2−CH2−N(CH3)(CH3)、−CH2CH2−NHCH3、−CH2CH2−NH2または−CH2CH2−NH−フェニルである;
請求項1〜11のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ib):
R1bはH、NO2、SO2CF3、SO2(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C3−C14)シクロアルキルまたはCNであり;
R2bは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はNHに結合し、該飽和環構造はR5bに結合し、ここでR2bは非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、CNまたはNH2の1個以上で置換されていてよく;
R3bおよびR4bは独立してH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C14)アリール、5〜14員ヘテロアリール、(C3−C14)シクロアルキル、ハロゲンまたは3〜14員シクロヘテロアルキルであり、その各々は、Hであるとき以外、非置換であるかまたはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C8)アルコキシ,(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、ハロゲン、(C1−C8)アルキルカルボニル、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1−C8)アルキルアミノ、ジ((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルアミノカルボニル、ジ((C1−C8)アルキル)アミノカルボニル、(C1−C8)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C8)アルキルカルボニル(C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルスルホニルアミノ,(C1−C8)アルキルチオ、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1−C8)アルキルアミノスルホニルまたはジ((C1−C8)アルキル)アミノスルホニルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、ここで、上記炭化水素の各々は場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C8)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5bは3〜8員シクロヘテロアルキル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C6−C14)アリールであり、それは非置換であるかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲン、OH、(C1−C3)アルコキシ、NH2または重水素で置換されており;
R6bはLb−R8bであり;
R7bはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C2−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、ハロゲン、(C1−C8)アルキルカルボニル、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1−C8)アルキルアミノ、ジ(C1−C8)アルキルアミノ、(C1−C8)アルキルアミノカルボニル、ジ((C1−C8)アルキル)アミノカルボニル、(C1−C8)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C8)アルキルカルボニル((C1−C8)アルキル)アミノ、(C1−C8)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C8)アルキルチオ、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(C1−C8)アルキルアミノスルホニルまたはジ((C1−C8)アルキル)アミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素の各々は、場合によりハロゲン、OHまたは(C1−C8)アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
Lbは−(C1−C3)アルキレン−、−(C2−C4)アルケニレン−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(H)−、−(C1−C3)アルキルC(O)−、−(C1−C3)アルキル−C(O)O−または結合であり、ここで、Lbは非置換であるかまたは(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキルまたは(C3−C8)シクロアルキルの1個以上で置換されており;
R8bは(C6−C14)アリール、5〜14員ヘテロアリール、3〜8員シクロヘテロアルキルまたは(C3−C14)シクロアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキルまたはCNから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており;
nは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - (i)治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または(ii)請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与する過程を含む、Bcl−2活性の阻害方法。
- (i)治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または(ii)請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与する過程を含む、増殖性疾患の処置方法。
- 疾患、障害または症候群が過増殖であり、ここで、該対象が動物であり、該疾患、障害または症候群が癌または炎症である、請求項15に記載の処置方法。
- 治療に使用するための請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
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