LT6064B - Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai - Google Patents

Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT6064B
LT6064B LT2012092A LT2012092A LT6064B LT 6064 B LT6064 B LT 6064B LT 2012092 A LT2012092 A LT 2012092A LT 2012092 A LT2012092 A LT 2012092A LT 6064 B LT6064 B LT 6064B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
benzenesulfonamide
trifluoro
phenylethyl
thio
sulfonyl
Prior art date
Application number
LT2012092A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2012092A (lt
Inventor
Daumantas Matulis
Virginija Dudutienė
Asta Zubrienė
Original Assignee
Vilniaus Universitetas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vilniaus Universitetas filed Critical Vilniaus Universitetas
Priority to LT2012092A priority Critical patent/LT6064B/lt
Priority to PCT/LT2012/000007 priority patent/WO2014062044A1/en
Priority to US14/435,649 priority patent/US9725467B2/en
Priority to EP12810437.9A priority patent/EP2914583B1/en
Publication of LT2012092A publication Critical patent/LT2012092A/lt
Publication of LT6064B publication Critical patent/LT6064B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Išradimas yra priskiriamas naujiems junginiams - fluorintiems benzensulfonamidams, turintiems bendrą struktūrinę formulę (I). Junginiai gal būti panaudoti biomedicinoje kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes jie slopina fermentus, kurie dalyvauja ligos progresavime.

Description

Technikos sritis
Išradimas yra priskiriamas naujiems aromatiniams sulfonamidų dariniams, kurie galėtų būti potencialiai naudojami biomedicinoje kaip aktyvūs farmacinių preparatų komponentai, dėl jų savybės slopinti fermentus, dalyvaujančius ligos plitime.
Tarp šiame išradime aprašomų fermentų yra skirtingi metalo (daugiausia cinko) jonų turintys baltymai, tokie kaip karboanhidrazės ir metaloproteinazės.
Technikos lygis
Karboanhidrazės yra cinką turintys fermentai, kurie katalizuoja grįžtamąją anglies dioksido hidratacijos reakciją. Fermentai dalyvauja esminiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su kvėpavimu, CO2/bikarbonato transportavimu tarp plaučių ir metabolizuojančių audinių, pH ir CO2 homeostaze, elektrolitų sekrecija daugelyje audinių/organų, ir pan. Žmoguje yra atpažinta 15 karboanhidrazės (CA) izofermentų, iš kurių 12 yra aktyvūs, o 3 pasyvūs, su karboanhidraze susiję baltymai. 12 aktyvių izoformų turi skirtingas subląstelines lokalizacijas, iš kurių 5 yra citozolinės, 4 yra prijungtos prie membranos, 2 yra mitochondrinės ir 1 yra sekretuojama. Pagrindinė karboanhidrazės slopiklių klasė yra aromatiniai ir heterocikliniai slopikliai, turintys sulfonamido grupę. Sulfonamido klasės karboanhidrazės slopikliai yra plačiai naudojami kaip terapiniai agentai, skirti įvairių ligų gydymui, nes 15 karboanhidrazės izoformų yra plačiai pasiskirstę daugelyje ląstelių, audinių ir organų, kur jie yra atsakingi už esmines fiziologines funkcijas. Kita panašių baltymų klasė yra metaloproteinazės, proteolitiniai fermentai, kuriems yra būdinga padidėjusi ekspresija įvairių vėžio plitimo stadijų metu. Sulfonamidiniai slopikliai turi didelį potencialą metaloproteinazių slopinimui.
Karboanhidrazės dalyvauja daugelyje esminių fiziologinių procesų, todėl padidėjęs CA izoformų aktyvumas arba ekspresija sąlygoja pastebimas patologines pasekmes. CA katalitinio aktyvumo reguliavimas naudojant slopinimą arba aktyvavimą suteikia terapinę perspektyvą.
Yra keletas ligų, turinčių charakteringai išbalansuotą bendrą virsmą tarp anglies dioksido ir bikarbonato, kas sąlygoja pH pakitimą, jonų transporto sutrikdymą, skysčių sekreciją, ir pan. CA aktyvatoriai galėtų turėti farmakologinį pritaikymą patologijose, kur yra susilpnėjęs gebėjimas mokytis ir nusilpusi atmintis, kaip Alzheimerio liga arba senėjimas (Temperini, C. ir kiti, (2009), Drug Design of ZincEnzyme Inhibitors: Functional, Structural, and Disease Applications', Eds.: Supuran, C. T. and Winum, J.-Y., VViley: Hoboken, NJ, p 473). Nors karboanhidrazės slopikliai dažniausiai yra naudojami kaip antiglaukominiai agentai, jie taip pat yra naudojami kitų ligų gydymui: tinklainės ir smegenų edemai (CA I slopikliai) (Gao, B.B. ir kiti, (2007), Nat. Med. 13. 181), aukščio ligai (CA II slopikliai) (Basnyat, B. ir kiti, (2003), High Alt. Med. Biol. 4, 45), epilepsijai (CA II, CA VII, CA XIV slopikliai) (Hen, N. ir kiti, (2011), J. Med. Chem. 54, 3977. Su keletu naujų susintetintų CA VA, CA VB, CA XII ir CA IX slopiklių, kurie pretenduoja būti vaistais nuo nutukimo ir prieš vėžį arba diagnostinėmis priemonėmis vėžiui nustatyti, yra atliekami klinikiniai tyrimai (De Simone, G. ir kiti, (2008), Curr. Pharm. Dės. 14, 655; Guler, O. O. ir kiti, (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516). Buvo nustatyta, kad CA slopikliai sulėtina leukemijos, melanomos, plaučių, kiaušidžių, storosios žarnos, inkstų, prostatos, krūties ir CNS vėžinių ląstelių augimą (Supuran, C. T. ir kiti, (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867; Guler, O.O. ir kiti, (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516; De Simone, G. ir kiti, (2010), Biochim. Biophys. Actą, 1804. 404; Battke, C. ir kiti, (2011), Cancer Immunol. Immunother. 60, 649). Būtent IX ir XII karboanhidrazės yra tiesiogiai susijusios su vėžio vystymusi. Yra žinomas CA IX-specifinio slopiklių rinkinio panaudojimas išankstinės vėžio ir navikinės būsenos aptikimui ir gydymui (WO 2004/048544). Yra paskelbta keletas pranešimų dėl CA XIII dalyvavimo spermos judrumo procesuose (gali būti, kad kartu su CA XIV). Šių dviejų CA slopinimas gali būti naudojamas kontraceptinių agentų kūrime (Lehtonen, I. ir kiti, (2004), J. Biol. Chem. 279. 2791). Buvo nustatyta, kad CA slopikliai yra naudingi diuretikai gydant pacientus, kurie serga edema ir širdies nepakankamumu. Yra manoma, kad CA II aktyvumo slopinimas galėtų būti naudingas kaulų rezorbcijos sumažinimui. Prokariotuose buvo parodyta, kad karboanhidrazės yra iš esmės svarbios kvėpavimui, anglies dioksido transportavimui ir fotosintezei. Todėl buvo iškelta hipotezė, kad karboanhidrazės slopikliai galėtų būti naudojami kaip antibiotikai. Etokszolamidas buvo netgi panaudotas meningito gydymui. Buvo pastebėta, kad karboanhidrazės slopikliai turi antimaliarinį aktyvumą (Merlin, C. ir kiti, (2003), J. Bacteriol. 185, 6415; Pastorekova, S. ir kiti, (2004), J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19, 199; WO 2005/107470).
Fluoro atomų, kaip pakaitų įvedimas į įvairias benzensulfonamido benzeno žiedo pozicijas buvo tirtas CA slopinimo atžvilgiu. Pentafluorbenzensulfonamidas buvo aprašytas kaip jaučio CAII slopiklis (Olander, J. ir kiti, (1973), JACS, 95, 1616; Krishnamurthy, V. M. ir kiti, (2007), Chem. Asian J. 2, 94). Kiek žinoma šio išradimo autoriams, iki šiol literatūroje 4-pakeistų-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidų poveikis CA slopinimui nebuvo tirtas. 4-Pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai, turintys cikloalkilamino arba alkilamino grupes 4-toje pozicijoje, pasižymėjo antikonvulsinėmis savybėmis (GB 1031082, BE 659230 (originalas)). 4-Metoksi-2,3,5,6tetrafluorbenzensulfonamidas taip pat pasižymėjo antikonvulsinėmis savybėmis (GB 1025314, BE 664831). 4-Piperonil-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidas ir 4(cikloheksilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidas buvo paminėti straipsnyje apie sulfonamidų grupės nustatymą (Bradshavv, L. R. A. (1969), Journal of Chromatography, 44, 422). Yra aprašyta 4-metoksi- ir 4-amino-2,3,5,6tetrafluorbenzensulfonamidų sintezė (Robson, P. ir kiti, (1963), J. Chem. Soc. 3692). Nepakeisto 2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido sintezė buvo aprašyta tame pačiame straipsnyje. Kiek žinoma šio išradimo autoriams, literatūroje iki šiol nebuvo paminėti 2,4-dipakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai ir 3,4-dipakeisti-2,5,6trifluorbenzensulfonamidai. Šio išradimo autorių teigimu, 2-pakeisti-3,5,6trifluorbenzensulfonamidai nebuvo tirti kaip CA slopikliai. Yra tik žinoma, kad junginys 2-ciklopropilamino-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidas buvo naudojamas benzotiadiazino darinių sintezei, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Nepakeistų 2,3,5-trifluorbenzensulfonamido, 2,3,4trifluorbenzensulfonamido, 2,3,6-trifluorbenzensulfonamido ir 2,4,6trifluorbenzensulfonamido sintezės ir jų panaudojimas benzotiadiazino darinių gavimui buvo aprašytas tame pačiame patente. Pirazolilbenzotiazolų, turinčių 2,3,4trifluorbenzensulfonamido fragmentą, gavimas ir jų, kaip su integrinu susijusių kinazių slopiklių panaudojimas aprašytas patente (WO 2004011460). 2,3,4Trifluorbenzensulfonamido sintezė ir jo kaip tarpinio junginio panaudojimas 2,3difluorbenzensulfonamido darinių gavimui yra aprašytas (WO 2008017932). Šie dariniai buvo tirti kaip CA slopikliai. Kiek yra žinoma šio išradimo autoriams, literatūroje 3,4,5-tripakeisti-2,6-difluorbenzensulfonamidai nėra minimi. Kiti pakeisti difluorbenzensulfonamidai yra mažai tyrinėti kaip CA slopikliai. 2,3Difluorbenzensulfonamido dariniai kaip CA slopikliai aprašyti patente (WO 2008017932). Kaip CA slopikliai buvo tirti ir tokie fluorinti benzensulfonamidai, kaip
2,6-difluorbenzensulfonamidas ir 3,5-difluorbenzensulfonamidas (Krishnamurthy, V.
M. ir kiti, (2007), Chem. Asian J. 2, 94). 5-(Aminosulfonil)-2,3-difluorbenzoinė rūgštis buvo aprašyta kaip tarpinis junginys, skirtas mono fluorintiems pakeistiems benzensulfonamidams kaip CA slopikliams gauti (Vernier, W. ir kiti, (2010), Biorg.
Med. Chem. 18, 3307). Tačiau yra daugybė duomenų apie pakeistus difluorbenzensulfonamidus, turinčius fluoro atomus skirtingose pozicijose ir jų panaudojimą kitokiems tikslams negu CA slopinimui. 4-pakeisti-2,3difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 2,3-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586), matrikso metaloproteinazių slopikliai (WO 2009118292). Pakeisti 2,4-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 2,4-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip mGluR2 antagonistai (WO 2007110337, WO 2006099972), TRPV1 slopikliai (US 20080146637), CCR5 antagonistai (WO 2004054974), prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586). Pakeisti 2,5-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 2,5difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip dipeptidilo peptidazės IV slopikliai (CN 101418001). Pakeisti 2,6-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip AMPA receptoriaus moduliatoriai (WO 2010004139). Pakeisti 3,4-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai benzotiadiazino darinių gavimui, kurie buvo naudojami kaip ATP jautrūs kalio kanalo atvėrėjai (de Tullio, P. ir kiti, (2005), J. Med. Chem. 48, 4990). Pakeisti 3,4-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai N-(fenilsulfonil)benzamidų ir N-(3-piridilsulfonil)benzamidų gavimui kaip apoptozę sukeliantys agentai, skirti vėžio, imuninių ir autoimuninių ligų gydymui (US 20110124628). Pakeisti 3,4-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip prostaglandino E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586), CCR5 antagonistai (WO 2004054974). Pakeisti 3,5-difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami kaip tarpiniai junginiai N-(fenilsulfonil)benzamidų ir N-(3-piridilsulfonil)benzamidų gavimui kaip apoptozę sukeliantys agentai, skirti vėžio, imuninių ir autoimuninių ligų gydymui (US 20110124628). Pakeisti 3,5-difluorbenzensulfonamidai buvo tirti kaip prostaglandino
E sintazės-1 slopikliai (US 20090163586), TGR5 agonistai (WO 2010093845, WO
2011071565), vėžio gydymui (WO 2011029842). Pakeisti 3,6difluorbenzensulfonamidai buvo naudojami pakeistų imidazolidin-2,4-dionų gavimui (WO 2008017381).
Nepaisant to, kad iki šiol buvo susintetinta daug skirtingų sulfonamidų, esami farmaciniai preparatai sukurti sulfonamidų pagrindu turi daug trūkumų. Vienas iš pagrindinių trūkumų yra visų karboanhidrazių neselektyvus slopinimas visame žmogaus kūne. Tai pasireiškia daugybe netikėtų šalutinių poveikių, pagrinde dėl visų CA izoformų nespecifinio slopinimo ir jų toksiškumo.
Šiuo metu kliniškai naudojami CA slopikliai, kuomet veikia nespecifiškai, sukelia šalutinius poveikius. Ypatingai toksiški yra sisteminiai slopikliai. Jie sukelia elektrolitų disbalansą, mieguistumą, galvos skausmą, depresiją, apatiją, bendrą negalavimą, dirglumą, nerviškumą, nuovargį, virškinimo trakto dirglumą, anoreksiją, pykinimą, troškulį, obstrukciją, raumenų silpnumą, drebulį, hiperglikemiją ir hipoglikemiją, skausmą inkstuose, dizuriją, kaulų čiulpų funkcijos blogėjimą, metabolinę acidozę ir kita.
Todėl skirtingoms izoformoms specifinių arba atskiriems organams selektyvių sulfonamidinių slopiklių sukūrimas vis dar yra svarbi užduotis.
Išrasta sintezės schema suteikia galimybę sinetinti fluorintus benzensulfonamidus, turinčių įvairius pakaitus o, m, p pozicijose sulfonamidinės grupės atžvilgiu. Fluoro atomų buvimas tokiuose junginiuose užrūgština sulfonamido grupės protonus, kas sutampa su CA slopinamųjų savybių padidėjimu. Minėtos savybės suteikia realias galimybes sukurti specifiškus izoformoms sulfonamidinius slopiklius.
Trumpas išradimo aprašymas
Šis išradimas aprašo naujus sulfonamidus, turinčius bendrąją struktūrinę formulę (I) so2nh2 (I) kur n>1, n<5 (2-4 fluoro atomai bet kurioje pozicijoje), m>1, (1-3 A grupės yra identiškos arba skiriasi viena nuo kitos, bent vienas
A#H)
A yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, nhso2r1, nr1so2r1, nhso2nhr1, NHSO2N(R1)2i NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2i nhso2nhr1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3i OCF3i OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2i
R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2i nr8so2nhr8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F,
Cl, Br, I, CN, NO2i N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3i CF2CF3, OCF3i OCF2CF3,
C(O)OH, C(O)NH2,
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5i CH(CH3)2i CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3j C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2i C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2i NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2i SO2NHR15,
SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2i
NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15,
C(NH)NH2i C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2i NHSOzNHR15, NHSO2N(CH3)R15,
N(CH3)SO2N(CH3)R15, f, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3,
CF2CF3, OCF3i OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2,
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3i OC2H5i CH3i C2H5i CH(CH3)2, CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5i CH3i C2H5i CH(CH3)2i CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3l OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3i OC2H5i CH3i C2H5i CH(CH3)2i CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22,
SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2i NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2i NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2i SO2NHR22, SO2N(R22)2i NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2i NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2i C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2i
R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5i CH3j C2H5, CH(CH3)2i CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3i N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5i CH(CH3)2i CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I.
Išradimo objektai taip pat yra nekenksmingos, farmaciškai priimtinos sulfonamidų druskos, turinčios bendrąją formulę (I). Tai yra visos druskos, kurios išlaiko aktyvumą, lyginant su pradiniais junginiais ir nesukelia jokių kenksmingų ir nepageidautinų poveikių. Tokios druskos yra gaunamos iš junginių, turinčių bendrąją formulę (I), maišant jų tirpalą su farmakologiškai priimtinomis rūgštimis arba bazėmis.
Tarp farmakologiškai priimtinų rūgščių yra, tačiau neapsiribojant jomis, vandenilio chlorido rūgštis, vandenilio bromido rūgštis, sieros rūgštis, fosforo rūgštis, acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, pieno rūgštis, piruvo rūgštis, malono rūgštis, sukcininė rūgštis, glutamo rūgštis, skruzdžių rūgštis, vyno rūgštis, maleino rūgštis, citrinų rūgštis, askorbo rūgštis, oksalo rūgštis, metansulfoninė rūgštis, benzensulfoninė rūgštis, kamparo rūgštis ir kitos.
Tarp farmakologiškai priimtinų bazių yra, tačiau neapsiribojant jomis, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, trietilaminas ir tret.-butilaminas.
Šio išradimo pritaikymo pavyzdžiai yra junginiai: 4-pakeisti-2,3,5,6tetrafluorbenzensulfonamidai, 2,4-dipakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 2pakeisti-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 3,4-dipakeisti-2,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 3,4,5-tripakeisti-2,6-difluorbenzensulfonamidai.
Išrastų junginių pavyzdžiai yra junginiai, parinkti iš grupės, apimančios:
2.3.5.6- tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamidą;
4-(2-benzilidenhidrazino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
2- {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]sulfonil}etil acetatą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}acto rūgštį;
3- {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}propano rūgštį; 6-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]amino}heksano rūgštį;
2.3.5.6- tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-(fenilsulfonil)benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-fenoksibenzensulfonamidą;
4-(benziltio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą; 4-(benzilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-morfolino-4-ilbenzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-[(mezitilmetil)tio]benzensulfonamidą; 4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tio]-2,315,6-tetrafluorbenzensulfonamidą; 4-(1,3-benzotiazol-2-iltio)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą; 4-(1-adamantilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
3- {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}-[1,2,3]tiadiazol[3,4ajbenzimidazolą;
4- [(4,5-difenil-1H-imidazol-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2-(izopropilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(benzilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-morfolino-4-il-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(cikloheksilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(cikloheptilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniietil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(212 feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(2,3-dihidro-1/7-inden-2-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-2,3-dihidro-1/7-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-{[( 1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2 feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-{[( 1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-d ifen iletiljam ino}-3,5,6-trif luor-4-[(2-h id roksietil) tiojbenzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(1S)-2,3-dihidro-1W-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2- [(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
3- (metilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(te/i-butilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2-feniletil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-morfolino-4-il-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonannidą;
3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(1-adamantilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(2,3-dihidro-1 /-/-inden-2-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[( 1 S)-2,3-d i h id ro-1 /-/-inden-1 -i lamino]-2,5,6-trifl uor-4-[(2-fen iletil)sulfon i I]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[(1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil) sulfoniljbenzensulfonamidą;
3-{[( 1 R, 2S)-2-hidroksi-1,2-d ifeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil) sulfoniljbenzensulfonamidą;
3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil) sulfoniljbenzensulfonamidą;
3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfoniljbenzensulfonamidą;
3-{[( 1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfoniljbenzensulfonamidą;
3.5- bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3.5- bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,6-difluor-4-[(2-hidroksietil)sulfoniljbenzensulfonamidą;
Įrodymas, kad visi aukščiau išvardinti junginiai turi CA slopinančių savybių.
Naudojamos pradinės medžiagos yra žinomi produktai arba produktai, paruošti pagal žinomas gamybos procedūras.
Pavyzdžiuose išvardintų junginių struktūros buvo nustatytos naudojant įprastinius spektrofotometrinius metodus (infraraudonųjų spindulių, branduolių magnetinio rezonanso, masės spektrometrijos).
Trumpas brėžiniu figūrų aprašymas
Pav. 1 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti TSA metodu (izofermentas CA XIII).
Pav. 2 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti ITC (izofermentas CA I), junginio 2d jungimasis su CA I.
Pav. 3 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti ITC (izofermentas CA XIII), junginio 2c jungimosis su CA XIII.
Pav. 4 yra pavaizduota CO2 hidratacija katalizuojama CA II ir slopinama junginio 2c.
Pav. 5 yra pavaizduotos slopinimo kreivės, CA II veikiama junginiais 2c, AZM ir 4e.
Išsamus išradimo aprašymas
Tekste naudojami trumpiniai:
AZM - acetazolamidas,
CA - karboanhidrazė,
DMSO - dimetilsulfoksidas,
Et3N - trietilaminas,
EZA - etokszolamidas,
HRMS - didelės skiriamosios gebos masės spektrometrija, ITC - izoterminė titravimo kalorimetrija,
Kj- disociacijos konstanta,
BMR - branduolių magnetinis rezonansas,
Ph - fenilas,
TSA - (fluorescencinis) terminio poslinkio metodas
Išradimo nauji junginiai yra gaunami pagal bendras sintezės schemas A-J.
Schema A. 4-pakeistų-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidų (junginiai 2a-x) sintezė. Sulfonamidai 2a, c, f-j, l-p, r-x buvo gauti iš junginio 1 naudojant atitinkamą nukleofilą etanolyje, metanolyje arba DMSO esant Et3N arba K2CO3 (nukleofilo perteklius buvo panaudotas keletu atvejų, vietoje minėtų bazių). Junginiai 2d, e buvo gauti oksiduojant 2c su CH3COOH\H2O2. Oksiduojant junginius 2j, p su CrO3 buvo gauti 2k, q. Reaguojant junginiui 2a su benzaldehidu, gaunamas junginys 2b.
2 (a-x)
R= NHNH2(a), NHN=CHPh(b), SCH2CH2OH (c), SO2CH2CH2OH(d), SO2CH2CH2OCOCH3(e), SCH2CH2CH3(f), SCH2COOH(g), SCH2CH2COOH(h), NH(CH2)5COOH (i), SPh(j), SO2Ph(k), OPh(l), SCH2Ph(m), NHCH2Ph(n), NHCH2CH2PhpOH(o), SCH2CH2Ph(p), SO2CH2CH2Ph(q),
τΛ // (s),
l(t), (v), 5S ii
Schema B. 2-Pakeistų-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidų (junginiai 3a-o) sintezė. Sulfonamidai 3a-o buvo gauti iš junginio 2p, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
R= NHCH(CH3)2(a), NHCH2Ph(b), NHCH2CH2Ph(c), NHCH(CH3)Ph(d), _yo(e),
(f).
Schema C. 2-Pakeistų-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidų (junginiai 4a-g) sintezė. Sulfonamidai 4a-g buvo gauti iš junginio 2c, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant EtgN.
Schema D. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (junginys 5) sintezė. Junginys 5 buvo gautas iš junginio 2f, naudojant ciklooktilaminą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
Schema E. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etiljaminojbenzensulfonamido (junginys 6) sintezė. Junginys 6 buvo gautas iš junginio 2o, naudojant ciklooktilaminą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
Schema F. 2-Pakeistų-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidų (junginiai 8a-f) sintezė. Sulfonamidai 8a-f buvo gauti iš junginio 7, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
Schema G. 3-Pakeistų-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidų (junginiai 9a-o) sintezė. Sulfonamidai 9d, f-o buvo gauti iš junginio 2q, naudojant atitinkamą nukleofilą dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N. Junginys 9a buvo susintetintas naudojant metilamino perteklių MeOH. Junginys 9c buvo susintetintas MeOH, esant Et3N. Fluorinti dariniai 9b, 9e buvo gauti, naudojant nukleofilo 2ekv dimetilsulfokside (DMSO).
Schema H. 3-Pakeistų-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidų (junginiai 10a-h) sintezė. Sulfonamidai 10c-h buvo gauti iš junginio 2d, naudojant atitinkamo nukleofilo 2ekv dimetilsulfokside (DMSO). Junginiai 10a, b buvo susintetinti MeOH.
Schema I. 3,5-Bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 11) sintezė. Junginys 11 buvo gautas iš junginio 2q, naudojant ciklooktilamino 2ekv dimetilsulfokside (DMSO), esant Et3N.
Schema J. 3,5-Bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino-2,6-difluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 12) sintezė. Junginys 12 buvo gautas iš junginio 2d naudojant 3,4-dimetoksibenzilamino 4ekv dimetilsulfokside (DMSO).
Išradimo variantai
Žemiau yra pateikti išradimo junginių sintezių konkretūs pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai yra pateikti kaip išradimo pavyzdžiai. Išradimas nėra apribojamas šiais pavyzdžiais.
Pavyzdys 1. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamido (junginys 2a) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.32g, 1.295mmol),
ΝΗ2ΝΗ2 χΗ2Ο (0.126mL, 2.59mmol), ir EtOH (10ml_) mišinys 24h buvo maišomas kambario temperatūroje. EtOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atlikta iš H2O. Išeiga: 0.2g, 60%, skyla prie 160-161 °C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 4.68(2H, s, NH2), 7.75(1 H, s, NH), 7.98(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 108.6(C1, t, J(19F-13C)= 14Hz), 135(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136(C3, C5, d, J(19F-13C)= 240Hz), 144.1(C2, C6, d, J(19F-13C)= 240 Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -143.05(2F, d, J= 15.8Hz), -160.15(2F, d, J= 17.2Hz).
HRMS (C6H5F4N3O2S) [(M+H)+j: suskaičiuota: 335.9782, rasta: 335.9780.
Pavyzdys 2. 4-(2-Benzilidenhidrazino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (junginys 2b) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamido (junginys 2a) (0.13g,
0.5mmol), benzaldehido (0.051 mL, 0.5mmol), ir MeOH (10ml_) mišinys buvo maišomas 4h kambario temperatūroje. MeOH buvo garinamas vakuume. Perkristalinimas atliktas iš iPrOH. Išeiga: 0.14g, 82%, skyla prie 272-273°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.35-7.55(3H, m, Ph), 7.6-7.75(2H, m, Ph), 8.12(1H, s, NH), 8.25(2H, s, SO2NH2), 10.96(1 H, s, CH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 111.7(C1, t, J(19F-13C)= 14Hz), 127.1(Ph), 128.5(C4, t, J(19F-13C)= 13Hz), 129.5(Ph), 130.1(Ph), 135.1(Ph), 136.3(03, C5, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.7(CH), 144.5(C2, C6, d, J(19F-13C)= 251Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -141.6(2F, d, J= 16.4Hz), -156.6(2F, d, J=
18Hz).
HRMS (Ci3H9F4N3O2S) [(M+H)+j: suskaičiuota: 348.0424, rasta: 348.0433.
Pavyzdys 3. 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)sulfonil] benzensulfonamido (junginys 2d) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c) (0.1g, 0.33mmol), CH3COOH (2mL), H2O (1mL) mišinys buvo kaitinamas 22h, esant 70°C temperatūrai. H2O2 buvo pridėtas dalimis (0.2mL), kas 4h (visas kiekis - 1mL). Reakcijos eiga buvo stebima naudojant plonasluoknę chromotografiją. Vėliau tirpiklis buvo pašalintas vakuume. Perkristalinimas atliktas iš H2O. Išeiga: 0.067g, 61%, lyd. t 139-140°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.75(2H, t, J= 5.4Hz, SO9CH9CH7)· 3.86(2H, t, J= 5.4Hz, SO?CH?CH2), 5.01(1 H, platus s, OH), 8.65(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 55.9iSO?CH?CHz), 60.2(SO2CH2CH2), 123.4(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 15Hz), 128(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.5(C3, C5 arba C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz), 145(C3, C5 arba C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136.7(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), 25
137.6(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz).
HRMS (C8H7F4NO5S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 335.9629, rasta: 335.9635.
Pavyzdys 4. 2-{[4-(Aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]sulfonil}etilacetato (junginys 2e) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c) (0.1g, 0.33mmol), CH3COOH (2mL) mišinys buvo kaitinamas 24h, 70°C temperatūroje. H2O2 buvo pridėtas dalimis (0.1 mL), kas 8h (visas kekis - 0.3mL). Reakcijos eiga buvo stebima naudojant plonasluoknę chromotografiją. Vėliau tirpiklis buvo pašalintas vakuume. Perkristalinimas atliktas iš H2O. Išeiga: 0.04g, 36%, lyd. t. 154°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.85(3H, s, CH3), 4.04(2H, t, J= 5.4Hz, SO2CH2CH2), 4.43(2H, t, J= 5.4Hz, SOCHsOH?), 8.7(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 20.8(CH3), 56.6(SO?CH?CHA 58(SO?CH2CH7). 122(C1 arba C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 128.6(C1 arba C4, t, J(19F13C)= 16Hz), 143.7(C3, C5 arba C2, C6, d, J(19F-13C)= 255Hz), 145(C3, C5 arba C2, C6, d, J(19F-13C)= 248Hz), 170.2(C=O).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136.2(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), 137.1 (2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz).
HRMS (C10H9F4NO6S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 377.9735, rasta: 377.9737.
Pavyzdys 5. 2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c), 2,3,5,6-tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (junginys 2f), {[4(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}acto rūgšties (junginys 2g), 3-{[4(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}propano rūgšties (junginys 2h), 6-{[4(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]amino}heksano rūgšties (junginys 2i), 4(benziltio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido Gunginys 2m), 4-(benzilamino)2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido Gunginys 2n), 2,3,5,6-tetrafluor-4-{[2-(4hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamido Gunginys 2o), 2,3,5,6-tetrafluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido Gunginys 2P)> 2,3,5,6-tetrafluor-4[(mezitilmetil)tio]benzensulfonamido Gunginys 2s), 3-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,626 tetrafluorfenil]tio}-[1,2,3]tiadiazol[3,4-a]benzimidazolo (junginys 2w) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.25g, 1mmol), MeOH (10mL), Et3N (0.141mL, 1.01mmol) ir atitinkamo nukleofilo (1.1mmol) mišinys buvo virinamas. Junginiai 2c, h, i, n, p, s buvo gauti po 8h, junginys 2f buvo gautas po 10h, junginiai 2g ir 2o buvo gauti po 15h, junginys 2m buvo gautas po 4h, junginys 2w buvo gautas po 1h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O (išskyrus 2g, h, i).
Junginys 2c. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O. Išeiga: 0.22g, 71%, lyd. t 111-112°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.16(2H, t, J= 6Hz, SCHgCHA 3.6(2H, k, J= 6Hz, SCH2CH2). 4.97(1 H, t, J= 3.6Hz, OH), 8.43(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 37.3(SCH2CHA 61.4(SCH?CH?). 119.95(01, t, J(19F-13C)= 14Hz), 122.85(C4, t, J(19F-13C)= 14.9Hz), 143.2(02, C6, ddd, 1J(19F13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 147(03, C5, ddd, 1J(19F-13C)= 228Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.54(2F, dd, 1J= 26.8Hz, 2J= 13.8Hz), 139.97(2F, dd, 1J= 26.2Hz, 2J= 12.7Hz).
HRMS (C8H7F4NO3S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 303.9731, rasta: 303.9729.
Junginys 2f. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.25g, 81%, lyd. t. 120°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 0.96(3H, t, J= 7.2Hz, CH3), 1.55(2H, sekst, J= 7.2Hz, CH2), 3.04(2H, t, J= 7.2Hz, CH2), 8.41 (2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 13.3(CH3), 23.5(CH2), 36.4(CH2), 119.2(01, t, J(19F-13C)= 20Hz), 123.1(04, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.2(02, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147.2(03, C5, dd, 1J(19F-13C)= 244Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.9(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11 Hz), 139.6(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 14Hz).
HRMS (CgH9F4NO2S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 301.9938, rasta: 301.9940.
Junginys 2g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas etilacetatas.
Išeiga: 0.12g, 38%, lyd. t. 158-159°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.9(2H, s, CH2), 8.44(2H, s, SO2NH2), 12.8(1 H, platus s, COOH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 36(CH2), 118.8(01, t, J(19F-13C)= 20Hz), 123.3(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.1(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz), 147(C3, C5, d, J(19F-13C)= 249Hz), 170.3(COOH).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.6(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz), 139.8(2F, dd, 1J= 25Hz , 2J= 12Hz).
HRMS (C8H5F4NO4S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 317.9523, rasta: 317.9525.
Junginys 2h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas etilacetatas. Išeiga: 0.2g, 59%, lyd. t. 168-169°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.59(2H, t, J= 6.9Hz, CH2), 3.21 (2H, t, J= 6.6Hz, CH2), 8.42(2H, s, SO2NH2), 12.4(1 H, platus s, COOH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 30.1 (CH2), 35.4(CH2), 118.8(C1, t, J(19F13C)= 20Hz), 123.4(04, t, J(19F-13C)= 16Hz), 143.2(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147.3(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 241 Hz, 2J(19F-13C)= 19Hz), 173.1(COOH).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.3(2F, dd, 1J= 25Hz , 2J= 10Hz), 139.6(2F, dd, 1J= 25Hz , 2J= 10Hz).
HRMS (C9H7F4NO4S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 331.968, rasta: 331.9683.
Junginys 2i. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas etilacetatas. Išeiga: 0.15g, 42%, lyd. t. 142-144°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1,6(8H, m, (CH2)4), 2.22(2H, t, J= 7.2Hz, CH2), 6.7(1H, s, NH), 7.93(2H, s, SO2NH2), 12.01(1 H, s, COOH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 24.9(CH2), 26.3(CH2), 30.7(CH2), 34.3(CH2), 44.7(CH2), 108.2(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 132(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136.4(C2, C6, d, J(19F-13C)= 238Hz), 144.7(C3, C5, d, J(19F-13C)= 247Hz), 175.1(COOH).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -142.7(2F, d, J= 16.6Hz), -161,69(2F, d, J=
18.3Hz).
HRMS (C12H14F4N2O4S) [(M-H) ]: suskaičiuota: 357.0538, rasta: 357.0542.
Junginys 2m. Perkristalinimas buvo atliktas iš iPrOH. Išeiga: 0.23g, 64%, lyd. t. 184°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 4.3(2H, s, CH2), 7.1-7.5(5H, m, ArH), 8.44(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 38.6(CH2), 118.5(01, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 123.6(04, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.4(Ar), 129.3(Ar), 129.5(Ar), 137.4(Ar), 143.1(02, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147.3(03, C5, dd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -132.8(2F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 11 Hz), 139.8(2F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 10Hz).
HRMS (Ci3H9F4NO2S2) [(M-H)’]: suskaičiuota: 349.9938, rasta: 349.9940.
Junginys 2n. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:EtOH (1:1). Išeiga: 0.21g, 62%, lyd. t.132-133°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 4.56(2H, d, J= 6.3Hz, CH2), 7.2-7.6(6H, m, NH, ArH), 7.98(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 47.9(CH2), 109(01, t, J(19F-13C)= 17Hz), 127.2(Ar), 127.7(Ar), 129(Ar), 131,8(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 136.7(02, C6, d, J(19F13C)= 240Hz), 140.5(Ar), 144.3(C3, C5, d, J(19F-13C)= 241 Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -142.51 (2F, d, J= 18.3Hz), -160.38(2F, d, J= 18.3Hz).
HRMS (Ci3H10F4N2O2S) [(M+H)+j: suskaičiuota: 335.0472, rasta: 335.0472.
Junginys 2o. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (1:2). Išeiga: 0.25g, 68%, skyla prie 100°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.74(2H, t, J= 7.8Hz, CH2), 3.45-3.6(2H, m, CH2), 6.7(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.01 (2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.96(2H, s, SO2NH2), 9.23(1 H, s, NH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 36.5(CH2), 46.8(CH2), 108.4(C1, t, J(19F29 13C)= 16Hz), 115.9(Ar), 129.4(Ar), 130.3(Ar), 131.9(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz),
136.5(C2, C6, d, J(19F-13C)= 240Hz), 144.4(C3, C5, d, J(19F-13C)= 240Hz), 156.5(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -142.6(2F, d, J= 19Hz), -161.4(2F, d, J=
18Hz).
HRMS (C14H12F4N2O3S) [(M-H)']: suskaičiuota: 363.0432, rasta: 363.0435.
Junginys 2p. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.24g, 71%, lyd. t. 121 °C 1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.91 (2H, t, J= 7.2Hz, SCH?CH?). 3.37(2H, t, J= 7.2Hz, SCH7CH9). 7.1-7.4(5H, m, ArH), 8.41 (2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 35.4(SęH2CH2), 36.6(SCH?CH?), 119(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 122.9(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.2(Ar), 128.9(Ar), 129.3(Ar), 139.7(Ar), 143.2(C2, C6, dd, 1J(19F-13C)= 257Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 147(C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.45(2F, dd, 1J= 26.5Hz, 2J= 13.5Hz), 139.8(2F, dd, 1J= 25.6Hz, 2J= 10.7Hz).
HRMS (C14HHF4NO2S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 364.0095, rasta: 364.0100.
Junginys 2s. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Yield: 0.29g, 73%, lyd. t. 213-214°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.23(3H, s, CH3), 2.3(6H, s, CH3), 4.31(2H, s, CH2), 6.89(2H, s, ArH), 8.47(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.6(CH3), 21.3(CH3), 34.3(CH2), 119.2(C1, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 123.6(C4, t, J(19F-13C)= 18Hz), 129.4(Ar), 129.7(Ar), 137.8(Ar), 137.9(Ar), 143.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 147.4(C3, C5, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.1(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz), 139.5(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11 Hz).
HRMS (C16H15F4NO2S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 392.0408, rasta: 392.0412.
Junginys 2w. Gautas junginys buvo plaunamas MeOH. Išeiga: 0.13g, 30%, skyla prie 233-234°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.33(1 H, t, J= 7.8Hz, ArH), 7.57(1 H, t, J= 8.4Hz, ArH), 7.81(1 H, d, J= 8.7Hz, ArH), 8.2(1 H, d, J= 8.1Hz, ArH), 8.55(2H, s, so2nh2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 118.4(Ar), 120.2(01, t, J(19F-13C)= 15Hz),
125.9(Ar), 126(Ar), 127.7(04, t, J(19F-13C)= 16Hz), 130(Ar), 133.2(Ar), 133.4(Ar),
148(C2, C6, d, J(19F-13C)= 254Hz), 152(03, C5, d, J(19F-13C)= 236Hz), 158.7(Ar),
158.8(Ar).
19F BMR (282MHz, DMSO-D6): -127.24(2F, dd, 1J= 25.9Hz, 2J= 11.3Hz), 134(2F, dd, 1J= 25.9Hz, 2J= 10.7Hz).
HRMS (Ci4H6F4N4O2S3) [(M+H)+]: suskaičiuota: 434.9662, rasta: 434.9667.
Pavyzdys 6. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamido (junginys 2j) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.28g, 1.13mmol), MeOH (10 ml_), Et3N (0.158ml_, 1.13mmol) ir HSPh (0.116mL, 1.13mmol) mišinys buvo maišomas 2h kambario temperatūroje. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.28g, 74%, lyd. t. 139°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.2-7.8(5H, m, ArH), 8.47(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 117.7(01, t, J(19F-13C)= 19.6Hz), 124.5(C4, t, J(19F-13C)= 16.3Hz), 128.7(Ar), 130.3(Ar), 130.4(Ar), 132.4(Ar), 143.5(02, C6, ddd, 1J(19F-13C)= 255Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 147.2(03, C5, ddd, 1J(19F13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -132.59(2F, dd, 1J= 24.5Hz, 2J= 11.6Hz), 138.75(2F, dd, 1J= 24.5Hz, 2J= 10.4Hz).
HRMS (Ci2H7F4NO2S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 335.9782, rasta: 335.9780.
Pavyzdys 7. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(fenilsulfonil)benzensulfonamido (junginys 2k) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamido (junginys 2j) (0.2g,
0.59mmol), CrO3 (0.18g, 1.8mmol), CH3COOH (10mL), H2O (0.5mL) mišinys buvo kaitinamas 2h, esant 70°C temperatūrai. Po to tirpiklis buvo pašalintas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.17g, 77%, lyd. t. 266-267°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.77(2H, t, J= 7.8Hz, ArH), 7.87(1 H, t, J= 7.5Hz, ArH), 8.09(2H, d, J= 7.8Hz, ArH), 8.59(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 123(01, C4, t, J(19F-13C)= 13Hz), 128.4(Ar), 130.7(Ar), 136.2(Ar), 140.4(Ar), 143.8(C2, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 258Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz), 144.4(02, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 258Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136.6(4F, s).
HRMS (C12H7F4NO4S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 367.968, rasta: 367.9684.
Pavyzdys 8. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-fenoksibenzensulfonamido (junginys 2I) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.2g, 0.81 mmol), natrio fenoksido trihidrato (0.145g, 0.85mmol) ir DMSO (1ml_) mišinys buvo maišomas 4h kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL), o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (1:2). Išeiga: 0.07g, 27%, lyd. t.164-165°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.0-7.6(5H, m, ArH), 8.44(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 116.4(Ar), 120.4(01, t, J(19F-13C)= 14Hz), 125(Ar), 130.9(Ar), 136.3(C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 141.9(C3, C5, d, J(19F-13C)=
250Hz), 144.4(02, C6, d, J(19F-13C)= 256Hz), 157(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -139.6(2F, d, J= 16Hz), -154(2F, d, J=
16Hz).
HRMS (Ci2H7F4NO3S) [(M-H)']: suskaičiuota: 320.001, rasta: 320.0008.
Pavyzdys 9. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (2p) (0.1g, 0.27mmol), CrO3(0.082g, 0.82mmol), CH3COOH (10mL), H2O (0.2mL) mišinys buvo kaitinamas
4h esant 60°C temperatūrai. Gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O.
Išeiga: 0.07g, 64%, lyd. t. 248-249°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.12(2H, t, J= 7.2Hz, SO^HaCth), 3.97(2H, t, J= 7.8Hz, SO?CH?CHA 7.1-7.4(5H, m, ArH), 8.66(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.6(SO2CH2ętb). 58(SO?CH?CH?), 121.5(01 arba C4, t, J(19F-13C)= 15Hz), 127.5(Ar), 128.2(01 arba C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 129.2(Ar), 137.4(Ar), 143.5(02, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 258Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 144.8(02, C6 arba C3, C5, dd, 1J(19F-13C)= 255Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -136(2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -137.1 (2F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz).
HRMS (C14H11F4NO4S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 395.9993, rasta: 395.9996.
Pavyzdys 10. 2,3,5,6-Tetrafluor-4-morfolino-4-ilbenzensulfonamido (junginys 2r) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.2g, 0.809mmol), MeOH (10mL), morfolino (0.141mL, 1.62mmol) mišinys 8h buvo virinamas. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (1:1). Išeiga: 0.13g, 52%, lyd. t. 233-234°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.32(4H, platus s, 2CH2), 3.7(4H, platus s, 2CH2), 8.2(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 51.2(N(CH2)2, t, J(19F-13C)= 3.6Hz), 67.2(O(CH2)2), 115.4(C1, t, J(19F-13C)= 19Hz), 133.3(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 144.7(03, C5, d, J(19F-13C)= 256Hz), 146.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 244Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -141.6(2F, d, J= 15.8Hz), -151.2(2F, d, J= 16.6Hz).
HRMS (CioHioF4N203S) [(M+H)+j: suskaičiuota: 315.0421, rasta: 315.0426.
Pavyzdys 11. 4-[(4,6-Dimetilpirimid in-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (2t), 4-(1,3-benzotiazol-2-iltio)- 2,3,5,6-tetrafluor33 benzensulfonamido (2u), 4-[(4,5-difenil-1W-imidazol-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (2x) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.1 g, 0.404mmol), K2CO3 (0.056g, 0.406mmol), DMSO (2mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.404mmol) mišinys buvo maišomas 5h kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (2*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama Na2SO4 ir garinama vakuume.
Junginys 2t. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.12g, 80%, lyd. t. 131-132°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.34(6H, s, 2CH3), 7.15(1 H, s, ArH), 8.58(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 24(CH3), 114.1(C1, t, J(19F-13C)= 20Hz), 118.5(Ar), 125.5(C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 143.3(02, C6, d, J(19F-13C)= 255Hz), 147.7(03, C5, d, J(19F-13C)= 248Hz), 166.3(Ar), 169(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -130.65(2F, dd, 1J= 25.4Hz, 2J= 10.7Hz), 139.25(2F, dd, 1J= 26.2Hz, 2J= 11 Hz).
HRMS (Ci2H9F4N3O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 368.0145, rasta: 368.0142.
Junginys 2u. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.11g, 69%, lyd. t. 171 °C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.44(1 H, t, J= 8.1Hz, ArH), 7.51(1 H, t, J= 8.1Hz, ArH), 7.9 (1H, d, J= 7.5Hz, ArH), 8.06(1 H, d, J= 8.4Hz, ArH), 8.65(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 113.8(01, t, J(19F-13C)= 20Hz), 122.7(Ar), 122.9(Ar), 126.2(Ar), 126.5(04, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.5(Ar), 136(Ar), 143.5(02, C6, dd, 1J(19F-13C)= 254Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz), 147.6(03, C5, dd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz), 153.1 (Ar), 162.4(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -130.52(2F, dd, 1J= 24.8Hz, 2J= 11.6Hz), 137.87(2F, dd, 1J= 24.8Hz, 2J= 11.6Hz).
HRMS (Ci3H6F4N2O2S3) [(M-H)'j: suskaičiuota: 392.9455, rasta: 392.9457.
Junginys 2x. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.12g,
63%, lyd. t. 221-122°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 7.2-7.5(10H, m, ArH), 8.51(2H, s, SO2NH2),
13.2(1 H, platus s, NH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 116(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 124.1(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.3(platus s, Ar), 129.3(platus s, Ar), 133.9(Ar), 143.3(C2, C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.7(C3, C5, d, J(19F-13C)= 250Hz).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6, CF3COOH): 115.1(C1, t, J(19F-13C)= 15Hz), 125(C4, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.6(Ar), 129.3(Ar), 129.5(Ar), 130.2(Ar), 133.4(Ar), 134.2(Ar), 143.5(C2, C6, d, J(19F-13C)= 255Hz ), 146.9(C3, C5, d, J(19F-13C)= 255Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.53(2F, dd, J= 24.8Hz, J= 10.2Hz), 139,13(2F, dd, J= 24.8Hz, J= 10.2Hz).
HRMS (C2iHi3F4N3O2S2) [(M+H)+]:suskaičiuota: 480.0458, rasta: 480.0449.
Pavyzdys 12. 4-(1 -Adamantilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamido (junginys 2v) gavimas.
Pentafluorbenzensulfonamido (junginys 1) (0.2g, 0.81 mmol), Et3N (0.226mL, 1.62mmol), adamantanamino hidrochlorido (0.15g, 0.81 mmol) ir DMSO (2mL) mišinys buvo maišomas 48h kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20ml_) ir ekstrahuotas su EtAc (2*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama Na2SO4 ir garinama vakuume. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:4), Rf= 0.63. Išeiga: 0.04g, 12%, lyd. t. 122-123°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3):1.6-1.8(6H, m, adamantano), 1.8-2(6H, m, adamantano), 2.1-2.25(3H, m, adamantano), 4.05(1 H, s, NH), 5.59(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 30.1 (adamantano), 36.1 (adamantano), 43.6(adamantano), 54.8(adamantano), 110.2(C1), 130.4(C4, t, J(19F-13C)= 14Hz), 138(C2, C6, d, J(19F-13C)= 248Hz), 144.5(C3, C5, d, J(19F-13C)= 251 Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -141.53(2F, d, J= 16Hz), -152.4(2F, d, J=
17.5Hz).
HRMS (Ci6H18F4N2O2S) [(M-H)']: suskaičiuota: 377.0952, rasta: 377.0952.
Pavyzdys 13. 2-(lzopropilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3a), 2-(benzilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tiojbenzensulfonamido (junginys 3b), 2-[(2-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3c), 2-[(1-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3d), 2-morfolino-4-il-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3e), 2-(cikloheksilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3f), 2-(cikloheptilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3g), 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3h), 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3i) 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3j), 2-[(3,4dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3k), 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 31), 2-[(1S)-2,3-dihidro-1/7-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3m), 2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3n), 2-{[(1 S, 2R)2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 3o) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamido (junginys 2p) (0.2g, 0.55mmol), Et3N (0.08mL, 0.57mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.57mmol) mišinys buvo maišomas 16h esant 60°C temperatūrai, junginiai 3n, o buvo gauti po 40h, junginys 3e buvo gautas maišant 26h, esant 70°C temperatūrai. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
Junginys 3a. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.51. Išeiga: 0.12g, 55%, lyd. t. 47-48°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.23(6H, dd, 1J= 6.3Hz, 2J= 1.2Hz, 2CH3), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?). 3.28(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?), 3.84-3.95(1 H, m, CH), 5.52(2H, platus s, SO2NH2), 7.2-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 24(2CH3), 35.4(SCH?CH?. t, J(19F-13C)= 3.7Hz), 36.8(SCH?CH?), 48.4(CH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 117.4(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.9(C4, t, J(19F-13C)= 21Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.6(C2, d, j(19F-13C)= 16Hz), 139.4(Ar), 142.2(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.6(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -125.1(C3-F, d, J= 11 Hz), -143.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -148.5(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (Ci7Hi9F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 405.0913, rasta: 405.0918.
Junginys 3b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:14), Rf= 0.45. Išeiga: 0.15g, 60%, lyd. t. 94-95°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.74(2H, t, J= 7.4Hz, SCH?CH?), 3.19(2H, t, J= 7.5Hz, SCH?CH?). 4.51 (2H, dd, 1J=6.3Hz, 2J= 4.2Hz, NHCH?), 6.81(1 H, td, 1J= 6.4Hz, 2J= 1.8Hz, NH), 7.1-7.4(10H, m, ArH), 8.2(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 35.3(SCH?CH?. t, J(19F-13C)= 3.2Hz), 36.3(SCH2ęhb), 50.5(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 118(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 119.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 4.5Hz), 127.1(Ar), 127.9(Ar), 128.1(Ar), 129(Ar), 129.2(Ar), 129.22(Ar), 132.9(C2, d, J(19F-13C)= 14Hz), 139.8(Ar), 140.1(Ar), 141.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 234Hz), 144.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 261 Hz), 148.1 (C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -121.2(C3-F, d, J= 9Hz), -138.1(C5-F, dd, 1J= 27Hz , 2J= 12Hz), -145.4(C6-F, d, J= 27Hz).
HRMS (C2iH19F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 453.0913, rasta: 453.0917.
Junginys 3c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCI3, Rf= 0.53. Išeiga: 0.24g, 92%, lyd. t. 90-91 °C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.9-3.0(4H, m, SCH?CH?NHCH?CH?). 3.29(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?). 3.6-3.75(2H, m, NHCH?). 5.21 (2H, s, SO2NH2), 7.2-7.4(10H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 35.4(SCH?CH?. t, J(19F-13C)= 4Hz),
36.8(SCH?CH?). 37.1iNHCH?CH?), 48.2(NHCH2, d, J(19F-13C)= 11.5Hz), 116.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 126.9(Ar), 127(Ar), 128.8(Ar), 128.9(Ar), 129.2(Ar), 133.1(C2, d, J(19F-13C)= 14Hz), 139(Ar), 139.4(Ar), 141.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 11 Hz, 3J(19F13C)= 4Hz), 148.2(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -126.6(C3-F, d, J= 11 Hz), -143.6(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.1 (C6-F, d, J= 28Hz).
HRMS (C22H2iF3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 467.1069, rasta: 467.1077.
Junginys 3d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.75. Išeiga: 0.15g, 58%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3):1.59(3H, dd, 1J= 7Hz, 2J= 1Hz, CH3), 2.78(2H, td, 1J= 7.5Hz, 2J= 3Hz, SCHgCH?). 3.13(2H, t, J= 8Hz, SCHgCH?). 4.85-4.95(1 H, m, CH), 5.33(2H, s, SO2NH2), 7.1-7.4(10H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 24.6(CH3), 35.5(SCH?CH9. t, J(19F-13C)= 3.5Hz), 36.7(SCH7CH?), 56.4(NHCH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 117.5(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 19.5Hz), 126.3(Ar), 126.9(Ar), 127.7(Ar), 128.8(Ar), 128.8 (Ar), 128.9(Ar), 132.3(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 139.4(Ar), 142.4(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.8(C3, d, J(19F-13C)= 244Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -122.5(C3-F, d, J= 11 Hz), -143.2(C5-F, dd, 1J= 27Hz , 2J= 12Hz), -147.4(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C22H21F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 467.1069, rasta: 467.1069.
Junginys 3e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:3), Rf= 0.38. Išeiga: 0.1g, 42%, lyd. t. 149-150°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.9-3.05(4H, m, SCH?CHZ. morfolino), 3.33(2H, t, J= 8Hz, SCH9CH7)· 3.48(2H, t, J= 11 Hz, morfolino), 3.73(2H, t, J= 11 Hz, morfolino), 4.0(2H, d, J= 11Hz, morfolino), 6.12(2H, s, SO2NH2), 7.15-7.35(5H, m,
ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 35.3(SCH?CH?. t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.9(SCH2ęizb), 51.3(morfolino, d, J(19F-13C)= 6Hz), 67.7(morfolino), 120.3(C4, t, j(19F-13C)= 21 Hz), 127.1 (Ar), 128.8(Ar), 128.9(Ar), 129.5(C2, d, J(19F-13C)= 7Hz), 131.7(C1, dd, 1J(19F-13C)= 16Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 139.1(Ar), 143.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 260Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 149.6(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 6Hz), 157.8(C3, d, J(19F13C)= 251Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -118.8(C3-F, d, J= 13Hz), -131.5(C6-F, d, J= 25Hz ), -143(C5-F, d, 1J= 24Hz, 2J= 13Hz).
HRMS (Ci8Hi9F3N2O3S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 433.0862, rasta: 433.0863.
Junginys 3f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:9), Rf= 0.63. Išeiga: 0.12g, 50%, lyd. t. 62-63°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.2-1.5(5H, m, cikloheksano), 1.6-1.7(1 H, m, cikloheksano), 1.7-1.85(2H, m, cikloheksano), 1.9-2.05(2H, m, cikloheksano), 2.93(2H, t, J= 8Hz, SCH?CHZ). 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH?CHA 3.6-3.7(1 H, m, cikloheksano CH), 5.57(2H, s, SO2NH2), 6.16(1 H, platus s, NH), 7.2-7.4(5H, m, ArH).
13O, BMR (75 MHz, CDCI3): 25(cikloheksano), 25.8(cikloheksano), 34.4(cikloheksano), 35.4(SCH?CH?. t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.8(SCH?CHZ).
55.3(cikloheksano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 117.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F13C)= 5Hz), 119.6(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.6(C2, d, J(19F13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 142(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.5(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -125.1 (C3-F, d, J= 10Hz), -143.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149(C6-F, d, J= 27Hz).
HRMS (C20H23F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 445.1226, rasta: 445.1235.
Junginys 3g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.63. Išeiga: 0.12g, 48%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-1.8(1 OH, m, cikloheptano), 1.9-2.1(2H, m, cikloheptano), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH9CH2), 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2), 3.73.8(1H, m, cikloheptano CH), 5.57(2H, s, SO2NH2), 6(1H, platus s, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 24.1 (cikloheptano), 28.3(cikloheptano), 35.4(SęĮįCH2, t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.1 (cikloheptano), 36.8(SCH2ęH2),
57.5(cikloheptano CH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 117.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F13C)= 5Hz), 119.7(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.5(C2, d, J(19F13C)= 15Hz), 139.5(Ar), 142(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.5(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -125.1 (C3-F, d, J= 11 Hz), -143.4(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -148.9(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C21H25F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 459.1382, rasta: 459.1388.
Junginys 3h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:6), Rf= 0.8. Išeiga: 0.14g, 54%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-1.8(12H, m, ciklooktano), 1.85-2(2H, m, ciklooktano), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH2)· 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH2CH9V 3.753.9(1 H, m, ciklooktano CH), 5.45(2H, s, SO2NH2), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 23.7(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 33.1 (ciklooktano), 35.4(SCH9CH2. t, J(19F-13C)= 4Hz),
36.8(SCH2ęhb), 56.3(ciklooktano CH, d, J(19F-13C) =10Hz), 117(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 18Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 132.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.5(Ar), 141.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 245Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.5(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -124.9(C3-F, d, J=11Hz), -143.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.2(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C22H27F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 473.1539, rasta: 473.1548
Junginys 3i. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf=
0.65. Išeiga: 0.12g, 41%, lyd. t. 98-99°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.3-1.8(22H, m, ciklododekano), 2.94(2H, t, J= 8Hz, SCH9CH9), 3.27(2H, t, J= 8Hz, SCH7CH9), 3.84(1 H, platus s, ciklododekano CH), 5.4(2H, s, SO2NH2), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 21.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 23.5(ciklododekano), 24.3(ciklododekano), 24.6(ciklododekano), 31 (ciklododekano), 35.4(SCH?CH7, t, J(19F-13C)= 3.7Hz), 36.8(SCH?CHz), 53.6(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 116.7(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 18Hz), 127(Ar), 128.8(Ar), 133.1 (C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 141.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 237Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1 (C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 244.5Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.4(C3, d, J(19F-13C)= 242.6Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -120.1(C3-F, d, J= 11 Hz), -138.6(C5-F, dd, 1J= 23Hz, 2J= 12Hz), -144.7(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C26H35F3N2O2S2) [(M+H)-]: suskaičiuota: 529.2165, rasta:529.2164.
Junginys 3j. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.53. Išeiga: 0.2g, 71%, lyd. t. 118-119°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.96(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?). 3.3(2H, t, J= 8Hz, SCH7CH7)· 3.79(6H, s, 2CH3), 4.53(2H, d, J= 1.5Hz, NHCH?). 5.25(2H, s, SO2NH2), 6.55(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.2-7.4(6H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 35.5(SCH?CH?· t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.8(SCH2ętb), 40.3(NHCH2, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 56(2CH3), 104(Ar), 115.3(Ar), 119.1(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 119.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 11Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 127(Ar), 128.85(Ar), 128.87(Ar), 129.6(Ar), 133.6(C2, dd, 1J(19F-13C)= 15Hz, 2J(19F13C)= 3.3Hz), 139.5(Ar), 143.3(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.4(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251 Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 150.5(C3, d, J(19F-13C)= 245Hz), 158.8(Ar).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -122.4(C3-F, d, J= 12Hz), -144.2(C5-F, dd, 1J= 24Hz, 2J= 12Hz), -146.3(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C23H23F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 513.1124, rasta: 513.1122.
Junginys 3k. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.43. Išeiga: 0.13g, 46%, lyd. t. 104-105°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.87(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?), 3.22(2H, t, J= 8Hz, SCH9CH9). 3.81 (3H, s, CH3), 3.88(3H, s, CH3), 4.35(2H, d, J= 3.3Hz, NHCH^), 5.41 (2H, s, SO2NH2), 6.76(1 H, d, J= 8.1Hz, ArH), 6.83-6.92(2H, m, ArH), 7.147.36(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 35.4(SCH?CH?. t, J(19F-13C)= 3.5Hz), 36.8(SCH?CH?). 51(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 56.06(CH3), 56.13(CH3), 111.2(Ar), 117.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 120.4(Ar), 127(Ar), 128.8(Ar), 131.6(Ar), 132.8(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 142.4(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.6(Ar), 148.9(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz), 149.3(Ar).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -123.9(C3-F, d, J= 13Hz), -143.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -147.7(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C23H23F3N2O4S2) [(M-H)’]: suskaičiuota: 511.0979, rasta: 511.0982.
Junginys 3I. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCI3, Rf= 0.55. Išeiga: 0.19g, 73%, lyd. t. 73-74°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.85-3.05(4H, m, SCH9CH7, indano CH2), 3.253.4(4H, m, SCHyCHgJndano CH2), 4.58-4.7(1 H, m, NHCH), 5.12(2H, s, SO2NH2), 7.2-7.4(9H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 35.4(SCH?CHy. t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.9(SCH2ęH2), 41.2(indano CH2), 57.8(NHCH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 117.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5.5Hz), 120.1(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 125.2(Ar), 127(Ar), 127.2(Ar), 128.8(Ar), 132.2(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 139.4(Ar), 141.1(Ar), 142.2(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz ), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251 Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz ), 148.2(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -126(C3-F, d, J=12Hz), -143.3(C5-F, dd, 1J=
27Hz, 2J= 12Hz), -148.3(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C23H2iF3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 479.1069, rasta: 479.1077.
Junginys 3m. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.53. Išeiga: 0.08g, 31%, lyd. t. 101-102°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.05(1 H, sekst, J= 6Hz, indano), 2.56(1 H, sekst, J= 7Hz, indano), 2.85-2.97(1 H, m, indano, signalas persidengia su SCH?CH2 signalu), 2.99(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?). 3.07-3.19(1 H, m, indano), 3.33(2H, t, J= 8Hz, SCHgCH?), 5.18(3H, platus s, SO2NH2, NHCH), 6.34(1 H, platus s, NH), 7.187.4(9H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 30.3(indano), 35(indano), 35.5(SCH?CH7. t, J(19F13C)= 3.8Hz), 36.9(SCH2ętb), 62.3(NHCH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 117.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120.1(C4, t, J(19F-13C)= 22Hz), 124.3(Ar), 125.3(Ar), 126.9(Ar), 127(Ar), 128.4(Ar), 128.8(Ar), 132.9(C2, dd, 1J(19F-13C)= 15Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 139.4(Ar), 142.5(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 143.7(Ar), 144.3(Ar), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.8(C3, d, J(19F-13C)= 242Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -124.1(C3-F, d, J= 12Hz), -143.1(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -147.9(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C23H2iF3N2O2S2) [(M+Hfj: suskaičiuota: 479.1069, rasta: 479.1063.
Junginys 3n. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.79. Išeiga: 0.14g, 52%, lyd. t. 123-124°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.8-2.1(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.7-2.95(2H, m, tetrahidronaftaleno), 2.99(2H, t, J= 8Hz, SCH?CH?), 3.33(2H, t, J= 8Hz, SCHpCH?). 4.83(1 H, platus s, NHCH), 5.1(2H, s, SO2NH2), 6.26(1 H, platus s, NH), 7.1-7.4(9H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 19(tetrahidronaftaleno), 29.3(tetrahidronaftaleno), 30.3(tetrahidronaftaleno), 35.5(SCH2CH?. t, J(19F-13C)= 4Hz), 36.9(SCH7CH2),
54.7(NHCH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 118.2(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)=
5Hz), 120(C4, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 126.2(Ar), 127(Ar), 127.7(Ar), 128.9(Ar),
129.1(Ar), 129.7(Ar), 132.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 137.57(Ar), 137.6(Ar),
139.4(Ar), 142.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F13C)= 4Hz), 149.3(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -123.1(C3-F, d, J= 11 Hz), -142.9(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -147.4(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C24H23F3N2O2S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 493.1226, rasta: 493.1222.
Junginys 3o. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCI3, Rf= 0.37. Išeiga: 0.11 g, 35%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.73(2H, t, J= 7.2Hz, SCH?CH?). 3.08(2H, td, 1J= 7.7Hz, 2J= 3.3Hz, SCH?CH?). 5.01(1 H, dd, 1J= 5.4Hz, 2J= 1.8Hz, CH), 5.06(1 H, d, J= 5.1Hz, CH), 5.58(2H, s, SO2NH2), 7.05-7.32(15H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 35.5(SCH?CH7. t, J(19F-13C)= 3.4Hz), 36.6(SCH?CH2). 66.1 (NHCH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 77.3(CHOH, signalas persidengia su CDCI3 signalu), 117.7(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 119.8(C4, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 126.8(Ar), 126.9(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.5(Ar), 128.7(Ar), 128.8(Ar), 131.6(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 138.1(Ar), 139.3(Ar), 140.4(Ar), 142.5(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 144.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.6(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -122.6(C3-F, d, J= 12Hz), -143.2(C5-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -147.1(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C28H25F3N2O3S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 559.1331, rasta: 559.1331.
Pavyzdys 14. 2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido Qunginys 4a), 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamido Gunginys 4b), 2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido Gun9inys 4c), 2-((3,4dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4d), 2-[(1 S)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tiojbenzensulfonamido (junginys 4e), 2-[(1 S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilamino)3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4f), 2-{[(1S, 2R)-2hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 4g) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamido (junginys 2c) (0.2g, 0.66mmol), Et3N (0.095mL, 0.68mmol), DMSO (1ml_) ir atitinkamo nukleofilo (0.68mmol) mišinys buvo maišomas 16h esant 60°C temperatūrai. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
Junginys 4a. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.59. Išeiga: 0.15g, 56%, lyd. t. 68-69°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-1.75(12H, m, ciklooktano), 1.8-1.95(2H, m, ciklooktano), 2.54(1 H, platus s, OH), 3.14(2H, t, J= 6Hz, SCHpCH?). 3.74(2H, t, J= 6Hz, SCH?CH?), 3.75-3.85(1 H, m, ciklooktano CH, signalas persidengia su SCH?CH? signalu), 5.77(2H, s, SO2NH2), 6.16(1 H, platus s, NH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 23.7(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 33(ciklooktano), 37.5(SCH?CH7. platus t), 56.4(ciklooktano CH , d, J(19F-13C)= 11 Hz), 61.2(SCH?CH?). 117.9(01, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 118.3(04, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 132.7(02, d, J(19F-13C)= 15Hz), 142.1(05 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(05 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 149.1(03, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -124.5(C3-F, d, J= 11 Hz), -143(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C16H23F3N2O3S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 413.1175, rasta: 413.1175.
Junginys 4b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.65. Išeiga: 0.17g, 55%, lyd. t. 113-114°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.3-1.7(22H, m, ciklododekano), 2.4(1 H, platus s,
OH), 3.16(2H, t, J= 6Hz, SCH?CHA 3.75(2H, t, J= 6Hz, SC^CH^), 3.78-3.86(1 H, m,
CH ciklododekano, signalas persidengia su SCH^CH^signalu). 5.59(2H, s, SO2NH2),
6.2(1 H, platus s, NH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 21.3(ciklododekano), 23.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 24.3(ciklododekano), 24.6(ciklododekano), 30.1 (ciklododekano), 37.6(SCH2CH2, t, J(19F-13C)= 3Hz), 53.6(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 61.1(SCH2CH?). 117.5(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 118.4(04, t, J(19F-13C)= 20Hz), 133.3(02, d, J(19F-13C)= 15Hz), 141.9(05 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(05 arba 06, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.9(03, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -124.5(C3-F, d, J= 11 Hz), -142.9(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.4(C6-F, d, J= 24Hz).
HRMS (C20H31F3N2O3S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 469.1801, rasta: 469.1804.
Junginys 4c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.54. Išeiga: 0.1 g, 34%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 3.15(2H, t, J= 6Hz, SCH?CHA 3.72(2H, t, J= 6Hz, SCH7CH2). 3.79(6H, s, 2CH3), 4.51 (2H, s, CH2), 5.4(2H, platus s, SO2NH2), 6.55(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.22(1 H, t, J= 8.4Hz, ArH).
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.09(2H, t, J= 6Hz, SCĮį>CH2), 3.57(2H, t, J= 6.6Hz, SCH?CH2), 3.62(1 H, s, OH), 3.75(6H, s, 2CH3), 4.44(2H, platus s, CH2), 6.5(1 H, platus s, NH), 6.65(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.24(1 H, t, J= 8.4Hz, ArH), 7.94(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 37.4iSCH?CH?. platus t), 40.3(NHCH2, d, J(19F13C)= 11 Hz), 56(CH3), 61.2(SCH?CH?). 104(Ar), 115(Ar), 117.9(C4, t, J(19F-13C)= 19Hz), 120.3(01, dd, 1J(19F-13C)= 11 Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 129.6(Ar), 133.4(02, d, J(19F-13C)= 16Hz), 143.7(05 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz), 144.4(05 arba C6, dd, 1 J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz), 150.9(C3, d, J(19F13C)= 244Hz), 158.8(Ar).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -121.9(C3-F, d, J= 12Hz), -143.7(C5-F, dd, 1J=
27Hz, 2J= 12Hz), -145.9(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C17H19F3N2O5S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 453.076, rasta: 453.0752.
Junginys 4d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.45. Yield: 0.27g, 91%, lyd. t. 73-74°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 3.08(2H, t, J= 6Hz, SCH?CH?). 3.63(2H, t, J= 6Hz, SCHzCtb). 3.84(3H, s, CH3), 3.86(3H, s, CH3), 4.41 (2H, d, J= 3.3Hz, CH2), 5.67(2H, s, SO2NH2), 6.75-6.87(3H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 37.4(SCH?CH9. t, J(19F-13C)= 3Hz), 51(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 56.11(CH3), 56.18(CH3), ęi.KSCHzCH?), 111.3(Ar), 118.3(01, dd, 1J(19F-13C)= 11 Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz signalas persidengia su C4 signalu), 118.5(C4, t, J(19F-13C)= 21 Hz, signalas persidengia su C1 signalu), 120.4(Ar), 131.5(Ar), 132.9(02, d, J(19F-13C)= 16Hz), 142.6(05 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz ), 144.8(05 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.6(Ar), 149.2(Ar), 149.3(03, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -123.6(C3-F, d, J= 12Hz), -143.1 (C5-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -147.6(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C17H19F3N2O5S2) [(M-H)’]: suskaičiuota: 451.0615, rasta: 451.0621.
Junginys 4e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.71. Išeiga: 0.13g, 48%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.02(1 H, sekst, J= 7.2Hz, indano), 2.54(1 H, sekst, J= 5.4Hz, indano), 2.88(1 H, pent, J= 8Hz, indano), 3.04-3.16(1 H, m, indano), 3.19(2H, t, J= 6Hz, SCH?CH?), 3.77(2H, t, J= 6Hz, SCH?CH?), 5.12-5.2(1 H, m, NHCH). 5.35(2H, s, SO2NH2), 7.15-7.35(4H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 30.3(indano), 35(indano), 37.6(SęH2CH2, t, J(19F13C)= 2.5Hz), 61.3(SCH?CH?)· 62.2(NHCH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 118.3(01, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 118.8(04, t, J(19F-13C)= 21Hz), 124.2(Ar), 125.3(Ar), 126.9(Ar), 128.4(Ar), 133(02, d, J(19F-13C)= 15Hz), 142.7(05 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 242Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 143.7(Ar), 144.2(Ar), 145.1(05 arba 06, ddd, 1J(19F-13C)= 251 Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz),
149.2(03, d, J(19F-13C)= 242Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -123.8(C3-F, d, J= 12Hz), -142.7(C5-F, dd, 1J=
25Hz, 2J= 12Hz), -147.7(C6-F, d, J= 25Hz).
HRMS (C17H17F3N2O3S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 419.0705, rasta: 419.0714.
Junginys 4f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.66. Išeiga: 0.1 g, 36%, lyd. t. 94-95°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.8-2.05(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.4(1 H, platus s, OH), 2.7-3(2H, m, tetrahidronaftaleno), 3.19(2H, t, J= 6Hz, SCHpCH?). 3.78(2H, t, J= 6Hz, SCH?CH2), 4.76-4.86(1 H, m, NHCH). 5.3(2H, platus s, SO2NH2), 6.28(1 H, d, J= 9Hz, NH), 7.1-7.3(4H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 18.9(tetrahidronaftaleno),
29.2(tetrahidronaftaleno), 30.3(tetrahidronaftaleno), 37.6(SCH2CH?. platus t, J(19F13C)= 3Hz), 54.7(NHCH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 61.3(SCH?CH2). 118.7(C4, t, J(19F13C)= 22Hz, signalas persidengia su C1 signalu), 118.9(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz, signalas persidengia su C4 signalu), 126.1 (Ar), 127.7(Ar), 129.1(Ar), 129.7(Ar), 132.7(C2, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.48(Ar), 137.54(Ar), 142.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.1(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 149.7(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -122.7(C3-F, d, J= 11 Hz), -142.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -147.3(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C18H19F3N2O3S2) [(M-H)'j: suskaičiuota: 431.0716, rasta: 431.0719.
Junginys 4g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:1), Rf= 0.43. Išeiga: 0.13g, 39%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 2.2(1 H, platus s, OH), 2.88(2H, t, J= 6Hz, SCH2CH2), 3.1(1 H, platus s, OH), 3.35-3.45(2H, m, SCH?CH2). 4.97(1 H, platus t, J= 6Hz, CH), 5.05(1 H, d, J= 5Hz, CH), 5.97(2H, platus s, SO2NH2), 7-7.3(10H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 37.1(SCH2CH?. platus t, J(19F-13C)= 2Hz), 60.9(SCH2CH2). 66.1 (NHCH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 77(CHOH, signalas persidengia su CDCI3 signalu), 118.4(C1, dd, 1J(19F-13C)= 11 Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz, signalas persidengia su C4 signalu), 118.3(C4, t, J(19F-13C)= 20Hz, signalas persidengia su C1 signalu), 126.8(Ar), 128(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.4(Ar), 128.5(Ar), 131.7(C2, d, J(19F-13C)= 15Hz), 138.1(Ar), 140.4(Ar), 142.7(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 241Hz, 2J(19F-13C)= 15Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 144.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 251Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.8(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -122.2(C3-F, d, J= 11 Hz), -142.9(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 12Hz), -147.3(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C22H21F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 499.0968, rasta: 499.0967.
Pavyzdys 15. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (junginys 5) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamido (2f) (0.2g, 0.66mmol), Et3N (0.095mL, 0.68mmol), DMSO (1mL) ir ciklooktilamino (0.1ml_, 0.72mmol) mišinys buvo maišomas 12h, esant 60°C temperatūrai. Po to mišinys buvo atskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSC>4 ir garinama vakuume.
Junginys 5. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCl3, Rf= 0.64. Išeiga: 0.16g, 59%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.03(3H, t, J= 7.2Hz, CH3), 1.4-1.75(14H, m, CH?CH^. ciklooktano), 1.8-1,95(2H, m, ciklooktano), 2.98(2H, t, J= 7.2Hz, SCH2), 3.73.85(1 H, m, ciklooktano CH), 5.62(3H, platus s, NH, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 13.3(CH3), 23.5(ciklooktano), 23.7(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 33(CH2), 36.3(SCH2, t, J(19F-13C)= 3.6Hz), 56.5(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 117.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F13C)= 6Hz), 120(C4, t, J(19F-13C)= 21 Hz), 132.4(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 142.2(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.9(C3, d, J(19F-13C)= 243Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -124.8(C3-F, d, J= 11 Hz), -143.5(C5-F, dd, 1J=
27Hz, 2J= 12Hz), -149(C6-F, d, J= 26Hz).
HRMS (C17H25F3N2O2S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 411.1382, rasta: 411.1388.
Pavyzdys 16. 2-(C iklooti lami no)-3,5,6-trif luor-4-{[2-(4-h id roksifen i l)eti I]aminojbenzensulfonamido (junginys 6) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamido (2o) (0.2g, 0.55mmol), Et3N (0.085ml_, 0.61 mmol), DMSO (1mL) ir ciklooktilamino (0.085ml_, 0.61 mmol) mišinys buvo maišomas 28h, esant 70°C temperatūrai. Po to mišinys buvo praskiestas H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
Junginys 6. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:3), Rf= 0.6. Išeiga: 0.13g, 50%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-2(14H, m, ciklooktano), 2.82(2H, t, J= 7Hz, NHCH2CH2), 3.6-3.75(3H, m, ciklooktano CH, NHCH2CH2). 5.59(2H, s, SO2NH2), 6.1 (2H, platus s, 2NH), 6.79(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.04(2H, d, J= 8.4Hz, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 23.8(ciklooktano), 25.8(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 32.7(ciklooktano), 36.6(NHCH?CH2). 46.9(NHęH2CH2),
56.4(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 106.3(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F13C)= 5Hz), 115.8(C4, signalas persidengia su Ar signalu), 115.83(Ar), 130.2(Ar), 130.28(Ar), 132(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz, signalas persidengia su C5 arba C6 signalu), 133.8(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz, 3J(19F-13C)= 6Hz), 138.5(C3, d, J(19F-13C)= 233Hz), 146.5(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 243Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 3Hz), 154.8(Ar).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -144.8(C5-F, dd, 1J= 23Hz, 2J= 9Hz), -154.1(C3F, s), -171.4(C6-F, d, J= 23Hz).
HRMS (C22H28F3N3O3S) [(M+H)+j: suskaičiuota: 472.1876, rasta: 472.1877.
Pavyzdys 17. 2-(Ciklooktilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8a), 2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8b), 2-[(2,650 dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8c), 2-((3,4dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8d), 2-[(1S)-2,3dihidro-1H-inden-1-ilamino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8e), 2-[(1S)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamido (junginys 8f) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluorbenzensulfonamido (7) (0.2g, 0.87mmol), Et3N (0.124mL, 0.89mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.93mmol) mišinys buvo maišomas 8h esant 60°C, junginys 8d buvo gautas po 16h, junginys 8f junginys buvo gautas po 16h maišymo esant 70°C. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
Junginys 8a. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:20), Rf= 0.32. Išeiga: 0.15g, 52%, lyd. t 117-118°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.4-1,9(14H, m, ciklooktano), 3.72(1 H, platus s, CH ciklooktano), 6.35(1 H, platus s, NH), 7.65-7.8(1 H, m, ArH), 8.1 (2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 23.6(ciklooktano), 25.7(ciklooktano), 27.6(ciklooktano), 32.8(ciklooktano), 55.7(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 10Hz), 110.2(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 120.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 132.9(C2, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 141.1(C5 arba C6, dt, 1J(19F13C)= 240Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 248Hz, 2J(19F13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 148.3(C3, dd, 1J(19F-13C)= 236Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -120.6(C3-F, t, J=13Hz), -133.35:133.56(C5-F arba C6-F, m), -145.2(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11 Hz).
HRMS (Ci4Hi9F3N2O2S) [(M+H)+j: suskaičiuota: 337.1192, rasta: 337.1195.
Junginys 8b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:20), Rf= 0.49. Išeiga: 0.1g, 29%, lyd. t. 113-114°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1.7(22H, m, ciklododekano), 3.71(1 H, platus s, ciklododekano CH), 6.22(1 H, d= 7.8Hz, NH), 7.64-7.78(1 H, m, ArH),
8.09(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-De): 21.4(ciklododekano), 23.4(ciklododekano),
23.6(ciklododekano), 24.1(ciklododekano), 24.4(ciklododekano),
31.1(ciklododekano), 52.8(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 11Hz), 110.2(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 120.6(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 133.4(C2, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 2Hz), 141.1(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 238Hz, 2J(19F-13C)= 13Hz), 145(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.1 (C3, dd, 1J(19F-13C)= 245Hz, 2J(19F-13C)= 9Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.4(C3-F, t, J= 13Hz), -138:- 138.3(C5-F arba C6-F, m), -150.1(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11 Hz).
HRMS (C^HayFsNsOaS) [(M+H)+j: suskaičiuota: 393.1818, rasta: 393.1816.
Junginys 8c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.4. Išeiga: 0.16g, 48%, lyd. t. 137-138°C.
1H BMR (300 MHz, D3OD): 3.79(6H, s, 2CH3), 4.51 (2H, d, J= 1.5Hz, CH2), 4.91 (2H, s, SO2NH2), 6.61 (2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.22(1 H, t, J= 8.1Hz, ArH), 7.297.41(1 H, m, ArH).
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.75(6H, s, 2CH3), 4.44(2H, d, J= 2.1Hz, CH2), 6.65(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.25(1 H, t, J= 8.4Hz, ArH), 7.68-7.8(1 H, m, ArH), 7.92(2H, s, SO2NH2).
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 3.81 (6H, s, 2CH3), 4.56(2H, platus s, CH2), 4.92(2H, platus s, SO2NH2), 6.05(1 H, platus s, NH), 6.57(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.067.17(1 H, m, ArH), 7.24(1 H, t, J= 8.4Hz, ArH).
13C BMR (75 MHz, D3OD): 39.3(CH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55(CH3), 103.6(Ar), 108.7(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 115.1(Ar), 121.4(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 129.2(Ar), 134.3(C2, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 142.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 241 Hz), 144.6(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 248Hz), 149.9(C3, d, J(19F-13C)= 249Hz), 158.8(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.1(C3-F, t, J= 13Hz), -141.5:- 141.7(C5F arba C6-F, m), -150.3(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz).
HRMS (Ci5Hi5F3N2O4S) [(M-H)’]: suskaičiuota: 375.0632, rasta: 375.0634.
Junginys 8d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas
EtAc(10%):CHCI3, Rf= 0.29. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O(2:1) po chromatografijos. Išeiga: 0.1g, 33%, lyd. t. 115-116°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.73(3H, s, CH3), 3.75(3H, s, CH3), 4.4(2H, dd, J= 6Hz, J= 3.6Hz, CH2), 6.7(1 H, td, J= 6Hz, J= 2Hz, NH), 6.82-6.98(3H, m, ArH), 7.65-7.78(1H, m, ArH), 8.14(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 50.3(CH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.96(CH3), 56.06(CH3), 110.9(C4, t, J(19F-13C)= 24Hz), 111.9(Ar), 112.2(Ar), 120.3(Ar), 120.4(C1, signalas persidengia su Ar signalu), 132.3(Ar), 133.5(C2, d, J(19F-13C)= 13Hz), 141.2(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 238Hz, 2J(19F-13C)= 12Hz), 144.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz), 148.2(C3, d J(19F-13C)= 240Hz), 148.6(Ar), 149.2(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.9(C3-F, t, J= 13Hz), -138.6:- 138.8(C5F arba C6-F, m), -149.6(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz).
HRMS (Ci5Hi5F3N2O4S) [(M-H)']: suskaičiuota: 375.0632, rasta: 375.0631.
Junginys 8e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:10), Rf= 0.38. Išeiga: 0.09g, 30%, lyd. t. 103-104°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.79-1.95(1 H, m, indano), 2.38-2.5(1 H, m, indano), 2.82(1 H, pent, J= 8Hz, indano), 2.91-3.06(1 H, m, indano), 5.1-5.2(1 H, m, NHCH). 6.59(1 H, dd, 1J= 8.6Hz, 2J=2Hz, NH), 7.2-7.4(4H, m, ArH), 7.75-7.9(1 H, m ArH), 8.13(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 30.2(indano), 35.2(indano), 61.6(indano CH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 110.5(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 120.5(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 124.7(Ar), 125.5(Ar), 127.3(Ar), 128.6(Ar), 133.2(C2, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 141.4(C5 arba C6, dt, 1J(19F-13C)= 238Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz), 143.6(Ar), 144.7(Ar), 144.9(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 233Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz, 3J(19F-13C)= 4Hz), 148.2(C3, d, J(19F-13C)= 226Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -120(C3-F, t, J= 13Hz), -133.35:- 133.55(C5F arba C6-F, m), -144.7(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 11 Hz).
HRMS (C15H13F3N2O2S) [(M-H)']: suskaičiuota: 341.0577, rasta: 341.0580.
Junginys 8f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(10%):CHCI3, Rf=
0.64. Išeiga: 0.1g, 32%, lyd. t. 124-125°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.6-2(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.6-2.9(2H, m, tetrahidronaftaleno), 4.81 (1 H, platus s, NHCH). 6.53(1H, d, J= 8.7Hz, NH), 7.17.25(3H, m, ArH), 7.41(1 H, d, J= 7.5Hz, ArH), 7.73-7.85(1 H, m, ArH), 8.12(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.3(tetrahidronaftaleno),
29.3(tetrahidronaftaleno), 30.2(tetrahidronaftaleno), 53.8(tetrahidronaftaleno CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 110.4(C4, t, J(19F-13C)= 25Hz), 121(C1, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 126.6(Ar), 127.9(Ar), 129.6(Ar), 129.7(Ar), 132.7(02, dd, 1J(19F13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 2Hz), 137.6(Ar), 137.9(Ar), 141.5(05 arba C6, dt, 1J(19F13C)= 239Hz, 2J(19F-13C)= 13Hz), 145(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 247Hz), 148.4(03, d, J(19F-13C)= 239Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.8(C3-F, t, J= 13Hz), -137.9:138.14(C5-F arba C6-F, m), -149.2(C5-F arba C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 10Hz).
HRMS (Ci6Hi5F3N2O2S) [(M-H)'j: suskaičiuota: 355.0734, rasta: 355.0733.
Pavyzdys 18. 3-(Metilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9a) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzenesulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), MeOH (10mL) ir metilamino (2M metanolyje) (0.75mL, 1.5mmol) mišinys buvo virinamas 7h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O (2:1). Išeiga: 0.12g, 57%, lyd. t. 152-153°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.01 (3H, dd, 1J= 7.5Hz, 2J= 5Hz, CH3), 3.08(2H, t, J= 7.5Hz, SO?CH?CH2), 3.89(2H, t, J= 7Hz, SO^CHpCHA 6.6(1 H, platus s, NH), 7.1-7.3(5H, m, ArH), 8.31(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.6(SO?CH?CH2), 34.1(CH3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 57.5(SO2ęH2CH2), 114.4(04, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.5(Ar), 128(C1, t, J(19F-13C)= 18Hz), 129(Ar), 129.1(Ar), 137.4(03, d, J(19F-13C)=
12Hz), 137.5(Ar), 136.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.4(02, d, J(19F-13C)=
251 Hz), 146.1 (C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 240Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -127.5(C2-F, s), -135.9(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.6(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C15Hi5F3N2O4S2) [(M+H)+]: suskaičiuota: 409.0498, rasta: 409.0505.
Pavyzdys 19. 3-(Benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9c) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzenesulfonamido (junginys 2q) (0.3g, 0.75mmol), Et3N (0.109mL, 0.78mmol), MeOH (10mL) ir benzilamino (0.085mL, 0.78mmol) mišinys buvo virinamas 18h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.21 g, 57%, lyd. t 59-61 °C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.0(2H, t, J= 8Hz, SO?CH7CH7), 3.82(2H, t, J= 7Hz, SO?CH?CH7)· 4.54(2H, dd, J= 5.9Hz, J= 4Hz, NHCH?), 7.01(1 H, t, J= 6Hz, NH), 7.1-7.5(10H, m, ArH), 8.4(2H, platus s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO2CH2ętb), 50.5(NHCH?. d, J(19F13C)= 13Hz), 57.7(SO2ęH2CH2), 115.6(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.5(Ar), 128.2(Ar), 128.4(Ar), 129(Ar), 129.1 (Ar), 129.3(Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.5(Ar), 139.7(Ar), 139.4(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.9(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 253Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.7(C2-F, s), -134.9(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -150.4(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C2iH19F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 485.0811, rasta: 485.0814.
Pavyzdys 20. 3-(tert-Butilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9b), 3-morfolino-4-il-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9e) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (1.02mmol) mišinys buvo maišomas 4 dienas, kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20ml_), o gautos nuosėdos filtruojamos, plaunamo su H2O.
Junginys 9b. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:4), Rf= 0.62. Išeiga: 0.04g, 18%, lyd. t. 127°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.38(9H, d, J= 2Hz, 3CH3), 3.14(2H, t, J= 8Hz, SO9CH7CH7). 3.65(2H, t, J= 8Hz, SCbCHgCH?). 5.74(2H, s, SO2NH2), 6.63(1 H, s, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 28.8(SC>7CH7CH2)· 30.9(CH3, d, J= 7Hz), 55.7(SO2ęH2CH2), 58.8(NHC, d, J(19F-13C)= 4Hz), 118.5(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 126.3(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.6(Ar), 128.5(Ar), 129.2(Ar), 135.8(C3, dd, 1J(19F-13C)= 18Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 136.6(Ar), 138.3(C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 252Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz, 3J(19F-13C)= 5Hz), 145.8(C2, d, J(19F13C)= 254Hz), 146.1 (C5 arba C6, ddd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz, 3J(19F13C)= 4Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -122.2(C2-F, s), -137.6(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.9(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (Ci8H2iF3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 451.0968, rasta: 451.0969.
Junginys 9e Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.11g, 46%, lyd. t. 198-199°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.9(2H, d, J= 11 Hz, morfolino), 3.12(2H, t, J= 8Hz, SO7CH7CH?), 3.21 (2H, t, J= 11 Hz, morfolino), 3.57(2H, t, J= 11 Hz, morfolino), 3.79(2H, d, J= 11 Hz, morfolino), 4.06(2H, t, J= 8Hz, SO7CH7CH7)· 7.2-7.4(5H, m, ArH), 8.48(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 33.3(SO2CH2ęi=b)) 56.6(morfolino, d, J(19F13C)= 4Hz), 62.3(SO2ęH2CH2), 71.8(morfolino), 132.2(Ar), 133.8(Ar), 134.1 (Ar), 136.1(C1, t, J(19F-13C)= 6Hz), 139.7(C4, dd, 1J(19F-13C)=16Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 142.9(Ar), 150.7(C5, C6, dd, 1J(19F-13C)= 261Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 159.3(C2, d, J(19F-13C)= 259Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -119.1(C2-F, d, J= 14Hz), -132.4(C5-F, d, J=
25Hz), -136.7(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 14Hz).
HRMS (Ci8HigF3N2O5S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 465.076, rasta: 465.0765.
Pavyzdys 21. 3-[(2-Feniletil)amino]-2,5,6-trif luor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9d), 3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9f), 3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9g), 3-[(2,6dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9h), 3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzenesulfonamido (junginys 9i), 3-(2,3-dihidro-1/7-inden-2-ilamino)-2,5,6-trifluor-4[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9k), 3-[(1 S)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1 ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9I), 3-[(1S)1,2,3,4-tetrahidronaptalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9m) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), Et3N (0.071 ml_, 0.51 mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.51 mmol) mišinys buvo maišomas 24h, kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
Junginys 9d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:6), Rf= 0.48. Išeiga: 0.18g, 72%, lyd. t. 141-142°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.88(2H, t, J= 7Hz, NHCHpCH?). 2.98(2H, t, J= 7Hz, SC>9CH?CH?), 3.6(2H, platus t, NHCHgCH?). 3.77(2H, t, J= 8Hz, SOpCHpCHA 6.68(1 H, platus s, NH), 7.1-7.4(10H, m, ArH), 8.33(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.6(SO2CH2ęH2), 36.8(NHCH?CH?). 48.3(NHCH?CH?. d, J(19F-13C)= 13Hz), 57.5(SO9CH?CHA 114.6(04, d, J(19F-13C)= 12Hz), 127.1(Ar), 127.5(Ar), 128.1(01, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 129(Ar), 129.2(Ar), 129.5(Ar), 136.1(03, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.5(Ar), 139.3(Ar), 137(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 244Hz), 144.3(C2, d, J(19F-13C)= 250Hz), 145.7(05 arba C6, d, J(19F-13C)= 233Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -127(C2-F, s), -135.3(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -152(C5-F, dd, 1J= 26Hz , 2J= 7Hz).
HRMS (C22H21F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 499.0968, rasta: 499.0971.
Junginys 9f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1:9), Rf= 0.5. Išeiga: 0.22g, 88%, lyd. t 90-92°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-2(14H, m, ciklooktano), 3.14(2H, t, J= 8Hz, SO9CH7CH?), 3.64(2H, t, J= 8Hz, SCbCHpCH?). 3.85-3.95(1 H, m, ciklooktano), 5.68(2H, s, SO2NH2), 6.91 (1 H, d, J= 8.7Hz, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 23.5(ciklooktano), 25.7(ciklooktano), 27.5(ciklooktano), 28.7(SO2CH2Cth), 33.2(ciklooktano), 56.3(ciklooktano CH, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 58.8(SO7CH?CH9. d, J(19F-13C)= 4Hz), 114.7(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 7Hz), 126.4(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.6(Ar), 128.5(Ar), 129.1 (Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 136.5(Ar), 136.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 251Hz), 145.8(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.2(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 252Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -131(C2-F, s), -138.2(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -156.9(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C22H27F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 505.1437, rasta: 505.1439.
Junginys 9g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (1:10), Rf= 0.37. Išeiga: 0.13g, 46%, lyd. 1130-131 °C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1.7(22H, m, ciklododekano), 3.07(2H, t, J= 8Hz, SO9CH9CH7), 3.8(1 H, platus s, ciklododekano CH), 3.88(2H, t, J= 7Hz, SO?CH?CH?). 6.55(1 H, d, J= 8Hz, NH), 7.1-7.3(5H, m, ArH), 8.36(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 21.2(ciklododekano), 23.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 24.5(ciklododekano), 24.7(ciklododekano), 28.5(SO?CH7CH?). 30.8(ciklododekano), 53.5(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 58(SQ?CH7CHA 115.4(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 4Hz), 127.5(Ar), 128.2(C1, t, J(19F13C)= 16Hz), 129(Ar), 135.8(C3, d, J(19F-13C)= 16Hz), 137.6(Ar), 137.5(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 246Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz), 144.7(C2, d, J(19F-13C)= 250Hz), 146.2(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 17Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.4(C2-F, s), -134.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -151(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C26H35F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 561.2063, rasta: 561.2071.
Junginys 9h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAcOHCU (1:5), Rf= 0.47. Išeiga: 0.13g, 48%, lyd. t. 133-137°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.76(2H, t, J= 8Hz, SOCHpCHA 3.47(2H, t, J= 8Hz, SO2CH2CH2), 3.74(6H, s, 2CH3), 4.52(2H, d, J= 5.4Hz, NHCH?). 6.62(2H, d, J= 8.4Hz, ArH) 6.69(1 H, platus t, NH), 7.05-7.3(6H, m, ArH), 8.4(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.2(SO2CH2ęhb), 39.4(NHCH2, d, J(19F13C)= 13Hz, signalas persidengia su DMSO signalu), 56.4(CH3), 57.6(SO?CH7CH7), 104.7(Ar), 114.7(Ar), 116.5(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 127.4(Ar), 127.9(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 129(Ar), 129.1 (Ar), 130.4(Ar), 136.9(C3, d, J(19F13C)= 13Hz), 137.5(Ar), 138.1(C5 arba C6, d 1J(19F-13C)= 251 Hz), 145.5(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.1 (C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 158.7(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -121.8(C2-F, dd, 1J= 11 Hz, 2J= 5Hz), 135.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.6(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 5Hz).
HRMS (C23H23F3N2O6S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 543.0877, rasta: 543.0881.
Junginys 9i. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.18g, 67%, lyd. t. 167-168°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.95(2H, t, J= 7.8Hz, SO9CH7CH7), 3.69(3H, s, CH3), 3.73(3H, s, CH3), 3.8(2H, t, J= 7.8Hz, SO7CH7CH7)· 4.45(2H, t, J= 4.7Hz, NHCH?). 6.8-7(4H, m, ArH, NH), 7.1-7.3(5H, m, ArH), 8.38(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO9CH?CH?). 50.3(NHCH2, d, J(19F13C)= 12.5Hz), 56.02(CH3), 56.08(CH3), 57.7(SO2ęH2CH2), 112.31 (Ar), 112.34(Ar), 115.8(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120.8(Ar), 127.5(Ar), 128.1(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.97(Ar), 129.03(Ar), 131.9(Ar), 136(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.5(Ar), 137.7(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 249Hz, 2J(19F-13C)= 18Hz), 145.1(C2, d, J(19F-13C)= 256Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 148.9(Ar), 149.4(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.7(C2-F, s), -134.8(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C23H23F3N2O6S2) [(M-H)]: suskaičiuota: 543.0877, rasta: 543.0875.
Junginys 9k. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3(1:4), Rf= 0.6. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH po chromatografijos. Išeiga: 0.12g, 45%, lyd. t. 155°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.8-3(4H, m, indano SO7CH7CH7 ir CH2), 3.26(1 H, d, J= 6.3Hz, indano), 3.31(1 H, d, J= 6.3Hz, indano), 3.67(2H, t, J= 8Hz, SO7CH7CH?), 4.45-4.55(1 H, m, indano CH), 6.87(1 H, d, J= 8Hz, NH), 7.1-7.3(10H, m, ArH), 8.38(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.4(SO2CH2ęH2), 41.1 (indano CH2, signalas persidengia su DMSO-D6 signalu), 57.58(SO?CH?CH?). 57.7(indano CH, d, J(19F13C)= 11 Hz), 115.3(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 125.4(Ar), 127.38(Ar), 127.45(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 129(Ar), 129.1(Ar), 135.4(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.5(Ar), 137.6(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F13C)= 17Hz), 141.1(Ar), 144.4(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.2(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 250Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz) .
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -126.1(C2-F, s), -134.7(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.8(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C23H21F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 511.0968, rasta: 511.0972.
Junginys 9I. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc(5%):CHCI3, Rf= 0.38. Išeiga: 0.17g, 66%, lyd. t. 90°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 2.0(1 H, sekst, J= 6Hz, indano), 2.5(1 H, sekst, indano, signalas persidengia su DMSO-D6 signalu), 2.8-3.2(4H, m, indano CH2, SO7CH7CH?), 3.7-3.9(2H, m, SO7CH7CHA 5.18(1 H, platus s, indano), 6.89(1 H, d, J= 8Hz, NH), 7.1-7.4(9H, m, ArH), 8.43(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.3(SO2CH2ęĮH2), 30.2(indano),
35.3(indano), 57.8(SO?CH?CHA 61.7(indano CH, d, J(19F-13C)= 11.4Hz), 115.6(C4, dd, 1J(19F-13C)=14Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 124.6(Ar), 125.7(Ar), 127.4(Ar), 127.5(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 129(Ar), 129.1(Ar), 135.7(C3, d, J(19F13C)= 15Hz), 137.5(Ar), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 246Hz), 143.7(Ar),
144.2(Ar), 144.8(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.1 (C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 251 Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.2(C2-F, s), -134.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.2(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C23H21F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 511.0968, rasta: 511.0964.
Junginys 9m. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (1:10), Rf= 0.37. Išeiga: 0.13g, 50%, lyd. t. 116-119°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.7-2.1 (4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.62.9(2H, m, tetrahidronaftaleno), 2.94(2H, t, J= 7.8Hz, SO?CH?CH?), 3.74(2H, t, J= 7.7Hz, SOyCHyCH?). 4.8-4.9(1 H, m, tetrahidronaftaleno CH), 6.82(1 H, d, J= 9Hz, NH), 7.1-7.4(9H, m, ArH), 8.41 (2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 19.1 (tetrahidronaftaleno), 28.3(SO2CH2ęth). 29.1 (tetrahidronaftaleno), 30.5(tetrahidronaftaleno), 54.1 (tetrahidronaftaleno CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 58(SO?CH2CH2). 116.1(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 126.8(Ar), 127.5(Ar), 128.2(Ar), 128.2(C1, t, J(19F-13C)= 18Hz, signalas persidengia su Ar signalu), 129.03(Ar), 129.08(Ar), 129.5(Ar), 129.9(Ar), 135.3(C3, d, jf9F-13C)= 11 Hz), 137.41 (Ar), 137.48(Ar), 137.57(Ar), 138(C5 arba C6, d, J(19F13C)= 238Hz), 145.1 (C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146.1 (C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 254Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.5(C2-F, s), -134.3(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -149.9(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 5Hz).
HRMS (C24H23F3N2O4S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 523.0979, rasta: 523.0983.
Pavyzdys 22. 3-(1-Adamantilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9j), 3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9n), 3-{[( 1 R, 2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletilJamino}-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 9o) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), Et3N (0.071 ml_, 0.51 mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (0.52mmol) mišinys buvo maišomas 3 dienas kambario temperatūroje, junginys 9j buvo gautas maišant 5 dienas. Po to mišinys buvo atskiestas su H2O (20mL).
Junginys 9j. Gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3(1 :4), Rf= 0.75. Išeiga: 0.02g, 8%, lyd. t. 155-156°C.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.69(6H, platus s, adamantano), 1.91(6H, platus s, adamantano), 2.15(3H, platus s, adamantano), 3.16(2H, t, J= 6Hz, SO?CH?CHZ), 3.67(2H, t, J= 7Hz, SO?CH?CH?). 5.53(2H, s, SO2NH2), 6.41(1 H, s, NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 28.7(SO?CH?CHZ). 30.2(adamantano), 36.2(adamantano), 43.4(adamantano), 43.5(adamantano), 56.6(SO?CHZCH?). 58.9(adamantano, d, J(19F-13C)= 4Hz), 119.6(C4, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 126(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 127.6(Ar), 128.5(Ar), 129.2(Ar), 135.3(C3, dd, 1J(19F-13C)= 18Hz, 2J(19F-13C)= 3Hz), 137(Ar), 139(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146.4(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -120.3(C2-F, s), -137.6(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C24H27F3N2O4S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 529.1437, rasta: 529.1440.
Junginys 9n. Mišinys buvo ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O= 2:1. Išeiga: 0.12g, 40%, lyd. t. 175-176°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.06(2H, t, J= 7.2Hz, SO?CH?CHZ), 3.753.95(2H, m, SO?CHZCH?). 4.9-5(1 H, m, CH), 5.1(1 H, d, J= 4.5Hz, CH), 6(1 H, platus s, OH), 7.1-7.3(15H, m, ArH), 7.87(1 H, d, J= 9Hz, NH), 8.3(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO?CH?CHZ), 58(SO?CHZCH9)· 65.4(CH, d, J(19F-13C)= 12.8Hz), 75.6(CH), 115.3(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F13C)= 6Hz), 127.2(Ar), 127.4(Ar), 127.8(Ar), 127.9(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.93(Ar), 128.99(Ar), 129.04(Ar), 135.2(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 137.5(Ar), 139.7(Ar), 142.9(Ar), 144.5(C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 249Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.3(C2-F, s), -134.7(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -150.8(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C28H25F3N2O5S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 591.123, rasta: 591.1220.
Junginys 9o. Gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH:H2O= 2:1. Išeiga: 0.12g, 40%, lyd. t. 176177°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.06(2H, t, J= 7.2Hz, SO7CH7CH?). 3.753.95(2H, m, SO7CH2CH7). 4.9-5(1 H, m, CH), 5.1(1 H, t, J= 4.2Hz, CH), 6(1 H, d, J= 4.2Hz, OH), 7.1-7.3(15H, m, ArH), 7.87(1 H, d, J= 8Hz, NH), 8.25(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 28.5(SO2CH2ęĮį>), 58(SO2ęhhCH2), 65.4(CH, d, J(19F-13C)= 12.8Hz), 75.6(CH), 115.3(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F13C)= 6Hz), 127.2(Ar), 127.4(Ar), 127.8(Ar), 127.9(Ar), 128.2(Ar), 128.3(Ar), 128.93(Ar), 128.99(Ar), 129.04(Ar), 135.2(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 137.5(Ar), 139.7(Ar), 142.9(Ar), 144.5 (C2, d, J(19F-13C)= 254Hz), 146(05 arba C6, d, J(19F-13C)= 249Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.3(C2-F, s), -134.7(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -150.8(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C28H25F3N2O5S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 591.123, rasta: 591.1221.
Pavyzdys 23. 3-(Benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfoniljbenzensulfonamido (junginys 10a) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.25g, 0.74mmol), MeOH (10mL) ir benzilamino (0.17mL, 1.56mmol) mišinys buvo maišomas 24h kambario temperatūroje. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (1:2), Rf= 0.19. Išeiga: 0.11g, 35%, lyd. t 127°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.65(2H, t, J= 5.4Hz, SO7CH7CH7)· 3.83(2H, k, J= 5.4Hz, SO7CH7CH7). 4.45-4.55(2H, m, NHCH?). 5.03(1 H, t, J= 5.1Hz, OH), 6.96(1 H, platus t, NH), 7.3-7.5(5H, m, ArH), 8.36(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 50.7(NHCHg. d, J(19F-13C)= 13Hz),
55.8(SO2CH2ęH2), 60.1(SQ?CH?CH?), 117.6(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)=
5Hz), 127.9(C1 signalas persidengia su Ar signalu), 128.1 (Ar), 128.3(Ar), 129.3(Ar),
136.1 (C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 246Hz), 139.6(Ar),
144.9(C2, d, J(19F-13C)= 252Hz), 146.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.1 (C2-F, s), -135.3(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 13Hz), -150.7(C5-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 7Hz).
HRMS (C15Hi5F3N2O5S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 425.0447, rasta: 425.0439.
Pavyzdys 24. 3-(Ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginsys 10b) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.38g, 1.1mmol), MeOH (10mL) ir ciklooktilamino (0.332mL, 2.4mmol) mišinys buvo virinamas 6h. MeOH buvo garinamas vakuume, o gautas aliejus buvo plaunamas su H2O. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (1:1), Rf= 0.38. išeiga: 0.2g, 40%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-2(14H, m, ciklooktano), 3.59(2H, t, J= 6Hz, SO?CH?CH?). 3.8-3.9(1 H, m, ciklooktano CH), 4.11(2H, t, J= 6Hz, SO^CHpCHA 6.08(2H, s, SO2NH2), 6.74(1 H, platus s, NH).
13C BMR (75 MHz, CDCI3): 23.5(ciklooktano), 25.7(ciklooktano), 27.4(ciklooktano), 33.1 (ciklooktano), 56.3(ciklooktano), 56.5(SO9CH7CH?), 59.8(ciklooktano), 6Q.8(SO?CH?CH9). 115.8(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 126.5(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 135.7(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 246Hz, 2J(19F-13C)= 14Hz), 144.7(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.4(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F-13C)= 16Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -125.9(C2-F, s), -134(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.1(C5-F, dd, 1J= 24Hz, 2J= 4Hz).
HRMS (C16H23F3N2O5S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 445.1073, rasta: 445.1077.
Pavyzdys 25. 3-(Ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonilj64 benzensulfonamido (junginys 10c), 3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10d), 3-[(3,4dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10e), 3-[(1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10f), 3-[(1 S)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 10g), 3-{[(1S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido Gunginys 10h) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido Gunginys 2d) (0.2g, 0.59mmol), DMSO (1mL) ir atitinkamo nukleofilo (1.2mmol) mišinys buvo maišomas 24h, kambario temperatūroje. Po to mišinys buvo praskiestas vandeniu H2O (20mL) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume.
Junginys 10c. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCl3 (1:1), Rf= 0.5. Išeiga: 0.26g, 88%, lyd. t. 143-144°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.2-1,7(22H, m, ciklododekano), 3.68(2H, t, J= 5Hz, SO9CH7CH7)· 3.8(1 H, platus s, ciklododekano CH, signalas persidengia su SC>7CH7CH2 signalu). 3.83(2H, t, J= 5Hz, SO7CH7CH7)· 5.01(1 H, t, J= 5Hz, OH), 6.55(1 H, d, J= 9Hz, NH), 8.36(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 21.3(ciklododekano), 23.4(ciklododekano), 23.5(ciklododekano), 24.4(ciklododekano), 24.6(ciklododekano),
30.8(ciklododekano), 53.4(ciklododekano CH, d, J(19F-13C)= 12Hz),
55.8(SO7CH7CH7). 60.3(SQ?CH?CH?). 117.4(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 127.9(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 135.7(C3, d, J(19F-13C)= 13Hz), 137.4(C5 arba C6, dd, 1J(19F-13C)= 246Hz, 2J(19F-13C)= 19Hz), 144.7(02, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.3(05 arba C6, d, J(19F-13C)= 247Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -125.4(C2-F, s), -134.8(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -151.4(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C2oH3iF3N205S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 501.1699, rasta: 501.1701.
Junginys 10d. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas
EtAc(60%):CHCI3, Rf= 0.45. Išeiga: 0.15g, 52%, lyd. t 164-165°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.35(2H, t, J= 6Hz, SO2ętbCH2), 3.63(2H, platus t, SO2CH2ęhb), 3.75(6H, s, 2CH3), 4.48(2H, d, J= 5.4Hz, NHChb). 4.93(1 H, platus s, OH), 6.58(1 H, platus t, NH), 6.66(2H, d, J= 8.4Hz, ArH), 7.26(1 H, t, J= 8.4Hz, ArH), 8.42(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 39.5(NHCH2), 55.4(SO?CH?CH?). 56.3(2CH3), 59.9(SO2ęhbCH2), 104.7(Ar), 114.6(Ar), 118.2(04, dd, 1J(19F-13C)= 12Hz, 2J(19F13C)= 5Hz), 127.7(01, t, J(19F-13C)= 16Hz), 130.3(Ar), 136.8(03, d, J(19F-13C)= 11 Hz), 137.9(05 arba C6, d, 1J(19F-13C)= 228Hz), 146(C2, d, J(19F-13C)= 253Hz), 144.8(05 arba C6, d, J(19F-13C)= 242Hz), 158.7(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -122.1(C2-F, s), -135.9(C6-F, dd, 1J= 26Hz, 2J= 13Hz), -150.1 (C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (Ci7Hi9F3N2O7S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 483.0513, rasta: 483.0517.
Junginys 10e. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (2:1), Rf= 0.38. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH po chromatografijos. Išeiga: 0.1 g, 29%, lyd. t. 164-165°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 3.65(2H, t, J= 6Hz, SO?CH?CH?)· 3.746(3H, s, CH3), 3.755(3H, s, CH3), 3.82(2H, platus t, SO?CH?CH?). 4.43(2H, platus s, NHCH?). 6.8-7(3H, m, ArH), 6.99(1 H, s, NH), 8.38(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 50.6(NHCH2, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.8(CH3), 56(CH3), 56.1(SO?CH?CH?). 6Q.1(SO?CH?CH?). 112.2(Ar), 112.3(Ar), 117.7(04, dd, 1J(19F-13C)=13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 120.7(Ar), 127.8(01, t, J(19F-13C)= 16Hz), 131,8(Ar), 136(03, d, J(19F-13C)= 16Hz), 137.8(05 arba C6, d, J(19F-13C)= 252Hz), 145.1(02, d, J(19F-13C)= 253Hz), 146.1(05 arba 06, dd, 1J(19F-13C)= 253Hz, 2J(19F13C)= 16Hz), 148.9(Ar), 149.5(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.4(C2-F, s), -135.2(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.7(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C17H19F3N2O7S2) [(M-H)']: suskaičiuota: 483.0513, rasta: 483.0515.
Junginys 10f. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (1:1), Rf= 0.38. Išeiga: 0.16g, 60%, lyd. t. 131-132°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.95(1 H, sekst, J= 7Hz, indano), 2.51(1 H, sekst, indano, signalas persidengia us DMSO-D6 signalu), 2.8-3.1 (2H, m, indano), 3.55-3.7(2H, m, SO7CH7CH7). 3.7-3.85(2H, m, SO7CH7CH7), 5.02(1 H, t, J= 5Hz, OH), 5.1- 5.25(1H, m, indano CH), 6.88(1H, d, J= 6Hz, NH), 7.2-7.5(4H, m, ArH), 8.43(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 30.2(indano), 35.2(indano),
55.8(SO2CH2ęH2), 60.2(SQ7CH?CH?)· 61.9(indano CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 117.6(C4, dd, 1J(19F-13C)=13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 124.7(Ar), 125.6(Ar), 127.4(Ar), 128(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.9(Ar), 135.6(C3, d, J(19F-13C)= 12Hz), 137.8(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 253Hz), 144.4(Ar), 144.5(Ar), 144.8(C2, d, J(19F-13C)= 251 Hz), 146.3(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 258Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -124.6(C2-F, s), -134.8(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.7(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (Ci7Hi7F3N2O5S2) [(M-H)’]: suskaičiuota: 449.0458, rasta: 449.0461.
Junginys 10g. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCb (1:1), Rf= 0.41. Išeiga: 0.14g, 51%, lyd. t. 103-105°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-D6): 1.7-2.1(4H, m, tetrahidronaftaleno), 2.62.9(2H, m, tetrahidronaftaleno), 3.61 (2H, t, J= 5.4Hz, SO7CH7CH7)· 3.76(2H, platus t, SO7CH7CH7). 4.8-4.9(1 H, m, tetrahidronaftaleno CH), 5.01(1 H, platus s, OH), 6.82(1 H, d, J= 9Hz, NH), 7.1-7.3(3H, m, ArH), 7.4(1 H, d, J= 7.7Hz, ArH), 8.42(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-De): 19.3(tetrahidronaftaleno),
29.2(tetrahidronaftaleno), 30.6(tetrahidronaftaleno), 54.3(tetrahidronaftaleno CH, d, J(19F-13C)= 12Hz), 55.7(SO2CH2CH2), 60.3(S07CH2CH7). 117.9(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5Hz), 126.8(Ar), 128(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 128.2(Ar), 129.5(Ar), 129.8(Ar), 135.1(C3, d, J(19F-13C)= 15Hz), 137.48(Ar), 137.56(Ar), 137.9(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 245Hz), 145.1 (C2, d, J(19F-13C)= 255Hz), 146.2(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 254Hz).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -123.9(C2-F, s), -134.5(C6-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 12Hz), -150.5(C5-F, dd, 1J= 27Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C18H19F3N2O5S2) Į(M+H)+]: suskaičiuota: 465.076, rasta: 465.0760.
Junginys 10h. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc:CHCI3 (2:1), Rf= 0.53. Išeiga: 0.12g, 39%.
1H BMR (300 MHz, CD3OD): 3.62(2H, k, J= 5.4Hz, SO?CH?CH?). 4.04(2H, k, J= 5.4Hz, SO9CH7CH7). 4.88(SO2NH2, NH, OH signalas persidengia su H2O signalu), 5.07(1H, dd, 1J= 5.1Hz, 2J= 2.1Hz, CH), 5.14(1 H, d, J= 4.8Hz, CH), 7.1-7.3(10H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz, CD3OD): 55.5(SO2CH2ęhb), 59.8(SO2ęH2CH2), 65.7(CH, d, J(19F-13C)= 12.5Hz), 76.3(CH), 116.8(C4, dd, 1J(19F-13C)= 13Hz, 2J(19F-13C)= 5.4Hz), 126.8(Ar), 127.33(Ar), 127.38(Ar), 127.7(Ar), 128.8(Ar), 128.5(Ar), 135(C3, d, J(19F-13C)= 14Hz), 137.7(C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 250Hz), 139.1(Ar), 141.7(Ar), 144.8(C2, d, J(19F-13C)= 257Hz), 146.1 (C5 arba C6, d, J(19F-13C)= 247Hz).
19F BMR (282 MHz, CD3OD): -123.9(C2-F, s), -136.4(C6-F, dd, 1J= 25Hz, 2J= 12Hz), -152.3(C5-F, dd, 1J= 24Hz, 2J= 6Hz).
HRMS (C22H21F3N2O6S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 531.0866, rasta: 531.0865.
Pavyzdys 26. 3,5-Bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 11) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2q) (0.2g, 0.5mmol), Et3N (0.142mL, 1.02mmol), DMSO (1mL) ciklooktilamino (0.142mL, 1.02mmol) mišinys buvo maišomas 32h, esant 60°C. Po to mišinys buvo praskiestas su H2O (20ml_) ir ekstrahuotas su EtAc (3*1 OmL). Bendra organinė fazė buvo džiovinama MgSO4 ir garinama vakuume. Produktas buvo gryninamas chromatografijos būdu, naudojamas silikagelis Silica gel (0.04-0.063mm), eliuentu naudojamas EtAc (10%):CHCI3, Rf= 0.72. Išeiga: 0.15g, 48%.
1H BMR (300 MHz, CDCI3): 1.4-2(28H, m, ciklooktano), 3.05-3.15(2H, m, SO2CH2CHŽ), 3.5-3.6(2H, m, SQ?CH?CH?). 3.88(2H, platus s, ciklooktano 2xCH), 5.58(2H, s, SO2NH2), 6.43(2H, platus s, 2NH), 7.1-7.4(5H, m, ArH).
13C BMR (75 MHz,CDCI3): 23.8(ciklooktano), 25.8(ciklooktano),
27.4(ciklooktano), 28.5(SO2CH2ęHž), 33.5(ciklooktano), 55.9(SO?CH?CH?),
56.2(ciklooktano CH, t, J= 6Hz), 111.1(04, t, J(19F-13C)= 5Hz), 126.3(C1, t, J(19F13C)= 16Hz), 127.4(Ar), 128.6(Ar), 129.2(Ar), 135.3(03, dd, 1J(19F-13C)= 10Hz, 2J(19F13C)= 6Hz), 137.3(Ar), 139.4(02, dd, 1J(19F-13C)= 244Hz, 2J(19F-13C)= 4.5Hz).
19F BMR (282 MHz, CDCI3): -144.1 (2F, s).
HRMS (C30H43F2N3O4S2) [(M+H)-]: suskaičiuota: 612.2736, rasta: 612.2729.
Pavyzdys 27. 3,5-Bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,6-difluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 12) gavimas.
2,3,5,6-Tetrafluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamido (junginys 2d) (0.2g, 0.59mmol), DMSO (1mL) ir 3,4-dimetoksibenzilamino (0.359ml_, 2.38mmol) mišinys buvo maišomas 5 dienas, esant kambario temperatūrai. Mišinys buvo praskiestas su H2O (20mL), gautos nuosėdos buvo filtruojamos, plaunamos su H2O. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOH. Išeiga: 0.2g, 53%, lyd. t. 99-102°C.
1H BMR (300 MHz, DMSO-De): 3.4(SO?CH?CH?, signalas persidengia su H2O signalu), 3.65(2H, k, J= 6Hz, SO^CH^CH?), 3.75(12H, s, 4CH3), 4.4(4H, d, J= 5Hz, 2NHCH?), 5.04(1 H, t, J= 5.4Hz, OH), 6.38(2H, t, J= 5.7Hz, 2NH), 6.85-7.05(6H, m, ArH), 8.15(2H, s, SO2NH2).
13C BMR (75 MHz, DMSO-D6): 51.2(NHCH2, t, J(19F-13C)= 6Hz), 55.5(SO?CH?CH2). 56.07(CH3), 56.18(CH3), 58.3(SO?CH2CH9). 112.4(Ar), 115.5(04, t, J(19F-13C)= 3Hz), 120.8(Ar), 127.9(C1, t, J(19F-13C)= 16Hz), 132.3(Ar), 135.7(03, dd, 1J(19F-13C)= 10Hz, 2J(19F-13C)= 6Hz), 141.7(02, dd, 1J(19F-13C)= 247Hz, 2J(19F13C)= 4Hz), 148.8(Ar), 149.4(Ar).
19F BMR (282 MHz, DMSO-D6): -133.47(2F, s).
HRMS (C26H3iF2N3O9S2) [(M+H)+j: suskaičiuota: 632.1543, rasta: 632.1548.
Junginių jungimosi ir baltymo slopinimo matavimai.
Karboanhidrazių slopinimas yra matuojamas nustatant katalizuojamos reakcijos greičio sumažėjimą. Karboanhidrazės katalizuoja grįžtamąją reakciją:
CO2 + H2O <-> HCą + H+
Šios reakcijos slopinimas gali būti nustatytas, išmatuojant anglies dioksido sunaudojimą, bikarbonato atsiradimą ir pH pakitimus (Krebs, J. F. ir Fierke, C. A. (1993), J. Biol. Chem. 268, 948). Visi sulfonamidai jungiasi prie aktyvaus karboanhidrazių centro ir slopina šią reakciją. Slopinimas yra ekvivalentus jungimuisi (Chakravarty, S. ir. Kannan, K. K. (1994), J. Mol. Biol. 243. 298; Lindskog, S. (1997), Pharmacol. Ther. 74, 1; Baird, T. T. J. ir kiti, (1997), Biochemistry, 36, 2669). Tačiau jungimosi ir slopinimo efektyvumas smarkiai skiriasi. Be to, įvairių sulfonamidų specifiškumas smarkiai skiriasi. (Alterio, V. ir kiti, (2012), Chem. Rev. 112, 4421). Sulfonamido prisijungimas prie karboanhidrazių yra matuojamas keliais būdais (Krishnamurthy, V M. ir kiti, (2008), Chem. Rev. 108. 946). Dažniausiai naudojami būdai yra izoterminė titravimo kalorimetrija, paviršiaus plazmono rezonansas, ultracentrifūgavimas (Myszka, D. G. ir kiti, (2003), J. Biomol. Tech. 14, 247). Specifiškumas yra nustatomas matuojant jungimosi konstantas su įvairiais izofermentais ir taip pat matuojant tikrąsias jungimosi konstantas (Matulis, D. ir Todd, M. J. (2004), Biocalorimetry 2).
Pavyzdys 28. Stebimųjų jungimosi konstantų nustatymas, naudojant fluorescentinį terminio poslinkio metodą (TSA).
Slopiklio prijungimas prie karboanhidrazių buvo matuojamas fluorescentinio terminio poslinkio metodu. Šiuo metodu matuojant baltymo lydymosi temperatūros padidėjimą esant ligandui nustatoma ligando jungimosi konstanta. TSA bandymai buvo atlikti pagal ankstesnį aprašymą (Čapkauskaitė, E. ir kiti, (2012), Eur. J. Med. Chem. 51. 259). TSA duomenys buvo išanalizuoti pagal ankstesnį aprašymą (Kazlauskas, E. et ai. (2012), PLoS ONE, 7, e36899).
Paveiksle 1 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti TSA metodu (izofermentas CA XIII). Lentelėje 1 yra pateiktos disociacijos konstantos keletui parinktų junginių. Plačiai naudojami CA slopikliai acetazolamidas (AZM) ir etokszolamidas (EZA) šiuose bandymuose buvo naudojami kaip kontroliniai junginiai. Lentelėje pateikti duomenys parodo, kad pakeistų fluoro atomų skaičius ir įvesti pakaitai smarkiai įtakoja jungimosi afiniškumą CA I, CA II, CA VII, CA XII ir CA XIII. 4pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai (junginiai 2a-x) jungiasi stipriai su CAI, II, VII ir XIII izofermentais. Jungimosi konstanta šiems junginiams yra nanomolinės ir subnanomolinės eilės. Ypatingai stipriai jungiasi su CA I (Kd yra intervale nuo 0,01 nM iki 14nM). Silpniausias jungimasis stebimas su CA XII (Kd yra intervale nuo 20 nM iki 769nM). Atliekant sekantį pakeitimą 2 pozicijoje (junginiai 3a-o, 4a-g, 5, 6), gaunami junginiai, kurie žymiai silpniau jungiasi su visais CA izofermentais, ypač su CA I Gungimosi konstanta yra mikromolinės eilės). Junginiai 4a-g (lentelėje pateikiamas šios klasės pavyzdys- junginys 4e) parodo aukštą selektyvumą hCA XIII kitų izoformų, CA, I, II, VII ir XII atžvilgiu. Junginiai 8a-f (lentelėje pateikiamas šios klasės pavyzdys - junginys 8a) neturi pakaito 4-toje pozicijoje, o 2-oje pozicijoje fluoro atomas yra pakeistas didele grupe. Šie junginiai jungiasi stipriau prie CAI negu tokie patys junginiai, turintys pakaitus ketvirtoje pozicijoje (junginiai 4a-f). Junginiai 9a-o, turintys pakaitą 3-oje padėtyje yra geri CA XIII slopikliai. Galima sakyti, kad prisijungimas prie CA XIII nestipriai priklauso nuo pakaito dydžio šioje pozicijoje, nes Kd kinta nedaug (nuo 1,3 nM, 9a, iki 8,3nM, 9h). Junginiai 10a-h yra CA II, CA VII, CA XII, ir CA XIII nanomoliniai slopikliai.
Paveiksle 1 pavaizduoti tipiški pasirinktų junginių jungimosi su CA XIII TSA duomenys. Viršutiniuose grafikuose pateikti 2c ir 9c jungimosi prie CA XIII TSA fluorescencijos kreivių duomenys. Apatinis grafikas parodo baltymo lydymosi temperatūros Tm priklausomybę nuo ligando koncentracijos. Šio grafiko linijos yra simuliuotos kreivės, gautos pagal literatūroje aprašytą modelį.
Lentelė 1. Pasirinktų junginių, besijungiančių su 5-kiomis žmogaus rekombinantinėmis CA izoformomis, disociacijos konstantos nustatytos TSA (37 °C, pH 7.0).
Junginys Disociacijos konstanta Kd (nM) CA izoformoms
CAI CAII CA VII CA XII CA XIII
2a 8.3 91.0 465 769 140
2c 0.11 6.7 45.5 222 8.3
2d 0.20 17.0 7.1 250 29.0
2g 0.20 11.0 5.0 50.0 6.7
2h 0.40 20.0 10.0 91.0 20.0
2i 0.10 67.0 147 200 14.3
2j 0.13 4.0 11.8 20.0 1.5
2I 0.10 2.5 1.0 50.0 1.0
2m 0.25 1.25 1.25 6.67 0.40
2t 2.5 10.0 10.0 290 2.5
2u 1.1 1.1 0.22 200 0.25
2w 0.40 6.7 13.0 110 2.5
2x 14.0 6.7 1.7 670 2.0
3a 3 300 500 130 2 900 67.0
3d 1 700 3 300 4 000 5 000 40.0
3f 25 000 250 170 500 500
3I 5 000 3 300 4 000 1 700 100
4e 8 300 2 780 1 100 1 250 33.3
8a 167 200 167 833 100
9a 67.0 5.9 8.3 290 1.3
9c 56.0 6.7 5.0 40.0 2.5
9d 500 17.0 4.0 33.0 6.7
9h 58.8 22.2 667 167 8.3
9i 213 22.2 6.7 250 3.3
9j 500 50.0 5.0 17.0 5.6
9n 1 700 33.0 10.0 250 5.6
9o 770 91.0 40.0 400 6.7
10a 200 83.0 130 25.0 14.0
10d 200 16.7 40.0 66.7 25.0
10e 83.3 25.0 14.3 66.7 4.3
EZA 14 0.71 0.71 36 13.0
AZM 1400 17.0 17.0 133 50.0
Pavyzdys 29. Jungimosi konstantų nustatymas naudojant izoterminę titravimo kalorimetriją (ITC).
Šiluma, išsiskirianti jungiantis slopikliui su karboanhidraze, buvo išmatuota naudojant ITC. ITC matavimai buvo atlikti pagal ankstesnį aprašymą (Čapkauskaitė, E. ir kiti, (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259).
Paveiksluose 2, 3 yra pateikti tipiški jungimosi duomenys gauti ITC (izofermentai CA I ir CA XIII). Junginio 2d jungimasis su CA I (paveikslas 2) yra labai stipraus jungimosi atvejis, kur ITC kreivė yra per stati tam, kad būtų tiksliai nustatyta jungimosi konstanta. Paveiksle 3 pavaizduoti junginio 2c jungimosi su CA XIII ITC duomenys. Todėl TSA duomenys yra patikimesni negu ITC nustatant stiprų jungimąsį. Lentelėje 2 pateiktos stebimosios disociacijos konstantos junginiams 2t ir 10a parodo esamus nedidelius skirtumus tarp Kd, išmatuotų dviem metodais (žiūr. TSA duomenis, Lentelėje 1). Dėl daug sąnaudų reikalaujančių ITC matavimų, šiuo metodu buvo išmatuoti tik du junginiai, ir parodyta, kad yra geras atitikimas tarp TSA ir ITC duomenų.
Lentelė 2. Pasirinktų junginių, besijungiančių su 5-kiomis žmogaus rekombinantinėmis CA izoformomis, disociacijos konstantos nustatytos ITC (37 °C, pH 7.0).
Junginys Disociacijos konstantos Kd (nM) CA izoformoms
CAI CA II CA VII CA XII CA XIII
2t 5.2 9.4 88.5 149 4.7
10a 130 139 405 12.2 45.2
EZA 25.0 0.38 8.8 23.0 12.0
AZM 780 17.7 83.3 79.2 64.4
Pavyzdys 30. Junginio slopinimo konstantos K, nustatymas, naudojant CO2 hidratacijos metodą.
Prie jungimosi matavimų, atliktų TSA ir ITC, slopinimo konstantos taip pat buvo nustatytos keletui parinktų charakteringų junginių, įprastiniu hidratacijos slopinimo metodu ir buvo patvirtinta, kad tarp TSA, ITC ir slopinimo duomenų yra pakankamai geras atitikimas.
Žmogaus rekombinantinio CA II anglies dioksido hidratacijos aktyvumas buvo išmatuotas naudojant Applied Photophysics SX.18MV-R sustabdytos tėkmės spektrometrą. Reakcijos greičiai buvo matuojami fiksuojant bromtimolio mėlynojo (40 μΜ) absorbciją. Reakcijos buferyje buvo 10 mM NaCl, 10 mM Hepes, pH 7.4. Prisotinti CO2 tirpalai buvo paruošti leidžiant CO2 dujas milli-Q vandenyje, esant 25°C. CA II buvo inkubuotas su slopikliais 15 minučių kambario temperatūroje tam, kad būtų suformuotas fermento-slopiklio kompleksas. CA II koncentracija buvo 20 nM, o galutinė DMSO koncentracija buvo mažesnė negu 0,04 %. IC50 reikšmė buvo nustatyta regresuojant sigmoidinę kreivę su duomenų taškais, po to buvo apskaičiuotas K, naudojant Cheng - Prusoff lygtį. Nustatytos junginių 2c, 4e ir AZM K, vertės buvo atitinkamai 3,5, 500 ir 10,6 nM (Paveikslai 4 ir 5). Paveiksle 4 pavaizduota CO2 hidratacija katalizuojama CA II ir slopinama junginio 2c. Paveiksle 5 pavaizduotos slopinimo kreivės, CA II veikiama junginiais 2c, AZM ir 4e. Šios reikšmės yra sistemiškai mažesnės negu tos, kurios buvo nustatytos TSA, bet iš esmės, abiejų metodų standartinio nuokrypio ir atsitiktinės paklaidos ribose.
Susintetinti nauji sulfonamidai, kurių bendra formulė yra (I) so2nh2 (I) rodo reikšmingą afiniškumą ir selektyvumą, daugeliu atvejų geresnius negu esamų junginių, kas leistų padėti išspręsti kliniškai naudojamų slopiklių nespecifinio jungimosi klausimą.

Claims (5)

1. Fluorinti benzensulfonamidai, turintys bendrą struktūrinę formulę (I)
Išradimo apibrėžtis ;o2nh2 (l) kur n>1, n<5 (2-4 fluoro atomai bet kurioje pozicijoje), m£l, (1-3 A grupės yra identiškos arba skiriasi viena nuo kitos, bent vienas
A#H)
A yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2i NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSOzNHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3i CF2CF3i OCF3i OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2,
R1yra R2, R3, R4, R5, R6, R7
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R8, OH, OR8,
SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, nr8so2nhr8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2i C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3i CF2CF3i OCF3i OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5i CH(CH3)2i CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3i CF2CF3i OCF3, OCF2CF3i C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2H5i CH3i C2H5, CH(CH3)2i CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15,
SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2i C(O)NHR15, C(O)N(R15)2i NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2i NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2i SO2NHR15, SO2N(R15)2i NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2i NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2i C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2i NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2,
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3i CF2CF3i OCF3, OCF2CF3i C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3i OC2H5i CH3, C2H5i CH(CH3)2, CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3i OCF3, OCF2CF3i C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3i CF2CF3i OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5, CH(CH3)2i CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22,
SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2i NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2i NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2i SO2NHR22, SO2N(R22)2i NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2i NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2i
R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3i CF2CF3i OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3i OC2H5i CH3i C2H5, CH(CH3)2i CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3i OCF3i OCF2CF3i C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2H5i CH3i C2H5i CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3i CF2CF3, OCF3i OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I, ir/arba farmaciškai priimtinos sulfonamidų druskos, turinčios bendrą formulę (I)·
2. Fluorinti benzensulfonamidai,kurių bendra formulė (I) pagal 1 punktą, b e siskiriantys tuo, kad jie yra 4-pakeisti-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidai,
2,4-dipakeisti-3,5,6-trifluor-benzensulfonamidai, 2-pakeisti-3,5,6trifluorbenzensulfonamidai, 3,4-dipakeisti-2,5,6-trifluorbenzensulfonamidai, 3,4,5tripakeisti-2,6-difluorbenzensulfonamidaiirjų farmaciškai priimtinos druskos.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš grupės, apimančios:
2.3.5.6- tetrafluor-4-hidrazinobenzensulfonamidą; 4-(2-benzilidenhidrazino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
2- {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]sulfonil}etil acetatą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą; {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}acto rūgštį;
3- {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}propano rūgštį; 6-{[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]amino}heksano rūgštį;
2.3.5.6- tetrafluor-4-(feniltio)benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-(fenilsulfonil)benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-fenoksibenzensulfonamidą;
4- (benziltio)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą; 4-(benzilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafiuor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
2.3.5.6- tetrafluor-4-morfolino-4-ilbenzensulfonamidą;
2,3,5,6-tetrafluor-4-[(mezitilmetil)tio]benzensulfonamidą; 4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tio]-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą; 4-(1,3-benzotiazol-2-iltio)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą; 4-(1-adamantilamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
3- {[4-(aminosulfonil)-2,3,5,6-tetrafluorfenil]tio}-[1,2,3]tiadiazol[3,4a]benzimidazolą;
4- [(4,5-difenil-1A7-imidazol-2-il)tio]-2,3l5,6-tetrafluorbenzensulfonamidą;
2-(izopropilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(benzilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1-feniletil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-morfolino-4-il-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(cikloheksilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(cikloheptilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[( 1 S)-2,3-d i hid ro-1 H-\nden-1 -ilamino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-[( 1 S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilam ino]-3,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-{[( 1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-d ifeniletil]am ino}-3,5,6-trifl uor-4-[(2 feniletil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[( 1 S)-2,3-d ih id ro-1 H-inden-1 -i lam ino]-3,5,6-trif I uor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-{[(1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-d ifen iletiljam i no}-3,5,6-trifl uor-4-[(2 hidroksietil)tio]benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-(propiltio)benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluor-4-{[2-(4hidroksifenil)etil]amino}benzensulfonamidą;
2-(ciklooktilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-(ciklododecilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2-[( 1 S)-2,3-d i h id ro-1 H-i nden-1 -ilamino]-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
2- [(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3,5,6-trifluorbenzensulfonamidą;
3- (metilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą; 3-(terf-butilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą; 3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą; 3-[(2-feniletil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą; 3-morfolino-4-il-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą; 3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą; 3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(1-adamantilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(2,3-dihidro-1/7-inden-2-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1S)-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-ilamino]-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(1 S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[( 1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2 feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[(1 R, 2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2 feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(benzilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklooktilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2-hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-(ciklododecilamino)-2,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(2,6-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,5,6-trifluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-[( 1 S)-2,3-d i h id ro-1 /-/-inden-1 -ilam inoj-2,5,6-trifluor-4-[(2-h id roksietil) sulfoniljbenzensulfonamidą;
3-[( 1 S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilam i no)-2,5,6-trif luor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3-{[( 1 S, 2R)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]amino}-2,5,6-trifluor-4-[(2 hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3.5- bis(ciklooktilamino)-2,6-difluor-4-[(2-feniletil)sulfonil]benzensulfonamidą;
3.5- bis[(3,4-dimetoksibenzil)amino]-2,6-difluor-4-[(2hidroksietil)sulfonil]benzensulfonamidą;
4. Kompozicija, skirta būklėms, kuriose reikalingas karboanhidrazės slopinimas, kontroliuoti, besiskirianti tuo, kad turi veiksmingą sulfonamido kiekį pagal bet kurį ankstesnį 1-3 punktą.
5. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad yra skirta panaudoti sutrikimų gydymui, kur sutrikimai yra sąlygojami karboanhidrazės izoformų, parinktų iš intraokulinės hipertenzijos (glaukomos), epilepsijos, aukščio ligos, galvos skausmo, migrenos, neurologinių sutrikimų, nutukimo ir vėžio, taip pat ir su minėtais sutrikimais susijusių ženklų ir/arba simptomų.
LT2012092A 2012-10-15 2012-10-15 Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai LT6064B (lt)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2012092A LT6064B (lt) 2012-10-15 2012-10-15 Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
PCT/LT2012/000007 WO2014062044A1 (en) 2012-10-15 2012-10-30 Fluorinated benzenesulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase
US14/435,649 US9725467B2 (en) 2012-10-15 2012-10-30 Fluorinated benzenesulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase
EP12810437.9A EP2914583B1 (en) 2012-10-15 2012-10-30 Fluorinated benzenesulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2012092A LT6064B (lt) 2012-10-15 2012-10-15 Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2012092A LT2012092A (lt) 2014-04-25
LT6064B true LT6064B (lt) 2014-08-25

Family

ID=47505285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2012092A LT6064B (lt) 2012-10-15 2012-10-15 Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9725467B2 (lt)
EP (1) EP2914583B1 (lt)
LT (1) LT6064B (lt)
WO (1) WO2014062044A1 (lt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT6401B (lt) 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
WO2017058370A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Carbonic anhydrase enzymes for regulating mast cell hematopoiesis and type 2 inflammation
US11555821B2 (en) 2016-03-16 2023-01-17 On Target Laboratories, Inc. CA IX-NIR dyes and their uses
BR112018068142B1 (pt) * 2016-03-16 2023-02-14 On Target Laboratories, LLC Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e kit
US11524082B2 (en) 2017-08-22 2022-12-13 Purdue Research Foundation FBSA-based therapeutic and radioimaging conjugates targeting carbonic anhydrase positive cancers
EP4299062A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-03 Vilnius University Inhibition of protein amyloid aggregation using fluorinated benzenesulfonamides

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE659230A (lt) 1964-02-04 1965-08-03
WO2004011460A2 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Qlt, Inc. Pyrazolylbenzothiazole derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004048544A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Bayer Healthcare Ca ix-specific inhibitors
WO2005107470A2 (en) 2004-04-29 2005-11-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment
WO2006099972A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2007110337A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2008017932A2 (en) 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US20080146637A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Cheung Wing S Benzimidazole trpv1 inhibitors
WO2010004139A1 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de benzothiadiazines cycloalkylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2011029842A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Sulfonamides as inhibitors of bcl-2 family proteins for the treatment of cancer
WO2011071565A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Exelixis, Inc. Tgr5 agonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1025314A (en) 1963-11-11 1966-04-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising tetrafluorobenzenesulphonamide derivatives
DE1215154B (de) * 1964-01-10 1966-04-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von als Polymerisationsinhibitoren verwendbaren, olefinisch ungesaettigten Methylen-carbonamid-sulfonamiden
NL6505626A (nl) 1965-05-03 1966-11-04 Ici Ltd Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten.
DE69928286T2 (de) * 1999-01-13 2006-07-13 Warner-Lambert Co. Llc Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
WO2004054974A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
CN101418001B (zh) 2007-10-24 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-iv抑制剂磺酰脲衍生物
US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
JP4740982B2 (ja) * 2008-06-18 2011-08-03 東芝テック株式会社 プログラマブル論理回路
KR20110119790A (ko) 2009-02-12 2011-11-02 엑셀리시스, 인코포레이티드 당뇨병 및 비만을 치료하는데 ｔｇｒ5 효능제로서 사용되는 트리아졸 및 이미다졸 유도체
SG10201704742YA (en) 2009-05-26 2017-07-28 Abbvie Ireland Unlimited Co Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE659230A (lt) 1964-02-04 1965-08-03
GB1031082A (en) 1964-02-04 1966-05-25 Ici Ltd Benzene derivatives
WO2004011460A2 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Qlt, Inc. Pyrazolylbenzothiazole derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004048544A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Bayer Healthcare Ca ix-specific inhibitors
WO2005107470A2 (en) 2004-04-29 2005-11-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment
WO2006099972A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2007110337A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2008017932A2 (en) 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
US20080146637A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Cheung Wing S Benzimidazole trpv1 inhibitors
WO2010004139A1 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de benzothiadiazines cycloalkylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2011029842A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Sulfonamides as inhibitors of bcl-2 family proteins for the treatment of cancer
WO2011071565A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Exelixis, Inc. Tgr5 agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GULER OO, DE SIMONE G, SUPURAN CT.: "Drug design studies of the novel antitumor targets carbonic anhydrase IX and XII.", CURR MED CHEM, 2010, pages 1516 - 1526

Also Published As

Publication number Publication date
EP2914583B1 (en) 2019-02-27
US9725467B2 (en) 2017-08-08
US20150266900A1 (en) 2015-09-24
WO2014062044A1 (en) 2014-04-24
LT2012092A (lt) 2014-04-25
EP2914583A1 (en) 2015-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT6064B (lt) Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
Dudutienė et al. 4-Substituted-2, 3, 5, 6-tetrafluorobenzenesulfonamides as inhibitors of carbonic anhydrases I, II, VII, XII, and XIII
CN1329382C (zh) 治疗肥胖、ⅱ型糖尿病和cns－疾病的芳基磺酰胺化合物
CN104672115B (zh) 作为有生理学价值的硝酰氧基供体的n-羟基磺酰胺衍生物
Zaib et al. New aminobenzenesulfonamide–thiourea conjugates: Synthesis and carbonic anhydrase inhibition and docking studies
JP5463285B2 (ja) ナトリウムチャネル阻害物質
PT2118074E (pt) Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
WO2005115983A1 (en) Aryl sulfonamide and sulfonyl compounds as modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
AU776438B2 (en) Naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
CA2521175A1 (en) Para-sulfonyl substituted phenyl compounds as modulators of ppars
JP2007532563A5 (lt)
TWI434834B (zh) 作為蛋白質激酶抑制劑之吡唑化合物及噻唑化合物、其醫藥組成物及用途
US20170267704A1 (en) Salicylic acid derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, composition thereof and method of use thereof
US11339124B2 (en) 3-(benzylamino)-4-(cyclohexylamino)-n-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)benzenesulfonamide derivatives and related ferrostatin-1 analogues as cell death inhibitors for treating e.g. stroke
CN108779077A (zh) 作为pan整合素拮抗剂的间位氮杂环氨基苯甲酸衍生物
MXPA03007441A (es) Azoles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa utiles como modulares metabolicos.
NZ555121A (en) 6-amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 recptor
ES2436178T3 (es) Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
CA2521135A1 (en) N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders
Scholz et al. Sulfonylmethanesulfonamide inhibitors of carbonic anhydrase
Ivachtchenko et al. Antagonists of Serotonin 5-HT6 Receptors. VI. Substituted 3-(Phenylsulfonyl) Quinolines, Synthesis and Structure–Activity Relationships
ES2380565T3 (es) Compuestos aminoetilaromáticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
US20060173023A1 (en) 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
KR20230170684A (ko) Lrrk2 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체
LT5504B (lt) Benzimidazo[1,2-c][1,2,3]tiadiazolo sulfonamidai - karboanhidrazių slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Patent application published

Effective date: 20140425

FG9A Patent granted

Effective date: 20140825

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20161015