JP7307723B2 - Pad阻害剤としてのイミダゾ-ピリジン化合物 - Google Patents
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Description
本開示は、PAD4酵素を阻害する式(I)、(II)、および(III)のイミダゾ-ピリジン化合物、並びにそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびそれらの代謝産物に関する。
PAD(タンパク質アルギニンデイミナーゼ)は、生組織におけるシトルリン化のプロセスをもたらす酵素のファミリーから成っている。(J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627)。PADファミリーは、PAD1、PAD2、PAD3、PAD4、およびPAD6という個々の酵素からなる。PADファミリーの酵素は、人体における種々の生理学的および病理学的プロセスに影響を与え、制御するため、重要である。
本開示は、式Iの化合物であって、
BはNまたはCR2から選択され;DはNまたはCR3から選択され;R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C5-10アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、C(O)NR15、C(O)C1-6アルキルアミノ、C(O)C5-6アリール、C(O)C1-6ヘテロアリール、C(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6ハロアルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C1-6ハロアルキル、SO2C3-6シクロアルキル、SO2NR15、SO2NC1-6アルキルアミノ、SO2C5-6アリール、またはSO2C1-6ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ハロアルコキシは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C5-10アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、およびヒドロキシルから選択される基(groups)の1つまたは複数で任意に置換され;R11は水素であり;R12はC1-6アルキルアミノ、およびN、SまたはOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和複素環であり、あるいは、R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシルから選択される置換基で任意に置換され;R13は、水素、5~10員の単環式または二環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、ここで、5~10員の単環式または二環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C5-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、C1-10ヘテロアリール、C(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6ハロアルキル、C(O)NR15、C(O)C1-6アルキルアミノ、C(O)C5-6アリール、C(O)C1-6ヘテロアリール、SO2C1-6アルキル、SO2C1-6ハロアルキル、SO2C3-6シクロアルキル、SO2NR15、SO2NC1-6アルキルアミノ、SO2C5-6アリール、またはSO2C1-6ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C5-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;R15は、水素、C1-6アルキル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式Iの化合物を開示する。
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシルから選択される置換基で任意に置換され;R15は、水素、C1-6アルキル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式IIの化合物を記載する。
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシルから選択される置換基で任意に置換され;R15は、水素、C1-6アルキル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式IIIの化合物を記載する。
当業者ならば、本開示は、具体的に記載された例以外の変形例や修正例の対象となり得ると理解するであろう。本開示はそのような変形例および修正例すべてを含むと理解されたい。本開示はまた、本明細書中で個別にまたは集合的に言及されたまたは示されたすべての工程、特徴、組成物、および化合物、およびそのような工程または特徴の任意または複数の、任意かつすべての組み合わせを含む。
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されているように理解されるべきである。本明細書で使用される用語は当業者に認識され、知られている意味を有するが、利便性および完全性のために、特定の用語およびそれらの意味を以下に記載する。
BはNまたはCR2から選択され;DはNまたはCR3から選択され;R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C5-10アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、C(O)NR15、C(O)C1-6アルキルアミノ、C(O)C5-6アリール、C(O)C1-6ヘテロアリール、C(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6ハロアルキル、SO2C1-6アルキル、SO2C1-6ハロアルキル、SO2C3-6シクロアルキル、SO2NR15、SO2NC1-6アルキルアミノ、SO2C5-6アリール、またはSO2C1-6ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ハロアルコキシは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C5-10アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;R11は水素であり;R12はC1-6アルキルアミノ、およびN、SまたはOから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和複素環であり、あるいは、R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシルから選択される置換基で任意に置換され;R13は、水素、5~10員の単環式または二環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、ここで、5~10員の単環式または二環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルアミノ、C5-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、C1-10ヘテロアリール、C(O)C1-6アルキル、C(O)C1-6ハロアルキル、C(O)NR15、C(O)C1-6アルキルアミノ、C(O)C5-6アリール、C(O)C1-6ヘテロアリール、SO2C1-6アルキル、SO2C1-6ハロアルキル、SO2C3-6シクロアルキル、SO2NR15、SO2NC1-6アルキルアミノ、SO2C5-6アリール、またはSO2C1-6ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C5-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C5-6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;R15は、水素、C1-6アルキル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式Iの化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物が提供される。
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、またはヒドロキシルから選択される置換基で任意に置換され;R15は、水素、C1-6アルキル、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式IIの化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物が提供される。
1)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
2)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
3)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
4)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
5)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
6)(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-エチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
7)(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
8)(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
9)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)(ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-イル)メタノン、
10)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
11)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
12)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
13)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
14)(R)-4-((2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル、
15)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
16)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
17)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
18)(R)-4-((2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
19)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
20)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
21)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
22)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
23)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
24)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
25)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
26)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
27)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3,5-ジメチル-2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
28)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
29)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
30)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
31)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(2-エチルフェニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
32)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
33)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-シクロプロピルメチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
34)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
35)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
36)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
37)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(フラン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
38)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
39)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
40)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)4-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
41)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
42)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
43)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
44)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
45)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
46)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
47)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
48)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
49)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
50)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩、
51)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
52)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩、
53)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
54)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
55)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
56)(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-カルボニル)ピペリジン-3-イル)ブタ-2-エンアミド、
57)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
58)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩、
59)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリダジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
60)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
61)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
62)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
63)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
64)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
65)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
66)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
67)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
68)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
69)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
70)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
71)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
72)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
73)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
74)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
75)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
76)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
77)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
78)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩、
79)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
80)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
81)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
82)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
83)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、
84)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、および、
85)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、および、
86)(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン、から成る群から選択される、式(I)の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物が提供される。
本明細書中で使用される、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は現代の科学文献(例えば、the Journal of the American Chemical Society)において使用されるものと一致する。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例において、および本明細書全体を通して使用され得る。
AcOH 酢酸
BOC2O ジ-tert-ブチルジカルボネート
nBuLi n-ブチルリチウム
BuOH ブタノール
Bz ベンジル
Cbz カルボキシベンジル
cHex シクロヘキサン
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM/CH2Cl2 ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ジオキサン 1,4-ジオキサン
DIPEA N、N-ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
HATU o-(7-アザベンゾトリアゾル1-イル)-N,N,N’,Ν’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LiOH 水酸化リチウム
LCMSまたはLC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH メタノール
min 分
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
パラジウムテトラキス パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd/C パラジウム炭素
PTSA p-トルエンスルホン酸
rb 丸底(フラスコ)
r.t/rt. 室温
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF/thf テトラヒドロフラン
TLC/tic 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC.HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性、および適用に関する詳細を提供する。以下は代表的なものにすぎず、本発明はこれらの実施例に記載された詳細によって限定されないことを理解されたい。
式I、式II、および式IIIの化合物の合成のための一般的な手順
工程1:N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、トリエチルアミン、HOBtおよびEDC.HClを用いて、化合物1を標準状態で化合物2に変換した(反応条件a)。
工程2:化合物2をエチルマグネシウムブロミドで処理し(反応条件b)、中間体3を得た。
工程3:フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを用いて中間体3を化合物4に変換した(反応条件c)。
工程4:化合物4をメチル2-アミノイソニコチネートまたはエチル2-クロロ-6-メチルイソニコチネートおよびNaHCO3で処理して(反応条件d)、中間体5を得た。
工程5:置換臭化物(ブロモメチルシクロプロパン)およびCs2CO3と反応させることにより、中間体5を化合物6に変換した(反応条件e)。
工程6:反応条件f下で、化合物6を加水分解して化合物7を得た。
工程7:化合物7と、tert-ブチル(R)-ピペリジン-3-イルカルバメート等の置換カルバメートとのカップリング(反応条件g)により、化合物8を得た。
工程8:Boc脱保護により化合物8を最終化合物9に変換した(反応条件h)。
反応プロセスにおいて使用される化合物は特に言及しない限り、商業的に入手可能であり、Combi-Blocks,Indiaから購入した。NMRデータは、Varian 400MHz分光計で得た。すべての化合物は質量分析(MS-ESI、エレクトロスプレーイオン化質量分析)と同様に1H NMRで特徴づけられた。全ての1H化学シフトを百万分率(ppm)で報告し、溶媒としてのTMSまたは残留重水素化DMSOに対して測定した。MS(ESI)測定は、Waters Mass spectrometerで行った。提供される化合物の収率は、単離された化合物を指す。
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-1)の合成
工程3:2-ブロモ-1-(3-ブロモ-1H-インドール-2-イル)プロパン-1-オン(4)の調製
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-2)
上記スキーム-2に概説した手順を用いて、中間体8を合成した。
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-5)の合成
中間体1を、上記スキーム-2の中間体6について概説した手順を用いて合成する。
(R)(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-エチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)3-(アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-イル)メタノン
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-4-((2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-4-((2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1H-インド-ル-1-イル)メチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-20)の合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3,5-ジメチル-2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(2-エチルフェニル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-31)の合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-32)の合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-シクロプロピル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(フラン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-3-アミノピペリジン-1-イル(2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-3メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタンチオンの合成
化合物-45は、以下に提供される工程に従って化合物-13から調製した。
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(化合物50)の合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニル)ピペリジン-3-イル)ブタ-2-エンアミドの合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン(化合物-57)の合成
(R)(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリダジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノンの合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩の合成
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)メタノン
2-ブロモ-1-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン(化合物-19の中間体)の合成:
工程3:7-メトキシ-1H-インドール-2-カルバルデヒドの調製
生物学的評価のための一般的手順
FP結合アッセイ
化合物のPAD4との結合をFPアッセイによって検出した。PAD4をアッセイ緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、1mM DTT、5%グリセロールおよび1mM CHAPS)中で1uMに希釈し、384ウェルブラックプレート中の種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(1%)を含有するウェルに添加した。10nMのフルオレセイン標識プローブ(JPAD-00085)をプレートに添加した。アッセイプレートを室温で60分間インキュベートした後、Pherastar上のFPモジュール(λex 485/λem 535nm)でFP読み取りを測定した。IC50はXLフィットソフトウェアモデル205を用いて計算した。(Lewis et. al, Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91)。
アンモニア放出を介して、シトルリン化アッセイを検出した。PAD4を、アッセイ緩衝液(100mM HEPES、50mM NaCl、2mM DDT、0.6mg/mL BSA、pH7.4)中で120nMに希釈し、ブラック384ウェルプレート中の種々の濃度の化合物またはDMSOビヒクル(最終1%)を含むウェルに添加した。室温での60分間のプレインキュベーション後、基板(200mM HEPES、50mM NaCl、350uM CaCl2中の1.5mM BAEE、2mM、pH7.4)の添加によって反応を開始した。60分後、50mMのEDTA、2.6mMのo-フタルアルデヒドおよび2.6mMのDTTを含有する停止/検出緩衝液を添加することによって、反応を停止させた。アッセイは、室温で90分間インキュベートした後、Tecanリーダーで蛍光(例えばλex 405/λem 460nm)を測定した。IC50はXLフィットソフトウェアモデル205を用いて計算した。(Lewis et. al, Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91)。
以下の表1は、上記のPAD4アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。「A」と指定された活性を有する化合物はIC50≦1uMを提供し、「B」と指定された活性を有する化合物はIC501~10uMを提供し、「C」と指定された活性を有する化合物はIC50≧10 uMを提供した。
Claims (25)
- 式(I)の化合物、
その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;
R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、
ここで、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシは、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノまたは-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;および
R13は、6員の単環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、
ここで、6員の単環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され、
R4は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-5シクロアルキル、またはC6アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシは、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;および
R13は、6員の単環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、
ここで、6員の単環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルから選択され、
R4は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-5シクロアルキル、またはC6アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシは、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R11およびR12を合わせてNまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-4アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;および
R13は、6員の単環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、
ここで、6員の単環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、またはC1-9ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、およびC1-9ヘテロアリールは、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-2アルキルから選択され;
R4は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-5シクロアルキル、またはC6アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシは、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-2アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;
R13は、6員の単環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~9員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、
ここで、6員の単環式のアリール、および5~9員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-5シクロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、またはC1-9ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-5シクロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、およびC1-9ヘテロアリールは、水素、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-5シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(II)の化合物、
その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
EはNまたはCR6から選択され;
FはCR7であり;
GはCR8であり;
HはCR9であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、
ここで、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシは、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択され、
ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6-9アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;および
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、式(II)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(II)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
EはNまたはCR6から選択され;
FはCR7であり;
GはCR8であり;
HはCR9であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-5シクロアルキル、またはC6アリールから選択され;
R4は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-9アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシは、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、またはC1-9ヘテロアリールから選択され、
ここで、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-9ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;および
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、請求項5に記載の式(II)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(II)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
AはCR1であり;
BはCR2であり;
DはCR3であり;
EはNまたはCR6から選択され;
FはCR7であり;
GはCR8であり;
HはCR9であり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-2アルキルから選択され;
R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、またはC6アリールから選択され;
R4は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-9アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシは、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R5は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、またはC1-9ヘテロアリールから選択され、
ここで、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-9ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;および
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和複素環は、アミノ、C1-2アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、請求項5に記載の式(II)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(III)の化合物、
その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;
R4は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、
ここで、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシは、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択され、
ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6-9アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;および
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、式(III)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(III)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;
R6、R7、R8、R9、およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはC6アリールから選択され;
R4は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-9アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシは、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-4ハロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、またはC1-9ヘテロアリールから選択され、
ここで、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-9ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;および
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、請求項8に記載の式(III)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - 式(III)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩であって、
XはOまたはSから選択され;
ZはNであり;
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはC6アリールから選択され、
R4は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-9アリールから選択され、
ここで、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシはC1-4アルキル、またはC1-4アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R5は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-9ヘテロシクリル、またはC1-9ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-9ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;
R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和複素環を形成し、
ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-4アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、請求項8に記載の式(III)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩。 - (R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(1)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(2)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(3)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(4)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(5)、
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-エチル-3-フェニル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(6)、
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(7)、
(R)-(3-アミノピロリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(8)、
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)(ヘキサヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-6(5H)-イル)メタノン(9)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(10)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(11)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(12)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(13)、
(R)-4-((2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(14)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(15)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(16)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(17)、
(R)-4-((2-(7-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(18)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(3-エチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(19)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(20)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(21)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(22)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(23)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(24)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(25)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イル)-3,5-ジメチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(26)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3,5-ジメチル-2-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(27)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(28)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(29)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(30)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(2-エチルフェニル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(31)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-フェニルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(32)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-シクロプロピルメチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(33)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(34)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(35)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(チオフェン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(36)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(フラン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(37)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(38)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(39)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)4-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(40)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(41)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(42)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(43)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(44)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(45)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(46)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(47)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(48)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(49)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(50)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(51)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(52)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(53)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(54)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5,6-ジフルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(55)、
(R,E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(1-(2-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-カルボニル)ピペリジン-3-イル)ブタ-2-エンアミド(56)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(57)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(58)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(3-メチル-2-(1-(ピリダジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)イミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(59)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(60)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロブチルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(61)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((3-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(62)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(63)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(64)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(65)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-メトキシ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(66)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(67)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(68)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(69)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(70)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(71)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(72)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(6-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(73)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(74)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(75)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(76)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(7-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(77)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(78)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(79)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(80)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(81)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-イソブチル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(82)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(83)、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(5-フルオロ-1-イソブチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(84)、および、
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2a]ピリジン-7-イル)メタノン(85)から成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩。 - 請求項1~4、11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩の調製方法であって、
R13CH(O)およびR4CH2NO2を、式(IVA)または式(IV)から選択される化合物と反応させる工程を含み、
R13CH(O)のR13は、6員の単環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、ここで、6員の単環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから成る群から選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;式(IVA)および式(IV)のAはCR1であり;BはCR2であり;DはCR3であり;R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;R4CH2NO2のR4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;式(I)のXはOまたはSから選択され;ZはNであり;AはCR1であり;BはCR2であり;DはCR3であり;R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;R4は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;およびR13は、6員の単環式のアリール、およびN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールから選択され、
ここで、6員の単環式のアリール、および5~10員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択される1~5個の置換基で任意に置換され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1-6ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換される、調製方法。 - 請求項5~7のいずれか1項に記載の式(II)の化合物、その立体異性体または薬学的に許容できる塩の調製方法であって、
R4CH2NO2および式(V)を、式(IVA)または式(IV)から選択される化合物と反応させる工程を含み、
式(IVA)および式(IV)のAはCR1であり;BはCR2であり;DはCR3であり;R11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換され;R4CH2NO2のR4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;式(V)のEはNまたはCR6から選択され;FはCR7であり;GはCR8であり;HはCR9であり;R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6-9アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;式(II)のXはOまたはSから選択され;ZはNであり;AはCR1であり;BはCR2であり;DはCR3であり;EはNまたはCR6から選択され;FはCR7であり;GはCR8であり;HはCR9であり;R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;R4は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6-9アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;およびR11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を任意に有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、調製方法。 - 請求項8~10のいずれか1項に記載の式(III)の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩の調製方法であって、
式(VII)、R4CH2NO2を、式(VIA)または式(VI)から選択される化合物と反応させる工程を含み、
式(VIA)および式(VI)のR1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;R4CH2NO2のR4は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;式(VII)のR5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6-9アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;式(III)のXはOまたはSから選択され;ZはNであり;R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され;R4は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、またはC6-10アリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシは、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロシクリル、またはC1-10ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-10ヘテロアリールは、水素、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C6-9アリール、C1-6ヘテロシクリル、C1-6ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され、ここで、C6-9アリール、C1-6ヘテロアリール、およびC1-6ヘテロシクリルは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2OH、およびシアノから選択される基の1つまたは複数で任意に置換され;およびR11およびR12を合わせてN、SまたはOから選択される1~5個のヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環を形成しており、ここで、5~10員の単環式または二環式の飽和の複素環は、アミノ、C1-6アルキルアミノ、または-NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2から選択される置換基で任意に置換される、調製方法。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の式(I)、式(II)、式(III)の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含み、任意で1つまたは複数の他の医薬組成物を含む、医薬組成物。
- 上記組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、および懸濁液から選択される形態である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 細胞内で1つまたは複数のPADを阻害する薬物の製造に用いられる、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 細胞内で1つまたは複数のPADファミリーを阻害するための薬物の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を患う対象に、化合物または医薬組成物を、治療上有効な量、投与する工程を含む、1つまたは複数のPADによって媒介される症状の治療のための薬剤の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、または請求項15もしくは16に記載の医薬組成物の使用。
- 関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬の治療に用いられる、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- 他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を治療する、または、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、癌、喘息、および皮膚エリテマトーデスを治療する、および/または治療の予防をするための薬物の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項15もしくは16に記載の医薬組成物の使用。
- 他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を治療する、または、酸誘発肺損傷、呼吸窮迫症候群、アレルゲン誘発喘息、アレルギー性気管支肺疾患、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、嚢胞性線維症、通風性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、腎臓病、寄生虫感染症による腎障害、腎移植拒絶反応予防、肺障害、狼瘡、ループス腎炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、非アレルゲン誘発喘息、変形性関節症、歯周炎、腹膜子宮内膜症、乾癬、肺疾患、肺線維症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、リウマチ性疾患、関節リウマチ、敗血症、激痛、潰瘍性大腸炎を治療および/または予防するための薬物の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物の使用、または請求項15もしくは16に記載の医薬組成物の使用。
- 1つまたは複数のPADファミリーによって媒介される症状を患う対象に、化合物または医薬組成物を治療に有効な量、投与する工程を含む、1つまたは複数のPADファミリーの不調によって媒介される上記症状の治療および/または予防のための薬剤の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、または請求項15もしくは16に記載の医薬組成物の使用。
- 他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、関節リウマチの治療のための薬剤の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、または請求項15もしくは16に記載の医薬組成物の使用。
- 他の臨床的に関連する免疫調節剤と併用して、化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の治療のための薬剤の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、または請求項15もしくは16に記載の医薬組成物の使用。
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