RS64104B1 - Jedinjenja imidazo-piridina kao inhibitori pad - Google Patents

Jedinjenja imidazo-piridina kao inhibitori pad

Info

Publication number
RS64104B1
RS64104B1 RS20230226A RSP20230226A RS64104B1 RS 64104 B1 RS64104 B1 RS 64104B1 RS 20230226 A RS20230226 A RS 20230226A RS P20230226 A RSP20230226 A RS P20230226A RS 64104 B1 RS64104 B1 RS 64104B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
indol
methanone
methylimidazo
aminopiperidin
Prior art date
Application number
RS20230226A
Other languages
English (en)
Inventor
Gurulingappa Hallur
Athisayamani Jeyaraj Duraiswamy
Buchi Reddy Purra
N V S K Rao
Sridharan Rajagopal
Rajendra Kristam
Original Assignee
Jubilant Epipad LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jubilant Epipad LLC filed Critical Jubilant Epipad LLC
Publication of RS64104B1 publication Critical patent/RS64104B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovo otkriće se odnosi na jedinjenja imidazo-piridina Formule (I) i (III) zajedno sa njihovim polimorfima, stereoizomerima, solvatima i farmaceutski prihvatljivim solima koje inhibiraju PAD4 enzim.
[0002] Ovde su takođe opisani postupci za dobijanje gore navedenih heterocikličnih jedinjenja Formule (I) i (III), njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata, farmaceutski prihvatljivih soli i farmaceutskih kompozicija korisnih u pripremi takvih jedinjenja, koji su korisni u pripremi takvih jedinjenja.
[0003] Ovde opisana jedinjenja inhibiraju enzim PAD4 iz porodice PAD i mogu se koristiti u lečenju različitih poremećaja povezanih sa ćelijskom deobom ili inflamacijom.
STANJE TEHNIKE
[0004] PAD (protein arginin deiminaza) se sastoji od porodice enzima koji omogućavaju proces citrulinacije u živim tkivima (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). PAD familija se sastoji od PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 i PAD6 pojedinačnih enzima. Enzimi porodice PAD utiču i regulišu različite fiziološke i patološke procese u ljudskom organizmu i stoga su važni.
[0005] Povišenje nivoa ovih enzima je umešano u razne bolesti, na primer, diferencijaciju ćelija (K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), pluripotenciju matičnih ćelija (M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), apoptozu (G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196), formiranje ekstracelularne zamke neutrofila (NET) (Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), regulaciju transkripcije (P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), obradu antigena u autofagiji (J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), inflamaciju (D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), kornifikaciju kože (E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), demijelinizaciju kod multiple skleroze (F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), regulaciju hemokina (T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), popravku povrede kičmene moždine (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214), i razne normalne ćelijske procese. Povišeni nivoi enzima PAD postaju direktan uzrok gore pomenutih tegoba tako što povećavaju brzinu procesa citrulinacije.
[0006] Enzimi ne samo da katalizuju citrulinaciju već i proizvode autoantitela koja prepoznaju citrulinirane proteine. Uvođenje citrulina, rezultat PAD aktivnosti, menja i strukturu i funkciju proteina. Na nivoima fiziološke aktivnosti, PAD regulišu mnoge puteve ćelijske signalizacije kao što su diferencijacija ćelija, apoptoza i transkripcija gena (György et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677). Dakle, ovi enzimi igraju ključnu ulogu u patogenezi gore navedenih bolesti.
[0007] PAD4 je takođe poznat po svom učešću u formiranju neutrofilnih ekstracelularnih zamki (NET) i tačnije u histonskoj citrulinaciji koja se javlja tokom NEToze (J. Cedervall, A.-K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). Dakle, enzim PAD4 je povezan sa bolestima koje karakterišu abnormalni nivoi neutrofilnih ekstracelularnih zamki (NET). Predložena uloga PAD4 u NETozi je relevantna za reumatoidni artritis (RA) jer su NET deficitarne u odsustvu PAD4 i PAD4 se oslobađa ekstracelularno u RA zglobovima, verovatno zbog patološkog statusa RA neutrofila. Stoga bi lekovi inhibitori PAD pružili značajan terapeutski potencijal zbog činjenice da su NET uključeni u mnoge bolesti.
[0008] Primeri nekih jedinjenja inhibitora PAD su hloro-amidin, fluorohloridin i njihovi srodni analozi koji su poznati i deluju kao inhibitori zasnovani na mehanizmu koji nepovratno inaktiviraju PAD4 i druge PAD izozime (H. D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). Ova jedinjenja su korisna protiv reumatoidnog artritisa (RA). Utvrđeno je da je PAD4, otkriven u sinovijalnom tkivu, odgovoran za citrulinaciju različitih proteina zglobova. Ovi citrulinirani proteinski supstrati proizvode anti-citrulinirana antitela koja su odgovorna za patogenezu bolesti (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
[0009] Pošto su jedinjenja koja inhibiraju aktivnost enzima PAD4 takođe poznata po smanjenju patološke aktivnosti kod brojnih oboljenja, stoga se takva jedinjenja mogu koristiti kod povreda i patologija bolesti. Na ovaj način inhibitori PAD4 imaju širu primenu u lečenju oboljenja, posebno onih vezanih za NET.
[0010] US20050159334 opisuje lečenje RA primenom pogodnog inhibitora PAD, tako da jedinjenja inhibitori PAD imaju direktnu implikaciju u lečenju RA.
[0011] Jedinjenja inhibitori PAD kao što je hloro-amidin su široko proučavana kako bi se pokazala njihova efikasnost u brojnim modelima bolesti životinja kao što je artritis izazvan kolagenom (V.C. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), eksperimentalni kolitis izazvan dekstran sulfatom (DSS) (A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938), ateroskleroza miševa MRL/lpr sklonih lupusu i arterijska tromboza (J.S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), popravka povrede kičmene moždine (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214), i eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE).
[0012] Slično RA, upotreba inhibitora PAD4 u lečenju kancera (J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720) je takođe ranije proučavan. Predlaže se da inhibitori PAD4 takođe imaju antiproliferativnu ulogu. PAD4 deiminazira ostatke arginina u histonima na promotorima p53-ciljnih gena kao što je p21, koji su uključeni u zaustavljanje ćelijskog ciklusa i indukciju apoptoze (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
[0013] WO2016/185279A1 otkriva da jedinjenja formule (I):
i njihove soli su inhibitori PAD4 i mogu biti korisni u lečenju različitih poremećaja, na primer reumatoidnog artritisa, vaskulitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, kancera, cistične fibroze, astme, kožne lupus eritematoze i psorijaze.
[0014] WO2014015905A1 otkriva da jedinjenja formule (I):
i njihove soli su inhibitori PAD4 i mogu biti korisni u lečenju različitih poremećaja, na primer reumatoidnog artritisa, vaskulitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, kancera, cistične fibroze, astme, kožne lupus eritematoze i psorijaze.
[0015] PAD4 inhibitorna jedinjenja, kao što je gore opisano, imaju veliku upotrebu. Zbog toga je neophodna identifikacija hemijskog dela koji olakšava inhibiciju PAD. Međutim, još uvek treba istražiti upotrebu inhibitora PAD u raznim drugim oboljenjima gde je uključena neregulisana aktivnost PAD. Identifikacija i razvoj novih jedinjenja inhibitora PAD4 koja leče poremećaje posredovane PAD4 su veoma potrebni za efikasno lečenje bolesti kao što su, na primer, reumatoidni artritis, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, kožni eritematozni lupus, ulcerozni kolitis, kancer, cistična fibroza, astma, multipla skleroza i psorijaza.
REZIME PRONALASKA
[0016] Ovo otkriće otkriva jedinjenje Formule I
njegove polimorfe, stereoizomere, solvate i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde
X je izabran od O ili S;
Z je N;
A je CR1;
B je CR2;
D je CR3;
R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil;
R4je izabran od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi;
R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima izabranim od amino, C1-2alkilamino, ili -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i
R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0017] Ovo otkriće dalje opisuje jedinjenje formule III
njegove polimorfe, stereoizomere, solvate i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde
X je izabran od O ili S;
Z je N;
R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, i R10su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril;
R4, i R5su nezavisno odabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-
4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu
C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-6heteroaril, i C1-4haloalkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; i
R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu
5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten je izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od sledećih: amino, C1-4alkilamino, ili -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2. Ovo otkriće dalje opisuje postupak dobijanja jedinjenja Formule (I) i Formule (III) ili njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0018] Ovo otkriće dalje otkriva farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I), Formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, izborno u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0019] Ovo otkriće dalje otkriva gorenavedeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu za inhibiciju jedne ili više familija PAD u ćeliji sa efikasnom količinom jedinjenja iz ovog otkrića.
[0020] Ovo otkriće dalje otkriva jedinjenje Formule (I) ili Formule (III) kako je gore definisano za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji reumatoidnog artritisa, vaskulitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, kancera, cistične fibroze, astme, kožnog eritematoznog lupusa, psorijaze, povrede pluća izazvane kiselinom, respiratornog distres sindroma, alergenom izazvane astme, alergijske bronhopulmonalne, hronične bolesti pluća nedonoščadi, hronične opstruktivne bolesti pluća, kolitisa, gihtnog artritisa, inflamne bolesti creva, inflamatorne bolesti pluća, inflamatornog bola, juvenilnog reumatoidnog artritisa, bolesti bubrega, povrede bubrega uzrokovane parazitskim infekcijama, profilakse odbacivanja transplantata bubrega, povrede pluća, lupusa, lupus nefritisa, multiple skleroze, mišićne distrofije, astme koja nije indukovana alergenom, osteartritisa, periodontitisa, peritonealne endometrioze, bolesti pluća, plućne fibroze, piogenog sterilnog artritisa, renalne bolesti, reumatske bolesti, sepse ili jakog bola, izborno zajedno sa drugim klinički relevantnim sredstvima ili biološkim sredstvima.
[0021] Ove i druge karakteristike, aspekti i prednosti predmetnog predmeta biće bolje shvaćene u odnosu na sledeći opis.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0022] Radi praktičnosti, pre daljeg opisa ovog otkrića, ovde su prikupljeni određeni termini koji se koriste u specifikaciji i primeri. Ove definicije treba da se čitaju u svetlu ostatka otkrića i da se razumeju kao od strane osobe koja je vešta u ovoj oblasti. Termini korišćeni ovde imaju značenja koja su poznata i poznata stručnjacima u ovoj oblasti, međutim, radi pogodnosti i kompletnosti, pojedini termini i njihova značenja su navedeni u nastavku.
[0023] Članovi "a", "an" i "the" se koriste za upućivanje na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta članka.
[0024] U celom opisu i zahtevima koji slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, reč „sadrže“ i varijacije kao što su „sadrži“ i „koji sadrži“, podrazumevaće uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ali ne isključujući bilo koji drugi ceo broj ili korak ili grupu celih brojeva ili koraka.
[0025] Termin "uključujući" se koristi da znači "uključujući, ali ne ograničavajući se na". „Uključujući“ i „uključujući ali ne ograničavajući se na“ se koriste naizmenično.
[0026] U strukturnim formulama datim ovde i u celom ovom pronalasku, sledeći termini su naznačeni u značenju, osim ako nije drugačije navedeno.
[0027] Dalje, jedinjenje Formule (I) i Formule (III) mogu biti njegovi derivati, analozi, stereoizomeri, dijastereomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, solvati, ko-kristali, intermedijeri, metaboliti, prolekovi ili farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije.
[0028] Jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, takođe se mogu nazvati "jedinjenjima ovog otkrića".
[0029] Jedinjenja prema Formuli (I) i Formuli (III) sadrže jedan ili više asimetričnih centara (koji se takođe nazivaju hiralnim centrima) i stoga mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri, dijastereoizomeri ili drugi stereoizomerni oblici, ili kao njihove smeše. Hiralni centri, kao što su hiralni atomi ugljenika, takođe mogu biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Kada stereohemija hiralnog centra prisutnog u Formuli (I) i Formuli (III), ili u bilo kojoj hemijskoj strukturi koja je ovde ilustrovana, nije specificirana, struktura je namenjena da obuhvati bilo koji stereoizomer i sve njihove smeše. Prema tome, jedinjenja prema Formuli (I) i Formuli (III) koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu se koristiti kao racemske modifikacije uključujući racemske smeše i racemate, enantiomerno obogaćene smeše, ili kao enantiomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0030] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema formuli (I) i formuli (III) koji sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu se razdvojiti postupcima poznatim stručnjacima. Na primer, takvo razdvajanje se može izvesti (1) formiranjem dijastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa reagensom specifičnim za stereoizomer, na primer enzimskom oksidacijom ili redukcijom; ili (3) gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnom okruženju, na primer, na hiralnoj podlozi kao što je silicijum dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Biće jasno da kada se željeni stereoizomer konvertuje u drugi hemijski entitet jednim od gore opisanih postupaka razdvajanja, potreban je dodatni korak da bi se oslobodio željeni oblik.
[0031] Alternativno, specifični stereoizomeri mogu da se sintetišu asimetričnom sintezom korišćenjem optički aktivnih reagensa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili pretvaranjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
[0032] Podrazumeva se da ovde reference na jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihove soli pokrivaju jedinjenja Formule (I) i Formule (III) kao slobodne baze, ili kao njihove soli, na primer kao farmaceutski njihove prihvatljive soli. Dakle, u jednom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule (I) i Formule (III) kao slobodnu bazu. U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihove soli. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0033] Biće jasno da se mogu pripremiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema Formulama (I i III). Zaista, u određenim primerima izvođenja pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema Formuli (I) i Formuli (III) mogu biti poželjnije u odnosu na odgovarajuću slobodnu bazu jer takve soli daju veću stabilnost ili rastvorljivost molekulu i na taj način olakšavaju formulaciju u dozni oblik. Shodno tome, pronalazak je dalje usmeren na jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034] "Enantiomerni višak" (ee) je višak jednog enantiomera u odnosu na drugi izražen u procentima. U racemskoj modifikaciji, pošto su oba enantiomera prisutna u jednakim količinama, enantiomerni višak je nula (0% ee). Međutim, ako bi jedan enantiomer bio obogaćen tako da čini 95% proizvoda, onda bi enantiomerni višak bio 90% ee (količina obogaćenog enantiomera, 95%, minus količina drugog enantiomera, 5%).
[0035] "Enantiomerno obogaćen" se odnosi na proizvode čiji je enantiomerni višak (ee) veći od nule. Na primer, 'enantiomerno obogaćen' se odnosi na proizvode čiji je enantiomerni višak veći od 50% ee, veći od 75% ee i veći od 90% ee. 'Enantiomerno čist' se odnosi na proizvode čiji je enantiomerni višak 99% ili veći.
[0036] U okviru obima 'jedinjenja pronalaska' su svi solvati (uključujući hidrate), kompleksi, polimorfi, prolekovi, radioaktivno obeleženi derivati i stereoizomeri jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihove soli.
[0037] Jedinjenja pronalaska mogu postojati u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom stanju, jedinjenja pronalaska mogu postojati u kristalnom ili nekristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Za jedinjenja pronalaska koja su u kristalnoj formi, iskusnom stručnjaku će biti jasno da se mogu formirati farmaceutski prihvatljivi solvati u kojima su molekuli rastvarača inkorporirani u kristalnu rešetku tokom kristalizacije. Solvati mogu uključivati nevodene rastvarače kao što su etanol, izo-propil alkohol, N,N-dimetilsulfoksid (DMSO), sirćetna kiselina, etanolamin i etil acetat, ili mogu uključivati vodu kao rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku. Solvati u kojima je voda rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku se obično nazivaju 'hidrati'. Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže promenljive količine vode. Pronalazak obuhvata sve takve solvate.
[0038] Dalje će biti jasno da određena jedinjenja pronalaska koja postoje u kristalnom obliku, uključujući različite njihove solvate, mogu da ispolje polimorfizam (tj. sposobnost da se pojave u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su obično poznati kao 'polimorfi'. Pronalazak obuhvata takve polimorfe. Polimorfi imaju isti hemijski sastav, ali se razlikuju po pakovanju, geometrijskom rasporedu i drugim opisnim svojstvima kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, prema tome, mogu imati različita fizička svojstva kao što su oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i svojstva rastvaranja. Polimorfi obično pokazuju različite tačke topljenja, IR spektre i uzorke difrakcije rendgenskih zraka na prahu, koji se mogu koristiti za identifikaciju. Biće jasno da se različiti polimorfi mogu proizvesti, na primer, promenom ili podešavanjem reakcionih uslova ili reagensa, koji se koriste za pripremu jedinjenja. Na primer, promene temperature, pritiska ili rastvarača mogu dovesti do polimorfa. Pored toga, jedan polimorf se može spontano pretvoriti u drugi polimorf pod određenim uslovima.
[0039] Pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična jedinjenjima formule (I i III) i njihovim solima, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika i fluora, kao što su<3>H,<11>C,<14>C i<18>F.
[0040] Termin "ko-kristali" se odnosi na čvrste materije koje su kristalni jednofazni materijali sastavljeni od dva ili više različitih molekularnih i/ili jonskih jedinjenja generalno u stehiometrijskom odnosu koji nisu ni solvati ni proste soli.
[0041] Termin "supstituisan" u odnosu na grupu označava da je atom vodonika vezan za atom člana unutar grupe zamenjen. Trebalo bi razumeti da izraz 'supstituisan' uključuje implicitnu odredbu da takva supstitucija bude u skladu sa dozvoljenom valentnošću supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem (tj. onim koje ne prolazi spontano kroz transformaciju kao što je kao preuređivanje, ciklizacija ili eliminacija). U određenim primerima izvođenja, jedan atom može biti supstituisan sa više od jednog supstituenta sve dok je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencijom atoma. Pogodni supstituenti su ovde
1
definisani za svaku supstituisanu ili izborno supstituisanu grupu.
[0042] Termin "polimorfi" se odnosi na kristalne oblike istog molekula, a različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote fuzije, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat rasporeda ili konformacija molekula u kristalnoj rešetki.
[0043] Termin "alkil" se odnosi na zasićeni ugljovodonični lanac koji ima određeni broj atoma ugljenika. Na primer, koji nisu ograničeni, C1-6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti pravolančane ili razgranate grupe. Reprezentativne razgranate alkil grupe imaju jednu, dve ili tri grane. Poželjne alkil grupe uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izopropil, butil i izobutil.
[0044] Termin "C(O) alkil" se odnosi na alkil grupu kao što je gore definisana vezanu preko karbonilne veze za ostatak molekula. Na primer, C(O)C1-6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika vezana preko karbonilne veze za ostatak molekula. Poželjne C(O) alkil grupe uključuju, bez ograničenja, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, i slično.
[0045] Termin "alkoksi" se odnosi na alkil grupu vezanu preko kiseonika za ostatak molekula. Na primer, C1-6alkoksi se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 - 6 atoma ugljenika, ili 1 - 3 atoma ugljenika vezanih preko kiseonika za ostatak molekula. Poželjne alkoksi grupe uključuju, bez ograničenja, -OCH3(metoksi), -OC2H5(etoksi) i sl.
[0046] Termin "alkilamino" se odnosi na alkil grupu kao što je gore definisana vezanu preko amino ili alkil veze za ostatak molekula. Na primer, C1-6alkilamino se odnosi na alkil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika vezanih preko amino veze za ostatak molekula. Poželjne alkilamino grupe uključuju, bez ograničenja, -NHCH3, -N(CH3)2, i slično.
[0047] Termin "C(O)NR" se odnosi na alkilamino grupu kao što je gore definisana vezanu preko karbonilne veze za ostatak molekula. Poželjne C(O)NR grupe uključuju, C(O)NCH3, C(O)NCH2CH3, i slično.
[0048] Termin "C(O) alkilamino" se odnosi na alkilamino grupu kao što je gore definisana vezanu preko karbonilne veze za ostatak molekula. Na primer, C(O)C1-6alkilamino se odnosi na alkilamino grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika vezanih preko karbonilne veze za ostatak molekula. Poželjne C(O) alkilamino grupe uključuju, bez ograničenja, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, i slično.
[0049] Termin "acilamino" se odnosi na acil grupu vezanu preko karbonilne veze za ostatak molekula. Na primer, C1-6acilamino se odnosi na acil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika vezanih preko amino veze za ostatak molekula. Poželjne acilamino grupe uključuju, bez ograničenja, -(CO)NHCH3, -(CO)N(CH3)2, i slično.
[0050] Termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu kao što je gore definisana koja sadrži halogen i vezana je preko alkil veze za ostatak molekula. Na primer, C1-6haloalkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika vezana preko halo veze za ostatak molekula. Poželjne haloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, -CH2Cl, -CHCl2, i slično.
[0051] Termin "C(O) haloalkil" se odnosi na haloalkil grupu kao što je gore definisana vezanu preko karbonilne veze za ostatak molekula. Na primer, C(O)C1-6haloalkil se odnosi na haloalkil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-3 atoma ugljenika vezanih preko karbonilne veze za ostatak molekula. Poželjne C(O) haloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, -(CO)CH2Cl, -C(O)CHCl2, i slično.
[0052] Termin "haloalkoksi" se odnosi na alkoksi grupu kao što je gore definisana vezanu preko kiseonika za ostatak molekula. Na primer, C1-6haloalkoksi se odnosi na alkoksi grupu koja ima od 1 - 6 atoma ugljenika, ili 1 - 3 atoma ugljenika vezanih preko halo veze za ostatak molekula. Poželjne haloalkoksi grupe uključuju, bez ograničenja, -OCH2Cl, -OCHCl2, i slično.
[0053] Termin "halogen" se odnosi na halogen radikal, na primer, fluoro, hloro, bromo ili jodo. "Haloalkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je ovde ranije definisano, u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika zamenjen halogenim radikalom. haloalkil" se odnosi na C1-6alkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika zamenjen halogenim radikalom. Primer 'haloalkila' je trifluorometil ili 2,2,2-trifluoroetil.
[0054] Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ugljovodonični prsten koji ima određeni broj atoma ugljenika. Na primer, koji nisu ograničeni, C3-6cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 3 do 6-člana atoma, ili 3-člana atoma. Poželjne cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, grupe i slično.
[0055] Termin "aril" se odnosi na aromatični prsten koji ima određeni broj atoma ugljenika. Na primer, C5-6aril se odnosi na aril grupu koja ima 5 ili 6-članih atoma, ili 6-članih atoma. Poželjne aril grupe uključuju, bez ograničenja, fenil i slično.
[0056] Termin "C(O) aril" se odnosi na aril grupu kao što je gore definisana vezanu preko karbonilne veze za ostatak molekula. Na primer, C(O)C5-6aril se odnosi na alkil grupu koja ima od 5 - 6 atoma ugljenika vezanih preko karbonilne veze za ostatak molekula. Poželjne C(O) aril grupe uključuju, bez ograničenja, -C(O)C6H5, -C(O)C5H5, i slično.
[0057] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatične prstenove koji sadrže od 1 do 3 heteroatoma u prstenu. "Heteroaril" grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili jednim ili više supstituenata ako je tako definisano ovde. heteroaril" prstenovi koji imaju 1 ili 6 atoma ugljenika kao članove. "Heteroaril" uključuje piridinil, tetrazolil i pirazolil. "Heteroatom" se odnosi na atom azota, sumpora ili kiseonika, na primer atom azota ili atom kiseonika.
[0058] Termini "heterociklični" i "heterociklil" odnose se na zasićene ili nezasićene monociklične alifatične prstenove koji sadrže 5, 6 ili 7 članova prstena uključujući 1 ili 2 heteroatoma ili na zasićene ili nezasićene biciklične alifatične prstenove koji sadrže 5, 6 ili 7 članova prstena uključujući 1 ili 2 heteroatoma. U određenim primerima izvođenja, 'heterociklil' grupe su zasićene. U drugim primerima izvođenja, 'heterociklil' grupe su nezasićene. 'Heterociklil' grupe koje sadrže više od jednog heteroatoma mogu sadržati različite heteroatome. 'Heterociklil' grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata kako su ovde definisani. 'Heterociklil' uključuje piperidinil, tetrahidropiranil, azepinil, oksazepinil, azabiciklo[3.1.0]heksanil.
[0059] Termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i dozne oblike koji su, u okviru racionalne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije ili drugog problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.
[0060] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom.
[0061] Soli i solvati koji imaju nefarmaceutski prihvatljive protivjone ili povezane rastvarače su u okviru ovog pronalaska, na primer, za upotrebu kao intermedijeri u pripremi drugih jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Prema tome, jedan primer izvođenja pronalaska sadrži jedinjenja Formule (I) i Formule (III) i njihove soli. Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) i Formulom (III) sadrže baznu funkcionalnu grupu i stoga su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli tretmanom sa odgovarajućom kiselinom. Pogodne kiseline uključuju farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i farmaceutski prihvatljive organske kiseline. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid, nitrat, metilnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hidroksiacetat, fenil acetat, propionat, butirat, izo-butirat, valerat, maleat, hidroksimarat, valerat tartarat, citrat, salicilat, glikolat, laktat, heptanoat, ftalat,
1
oksalat, sukcinat, benzoat, o-acetoksibenzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, naftoat, hidroksinaftoat, mandelat, tanat, format, stearat, askorbat, palmitat, oleat, piruvat,pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mezilat), etansulfonat (ezilat), 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat (bezilat), aminobenzensulfonat, p-toftulensulfonat (tozilat) i naftalen-2-sulfonat.
[0062] Termin " inhibitor PAD" ili "inhibitor PAD" se koristi za identifikaciju jedinjenja, koje je sposobno da stupi u interakciju sa neutrofilnim ekstracelularnim zamkama (NET) i tačnije u citrulinaciji histona koja se javlja tokom NEToze. Inhibiranje enzimske aktivnosti PAD4 znači smanjenje sposobnosti enzima PAD4 da inhibira stvaranje citrulina kroz proces citrulinacije. Poželjno, takva inhibicija je specifična za enzim PAD4.
[0063] Pošto je termin jednom opisan, isto značenje važi za njega, u celom patentu.
[0064] Uprkos velikoj koristi od PAD4 inhibitornih jedinjenja, kao što je gore opisano, identifikacija hemijskog dela koji olakšava inhibiciju PAD i dalje ostaje problem. Identifikacija i razvoj novih jedinjenja inhibitora PAD4 koja leče poremećaje posredovane PAD4 su veoma potrebni za lečenje bolesti kao što su reumatoidni artritis, vaskulitis, sistemski eritematozni lupus, kožni eritematozni lupus, ulcerozni kolitis, kancer, cistična fibroza, astma, multipla skleroza i psorijaza.
[0065] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I, njegovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde
X je izabran od O ili S; Z je N; A je CR1;
B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima izabranim od amino, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, ili C1-2alkilamino; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila, i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 15 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od sledećih: hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećuh: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0066] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2, ili C1-2alkilamino; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih između N, S ili O, pri čemu je 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od sledećih: hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0067] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika, i C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4
1
alkoksi, C3-5cikloalkil, i C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino, i NH( CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih između N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0068] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika i C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, i C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino, i NH( CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od sledećih: hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-
6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
1
[0069] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-6 člani monociklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-6 člani monociklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino, i NH(CO)CH= CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od sledećih: hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-
6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0070] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-
4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa
1
izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0071] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-člani monociklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-člani monociklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0072] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino, i NH( CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog arila, gde je 5-9-člani monociklični aril, izborno supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, ili C1-6heteroaril.
[0073] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1
1
alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-6-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-6-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino; i R13je izabran između 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila, i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1 heteroatomom odabranim od S ili O, pri čemu su 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, ili C1-6heteroaril.
[0074] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde je X izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1alkil; R4je izabran od vodonika, C1alkil, C1alkoksi, C3cikloalkil, ili C6aril, pri čemu C1alkil, i C1alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1alkil, i C1alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-6-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-6-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa amino; i R13je indol, pri čemu je indol izborno supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-
6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0075] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde X je O; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, i NH(CO)CH=CH-CH2-
1
N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila, i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih između N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-
4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0076] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde X je O; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, i NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0077] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde X je O; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, i C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više
2
grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, i NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu su 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0078] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde X je O; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, i NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9 člani monociklični aril i 5-9 člani biciklični heteroaril sa 1-5 heteroatoma odabranih od N, S ili O, pri čemu su 5-9 člani monociklični aril i 5-9 člani biciklični heteroaril izborno supstituisani sa 1- 5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0079] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje Formule I kao što je ovde opisano, gde X je izabran od O ili S; Z je N; A je CR1;B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, i NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N ili O, pri čemu je 5-9-člani biciklični heteroaril izborno supstituisan sa 1-5 supstituenata izabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0080] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde X je O; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, ili NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1 heteroatomom izabranim od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, gde C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0081] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, gde X je S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, ili NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila, i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-
4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0082] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule III, njegovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, gde
[0083] X je izabran od O ili S; Z je N; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, i R10su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril; R4, i R5su nezavisno izabrani od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-9heteroaril, i C1-4haloalkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil,
2
izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; i R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-4alkilamino, i NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
[0084] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića dato je jedinjenje formule (I) ili njegovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
1) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
2) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
3) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
4) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
5) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
6) (R)-(3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
7) (R)-(3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
8) (R)-(3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
9) (2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)(heksahidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oksazin-6(5H)-il)metanon,
10) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
11) (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1, 2-a]piridin-7-il)metanon,
12) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2a]piridin-7-il) metanon,
13) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
14) (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-karbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1-il)metil) benzonitril,
15) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
16) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
17) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon,
18) (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-karbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1-il)metil) -1-metilpiridin-2(1H)-on,
19) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
20) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
21) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
22) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fenil-1H-pirol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
23) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
24) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
25) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
26) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
27) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3,5-dimetil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon,
28) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
2
29) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
30) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
31) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon, 32) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
33) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-ciklopropil-2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
34) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il )metanon,
35) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
36) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
37) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(furan-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
38) (R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
39) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
40) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
41) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon,
42) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
43) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
44) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
45) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metantion,
2
46) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
47) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-7-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon,
48) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2 -a]piridin-7-il)metanon,
49) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon,
50) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) so metanona trifluorosirćetne kiseline,
51) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoksi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
52) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- so il)metanona trifluorosirćetne kiseline,
53) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
54) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
55) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
56) (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-karbonil)piperidin-3-il)but-2-enamid,
57) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
58) So (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline,
59) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridazin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
60) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
61) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon,
62) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-
2
metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon,
63) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-metoksipiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon,
64) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
65) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
66) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoksi-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
67) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
68) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
69) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
70) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
71) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
72) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
73) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
74) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
75) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
76) (R)-(3-aminopipeidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
77) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
So 78) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline,
2
79) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon,
80) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon,
81) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-(hidroksimetil)benzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon,
82) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-izobutil-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon,
83) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon,
84) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon i
85) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon, i
86) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon.
[0085] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja Formule (I) i Formule (III) prema bilo kom od zahteva 1-3 ili njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata i farmaceutski prihvatljivih soli.
[0086] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja Formule (I), ili njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, postupak koji sadrži reagovanje R13CH(O) i R4CH2NO2sa jedinjenjem izabranim od formule (IVA) ili formule (IV)
2
pri čemu je R13od R13CH(O) se bira od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5 -9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksil, cijano, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C1-4haloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen, hidroksil i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; A formule (IVA) i (IV) je CR1; B je CR2; D je CR3; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, - NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; R4od R4CH2NO2je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; X formule (I) je izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran između vodonika, C1-4alkil, C1-
4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-2alkilamino, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od hidroksila, cijano, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C1-4haloalkil, C5-9aril, C1-
9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen, hidroksil i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
[0087] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (III), ili njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, postupak koji sadrži reagovanje formule (VII) i R4CH2NO2sa jedinjenjem izabranim iz formule (VIA) ili formule (VI)
pri čemu R1, R2, i R3Formule (VIA) i Formule (VI) se nezavisno biraju od vodonika, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C5-6aril; R6, R7, R8, R9i R10formule (VII) su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril; R5formule (VII) i R4od R4CH2NO2su nezavisno izabrani od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-6
1
heteroaril, i C1-4haloalkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; X formule (III) je izabran od O ili S; Z je N; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril; R4, i R5, su nezavisno izabrani od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-9heteroaril, i C1-4haloalkoksi, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima izabranim od amino, C1-4alkilamino, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
[0088] U sledećem primeru izvođenja, otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) i Formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1-3 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0089] U još jednom primeru izvođenju, otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisana, pri čemu je kompozicija u obliku izabranom od tablete, kapsule, praha, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
[0090] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđena su jedinjenja Formule (I) i Formule (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so kao što je ovde opisana, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so odabrana izvedena iz neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn i Mn; soli organskih baza kao što su N, N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, dicikloheksilamin, benzilamin, trialkilamin, tiamin, gvanidin, dietanolamin, α-feniletilamin, piperidin, morfolin, piridin-etilpirijum hidroksid, supstituetilpiridin hidroksid, so. , soli aluminijuma i slično. Soli takođe uključuju soli aminokiselina kao što su glicin, alanin, cistin, cistein, lizin, arginin, fenilalanin i guanidin. Soli mogu uključivati kisele adicione soli, gde je to prikladno, a to su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartrati,
2
maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, tozilati, benzoati, salicilati, hidroksinaftofonati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati.
[0091] U jednom primeru izvođenja ovog otkrića, obezbeđena su jedinjenja Formule (I) i Formule (III) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za inhibiciju jednog ili više PAD u ćeliji.
[0092] U jednom primeru izvođenja sadašnjeg otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) i formule (III) za upotrebu za lečenje i/ili prevenciju reumatoidnog artritisa, vaskulitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, kancera, cistične fibroze, astme, kožnog eritematoznog lupusa, psorijaze, povrede pluća izazvane kiselinom, respiratornog distres sindroma, alergenom izazvane astme, alergijske bronhopulmonalne, hronične bolesti pluća nedonoščadi, hronične opstruktivne bolesti pluća, kolitisa, gihtnog artritisa, inflamne bolesti creva, inflamatorne bolesti pluća, inflamatornog bola, juvenilnog reumatoidnog artritisa, bolesti bubrega, povrede bubrega uzrokovane parazitskim infekcijama, profilakse odbacivanja transplantata bubrega, povrede pluća, lupusa, lupus nefritisa, multiple skleroze, mišićne distrofije, astme koja nije indukovana alergenom, osteartritisa, periodontitisa, peritonealne endometrioze, bolesti pluća, plućne fibroze, piogenog sterilnog artritisa, renalne bolesti, reumatske bolesti, sepse ili jakog bola, izborno zajedno sa drugim klinički relevantnim sredstvima ili biološkim sredstvima.
PRIMERI
[0093] Kako se ovde koriste, simboli i konvencije korišćene u ovim postupcima, šemama i primerima su u skladu sa onima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Society. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi početni materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Konkretno, sledeće skraćenice se mogu koristiti u primerima i u celoj specifikaciji:
Skraćenice:
[0094]
AcOH Sirćetna kiselina
BOC2O Di-terc-butil dikarbonat
nBuLi n-Butillitijum
BuOH Butanol
Bz benzil
Cbz Karbokibenzil
cHex Cicloheksan
CS2CO3Cezijum karbonat
DCM / CH2Cl2dihlorometan
DIAD Diizopropil azodikarboksilat
Dioksan 1,4-dioksan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMSO Dimetil sulfoksid
DMF N,N-dimetilformamid
Et3N Trietil amin
Etar Dietil etar
EtOAc Etil acetat
HATU o-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HPLC Hromatografija visokih performansi
IPA Izopropil alkohol
K2CO3Kalijum karbonat
KOH Kalijum hidroksid
LiOH Litijum hidroksid
LCMS ili LC/MS Tečna hromatografija- masena spektroskopija
MeOH Metanol
min Minuta
Na2SO4Natrijum sulfat
NaHCO3 Natrijum bikarbonat
NH4Cl Amonijum hlorid
Paladijum tetrakis paladijum tetrakistrifenilfosfin
Pd/C Paladijum na ugljeniku
PTSA p-toluensulfonska kiselina
rb okruglog dna (boca)
r.t / rt. Sobna temperatura
Rt Vreme zadržavanja
TFA Trifluorosirćetna kiselina
4
TFAA Trifluorosirćetni anhidrid
THF / thf Tetrahidrofuran
TLC / tic Hromatografija na tankom sloju
TMEDA Tetrametil etil enediamin
HOBt Hidroksibenzotriazol
EDC.HCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
[0095] Sledeći primeri daju detalje o sintezi, aktivnostima i primeni jedinjenja prema ovom pronalasku. Treba razumeti da je sledeće samo reprezentativno i da pronalazak nije ograničen detaljima navedenim u ovim primerima.
[0096] Jedinjenja pronalaska mogu biti napravljena različitim postupcima, uključujući standardnu hemiju. Svaka prethodno definisana promenljiva će i dalje imati prethodno definisano značenje osim ako nije drugačije naznačeno. Ilustrativni opšti sintetički postupci su dati u sledećim šemama i mogu se lako prilagoditi za dobijanje drugih jedinjenja pronalaska.
[0097] Takođe je obezbeđen postupak kao što je prikazan u sledećoj Šemi-1, za dobijanje jedinjenja Formule (I i III), gde su sve grupe kao što su ranije definisane.
Primer 1
Opšti postupak za sintezu jedinjenja Formule I i Formule III
[0098]
Šema-1:
[0099] Navedeni postupak za pripremu jedinjenja Formule (I i III) sadrži sledeće korake:
Korak 1: Jedinjenje 1 je pretvoreno u jedinjenje 2 pod standardnim uslovima korišćenjem N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida, trietilamina, HOBt i EDC.HCl (reakcioni uslovi a).
Korak 2: Tretman jedinjenja 2 sa etil magnezijum bromidom (reakcioni uslovi b) dao je intermedijer 3.
Korak 3: Intermedijer 3 je pretvoren u jedinjenje 4 korišćenjem fenil trimetil amonijum tribromida (reakcioni uslovi c).
Korak 4: Tretman jedinjenja 4 sa metil 2-aminoizonikotinatom ili etil 2-hloro-6-metilizonikotinatom i NaHCO3 (reakcioni uslovi d) dao je intermedijer 5.
Korak 5: Intermedijer 5 je pretvoren u jedinjenje 6 reakcijom sa supstituisanim bromidima (bromometil ciklopropan) i CS2CO3(Reakcioni uslov e).
Korak 6: Jedinjenje 6 je hidrolizovano da bi se dobilo jedinjenje 7 pod uslovima reakcije f. Korak 7: Kuplovanje jedinjenja 7 sa supstituisanim karbamatima, kao što je terc-butil (R)-piperidin-3-il karbamat, (reakcioni uslovi g) dalo je jedinjenje 8.
Korak 8: Jedinjenje 8 je pretvoreno u konačno jedinjenje 9 uklanjanjem Boc zaštite (reakcioni uslov h).
Opšta razmatranja i analitički postupci:
[0100] Jedinjenja koja se koriste u reakcionim postupcima, ako nije drugačije navedeno, bila su komercijalno dostupna i kupljena od Combi-Blocks, Indija. NMR podaci su dobijeni na Varian 400 MHz spektrometru. Sva jedinjenja su okarakterisana pomoću<1>H NMR, kao i masenom spektrometrijom (MS-ESI, Electrosprej jonizaciona masena spektrometrija). Sva<1>H hemijska pomeranja su prijavljena u delovima na milion (ppm) i merena su u odnosu na TMS ili rezidualni deuterisani DMSO kao rastvarač. MS (ESI) merenja su obavljena na Waters Mass spektrometru. Prinosi datih jedinjenja odnose se na izolovana jedinjenja.
[0101] Primeri dati u nastavku dati su samo kao ilustracija i stoga ih ne treba tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska.
[0102] Dalje, klasa jedinjenja Formule I i Formule III je pripremljena korišćenjem opšteg postupka kao što je gore opisan.
Jedinjenje-1:
Sinteza (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Jedinjenje -1)
[0103]
Šema 2:
Jedinjenje 1
Korak 1: Priprema N-metoksi-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (2)
[0104]
[0105] U mešani rastvor 1H-indol-2-karboksilne kiseline (1, 25 g, 155,5 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (30.26 g, 310.2 mmol) u DCM (500 mL), dodat je trietilamin (107 mL, 775.6 mmol) i HOBt (36.7 g, 232.9 mmol), a zatim EDC. HCl (44.4 g, 232.6 mmol) na 0°C (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. U reakcionu smešu su dodati voda i DCM. DCM sloj je odvojen i ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni sirovi proizvod dodat je dietil etar (200 mL), mešan 30 min i filtriran da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc, propuštena kroz sloj celita i isparavana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (2) (27 g, 87% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H12N2O2, 204.23; pronađeno m/z, 205.1 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 1-(1H-indol-2-il)propan-1-ona (3)
[0106]
[0107] U mešani rastvor N-metoksi-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (2, 10 g, 49.01 mmol) u THF (200 mL), dodat je 3M rastvor etil magnezijum bromida (49 mL, 147 mmol) ukapavanjem na 0°C (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (100 mL) rastvora na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc (500 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance bele boje (3) (53%, 4.5 g, 53% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H11NO, 173.22; pronađeno m/z, 174.1 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 2-bromo-1-(3-bromo-1H-indol-2-il)propan-1-ona (4)
[0108]
[0109] U mešani rastvor 1-(1H-indol-2-il)propan-1-ona (3, 2.5 g, 14.45 mmol) u THF (50 mL), dodat je fenil trimetil amonijum tribromid (16.3 g, 43.35 mmol) i mešan na refluksu 16 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(20 mL) rastvora, fiziološkim rastvorom (20 mL) i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (4) (4 g, 86% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H9Br2NO, 331.01; pronađeno m/z, 333.9 [M+2H]<+>.
Korak 4: Priprema metil 2-(3-bromo-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (5)
[0110]
[0111] U mešani rastvor 2-bromo-1-(3-bromo-1H-indol-2-il)propan-1-ona (4, 2 g, 5.24 mmol) i metil 2-aminoizonikotinata (0.92 g, 5.24 mmol) u EtOH (20 mL), dodat je NaHCO3 (1.52 g, 26.2 mmol) i mešan na 90°C tokom 16 h u hermetički zatvorenoj epruveti (reakcioni uslovi d).
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 25-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio naslovni proizvod kao braon čvrsta supstanca (5) (0.45 g, 20.5% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C18H14BrN3O2, 384.23; pronađeno m/z, 385.0 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema metil 2-(3-bromo-1-(ciklopropilnietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (6)
[0112]
[0113] U mešani rastvor metil 2-(3-bromo-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (5, 0.4 g, 1.01 mmol) u DMF (8 mL), dodat je Cs2CO3(0.98 g, 3.01 mmol), a zatim (bromometil) ciklopropan (0.24 mL, 1.51 mmol) i mešan na 80°C tokom 16 h (reakcioni uslovi e). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 25-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio naslovni proizvod kao braon guma (6) (0.42 g, 90% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C22H20BrN3O2, 438.33; pronađeno m/z, 440.1 [M+2H]<+>.
Korak 6: Priprema 2-(3-bromo-1-(ciklopropilnietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (7)
[0114]
[0115] U mešani rastvor metil 2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (6, 0.42 g, 0.98 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je 5N rastvor NaOH (0.2 mL, 4.51 mmol) i mešan na refluksu 1 h (reakcioni uslovi f). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, isparavana do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL), zakišeljen korišćenjem zasićenog rastvora limunske kiseline i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (2 x 30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli (10 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (7) (0.34 g, 83% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C21H18BrN3O2, 424.30; m/z pronađeno, 426.1 (M+2H)<+>.
Korak 7: Priprema terc-butil (R)-(1-(2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (8)
[0116]
[0117] U rastvor terc-butil (R)-piperidin-3-il-12-azankarboksilata (0.018 g, 0.09 mmol) i 2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (7, 0.04 g, 0.09 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat trietilamin (0.037 mL, 0.27 mmol) i propilfosfonski anhidrid (T3P5, 50% u etilacetatnom rastvaraču) (0.05 mL, 0.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h (reakcioni uslovi g).
4
Razblažena je sa DCM i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 5% metanola u DCM da bi se dobio željeni proizvod (8) (0.035 g, 82.5% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C31H36BrN5O3, 605.0; m/z pronađeno 606.3 [M+H]<+>.
Korak 8: Priprema (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-l-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanona (Jedinjenje-1)
[0118]
Jedinjenje-1
[0119] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (8, 0.035 g, 0.005 mmol) u DCM (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) na 0 °C, zatim je mešana na sobnoj temperaturi 2 h (reakcioni uslovi h). Po završetku reakcije, rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL) i neutralizovan zasićenim rastvorom NaHCO3 da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 3-5% metanola u DCM da bi se dobio željeni proizvod (Jedinjenje-1) (0.012 g, 60 % prinos).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.17 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.99 (bs, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.26-0.25 (m, 2H), 0.04 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H28BrN5O, 506.1; m/z pronađeno 508.3 [M+2H]<+>.
Jedinjenje-2:
Sinteza (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (jedinjenje -2)
[0120] Intermedijer 8 je sintetisan korišćenjem postupka opisanog u gornjoj šemi-2.
Šema-3:
Jedinjenje 2
Korak 1: Priprema terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil) piperidin-3-il)karbamata (10)
[0121]
[0122] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (8, 0.07 g, 0.33 mmol) u MeOH (6 mL), dodat je cink u prahu (0.1 g, 3.33 mmol), a zatim amonijum hidroksid (2 mL) i mešan na 90°C tokom 16 h (reakcioni uslovi i). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i filtrat je isparavan. Sirovom proizvodu je dodata voda (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 2-6% MeOH u DCM da bi se dobio proizvod kao beli čvrsta supstanca (10) (0.03 g, 35% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C31H37N5O3, 527.29; pronađeno m/z, 528.3 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanona (Jedinjenje 2)
[0123]
Jedinjenje 2
[0124] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin -3-il)karbamata (10, 0.03 g, 0.05 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL), dodat je 4M HCl u dioksanu (0.5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h (reakcioni uslovi j). Reakciona smeša je isparavana, rastvorena u vodi (5 mL) i bazifikovana korišćenjem zasićenog rastvora NaHCO3. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 2-8% MeOH u DCM da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (Jedinjenje-2) (0.005 g, 20% prinos).
[0125]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.46 (d, J= 6.8 Hz , 2H), 2.91 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.69-1.55(m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.83-0.81(m, 2H), 0.27-0.25 (m, 2H), 0.15-0.13 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H29N5O, 427.55; pronađeno m/z, 428.3 [M+H]<+>.
[0126] Sledeća jedinjenja (jedinjenja 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 45, 46, 48 i 49) su sintetisana korišćenjem gornjeg postupka kao što je prikazan u primerima Jedinjenje-2 iznad.
Jedinjenje-3:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0127]
4
[0128]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.16-7.02 (m, 5H), 6.95-6.93 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 3H), 2.58-2.50 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H29N5O, 463.59; m/z pronađeno, 464.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-4:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0129]
[0130]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (bs, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.88 (bs, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.45 (bs, 2H), 1.33-1.31 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI):Masa izrač. za C24H27N5O, 401.22; pronađeno m/z, 402.2 [M+H]<+>.
Jedinjenje-5:
Sinteza (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo [1,2-a]piridin-7- il)metanona (Jedinjenje-5)
[0131] Intermedijer 1 se sintetiše korišćenjem postupka opisanog za Intermedijer 6 u Šemi-2 iznad.
Šema-4
Korak 6: Priprema metil 2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2)
[0132]
[0133] U mešani rastvor metil 2-(3-bromo-1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (1, 0.27 g, 0.65 mmol) u dioksanu: vodi (8:2, 10 mL), dodata je fenilborna kiselina (0.12 g, 0.98 mmol), K2CO3(0.27 g, 1.96 mmol), Pd(PPh3)4(0.04 g, 0.03 mmol) i mešan je na 85°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i dioksan je isparavan. Dobijenom sirovom proizvodu je dodata voda (10 mL), zakišeljen je korišćenjem zasićenog rastvora limunske kiseline i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 15-30% EtOAc u heksanu da se dobije naslovni proizvod u obliku braon gume. (2) (0.22 g, 78% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C26H23N3O2, 409.49; pronađeno m/z, 410.2 (M+H)<+>.
[0134] Dalji koraci za Jedinjenja-5 i 6 su sprovedeni korišćenjem postupka kao što je prikazan za primer Jedinjenje-1.
Jedinjenje-5:
4
[0136]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.95-6.93-7.01 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 5H), 1.18-1.15 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H31N5O, 477.61; pronađeno m/z, 478.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-6:
(R)-(3-Aminopirolidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0137]
[0138]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 3H), 1.18-1.15 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H29N5O, 463.59; m/z pronađeno, 464.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-7:
(R)-(3-Aminopirolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0139]
4
[0140]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.17(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz ,1H). MS (ESI): Masa izrač. za C23H25N5O, 387.49; m/z pronađeno, 388.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-8:
(R)-(3-Aminopirolidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0141]
[0142]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.77-6.73 (m, 1H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz , 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.26-0.25 (m, 2H), 0.15-0.13 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C25H27N5O, 413.53; m/z pronađeno, 414.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-9:
(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) (heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-il)metanon
[0143]
4
[0144]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (t, J= 6.8 Hz , 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.67-1.61(m, 1H), 1.21-1.19 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.27-0.25 (m, 2H), 0.15-0.13 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H31N5O2, 469.59; pronađeno m/z, 470.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-10:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon
[0145]
[0146]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H28N6O, 464.57; m/z pronađeno, 465.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-11:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1, 2-a]piridin-7-il)metanon
[0147]
4
[0148]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.1.65-1.61 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 4H), 1.03-1.00 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H33N5O2, 471.61; m/z pronađeno, 472.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-12: (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metil imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon
[0149]
[0150]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.83-2.81(m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H31N5O2, 493.61; m/z pronađeno, 494.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-13:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0151]
4
[0152]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H28FN5O, 481.58; m/z pronađeno, 482.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-14:
(R)-4-((2-(7-(3-Aminopiperidin-1-karbonil)-3-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1-il)metil) benzonitril
[0153]
[0154]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H28N6O, 488.60; m/z pronađeno, 489.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-15:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon
[0155]
[0156]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H28N6O, 464.23; m/z pronađeno, 465.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-16:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon
[0157]
[0158]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42-8.38 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 2H). MS (ESI):Masa izrač. za C28H28N6O, 464.23; m/z pronađeno, 465.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-17:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon
[0159]
1
[0160]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.24 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.85-5.80 (m, 2H), 4.1 (bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.00 (bs, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 4H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.67 (bs, 2H), 1.46 (bs, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C24H24F3N5O, 455.49; pronađeno m/z, 456.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-18:
(R)-4-((2-(7-(3-Aminopiperidin-1-karbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1-il)metil) -1-metilpiridin-2(1H)-on
[0161]
[0162]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 80 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 80 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H30N6O2, 494.24; m/z pronađeno, 495.4 (M+H)<+>.
Jedinjenje-19:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo [1,2-a]piridin-7-il)metanon
2
[0164]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.38 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C24H26N4OS, 418.56; m/z pronađeno, 419.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-20:
Sinteza (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona (Jedinjenje-20)
[0165]
Korak 1: Priprema etil 2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2)
[0166]
[0167] U mešani rastvor 1H-indol-2-karbaldehida (1, 0.5 g, 3.44 mmol) u DMF (10 mL), dodat je kalijum karbonat (1.42 g, 10.3 mmol), zatim 1-(bromometil)-4-hlorobenzen (0.84 g, 4.13 mmol), a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 h (reakcioni uslov a).
Reakciona smeša je sipana u usitnjeni led što je rezultiralo formiranjem taloga. Talog je filtriran kroz sinterovani levak i osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bež boje (2) (0.86 g, 93.4% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C16H12ClNO, 269.73; m/z nađeno 270.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema etil 2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3)
[0168]
[0169] U mešani rastvor 1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-karbaldehida (2, 0.38 g, 1.44 mmol) i etil 2-aminoizonikotinata (0.2 g, 1.2 mmol) u DMF dodat je nitroetan (1.1 g, 14.3 mmol), zatim FeCl3 (0.04 g, 0.28 mmol) i mešano na 90 °C pod vazduhom 5 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom i isparavana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem etilacetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio proizvod kao bledo žuta gumena čvrsta supstanca (3) (0.07 g, 10.9% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C26H22ClN3O2, 443.93; m/z pronađeno, 444.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (4)
4
[0171] U mešani rastvor etil 2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3, 0.08 g, 0.18 mmol) u etanolu (5 mL), dodat je 5N rastvor natrijum hidroksida (0.18 mL, 9.0 mmol) i zagrevan na 80 °C tokom 1 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i isparavana do suva. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL), zakišeljen korišćenjem zasićenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovan dihlorometanom (40 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bezbojna gumena čvrsta supstanca (4) (0.06 g, 80.3% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C24H18ClN3O2, 415.88; pronađeno m/z, 416.1 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema terc-butil (R)-(1-(2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- karbonil)piperidin-3-il)karbamata (5)
[0172]
[0173] U mešani rastvor 2-(1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (4, 0.06 g, 0.144 mmol) u DCM (3 mL), dodat je terc-butil (R)-piperidin-3-ilkarbamat (0.043 g, 0.216 mmol), Et3N (0.06 mL, 0.432 mmol), 50% rastvor T3P u etil acetatu (0.068 mL, 0.216 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h (Reakcioni uslovi d). Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana etil acetatom (25 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem etilacetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao beli čvrsta supstanca (5) (0.09 g, 61% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C34H36ClN5O3, 598.14; m/z pronađeno, 599.2 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-il)metanona (6, jedinjenje-20)
[0174]
Jedinjenje-20
[0175] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (5, 0.05 g, 0.083 mmol) u DCM (3 mL), dodata je TFA (0.5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h (reakcioni uslovi e). Reakciona smeša je bazifikovana korišćenjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa MeOH/DCM (2 x 25 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 7% MeOH u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca braon boje (0.007 g, 26.8% prinos) (6, jedinjenje-20)<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.62 -7.59 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.98 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.12 (bs, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.00 (bs, 1H), 2.79 (bs, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H28ClN5O, 498.03; pronađeno m/z, 499.2 (M+H)<+>.
[0176] Sledeća jedinjenja (jedinjenja 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 39, 40, 43, 44 i 47) su sintetisana korišćenjem gornjeg postupka kao što je ilustrovano za Jedinjenje-20.
Jedinjenje-21:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0177]
[0178]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 4H), 7.14 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.10 (bs, 1H), 2.99 (bs, 1H), 2.80 (bs, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 (bs, 2H), 1.68 (bs, 1H), 1.461.68 (bs, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H28FN5O, 481.58; m/z pronađeno, 482.4 (M+H)<+>.
Jedinjenje-22:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fenil-1H-pirol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0179]
[0180]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 -7.44 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 4.40 - 4.38 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.73 (bs, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.46 (bs, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H29N5O, 427.55; pronađeno m/z, 428.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-23:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0182]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.15 (bs, 2H), 4.46 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.97 -1.88 (m, 2H), 1.71 (bs, 1H), 1.48 - 1.36 (bs, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.13 (d, J= 4 Hz, 2H). MS (ESI):Masa izrač. za C27H31N5O2, 457.58; m/z pronađeno, 458.58 (M+H).
Jedinjenje-24:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(l-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon
[0183]
[0184]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C23H26N6O, 402.22; pronađeno m/z, 403.1 (M+H)<+>.
Jedinjenje-25:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il )metanon
[0186]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.21-1.19 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.27-0.25 (m, 2H), 0.11-0.09 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H31N5O, 441.25; pronađeno m/z, 442.3 (M+H)<+>.
Jedinjenje-26:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0187]
[0188]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.86-1.85 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H31N5O, 477.25; pronađeno m/z, 478.5 (M+H)<+>.
Jedinjenje-27:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3,5-dimetil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon
[0190]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.67-6.64 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H30N6O, 478.25; pronađeno m/z, 479.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-28:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0191]
[0192]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.27-0.25 (m, 2H), 0.14-013 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H28FN5O, 445.23; m/z pronađeno, 446.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-29:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0193]
[0194]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.27-0.25 (m, 2H), 0.14-0.11 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H28FN5O, 445.23; m/z pronađeno, 446.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-30:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0195]
[0196]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 1H), 0.15-0.14 (m, 2H), 0.24 -0.25 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H31N5O, 441.25; m/z pronađeno, 442.4 (M+H)<+>.
Jedinjenje-31:
Sinteza (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona (Jedinjenje-31)
[0197]
1
Šema-6:
Jedinjenje-31
Korak 1: Etil 2-(2-bromopropanamido)izonikotinat
[0198]
[0199] U mešani rastvor etil 2-aminoizonikotinata (1, 2 g, 12.0 mmol) u DCM (20 mL je dodata 2-bromopropionska kiselina (2.2 g, 14.4 mmol), Et3N (3.3 mL, 24.1 mmol), 50% rastvor T3P u etil acetatu (12.1 mL, 18.1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. U reakcionu smešu je dodata voda (50 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa DCM (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (2.3 g, 64% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H13BrN2O3, 301.14; m/z pronađeno, 303.0 (M+2H)<+>.
Korak 2: Etil 2-hidroksi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat
[0200]
2
[0201] U mešani rastvor etil 2-(2-bromopropanamido)izonikotinata (2, 1 g, 3.33 mmol) u EtOH (20 mL), dodat je K2CO3(1.37 g, 9.99 mmol) i mešan na 80°C tokom 5 h. Reakciona smeša je isparavana do suva, razmućena dietil etrom i osušena da bi se dobio sirovi proizvod kao braon gumena čvrsta supstanca (1.0 g, 80% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H12N2O3, 220.08; pronađeno m/z, 221.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Etil 2-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat
[0202]
[0203] U mešani rastvor etil 2-hidroksi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (4, 1.0 g, 5.45 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) dodat je POBr3(4.6 g, 16.3 mmol) i mešano na 90°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim Na2CO3rastvora (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 30-40% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (0.2 g, 21% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H11BrN2O2, 283.13; m/z pronađeno, 285.0 (M+2H)<+>.
Korak 4: Etil 2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat
[0204]
[0205] U mešani rastvor etil 2-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (5, 0.2 g, 0.70 mmol) u dioksanu (5 mL), dodata je (2-etilfenil)borna kiselina (0.16 g, 1.06 mmol), K2CO3(0.3 g, 2.12 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,03 g, 0.03 mmol) i reakciona smeša je mešana na 85°C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i rastvarač je isparavan. Dobijenom sirovom proizvodu, dodata je voda (10 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (25 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 25-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (0.15 g, 71% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C19H20N2O2, 308.15; pronađeno m/z, 309.1 (M+H)<+>.
[0206] Preostali koraci za Jedinjenje-31 su sprovedene korišćenjem postupka kao što je prikazan za primer Jedinjenje-20.
Jedinjenje-31
[0207]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.21-1.19 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C22H26N4O, 362.21; pronađeno m/z, 363.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-32:
Sinteza (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenil imidazo[1,2-a]piridin-7-il )metanon (Jedinjenje-32)
[0208]
Šema-7:
4
Korak 1: Metil 2-jodo-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat
[0209]
[0210] U mešani rastvor metil 2-aminoizonikotinata (1, 1 g, 6.5 mmol) i fenil acetilena (0.79 mL, 7.8 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (20 mL), dodat je jod (1.6 g, 6.5 mol) i bakar (II)acetat (0.1 g, 0.65 mmol). Reakciona smeša je napunjena sa 5 kg/cm<2>kiseonika u čeličnoj bombi i mešana na 120°C tokom 12 h. Zatim je reakciona smeša filtrirana i isparavana da bi se dobio ostatak koji je rastvoren u vodi (50 mL). Ekstrahovan je etil acetatom (2 × 20 mL) i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom koristeći 20% EtOAc/heksan kao eluent da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.3 g, 12.2% prinos). MS (ESI): Masa izračunata za C15H11IN2O2, 377.99; pronađeno m/z, 380.0 [M+H]<+.>
Korak 2: Metil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat
[0211]
[0212] U rastvor metil 2-jodo-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2, 0.17 g, 0.44 mmol) i (1-(terc-butoksikarbonil)-1H-indol-2-il)borne kiseline (0.17 g, 0.66 mmol) u 1.4 dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL), dodat je natrijum karbonat (0.13 g, 1.3 mmol) i smeša je isprana gasom argona 20 min. Zatim je dodat Pd (PPh3)4(0.015 g, 0.002 mmol) i nastavljeno prečišćavanje tokom 5 min. Zatim je reakciona smeša mešana 12 h na 90°C u zatvorenoj epruveti. U reakcionu smešu je dodata voda (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 20% EtOAc/heksana kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.1 g, 53.5 % prinos). MS (ESI): Masa izračunata za C28H25N3O4, 467.18; pronađeno m/z, 468.3 [M+H]<+>.
Korak 3: Metil 2-(1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat
[0213]
[0214] U rastvor metil 2-(1-(terc-butoksikarbonil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3, 0.08 g, 0.1 mmol) u DCM (2 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (0.04 mL, 0.5 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i neutralizovana korišćenjem vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je zatim ekstrahovana sa DCM (2 × 20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan da se dobije željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (4; 0.06 g, 99 % prinos). MS (ESI): Masa izračunata za C23H17N3O2, 367.13; pronađeno m/z, 368.3 [M+H]<+.>
Korak 4: Metil 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7karboksilat
[0215]
[0216] U rastvor metil 2-(1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (4, 0.06 g, 0.16 mmol) u DMF (10 mL) dodat je cezijum karbonat (0.025 g, 0.19 mmol), a zatim (bromo metil)ciklopropan (0.025 g, 0.19 mmol). Smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila bledo žuta čvrsta supstanca (5; 0.06 g, 88.9% prinos). MS (ESI): Masa izračunata za C27H23N3O2, 421.8; pronađeno m/z, 422.3 [M+H]<+.>
Korak 5: 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilna kiselina
[0217]
[0218] U rastvor metil 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (50.06 g, 0.14 mmol) u etanolu (20 mL), dodat je 5M rastvor natrijum hidroksida (0.14 mL, 0.72 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80°C tokom 45 min. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isparavana do sušenja. Zatim je sirovi proizvod rastvoren u vodi, neutralizovan limunskom kiselinom da bi se proizvod istaložio. Smeša je filtrirana da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (6; 0.04 g, 70.2 % prinos). MS (ESI): Masa izračunata za C26H21N3O2, 407.16; pronađeno m/z, 408.3 [M+H]<+.>
Korak 6: terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin -3-il)karbamat
[0220] U rastvor terc-butil (R)-piperidin-3-il-12-azankarboksilata (0.02 g, 0.1 mmol) 2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (6, 0.04 g, 0.09 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodat trietilamin (0.04 mL, 0.2 mmol) i propilfosfonski anhidrid (T3P, 50 % u etil acetatu) (0.67 mL, 0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Razblažen je sa DCM i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 5% metanola u DCM da bi se dobio željeni proizvod (7; 0.04 g, 69.2% prinos). MS (ESI): Masa izračunata za C36H39N5O3, 589.3; pronađeno m/z, 590.3 [M+H]<+>.
Korak 7: (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (Jedinjenje-32)
[0221]
[0222] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (7, 0.04 g, 0.06 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (0.02 mL, 0.3 mmol) na 0°C, zatim je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakcije, rastvarač je isparavan. Sirovi proizvod je rastvoren u vodi (10 mL) i neutralizovan sa zasićenim rastvorom NaHCO3za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 5% metanola u DCM praćeno preparativnom HPLC kolonom: Inertsil ODS 3V (250mm × 4.6mm × 5mik) Mobilna faza (A): 0.1% amonijaka u vodi, Mobilna faza (B): acetonitril, Brzina protoka: 1.0 mL/min da bi se dobio željeni proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (0.02 g, 68.9 % prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H). MS (ESI):Masa izrač. za C31H31N5O, 489.25; pronađeno m/z, 490.3 [M+H]<+>.
[0223] Sledeća jedinjenja (Jedinjenja-33 i 34) su sintetisana korišćenjem gornjeg postupka kao što je ilustrovan za Jedinjenje-32.
Jedinjenje-33:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-ciklopropil-2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0224]
[0225]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.9 (bs, 2H), 3.03 (bs, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.45-1.44 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 1H), 0.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.01 (d, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H31N5O, 453.25; pronađeno m/z, 454.3 [M+H]<+>.
Jedinjenje-34:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0226]
[0227]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.04 (bs, 1H), 2.96-2.92 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.45-1.44 (m, 2H), 0.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.01 (d, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H31N5O2, 457.25; pronađeno m/z, 458.2 [M+H]<+>.
Jedinjenje-35:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0228]
[0229]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H28FN5O, 481.23; m/z nađeno, 482.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-36:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon
[0230]
[0231]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 5H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H27N5OS, 469.19; m/z nađeno, 470.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-37:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(furan-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0232]
[0233]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.30-1.28 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H27N5O2, 453.22; m/z nađeno, 454.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-38:
(R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-indol-2-il)-3 metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon
[0234]
1
[0235]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 4H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H30FN5O, 495.24; m/z nađeno, 496.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-39:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il )metanon
[0236]
[0237]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.36 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.5-7.750 (m, 1H), 7.33 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.7-4.46 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.29-1.13 (m, 7H). MS (ESI): Masa izrač. za C24H26FN5O, 419.2; m/z nađeno 420.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-40:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0238]
2
[0239]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 0.27 (m, 2H), 0.15 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H28FN5O, 445.2; m/z nađeno, 446 (M+H)<+>.
Jedinjenje-41:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon
[0240]
[0241]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.1-1.22 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H28N6OS, 484.2; m/z nađeno, 485.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-42:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il )metanon
[0242]
[0243]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H). MS (ESI): masa izrač. za C30H31N5O2, 493.25; m/z nađeno, 494.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-43:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0244]
[0245]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (bs, 1H), 6.71 (bs, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.49 (bs, 2H), 3.16 (bs, 3H), 2.06 -1.89 (m, 2H), 1.53 (bs, 2H), 1.31 - 1.28 (m, 5H), 1.09 (bs, 1H), 0.83 (bs, 2H), 0.28 (bs, 2H), 0.15 (bs, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H28BrN5O, 506.45; m/z nađeno, 508.1 [M+H]<2+>.
Jedinjenje-44:
(R)-(3-aminopiperidin-l-il)(2-(7-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
4
[0247]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.08-7.02 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.0 (bs, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.20-0.18 (m, 2H), -0.08 (m, 2H). MS (ESI): masa izrač. za C26H28ClN5O, 461.20; m/z nađeno, 462.1 (M+H)<+>.
Jedinjenje-45:
Sinteza (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metantion
[0248] Jedinjenje-45 je pripremljeno od jedinjenja-13 prema dole navedenom koraku.
[0249] U mešani rastvor (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina-7-il)metanona (Jedinjenje-13, 0.05 g, 0.11 mmol) u toluenu (2 mL), dodat je Lawesson-ov reagens (0.06 g, 0.15 mmol) i mešan na 100°C tokom 16 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodat je zasićeni NaHCO3(10 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (30 mL). Organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko natrijum sulfata i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 2-6% MeOH u DCM, a zatim prep. HPLC (analitički uslovi: - Kolona: Inertsil ODS 3V (250 mm × 4.6 mm × 5 mikrona), Mobilna faza (A) : 0.1% amonijum acetata u vodi, Mobilna faza (B): ACN, Brzina protoka: 1.0 mL/min, Rt : 14.43) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (Jedinjenje-45) (0.015 g, 29% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.12-7.00 (m, 6H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.08-4.90 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H28FN5S, 497.20; m/z pronađeno, 498.1 (M+H)<+>.
Jedinjenje-46:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0250]
[0251]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.26-1.22 (m, 4H), 0.88-0.84 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C23H25N5O, 387.20; m/z nađeno 388.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje-47:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-7-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon
[0252]
[0253]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.0 (bs, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.20-0.18 (m, 2H), - 0.08 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H31N5O2, 457.2; m/z pronađeno, 458.1 (M+H)<+>.
Jedinjenje-48:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2 -a]piridin-7-il)metanon
[0254]
[0255]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.22-1.20 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H30N6OS, 498.22; m/z nađeno, 499.2 (M+H)<+>.
Jedinjenje- 49:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon
[0256]
[0257]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H28N6OS, 484.20; m/z nađeno 485.1 (M+H)<+>.
Jedinjenje- 50:
Sinteza (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- so il)metanona trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje-50)
[0258]
Korak 1: Sinteza etil-3-metil-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2)
[0259]
[0260] U mešani rastvor etil-2-aminoizonikotinata (1, 6.0 g, 36.11 mmol) i 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (11.3 g, 40.44 mmol) u nitro etanu (60 mL), dodat je gvožđe hlorid (0.55 g, 3.37 mmol) smeša je refluksovana na 90 °C tokom 5 h. Po završetku reakcije, dodata je ledeno hladna voda i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 12.0 g RediSep kolone i 0-30% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil-3-metil-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2a]piridin-7-karboksilat (2) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 3.4 g (35%). MS (ESI): 459.22; pronađeno m/z: 460.39 [M+H]<+1>.
Korak 2: Sinteza etil-2-(1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3)
[0261]
[0262] U mešani rastvor etil-3-metil-2-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2a]piridin-7-karboksilata (2, 3.40 g 7.40 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), 1M tetra butil amonijum fluorid u tetrahidrofuranu (30 mL) je polako dodat na 0 °C. Reakciona smeša je refluksovana na 60 °C oko 12 h. Po završetku reakcije, dodata je ledeno hladna voda i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 12.0 g RediSep kolone i 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio etil-2-(1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -karboksilat (3) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 2.2 g (93%), MS (ESI): 319.11; pronađeno m/z, 320.34 [M+H]<+>.
Korak 3: Sinteza etil-2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (4)
[0263]
[0264] U mešani rastvor etil-2-(1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3, 2.20 g, 6.89 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), cezijum karbonat (6.72 g, 20.68 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi.1-(hlorometil)-3-metoksibenzen (1.20 g, 20.68 mmol) je dodat i mešan oko 10 min na sobnoj temperaturi, a zatim je rezultujuća smeša zagrevana na 90 °C tokom 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (50 mL × 3). Organska faza je isprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi materijal je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 12.0 g RediSep kolone i 30-50% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio etil-2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat (4) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 1.2 g (40%). MS (ESI): 439.50; pronađeno m/z, 440.04 [M+H]<+1>.
Korak 4: Sinteza 2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (5)
[0265]
[0266] U mešani rastvor etil-2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (1.20 g, 2.73 mmol) u tetrahidrofuran (10 mL) je dodat metanol (4 mL) i 5N rastvor natrijum hidroksida (4 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom i zakišeljena do pH 2-3 sa limunskom kiselinom na 0 °C. Sirovi materijal je ekstrahovan dihlorometanom (30 mL × 2), ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom do 2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (5) kao čvrsta supstanca bledo žute boje. Prinos: 0.850 g (78%). MS (ESI): 412; pronađeno m/z, 413 [M+H]<+>.
Korak 5: Sinteza terc-butil (R)-(1-(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamat (6)
[0267]
[0268] U mešani rastvor 2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (5, 0.85 g, 2.06 mmol) u dihlorometanu (20 mL), terc-butil (R)-piperidin-3-ilkarbamat (0.49 g, 2.47 mmol), trietilamin (0.8 mL, 6.18 mmol) i propil fosforni anhidrid u 50% etil acetatu (2.1 mL, 6.80 mmol) su dodati na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 40.0 g Redisep kolone i 30-50% etil acetata u heksanu kao eluenta do terc-butil (R)-(1-(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2)-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamat (6) kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.640 g (86%). MS (ESI): 594.30; pronađeno m/z, 595.41 [M+H]<+1>.
Korak 6: Sinteza soli (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 50)
[0269]
1
[0270] U mešani rastvor smeše terc-butil (R)-(1-(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (0.64 g, 1.08 mmol) u dihlorometanu (60 mL), trifluorosirćetna kiselina (10 mL) je dodata na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Sirovi proizvod je rastvoren u minimalnoj zapremini vode i bazifikovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovan dihlorometanom (50 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen reverznom preparativnom HPLC da bi se dobio (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluoroacetat kao sivo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.49 g (93%).
[0271]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 ( d, J =7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.04 Hz, 1H)), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (d J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.11(bs, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (bs, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H31N5O2, 494.11; pronađeno m/z, 495.07 [M+H]<+1>.
[0272] Sledeća jedinjenja su sintetisana korišćenjem gornjeg postupka kao što je prikazan u primerima Jedinjenje-50.
Jedinjenje- 51:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2-(6-metoksi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo [1,2-a] piridin-7-il)metanon
[0273]
2
[0274]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d J = 7.81 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.92 (bs, 2H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (bs, 1H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H30N6O2, 494.43; pronađeno m/z, 495.07 [M+H]<+>.
Jedinjenje-52:
So (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline
[0275]
[0276]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.51(d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.45(d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.06 (s, 1H), 0.28(d, J = 7.48 Hz, 2H), 0.15 (d, J = 3.88 Hz, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H28FN5O, 445; pronađeno m/z, 446.45 [M+H]<+>.
Jedinjenje-53:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0277]
[0278]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.53-6.51 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.30-4.08 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 2.98 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.64 (s, 5H), 2.01 (bs, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.26-1.23 (s, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H30FN5O2, 511.51; m/z pronađeno 512.67 [M+1]<+1>.
Jedinjenje- 54:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0279]
[0280]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.31 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 5H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.98 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (m, 5H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.69 (bs, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H27F2N5O, 499.22; pronađeno m/z, 500.37 [M+H]<+>.
Jedinjenje-55:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon
4
[0282]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.761H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (d, J =7.562H), 6.50 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.24-4.01 (bs, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (bs, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.43 (d, J = 9.08, 1H), 1.23-1.09 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H29F2N5O2, 529.59; pronađeno m/z, 530.29 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-56:
Sinteza (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)but-2-enamid
[0283]
[0284] U mešani rastvor (E)-4-(dimetilamino)but-2-enske kiseline (0.103 g, 0.623 mmol) u dihlorometanu (10 mL), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (0.200 g, 0.415 mmol), trietilamin (0.18 mL, 1.28 mmol), anhidrid propil fosfonske kiseline u 50% etil acetatu (0.85 mL, 1.33 mmol) su dodati na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (50 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)but-2-enamid kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.12 g (49%).
[0285]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 6.55-6.43 (m, 1H ), 6.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.13-3.68 (m, 3H), 3.11-2.94 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C35H37FN6O2, 592.30; m/z pronađeno 593.4 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-57:
Sinteza (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina -7-il)metanon (Jedinjenje-57)
[0286]
Korak 1: etil-3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat (2)
[0287]
[0288] U mešani rastvor etil-2-(1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (1, 0.3 g, 0.94 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), dodat je cezijum karbonat (1.5 g, 4.7 mmol) i 2-(hlorometil)pirazin (0.15 g, 1.13 mmol), pa je mešan na 60 °C tokom 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (10 mL × 3). Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem CombiFlash, 12 g RediSep i 50-70% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio etil 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il) imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat (2) kao svetlo braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.108 g (28%). MS (ESI): 411.17; m/z pronađeno, 412.21.
Korak 2: Sinteza 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (3)
[0289]
[0290] U mešani rastvor etil3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2, 0.108 g, 0.267 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL), dodat je metanol (2 mL) i 5N rastvor natrijum hidroksida u vodi (2 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom i zakišeljena do pH 2-3 sa limunskom kiselinom na 0°C. Sirovi materijal je ekstrahovan dihlorometanom (50 mL × 2), ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilna kiselina (3) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.10 g, 99%. MS (ESI): 383.14; pronađeno m/z, 382.11 [M-H]<-1>.
Korak 3: Sinteza terc-butil (R)-(1-(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a] piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamat (4)
[0291]
[0292] U mešani rastvor 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (3, 0.10 g, 0.261 mmol) u dihlorometanu (10 mL), terc-butil (R)-piperidin-3-ilkarbamat (0.06 g, 0.313 mmol), trietilamin (0.11 mL, 0.80 mmol), propilfosfonski anhidrid u 50% etil acetatu (0.50 mL, 0.83 mmol) su dodati na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (5 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem CombiFlash, 4.0 g RediSep i 1-5% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)) -1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamat (4) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.07 g, 47%. MS (ESI): 565.28; pronađeno m/z, 566.18 [M+H]<+1>.
Korak 4: Sinteza (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2 -a]piridin-7-il)metanona (Jedinjenje 57).
[0293]
[0294] U mešani rastvor smeše terc-butil (R)-(1-(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a] piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (4, 0.07 g, 0.123 mmol) u dihlorometanu (2.0 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Sirovi materijal je rastvoren u minimalnoj zapremini vode i bazifikovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovan dihlorometanom (10 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.05 g (87%).
[0295]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.00 (bs, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.85 (bs, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H27N7O, 465.23; m/z pronađeno, 466.17[M+H]<+1>.
[0296] Sledeća jedinjenja su sintetisana korišćenjem gornjeg postupka kao što je prikazan u primerima Jedinjenje-57.
Jedinjenje-58:
So (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il) imidazo [1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline
[0297]
[0298]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.99 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.29 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.23 (s, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H27N7O, 465.11; pronađeno m/z, 466.07 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-59:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il) (3-metil-2-(1-(piridazin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2a]piridin-7 -il)metanon
[0299]
[0300]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.06 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.25 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.31 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J= 6.96 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.25-4.08 (s, 1H), 3.54 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H27N7O, 465.34; pronađeno m/z, 466.67 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-60:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0301]
[0302]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.45 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.84 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H31N5O, 429.31; pronađeno m/z, 430.24 [M+H]<+>.
Jedinjenje-61:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2a]piridin-7-il)metanon
[0303]
[0304]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J= 7.56 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.67 (d, J= 6.76 Hz, 2H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.63 (bs, 1H), 3.01 (bs, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 1H), 1.87 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 6H), 1.53-1.48 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H31N5O, 441.25; pronađeno m/z, 442.27 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-62:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon
[0305]
[0306]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.39 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.44 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.25-4.07 (m, 1H), 3.57 (bs, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.85 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.23 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H31N5O, 482.22; pronađeno m/z, 483.30 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-63:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-metoksipiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-
1
metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon
[0307]
[0308]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.72 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.38 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 7.19-7.16 (dd, J = 2.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.26-4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 2.96 (bs, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H30N6O2, 494.23; pronađeno m/z, 495.29 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-64:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0309]
[0310]<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 5H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C25H29N5O2, 431.23; pronađeno m/z, 432.27 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-65:
2
Sinteza (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanona
[0311]
[0312] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(1-(2-metoksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (4, 0.20 g, 0.30 mmol) u dihlorometanu (4 mL), bor tribromid (1M rastvor u dihlorometanu) (5 mL) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio bor tribromid. Sirovi proizvod je rastvoren u minimalnoj zapremini vode i bazifikovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovan dihlorometanom (20 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0313]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.56 (t, J = 5.80 Hz, 2H), 4.25-4.06 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (bs, 1H), 2.80 (bs, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.87 (s, 4H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C24H27N5O2, 417.22; pronađeno m/z, 418.39 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-66:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoksi-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon
[0315]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.35 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 6.90 (s, 4H), 6.74 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.21-4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.97 (bs, 2H), 2.63-2.49 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (bs, 1H), 1.24 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H30N6O2, 494.22; pronađeno m/z, 495.07 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-67:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon
[0316]
[0317]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.28-4.08 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.00 (bs, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.85 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 1.71 (bs, 2H), 1.45 (d, J = 10.08 Hz, 2H), 1.23-1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C25H29N5O2, 431.23; pronađeno m/z, 432.32 [M+H]<+>.
Jedinjenje-68:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon
[0318]
4
[0319]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.36 (s, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 5H), 5.95 (s, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.97 (bs, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.23 (s, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H27FN6O, 482; pronađeno m/z, 483.33 [M+H]<+>.
Jedinjenje-69:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon
[0320]
[0321]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.08 (bs, 2H), 3.5 (bs, 1H), 3.02 (bs, 1H), 2.85 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 1H), 1.22 (s, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H27FN6O, 482.22; pronađeno m/z, 483.14 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-70:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0322]
[0323]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.26-4.08 (m, 1H), 3.56 (s, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.84-1.83 (m, 2H), 1.71-1.70 (m, 2H), 1.46-1.42(m, 1H), 1.23 (s, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H30FN5O2, 511.24; pronađeno m/z, 512.38 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-71:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0324]
[0325]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.24 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.75-6.72 (m, 3H), 5.79 (s, 2H), 4.27-4.08 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.98 (bs, 2H), 2.63 (m, 5H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H30FN5O2, 511.24; pronađeno m/z, 512.25 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-72:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0327<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.54 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 4.28-4.03 (m, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.00 (bs, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.23-1.19 (s, 4H). MS (ESI): Masa izrač. za C24H26FN5O, 419.21; pronađeno m/z, 420.31 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-73:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0328]
[0329]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.41 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 4.27-4.11 (m, 1H), 3.00 (bs, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.93-1.92 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.47-1.45(m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.64 Hz, 6H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H30FN5O, 447.24; pronađeno m/z, 448.45 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-74:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon
[0331]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.23 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H27FN6O, 482.21; pronađeno m/z, 483.21 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-75:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0332]
[0333]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-6.91(m, 4H), 6.74-6.72 (m, 3H), 5.82 (s, 2H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.97 (bs, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H30FN5O2, 511.32; pronađeno m/z, 512.32 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-76:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0335]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.03-7.37 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.27-4.09 (m, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.69 (bs, 3H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H27F2N5O, 499.22; pronađeno m/z, 500.38 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-77:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0336]
[0337]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.26-4.09 (m, 2H), 2.98 (bs, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C29H27ClFN5O, 515.19; pronađeno m/z, 516.18 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-78:
Sinteza soli (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanona trifluorosirćetne kiseline
Korak 1: Sinteza terc-butil (R)-(1-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin- 3-il)karbamata (2)
[0339]
[0340] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (1, 0.50 g, 1.05 mmol) u N, N-dimetilformamidu (5.0 mL), cezijum karbonat (1.7 g, 5.28 mmol) i 2-bromo-1,1-difluoroetan (0.22 mL, 2.64 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 4 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (200 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem kolone od 12.0 g RediSep i 70% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo terc-butil (R)-(1-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin- 3-il)karbamat kao braon čvrsta supstanca (2).
Prinos: 0.13 g (26%), MS (ESI): 537; m/z pronađeno 538.32 [M+1]<+1>.
Korak 2: Sinteza soli (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje-78)
[0341]
1
[0342] U mešani rastvor terc-butil (R)-(1-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (2, 0.13 g, 0,24 mmol) u dihlorometanu (2.0 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Sirovi proizvod je rastvoren u minimalnoj zapremini vode i bazifikovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan dihlorometanom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobila so (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.007 g (7%).
[0343]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 -7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C24H25F2N5O, 437.23; pronađeno m/z, 438.27 [M+1]<+1>.
[0344] Sledeća jedinjenja 79-82 su sintetisana korišćenjem gornjeg postupka kao što je ilustrovan za jedinjenje-78.
Jedinjenje-79:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon
[0345]
1 1
[0346]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.96 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.65 (bs, 1H), 3.12 (bs, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C28H27FN6O, 482; pronađeno m/z, 483.30 [M+1]<+1>.
Jedinjenje-80:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
[0347]
[0348]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 6H), 6.73 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.00 (bs, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.8-1.84 (m, 2H), 1.68 (bs, 2H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H30FN5O2, 511; nađeno m/z 512.35 [M+1]<+>.
Jedinjenje-81:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-(hidroksimetil)benzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon
[0349]
1 2
[0350]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 4H), 6.99 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.02 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (bs, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C30H31N5O2, 493.25; pronađeno m/z, 494.39 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-82:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-izobutil-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0351]
[0352]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s , 1H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 0.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI): Masa izrač. za C27H33N5O2, 459.59; pronađeno m/z, 460.41 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-83:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon
1
[0354]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 4.17 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (bs, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.32-1.01 (m, 1H). MS (ESI): Masa izrač. za C25H27F2N5O2, 467.52; pronađeno m/z, 468.17 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-84:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon
[0355]
[0356]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.36-7.33 (dd, J = 2.3 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28-4.11 (m, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.99-2.78 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H30FN5O, 447.24; pronađeno m/z, 448.39 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-85:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon
1 4
[0358]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (bs, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.98 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.23 (m, 3H). MS (ESI): Masa izrač. za C26H30FN5O, 511.24; pronađeno m/z, 512.48 [M+H]<+1>.
Jedinjenje-86:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon
[0359]
Korak 1: Sinteza etil-2-jodo-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2)
[0360]
1
[0361] U mešani rastvor metil-2-aminoizonikotinata (1, 5.0 g, 30.0 mmol) i 3-metoksiprop-1-ina (2.53 g, 36.1 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (100 mL), dodat je jod (7.63 g, 30.0 mol) i bakar (II) acetat (0.54 g, 3.0 mmol). Reakciona smeša je napunjena sa 5 kg/cm<2>kiseonik u čeličnoj bombi i mešan na 120 °C tokom 12 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je direktno prošla kroz silika gel veličine 100-200 mreža i eluirala sa heksanom (2000 mL), a zatim sa 20% etil acetatom u heksanu kao eluentom da bi se dobio etil 2-jodo-3-(metoksimetil)imidazo [1,2-a]piridin-7-karboksilat (2) kao bela čvrsta supstanca. Prinos 7.40 g (68.1%). MS (ESI): masa 360.15; pronađeno m/z, 361.01 [M+H]<+1>.
Korak 2: Sinteza etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3)
[0362]
[0363] U rastvor etil-2-jodo-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (2, 0.8 g, 2.22 mmol) i (1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)borne kiseline (0.97 g, 3.33 mmol) u 1,4 dioksanu (40 mL) i vodi (8 mL), dodat je kalijum fosfat (1.4 g, 6.66 mmol) i smeša je isprana gasom argona 20 min. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.12 g, 0.11 mmol) i nastavljeno pročišćavanje tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana 4 h na 90°C u zatvorenoj epruveti. Nakon završetka reakcije, dodata je voda (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (200 mL × 2). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom amonijum hlorida, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen CombiFlash korišćenjem 40.0 g RediSep kolone i 30-40% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat (3) kao uljasta tečnost. Prinos 0.8 g (80%). MS (ESI): masa 479.21; pronađeno m/z, 480.19 [M+H]<+1>.
1
Korak 3: Sinteza etil-2-(6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (4)
[0364]
[0365] U rastvor etil-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (3, 0.8 g, 1.64 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (8.0 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 5 h na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije, smeša je koncentrovana pod vakuumom i neutralizovana korišćenjem vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodena faza je zatim ekstrahovana dihlorometanom (2 × 20 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio etil-2-(6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat (4) kao bledožuta čvrsta supstanca. Prinos 0.55 g. MS (ESI): masa 379.15; pronađeno m/z, 380.24 [M+H]<+1>.
Korak 4: Sinteza etil 2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (5)
[0366]
[0367] U mešani rastvor etil-2-(6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (4, 0.5 g, 1.32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), dodat je cezijum karbonat (1.23 g, 3.95 mmol) i (bromometil)ciklopropan (0.21 g, 1.58 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (100 mL × 3). Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je
1
prečišćen CombiFlash korišćenjem 40.0 g RediSep kolone i 10-15% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio etil-2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilat (5) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.30 g (52%). MS (ESI): 433.20; pronađeno m/z, 434.14 [M+H]<+1>.
Korak 5: Sinteza 2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (6)
[0368]
[0369] U mešani rastvor etil-2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilata (5, 0.30 g, 0.629 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodaju se metanol (5 mL) i 5N rastvor natrijum hidroksida u vodi (5 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom i zakišeljena do pH 2-3 sa limunskom kiselinom na 0°C. Sirovi proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (10 mL × 2), ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2- il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilna kiselina (6) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.20 g (71%). MS (ESI): 405.17; pronađeno m/z, 404.12 [M-H]<-1>.
Korak 6: Sinteza terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (7)
[0370]
[0371] U mešani rastvor 2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (6, 0.20 g, 0.508 mmol) u
1
dihlorometanu (10 mL) je dodat terc-butil (R)-piperidin-3-ilkarbamat (0.122 g, 0.61 mmol), trietilamin (0.22 mL, 1.57 mmol) i propil fosfonski anhidrid u 50% etil acetatu (1.2 mL, 1.62 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 12.0 g RediSep kolone i 2-5% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol)-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamat (7) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.14 g (48%). MS (ESI): 587.31; pronađeno m/z, 588.27 [M+H]<+1>.
Korak 7: Sinteza (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1, 2-a]piridin-7-il)metanona (Primer 86)
[0372]
[0373] U mešani rastvor smeše terc-butil (R)-(1-(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-karbonil)piperidin-3-il)karbamata (7, 0.14 g, 0.24 mmol) u dihlorometanu (5 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Sirovi materijal je rastvoren u minimalnoj zapremini vode i bazifikovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 mL) i ekstrahovan dihlorometanom (20 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan i prečišćen obrnutim pripremanjem da bi se dobio (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.03 g (30%).
[0374]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 4.28-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 1H),
1
3.34-3.32 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.72 (bs, 2H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.27 (d, J = 7.64 Hz, 2H), 0.15 (d, J = 3.96 Hz, 2H). MS (ESI): masa izračunata za C28H33N5O3, 487.26; pronađeno m/z, 488.41 [M+H]<+1>.
SINTEZA INTERMEDIJERA
Sinteza 2-bromo-1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (intermedijer za jedinjenje-19):
[0375]
Korak 1: Priprema metil 3-etilbenzo[b]tiofen-2-karboksilata (2)
[0376]
[0377] U suspenziju NaH (60% u ulju, 1.7 g, 42.7 mmol) u THF (50 mL) dodat je metil 2-merkaptoacetat (4.1 g, 39.4 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 30 min. U reakciju je dodat rastvor 1-(2-fluorofenil)propan-1-ona (1, 5.0 g, 32.8 mmol) u THF i ostavljeno da se refluksuje 16 h (reakcioni uslovi a). Završetak reakcije je praćen pomoću LCMS pošto su početni materijal i proizvod veoma blizu u TLC (2:8 EtOAc:heksan). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa 1N NaOH (20 mL) i vodom (20 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio proizvod kao smeđe ulje (2) (4.0 g, 57.14% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C12H12O2S, 220.06; pronađeno m/z, 221.1 (M+H)<+>.
11
Korak 2: Priprema 3-etilbenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (3)
[0378]
[0379] U rastvor metil 3-etilbenzo[b]tiofen-2-karboksilata (2, 4.0 g, 18.1 mmol) u THF:MeOH:H2O (8:2:1, 40 mL) je dodat LiOH (1.7 g, 72.7 mmol) na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi 3 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je isparavana, rastvorena u vodi (20 mL) i zakiseljena korišćenjem zasićenog rastvora limunske kiseline. Formirani beli talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobio proizvod (3) (2.7 g, 73% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H10O2S, 206.04; pronađeno m/z, 207.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 3-etil-N-metoksi-N-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksamida (4)
[0380]
[0381] U mešani rastvor 3-etilbenzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline (3, 2.5 g, 12.1 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (1.8 g, 18.2 mmol) u DCM (30 mL), dodat je trietilamin (8.4 mL, 60.6 mmol), HOBt (2.4 g, 18.2 mmol), a zatim EDC.HCl (2.8 g, 18.2 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h (reakcioni uslovi c). Reakcionoj smeši je dodata voda (50 ml) i DCM sloj je odvojen. Organski sloj je ispran rastvorom soli (20 mL), osušen i uparen da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 20-25% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao beli čvrsta supstanca (4) (2.15 g, 72% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C13H15NE2S, 249.08; pronađeno m/z, 250.2 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (5)
[0382]
[0383] U mešani rastvor 3-etil-N-metoksi-N-metilbenzo[b]tiofen-2-karboksamida (4, 2.1 g, 8.43 mmol) u THF (20 mL), dodat je 3M rastvor etil magnezijum bromida (8.4 mL, 25.3 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h (reakcioni uslovi d). Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL) rastvora na 0°C i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je isparavan, prečišćen fleš hromatografijom na koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje (5) (1.7 g, 92% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C13H14OS, 218.08; pronađeno m/z, 219.1 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema 2-bromo-1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (6)
[0384]
[0385] U mešani rastvor 1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (5, 0.5 g, 2.29 mmol) u THF (5 mL), dodat je trimetilfenilamonijum tribromid (0.95 g, 2.52 mmol) i mešana na 80°C tokom 3 h (reakcioni uslovi e). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (20 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (50 mL). Organski ekstrakt je ispran zasićenim NaHCO3(20 mL), osušen preko natrijum sulfata i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 0-25% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao bledo žuta gumena čvrsta supstanca (6) (0.6 g, 88% prinos). MS (ESI): masa izrač. za C13H13BrOS, 295.99; pronađeno m/z, 297.0 (M+H)<+>.
[0386] Ostali koraci su slični onima datim za jedinjenje-1 (korak 4 dalje).
Sinteza 1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-20)
[0387]
[0388] U mešani rastvor 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehid (1, 0.5 g, 3.44 mmol) u DMF (10 mL), dodat je kalijum karbonat (1.42 g, 10.3 mmol), a zatim 1-(bromometil)-4-hlorobenzen (0.84 g, 4.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 h (reakcioni uslov a).
Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 10-15% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (2) (0.86 g, 93.4%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.9 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.8 (s, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C16H12ClNO, 269.73; m/z nađeno, 270.1 (M+H)<+>.
[0389] Sledeće jedinjenje je sintetisano korišćenjem gornjeg postupka kao što je ilustrovan za 1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-karbaldehid (Intermedijer za jedinjenje-20).
Sinteza 1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-21)
[0390]
[0391] U mešani rastvor 1H-indol-2-karbaldehida (1, 1 g, 6.89 mmol) u DMF (15 mL), dodat je kalijum karbonat (2.85 g, 20.6 mmol), a zatim 1-(hlorometil)-2-fluorobenzen (1.19 g, 8.26 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 h (reakcioni uslov a). Reakciona smeša je sipana u usitnjeni led, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, isparavan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata i heksana da bi se dobio 1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-2-karbaldehid kao čvrsta supstanca sive
11
boje (2) (Prinos: 1.8 g, 96.5%).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 5.88 (s, 2H). MS (ESI): masa izrač. za C16H12FNO, 253.09; m/z nađeno, 254.0 (M+H)<+>.
Sinteza 1-etil-5-fenil-1H-pirol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-22)
[0392]
Korak 1: Priprema 5-bromo-1-etil-1H-pirol-2-karbaldehida (2)
[0393]
[0394] U mešani rastvor 5-bromo-1H-pirol-2-karbaldehida (1, 1 g, 5.7 mmol) u DMF (15 mL), dodat je kalijum karbonat (3.14 g, 22 mmol), a zatim etil jodid (1.33 g, 8.6 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 16 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem etilacetata u heksanu kao elutanta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tečnost narandžaste boje (0.9 g, 77.58% prinos) (2) MS (ESI): Masa izrač. za C7H8BrNO, 202.05; m/z pronađeno 204.0 (M+2H)<+>.
Korak 2: Priprema 1-etil-5-fenil-1H-pirol-2-karbaldehida (3)
[0395]
[0396] U mešani rastvor 5-bromo-1-etil-1H-pirol-2-karbaldehida (2, 0.9 g, 4.45 mmol), u 1,4-dioksanu u zaptivnu epruvetu dodata je fenilborna kiselina (0.8 g, 6.67 mmol), kalijum karbonat (1.84 g, 13.3 mmol), a zatim je reakciona smeša pročišćena azotom. Posle prečišćavanja tokom nekoliko minuta, dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (0.18 g, 0.22 mmol), a zatim zagrevan na 80°C tokom 12 h (reakcioni uslovi b). Po završetku reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrati su upareni do suva da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 12% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bledo žute boje (3) (0.52 g, 59.09% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C13H13NO, 199.25; m/z nađeno 200.0 (M+H)<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-23)
[0397]
Korak 1: Priprema N,6-dimetoksi-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (3)
[0398]
11
[0399] U mešani rastvor 6-metoksi-1H-indol-2-karboksilne kiseline (1, 3 g, 15.69 mmol) u DCM (20 mL), dodat je N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (2, 3 g, 31.38 mmol), zatim hidroksibenzotriazol (3.6 g, 23.5 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (4.5 g, 23.5 mmol) i TEA (11.3 mL, 120.7 mmol), a reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 5 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 25-30% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca bež boje (3) (Prinos: 75%, 0.86 g). MS (ESI): masa izrač. za C12H14N2O3, 234.10; m/z nađeno, 235 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 6-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida (4)
[0400]
[0401] U mešani rastvor N,6-dimetoksi-N-metil-1H-indol-2-karboksamida (3.2 g, 8.54 mmol) u THF (20 mL), dodat je LAH 1M rastvor u THF (12.8 mL, 12.75 mmol) lagano pod uslovima hlađenja, a zatim je reakciona smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je ugašena amonijum hloridom, ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 5-10% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (4) (Prinos: 60%, 0.9 g). MS (ESI): masa izrač. za C10H9NE2, 175.06; m/z nađeno, 176.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida (6)
[0402]
11
[0403] U mešani rastvor 6-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida (4, 0.28 g, 1.6 mmol) u DMF (5 mL), dodat je kalijum karbonat (1.1 g, 8 mmol), a zatim (bromometil)ciklopropan (5, 0.23 mL, 1.72 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 5-10% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon tečnost (6) (Prinos: 63%, 0.23 g).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.40-0.38 (m, 4H). MS (ESI): masa izrač. za C14H15NE2, 229.1; m/z nađeno, 230.2 (M+H)<+>.
Sinteza 1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-24):
[0404]
Korak 1: Priprema etil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (3)
[0405]
[0406] U mešani rastvor 2-bromonikotinaldehida (1, 10.0 g, 53.7 mmol) u DMSO (100 mL), dodat je Cs2CO3(35.0 g, 107 mmol), CuI (1.05 g, 5.37 mmol) zatim etil-2-izocijanoacetat (2, 7.9 mL, 69.8 mmol) i mešano na 80°C tokom 16 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je
11
ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Ovome je dodata voda (100 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 30-50% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon gumena čvrsta supstanca (3) (4.5 g, 45% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C10H10N2O2, 190.20; m/z nađeno 191.0 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 1-(terc-butil) 2-etil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilata (4)
[0407]
[0408] U mešani rastvor etil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (3, 34.5 g, 23.6 mmol) u THF (50 mL), dodat je trietilamin (6.5 mL, 47.3 mmol), a zatim Boc anhidrid (3.6 g, 35.5 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 16 h (reakcioni uslovi b). Reakcionoj smeši je dodata voda (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 20-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon guma (4) (5.5 g, 81% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C15H18N2O4, 290.32; m/z nađeno, 291.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (5)
[0409]
[0410] U mešani rastvor 1-(terc-butil) 2-etil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilata (4, 5.5 g, 18.9 mmol) u THF (40 mL), dodat je LiOH (3.9 g, 94.8 mmol) u vodi (10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 4 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je isparavana, rastvorena u minimalnoj količini vode. Ovome je dodat zasićeni rastvor limunske kiseline do kiselosti, a formirani talog je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. (5) (2.5 g, 81% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C8H6N2O2, 162.04; m/z nađeno,
11
163.1 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema N-metoksi-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamida (7)
[0411]
[0412] U mešani rastvor 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline (5, 2.5 g, 15.4 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (6, 1.8 g, 18.5 mmol) u DCM (50 mL), dodat je trietilamin (10.6 mL, 77.1 mmol), HOBt (3.54 g, 23.14 mmol), a zatim EDC.HCl (4.42 g, 23.18 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h (reakcioni uslovi d).
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i filtrat je isparavan. U sirovi proizvod je dodata voda (10 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa DCM (30 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i uparen da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 2-4% MeOH u DCM da bi se dobio proizvod u obliku čvrste supstance bele boje (7) (2.6 g, 82% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C10H11N3O2, 205.09; m/z nađeno 206.1 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehida (8)
[0413]
[0414] U mešani rastvor N-metoksi-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamida (7, 0.5 g, 2.43 mmol) u THF (10 mL), dodat je 1M LAH u THF (3.6 mL, 3.65 mmol) na -78°C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 3 h (Reakcioni uslovi e). Reakciona smeša je bazifikovana korišćenjem zasićenog rastvora Na2CO3i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 25-30% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (8) (0.3 g, prinos 85%). MS (ESI):
11
Masa izrač. za C8H6N2O, 146.15; m/z nađeno, 147.1 (M+H)<+>.
Korak_6: Priprema 1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehida (9)
[0415]
[0416] U mešani rastvor 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karbaldehida (8, 0.3 g, 2.19 mmol) u DMF (10 mL), dodat je K2CO3(0.91 g, 6.57 mmol), a zatim etil jodid (0.5 g, 3.28 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 16 h (reakcioni uslovi f). Reakcionoj smeši je dodata voda (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 15-20% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje kao bezbojno ulje (9) (0.34 g, 95% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C10H10N2O, 174.08; m/z nađeno, 175.2 (M+H)<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-25)
[0417]
[0418] U mešani rastvor 1H-indol-2-karbaldehida (1, 1 g, 6.89 mmol) u DMF (20 mL), dodaju se kalijum karbonat (2.8 g, 20.67 mmol) i (bromometil)ciklopropan (0.678 mL, 7.58 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karbaldehid kao žuta čvrsta supstanca (2) (1 g, prinos 76). ).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.24-1.14 (m,
12
1H), 0.39-0.35 (m, 4H). MS (ESI): masa izrač. za C13H13NO, 199.1; m/z nađeno, 200.1 (M+H)<+>.
Sinteza 1-benzil-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-26)
[0419]
[0420] U mešani rastvor 1H-indol-2-karbaldehida (1, 1 g, 6.89 mmol) u DMF (20 mL), dodati su kalijum karbonat (2.8 g, 20.68 mmol) i (bromometil)benzen (1.2 g, 7.58 mmol) na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-benzil-1H-indol-2-karbaldehid kao viskozna tečnost (2) (0.5 g, 33% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J= 4 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H). MS (ESI): masa izrač. za C16H13NO, 235.10; m/z nađeno, 236.1 (M+H)<+>.
Sinteza 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-27)
[0421]
[0422] U mešani rastvor 1H-indol-2-karbaldehida (1, 1 g, 6.89 mmol) u DMF (20 mL), dodati su cezijum karbonat (6.7 g, 20.68 mmol) i 2-(bromometil)piridin (1.1 g, 6.89 mmol) na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je refluksovana na 80°C tokom 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-karbaldehid kao žuta čvrsta supstanca. (2) (0.8 g, 50% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H). MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClNO, 269.73; m/z nađeno, 270.1 (M+H)<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-28)
[0423]
Korak 1: Priprema 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0424]
[0425] U rastvor natrijum hidrida (0.88 g, 22.2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je rastvor 6-fluoro-1H-indola (1, 3.0 g, 22.2 mmol) u DMF na 0°C, ukapavanjem tokom 15 min. Dodat je benzensulfonil hlorid u DMF (2.86 mL, 22.2 mmol) na 0°C i mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL), zatim je talog filtriran i ispran ledeno hladnom vodom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (2) (6.0 g, 98.19 %).
Korak 2: Priprema 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3) (intermedijer za jedinjenje-52, 54, 68, 69, 70, 71, 72 i 73)
[0426]
[0427] U rastvor 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 6.0 g, 22.0 mmol) u suvom THF (60 mL) dodat je litijum diizopropilamid 2M u THF (10.9 mL g, 22.0 mmol) na -78 °C i mešan 5-8 min, nakon čega je dodat suvi DMF (2.5 mL, 33.0 mmol) na -78°C i mešan 10 min na -78°C pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL), zatim ekstrahovan u EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (3) (6.0 g, 90.90%). MS (ESI): m/z 304.2 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4)
[0428]
[0429] U mešani rastvor 6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3, 1 g, 3.3 mmol) u THF (50 mL), dodat je TBAF (1M u THF) (9.15 mL, 16.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h (reakcioni uslovi c).
Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 15-25% etil acetata u heksanu da bi se dobio 6-fluoro-1-
12
(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (4) (0.45 g, 90% prinos) MS (ESI): Masa izrač. za C9H6FNO, 163 m/z; nađeno, 164 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (5)
[0430]
[0431] U mešani rastvor 6-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (4, 0.5 g, 3.44 mmol) u DMF (10 mL), dodat je kalijum karbonat (1.42 g, 10.3 mmol), a zatim (bromometil)ciklopropan (0.84 g, 4.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 h (Reakcioni uslov d). Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 10-15% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao polubela čvrsta supstanca (5) (Prinos: 93.4%, 0.86 g).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.5-0.45 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). MS (ESI): masa izrač. za C13H12FNO, 217.09; m/z nađeno, 218.0 (M+H)<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-29)
[0432]
Korak 1: Priprema 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (3)
[0433]
[0434] U rastvor natrijum hidrida (0.06 g, 15 mmol) u DMF (10 mL) dodat je rastvor 5-fluoro-1H-indola (1, 0.2 g, 15 mmol) u DMF na 0°C, ukapavanjem tokom 15 min nakon čega sledi dodavanje rastvora benzensulfonil hlorida (2, 0.26 g, 15 mmol) u DMF na 0 °C i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL), zatim je talog odfiltriran i ispran ledeno hladnom vodom da bi se dobila braon čvrsta supstanca. (3) (0.25 g, 62.50 % prinos). MS (ESI) m/z 275.0 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4) (intermedijer za jedinjenje-53, 74, 75, 76 i 84)
[0435]
12
[0436] U rastvor 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (3, 0.250 g, 1.0 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je litijum diizopropilamid 1M u THF (0.5 mL g, 1.0 mmol) na -78°C, nakon čega je dodat suvi DMF (0.11 mL, 1.5 mmol) na -78°C i mešan 10 min na -78 °C pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon čvrsta supstanca (4) (0.150 g, 54.54 % prinos). MS (ESI) m/z 304.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (5)
[0437]
[0438] U mešani rastvor 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4, 1.85 g, 6.105 mmol) u THF (50 mL), dodat je TBAF (1M u THF) (9.15 mL, 9.158 mmol) na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 15-25% etil acetata u heksanu da bi se dobio 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (5) (0.65 g, 65% prinos) MS (ESI): Masa izrač. za C9H6FNO, 163.15; pronađeno m/z, 162.0 [M-H]-.
Korak 4: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (7)
[0439]
12
[0440] U mešani rastvor 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (5, 0.65 g, 3.98 mmol) u DMF (50 mL), dodati su kalijum karbonat (1.64 g, 11.94 mmol) i (bromometil)ciklopropan (6, 0.58 mL, 5.98 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h (reakcioni uslovi d). Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (7) (0.76 g, 88% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.16 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 4H). MS (ESI): Masa izrač. za C13H12FNO, 217.24: pronađeno m/z, 218.1 [M+H]<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-30)
[0441]
Korak 1: Priprema 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0442]
12
[0443] U rastvor natrijum hidrida (0.92 g, 23 mmol) u DMF (10 mL) dodat je rastvor 7-metil-1H-indola (1, 3.0 g, 23 mmol) u DMF na 0°C, ukapavanjem tokom 15 min. Dodat je benzensulfonil hlorid u DMF (2.96 mL, 23 mmol) na 0°C i mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod atmpsferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL), zatim je talog filtriran i ispran ledeno hladnom vodom da bi se dobila braon čvrsta supstanca. (2) (5.30 g, 85.50%). MS (ESI) m/z 272.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3)
[0444]
[0445] U rastvor 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 5.3 g, 20.0 mmol) u suvom THF (50 mL) je dodat litijum diizopropilamid 1.5M u THF (13.0 mL, 20.0 mmol) na -78 °C i mešan 5-8 min, nakon čega je usledilo dodavanje suvog DMF (2.33 mL, 30.0 mmol) na -78°C i mešan 10 min na -78°C pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL), zatim ekstrahovan u EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila crvena viskozna tečnost (3) (5.0 g, 85.47%). MS (ESI) m/z 300.2 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 7-metil-1H-indol-2-karbaldehida (4)
[0446]
12
[0447] U mešani rastvor 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3, 2 g, 6.68 mmol) u THF (20 mL), dodat je 1M rastvor tetrabutil amonijum fluorida u THF (10 mL, 10.2 mmol) i mešan na 80°C tokom 1 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 15-20% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (4). (0.8 g, 58% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C10H9NO, 159.07; m/z nađeno 160.1 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-karbaldehida (5)
[0448]
[0449] U mešani rastvor 7-metil-1H-indol-2-karbaldehida (4, 0.85 g, 5.345 mmol) u DMF (20 mL), dodaju se kalijum karbonat (2.21 g, 16.035 mmol) i (bromometil)ciklopropan (4a, 0.78 mL, 8.018 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h (reakcioni uslovi d). Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-(ciklopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (5) (0.52 g, 45% prinos).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d , J = 6.8 Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.83 (d , J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 1H), 0.41-0.33 (m, 4H). MS (ESI): Masa izrač. za C14H15NO, 213.28; pronađeno m/z, 214.1 [M+H]<+>.
Sinteza 3-(hlorometil)tiofena (intermedijer za jedinjenje-36)
12
Korak 1: Priprema tiofen-3-ilmetanola (2)
[0451]
[0452] U mešani rastvor tiofen-3-karbaldehida (1, 1 g, 8.92 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je NaBH4(0.5 g, 13.3 mmol) u porcijama na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je ugašena ledom i MeOH je isparavan. U dobijeni sirovi proizvod dodata je voda (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Organski sloj je ispran rastvorom soli (5 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao braon ulje (2) (0.9 g, 90%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.45-7.43 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 5.6 Hz, 2H).
Korak 2: Priprema 3-(hlorometil)tiofena (3)
[0453]
[0454] U mešani rastvor tiofen-3-ilmetanola (2, 0.5 g, 4.38 mmol) u DCM (5 mL), dodat je SOCl2(0.6 mL, 8.77 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom i osušena da bi se dobio proizvod kao braon ulje (3) (0.5 g, 80%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H).
1
Sinteza 3-(hlorometil)furana (intermedijer za jedinjenje-37)
[0455]
Korak 1: Priprema furan-3-ilmetanola (2)
[0456]
[0457] U mešani rastvor furan-3-karbaldehida (1, 1 g, 10.4 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je NaBH4(0.6 g, 15.6 mmol) u porcijama na 0 °C i mešan je na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslov a). Reakciona smeša je ugašena ledom i MeOH je isparavan. U dobijeni sirovi proizvod dodata je voda (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Organski sloj je ispran rastvorom soli (5 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao braon ulje (2) (0.6 g, 60%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.56-7.50 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
Korak 2: Priprema 3-(hlorometil)furana (3)
[0458]
[0459] U mešani rastvor furan-3-ilmetanola (2, 0.5 g, 5.10 mmol) u DCM (5 mL), dodat je SOCl2(0.7 mL, 10.2 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom i osušena da bi se dobio proizvod kao braon ulje (3) (0.5 g, 84%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-
1 1
d6) δ (ppm): 7.75-7.65 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.68 (s, 2H).
Sinteza 1-(1-hloretil)-4-fluorobenzena (intermedijer za jedinjenje-38)
[0460]
Korak 1: Priprema 1-(4-fluorofenil)etan-1-ola (2)
[0461]
[0462] U mešani rastvor 1-(4-fluorofenil)etan-1-ona (1, 2.0 g, 17.6 mmol) u MeOH (20 mL), dodat je NaBH4(1.0 g, 26.5 mmol) u porcijama na 0°C i mešano na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je ugašena ledom i MeOH je isparavan. U dobijeni sirovi proizvod dodata je voda (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 25 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (2) (1.9 g, 95%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.36-7.33 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 5.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak 2: Priprema 1-(1-hloretil)-4-fluorobenzena (3)
[0463]
[0464] U mešani rastvor 1-(4-fluorofenil)etan-1-ola (2, 0.5 g, 3.57 mmol) u DCM (5 mL), dodat je SOCl2(0.7 mL, 7.10 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom i osušena
1 2
da bi se dobio proizvod kao braon ulje (3) (0.5 g, 89%, prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.53-7.51 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.36-5.33 (m, 1H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
Sinteza 1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-39)
[0465]
Korak 1: Priprema 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (3)
[0466]
[0467] U rastvor natrijum hidrida (0.06 g, 15 mmol) u DMF (10 mL) dodat je rastvor 5-fluoro-1H-indola (1, 0.2 g, 15 mmol) u DMF na 0°C, ukapavanjem tokom 15 min nakon čega sledi dodavanje rastvora benzensulfonil hlorida (2, 0.26 g, 15 mmol) u DMF na 0°C i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL), zatim je talog odfiltriran i ispran ledeno hladnom vodom da bi se dobila braon čvrsta supstanca (3) (0.25 g, 62.50 % prinos). MS (ESI) m/z 275.0 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4)
1
[0469] U rastvor 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (3, 0.250 g, 1.0 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je litijum diizopropilamid 1M u THF (0.5 mL g, 1.0 mmol) na - 78°C, nakon čega sledi dodavanje suvog DMF (0.11 mL, 1.5 mmol) na -78°C i mešanje 10 minuta na -78 °C pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl, fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon čvrsta supstanca (4) (0.150 g, 54.54 % prinos). MS (ESI) m/z 304.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (5)
[0470]
[0471] U mešani rastvor 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4, 1.85 g, 6.105 mmol) u THF (50 mL), dodat je TBAF (1M u THF) (9.15 mL, 9.158 mmol) na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom upotrebom 15-25% etil acetata u heksanu da bi se dobio 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (5) (0.65 g, 65% prinos) MS (ESI): Masa izrač. za C9H6FNO, 163.15; pronađeno m/z, 164.0 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema 1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (7)
1 4
[0473] U mešani rastvor 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (5, 0.6 g, 3.98 mmol) u DMF (50 mL), dodaju se kalijum karbonat (1.64 g, 11.94 mmol) i etiljodid (6, 0.43 mL, 5.4 mmol) na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi d). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (7) (0.3 g, 43.6 % Prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C11H10FNO, 191.07: pronađeno m/z, 192.1 [M+H]<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-40)
[0474]
Korak 1: Priprema 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0475]
1
[0476] U rastvor natrijum hidrida (0.88 g, 22.2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je rastvor 4-fluoro-1H-indola (1, 3.0 g, 22.2 mmol) u DMF na 0 °C, ukapavanjem tokom 15 min. Dodat je benzensulfonil hlorid u DMF (2.86 mL, 22.2 mmol) na 0°C i mešan je 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL), zatim je talog filtriran i ispran ledeno hladnom vodom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (2). (7.0 g - sirovo).
Korak 2: Priprema 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3)
[0477]
[0478] U rastvor 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 7.0 g, 22.0 mmol) u suvom THF (60 mL) je dodat litijum diizopropilamid 2M u THF (10.9 mL, 22.0 mmol) na -78 °C i mešan 5-8 minuta, nakon čega je dodat suvi DMF (2.5 mL, 33.0 mmol) na -78 °C i mešan je 10 min na -78°C pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL), zatim ekstrahovan u EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila crvena tečnost (3) (6.80 g, 88.31 %).
Korak 3: Priprema 4-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (4)
[0479]
1
[0480] U rastvor 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4, 3.0 g, 9.9 mmol) u suvom THF (20 mL) je dodat tetrabutil amonijum fluorid 1M u THF (14.8 mL) i reakciona smeša je mešana oko 12 h na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je ugašena vodom, a zatim ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 5-10% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4). (Prinos: 99%, 1.6 g). MS (ESI): Masa izrač. za C9H6FNO, 163.04; m/z pronađeno 164 (M+H)<+>.
Korak-4: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (5)
[0481]
[0482] U mešani rastvor 4-fluoro-1H-indol-2-karbaldehida (4, 1.6 g, 9.877 mmol) u DMF (10 mL), dodat je kalijum karbonat (6.8 g, 49.38 mmol), a zatim (bromometil)ciklopropan (6, 1.4 mL, 10.65 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. (Reakcioni uslov d). Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom (30 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 5-10% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon tečnost (5). (Prinos: 47.6%, 1 g).<1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.46 (d, J= 8 Hz, 2H), 1.22-1.21 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 4H). MS (ESI): Masa izrač. za C13H12FNO, 217.24; pronađeno m/z, 218 [M+H]<+>.
Sinteza 2-(hlorometil)-4-metiltiazola (intermedijer za jedinjenje-41)
1
Korak 1: Priprema (4-metiltiazol-2-il)metanola (2)
[0484]
[0485] U mešani rastvor 4-metiltiazol-2-karbaldehida (1, 1 g, 7.8 mmol) u MeOH (10 mL), dodat je NaBH4(0.5 g, 15.6 mmol) u porcijama na 0 °C i mešan je na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslov a). Reakciona smeša je ugašena ledom i MeOH je isparavan. U dobijeni sirovi proizvod dodata je voda (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao braon ulje (2) (1 g, 79.5%, prinos). MS (ESI): masa izrač. za C5H7NOS 129.02; m/z nađeno 130.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(hlorometil)-4-metiltiazola (3)
[0486]
[0487] U mešani rastvor (4-metiltiazol-2-il)metanola (2, 1 g, 7.7 mmol) u DCM (20 mL), dodat je SOCl2(0.89 mL, 11.55 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom i osušena da bi se dobio proizvod kao braon ulje (3) (1 g, 88.3 %, prinos).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm): 6.91 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
Sinteza 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-43)
[0488]
1
Korak 1: Priprema (5-bromo-1H-indol-2-il)metanola (2)
[0489]
[0490] U rastvor etil 5-bromo-1H-indol-2-karboksilata (1, 5.0 g, 18.6 mmol) u THF (35 mL) dodat je rastvor 1 M litijum aluminijum hidrida u THF (37.2 mL, 37.2 mmol) na 0 °C, ukapavanjem tokom 20 min. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu ledeno hladan vodeni rastvor NH4Cl (20 mL) je dodat ukapavanjem na 0 °C, razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom (2 × 200 mL). Organski sloj je osušen korišćenjem Na2SO4i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu da bi se dobila čvrsta supstanca roze boje (2) (4.1 g, 97% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C9H8BrNO, m/z 226.07 nađeno 228.0 [M+H]<2+>.
Korak 2: Priprema 5-bromo-1H-indol-2-karbaldehida (3)
[0491]
[0492] U rastvor (5-bromo-1H-indol-2-il) metanola (3, 4.1 g, 18.1 mmol) u hloroformu (50 mL) je dodat MnO2(15.7 g, 181 mmol) i zagrevan na 90 ° C tokom 2 h pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu da bi se dobila čvrsta supstanca roze boje (3) (4.1 g, 97% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C9H6BrNO, m/z 224.06 nađeno 226.0 [M+H]<2+>.
Korak 3: 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karbaldehid (4)
1
[0494] U mešani rastvor 5-bromo-1H-indol-2-karbaldehida (3, 1.18 g, 5.22 mmol) u DMF (20 mL), dodaju se kalijum karbonat (1.4 g, 10.44 mmol) i (bromometil)ciklopropan (0.78 mL, 7.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 20% etil acetata u heksanu da bi se dobio 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (4) (0.9 g, 62% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C13H12BrNO, 278.15; m/z nađeno, 280.0 [M+H]<2+>.
Sinteza 7-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-44)
[0495]
Korak 1: Priprema 7-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0496]
14
[0497] U rastvor natrijum hidrida (1.68 g, 42 mmol) u DMF (10 mL), dodat je rastvor 7-hloro-1H-indola (1, 3.2 g, 21 mmol) u DMF na 0°C, ukapavanjem tokom 15 min. Dodat je benzensulfonil hlorid u DMF (2.8 mL, 23 mmol) na 0°C i mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2(reakcioni uslov a). U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL) i talog je filtriran. Talog je ispran ledeno hladnom vodom i prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon čvrsta supstanca (2) (5 g, 81.8%). MS (ESI): Masa izrač. za C14H10ClNO2S, 219.01; m/z nađeno, 220.1 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 7-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3)
[0498]
[0499] U rastvor 7-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 5 g, 17 mmol) u suvom THF (50 mL), dodat je litijum diizopropilamid 1.5 M u THF (17.0 mL, 34 mmol) na -78 °C i mešan 30 min, praćen dodavanjem suvog DMF (1.65 mL, 20 mmol) na -78 °C. Mešano je 10 minuta na -78°C pod atmosferom N2(reakcioni uslov b). Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon viskozna tečnost (3) (3.0 g, 55.3 %). MS (ESI): Masa izrač. za C15H10ClNO3S, 319.01; m/z nađeno, 320.1 [M+H]<+>.
Korak 3: Priprema 7-hloro-1H-indol-2-karbaldehida (4)
[0501] U mešani rastvor 7-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3, 3 g, 9.40 mmol) u THF (20 mL), dodat je 1 M rastvor tetrabutil amonijum fluorida u THF (18.8 mL, 18.8 mmol) i mešan na 80°C tokom 1 h (reakcioni uslovi c). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je voda (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 15-20% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (4). (1.6 g, 95% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C9H6ClNO, 179.01; m/z nađeno 180.1 (M+H)<+>.
Korak 4: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-7-hloro-1H-indol-2-karbaldehida (5)
[0502]
[0503] U mešani rastvor 7-hloro-1H-indol-2-karbaldehida (4, 1 g, 5.5 mmol) u DMF (20 mL), dodati su cezijum karbonat (3.5 g, 11 mmol) i (bromometil)ciklopropan (4a, 0.65 mL, 6.7 mmol) na sobnoj temperaturi (reakcioni uslovi d). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom upotrebom 20% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-(ciklopropilmetil)-7-hloro-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (5) (0.7 g, 54% prinos).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H ) 7.29 (s, 1H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H). MS (ESI): Masa izrač. za C13H12ClNO, 233.06; m/z nađeno, 234.1 [M+H]<+>.
Sinteza 1-(ciklopropilmetil)-7-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-47)
[0504]
Korak 1: Priprema 7-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indola
[0505]
[0506] U rastvor natrijum hidrida (1.6 g, 40 mmol) u DMF (10 mL) dodat je rastvor 7-metoksi-1H-indola (1, 3 g, 20 mmol) u DMF na 0 °C, ukapavanjem tokom 15 min nakon čega sledi dodavanje rastvora benzensulfonil hlorida (2, 2.86 mL, 22 mmol) u DMF na 0 °C i reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferu N2. U reakcionu smešu je dodata ledeno hladna voda (50 mL), zatim je talog odfiltriran i ispran ledeno hladnom vodom da bi se dobila braon čvrsta supstanca (3) (5.6 g, 97.5 % prinos). MS (ESI) m/z 288.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 7-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida
[0507]
14
[0508] U rastvor 7-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (3, 3 g, 10.4 mmol) u suvom THF (50 mL) dodat je litijum diizopropilamid 1M u THF (5.2 mL, 20 mmol) na -78°C i mešan 45 min na istoj temperaturi. Dodan je suvi DMF (1 mL, 12 mmol) na -78 °C i mešan 10 min. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor amonijum hlorida (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NH4Cl i fiziološkim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon čvrsta supstanca (4) (1.2 g, 37.5 % prinos). MS (ESI) m/z 304.1 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 7-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida
[0509]
[0510] U mešani rastvor 7-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (4, 1.1 g, 3.4 mmol) u THF (50 mL), dodat je TBAF (1M u THF) (6.9 mL, 6.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 15-25% etil acetata u heksanu da bi se dobio 5-fluoro-1H-indol-2-karbaldehid kao lepljiva čvrsta supstanca (5) (0.47 g, 79.6% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C10H9NE2, 175.06; pronađeno m/z, 176.1 [M+H]<+>.
Korak 4: Priprema 1-(ciklopropilmetil)-7-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida
[0511]
[0512] U mešani rastvor 7-metoksi-1H-indol-2-karbaldehida (5, 0.47 g, 2.6 mmol) u DMF (50 mL), dodati su kalijum karbonat (0.55 g, 5.2 mmol) i (bromometil)ciklopropan (6, 0.41 mL, 4.02 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 3-7% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao lepljiva čvrsta supstanca (6) (0.41 g, 68% prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C14H15NE2, 229.1: pronađeno m/z, 230.1 [M+H]<+>.
Sinteza 5-(hlorometil)-2,4-dimetiltiazola (intermedijer za jedinjenje-48)
[0513]
Korak 1: (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanol
[0514]
[0515] U mešani rastvor etil 2,4-dimetiltiazol-5-karboksilata (1, 0.5 g, 2.70 mmol) u THF (10 mL), dodat je 1M LAH u THF (4 mL, 4.05 mmol) ukapavanjem na 0°C i mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl, filtriran kroz celit i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 25 mL). Organski sloj je ispran rastvorom soli (5 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem 50-60% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje. (0.3 g, prinos 79%). MS (ESI): Masa izrač. za C6H9NOS, 143.04; m/z nađeno 144.1 (M+H)<+>.
14
Korak 2: 5-(hlorometil)-2,4-dimetiltiazol
[0516]
[0517] U mešani rastvor (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanola (2, 0.3 g, 2.09 mmol) u DCM (5 mL), dodat je SOCl2(0.3 mL, 4.19 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom i osušena da bi se dobio proizvod kao braon ulje. (0.25 g, prinos 75%) (3).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.99 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Sinteza 2-bromo-1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (intermedijer za jedinjenje-49):
[0518]
Korak 1: (2-metiltiazol-5-il)metanol
[0519]
[0520] U mešani rastvor 2-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (1, 1.0 g, 6.99 mmol) u THF (10 mL) na -10 °C, dodat je trietilamin (1.02 mL, 7.34 mmol), a zatim etil hloroformat (0.66 mL, 6.99 mmol) u THF (2 mL) ukapavanjem na -10°C i mešan na istoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je ohlađen na -10°C. U filtrat, dodata je suspenzija NaBH4(0.68 g, 17.4 mmol) u vodi (2 mL) i ostavljena je da postigne sobnu temperaturu i mešana 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa 2N NaOH (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 25 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradijentom korišćenjem
14
40-60% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (2) (0.2 g, 25%, prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C5H7NOS, 129.02; m/z nađeno 130.1 (M+H)<+>.
Korak 2: 5-(hlorometil)-2-metiltiazol
[0521]
[0522] U mešani rastvor (2-metiltiazol-5-il)metanola (2, 0.2 g, 1.55 mmol) u DCM (5 mL), dodat je SOCl2(0.23 mL, 3.10 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je neutralizovana korišćenjem hladnog NaHCO3(5 mL) rastvora i ekstrahovan sa DCM (2 × 25 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan da se dobije proizvod kao žuto ulje. (0.2 g, 90%, prinos). MS (ESI): Masa izrač. za C5H6ClNS, 146.99; m/z nađeno 148.1 (M+H)<+>.
Sinteza etil 2-amino-6-metilizonikotinata (intermedijer za jedinjenja-25, 26 i 27)
[0523]
Korak 1: Priprema etil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-6-metilizonikotinata (2)
[0524]
[0525] U mešani rastvor etil 2-hloro-6-metilizonikotinata (1, 5.2 g, 26.1 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL), dodat je terc-butil karbamat (4.6 g, 39.1 mmol), Cs2CO3(21.3 g, 65.3 mmol), XPhos (1.24 g, 2.61 mmol), zatim bis(dibenzilidenaceton)paladijum (0) (0.75 g, 1.31 mmol) i mešan
14
na 85°C tokom 16 h (reakcioni uslovi a). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit. Ovome je dodata voda (100 mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc (200 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 15-20% EtOAc u heksanu da bi se dobio proizvod kao braon gumena čvrsta supstanca (2) (3.5 g, 58% prinos). MS (ESI): masa izrač. za C14H20N2O4, 280.14; m/z nađeno 281.2 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema etil 2-amino-6-metilizonikotinata (3)
[0526]
[0527] U mešani rastvor etil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-6-metilizonikotinata (2, 3.5 g, 12.5 mmol) u DCM (30 mL), dodata je TFA (10 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 16 h (reakcioni uslovi b). Reakciona smeša je isparavana, dodata je voda (20 mL) i bazifikovana korišćenjem zasićenog rastvora Na2CO3. Formirani precipitat je sakupljen filtracijom i osušen da bi se dobio proizvod (3) kao bela čvrsta supstanca (1.6 g, prinos 72%). MS (ESI): masa izračunata za C9H12N2O2, 180.09; m/z nađeno 181.1 (M+H)<+>.
Sinteza 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3) (intermedijer za jedinjenje-50, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 78, 79, 81 i 85)
[0528]
Korak-a: Sinteza 1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0529]
14
[0530] U mešani rastvor 1H-indola (1, 10.0 g, 85.36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL), natrijum hidrid (4.08 g, 170.94 mmol) je polako dodat na 0 °C, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 40 min. Ukapavanjem je dodat benzol sulfonil hlorid (22.6 g, 128.20 mmol) i zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena ledom, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel) korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(fenilsulfonil)-1H-indol (2) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 16.2 g (76%). MS (ESI): 257.12; pronađeno m/z, 258.23 [M+H]<+>.
Korak b: Sinteza 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3)
[0531]
[0532] U mešani rastvor 1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 16.2 g, 62.97 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL), 2.5 M n-butil litijum u heksanu (35.5 ml, 89.07 mmol) je dodat ukapavanjem na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78° 1 h. N,N-Dimetilformamid (6.57 ml, 83.50 mmol) je dodat na -78 °C i reakciona smeša je dalje mešana na -78 °C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena amonijum hloridom, ekstrahovana etil acetatom (100 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash, koristeći 40.0 g RediSep kolone i 20% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehid (3) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 12.6 g (73%). MS (ESI): 285.11; pronađeno m/z, 256.39 [M+H]<+>.
Sinteza 6-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3) (intermedijer za
14
jedinjenje-51, 67, 80, 82 & 83)
[0533]
Korak-a: Sinteza 6-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0534]
[0535] U mešani rastvor 6-metoksi-1H-indola (1, 10.0 g, 68.02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL), natrijum hidrid (5.44 g, 136.05 mmol) je lagano dodat na 0°C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi na 0 °C tokom 40 min. U kapima je dodat benzol sulfonil hlorid (17.8 g, 102.03 mmol), a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena ledom, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika gel) korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (2) kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 16.5 g (84%). MS (ESI): 286.11; pronađeno m/z, 287.52 [M+H]<+>.
Korak b: 6-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehid (3)
[0536]
[0537] U mešani rastvor 6-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 6.0 g, 20.9 mmol) u
1
tetrahidrofuranu (60 mL), 2.5 M n-butil litijum u heksanu (13.37 ml, 33.44 mmol) je dodat ukapavanjem na -78 °C i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. N,N-dimetilformamid (2.3 ml, 31.3 mmol) je dodat na -78°C i reakciona smeša je mešana na -78° tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2 ). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 40.0 g RediSep kolone i 20% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-metoksi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehid (3) kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 5.1 g (78%). MS (ESI): 314.21; pronađeno m/z, 315.22 [M+H]<+>.
Sinteza 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (intermedijer za jedinjenje-55)
[0538]
Korak 1: Sinteza 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2)
[0539]
[0540] U rastvor 5,6-difluoro-1H-indola (1, 5.0 g, 32.67 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL), natrijum hidrid (60%, 3.1 g, 81.61 mmol) je dodavan u porcijama tokom 15 minuta na 0°C. Posle 15 minuta benzensulfonil hlorid (6.4 mL, 49.0 mmol) je dodat na 0 °C i mešan 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Nakon završetka reakcije, u reakcionu smešu je dodata ledena voda (150 mL). Taložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana ledeno hladnom vodom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 40 g RediSep i 20% etil
1 1
acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (2) kao bela čvrsta materija. Prinos: 8.8 g (92.63%). MS (ESI): 293; m/z nađeno, 294.01 [M+H]<+1>.
Korak 2: Sinteza 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehida (3)
[0541]
[0542] U rastvor 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indola (2, 8.8 g, 30.12 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (80 mL), dodat je 2,5 M n-butillitijum u heksanu (20.0 mL, 45.37 mmol) na -78 °C i mešan 45 min, praćeno dodavanjem anhidrovanog N,N-dimetilformamid (2.5 mL, 45.37 mmol) na -78 °C. Reakciona masa je mešana 30 min na -78 °C pod atmosferom N2. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (100 mL×2). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom amonijum hlorida i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 40 g RediSep i 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-karbaldehid (3) kao žuta tečnost. Prinos: 7.0 g, (72.9%). MS (ESI): 321.30; m/z nađeno, 322.1 [M+H]<+1>.
Sinteza (1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)borne kiseline (intermedijer za jedinjenje-86)
[0543]
1 2
Korak 1: Sinteza terc-butil-6-metoksi-1H-indol-1-karboksilata (2)
[0544]
[0545] U mešani rastvor 6-metoksi-1H-indola (1, 2.0 g, 13.64 mmol) u dihlorometanu (20 mL), dodat je trietilamin (5.60 ml, 40.8 mmol), N,N,-dimetil aminopiridin (0.08 g, 0.68 mmol) i bocanhidrid (3.9 mL, 16.3 mmol) na 0°C, a zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 mL × 3). Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 40.0 g RediSep kolone i 1-5% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio terc-butil-6-metoksi-1H-indol-1-karboksilat (2) kao uljasta tečnost. Prinos: 3.0 g (89%). MS (ESI): 247.12; pronađeno m/z, 246.01 [M-H]<-1>.
Korak 2: Sinteza (1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)borne kiseline (3)
[0546]
[0547] U mešani rastvor terc-butil-6-metoksi-1H-indol-1-karboksilata (2, 2.5 g, 10.12 mmol), triizopropil borata (2, 2.7 mL, 20.24 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL), dodat je litijum diizopropilamid 1M u tetrahidrofuranu (10 mL, 20.24 mmol) ukapavanjem na 0°C i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana etil acetatom (50 mL × 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću CombiFlash korišćenjem 40.0 g RediSep kolone i 10-20% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila (1-(terc-butoksikarbonil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)borna kiselina (3) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.3 g, (44%).
[0548]<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.11 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). MS (ESI): masa
1
izračunata za C14H18BNO5, 291.13; m/z pronađeno 191.01 [M+H-100]<+1>.
Primer 2
Opšti postupak za biološku evaluaciju
FP test vezivanja
[0549] Vezivanje jedinjenja sa PAD4 detektovano je FP testom. PAD4 je razblažen do 1 uM u puferu za ispitivanje (100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 5% glicerola i 1 mM CHAPS) i dodat u bunarčiće koji sadrže različite koncentracije jedinjenja ili DMSO nosač (1%) u crnu ploču sa 384 bunarčića.10 nM probe obeležene fluoresceinom (JPAD -00085) je dodato u ploču. Ploča za ispitivanje je inkubirana 60 minuta na sobnoj temperaturi pre merenja očitavanja FP na FP modulu (λex 485/λem 535 nm) na Pherastar. IC50je izračunata korišćenjem XL-fit softverskog modela 205. (Lewis et. al, Nat Chem Biol.2015, 11(3), 189-91).
Biohemijski test oslobađanja amonijaka
[0550] Analiza citrulinacije je otkrivena putem oslobađanja amonijaka. PAD4 je razblažen do 120 nM u puferu za ispitivanje (100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 2 mM DDT, 0.6 mg/mL BSA, pH 7.4) dodat je u bazenčiće koji sadrže različite koncentracije jedinjenja ili DMSO vehikuluma (1 % finalnog) u crnoj ploči sa 384 bunarčića. Posle 60-minutne preinkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija je započeta dodavanjem supstrata (1.5 mM BAEE u 200 mM HEPES, 50 mM NaCl, 350 uM CaCl2, 2 mM, pH 7.4). Reakcija je zaustavljena nakon 60 min dodavanjem pufera za zaustavljanje/detekciju koji sadrži 50 mM EDTA, 2.6 mM o-ftaladehida i 2.6 mM DTT. Test je inkubiran na sobnoj temperaturi 90 minuta pre merenja fluorescencije (λex 405/λem 460 nm) na Tecan čitaču. IC50je izračunata korišćenjem XL-fit softverskog modela 205. (Lewis et. al Nat Chem Biol.2015, 11(3), 189-91).
Anti-PAD4 aktivnost:
[0551] Tabela 1, ispod, prikazuje aktivnost odabranih jedinjenja ovog pronalaska u PAD4 testovima opisanim gore. Jedinjenja koja imaju aktivnost označenu kao "A“ obezbedila su IC50
1 4
≤ 1uM; jedinjenja koja imaju aktivnost označenu kao "B“ obezbedila su IC501 - 10 uM; i jedinjenja koja imaju aktivnost označenu kao "C" obezbedila su IC50≥10 uM.
Tabela 1: aktivnost PAD4
1
1
1
[0552] Tabela 1 ilustruje da je za većinu testiranih jedinjenja utvrđeno da je aktivna protiv enzima PAD4 kada se procenjuje putem biohemijskih testova oslobađanja amonijaka i FP vezivanja. IC50vrednosti pokazuju efikasnost jedinjenja u inhibiciji aktivnosti enzima PAD4. IC50vrednost pokazuje koliko je određenog leka ili jedinjenja potrebno da se inhibira dati biološki proces ili komponenta procesa kao što je enzim. Niska vrednost IC50označava visoku inhibicionu efikasnost test jedinjenja (jedinjenja 1-48 kako je ovde opisano). Međutim, u gornjoj tabeli 1, visoka efikasnost je označena sa "A", "B" i "C", pri čemu "A" ima najmanju
1
vrednost IC50, a samim tim je i najefikasniji.
[0553] Biohemijski test oslobađanja amonijaka pokazao je da 55 od 86 jedinjenja ima IC50vrednost ≤ 1µM označena sa "A". Ovih 55 jedinjenja su 3, 4, 10, 12, 13, 15-17, 21, 23-26, 28-30, 34-37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51-55, 58, 60-64, 67-80, 82, 83 i 85.
[0554] S druge strane, FP test vezivanja je pokazao da 9 jedinjenja aktivno inhibira aktivnost enzima PAD4. Pojedinačna jedinjenja su 13, 16, 23, 28-30, 33, 36 i 39, respektivno.
[0555] Stoga se može zaključiti da jedinjenja- 3, 4, 10, 12, 13, 15-17, 21, 23-26, 28-30, 34-37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51-55, 58, 60-64, 67-80, 82, 83 i 85 mogu pomoći u lečenju poremećaja posredovanih preko PAD4.
1

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    njegovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što X je izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od sledećih: N, S ili O, pri čemu 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten je izborno supstituisan sa supstituentima izabranim od sledećih: amino, C1-2alkilamino, ili -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; i R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih od sledećih: hidroksil, cijano, fluoro, bromo, hloro, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, hidroksil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, - CH2OH i cijano.
  2. 2. Jedinjenje formule (III)
    njegovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što X je izabran od O ili S; Z je N; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, i R10su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril; R4, i R5su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, ili C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-6heteroaril, i C1-4haloalkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; i R11i R12su uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten je izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-4alkilamino, ili -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili njegovi polimorfi, stereoizomeri, solvati i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3- 1 1 metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (1), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (2), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (3), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (4), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (5), (R)-(3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (6), (R)-(3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-etil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (7), (R)-(3-aminopirolidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (8), (2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)(heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-il)metanon (9), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (10), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (11), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (12), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (13), (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-karbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1-il)metil) benzonitril (14), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (15), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (16), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon (17), 1 2 (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-karbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-indol-1-il)metil) -1-metilpiridin-2(1H)-on (18), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (19), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-hlorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (20), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (21), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fenil-1H-pirol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (22), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (23), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (24), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (25), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (26), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3,5-dimetil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin -7-il)metanon (27), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (28), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (29), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (30), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (31), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (32), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-ciklopropil-2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (33), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il )metanon (34), 1 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (35), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(tiofen-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (36), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(furan-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (37), (R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (38), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (39), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (40), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon (41), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (42), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (43), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7- il)metanon (44), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metantion (45), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (46), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-7-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (47), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2 -a]piridin-7-il)metanon (48), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il)metanon (49), So (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline (50), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoksi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3- 1 4 metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (51), So (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(1-(ciklopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline (52), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (53), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (54), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (55), (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-karbonil)piperidin-3-il)but-2-enamid (56), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (57), So (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon trifluorosirćetne kiseline (58), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(3-metil-2-(11-(piridazin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (59), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (60), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciklobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon (61), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon (62), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(1-((5-metoksipindin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon (63), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (64), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroksietil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (65), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoksi-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (66), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (67), 1 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (68), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (69), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (70), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (71), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (72), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(6-fluoro-1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (73), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (74), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (75), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (76), (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(7-hloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (77), So (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanon trifluorosirćetne kiseline (78), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a ]piridin-7-il)metanon (79), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (80), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-(hidroksimetil)benzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7 -il)metanon (81), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-izobutil-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanon (82), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-metoksi-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a] piridin-7-il)metanon (83), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-izobutil-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2- 1 a]piridin-7-il) metanon (84), i (R)-(3-aminopipendin-1-il)(2-(1-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin- 7-il)metanon (85).
  4. 4. Postupak pripreme jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 ili 3, njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time što postupak sadrži reakciju R13CH(O) i R4CH2NO2sa jedinjenjem izabranim od formule (IVA) ili formule (IV)
    pri čemu R13od R13CH(O) je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril, i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksil, cijano, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C1-4haloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen, hidroksil i cijano, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1- 6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; A formule (IVA) i (IV) je CR1; B je CR2; D je CR3; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima 1 izabranim od sledećih. amino, C1-2alkilamino, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; R4od R4CH2NO2je izabran od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; X formule (I) je izabran od O ili S; Z je N; A je CR1; B je CR2; D je CR3; R1, R2, i R3su nezavisno izabrani od vodonika ili C1-2alkil; R4je izabran od vodonika, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, ili C5-6aril, pri čemu C1-4alkil, i C1-4alkoksi je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-4alkil, i C1-4alkoksi; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima izabranim od sledećih: amino, C1-2alkilamino, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2; R13je izabran od 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog arila i 5-9-članog monocikličnog ili bicikličnog heteroarila sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 5-9-člani monociklični ili biciklični aril i 5-9-člani monociklični ili biciklični heteroaril su izborno supstituisani sa 1-5 supstituenata odabranih od sledećih: hidroksil, cijano, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C1-4haloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-9aril, C1-9heterociklil, i C1-9heteroaril, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-5cikloalkil, C5-6aril, C1-6heteroaril, C1-6heterociklil, okso, halogen, hidroksil i cijano, gde C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od vodonika, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano.
  5. 5. Postupak pripreme jedinjenja formule (III) prema zahtevu 2 ili njihovih polimorfa, stereoizomera, solvata i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time što postupak sadrži reagovanje formule (VII) i R4CH2NO2sa jedinjenjem izabranim od formule (VIA) ili formule (VI) 1
    pri čemu R1, R2, i R3Formule (VIA) i Formule (VI) su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C5-6aril; R6, R7, R8, R9i R10formule (VII) su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril; R5formule (VII) i R4od R4CH2NO2su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-6heteroaril, i C1-4haloalkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; X formule (III) je izabran od O ili S; Z je N; R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9i R10su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ili C5-6aril; R4, i R5, su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C5-9aril, C1-9heterociklil, C1-9heteroaril, pri čemu C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-9heteroaril, i C1-4haloalkoksi, je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, okso, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4alkilhidroksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6heterociklil, C1-6heteroaril, cijano, halogen i hidroksil, pri čemu C5-6aril, C1-6heteroaril, i C1-6heterociklil, izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso, halogen, hidroksil, -CH2OH i cijano; R11i R12uzeti zajedno da formiraju 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu je 5-10-člani monociklični ili biciklični zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa supstituentima odabranim od amino, C1-4alkilamino, -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2. 1
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I), Formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1-3 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih kompozicija, pri čemu je kompozicija u obliku odabranom od tablete, kapsule, praha, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu za inhibiciju jednog ili više PAD u ćeliji.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) ili formule (III) prema bilo kom od zahteva 1-3, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji reumatoidnog artritisa, vaskulitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, kancera, cistične fibroze, astme, kožnog eritematoznog lupusa, psorijaze, povrede pluća izazvane kiselinom, respiratornog distres sindroma, alergenom izazvane astme, alergijske bronhopulmonalne, hronične bolesti pluća nedonoščadi, hronične opstruktivne bolesti pluća, kolitisa, gihtnog artritisa, inflamne bolesti creva, inflamatorne bolesti pluća, inflamatornog bola, juvenilnog reumatoidnog artritisa, bolesti bubrega, povrede bubrega uzrokovane parazitskim infekcijama, profilakse odbacivanja transplantata bubrega, povrede pluća, lupusa, lupus nefritisa, multiple skleroze, mišićne distrofije, astme koja nije indukovana alergenom, osteartritisa, periodontitisa, peritonealne endometrioze, bolesti pluća, plućne fibroze, piogenog sterilnog artritisa, renalne bolesti, reumatske bolesti, sepse ili jakog bola, izborno zajedno sa drugim klinički relevantnim sredstvima ili biološkim sredstvima. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20230226A 2017-10-18 2018-10-16 Jedinjenja imidazo-piridina kao inhibitori pad RS64104B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741037110 2017-10-18
EP18796135.4A EP3697785B1 (en) 2017-10-18 2018-10-16 Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
PCT/IN2018/050671 WO2019077631A1 (en) 2017-10-18 2018-10-16 IMIDAZO-PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE AS PAD INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64104B1 true RS64104B1 (sr) 2023-04-28

Family

ID=64051641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230226A RS64104B1 (sr) 2017-10-18 2018-10-16 Jedinjenja imidazo-piridina kao inhibitori pad

Country Status (20)

Country Link
US (1) US11426412B2 (sr)
EP (1) EP3697785B1 (sr)
JP (1) JP7307723B2 (sr)
KR (1) KR102782563B1 (sr)
CN (1) CN111225915B (sr)
AU (1) AU2018352142B2 (sr)
BR (1) BR112020007607A2 (sr)
CA (1) CA3076476A1 (sr)
DK (1) DK3697785T3 (sr)
ES (1) ES2941512T3 (sr)
FI (1) FI3697785T3 (sr)
HU (1) HUE061607T2 (sr)
IL (1) IL272667B (sr)
MX (1) MX2020003341A (sr)
PL (1) PL3697785T3 (sr)
PT (1) PT3697785T (sr)
RS (1) RS64104B1 (sr)
SG (1) SG11202003463XA (sr)
WO (1) WO2019077631A1 (sr)
ZA (1) ZA202002770B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
IL274762B2 (en) 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
MX2021000293A (es) 2018-07-09 2021-07-15 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos antihelminticos.
CN112805067A (zh) 2018-08-08 2021-05-14 百时美施贵宝公司 Pad酶的吲哚及氮杂吲哚抑制剂
US11981680B2 (en) 2018-08-08 2024-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thienopyrroles as PAD4 inhibitors
JP7451419B2 (ja) 2018-10-26 2024-03-18 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
BR112021018631A2 (pt) 2019-03-19 2021-11-23 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos anti-helmínticos de aza-benzotiofeno e aza-benzofurano
TW202115083A (zh) * 2019-09-27 2021-04-16 大陸商南京藥捷安康生物科技有限公司 肽醯精胺酸脫亞胺酶抑制劑及其用途
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021084765A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
EP4067343A4 (en) 2019-11-29 2024-01-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. NEW PHENOLIC COMPOUND OR SALT THEREOF
TW202140477A (zh) * 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
BR112022021963A2 (pt) * 2020-04-30 2022-12-13 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de peptidilarginina desiminases
WO2021242581A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic heterocyclic compounds
IL300502A (en) * 2020-08-12 2023-04-01 Jubilant Epipad LLC Method and compound for use in the treatment and/or prevention of netosis
US12240862B2 (en) 2020-12-22 2025-03-04 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
TW202241884A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 美商基利科學股份有限公司 肽基精胺酸去亞胺酶之抑制劑
US20240228487A1 (en) * 2021-03-11 2024-07-11 Zhejiang University Fused heterocyclic compound and application thereof, pharmaceutical compositions containing same and application thereof
CN115073449A (zh) * 2021-03-11 2022-09-20 浙江大学 稠环杂环化合物及应用、含有其的药物组合物及应用
US20240246968A1 (en) * 2021-04-27 2024-07-25 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
UY39995A (es) 2021-11-01 2023-05-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos
WO2025024265A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad4 modulators
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2026020127A2 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad2 modulators

Family Cites Families (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (sr) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
DE3473442D1 (de) 1983-01-21 1988-09-22 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
AU5661386A (en) 1985-03-15 1986-10-13 Stirchak, E. Stereoregular polynucleotide-binding polymers
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
JPH07121911B2 (ja) 1986-03-26 1995-12-25 クミアイ化学工業株式会社 ４（１ｈ）−ピリジノン誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
EP0481005A1 (de) 1989-07-04 1992-04-22 KUMPF, Ursula Verfahren und einrichtung zum einziehen von insbesondere lichtwellenleiterkabeln in schutzrohre
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
EP0471236B1 (en) 1990-07-30 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their use
ATE141909T1 (de) 1991-07-03 1996-09-15 Shionogi & Co Phospholipase a2 inhibitor
FI924053A7 (fi) 1991-09-14 1993-03-15 Hoechst Ag Substituoidut aminopropaanit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
EP0618909A1 (de) 1991-12-10 1994-10-12 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
ATE202345T1 (de) 1993-03-29 2001-07-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
WO1994027971A1 (en) 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (sr) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
BR9509760A (pt) 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
EP0848957A1 (en) 1995-09-08 1998-06-24 Kanebo Ltd. Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
WO1997024119A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
KR19990087814A (ko) 1996-04-24 1999-12-27 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 과지방혈증 방지제로서의 융합 이미다조피리딘유도체
DE69735040T2 (de) 1996-07-17 2006-07-13 Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara Oxonolverbindung und photographisches Silberhalogenidmaterial
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
HU225960B1 (en) 1997-02-27 2008-01-28 Takeda Pharmaceutical Amine compounds, their production and use
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
TR200000272T2 (tr) 1997-07-31 2000-09-21 F. Hoffmann -La Roche Ag Antitümör ve antimetastaz maddeleri olarak o-ikameli hidrosikumaranon türevleri.
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
AU3352899A (en) 1997-12-11 1999-07-12 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69924132T2 (de) 1998-10-20 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Aromatische aminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, die diese enthalten
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6357758B1 (en) 1999-06-30 2002-03-19 Federal-Mogul World Wide, Inc. Metal gasket and method of manufacturing
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
WO2001087293A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. -secretase inhibitors
DE60116313T2 (de) 2000-06-30 2006-08-31 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1326619A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE60205234T2 (de) 2001-03-27 2006-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate als urotensin ii rezeptor-antagonisten
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6777421B2 (en) 2001-04-10 2004-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
WO2002088089A1 (en) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
DE60214392T2 (de) 2001-06-05 2008-01-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen
HUP0400280A3 (en) 2001-06-07 2006-01-30 Ligand Pharmaceuticals Inc San Modulators of peroxisome proliferator activated receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6887868B2 (en) 2001-09-21 2005-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
AU2002353844A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2003070732A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JPWO2004011430A1 (ja) 2002-07-25 2005-11-24 アステラス製薬株式会社 ナトリウムチャネル阻害剤
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
US7081463B2 (en) 2002-09-09 2006-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1receptor mediated disorders
WO2004035579A1 (ja) 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
DK1569896T3 (da) 2002-12-06 2007-12-10 Xention Ltd Tetrahydronaphthalenderivater
US6936638B2 (en) 2002-12-20 2005-08-30 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ANT) and compositions and methods related thereto
WO2004078731A1 (en) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library
JP4317875B2 (ja) 2003-03-11 2009-08-19 フジフィルム・エレクトロニック・マテリアルズ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド 新規な感光性樹脂組成物
JP4226395B2 (ja) 2003-06-16 2009-02-18 アルパイン株式会社 音声補正装置
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
MX2007007818A (es) 2004-12-22 2007-09-11 Theravance Inc Compuestos de indazol-carboxamida.
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
CN100585892C (zh) 2005-05-25 2010-01-27 皇家飞利浦电子股份有限公司 电致发光器件
CA2620476A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
US7317022B2 (en) 2005-06-07 2008-01-08 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptors agonists
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW201900217A (zh) 2005-12-22 2019-01-01 美商海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
AU2007207053B2 (en) 2006-01-17 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of Alzheimer's disease via GABA receptors
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
CA2646430A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CA2540218A1 (en) 2006-03-17 2007-09-17 Tenxc Wireless Inc. Asymmetric beams for spectrum efficiency
DE102006015449A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Eads Deutschland Gmbh Selbstleuchtender Körper und Verfahren zu seiner Herstellung
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
US7678792B2 (en) 2006-10-20 2010-03-16 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and PDGFR receptors
JP2010510250A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体アゴニスト活性を有するヒドリンダンアナログ
EP2096923B1 (en) 2006-11-27 2014-01-22 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
AU2007336893A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for PDK1 inhibition
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
WO2008112715A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
EP2139888A2 (en) 2007-03-28 2010-01-06 Array Biopharma, Inc. Imidazoý1,2-a¨pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
JP5313881B2 (ja) 2007-04-04 2013-10-09 興和株式会社 テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
AR066379A1 (es) 2007-05-02 2009-08-12 Boehringer Ingelheim Int Amidas de acido carboxilico su preparacion y su uso como medicamentos
CN101784274A (zh) 2007-06-15 2010-07-21 米申制药公司 抑制水肿因子和腺苷酸环化酶的方法和组合物
KR20130008625A (ko) 2007-06-20 2013-01-22 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 말론산술폰아미드 유도체 및 그 의약 용도
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
WO2009048152A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Unsaturated imine compound and use thereof for pest control
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
CA2702984C (en) 2007-10-19 2017-04-11 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
UA103018C2 (uk) 2008-02-22 2013-09-10 Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. Сполуки бензодіазепіну і фармацевтична композиція
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
US20090276250A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
JP2012506386A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１２０受容体アゴニストおよびその使用
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
US9040508B2 (en) 2008-12-08 2015-05-26 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
CN104592219B (zh) 2009-03-16 2017-04-12 住友化学株式会社 化合物、光学膜和光学膜的制造方法
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
AU2010232729A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US20110077250A1 (en) 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
EP2357176A1 (en) 2010-01-15 2011-08-17 Hybrigenics S.A. Amidoacridine derivatives useful as selective inhibitors of ubiquitin specific protease 7
PL2536706T3 (pl) 2010-02-11 2017-10-31 Celgene Corp Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
MX2013001970A (es) 2010-08-20 2013-08-09 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos de pirrolopirimidina y usos de los mismos.
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US20130203756A1 (en) 2010-10-29 2013-08-08 Jamie L. Bunda Isoindoline pde10 inhibitors
CN103649079B (zh) 2010-12-22 2016-11-16 Abbvie公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
EP3345901A3 (en) 2011-06-29 2018-09-12 President and Fellows of Harvard College Small molecules as antiaging agents
US9845482B2 (en) 2011-06-29 2017-12-19 The General Hospital Corporation Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
AU2012296662A1 (en) 2011-08-15 2014-03-27 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
JP6197031B2 (ja) 2012-05-24 2017-09-13 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジン類似体
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
US9976133B2 (en) 2012-06-20 2018-05-22 The Regents Of The University Of California Synzymes
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
CA2879341C (en) * 2012-07-26 2019-06-11 Glaxo Group Limited 2- (azaindol-2-yl) benzimidazoles as pad4 inhibitors
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
WO2014031986A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2014077321A1 (ja) 2012-11-15 2014-05-22 高砂香料工業株式会社 アルミニウム触媒
PL2935222T3 (pl) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Inhibitory PRMT5 i ich zastosowania
JP2016511744A (ja) 2012-12-21 2016-04-21 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５を阻害する方法
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
CN105658643B (zh) 2013-08-27 2019-03-01 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
TW201540711A (zh) 2014-02-27 2015-11-01 Ono Pharmaceutical Co 具有選擇性ｅｐ２促效劑活性的化合物
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
SG11201607794QA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Boehringer Ingelheim Int Heteroaryl syk inhibitors
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
ES2747249T3 (es) 2014-07-17 2020-03-10 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de 1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3-(4-((fenil)etinil)fenil)urea y compuestos relacionados como inhibidores de FLT3 para el tratamiento de cáncer
JP6556146B2 (ja) 2014-08-26 2019-08-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
EP3188730B1 (en) 2014-09-05 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
US10561748B2 (en) 2014-10-03 2020-02-18 Divya MAHESHWARI Anthranilic acid derivatives
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
AU2016264958B2 (en) * 2015-05-21 2020-10-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as PAD4 inhibitors
EP4129278A1 (en) 2015-07-03 2023-02-08 Lars Klareskog Methods and compounds for the alleviation and/or prevention of bone loss and/or pain
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
BR112018002709B1 (pt) 2015-08-12 2022-07-05 Syngenta Participations Ag Compostos, composição e método de combate, prevenção ou controle de doenças fitopatogênicas compreendendo o referido composto
US10065970B2 (en) 2015-09-08 2018-09-04 Genentech, Inc. Tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods of use
ES2989326T3 (es) 2015-10-21 2024-11-26 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos de benzolactama como inhibidores de la proteína cinasa
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CA3009428A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as s1p modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CN109071497B (zh) 2016-02-23 2021-10-22 帕德罗科治疗公司 Pad4杂芳基抑制剂
EP3472158A1 (en) 2016-06-16 2019-04-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
PT3478662T (pt) 2016-06-30 2020-12-09 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de azadecalina como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
CN108602802B (zh) 2016-07-26 2020-01-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN110099900B (zh) 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
US12012467B2 (en) 2017-03-28 2024-06-18 Regents Of The University Of Michigan Small molecule DCN1 inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2018208985A2 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
EP3642201A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag Isoindolinone derivatives as irak4 modulators
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
IL274762B2 (en) 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
WO2019126081A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as tlr inhibitors
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
WO2019160014A1 (ja) 2018-02-14 2019-08-22 富士フイルム株式会社 重合性液晶組成物、光学異方性膜、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
CN108358917B (zh) 2018-04-24 2020-06-19 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN112041296B (zh) 2018-04-28 2023-12-29 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
US12440486B2 (en) 2018-08-01 2025-10-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York RBP4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
WO2020029980A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
JP7008831B2 (ja) 2018-08-28 2022-01-25 富士フイルム株式会社 積層体および画像表示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
EP3946618A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
WO2021060432A1 (ja) 2019-09-27 2021-04-01 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
WO2021096238A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Yuhan Corporation Novel derivatives having 2,3-dihydro-1h-indene or 2,3-dihydrobenzofuran moiety or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JP7246512B2 (ja) 2019-11-15 2023-03-27 三菱電機株式会社 エッジ機器連携システム、エッジ機器連携方法及びプログラム
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202003463XA (en) 2020-05-28
JP7307723B2 (ja) 2023-07-12
FI3697785T3 (fi) 2023-04-03
ES2941512T3 (es) 2023-05-23
KR20200071752A (ko) 2020-06-19
HUE061607T2 (hu) 2023-07-28
US11426412B2 (en) 2022-08-30
AU2018352142B2 (en) 2022-08-25
RU2020114991A (ru) 2021-11-18
CA3076476A1 (en) 2019-04-25
IL272667B (en) 2022-09-01
BR112020007607A2 (pt) 2020-09-29
MX2020003341A (es) 2020-09-17
CN111225915B (zh) 2023-03-07
CN111225915A (zh) 2020-06-02
EP3697785B1 (en) 2022-12-28
KR102782563B1 (ko) 2025-03-14
PL3697785T3 (pl) 2023-08-07
WO2019077631A1 (en) 2019-04-25
PT3697785T (pt) 2023-04-03
RU2020114991A3 (sr) 2022-03-30
DK3697785T3 (da) 2023-04-03
US20200237771A1 (en) 2020-07-30
AU2018352142A1 (en) 2020-03-05
JP2021500330A (ja) 2021-01-07
ZA202002770B (en) 2021-10-27
IL272667A (en) 2020-03-31
EP3697785A1 (en) 2020-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7307723B2 (ja) Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ－ピリジン化合物
KR102824574B1 (ko) Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
RS62094B1 (sr) Inhibitor površinskog antigena virusa hepatitisa b
EP4633739A1 (en) Compounds and composition for targeting tp53-y220c mutants
RU2782743C2 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
RU2782743C9 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
HK40036619A (en) Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
HK40036619B (en) Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CN103755710B (zh) 一类2,5-二氮杂双环庚烷类化合物及其应用
US20250302842A1 (en) Heterocyclic compounds useful for treatment of cancers
CN116217543A (zh) 一种新的ccr3抑制剂化合物及其用途
HK40028776B (en) Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HK40028776A (en) Heterocyclic compounds as pad inhibitors