DE60205234T2 - 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate als urotensin ii rezeptor-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Derivate der allgemeinen Formel 1 und ihre Verwendung als Wirkstoffe bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf verwandte Aspekte, einschließlich Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, und insbesondere ihre Verwendung als neurohormonale Antagonisten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Urotensin II ist ein cyclisches 11-Aminosäurepeptid, das eine gewisse Sequenzähnlichkeit mit Somatostatin-14 aufweist, aber nicht damit homolog ist. Urotensin II wurde zunächst isoliert und aus Fischrückenmark sequenziert (Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS. Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. „Urophysiology" and the caudal neurosecretory system of fishes. Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533–552), und ist seitdem in einer breiten Vielzahl von Wirbeltierspezies und wirbellosen Spezies gefunden worden. Menschliches Urotensin II wird in einer Preproform aus einem einzigen Gen, das sich am Chromosom 1p36.21 befindet, synthetisiert, und zwei cDNA-Spleißvarianten, die sich in ihrer vermeintlich einzigen Peptidsequenz unterscheiden, sind aus dem menschlichen Kolontumor und der menschlichen Plazenta isoliert worden (GenBank Accession Nr. 095399). Die vermeintliche zweibasige Prohormonkonvertase-Spaltstelle wird streng über die Spezies erhalten. Das reife 11-Aminosäurepeptid enthält eine C-terminale Disulfid-überbrückte 6-Aminosäureschleife, die ebenso streng erhalten wird, während der N-terminale Anteil des reifen cyclischen Peptids beachtlich über der Spezies variieren kann.
  • Urotensin II übt wirksame und komplexe hemodynamische Wirkungen bei Säugern aus (Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar NV, Ohlstein EH, Willette RN. „Differential vasoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat, mouse, dog, pig, marmoset and cynomolgus monkey." Br. J. Pharmacol. (2000) 131, 1262–1274, Douglas, SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R „Human Urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat, mouse, dog and primate." J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl 1: S163–6). Das Peptid zieht isolierte Säugerarterien effektiv zusammen. Die Wirksamkeit der Gefäßzusammenziehung ist eine Größenordnung, die größer als die von Endothelin-1 ist. Diese Wirkungen scheinen teilweise über die Wirkungen von Urotensin II auf einem G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit dem Namen GPR-14 oder SENR übertragen zu werden (Ames RS, et al. „Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14." Nature. (1999) 401, 282–6, Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino M. „Urotensin II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor, SENR(GPR14)" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 265, 123–9, Liu Q, Pong SS, Zeng Z, et al. „Identification of urotensin II as the endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174–178). GPR14 wird in arteriellen (aber nicht venösen) Glattmuskelzellen, an atrialen und ventrikulären Herzmyozyten, in der Bauchspeicheldrüse, der Niere und im Gehirn exprimiert.
  • Zusätzlich zu seinen gefäßzusammenziehenden Wirkungen wirkt sich Urotensin II wirksam auf die atriale und ventrikuläre Muskelkontraktion aus (Russell FD, Molenaar P und O'Brien DM „Cardiostimulant effects of urotensin-II in human heart in vitro". Br J Pharmacol (2001) 132,5–9).
  • Urotensin II stimuliert die Zellproliferation, Migration und Kollagensynthese in Herzfibroblasten (Tzandis A, et al., „Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling cardiomyocytes via G(alpha)q- and Ras-dependent pathways". J. Am. Coll. Cardiol. (2001) 37, 164A.) und in Neugeborenenmyozyten (Zou Y, Nagai R und Yamazaki T, „Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats". FEBS Lett (2001) 508, 57–60). Urotensin II wird durch Krebszellinien produziert und sein Rezeptor wird ebenso in diesen Zellen exprimiert. (Takahashi K, et al., „Expression of urotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells". Peptides (2001) 22, 1175–9).
  • Urotensin II moduliert die Glukose-stimulierte Pankreasfreisetzung von Insulin (Silvestre RA, et al., „Inhibition of insulin release by urotensin II – a study on the perfused rat pancreas". Horm Metab Res (2001) 33, 379–81).
  • Erhöhte Zirkulationsniveaus von Urotensin II werden bei Menschen, die für Höhenlungenödem anfällig sind, und bei Patienten, die auf eine Nierentransplantation warten, nachgewiesen (Totsune K, et al., „Role of urotensin II in patients on dialysis". Lancet (2001) 358, 810–1).
  • Urotensin II und sein Rezeptor werden im Rückenmark und im Gehirngewebe festgestellt, und eine intrazerebroventrikuläre Infusion von Urotensin II in Mäuse löst Verhaltensveränderungen aus (Gartlon J, et al., „Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats". Psychopharmacology (Berlin) (2001) 155, 426–33).
  • Es wird folglich erwartet, daß sich die Substanzen mit der Fähigkeit, die Wirkungen von Urotensin II zu blockieren, bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten als nützlich herausstellen. WO-2001/45694 offenbart bestimmte Sulfonamide als Urotensin-II-Rezeptorantagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht verbunden sind. WO-2001/45700 offenbart bestimmte Pyrrolidine als Urotensin-II-Rezeptorantagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht verbunden sind. WO-2001/45711 offenbart bestimmte Pyrrolyl- und Pyridylderivate als Urotensin-II-Rezeptorantagonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem Urotensin-II-Ungleichgewicht verbunden sind. WO-2002/00606 offenbart bestimmte Biphenylverbindungen, die als Urotensin-II-Rezeptorantagonisten nützlich sind, und WO-2002/02530 offenbart ebenso bestimmte Verbindungen, die als Urotensin-II-Rezeptorantagonisten nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate, die neue Zusammensetzungen von Bedeutung sind, und die Urotensin-II-Rezeptorantagonisten sind. EP 0 501 693 offenbart ebenso 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate, aber mit einem unterschiedlichen Substitutionsmuster, insbesondere an dem Ringstickstoff, und diese Verbindungen weisen offensichtlich keine Urotensin-II-Antagonistenaktivität auf.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel 1
    Figure 00040001
    Allgemeine Formel 1 worin
    X -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2- darstellt;
    Y Sauerstoff, NH darstellt;
    n die Zahlen 1 oder 2 darstellt;
    Z Chinolin-4-yl, das mit C1-C4-Alkyl in den Stellungen 2, 6 oder 8 monosubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl in den Stellungen 2,6 oder 2,8 disubstituiert sein kann; [1,8]Naphthyridin-4-yl, das in Stellung 7 mit C1-C4-Alkyl substituiert sein kann; Pyridin-4-yl, das in Stellung 2 mit R7R8N- und außerdem in Stellung 6 mit Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann; darstellt;
    R1 Naphthalin-1-yl; Naphthalin-2-yl; Benzo[1,3]dioxol-5-yl; Benzyl oder mono-, di- oder tri-substituiertes Benzyl, das an dem Phenylring unabhängig mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano substituiert ist; Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, das unabhängig mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano substituiert ist; darstellt;
    R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl darstellt oder mit R1 eine Styrylgruppe mit E- oder Z-Geometrie bildet, wobei der Phenylring in der Styrylgruppe mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl sein kann, das unabhängig mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano substituiert ist;
    R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-C5-Alkenyloxy darstellen und R5 außerdem R7R8NCO darstellt;
    R4 und R5 zusammen mit dem Phenylring einen fünf- oder einen sechsgliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält;
    R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl darstellen oder zusammen mit dem N einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden;
    und gegebenenfalls reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische aus Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen und Gemische aus diastereomeren Racematen sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Lösungsmittelkomplexe und morphologischen Formen.
  • Bei den Definitionen der allgemeinen Formel 1 bedeutet der Ausdruck ,C1-C4-Alkyl' gerad- oder verzweigtkettige Gruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen; oder cyclische Alkylgruppen mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele von C1-C4-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck ,C1-C4-Alkyloxy' bedeutet eine Gruppe der Formel C1-C4-Alkyl-O-, wobei der Ausdruck ,C1-C4-Alkyl' die zuvor angegebene Bedeutung aufweist. Bevorzugte Beispiele von Niederalkyloxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
  • Der Ausdruck ,C2-C5-Alkenyloxy' bedeutet eine Gruppe der Formel C2-C5-Alkenyl-O-, wobei der Ausdruck ,C2-C5-Alkenyl' eine gradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bevorzugte Beispiele von Niederalkenyloxygruppen sind Allyloxy oder Propenyloxy.
  • Der Ausdruck ,Aryl' bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten, vorzugsweise ein oder zwei Substituenten trägt, jeweils unabhängig ausgewählt aus Cyano, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C1-C4-Alkyloxy, C2-C5-Alkenyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Carboxy und dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Arylgruppen sind Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, Naphthalin-1-yl und Naphthalin-2-yl.
  • Der Ausdruck ,Aralkyl' bedeutet eine C1-C4-Alkylgruppe, wie zuvor definiert, wobei ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe ersetzt worden ist, wie zuvor definiert. Bevorzugte Beispiele von Aralkylgruppen sind Benzyl und Benzyl, das in dem Phenylring mit Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy oder Halogen substituiert ist.
  • Der Ausdruck ,Aralkyloxy' bedeutet eine Gruppe der Formel Aralkyl-O-, wobei der Ausdruck ,Aralkyl' die zuvor angegebene Bedeutung aufweist. Bevorzugte Beispiele von Aralkyloxy sind Benzyloxy und Phenethyloxy.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Diese umfassen irgendwelche Salze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, p-Tolylsulfonsäure und dergleichen, oder falls die Verbindung von Formel 1 hinsichtlich der Beschaffenheit mit einer anorganischen Base, wie eine Alkali- oder Erdalkalibase, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze usw., sauer ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt unterschiedliche Solvatisierungskomplexe von Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann separat stattfinden, beispielsweise als Folge der hygroskopischen Eigenschaften einer anfangs wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel 1.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem unterschiedliche morphologische Formen, beispielsweise kristalline Formen, von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze und Solvatisierungskomplexe. Spezielle heteromorphe Verbindungen können unterschiedliche Auflösungseigenschaften, Stabilitätsprofile und dergleichen zeigen, und werden alle in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemischen aus Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomeren Racematen und Gemischen aus diastereomeren Racematen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt all diese Formen. Sie werden durch stereoselektive Synthese oder durch Trennung von Gemischen in einer an sich bekannten Weise, d.h. durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC, Kristallisation usw. hergestellt.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00070001
    Allgemeine Formel 2 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 3
    Figure 00070002
    Allgemeine Formel 3 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 4
    Figure 00080001
    Allgemeine Formel 4 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 5
    Figure 00080002
    Allgemeine Formel 5 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 6
    Figure 00080003
    Allgemeine Formel 6 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 7
    Figure 00090001
    Allgemeine Formel 7 worin R1, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 8
    Figure 00090002
    Allgemeine Formel 8 worin Ph Phenyl; mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl ist, das unabhängig mit Wasserstoff C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen oder Cyano substituiert ist; R3, R4, R5, R6, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 9
    Figure 00090003
    Allgemeine Formel 9 worin R1, R2, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 10
    Figure 00100001
    Allgemeine Formel 10 worin R1, R2, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 11
    Figure 00100002
    Allgemeine Formel 11 worin R1, R2, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 12
    Figure 00100003
    Allgemeine Formel 12 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 13
    Figure 00110001
    Allgemeine Formel 13 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 14
    Figure 00110002
    Allgemeine Formel 14 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 15
    Figure 00110003
    Allgemeine Formel 15 worin die 1-Stellung des 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinringsystems die absolute R-Stereochemiekonfiguration aufweist; R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 16
    Figure 00120001
    Allgemeine Formel 16 worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyloxy sind; R1, R2 und Z die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind:
    1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[(E)-2-(2,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[(E)-2-(2,5-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(2,3-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(2,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(2,5-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(3,5-Bis-triflourmethyl-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{1-[2-(4-Flour-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[3-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-(2-methylchinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[3-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-naphthalin-2-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-naphthalin-2-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenoxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[3-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-(2-methylchinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[3-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(2,6-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3-Flour-5-triflourmethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(4-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(4-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{3-[1-(3,4-Diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{3-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,3,8,9-tetrahydro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isochinolin-7-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,3,8,9-tetrahydro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isochinolin-7-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzhydryl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzhydryl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzhydryl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-[2-(1-Benzyl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(1-phenyl-propyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(1-phenyl-propyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[(R)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[(R)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff
    1-{2-[(R)-1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[7-Benzyloxy-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-2-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäuremethylamid
    1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-2-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäurepropylamid
    1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-2-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäuredimethylamid
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(7-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-4-yl)-harnstoff
    1-[2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff
    1-[2-(Benzyl-methyl-amino)-6-methyl-pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-[2-(methyl-phenyl-amino)-pyridin-4-yl]-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-pyrrolidin-1-yl-pyridin-4-yl)-harnstoff
    1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methylamino-1-yl-pyridin-4-yl)-harnstoff
    Chinolin-4-yl-carbamisäure-2-(6,7-dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-2-(1-benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-2-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-(1-benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-(6,7-dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-[1-(3,4-diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propylester
    Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propylester.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wirkungen von Urotensin II zu inhibieren, können die beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit einer Erhöhung der Gefäßzusammenziehung, Proliferation und anderen Krankheitszuständen, verbunden mit den Wirkungen von Urotensin II, verbunden sind. Beispiele solcher Krankheiten sind Hypertonie, Atherosklerose, Angina oder Herzmuskelblutleere, kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Nierenischämie, chronische Nierenkrank heit, Nierenversagen, Schlaganfall, Hirngefäßspasmus, Hirnischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Diabetes, diabetische Arterienerkrankung, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Höhenlungenödem, Raynaud-Syndrom, portale Hypertonie, Schilddrüsenfehlfunktion, Lungenödem, pulmonaler Hochdruck oder Lungenfibrose. Sie können ebenso zur Vorbeugung von Restenose nach Ballon- oder Stentangioplastie, Krebs, Prostatahypertrophie, Erektionsfehlfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische Bronchitis, Asthma, gramnegative Blutvergiftung, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, Komplikationen der Gefäß- und Herzmuskelchirurgie oder nach der Organtransplantation, Komplikationen der Cyclosporinbehandlung, Schmerz, Abhängigkeit, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, Angst, Zwangssyndrom, epileptische Anfälle, Streß, Depression, Demenz, Nerven-Muskel-Erkrankungen, neurodegenerative Krankheiten sowie andere Krankheiten, die mit der Dysregulation von Urotensin II oder Urotensin-II-Rezeptoren verbunden sind, verwendet werden.
  • Diese Zusammensetzungen können in enteraler oder oraler Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen, in nasaler Form wie Sprays oder rektal in Form von Zäpfchen verabreicht werden. Diese Verbindungen können ebenso in intramuskulärer, parenteraler oder intravenöser Form, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen verabreicht werden.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen von Formel 1 sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit anorganischen und/oder organischen Trägerstoffen, die in der Pharmaindustrie nützlich sind, wie Laktose, Mais oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze von diesen Materialien, enthalten.
  • Für Gelatinekapseln können Pflanzenöle, Wachse, Fette, flüssige oder halbflüssige Polyole usw. verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen und Sirups werden beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Glukose usw. verwendet. Injektionsmittel werden unter Verwendung von beispielsweise Wasser, Polyolen, Alkoholen, Glycerin, Pflanzenölen, Lecithin, Liposomen usw. hergestellt. Zäpfchen werden unter Verwendung von natürlichen oder hydrierten Ölen, Wachsen, Fettsäuren (Fette), flüssigen oder halbflüssigen Polyolen usw. hergestellt.
  • Die Zusammensetzungen können außerdem Konservierungsmittel, Stabilisations-verbessernde Substanzen, Viskositäts-verbessernde oder -regulierende Substanzen, Löslichkeits-verbessernde Substanzen, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacks-verbessernde Verbindungen, Salze, um den osmotischen Druck zu verändern, Puffer, Antioxidationsmittel usw. enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können ebenso in Kombination mit ein oder mehreren anderen therapeutisch nützlichen Substanzen, beispielsweise α- und β-Blocker, wie Phentolamin, Phenoxybenzamin, Atenolol, Propranolol, Timolol, Metoprolol, Carteolol, Carvedilol usw.; mit Vasodilatatoren, wie Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Flosequinan usw.; mit Calciumantagonisten, wie Diltiazem, Nicardipin, Nimodipin, Verapamil, Nifedipin usw.; mit Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, wie Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril usw.; mit Kaliumkanalaktivatoren, wie Pinacidil, Chromakalim usw.; mit Angiotensinrezeptorantagonisten, wie Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Eprosartan, Telmisartan und Tasosartan usw.; mit Diuretika, wie Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetolamid, Bumetanid, Furosemid, Metolazon, Chlortalidon usw.; mit Sympathikolytika, wie Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin usw.; mit Endothelinrezeptorantagonisten, wie Bosentan, Tezosentan, Darusentan, Atrasentan, Enrasentan oder Sitaxsentan usw.; mit antihyperlipidemischen Mitteln, wie Lovastatin, Pravistatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin usw.; und andere Therapeutika verwendet werden, die dazu dienen, hohen Blutdruck, Gefäßkrankheit oder andere Erkrankungen, die oben aufgelistet sind, zu behandeln.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren, aber sollte an die spezielle Situation angepaßt werden. Im allgemeinen sollte die Dosierung, die täglich in oraler Form verabreicht wird, zwischen etwa 3 mg und etwa 3 g, vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1 g, besonders bevorzugt zwischen 5 mg und 300 mg, pro Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg liegen. Die Dosierung sollte vorzugsweise in 1 bis 3 Dosierungen von gleichem Gewicht pro Tag verabreicht werden. Üblicherweise sollten Kinder niedrigere Dosierungen, die dem Körpergewicht und dem Alter angepaßt werden, erhalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, gemäß der nachstehend dargestellten allgemeinen Reak tionsfolge hergestellt werden. Aus Gründen der Einfachheit und Klarheit werden nur wenige der möglichen Synthesewege, die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 führen, beschrieben.
  • Für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die allgemeinen Synthesewege, die in den Schemen A bis E dargestellt sind, eingesetzt werden. In einigen Fällen können eine oder eine andere der verschiedenen Gruppen (R1 bis R9, X, Y, Z, n) mit der Anordnung, die in den Schemen A bis E dargestellt ist, nicht kompatibel sein, und wird so die Verwendung von Schutzgruppen erforderlich machen. Die Verwendung von Schutzgruppen ist in der Technik allgemein bekannt (siehe beispielsweise Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience, 1981). Spezielle Gruppen, die den Schutz benötigen können, sind Amine (geschützt als Amide oder Carbamate), Alkohole (geschützt als Ester oder Ether) und Carbonsäuren (geschützt als Ester). Für die Zwecke dieser Erläuterung wird vermutet, daß diese Schutzgruppen, wenn sie notwendig sind, an der richtigen Stelle sind.
  • 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline und 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[c]azepine der allgemeinen Struktur I in den Schemen A bis C sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in racemischer oder optisch aktiver Form durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise können sie durch eine ringschließende Kondensationsreaktion von Amiden, die aus den entsprechenden Phenylethylaminen oder Phenylpropylaminen und der geeigneten Carbonsäure unter der Wirkung von POCl3 oder PCl3 stammen, gefolgt von der Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie NaBH4, hergestellt werden (Whaley WM, Govindachari TR „The preparation of 3,4-dihydroisochinolines and related compounds by the Bischler-Napieralski reaction." Org. React. (1951) 6, 74–106. Finkelstein J, Chiang E, Brossi A „Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,2,3,3,4,4,-heptamethyl-6,7-dimethoxyisochinoline and related compounds as potential hypotensive agents." J. Med. Chem. (1971) 14, 584–588. Ukaji Z, Shimizu Y, Kenmoku Y, Ahmend A, Inomata K „Catalytic asymmetric addition of dialkylzinc to 3,4-dihydroisochinoline-N-oxides utilizing tartaric acid ester as a chiral auxiliary." Bull. Chem. Soc. Jpn. (2000), 73, 447–452. Zheng W, Nikulin VI, Konkar AA, Vansal SS, Shams G, Feller DR, Miller DD „2-Amino-4-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines: novel selective beta-3-adrenoceptor antagonists. J Med Chem (1999), 42, 2287–2294). Im wesentlichen enantiomerenreine 1-substituierte 2-Tetrahydroisochinolin- und 1-substituierte 2-Tetrahydrobenzazepin-Derivate werden durch analoge Verfahren hergestellt (Polniaszek R. P. et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859–4863). Der Schlüsselschritt dieser asymmetrischen Synthese ist eine stereoselektive Hydridreduktion eines chiralen Iminiumions, erhalten durch die Bischler-Napieralski-Reaktion. Für die Herstellung von (R)-1-substituierten 2-Tetrahydroisochinolin-Derivaten wird die Chiralität, die in dem Substrat vorliegt, aus dem kommerziell erhältlichem (R)-(+)-α-Phenethylamin abgeleitet.
  • Gemäß den Schemen A oder B werden die geeigneten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline oder 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[c]azepine der allgemeinen Struktur I mit geeignet geschützten Aminoalkylhalogeniden II oder Hydroxyalkylhalogeniden III N-alkyliert. Die Entfernung der Schutzgruppe stellt die Amine IV oder Alkohole V bereit. Die Zwischenprodukte IV und V werden außerdem zu den Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 durch schrittweise Behandlung mit einem Carbonylierungsmittel, wie Carbonyldiimadazol, gefolgt von der Reaktion mit einem geeigneten Amin VI in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhexamethyldisilazid, abgebaut. Dies stellt die Endverbindungen VII und VIII bereit, die der allgemeinen Formel 1 entsprechen, worin Y NH oder O ist und worin n, X, Z und R1 bis R6 die Definitionen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben werden.
  • Figure 00240001
  • Schema C:
    Figure 00250001
  • Ein alternativer Syntheseweg für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird in Schema C dargestellt. Dort werden Carbonsäuren der allgemeinen Struktur IX zu ihrem entsprechenden Acylazid beispielsweise durch die Behandlung mit DPPA in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, umgewandelt. Das rohe Acylazid wird der thermischen Umlagerung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unterzogen, um das entsprechende Isocyanat bereitzustellen. Die Reaktion des rohen Isocyanats mit Alkylaminen der allgemeinen Struktur IV oder mit Alkylalkoholen der allgemeinen Struktur V stellt die Zielverbindungen VII oder VIII bereit, worin n, X, Y, Z und R1 bis R6 die Definitionen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Ein alternativer Syntheseweg für Verbindungen der allgemeinen Forme 1 wird in Schema D dargestellt. Dort werden 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Struktur I mit Verbindungen der allgemeinen Struktur X (Russell RK et al. „Thiophene Systems. 9 Thienopyrimidinedione Derivatives as Potential Antihypertensive Agents" J Med Chem 1988, 31, 1786–1793) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, in Gegenwart einer Fängerbase, wie NaHCO3 oder Di-isopropylethylamin, N-alkyliert, um die Zielverbindungen XI bereitzustellen, worin n, X, Y, Z und R1 bis R6 die Definitionen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  • Schema D:
    Figure 00260001
  • Die Herstellung der erforderlichen Zwischenprodukte der allgemeinen Struktur X wird in Schema E dargestellt, worin Y, Z und n die in der allgemeinen Formel 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und Hal für ein Halogenatom, wie Chlorid, steht. Kommerziell erhältliche oder allgemein bekannte Heteroarylamine der allgemeinen Struktur VI werden mit kommerziell erhältlichen oder allgemein bekannten Halogenalkylisocyanaten oder Halogenalkylchlorformiaten umgesetzt. Alternativ werden die Verbindungen der allgemeinen Struktur X durch die Reaktion des Isocyanats, das aus Heteroarylcarbonsäuren IX stammt, hergestellt.
  • Schema E:
    Figure 00260002
  • Die vorhergehende allgemeine Beschreibung der Erfindung wird nun durch eine Vielzahl von Beispielen, die den Umfang der Erfindung überhaupt nicht begrenzen, weiter dargestellt.
  • Beispiele
  • Liste der Abkürzungen:
    • AcOH
      Essigsäure
      BSA
      Rinderserumalbumin
      CDI
      Carbonyldiimidazol
      DIPEA
      Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DPPA
      Diphenylphosphorylazid
      sEDC
      N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid
      EDTA
      Ethylendiamin-tetra-essigsäure
      EtOAc
      Ethylacetat
      Et2O
      Diethylether
      Hex
      Hexan
      HOBt
      1-Hydroxybenzotriazol
      HPLC
      Hochleistungsflüssigchromatographie
      HV
      Hochvakuumbedingungen
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie
      LAH
      Lithiumaluminiumhydrid
      McOH
      Methanol
      min
      Minuten
      MHz
      Megahertz
      NaHMDS
      Natriumbis(trimethylsilyl)amid
      NMR
      Kernspinresonanz
      ppm
      Teile pro Million
      PBS
      Phosphat-gepufferte Salzlösung
      PyBOP
      (Benzotriazol-1-yloxy)-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
      RT
      Raumtemperatur
      ges.
      gesättigt
      TEA
      Triethylamin
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      TLC
      Dünnschichtchromatographie
      tR
      Retentionszeit
  • Die Reaktionen wurden routinemäßig unter einer inerten Atmosphäre, wie N2-Gas, in luftgetrockneter Glasware durchgeführt. Die Lösungsmittel wurden, wie sie vom Verkäufer erhalten werden, verwendet. Die Verdampfungen wurden in einem Rotationsverdampfer bei reduziertem Druck und einer Wasserbadtemperatur von 50°C durchgeführt. LC-MS-Charakterisierungen wurden auf einer Finnigan HP1100 Plattform unter Verwendung einer ESI-Ionisierungsweise und Positivionennachweis mit einem Navigator AQA Detektor durchgeführt. Die analytischen Flüssigchromatographietrennungen wurden auf einer C18-Säule von 4,6 × 30 mm Dimensionen und einer mobilen Phase, bestehend aus einem 6-Minuten-Gradienten von 2 bis 95% CH3CN in Wasser, das 0,5% Ameisensäure enthält, bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,45 ml/min, durchgeführt. Die Retentionszeit (tR) wird in min angegeben. TLC wurde auf vorbeschichteten Kieselgel 60 F254 Glasrückenplatten (Merck) durchgeführt.
  • Die präparative HPLC wurde auf einer Varian/Gilson-Plattform unter Verwendung einer C18-Säule von 21 × 60 mm Dimensionen und einer mobilen Phase, bestehend aus einem Gradienten von 2 bis 95% CH3CN in Wasser, das 0,5% Ameisensäure enthält, durchgeführt.
  • Herstellung von Zwischenprodukten, Beispiel A A1. (4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    Figure 00280001
  • 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethylamin
  • Zu einer Suspension aus LiAlH4 (1,76 g, 46,4 mmol) in THF (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung aus 1,3-Dimethoxy-5-(2-nitro-vinyl)-benzol (2,43 g, 11,6 mmol; Gairaud CB, Lappin GR, J Org Chem 1953, 18, 1) in THF (70 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min bei dieser Temperatur und dann unter Rückfluß für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die anschließende Zugabe von 2N NaOH (20 ml) gequencht und für weitere 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die wässerige Lösung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • N-[2-(3.5-Dimethoxyphenol)-ethyl]-2-(4-fluor-phenyl)-acetamid
  • Zu einer Lösung aus 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethylamin (1,01 g, 5,57 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde 4-Fluorphenylessigsäure (860 mg, 5,57 mmol), PyBOP (3,17 g) und N-Ethyldiisopropylamin (2,2 ml, 12,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 14 h gerührt. Wasser (60 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc (4 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (EtOAc/Hex, 7:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • 1-(4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-2-(4-fluor-phenyl)-acetamid (404 mg, 1,27 mmol) in CH3CN (3 ml) wurde POCl3 (350 μl, 3,82 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 30 min gerührt. Die Konzentration unter reduziertem Druck ergibt ein restlichtes Öl, das in McOH (10 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde portionsweise NaBH4 (340 mg, 8,61 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf RT erwärmen und wurde für 14 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (15 ml) gegossen und viermal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH, 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurde.
  • Beispiele A2–A4
  • Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden durch das Verfahren von Beispiel A1 hergestellt:
    • A2. 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A3. 1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A4. 1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • A5. 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl] -6,8-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-isochinolin
    Figure 00300001
  • N-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-(4-fluor-phenyl)-propionamid
  • 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethylamin (1,20 g, 6,62 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (50 ml) gelöst und 3-(4-Fluorphenyl)-propionsäure (1,113 g, 6,62 mmol), PyBOP (3,77 g) und DIPEA (2,61 ml, 15 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 14 h gerührt. Wasser (60 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc (4 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (EtOAc/Hex, 7:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-isochinolin
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-(4-fluor-phenyl)-propionamid (1,25 g, 3,77 mmol) in CH3CN (12 ml) wurde POCl3 (1,04 ml, 11 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 30 min gerührt. Die Konzentration unter reduziertem Druck ergibt ein restliches Öl, das in McOH (35 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde portionsweise NaBH4 (1,00 g, 26,4 mmol) bei 0°C zugegeben und das Reaktionsgemisch konnte sich auf RT erwärmen und wurde für 14 h gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (40 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (4 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH, 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde.
  • Beispiele A6–A7
  • Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel A5 hergestellt:
    • A6. 1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A7. 1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • A8. 6,7-Dimethoxy-1-[2-(3-methoxy-phenyl-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    Figure 00310001
  • N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl-ethyl]-3-(3-methoxy-phenyl)-propionamid
  • Zu einer Suspension aus 3-(3-Methoxy-phenyl)-propionsäure (1,19 g, 6,62 mmol) und 3-Dimethylamino-propyl)-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (1,33 g, 6,95 mmol) in THF (20 ml) wurde 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylamin (1,20 g, 6,62 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT für 14 h gerührt. Das Gemisch wurde auf H2O (100 ml) und EtOAc (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 10% Zitronensäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 6,7-Dimethoxy-1-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • Zu einer Lösung aus N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-(3-methoxy-phenyl)-propionamid (2,21 g, 6,44 mmol) in THF (50 ml) wurde POCl3 (4,91 g, 32,2 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde mit Methanol (20 ml) behandelt und erneut eingedampft. Der Rest wurde in absolutem Methanol (40 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und NaBH4 (1,21 g, 32,0 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei RT für 16 h gerührt und dann eingedampft. Zu diesem Rest wurde Wasser (150 ml) zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiele A9–A45
  • Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel A8 hergestellt:
    • A9. 1-[(E)-2-(2,3-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A10. 1-[(E)-2-(2,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A11. 1-[(E)-2-(2,5-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A12. 1-[2-(2,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A13. 1-[2-(2,5-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A14. 1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A15. 1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A16. 1-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    • A17. 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A18. 6,7-Dimethoxy-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A19. 6,7-Dimethoxy-1-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A20. 6,7-Dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A21. 6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A22. 1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A23. 1-(2,6-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A24. 1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A25. 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-timethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A26. 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A27. 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A28. 1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A29. 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A30. 1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A31. 1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A32. 1-Benzhydryl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A33. 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A34. 1-Benzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A35. 6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]dioxino[2,3-g]isochinolin
    • A36. 6,7-Dimethoxy-1-(1-phenyl-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A37. 6,7-Dimethoxy-1-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A38. 6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A39. 6,7-Dimethoxy-1-(3-methoxy-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A40. 6,7-Dimethoxy-1-(4-methoxy-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A41. 6,7-Dimethoxy-1-naphthalin-2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A42. 6,7-Dimethoxy-1-phenoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A43. 7-Benzyloxy-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A44. 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • A45. 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin
    Figure 00330001
  • 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propionamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propionsäure (10,0 g, 47,6 mmol) in trockenem THF (175 ml) wurde unter Stickstoff TEA (7,3 ml, 52,4 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf –10°C abgekühlt, bevor Ethylchlorformiat (5,0 ml, 52 mmol) tropfenweise zugegeben wurde. Nach dem Rühren bei –10°C (20 min) wurde Ammoniumhydroxid (25% in Wasser, 105 ml) in THF (105 ml) zugegeben und das Gemisch bei –15°C für 30 min und dann bei RT für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, dreimal mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propylamin
  • Eine Lösung aus 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propionamid (11,1 g, 53,0 mmol) in wasserfreiem THF (400 ml) wurde langsam zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension aus LiAlH4 (4,02 g, 106 mmol) in wasserfreiem THF (170 ml) zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch unter Rückfluß für 2 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden H2O (5 ml) und NaOH 1 N (5 ml) tropfenweise zugegeben, um den Überschuß an Hydrid zu zersetzen. Die Suspension wurde filtriert und eingedampft. Der Rest wurde zwischen H2O (40 ml) und CH2Cl2 (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
  • 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-[3,4-dimethoxy-phenyl)-propyl]-acetamid
  • Eine Lösung aus 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propylamin (12,5 g, 64,1 mmol) und TEA (10 ml, 71,8 mmol) in wasserfreiem THF (70 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und (3,4-Dimethoxy-phenyl)-acetylchlorid (13,8 g, 64,1 mmol) in THF (28 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren bei RT für 13 h unter Stickstoff wurde eine gesättigte wässerige NaHCO3-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rest wurde mit Toluol gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten wurde.
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin
  • Ein Gemisch aus 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propyl]-acetamid (6,16 g, 16,5 mmol) und POCl3 (4,95 ml, 54,1 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (185 ml) wurde unter Rückfluß für 4 h unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rest wurde in McOH (125 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und NaBH4 (4,31 g, 114 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 2 h unter Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch in H2O gegossen und dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch Rohöl erhalten wurde. Die Flashchromatographie (CH2Cl2/MeOH: 9/1) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl.
  • A46. 1-(2-(2,3-Difluor-phenyl-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    Figure 00350001
  • 3-(2,3-Difluor-phenyl)-propionsäure
  • Zu einer Suspension aus 2,3-Difluor-zimtsäure (2,94 g, 16 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Pd (10% auf Kohlenstoff, 50 mg) zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasserstoff (7,5 bar) für 15 h behandelt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch die Titelverbindung bereitgestellt wurde.
  • 1-[2-(2,3-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • Die Verbindung wurde aus 3-(2,3-Difluor-phenyl)-propionsäure und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin gemäß dem Verfahren von Beispiel A8 hergestellt.
  • Beispiel A47
  • Das folgende Ausgangsmaterial wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel A46 hergestellt:
    • A47. 1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • A48. 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-carbonsäuredimethylamid
    Figure 00350002
  • 2-{4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-vinylamin
  • Eine gerührte Suspension aus LAH (8,0 g, 0,21 mol) in THF (300 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 4-Benzyloxy-3-methoxynitrostyrol (15,0 g, 52,6 mmol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das grüne Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur über 0,5 h erwärmen und wurde dann unter Rückfluß 4 h erhitzt. Das graue Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser (8 ml), 15% wässerigem NaOH (8 ml) und Wasser (24 ml) behandelt. Die resultierende graue Suspension wurde bei 50°C für 20 min gerührt. Die resultierende gelbe Suspension wurde filtriert und der Rest wurde mit EtOAc gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl bereitgestellt wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • N-[2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-vinyl]-2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetamid
  • Ein Gemisch aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure (10,6 g, 51,7 mmol) und 2-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-vinylamin (12,1 g, 47 mmol) in Toluol (100 ml) wurde unter Rückfluß in einer Dean-Stark-Vorrichtung für 17 h erhitzt. Die Reaktion konnte sich auf RT abkühlen. Die Filtration ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle. Das Filtrat wurde erneut unter Rückfluß in einer Dean-Stark-Vorrichtung für 16 h erhitzt und konnte sich auf RT abkühlen. Die Filtration stellte einen zweiten Teil der Titelverbindung als gelbe Kristalle bereit. Die zwei Chargen wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 7-Benzyloxy-1-(3,4-dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • Zu einer Suspension aus N-[2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-vinyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamid (13,3 g, 30 mmol) in CH3CN (100 ml) wurde bei RT tropfenweise Phosphoroxychlorid (8,1 ml, 13,5 g, 88 mmol) zugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt und die resultierende gelbe Lösung wurde unter Rückfluß für 3 h erhitzt. Die dunkelgelbe Lösung konnte sich abkühlen und wurde zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde in McOH (100 ml) aufgenommen und eingedampft, wodurch ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Das Material wurde in McOH (100 ml) wieder gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. NaBH4 (3,61 g, 95 mmol) wurde portionsweise unter Gasentwicklung und einer starken Exotherme zugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde bei RT für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt, und die wässerige Phase wurde mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewa schen und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-ol.
  • Zu einer Lösung aus 7-Benzyloxy-1-(3,4-dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (14,1 g, 30 mmol) in McOH (150 ml) und 1,2-Dichlorbenzol (30 ml) wurde 50% Pd auf Holzkohle (500 mg) zugegeben. Der Reaktionsbehälter wurde mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck gespült. Nach dem Rühren bei RT für 16 h wurde das Reaktionsgemisch durch Hyflo filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten wurde, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-ol (9,6 g, 28 mmol) in Isopropanol (30 ml) wurden tropfenweise 1 M wässeriges NaOH (30 ml) und Di-tert-butyl-dicarbonat (6,7 g, 30,8 mmol) zugegeben. Die resultierende braune Lösung wurde bei RT für 30 min gerührt und die resultierende gelbe Lösung wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, und wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester.
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (12 g, 27 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde Et3N (3,8 ml, 27 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,45 ml, 27 mmol) wurde zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde bei RT 30 min gerührt und auf wässeriges gesättigtes NaHCO3 (100 ml) gegossen. Die wässerige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl bereitgestellt wurde. Die Reinigung wurde durch Kristallisation aus McOH erreicht. Die eingedampfte Mutterlauge lieferte zusätzliches Material bei der Kieselgelchromatogaphie (Heptan:Et2O, 9:1).
  • 7-Cyano-1-(3,4-dichlor-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-7-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (10 g, 17 mmol) in DMF (15 ml), die über frisch getrockneten 4 A Molekularsieben stand, wurde durch Blasenbildung mit Argon für 20 min desoxydiert. Diese Lösung wurde zu einer desoxydierten Suspension aus Zinkcyanid (4,6 g, 34 mmol) in DMF (15 ml) unter Argon zugegeben. Die resultierende hellbraune Suspension wurde in ein 120°C Ölbad gegeben. Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (1,0 g) wurde zugegeben und das braune Reaktionsgemisch wurde bei 120°C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und zwischen EtOAc und gesättigtem wässerigem NaHCO3 aufgeteilt. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl verfestigte sich teilweise. Das Gemisch wurde filtriert und mit Et2O gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weiße Kristalle bereitgestellt wurde. Die Verdampfung des Filtrats und die Kieselgelchromatographie (EtOAc:Heptan, 1:4) stellten weitere Titelverbindung als weiße Kristalle bereit.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2,7-dicarbonsäure-2-tert-butylester.
  • Zu einer Lösung aus 7-Cyano-1-(3,4-dichlor-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (3,60 g, 8,06 mmol) in Benzylalkohol (10 ml) wurde KOH (3,00 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 160°C für 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf RT abkühlen und wurde mit 2 M wässerigen HCl angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Chromatographie über Kieselgel mit CH2Cl2 McOH 19:1 und dann mit McOH stellte die Titelverbindung als gelben Feststoff bereit.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-7-dimethylcarbamoyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester.
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2,7-dicarbonsäure-2-tert-butylester (1,0 g, 2,1 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden Dimethyla minhydrochlorid (0,35 g, 4,3 mmol), HOBt (65 mg, 0,43 mmol), DMAP (52 mg, 0,43 mmol) und EDC-Hydrochlorid (493 mg, 2,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 16 h gerührt. Die feingelbe Suspension wurde mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und wurde mit 1 M wässerigen HCl und gesättigtem wässerigem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 1-(3,4-Dichlor-benzyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-carbonsäuredimethylamid
  • Eine Lösung aus 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-7-dimethylcarbamoyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,0 mmol) in 4 M HCl in Dioxan wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiele A49–A50
  • Die folgenden Ausgangsmaterialien wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel A48 hergestellt:
    • A49. 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-carbonsäuremethylamid
    • A50. 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-carbonsäurepropylamid
  • Beispiele A51–A52
  • Enantiomerenreine Ausgangsmaterialien wurden gemäß dem Verfahren von Polniaszek R. P. et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859–4863 hergestellt.
    • A51. (R)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    • A52. (R)-1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
  • Herstellung von Zwischenprodukten. Beispiel B B1. (2-Brom-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester.
    Figure 00400001
  • Zu 1 N wässerigem NaOH (200 ml) wurde McOH (400 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde auf 20°C abgekühlt. 2-Bromethylaminhydrobromid (25,0 g, 122 mmol) wurde in einem einzigen Teil zugegeben, gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (26,6 g, 122 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 h gerührt. Das McOH wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die wässerige Suspension wurde mit CH2Cl2 (2 × 175 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5% wässeriger Zitronensäure (300 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • B2. (3-Chlor-propyl)-carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00400002
  • Dieses Material wurde analog zu Beispiel B1 aus 3-Chlorpropylamin hergestellt.
  • Herstellung von Zwischenprodukten. Beispiel C C1. 4-Amino-2-methylchinolin.
    Figure 00400003
  • Dieses Material ist kommerziell erhältlich.
  • C2. 4-Amino-pyridin.
    Figure 00410001
  • Dieses Material ist kommerziell erhältlich.
  • C3. 4-Amino-chinolin
    Figure 00410002
  • Hergestellt aus kommerziellem 4-Nitrochinolin-N-oxid gemäß dem Verfahren, beschrieben in Shinkai H et al., „4-Aminochinolines: Novel Nociceptin Antagonists with Analgesic Activity", J. Med. Chem. (2000) 43, 4667–4677.
  • C4. 4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-chinolin
    Figure 00410003
  • 6,7,8,9-Tetrahydro-chinolin-N-oxid
  • Eine Lösung aus 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin (2,66 ml, 20 mmol) in THF (125 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (3,8 g, 22 mmol) in THF (25 ml) wurde zugegeben. Nach 0,5 h wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und wieder in CH2Cl2 (75 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit NaOH (1 M, 20 ml) und Zitronensäure (10%, 20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 4-Nitro-6,7,8,9-tetrahydro-chinolin-N-oxid
  • 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-N-oxid (298 mg, 2 mmol) wurde mit einem kalten Gemisch aus HNO3 (100%, 0,5 ml) und H2SO4 (98%, 0,7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 80°C für 2 h erhitzt, auf Eis (100 g) gegossen und mit CH2Cl2 (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-chinolin
  • Hergestellt aus 4-Nitro-6,7,8,9-tetrahydro-chinolin-N-oxid gemäß dem Verfahren von Beispiel C3.
  • C5. 4-Amino-7-methyl-[1,8]-naphthyridin.
    Figure 00420001
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren, beschrieben in Barlin GB, Tan WL, „Potential Antimalarials. I 1,8-naphthyridines", Aust J Chem (1984) 37,1065 – 1073. Radivov R, Haimova M, Simova E „Synthesis of 4-Amino-3-Pyridiyl and 4-Amino-5-Pyrimidyl Aryl Ketones and Related Compounds via an ortho-Lithiation Reaction", Synthesis (1986), 886–891.
  • C6. Chinolin-4-carbonsäure
    Figure 00420002
  • Dieses Material ist kommerziell erhältlich.
  • C7. 2-Methyl-chinolin-4-carbonsäure
    Figure 00420003
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von Isatin mit Aceton gemäß dem Verfahren, beschrieben in Brasyunas VB et al., „Synthesis of Chinoline-4-carboxylic acid and its derivatives", Chem. Heterocycl. Compd. (engl. Transl.) (1988) 670–673, hergestellt.
  • C8. 2-(Benzyl-methyl-amino)-isonicotinsäure
    Figure 00420004
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-pyridin-4-carbonsäure (300 mg, 1,9 mmol), Benzylmethylamin (230 mg, 1,9 mmol) und Triethylamin (192 mg, 1,9 mmol) wurde auf 120°C für 12 h erhitzt. Der Rest wurde in CH2Cl2 (30 ml) gelöst und mit 1 M NaOH (3 × 5 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde auf einen pH von 2 eingestellt und mit EtOAc (6 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • C9. 2-(Benzyl-methyl-amino)-6-methyl-isonicotinsäure
    Figure 00430001
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-Chlor-6-methyl-pyridin-4-carbonsäure mit Benzylmethylamin analog zu Beispiel C8 hergestellt.
  • C10. 2-(Methyl-phenyl-amino)-isonicotinsäure
    Figure 00430002
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-Chlor-pyridin-4-carbonsäure mit N-Methylanilin analog zu Beispiel C8 hergestellt.
  • C11. 2-Pyrrolidin-1-yl-isonicotinnsäure
    Figure 00430003
  • Dieses Material wurde durch die Reaktion von 2-Chlor-pyridin-4-carbonsäure mit Pyrrolidin analog zu Beispiel C8 hergestellt.
  • Herstellung von Zwischenprodukten. Beispiel D D1. 1-(2-Chlor-ethyl-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung aus 4-Amino-2-methylchinolin (Beispiel C1, 12,6 g, 80 mmol) in THF (480 ml) wurde 2-Chlorethylisocyanat (10,2 ml, 120 mmol) bei RT zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 40 h bei RT gerührt. McOH (100 ml) wurde zugegeben und das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rest wurde in CH2Cl2 aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (250 ml) geschüttelt und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit CH2Cl2 (100 ml), gesättigtem NaHCO3 (2 × 100 ml) und mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde unter HV bei RT für 14 h getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • D2. 1-(3-Chlor-propyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00440002
  • Analog zu Verfahren D1 wurde die Titelverbindung aus 4-Amino-2-methylchinolin (Beispiel C 1) und 3-Chlorpropylisocyanat hergestellt.
  • D3. 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00440003
  • Analog zu Verfahren D1 wurde die Titelverbindung aus 4-Amino-2-chinolin (Beispiel C3) und 2-Chlorethylisocyanat hergestellt.
  • D4. 1-(3-Chlor-propyl)-3-(chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00450001
  • Analog zu Verfahren D1 wurde die Titelverbindung aus 4-Amino-2-chinolin (Beispiel C3) und 3-Chlorpropylisocyanat hergestellt.
  • D5. 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(pyridin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00450002
  • Analog zu Verfahren D1 wurde die Titelverbindung aus 4-Amino-pyridin (Beispiel C2) und 2-Chlorethylisocyanat hergestellt.
  • D6. 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(7-methyl-[1,8]-naphthyridin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00450003
  • Analog zu Verfahren D1 wurde die Titelverbindung aus 4-Amino-7-methyl-[1,8]-naphthyridin (Beispiel C5) und 2-Chlorethylisocyanat hergestellt.
  • Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Beispiel A1, 50 mg, 0,16 mmol) in wasserfreiem THF (2,5 ml) wurden 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (Beispiel D1, 43,8 mg, 0,16 mmol), TEA (34,6 μl, 0,25 mmol) und NaI (2,5 mg, 0,017 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 75°C für fünf Tage in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 0,93 min, m/z = 529,3 (M + 1)
  • Beispiele 2 bis 6
  • Die zusätzlichen Beispiele, die in der folgenden Tabelle dargestellt werden, wurden hergestellt, ausgehend von den Beispielen A1 bis A4 und den Beispielen D1 oder D3 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1.
  • Figure 00460002
  • Figure 00470001
  • Beispiel 7 1-(2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00470002
  • 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-1,2,3,4,-tetrahydro-isochinolin (Beispiel A5, 100 mg, 0,317 mmol) wurde in wasserfreiem THF (3,0 ml) gelöst, 1-(2-Chlor-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff (Beispiel D1, 83,6 mg, 0,317 mmol), TEA (66,2 μl, 0,475 mmol) und NaI (4,8 mg, 0,032 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 75°C für fünf Tage in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 1,11 min, m/z = 543,5 (M + 1)
  • Beispiele 8 bis 9
  • Die zusätzlichen Beispiele, die in der folgenden Tabelle dargestellt werden, wurden hergestellt, ausgehend von den Beispielen A5 bis A7 und den Beispielen D1 oder D3 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7.
  • Figure 00480001
  • Beispiel 13 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00480002
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorbenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Beispiel A31, 0,16 g, 0,50 mmol) in THF (2 ml) wurden 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-methylchinolin-4-yl)-harnstoff (Beispiel D1, 0,18 g, 0,60 mmol), festes NaHCO3 (50 mg, 0,6 mmol) und NaI (15 mg, 0,1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 70°C in einem verschlossenen Kolben für 5 Tage gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 1,10 min, m/z = 529,19 (M + 1)
  • Beispiele 14 bis 105
  • Die zusätzlichen Beispiele, die in der folgenden Tabelle dargestellt werden, wurden hergestellt, ausgehend von den Beispielen A1 bis A52 und den Beispielen D1 bis D5 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13.
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Beispiel 106 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(7-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00570001
  • 106.1. {2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorbenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Beispiel A31, 1,05 g, 3,5 mmol) in THF (40 ml) wurden (2-Brom-ethyl)carbamidsäure-tert-butylester (Beispiel B1, 0,94 g, 4,2 mmol) und DIPEA zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C in einem verschlossenen Kolben für 5 Tage gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 106.2. 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(7-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus {2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-carbamisäure-tert-butylester (Beispiel 106.1, 0,22 g, 0,5 mmol) in Eis-AcOH (1 ml) wurde konz. HCl (0,1 ml) zugegeben. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch mit CHCl3 (20 ml) und 1N NaOH (15 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde eingedampft. Der Rest wurde in DMSO (2 ml) aufgenommen und mit CDI (0,2 g, 0,6 mmol, 1,2 Val) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 h gerührt und dann wurde 4-Amino-7-methyl-[1,8]-naphthyridin (Beispiel C5, 0,19 g, 0,6 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde ein einziger Anteil NaHMDS (2 M in THF, 1,25 ml, 2,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 30 min gerührt, dann wurde H2O (0,4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 0,92 min, m/z = 530,3 (M + 1)
  • Beispiel 107 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00580001
  • Zu einer gerührten Lösung aus {2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-carbamidsäure-tert-butylester (Beispiel 106.1, 0,22 g, 0,5 mmol) in Eis-AcOH (1 ml) wurde konz. HCl (0,1 ml) zugegeben. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch zwischen CHCl3 (20 ml) und 1 N NaOH (15 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde eingedampft. Der Rest wurde in DMSO (2 ml) aufgenommen und mit CDI (0,2 g, 0,6 mmol, 1,2 Val) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 h gerührt und dann wurde 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Beispiel C4, 0,19 g, 0,6 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde ein einziger Anteil NaHMDS (2 M in THF, 1,25 ml, 2,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 30 min gerührt, dann wurde H2O (0,4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 0,92 min, m/z = 519,3 (M + 1)
  • Beispiel 108 1-[Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff
    Figure 00580002
  • 108.1 Benzyl-(4-isocyanato-pyridin-2-yl)-methyl-amin
  • Zu einer Lösung aus 2-(Benzyl-methyl-amino)-isonicotinsäure (Beispiel C8, 780 mg, 3,2 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (360 mg, 3,5 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde DPPA (975 mg, 3,5 mmol) zugegeben und das Rühren für 2 h bei 0°C und 12 h bei 20°C fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Eis (10 g) gequencht und mit Et2O (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 15 ml) und Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, und wurden ohne Erhitzen im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in trockenem Toluol (16 ml) gelöst und unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Die resultierende Lösung wurde ohne weitere Isolation der Titelverbindung übertragen.
  • 108.2 1-[2-(Benzyl-methyl-amino)pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff
  • Zu einer gerührten Lösung aus {2-[1-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-carbamidsäure-tert-butylester (Beispiel 106.1, 0,22 g, 0,5 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde TFA (1 ml) zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und zwischen CH2Cl2 (20 ml) und 1 N NaOH (15 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rest wurde in CH2Cl2 (2 ml) gelöst und zu einer frisch hergestellten Lösung aus Benzyl-(4-isocyanatopyridin-2-yl)-methyl-amin (Beispiel 108.1, 95,7 mg, 0,40 mmol) in Toluol (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 h bei 20°C gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Reinigung durch HPLC stellte die Titelverbindung bereit.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 0,73 min, m/z = 584,3 (M + 1)
  • Beispiele 109 bis 111
  • Die zusätzlichen Beispiele, die in der folgenden Tabelle dargestellt werden, wurden hergestellt, ausgehend von dem Beispiel 106.1 und den Beispielen C9 bis C11 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 108.
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Beispiel 112. 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methylamino-1-yl-pyridin-4-yl)-harnstoff
    Figure 00600002
  • Zu einem Gemisch aus 1-[2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff (Beispiel 108, 0,12 g, 0,2 mmol) und Pd (10% auf Kohlenstoff, 20 mg) in McOH (10 ml) wurde HCl (1 N, 0,2 ml) zugegeben. Ein Wasserstoffstrom wurde durch die Lösung für 0,5 h geströmt und die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 15 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 0,77 min, m/z = 534,09 (M + 1)
  • Beispiel 113 (Chinolin-4-yl)-carbamidsäure-2-(6,7-dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylester.
    Figure 00610001
  • 113.1. 2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethanol.
  • Eine Lösung aus 6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin (Beispiel A21, 59,5 mg, 0,2 mmol) und 2-Bromethanol (28,3 μl, 0,4 mmol) in Tetrahydropyran (3 ml) wurde mit DIPEA (68 μl, 0,4 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde bei 90°C in einem verschlossenen Kolben für 5 Tage erhitzt. Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 113.2. (Chinolin-4-yl)-carbamidsäure-2-(6,7-dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylester.
  • Zu einer Lösung aus 2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethanol (Beispiel 113.1, 29,7 mg, 0,087 mmol) in THF (1 ml) wurde CDI (28,2 mg, 0,174 mmol, 2,0 Val) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 3 h gerührt und dann wurde 4-Amino-chinolin (Beispiel C3, 14 mg, 0,1 mmol) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde ein einziger Anteil NaHMDS (2 M in THF, 218 μl, 0,44 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 30 min gerührt, dann wurde H2O/AcOH (9:1, 0,4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    LC-MS (MeCN/H2O, 1:1) tR = 1,17 min, m/z = 512,19 (M + 1)
  • Beispiele 114 bis 120.
  • Die zusätzlichen Beispiele, die in der folgenden Tabelle dargestellt werden, wurden hergestellt, ausgehend von den Beispielen A1 bis A52 und den Beispielen C1 bis C3 unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 113.
  • Figure 00620001
  • Beispiel 121.
  • Biologische in vitro-Charakterisierung
  • Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auf die Wirkungen von Urotensin II kann unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Testverfahren dargestellt werden:
  • 1) Inhibierung von menschlichem [125I]-Urotensin II, das an eine Rhabdomyosarkomzellinie bindet
  • Die Ganzzellbindung von menschlichem [125I]-Urotensin II wird unter Verwendung von Menschen-abgeleiteten TE-671-Rhabdomyosarkomzellen (Deutsche Sammlung von Mikro organismen und Zellkulturen, Zelllinie #ACC-263) mittels Verfahren durchgeführt, die aus einem Ganzzellendothelin-Bindungsassay adaptiert wurden (Breu V et al., In vitro characterization of Ro-46-2005, a novel synthetic non-peptide antagonist of ETA and ETB receptors. FEBS Lett. 1993, 334, 210–214).
  • Der Assay wird in 250 μl Dubeccos modifziertem Eagle-Medium, pH 7,4 (GIBCO BRL, Kat.-Nr. 31885-023), einschließlich 25 mM HEPES (Fluka, Kat.-Nr. 05473), 1,0% DMSO (Fluka, Kat.-Nr. 41644) und 0,5% (Gewicht/Volumen) BSA-Fraktion-V (Fluka, Kat.-Nr. 05473) in Polypropylen-Mikrotiterplatten (Nunc, Kat.-Nr. 442587) durchgeführt. 300.000 suspendierte Zellen werden unter vorsichtigem Schütteln für 4 h bei 20°C mit 20 pM menschlichen [125I]Urotensin II (Anawa Trading SA, Wangen, Schweiz, 2130 Ci/mmol) und Erhöhen der Konzentrationen des unmarkierten Antagonisten inkubiert. Die minimale und maximale Bindung wird von den Proben mit bzw. ohne 100 nM unmarkiertem U-II abgeleitet. Nach einer Inkubationszeit von 4 h werden die Zellen auf GF/C-Filterplatten filtriert (Packard, Kat.-Nr. 6005174). Die Filterplatten wurden getrocknet und dann werden 50 μl Szintillationscocktail (Packard, MicroScint 20, Kat.-Nr. 6013621) zu jedem Loch zugegeben. Die Filterplatten werden in einem Mikroplattenzähler gezählt (Packard Bioscience, TopCount NXT).
  • Alle Testverbindungen werden in 100% DMSO gelöst und verdünnt. Eine zehnfache Verdünnung in den Assaypuffer wird vor der Zugabe des Assays durchgeführt. Die Endkonzentration von DMSO in dem Assay beträgt 1,0%, wobei festgestellt wurde, daß es die Bindung nicht beeinträchtigt. Die IC50-Werte werden als die Konzentration von Antagonisten definiert, die 50% der spezifischen Bindung von [125I]-menschlichen U-II inhibieren. Die spezifische Bindung ist der Unterschied zwischen der maximalen Bindung und der minimalen Bindung, wie oben beschrieben. Ein IC50-Wert von 0,206 nM wird für unmarkiertes menschliches U-II festgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen IC50-Werte zwischen 1 und 10000 nM in diesem Assay auf. Spezielle Beispiele weisen IC50-Werte auf, die in der folgenden Tabelle angegeben werden.
  • Figure 00640001
  • 2) Inhibierung von menschlichen Urotensin-II-induzierten Kontraktionen vom isolierten Rattenaortenbogen.
  • Erwachsene Wistar-Ratten werden anästhesiert (CO2-Inhalation) und ausgeblutet. Der Aortenbogen wird entfernt, seziert und in 3 Ringe von 3 mm geschnitten, wobei der Ring # 1 der köpernähere und Ring #3 der körperfernere ist. Jeder Ring wird in einem 10 ml isolierten Organbad suspendiert, das mit Krebs-Henseleit-Lösung (in mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,5, NaHCO3 25, CaCl2 2,5, Glukose 10; pH 7,4) gefüllt war, bei 37°C gehalten und mit 95% 02 und 5% CO2 begast. Die Ringe werden verbunden, um Transducer zu erzwingen, und die isometrische Spannung wird aufgezeichnet (EMKA Technologies SA, Paris, Frankreich). Die Ringe werden auf eine Ruhespannung von 3 g gestreckt. Die kumulativen Dosierungen von menschlichem Urotensin-II (10–11 M bis 10–6 M) werden nach einer Inkubation von 20 min. mit der Testverbindung oder ihrem Vehikel (DMSO, 10 μl) zugegeben. Ein EC50-Wert von 1,09 ± 0,1 nM wird für unmarkiertes menschliches U-II festgestellt. Die funktionelle Inhibitorwirkung der Testverbindung wird durch Berechnen von pD2' gemäß der Formel: pD2' = Log(CR – 1) – Log[B] bewertet, wobei CR das Verhältnis der maximalen Wirkung ohne/mit Antagonisten und [B] die Konzentration des Antagonisten ist. Spezielle Beispiele weisen pD2'-Werte auf, die in der folgenden Tabelle angegeben werden:
    Figure 00640002

Claims (19)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
    Figure 00650001
    worin X -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2- darstellt; Y Sauerstoff, NH darstellt; N die Zahlen 1 oder 2 darstellt; Z Chinolin-4-yl, das mit C1-C4-Alkyl in den Stellungen 2, 6 oder 8 monosubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl in den Stellungen 2,6 oder 2,8 disubstituiert sein kann; [1,8]Naphthyridin-4-yl, das in Stellung 7 mit C1-C4-Alkyl substituiert sein kann; Pyridin-4-yl, das in Stellung 2 mit R7R8N- und außerdem in Stellung 6 mit Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann; darstellt; R1 Naphthalin-1-yl; Naphthalin-2-yl; Benzo[1,3]dioxol-5-yl; Benzyl oder mono-, di- oder trisubstituiertes Benzyl, das an dem Phenylring unabhängig mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano substituiert ist; Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, das unabhängig mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano substituiert ist; darstellt; R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl darstellt oder mit R1 eine Styrylgruppe mit E- oder Z-Geometrie bildet, wobei der Phenylring in der Styrylgruppe mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl sein kann, das unabhängig mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen, Cyano substituiert ist; R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyloxy, Aralkyloxy, C2-C5-Alkenyloxy darstellen und R5 außerdem R1R8NCO darstellt; R4 und R5 zusammen mit dem Phenylring einen fünf- oder einen sechsgliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome enthält; R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C4-alkyl darstellen oder zusammen mit dem N einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden; und gegebenenfalls reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische aus Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen und Gemische aus diastereomeren Racematen sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Lösungsmittelkomplexe und morphologischen Formen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 2
    Figure 00660001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 3
    Figure 00660002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und Z die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 4
    Figure 00670001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 5
    Figure 00670002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 6
    Figure 00670003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 7
    Figure 00680001
    worin R1, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 8
    Figure 00680002
    worin Ph Phenyl; mono-, di- oder tri-substituiertes Phenyl ist, das unabhängig mit Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Trifluormethyl, Halogen oder Cyano substituiert ist; R3, R4, R5, R6, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 9
    Figure 00690001
    worin R1, R2, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 10
    Figure 00690002
    worin R1, R2, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 11
    Figure 00690003
    worin R1, R2, X, Y, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der obigen allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 12
    Figure 00700001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 13
    Figure 00700002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 14
    Figure 00700003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  15. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 15
    Figure 00710001
    worin die 1-Stellung des 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinringsystems die absolute R-Stereochemiekonfiguration aufweist; R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z und n die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  16. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 16
    Figure 00710002
    worin R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-Alkyloxy sind; R1, R2 und Z die Bedeutungen aufweisen, die in der allgemeinen Formel 1 angegeben sind.
  17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Difluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-(2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-(2-{-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-(2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(4-Fluor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[(E)-2-(2,4-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[(E)-2-(2,5-Difluor-phenyl)-vinyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(2,3-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(2,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(2,5-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(3,5-Bis-triflourmethyl-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{1-[2-(4-Flour-phenyl)-ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(2-{6,7-Dimethoxy-1-[2-(4-triflourmethyl-phenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-ethyl)-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-(2-methylchinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[3-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-(2-methylchinolin-4-yl)-harnstoff 1-[3-(6,7-Dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-naphthalin-2-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-naphthalin-2-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(6,7-Dimethoxy-1-phenoxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[3-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-(2-methylchinolin-4-yl)-harnstoff 1-[3-(1-Benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(2,6-Dichlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7,8-trimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3-Fluor-4-methoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3-Flour-5-triflourmethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(4-Chlor-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(2,3,4-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(3-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(4-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(4-methoxy-benzyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{3-[1-(3,4-Diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{3-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{3-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,3,8,9-tetrahydro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isochinolin-7-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,3,8,9-tetrahydro-6H-[1,4]dioxino[2,3-g]isochinolin-7-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzhydryl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzhydryl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzhydryl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-[2-(1-Benzyl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-5,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(1-phenyl-propyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-pyridin-4-yl-harnstoff 1-{2-[6,7-Dimethoxy-1-(1-phenyl-propyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[(R)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[(R)-1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-chinolin-4-yl-harnstoff 1-{2-[(R)-1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[7-Benzyloxy-1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-2-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäuremethylamid 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-2-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäurepropylamid 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-6-methoxy-2-{2-[3-(2-methyl-chinolin-4-yl)-ureido]-ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-carbonsäuredimethylamid 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(7-methyl-[1,8]naphthyridin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-4-yl)-harnstoff 1-[2-(Benzyl-methyl-amino)-pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff 1-[2-(Benzyl-methyl-amino)-6-methyl-pyridin-4-yl]-3-{2-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-harnstoff 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-[2-(methyl-phenyl-amino)-pyridin-4-yl]-harnstoff 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-pyrrolidin-1-yl-pyridin-4-yl)-harnstoff 1-{2-[1-(4-Flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-3-(2-methylamino-1-yl-pyridin-4-yl)-harnstoff Chinolin-4-yl-carbamisäure-2-(6,7-dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-2-(1-benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-ethylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-2-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-(1-benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-(6,7-dimethoxy-1-phenethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-propylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-[1-(3,4-diflour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propylester Chinolin-4-yl-carbamidsäure-3-[1-(4-flour-benzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-propylester und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und gewöhnliche Trägermaterialien und Hilfsmittel, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Dysregulation von Urotensin II oder Urotensin-II-Rezeptoren verbunden sind, umfassend Hypertonie, Atherosklerose, Angina oder Herzmuskelblutleere, kongestive Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Nierenischämie, chronische Nierenkrankheit, Nierenversagen, Schlaganfall, Hirngefäßspasmus, Hirnischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Diabetes, diabetische Arterienerkrankung, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Höhenlungenödem, Raynaud-Syndrom, portale Hypertonie, Schilddrüsenfehlfunktion, Lungenödem, pulmonaler Hochdruck oder Lungenfibrose.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthalten eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und gewöhnliche Trägermaterialien und Hilfsmittel, zur Behandlung von Erkrankungen, umfassend die Vorbeugung von Restenose nach Ballon- oder Stentangioplastie, Krebs, Prostatahypertrophie, Erektionsfehlfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische Bronchitis, Asthma, gramnegative Blutvergiftung, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, Komplikationen der Gefäß- und Herzmuskelchirurgie oder nach der Organtransplantation, Komplikationen der Cyclosporinbehandlung, Schmelz, Abhängigkeit, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, Angst, Zwangssyndrom, epileptische Anfälle, Streß, Depression, Demenz, Nerven-Muskel-Erkrankungen, neurodegenerative Krankheiten.
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