MXPA03008639A - Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas. - Google Patents

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas.

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MXPA03008639A
MXPA03008639A MXPA03008639A MXPA03008639A MXPA03008639A MX PA03008639 A MXPA03008639 A MX PA03008639A MX PA03008639 A MXPA03008639 A MX PA03008639A MX PA03008639 A MXPA03008639 A MX PA03008639A MX PA03008639 A MXPA03008639 A MX PA03008639A
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isoquinolin
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y compuestos relacionados y su uso como ingredientes activos en la preparacion de composiciones farmaceuticas. La invencion tambien se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de estos compuestos y especialmente su uso como antagonistas neurohormonales.

Description

DERIVADOS DE 1,2,3, 4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina de la fórmula general 1 y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general 1 y especialmente a su uso como antagonistas neurohormonales . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La urotensina II es un péptido cíclico de 11 aminoácidos que tiene alguna similitud de secuencia, pero no es análoga, con la somatostatina-1 . La urotensina II fue aislada primero y secuenciada de la médula espinal de pescado (Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka S . Neurohormones from fish tails: the caudal neurosecretory system. I. "Urophysiology" and the caudal neurosecretory system of fishes. Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-522) y desde entonces se ha encontrado en' una amplia variedad de especies vertebradas e invertebradas. La urotensina II de humano es sintetizada en una forma prepro de un gen individual localizado en el cromosoma lp36.21, y dos variantes de EF : 149125 empalme de ADNc que difieren en su secuencia putativa de péptidos de señales han sido aisladas del tumor de colon humano y placenta de humano (número de acceso de GenBank 095399) . El sitio de escisión dibásico de la prohormona putativa convertasa es conservado estrictamente a través de las especies. El péptido maduro de 11 aminoácidos contiene un ciclo de 6 aminoácidos unido por sulfuro, C-terminal, el cual también es conservado estrictamente, mientras que la porción N-terminal del péptido cíclico, maduro puede variar considerablemente a través de las especies. La urotensina II ejerce acciones hemodinámicas potentes y complejas en los mamíferos (Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar V, Ohlstein EH, illette RN, "Differential vasoconstrictor activity of human urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat, mouse, dog, pig, marmoset and cynomolgus monkey" , Br. J. Pharmacol . (2000) 131, 1262-1274. Douglas, SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R "Human Urotensin-II is a potent vasoactive peptide: pharmacological characterization in the rat, mouse, dog and primate." J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl l:S163-6) . El péptido estrecha de manera efectiva las arterias aisladas de mamífero. La potencia de la vasoconstricción es un orden de magnitud mayor que aquella de la endotelina-1. Estos efectos parecen ser mediados al menos en parte por medio de las acciones de urotensina II en el receptor acoplado a la proteína G denominado GPR-14 o SENR (Ames RS y colaboradores, "Human urotensin-II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14. " Nature. (1999) 401, 282-6. ori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura 0, Fujino M. "Urotensin II is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor, SENR (GPR14) " Biochem. Biophys . Res. Commun. (1999) 265, 123-9. Liu Q, Pong SS, Zeng Z y colaboradores", Identification of urotensin II as the endogenous ligand for the orphan G-protein-coupled receptor GPR14" Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178). El receptor , GPR14 es expresado en las células de músculo liso arterial (pero no venoso) , en los miocitos cardiacos atriales y ventriculares, en el páncreas, riñon y cerebro. Además de sus acciones vasoconstrictivas , la urotensina II afecta potentemente la contracción de músculos atriales y ventriculares (Russell FD, Molenaar P y O'Brien DM "Cardiostimulant effects of urotensin-II in human heart in vitro" . Br J Pharmacol (2001)132, 5-9). La urotensina II estimula la proliferación celular, migración y síntesis de colágeno en los fibroblastos cardiacos (Tzandis A y colaboradores, "Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiac fibroblasts and hypertrophic signaling cardiomyocytes via G(alpha)q- and Ras-dependent pathways" . J. Am. Coll . Cardiol . (2001) 37, 164A.) y en los miocitos neonatales (Zou ?, Nagai R y Yamazaki T, "Urotensin II induces hypertrophic responses in cultured cardiomyocytes from neonatal rats" . FEBS Lett (2001) 508, 57-60) . La urotensina II es producida por las líneas de células cancerígenas y su receptor también es expresado en estas células. (Takahashí K, y colaboradores, "Expression of urotensin II and urotensin II receptor mRAs in various human tumor cell lines and secretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13 adrenocortical carcinoma cells" . Peptides (2001) 22, 1175-9). La urotensina II modula la liberación pancreática de insulina estimulada por glucosa (Silvestre RA y colaboradores, "inhibition of insulin reléase by urotensin II--a study on the perfused rat páncreas" . Horm etab Res (2001) 33, 379-81) . Los niveles evaluados de circulación de urotensina II son detectados en humanos susceptibles a edema pulmonar de altitud elevada y en pacientes que esperan transplante de riñon (Totsune K y colaboradores, "Role of urotensin II in patients on dialysis" . Lancet (2001) 358, 810-1). La urotensina II y su receptor se encuentran en el tejido de la médula espinal y cerebro, y la infusión intracerebroventricular de urotensina II en ratones induce cambios de comportamiento (Gartlon J y colaboradores, "Central effects of urotensin-II following ICV administration in rats" . Psychopharmacology (Berlín) (2001) 155, 426-33). Por consiguiente, se espera que las sustancias con capacidad para bloquear las acciones de urotensina II puedan ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades . La patente O-2001/45694 describe ciertas sulfonamidas como antagonistas de receptores de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con una desproporción de urotensina II. La patente WO-2001/45700 describe ciertas pírrolidinas como antagonistas de receptores de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con una desproporción de urotensina II. La patente O-2001/45711 describe ciertos derivados de pirrolilo y piridilo como antagonistas de receptores de urotensina II y su uso para tratar enfermedades asociadas con una desproporción de urotensina II. La patente WO-2002/00606 describe ciertos compuestos de bifenilo útiles como antagonistas de receptores de urotensina II y la patente WO-2002/02530 también describe ciertos compuestos útiles como antagonistas de receptores de urotensina II. La presente invención comprende derivados de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina que son composiciones novedosas de importancia y que son antagonistas de receptores de urotensina II. La patente EP 428434 describe ciertas alquilureidopiridinas como antagonistas de neuroquinina y sustancia P. La patente WO-99/21835 describe ciertas ureidoquinolinas como inhibidores de H+-ATPasa y de resorción del hueso. La patente WO-/009088 describe ciertas heteroarilureas sustituidas como inhibidores del receptor CCR-3. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1, Fórmula General 1 en donde X representa -C¾-, -CH2C¾-, -C(CH3)2-; Y representa oxígeno, NH; n representa los números 1 o 2 ; Z representa quinolin-4-ilo el cual puede ser mono-sustituido con alquilo inferior en las posiciones 2, 6 u 8, o di-sustituido con alquilo inferior en las posiciones 2,6 o 2,8; [1 , 8] naftiridin- -ilo el cual puede ser sustituido en la posición 7 con alquilo inferior; piridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 2 con R7R8N- y adicionalmente en la posición 6 con hidrógeno o alquilo inferior; R1 representa naftalen-1-ilo,¦ naftalen-2-ilo; benzo [1, 3] dioxol-5-ilo; bencilo o bencilo mono, di o tri-sustituido, en cual es sustituido en el anillo fenilo independientemente con alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano; fenilo o fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo o forma con R1 un grupo estirilo de geometría E o Z, con lo cual el anillo fenilo en el grupo estirilo puede ser fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi inferior, aralquiloxi, alqueniloxi inferior y R5 representa adicionalmente R7R8NCO; R4 y R5 pueden formar conjuntamente con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo o conjuntamente con N forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina; y enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente y formas morfológicas.
En las definiciones de la fórmula general 1, la expresión "alquilo inferior" significa grupos de cadena recta o ramificada con uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono; o grupos alquilo cíclicos con tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-fenilo, n-hexilo, n-heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo-. La expresión "alquiloxi inferior" significa un grupo de la fórmula alquilo inferior-0-, en la cual el término "alquilo inferior" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos preferidos de grupos alquiloxi inferior son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . La expresión "alqueniloxi inferior" significa un grupo de la fórmula alquenilo inferior-O-, en la cual el término "alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alqueniloxi inferior son aliloxi o propeniloxi . La expresión "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo el cual lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquiloxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi , araino, carboxi y similares. Los ejemplos preferidos de grupos arilo son fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, naftalen-l-ilo y naftalen-2-ilo . La expresión "aralquilo" significa un grupo alquilo inferior como se definiera previamente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se definiera previamente. Los ejemplos preferidos de grupos aralquilo son bencilo y bencilo sustituido en el anillo fenilo con hidroxi, alquilo inferior, alquiloxi inferior o halógeno. La expresión "aralquiloxi" significa un grupo de la fórmula aralquil-O-, en la cual el término "aralquilo" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos preferidos de aralquiloxi son benciloxi y fenetiloxi . La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general 1. Esto incluye ya sea sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos como ácidos hidrohalogénicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido p-tolilsulfónico y similares o en el caso del compuesto de la fórmula 1 es de naturaleza ácida con una base orgánica como una base alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo sales de sodio, potasio o calcio, etcétera. La presente invención incluye diferentes complejos de solvatación de los compuestos de la fórmula general 1. La solvatación se puede efectuar en el curso del procedimiento de fabricación o puede tomar lugar por separado, por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula general 1. La presente invención además incluye diferentes formas morfológicas, por ejemplo formas cristalinas, de los compuestos de la fórmula general 1 y sus sales y complejos de solvatación. Los heteromorfos particulares pueden exhibir diferentes propiedades de disolución, perfiles de estabilidad y similares y están todos incluidos en . el alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula general 1 podrían tener -uno o más átomos de carbono asimétricos y se pueden preparar en la forma de enantiómeros o diastereómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereomericos y mezclas de racematos diastereomericos. La presente invención incluye todas estás formas. Estas se preparan mediante la síntesis estereoselectiva, o mediante la separación de las mezclas de una manera conocida per se, es decir, mediante la cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, CLAR, cristalización, etcétera.
Los compuestos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 2 , Fórmula General 2 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 3 , Fórmula General 3 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 4, Fórmula General 4 en donde R1, R2, R3, R4 , R5 , R5, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 5, Fórmula General 5 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 6, Fórmula General 6 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 7, Fórmula General 7 en donde 1, R3, R4, R5, Rs, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 8, Fórmula General 8 en donde Ph es fenilo; fenilo mono, ' di o tri-sustituido, sustituido independientemente con hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno o ciano; y R3, R4, R5, Rs, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 9 , Fórmula General 9 en donde R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 10, Fórmula General 10 en donde R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 11, Fórmula General 11 en donde R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 12 , Fórmula General 12 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 13, Fórmula General 13 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y n tienen el significado dadó en la fórmula general 1. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 14, Fórmula General 14 en donde R1, R2, R3, R4 , R5, Rs, R7, R8, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 15, Fórmula General 15 en donde la posición 1 del sistema de anillos de 1,2,3,4-tetrahidroisoguinolina tiene la configuración estereoquímica, absoluta R, y R1, R2, R3, R4, R5, 6, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula general 1 son los compuestos de la fórmula general 16, Fórmula General 16 en donde R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquiloxi inferior; y R1, R2 y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la fórmula general 1 son: 1- {2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3,4-Difluoro-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [1- (3 -Fluoro-4-metoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3,4-Difluoro-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJÍ-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il -urea 1- (2-{l- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lIT-isoquinolin-2-il } -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{l- [2- (2, 4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 8 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2 -metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{l- [2- (2, 4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3-quinolin-4-il-urea 1- (2-{l- [2- (3,4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il } -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il). -urea 1- (2-{l- [2- (3,4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2 -il} -etil) -3 -quinolin-4-il-urea 1- (2-{l- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6, 8 -dimetoxi-3 , -dihidro-lJí-isoquinolin-2-il}-etil) -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -7 , 8-dimetoxi-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [c] zepin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{l- [ (E) -2- (2,4-Difluoro-fenil) -vinil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lif-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2 -metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [ (E) -2- (2,5-Difluoro-fenil) -vinil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-raetil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2,3-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2,4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il } -etil) -3 - (2-metil-quinolin-4 il) -urea 1- (2-{l- [2- (2,5-Difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3,4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{l- [2- (3 , -Difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea l-(2-{l-[2-(3, 5-Bis-trifluorotnetil-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4 il) -urea 1- (2-{l- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2- {5, 7-Dimetoxi-l- [2- (2-metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2- {6 , 7-Dimetoxi-l- [2- (3-metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-li?-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{6, 7-Dimetoxi-l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2- { 6 , 7-Dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -3,4-di idro-lfí-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- [2- (6, 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (6, 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] ~3-quinolin-4-il-urea 1- [3 - (6 , 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [3- (6, 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propil] -3 -quinolin-4-il-urea 1- [2- (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoq inolin-2-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (1-Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4 -il-urea 1- [2- (l-Bencil-3 , 4-di idro-li-'-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2 - (l-Bencil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etil] -3- (2-metil-guiñolin-4-il) -urea 1- [2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2-il) etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2-il) etil] -3 -quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-6-metoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3 -quinolin-4-il-urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-naftalen-2-ilmetil-3 , -dihidro-1H-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-naftalen-2-ilmétil-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (6, 7-Dimetoxi-l-fenoximetil-3 , 4-dihidro-IH-isoquinolin- 2-il) -etil] -3 -piridin-4-il-urea 1- [3 - (1-Bencil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il) propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [3- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) propil] -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (2, 5-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (2, 6-Dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-ÍH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3,4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil}-3-piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoguinolin-2 -il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3, 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-4-il) urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3,4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il] -etil} -3-piridin-4-il-urea 1-{2-[1-(3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfi-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil}-3- (2-raetil-quinolin-4-il) urea l-{2- [1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (4-Cloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -etil } -3 -quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -3 -piridin-4 -il-urea 1- (2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-di idro-l -isoquinolin-2 -il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (2 , 3 , 4-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (2, 3 , 4-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (3 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (3 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [6, 7-Dimetoxi-l- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (3-metoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (3-metoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3 -quinolin-4 -il-urea l-{2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea 1- {2 - [6 , 7-Dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) -3 , 4-dih.idro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-qulnolin-4-il-urea l-{3- [1- (3,4-Difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {3- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{3- [1- (3,4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {3- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{3- [1- (3,4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -propil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{3- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propil } -3 -quinolin-4-il-urea 1- {2- [5- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -7, 8-dihidro-5fi- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin-6-il] -etil } -3 -piridin-4-il-urea 1- {2- [5- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -7, 8-dihidro-5ff- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin-6-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea l-{2- [6- (3,4-Dimetoxi-bencil) -2,3,8, 9-tetrahidro-6H- [1, 4] dioxino [2, 3-g] isoquinolin-7-il] -etil}-3-piridin~4-il-urea l-{2- [6- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -2 , 3 , 8 , 9-tetrahidro-6íí- [1,4] dioxino [2 , 3 -g] isoquinolin-7-il] -etil} -3 -quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Benzhidril-5 , 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-líf-isoquinolin-2 il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Benzhidril-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2 il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-Benzhidril-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2 - (l-Bencil-5 , 8 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il) etil] -3-piridin-4-il-urea · 1- [2- (l-Bencil-5, 8 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il) etil] -3-quinolin-4-il-urea 1-{2-[1-(3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -etil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (1-fenil-propil) -3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil } -3 -piridin-4- il-urea 1- {2 - [6 , 7-Dimetoxi-1- (1-fenil -propil ) -3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{2-[l-(3, 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi~4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil} -3 -quinolin-4 -il-urea 1- {2- [ (R) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [ (R) -1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l'-{2- [ {R) -1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [7-Benciloxi-l- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea Metilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-2- {2- [3 -(2-metil-guinolin-4-il) -ureido] -etil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilico Propilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-2- {2-[3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil}-l,2,3,4-tetrahidroisoguinolin-7-carboxílico Dimetilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-2- (2-[3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxílico l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (7-metil- [1,8] naftiridin-4-il) -urea l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (Bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3-{2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2 -il] -etil } -urea 1- [2- (Bencil-metil-amino) -6-metil-piridin-4-il] -3- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -etil} -urea l-{2- [l--(4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- [2- (metil-fenil-amino) -piridin-4-il] -urea l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-ditretoxi-3,4-diMdro-lií-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il) -urea 1- {2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il] -etil}-3- (2-metilamino-l-il-piridin-4-il) -urea Ester 2- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Ester 2- (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbániico Éster 2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Éster 3 - (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il) -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Éster 3- (6 , 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il) -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Éster 3- [1- (3 , 4 -difluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Éster 3- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Éster 3- [1- (4-fluoro-bencil ) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Debido a su capacidad para inhibir las acciones de urotensina II, los compuestos descritos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades las cuales están asociadas con un incremento en la vasoconstricción, proliferación u otros estados de enfermedad asociados con las acciones de urotensina II. Ejemplos de tales enfermedades son la hipertensión, aterosclerosis, angina o isquemia miocárdica, ataque cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedad crónica del riñon, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal, diabetes, arteriopatía diabética, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción tiroidea, edema pulmonar, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar. Estos también se pueden utilizar para la prevención de restenosis después de la angioplastía de balón o endoprótesis vascular, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram-negativa, choque, anemia de drepanocitos, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión, demencias, trastornos neuromusculares, enfermedades neurodegenerativas, así como también otras enfermedades relacionadas con una desregulación de urotensina II o receptores de urotensina II. Estas composiciones se pueden administrar en forma enteral u oral, por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o suspensiones, en forma nasal como pulverizaciones o rectal en forma de supositorios. Estos compuestos también se pueden administrar en forma intramuscular, parenteral o intravenosa, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener los compuestos de la fórmula general 1 así como también sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con excipientes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales son usuales en la industria farmacéutica, como lactosa, maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales de estos materiales. Para las cápsulas de gelatina se pueden utilizar aceites vegetables, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos, etcétera. Para la preparación de soluciones y jarabes se utilizan, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa, etcétera. Las soluciones inyectables se preparan al utilizar, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes, glicerina, aceites vegetables, lecitina, liposomas, etcétera. Los supositorios se preparan al utilizar aceites naturales o hidrogenados, ceras, ácidos grasos (grasas) , polioles líquidos o semi-líquidos, etcétera. Las composiciones pueden contener además conservadores, sustancias mejoradoras de la estabilización, sustancias mejoradoras o reguladoras de viscosidad, sustancias mejoradoras de solubilidad, endulzantes, colorantes, compuestos mejoradores del sabor, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguadores, anti-oxidantes , etcétera. Los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden utilizar en combinación con una o más de otras sustancias terapéuticamente útiles por ejemplo, a y ß-bloqueadores como fentolamina, fenoxibenzamina, atenolol, propanolol, timolol, metoprolol, carteolol, carvedilol, etcétera; con, vasodilatadores como hidralazina, minoxidil, diazóxido, flosequinan, etcétera; con antagonistas de calcio como diltiazem, nicardipina, nimodipina, verapamil, nifedipina, etcétera; con inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril, etcétera; con activadores de canales de potasio como pinacidil, cromacalim, etcétera; con antagonistas de receptores de angiotensina como losartan, valsarían, candesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan y tasosartan, etcétera; con agentes diuréticos como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetolamida, bumetanida, furosemida, metolazona, clortalidona, etcétera; con agentes simpatolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina, etcétera; con antagonistas de receptores de endotelina como bosentan, tezosentan, ' darusentan, atrasentan, enrasentan, o sitaxsentan, etcétera; con agentes anti-hiperlipidémicos como lovastatina, pravistatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, simvastatina, etcétera; y otros agentes terapéuticos los cuales sirven para tratar la presión sanguínea alta, enfermedad vascular u otros trastornos listados anteriormente.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites pero se debe adaptar a la situación especifica. En general, la dosificación administrada diariamente en forma oral debe ser entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 3 g, de preferencia entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1 g, se prefiere especialmente entre 5 mg y 300 mg, por adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg. La dosificación se debe administrar preferiblemente de 1 a 3 dosis de igual peso por vía. Ya que los niños usuales deben recibir dosis inferiores las cuales están adaptadas al peso corporal y edad. Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden preparar utilizando métodos generalmente conocidos en el campo, de acuerdo con la secuencia general de reacciones resumida posteriormente. Por razones de simplicidad y claridad, ocasionalmente solo se describen algunas rutas sintéticas, posibles que conducen a los compuestos de la fórmula general 1. Para la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1, se pueden emplear las rutas sintéticas, generales que se ilustran en los esquemas de reacción A hasta E. en algunos casos, uno u otro de los diversos grupos (R1 a R9, X, Y, Z, n) podría ser incompatible con el montaje ilustrado en los esquemas de reacción A hasta E y de esta manera requerirá el uso de grupos protectores. El uso de grupos protectores es bien conocido en el campo (véase por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, iley-Interscience, 1981) . Los grupos particulares que pueden requerir protección son aminas (protegidas como amidas o carbamatos) , alcoholes (protegidos como esteres o éteres) y ácidos carboxílicos (protegidos como ésteres) . Para los propósitos de este análisis, se asumirá que tales grupos protectores, cuando son necesarios, están en su lugar. Las 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinas y 1,2,3,4-tetrahidrobenz [c] azepinas de la estructura general I en los esquemas de reacción A hasta C son ya sea comercialmente disponibles o se preparan en forma racémica u ópticamente pura por medio de los métodos bien conocidos en el campo. Por ejemplo, estos se pueden preparar por medio de la reacción de condensación de cierre de anillos de las amidas derivadas de las feniletilaminas o fenilpropilaminas correspondientes y el ácido carboxílico apropiado bajo la acción de POCI3 o PCls, seguido por el tratamiento con un agente reductor tal como NaBH4 (Whaley M, Govindachari TR "The preparation of 3,4-di idroisoquinolinas and related compounds by the Bischler-Napieralski reaction." Org. React . (1951) 6, 74-106. Finkelstein J, Chiang E, Brossi A "Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-1, 1,2,3,3,4, 4-heptametyl-6, 7-dimetoxyisoquinoline and related compounds as potential hypotensive agents" . J. Med. Chem. (1971) 14, 584-588. Ukaj i Z, Shimizu ?, Kenmoku Y, Ahmend A, Inomata K "Catalytic asymmetric addition of dialkylzinc to 3 , 4 -dihidroisoquinoline N-oxides utilizing tartaric acid ester as a chiral auxiliary." Bull . Chem. Soc . Jpn. (2000), 73, 447-452. Zheng W, Nikulin VI, Knkar AA, Vansal SS, Shams G, Feller DR, Miller DD "2-Amino-4-benzyl-4,5, 6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines: novel selective beta-3-adrenoceptor antagonists." J Med Chem (1999), 42, 2287-2294). Los derivados de 1-sustituido-2-tetra droisoquinolina y l-sustituido-2-tetrahidrobenzazepina de manera sustancial enantioméricarnente puros se preparan por medio de métodos análogos (Polniaszek R.P y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859-4863) . El paso clave de esta síntesis asimétrica es una reducción de hidruro estereoselectiva de un ion de iminio quiral obtenido por la reacción Bischler-Napieralski . Para la preparación de los derivados de (R) -l-sustituido-2 -tetrahidroisoquinolina, la quilaridad residente en el sustrato se deriva de (R) - (+) - -fenetilamina comercialmente disponible. De acuerdo a los esquemas de reacción A o B, las 1,2,3,4-tetrahddroisoquinolinas o 1,2,3,4-tetrahidrobenz [c] azepinas de la estructura general I son N-alquiladas con haluros de aminoalquilo adecuadamente protegidos II o haluros de hidroxialquilo III. La remoción del grupo protector proporciona las aminas IV o alcoholes V. Los productos intermedios IV y V son elaborados adicionalmente para los compuestos finales de la fórmula general 1 mediante el tratamiento paso a paso con un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol , seguido por la reacción con una amina adecuada VI en presencia de una base fuerte tal como hexametildisilazida de sodio . Esto proporciona los compuestos finales VII y VIII , los cuales corresponden a la fórmula general 1, en. la cual Y es Mí u O, respectivamente, y en la cual n, X, Z y R1 a R6 tienen las definiciones dadas en la fórmula general 1 .
ESQUEMA DE REACCION A: ESQUEMA DE REACCIÓN B: 1) CDI 1) CDI 2) 2-NH2, NaH DS 2) Z-NH2, NaHMDS VI VI vn Vffl ESQUEMA DE REACCIÓN C: Una ruta sintética, alternativa para los compuestos de la fórmula general 1 se ilustra en el esquema de reacción C. De esta manera, los ácidos carboxílieos de la estructura general IX se convierten a su azida de acilo correspondiente, por ejemplo, mediante el tratamiento con DPPA en un solvente aprótico, polar tal como DMF. La azida de acilo cruda se sujeta al reordenamiento térmico en un solvente inerte tal como tolueno, para proporcionar el isocianato correspondiente. La reacción del isocianato crudo con aminas de alquilo de la estructura general IV o con alcoholes de alquilo de la estructura general V proporciona los compuestos objetivo VII u VIII, en los cuales n, X, Y, Z y R1 a R6 tienen las definiciones dadas en la fórmula general 1. Una ruta sintética, alternativa para los compuestos de la fórmula general 1 se ilustra en el esquema de reacción D. De esta manera, las 1, 2,3, -tetrahidroisoguinolinas de la estructura general I son N-alquiladas con los compuestos de la estructura general X (Russell RK y colaboradores, "Thiophene Systems. 9 Thienopyrimidinedione Derivatives as Potential Antihypertensive Agents" J Med Chem 1988, 31, 1786-1793) en un solvente aprótico tal como THF en presencia de una base depuradora tal como NaHC03 o di-isopropiletilamina, para proporcionar los compuestos objetivo XI en los cuales n, X, Y, Z y R1 a R6 tienen las definiciones dadas en la fórmula general 1. ESQUEMA DE REACCIÓN D: XI La preparación de los productos intermedios de requisito de la estructura general X se ilustra en el esquema de reacción E, en donde Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1, y Hal representa un átomo de alógeno tal como cloruro. Las aminas de heteroarilo comercialmente disponibles o bien conocidas de la estructura general VI se hacen reaccionar con los isocianatos de haloalquilo comercialmente disponibles o bien conocidos, o cloroformiatos de haloalquilo. Alternativamente, los compuestos de la estructura general X se preparan mediante la reacción del isocianato derivado de ácidos carboxílicos de heteroarilo IX. ESQUEMA DE REACCIÓN E: OC La siguiente descripción general de la invención ahora será ilustrada adicionalmente por una variedad de ejemplos, los cuales no limitan del todo el alcance de la invención. EJEMPLOS LISTA DE ABREVIACIONES: AcOH ácido acético BSA albúmina de suero bovino CDI carbonildiimidazol DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimeti1formamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA difenilfosforilazida EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida EDTA ácido tetra-acético de etilendiamina EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietílico Hex exano HOBt 1-hidroxibenzotriazol CLA cromatografía líquida de alta resolución HV condiciones de alto vacío CL-E cromatografía liquida-espectroscopia de masas LAH hidruro de litio-aluminio MeOH metanol min minuto MHz megahertz NaHMDS bis (trimetilsilil) amida de sodio RMN resonancia magnética nuclear ppm partes por millón PBS solución salina amortiguadora con fosfato PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) - tripirrolidinofosfonio ta temperatura ambiente sat . saturado TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada tR tiempo de retensión Las reacciones se realizan de manera rutinaria bajo una atmósfera inerte tal como gas de N2 en vidriería secada con aire. Los solventes se utilizan como se recibieron del vendedor. Las evaporaciones se realizan en un evaporador giratorio a presión reducida y una temperatura de baño de agua de 50°C. Las caracterizaciones de CL-EM se realizan en una plataforma Finnigan HP1100 utilizando un modo de ionización ESI y la detección de iones positivos con un detector Navigator AQA. Las separaciones con la cromatografía liquida, analítica se realizan en una ' columna de C18 con dimensiones de 4.6 x 30 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de 6 minutos de 2 - 95% de CH3CN en agua que contiene ácido fórmico 0.5% a una velocidad de flujo de 0.45 mL/minuto. El tiempo . de retención (tR) se proporciona en minutos. La CCD se realiza en placas respaldadas por vidrio 60 F254 de gel de sílice pre-revestidas (Merck) . La CLAR preparativa se realiza en una plataforma Varian/Wilson utilizando una columna C18 con dimensiones de 21 x 60 mm y una fase móvil que consiste de un gradiente de 2-95% de C¾CN en agua que contiene ácido fórmico 0.5%. Preparación de Productos Intermedios, Ejemplo A Al. (4-Fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina 2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -etilamina A una suspensión de LiAlH4 (1.76 g, 46.4 mmol) en THF (30 mL) se adiciona gota a gota a 0°C una solución de 1 , 3-dimetoxi-5- (2-nitro-vinil) -benceno (2.43 g, 11.6 mmol; Gairaud CB, Lappin GR, J Org Chem 1953, 18,. 1) en THF (70 mL) . La mezcla se agita durante 30 minutos a esta temperatura y luego a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría rápidamente mediante la adición subsecuente de NaOH 2 N (20 mL) y se agita durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La solución acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 anhidro, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. N- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] -2- (4-fluoro-fenil) -acetamida A una solución de 2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -etilamina (1.01 g 5.57 mmol) en D F anhidro (50- mL) se adiciona ácido 4-fluorofenil-acético (860 mg, 5.57 mmol), PyBOP (3.17 g) y N-etildiisopropilamina (2.2 mL, 12.8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas . Se adiciona agua (60 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (4 x 60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante, la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. 1- (4-Fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina A una solución agitada de N- [2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -etil] -2- (4-fluoro-fenil) -acetamida (404 mg, 1.27 mmol) en C¾CN (3 mL) se adiciona P0C13 (350 µL, 3.82 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 minutos. La concentración bajo presión reducida produce un aceite residual, el cual se disuelve en MeOE (10 mL) . A esta solución se adiciona en porciones NaB¾ (340 mg, 8.61 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La mezcla de reacción se vacía en agua (15 mL) y se extrae cuatro veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite de color café. Ejemplos A2 - A4 Los siguientes materiales de inicio se preparan por medio del método del ejemplo Al: A2. 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-l, 2,3, 4- tetrahidro-isoquinolina A3. 1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6 , 8-dimetoxi-l, 2 ,3,4- tetrahidro-isoquinolina A4. 1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A5. - [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6, 8-diiretoxi-l,2, 3,4-tetra dro- N- [2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -etll] -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida La 2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -etilamina (1.20 g, 6.62 mmol) se disuelve en D F anhidro (50 mL) y se adicionan ácido 3- (4-fluorofenil)propiónico (1.113 g, 6.62 mmol), PyBOP (3.77 g) y DIPEA (2.61 mL, 15 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se adiciona agua (60 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (4 x 60 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre gS04, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. 1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina A una solución agitada de N- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -etil] -3- (4-fluoro-fenil) -propionamida (1.25 g, 3.77 mmol) en C¾CN (12 mL) se adiciona P0C13 (1.04 mL, 11 mmol).
La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 minutos. La concentración bajo presión reducida produce un aceite residual, el cual se disuelve en MeOH (35 mL) . A esta solución se adiciona en porciones NaB¾ (1.00 g, 26.4 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La mezcla se vierte en agua (40 mL) y se extrae con CH2C12 (4 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite de color café. Ejemplos A6-A7 Los siguientes materiales de inicio se preparan de acuerdo con el método del ejemplo A5 : A6. 1- [2- (2, -Difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A7. 1- [2- (3, 4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-l, 2 , 3 , - tetrahidro-isoquinolina A8. 6,7-Dimetoxi-l- [2- (3 -metoxi- fenil) -etil] -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -3- (3-metoxi-fenil) -propionamida A una suspensión de ácido 3 - (3-metoxi-fenil) -propiónico (1.19 g, 6.62 mmol) y clorhidrato de 3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida (1.33 g, 6.95 mmol) en THF (20 mL) se adiciona 2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etilamina (1.20 g, 6.62 mmol) . La mézcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se vierte en H20 (100 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, ácido cítrico 10% y una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica, resultante se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del txtulo . 6, 7-Dimetoxi-l- [2- (3 -metoxi-fenil) -etil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A una solución de N- [2 - ( , 4 -dimetoxi-fenil ) -etil] -3- (3-metoxi-fenil) -propion-amida (2.21 g, 6.44 mmol) en THF (50 mL) se adiciona POCl3 (4.91 g, 32.2 mmol) y la solución resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve bajo presión reducida. El aceite resultante se trata con metanol (20 mL) y se evapora nuevamente. El residuo se disuelve en metanol puro (40 mL) , se enfría a 0°C y se adiciona en porciones NaBH4 (1.21 g, 32.0 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se evapora. A este residuo se adiciona agua (150 mL) . La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 50 mL) . Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentran para dar el compuesto del título. Ejemplos A9 - A45 Los siguientes materiales de inicio se preparan de acuerdo con el método del ej emplo A8 : A9. 1- [ (E) -2- (2 , 3-Difluoro-fenil) -vinil] -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A10. 1- [ (E) -2- (2 , -Difluoro-fenil) -vinil] -6, 7-dimetoxi- 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina All. 1- [(E) -2- (2 , 5-Difluoro-fenil) -vinil] -6, 7-dimetoxi- 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A12. 1- [2- (2 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina A13. 1- [2- (2, 5-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A14. 1- [2- (3, 4-Difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-l, 2,3,4- tetrahidro-isoquinolina A15. 1- [2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro- isoquinolina A16. 1- [2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi- 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A17. 1- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A18. 6, 7-Dimetoxi-l- [2- (2-metoxi-fenil) -etil] -1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina A19. 6, 7-Dimetoxi-l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -1,2,3,4- tetrahidro-isoquinolina A20. 6 , 7-Dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] - 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A21. 6 , 7-Dimetoxi-l-fenetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A22. 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A23. 1- (2 , 6-Dicloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolina A24. 1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-isoquinolina A25. 1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7, 8 -trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A26. 1- (3,4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A27. 1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-4 , 4-dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina A28. 1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l, 2 ,3,4- tetrahidro-isoquinolina A29. 1- (3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil) -6, 7-dimetoxi- 1/2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A30. 1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , -tetrahidro- isoquinolina A31. 1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolina A32. l-Benzhidril-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina A33. 1-Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-6 , 7-dimetoxi-l , 2,3,4- tetrahidro-isoquinolina A34. l-Bencil-6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina A35. 6- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -2,3, 6, 7, 8, 9-hexahidro- [1,4] - dioxino [2 , 3-g] -isoquinolina A36. 6, 7-Dimetoxi-l- (1-fenil-propil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolina A37. 6, 7-Dimetoxi-l- (2 , 3 , 4-trimetoxi-bencil) -1,2,3,4- tetrahidro- isoquinolina A38. 6, 7-Dimetoxi-l- (3,4 , 5-trimetoxi-bencil) -1,2,3,4- tetrahidro- isoquinolina A39. 6 , 7-Dimetoxi-l- (3-metoxi-bencil) -1,2,3 , 4-tetrahidro- isoquinolina A40. 6 , 7-Dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolina A41. 6 , 7-Dimetoxi-l-naftalen-2 -ilmetil - 1 , 2,3, 4-tetrahidro- isoquinolina A42. 6 , 7-Dimetoxi-l-fenoximetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolina A43. 7-Benciloxi-l- (3 , -dimetoxi-bencíl) -S-metoxi-1, 2,3,4- tetrahidro-isoquinolina A44. 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolina A45. 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -7 , 8-dimetoxi-2, 3 , 4 , 5- etrahidro-lff-benzo [c] azepina 3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -propionamida A una solución agitada de ácido 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propiónico (10.0 g, 47.6 mmol) en THF seco (175 mL) , bajo nitrógeno, se adiciona TEA (7.3 ral, 52.4 mmol). La mezcla resultante se enfría a -10°C antes de adicionar gota a gota cloroformiato de etilo (5.0 mi, 52 mmol) . Después de agitar a -10°C (20 minutos) , se adiciona hidróxido de amonio (25% en agua, 105 mi) en THF (105 mL) y la mezcla se agita a -15°C durante 30 minutos y luego a terrperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, se extrae tres veces con CH2C12 y los extractos orgánicos, combinados se lavan con NaHC03 acuoso, saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre gS04 anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. 3- (3, -Dimetoxi-fenil) -propilamina Una solución de 3- (3 , 4 -dimetoxi -fenil) -propionamida (11.1 g, 53.0 mrnol) en THF anhidro (400 mi) se adiciona lentamente a una suspensión enfriada con hielo, agitada de LiAlH4 (4.02 g, 106 mrnol) en THF anhidro (170 mL) . Al terminar la adición, la mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 0°C, se adiciona gota a gota H20 (5 mL) y NaOH 1N (5 mL) para descomponer el exceso de hidruro. La suspensión se filtra y se evapora. El residuo se divide entre H20 (40 mL) y CH2C12 (100 mL) . La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso, saturado y salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. 2- (3 , -Dimetoxi-fenil) -N- [3- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -propil] -acetamida Una solución de 3- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -propilamina (12.5 g, 64.1 mrnol) y TEA (10 mL, 71.8 mrnol) en THF anhidro (70 mL) se enfría a 0°C y se adiciona gota a gota cloruro de (3 , 4-dimetoxi-fenil) -acetilo (13.8 g, 64.1 mrnol) en THF (28 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 13 horas bajo nitrógeno, se adiciona una solución acuosa, saturada de NaHC03 y la mezcla de reacción se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y el solvente se evapora. El residuo se lava con tolueno y se seca para dar el compuesto del título como un sólido de color beige. 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -7 , 8-dimetoxi-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lfí-benzo [c] azepina Una mezcla de 2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -N- [3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propil] -acetamida (6.16 g, 16.5 mmol) y P0C13 (4.95 mL, 54.1 mmol) en acetonitrilo anhidro (185 mL) se agita a reflujo durante 4 horas bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en eOH (125 mL) . La solución se enfría a 0°C y se adiciona en porciones NaBH4 (4.31 g, 114 mmol). Después de agitar a 0°C durante 2 horas bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se vierte en H20 y se extrae tres veces con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran para dar un aceite crudo. La cromatografía con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH: 9/1) produce el compuesto del título como un aceite de color amarillo. A46. 1- [2- (2, 3-Difluoro-fenil) -etil] -6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoq inolina Ácido 3- (2 , 3-difluoro-fenil) -propiónico A una suspensión de ácido 2 , 3 -difluoro-cinámico (2.94 g, 16 mmol) en etanol (100 mL) se adiciona Pd (10% sobre carbono, 50 mg) y la mezcla se trata con hidrógeno (7.5 bar) durante 15 horas. La suspensión se filtra a través de celite y el solvente se evapora para proporcionar el compuesto del titulo. 1- [2- (2 , 3-Difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina El compuesto se prepara a partir de ácido 3- (2,3-difluoro-fenil) -propiónico y 2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etilamina de acuerdo con el método del ej emplo A8. Ejemplo A47 El siguiente material de inicio se preparó de acuerdo con el método del ejemplo A46: A47. 1- [2- (2 , 4-Difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A48. Dimetilamida del ácido 1- (3 ,4-dicloro-bencil) -6-metoxi- 1,2,3/4-tetrahidro-isoquinolin-7 -carboxílico 2- (4-Benciloxi-3 -metoxi-fenil) -vinilamina Una suspensión agitada de LAH (8.0 g, 0.21 mol) en THF (300 mL) se enfría en un baño de hielo y se adiciona gota a gota una solución de 4-benciloxi-3-metoxinitroestireno (15.0 g, 52.6 mmol) en THF (300 mL) . La mezcla de reacción de color verde se deja calentar a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción de color gris se trata sucesivamente con agua (8 mL) , NaOH acuoso 15% (8 mL) y agua (24 mL) . La suspensión de color gris, resultante se agita a 50°C durante 20 minutos. La suspensión de color amarillo, resultante se filtra y el residuo se lava con EtOAc . Los productos filtrados, combinados se evaporan para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo, el cual se utiliza sin purificación adicional. N~ [2- ( -Benciloxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -2- (3 , -dicloro- . fenil) -acetamida Una mezcla de ácido 3 , 4-diclorofenil-acético (10.6 g, 51.7 mmol) y 2 - (4-benciloxiz-3 -metoxi-fenil) -vinilamina (12.1 g, 47 mmol) en tolueno (100 mL) se calienta a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 17 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. La filtración produce el compuesto del título como cristales de color amarillo. El producto filtrado se calienta nuevamente a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 16 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente . La filtración proporciona una segunda porción del compuesto del título como cristales de color amarillo. Los dos lotes se combinan y se utilizan sin purificación adicional. 7-Benciloxi-l- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina A una suspensión de N- [2- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -2- (3 , 4-dicloro-fenil) acetamida (13.3 g, 30 mmol) en CH3CN (100 mL) a temperatura ambiente se adiciona gota a gota fosforoxicloruro (8.1 mL, 13.5 g, 88 mmol). La suspensión de color blanco resultante se calienta a reflujo y la solución de color amarillo resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La solución de color amarillo oscuro se deja enfriar y se evapora a un aceite de color amarillo. El aceite se toma en MeOH (100 mL) y se evapora para producir un sólido de color anaranjado. El material se disuelve nuevamente en MeOH (100 mL) y la solución se enfría a 0°C. Se adiciona en porciones NaB¾ (3.61 g, 95 mmol) con emisión de gas y una exoterma fuerte. La suspensión de color blanco resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (200 mL) y agua (200 mL) , y la fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 200 mL) . La fase orgánica combinada se lava con agua y salmuera y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido, el cual se utiliza sin purificación adicional. 1- (3 , -Dicloro-bencil) -6-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-ol A una solución de 7-benciloxi-l- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina (14.1 g, 30 mmol) en MeOH (150 mL) y 1, 2-diclorobenceno (30 mL) se adiciona Pd 50% sobre carbono (500 mg) . El recipiente de reacción se inunda con nitrógeno y luego con hidrógeno a presión atmosférica. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de Hyflo y se evapora para producir el compuesto del título como un sólido de color beige, el cual se utiliza sin purificación adicional. Ester ter-butílico del ácido 1- (3 , -dicloro-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-lff-isoquinolin-2-carboxílico A una solución de 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-ol (9.6 g, 28 mmol) en isopropanol (30 mL) se adiciona gota a gota NaOH acuoso 1 M (30 mL) y di-ter-butil-dicarbonato (6.7 g, 30.8 mmol). La solución de color café resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y la solución de color amarillo resultante se divide entre EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) . La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y con salmuera y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo, el cual se utiliza sin purificación adicional.
Ester ter-butílico del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi- 7-1rifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-carboxílico (12 g, 27 mmol) en CH2C12 (100 mL) se adiciona Et3N (3.8 mL, 27 mmol). La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se adiciona anhídrido trifluorometanosulfónico (4.45 mL, 27 mmol). La solución de color amarillo resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se vierte en NaHC03 saturado, acuoso (100 mL) . La fase acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 100 mL) y las fases orgánicas, combinadas se secan (MgS0) , se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. La purificación se logra mediante la cristalización de MeOH. El licor madre evaporado proporciona el material adicional en la cromatografía de gel de sílice (heptano : Et20, 9:1) . Éster ter-butílico del ácido 7-ciano-l- (3 , 4-dicloró-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-carboxílico Una solución de éster ter-butílico del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxi- , -dihidro-l.H-isoquinolin-2-carboxílico (10 g, 17 mmol) en DMF (15 mL) , que reposa sobre tamices moleculares 4A recientemente secados, es desoxigenada mediante el burbujeo con argón durante 20 minutos. Esta solución se adiciona a una suspensión desoxigenada de cianuro de zinc (4.6 g, 34 mol) en DMF (15 mli) bajo argón. La suspensión de color café claro resultante se coloca en un baño de aceite a 120°C. Se adiciona tetracis- (trifenilfosfina) -paladio (1.0 g) y la mezcla de reacción de color café se agita a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y NaHC03 acuoso, saturado. La mezcla se filtra a través de Hyflo. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas se extraen con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. El aceite de color amarillo resultante se solidifica parcialmente. La mezcla se filtra y se lava con Et20 para proporcionar el compuesto del titulo como cristales de color blanco. La evaporación del producto filtrado y la cromatografía en gel de sílice (EtOAc :heptaño, 1:4) proporciona el compuesto del título adicional como cristales de color blanco. Ester 2-ter-butílico del ácido 1- (3 , -dicloro-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 , 7-dicarboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido 7-ciano-1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico (3.60 g, 8.06 mmol) en alcohol bencílico (10 mL) se adiciona KOH (3.00 g) y la mezcla de reacción se agita a 160 °C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se acidifica con HC1 acuoso 2 M. La mezcla de reacción se divide con EtOAc (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan para producir un aceite de color amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice con CH2Cl2:MeOH 19:1 y luego con MeOH proporciona el compuesto del título como un sólido de color amarillo. Ester ter-butílico del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -7-dimetilcarbamoil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico A una solución de éster 2-ter-butílico del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-3 , 4~dihidro-lH-isoquinolin-2 , 7-dicarboxílico (1.0 g, 2.1 mmol) en CH2C12 (10 mL) se adiciona clorhidrato de dimetilamina (0.35 g, 4.3 mmol), HOBt (65 mg, 0.43 mmol), D AP (52 mg, 0.43 mmol) y clorhidrato de EDC (493 mg, 2.6 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión fina de color amarillo se diluye con CH2C12 (10 mL) y se lava con HCl acuoso l y NaHC¾ acuoso, saturado. La fase orgánica se seca sobre ]y¾S0, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título. Dimetilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico Una solución de éster ter-butílico del ácido 1-(3 , 4-dicloro-bencil) -7-dimetilcarbamoil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxílico (1.0 g, 2.0 mmol) en HCl 4 M en dioxano se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. E emplos A49 - A50 Los siguientes materiales de inicio se preparan de acuerdo con el método del ejemplo A48: A49. Metilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi- 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico A50. Propilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi- 1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-carboxílico Ejemplos A51 - A52 Los materiales de inicio enantioméricamente puros se preparan de acuerdo con el método de Polniaszek R.P. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859-4863. A51. (R) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-isoquinolina A52. (R) -1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-l, 2, 3 , 4- tetr hidro- isoquinolina Preparación de Productos Intermedios, Ejemplo B Bl. Ester ter-butílico del ácido (2-bromo-etil) -carbámico A NaOH acuoso 1 N (200 mL) se adiciona eOH (400 mL) y la solución resultante se enfria 20 °C. Se adiciona bromhidrato de 2 -bromoetilamina (25.0 g, 122 tnmol) en una porción individual, seguido por di-ter-butil-dicarbonato (26.6 g, 122 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas. El MeOH se remueve en un evaporador giratorio y la suspensión acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 175 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se extraen con ácido cítrico acuoso 5% (300 mL) , se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del titulo. B2. Ester ter-butílico del ácido (3-cloro-propil) -carbámico Este material se prepara de manera análoga al ejemplo Bl a partir de 3-cloropropilamina . Preparació de Productos Intermedios, Ejemplo C Cl. 4-Amino-2-metilquinolina Este material es disponible comercialmente . C2. 4-Amino-piridina Este material es disponible comercialmente.
C3. 4-Amino-quinolina Este material se prepara a partir de 4-nitroquinolin-iV-óxido comercial de acuerdo con el método descrito en Shinkai H y colaboradores, -Aminoquinolines : Novel Nociceptin Antagonists with Analesic Activity" , J. Med. Chem. (2000) 43, 4667-4677. C4. 4-Amino-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-quinolina 6,7,8, 9-Tetrahidro-quinolin-N-óxido Una solución de 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolina (2.66 mL, 20 mmol) en THF (125 mL) se enfría a 0°C y se adiciona una solución de ácido m-cloroperbenzoico (3.8 g, 22 mmol) en THF (25 mL) . Después de 0.5 horas, la mezcla se evapora in vacuo y se disuelve nuevamente en CH2CI2 (75 mL) . La solución se lava con NaOH (1M, 20 mL) y ácido extrico (10%, 20 mL) , se seca y se evapora para proporcionar el compuesto del título. 4-Nitro-6 , 7,8, 9-tetrahidro-quinolin-.N-óxido El 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-JV-óxido (298 mg, 2 mmol) se trata con una mezcla fría de HN03 (100%, 0.5 mL) y H2S0 (98%, 0.7 mL) . La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas, se vierte en hielo (100 g) y se extrae con CH2C12 (30 mL) . La fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar el compuesto del título . 4-Amino-6 , 7,8, 9-tetrahidro-quinolina Este material se prepara a partir de 4-nitro-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-quinolin-iV-óxido de acuerdo con el método del ejemplo C3. C5. 4-Amino-7-metil- [1,8] -naftiridina Este material se prepara de ¦ acuerdo con el método descrito en Barlin GB, Tan WL, "Potential Antimalarials , I 1, 8-naphthyridines" , Aust J Chem (1984) 37, 1065-1073. Radivov R, Haimova M, Simova E "Synthesis of 4-Amino-3-Pyridiyl and 4-Amino-5-Pyrimidyl Aryl Ketones and Related Compounds via an ortho-Lithiation Reaction" , Synthesis (1986), 886-891. C6. Ácido quin.olin-4~carboxílico Este material es disponible comercialmente .
C7. Ácido 2-metil-quinolin-4-carboxílico material se prepara mediante la reacción isatina con acetona de acuerdo con el método descrito en Brasyunas VB y colaboradores, "Synthesis of Quinoline-4-carboxylic acid and its derivatives" , Chem. Heterocycl . Compd. (engl. Transí.) (1988) 670-673. C8. Ácido 2- (bencil-metil-amino) -isonicotínico Una mezcla de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico (300 mg, 1.9 mmol) , bencilmetilamina (230 mg, 1.9 mmol) y trietilamina (192 mg, 1.9 mmol) se calienta a 120°C durante 12 horas. El residuo se disuelve en CH2C12 (30 mL) y se extrae con NaOH 1M (3 x 5 mL) . La fase acuosa se ajusta a pH 2 y se extrae con EtOAc (6 5 mL) . Las fases orgánicas se combinan, se secan (MgS04) y se evaporan para proporcionar el compuesto del título.
C9. Ácido 2 - (bencil-metil-amino) -6-metil-isonicotínico Este material se prepara mediante la reacción ácido 2-cloro-6-metil-piridin-4-carboxílico bencilmetilamina de manera análoga al ejemplo C8. CIO. Ácido 2- (metil-fenil-amino) -isonicotínico Este material se prepara mediante la reacción de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico con JJ-metilanilina de manera análoga al ej emplo C8. Cll. Ácido 2 -pirrolidin-l-il-isonicotínico Este material se prepara mediante la reacción de ácido 2-cloro-piridin-4-carboxílico con pirrolidina de manera análoga al ejemplo C8.
Preparación de Productos Intermedios, Ejemplo D DI. 1- (2-Cloro-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de 4-amino-2-metilquinolina (ejemplo Cl, 12.6 g, 80 mmol) en THF (480 mL) se adiciona 2-cloroetilisocianato (10.2 mL, 120 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 40 horas a temperatura ambiente, se adiciona MeOH (100 mL) y la agitación continúa una hora adicional . La mezcla de reacción se evapora y el residuo se toma en CH2CI2. La fase orgánica se agita con HCl 1 N (250 mL) , y el producto precipitado, resultante se colecta por filtración. El sólido se calienta con CH2CI2 (100 mL) , NaHO¾ saturado (2 x 100 mL) y con agua (4 x 100 mL) . El sólido resultante se seca bajo HV a temperatura ambiente durante 14 horas para proporcionar el compuesto del titulo. D2. 1- (3-Cloro-propil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea.
De manera análoga al método DI, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2-metilguinolina (ejemplo Cl) y 3-cloropropilisocianato . D3. 1- (2 -Cloro-etil) -3- (quinolin-4-il) -urea De manera análoga al método DI , el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2 -quinolina (ejemplo C3) y 2-cloroetilisocianato. D4. 1- (3-Cloro-propil) -3- (quinolin-4-il) -urea De manera análoga al método DI, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-2-quinolina (ejemplo C3) y 3-cloropropilisocianato. D5. 1- (2-Cloro-etil) -3- (piridin-4-il) -urea De manera análoga al método DI, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-piridina (ejemplo C2) y 2-cloroetilisocianato.
D6. 1- (2-Cloro-etil) -3- (7-metil- [1,8] -naftiridin-4-il) -urea De manera análoga al método DI, el compuesto del título se prepara a partir de 4-amino-7-metil- [1, 8] -naftiridina (ejemplo C5) y 2-cloroetilisocianato . PREPARACIÓN DE PRODUCTOS FINALES Ejemplo 1 l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6,8-diiieto^-3,4-dihidro-lH-isoqüinoliii-2-il] -etil)-3- (2-netil-q-iii-oli--4-il) -urea A una solución de 1- (4-fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (ejemplo Al, 50 irg, 0.16 mrrol) en THF anhidro (2.5 mL) se adiciona 1- (2-cloro-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (ejemplo DI, 43.8 mg, 0.16 mraol) , TEA (34.6 uL, 0.25 rrmol) y Nal (2.5 mg, 0.017 mmol) . La mezcla se agita a 75°C durante cinco días en un matraz sellado. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título.
CL-EM (MeCN/H20, 1:1) tR = 0.93 min, m/z = 529.3 ( +l) Ejemplos 2-6 Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos Al a A4 y los ejemplos DI o D3 utilizando el método del ejemplo 1.
Ej emplo Ej emplo tR [M+H] + No. 2 l-{2- [1- (3,4-Difluoro-bencil) -6,8- 0.97 547.30 dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 3 l-{2- [1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) - 1.05 559.70 6 , 8-dimetoxi-3 , 4 - dihidro- 1H- isoquinolin- 2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 4 l-{2- [1- (3,4-Difluoro-bencil) -6,8- 0.80 533.30 dimetoxi-3 , 4-dihidro- lií-isoquinoliri-2- il] -etil } -3 -quinolin-4-il-urea 5 l-{2- [1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) -6,8- 1.13 545.24 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2- il] -etil} -3-quinolin-4-il) -urea 6 l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi- 0.78 515.30 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- quinolin-4-il) -urea Ejemplo 7 1- (2-{l- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2 -metil-quinolin- La 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -6, 8-dimetoxi- 1,2, 3 , 4-tetrahidro-isoguinolina (ejemplo A5, 100 mg, 0.317 mmol) se disuelve en THF anhidro (3.0 mL) , se adicionan 1- (2-cloro-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea (ejemplo DI, 83.6 mg, 0.317 mmol), TEA (66.2 µ].,, 0.475 mmol) y Nal (4.8 mg, 0.032 mmol) . La mezcla se agita a 75°C durante cinco días en un matraz sellado. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo. CL-EM (MeCN/H20, 1:1) tR = 1.11 min, m/z = 543.5 (M+l) Ejemplo 8-9 Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos A5 a A7 y los ejemplos DI o D3 utilizando el método del ejemplo 7. emplo Ejemplo tR [M+H] + No. 8 1- (2-{l- [2- (2,4-Difluoro-fenil) -etil] - 1.16 561.34 6 , 8-dimetoxi-3 , 4-di idro-lff-isoquinolin- 2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea 9 1- (2-{l- [2- (2, -Difluoro-fenil) -etil] - 1.15 547.32 6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin- 2-il}-etil) -3-quinolin-4-il-urea 10 1- (2-{l- [2- (3,4-Difluoro-fenil) -etil] - 1.16 561.33 6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin- 2-il} -etil) -3- (2-metil-q inolin-4-il) - urea 11 1- (2-{l- [2- (3,4-Difluoro-fenil) -etil] - 1.16 547.31 6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il}-etil) -3-quinolin-4-il-urea 12 1- (2-{l- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6,8- 1.15 529.30 dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin- 2-il}-etil) -3-quinolin-4-il-urea Ejemplo 13 l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -di.hidro-l.ff- isoquinolin-2-il3 -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea A una solución de 1- (4-fluorobencil) -6, 7-dimeto i- l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (ejemplo A31, 0.16 g, 0.50 mmol) en THF (2 mL) se adiciona 1- (2-cloroetil) -3- (2- metilquinolin-4-il) -urea (ejemplo DI, 0.18 g, 0.60 mmol), NaHC03 sólido (50 mg, 0.6 mmol) y Nal (15 mg, 0.1 mmol). La mezcla se agita a 70°C en un matraz sellado durante 5 días. La mezcla se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (MeCN/H20, 1:1) tR = 1.10 min, m/z = 529.19 (M+l) Ejemplos 14-105 Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos Al a A52 y los ejemplos DI a D5 utilizando el método del ejemplo 13.
Ej emplo Ej emplo tR [M+H] + No. 14 l-{2- [1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -7,8- 1.01 585.19 dimetoxi-l, 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo- [c] azepin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin- 4-il) -urea 15 1- (2-{l- [ (E) -2- (2,4-Difluoro-fenil) - 1.13 559.31 vinil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-di idro-lH- isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 16 1- (2-{l- [ (E) -2- (2,5-Difluoro-fenil). - 1.13 559.30 vinil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJT- isoguinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil- quínolin-4-il) -urea 17 1- (2-{l- [2- (2,3-Difluoro-fenil) -etil] -6,7- 1.14 561.33 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfl-isoquinolin-2-il}- etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 18 1- (2-{l- [2- (2,4-Difluoro-fenil) -etil] -6,7- 1.14 561.34 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lU-isoquinolin-2-il} - etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 19 1- (2- {l- [2- (2 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) - 1.18 661.30 etil] -6 , 7-dimetoxí-3 , 4-dihidro-líí- isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 20 1- (2-{l- [2- (2,5-Difluoro-fenil) -etil]-6,7- 1.14 561.32 dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoguinolin-2-il} - etil) -3- (2~metil-quinolin-4-il) -urea 21 1- (2- {l- [2- {3 ,4-Difluoro-fenil) -etil] -6,7- 1.14 561.32 dimetoxi-3 , 4-dihidro-líf-isoguinolin-2-il } - etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 22 1- (2-{l- [2- (3 ,4-Dimetoxi-fenil) -etil] -6,7- 1.09 585.37 dimetoxi-3 , -di idro-li-isoquinolin-2-il} - etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 23 1- (2-{l- [2- (3 ,5-Bis-trifluorometil-fenil) - 1.19 661.30 etil] -6, 7-dimetoxi-3 ,4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 24 1- (2-{l- [2- (4-Fluoro-fenil) -etil] -6, 7- 1.14 543.32 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lif-isoquinolin-2-il } - etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 25 1- (2- {6 , 7-Dimetoxi-l- [2- (2-metoxi-fenil) - 1.13 555.36 etilj -3 , 4-di idro-lií-isoquinolin-2-il } - etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 26 1- (2-{6,7-Dimetoxi-l- [2- (3 -metoxi-fenil) - 1.13 555.36 etil] -3 , -dihidro-líí-isoguinolin-2-il}- etil) -3- (2-metil-guinolin-4-il) -urea 27 1- (2- {6, 7-Dimetoxi-l- [2- (4-metoxi-fenil) - 1.13 555.37 etil] -3 , -dihidro-lff-isoquinolin-2-il}- etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2- {6, 7-Dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil- 1.17 593.35 fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-l -isocuinolin-2- il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro- 1.11 525.22 lfí-isoquinolin-2-il) -etil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dih.idro- 1.07 461.12 lfí-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il- urea 1- [2- (6, 7-Dimetoxi-l-fenetil -3, 4-dihidro- 1.11 511.07 lH-isoquinclin-2-il) -etil] -3-quinolin-4- il-urea 1- [3- (6,7-Dimetoxi-l-fenetil-3,4-dih.idro- 1.11 539.26 lff-isoquinolin-2-il) -propil] -3- (2-metil- guinolin-4-il) -urea 1- [3- (6 , 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dih.idro- 1.10 525.18 lJT-isoquinolin-2-il) -propil] -3-quinolin-4- il-urea 1- [2- (1-Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-6 , 7- 1.14 555.21 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-6, 7- 0.99 491.07 dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (1-Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-6, 7- 1.06 541.07 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 1.03 387.12 2-il) -etil] -3 -piridin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-3 , 4-di idro-lfí-isoquinolin- 1.10 437.08 2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro- 1.09 511.17 líí-isoquinolin-2-il) -etil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 1- [2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro- 0.98 447.10 lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il- urea 1- [2- (l-Bencil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro- 1.07 497.08 lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3 -quinolin-4- il-urea 1- [2- (l-Bencil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-l£í- 1.06 417.09 isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il- urea 1- [2- (l-Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-líí- 1.11 467.12 isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il- urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-naftalen-2-ilmetil- 1.10 497.10 3 ,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3- piridin-4-il-urea 1- [2- (6, 7-Dimetoxi-l-naftalen-2-ilmetil- 1.12 547.14 3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il) -etil] -3 - quinolin-4-il-urea 1- [2- (6 , 7-Dimetoxi-l-fenoximetil-3 , 4- 0.98 463.09 dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3- piridin-4-il-urea 1- [3- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro- 1.08 525.25 lH-isoquinolin-2-il) -propil] -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 1- [3- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro- 1.04 511.17 lH-isoquinolin-2-il) -propil] -3 -quinolin-4- il-urea l-{2- [1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.04 507.10 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il]- etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.10 557.11 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (2, 6-Dicloro-bencil) -6, 7- 1.12 579.26 dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2- il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) - urea l-{2- [1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6, 7- 1.04 483.10 dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil) -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (3, 4-Difluoro-bencil) -6,7- 1.10 533.04 dimetoxi-3 , 4-dihidro-li¥-isoquinolin-2-il] - etil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8- 1.10 587.11 trimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2- il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 0.94 507.16 dimetoxi-3 , -dihidro-l-¾'-isoquinolin-2-il] - etil } -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.01 557.12 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-i_3oquinolin-2-il] - etil} -3-quinolin-4-il-urea 1-{2-[1-(3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 0.83 561.30 dimetoxi-3 ,4-dib.idro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3- (5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-4- il) -urea 1- {2- ti- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6,8- 1.11 571.21 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] - etil} -3.- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1-{2-[1-(3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,8- 1.08 507.16 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lif-isoquinolin-2-il] - etil } -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,B- 1.11 557.18 dimetoxi-3 , -dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] - etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi- 1.02 477.10 3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- piridin- -il-urea l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi - 1.08 527.10 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3 - quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3-Fluoro-4-metoxi-bencil) -6, 7- 1.11 559.33 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] - etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2- [1- (3-Fluoro-5-trifluoro etil- 1.15 597.33 bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dih.idro-lff- isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil- quinolin-4-il) -urea 1- {2- [1- (4-Cloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4- 1.09 481.04 dihidro-l.H-isoquinolin-2-il] -etil } -3 - piridin-4-il-urea l-{2- [1- (4-Cloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4- 1.11 531.08 dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil } -3- quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi- 1.01 465.11 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- piridin-4 -il-urea 1- {2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi- 1.09 515.06 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- quinolin-4 -i1-urea l-{2- [6,7-Dimetoxi-l- (2 , 3 , 4-trimetoxi- 1.00 537.17 be cil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil } -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [6, 7-Dimetoxi-l- (2,3, 4-trimetoxi- 1.08 587.09 bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquiriolin-2-il] - etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (3,4, 5-trimetoxi- 1.12 601.29 bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3- (2 -metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (3,4 , 5-trimetoxi - 0.96 537.09 bencil) -3 , 4-dihidro-lii-isoquinolin-2-il] - etil} -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (3 , 4 , 5-trimetoxi- 1.03 587.11 bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3 -quinolin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (3 -metoxi-bencil) - 1.00 477.11 3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3- piridin-4-il-urea l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (3 -metoxi-bencil) - 1.08 527.10 3 , 4-dihidro-líf-isoquinolin-2-il] -etil} -3- quinolin-4 -il-urea 1- (2- [6 , 7-Dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) - 0.99 477.12 3 , 4-dihidro-li?-isoquinolin-2-il] -etil} -3- piridin-4-il-urea 1- {2 - [6 , 7-Dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) - 1.07 527.11 3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il] -etil} -3 - quinolin-4-il-urea l-{3- [1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6, 7- 1.09 547.18 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - propil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{3- [1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.03 585.20 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] - propil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{3- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.01 571.19 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - propil} -3 -quinolin-4-il-urea l-{3- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, B- 1.11 585.21 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] - propil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{3- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,8- 1.11 571.21 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - propil } -3-quinolin-4-il-urea l-{3- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi- 1.07 529.22 3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -propil} - 3-quinolin-4-il-urea l-{2- [5- (3, 4-Dimetoxi-bencil) -7, 8-dihidro- 0.99 491.09 5íí- [1,3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolin-6-il] - etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [5- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -7, 8-dihidro- 1.07 541.08 5JT- [1,3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin-6-il] - etil } -3 -quinolin-4-il-urea l-{2- [6- (3, 4-Dimetoxi-bencil) -2,3,8,9- 1.00 505.07 tetrahidro-6íf- [1,4] dioxino [2,3-g] isoquinolin-7-il] -etil } -3-piridin-4-il- urea l-{2- [6- (3, -Dimetoxi-bencil) -2,3,8,9- 1.06 555.08 tetrahidro-6Jí- [1,4] dioxino [2,3-g] isoquinolin-7-il] -etil} -3-quinolin-4-il- urea 1- [2- (l-Benzhidril-5 , 8-dimetoxi-3, - 1.14 573.11 dihidro-lif-isoquinolin-2-il) -etil] -3- quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-Benzhidril-6, 7-dimetoxi-3, 4- 1.10 523.07 dihidro-lií-isoquinolin-2-il) -etil] -3- piridin-4-il-urea 1- [2- (l-Benzhidril-6,7-dimetoxi- 1.12 573.08 3 , 4-diMdra-lH-iscquinolin-2-il) -etil] - 3-g Ínolin-4-il- urea 1- [2- (l-Bencil-5,8-dimetcxi-3,4-áihidro-lH- 1.09 447.15 iscjqjiinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 92 1- [2- (l-Bencil-5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro- 1.13 497.09 lJí-isoguinoliii-2-il) -etil] -3-guinolin-4- il-urea 93 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,8- 1.11 557.08 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3 -q inolin-4-il-urea 94 l-{2- [1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5,8- 1.14 557.12 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3-quinolin-4-il-urea 95 l-{2- [6, 7-Dimetoxi-l- (1-fenil-propil) -3,4- 1.08 475.12 dihidro-lii-isoquinolin-2-il] -etil}-3- piridin-4 -il -urea 96 1- {2- [6, 7-Dimetoxi-l- (1-fenil-propil) -3 ,4- 1.11 525.09 dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -etil }-3- quinolin-4-il-urea 97 l-{2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.29 585.29 dimetoxi-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lff- isoquinolin-2-il] -etil} -3 -quinolin-4-il- urea 98 l-{2- [ (R) -1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6, 7- 1.05 571.35 dimetoxi-3 ,4-dihidro-lii-isoguinolln-2-il] - etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 99 l-{2- [ (R) -1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6,7- 1.01 557.14 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il] - etil} -3-quinolin-4-il-urea 100 l-{2- [ (i?) -1- (4-Fluoro-bencil) -6,7- 0.77 529.08 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 101 1- {2- [7-Benciloxi-l- (3 , 4-dimetoxi-bencil) - 0.82 647.1 6-metoxi-3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2 -il] - etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 102 1- {2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi- 0.77 541.13 3 , 4-dihidro-l-:-'-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 103 Metilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro- 0.78 606.13 bencil) -6-metoxi-2- {2- [3- (2-metil- quinolin-4-il) -ureido] -etil } -1 , 2 , 3 , 4- tetrah.idroisoguinolin-7- carboxilico 104 Propilamida del ácido 1- (3 , -diclcro- 0.82 634.04 bencil) -6-metoxi-2- {2- [3- (2-metil- quinolin-4-il) -ureido] -etil} - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-7- carboxilico 105 Dimetilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro- 0.78 620.00 bencil) -6-metoxi-2-{2- [3- (2-metil- quinolin-4-il) -ureido] -etil } - 1,2,3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7- carboxilico E emplo 106 l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) - 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-is.oquinolin-2-il] -etil}-3- (7-metil- [1, 8] naftiridin-4-il) -urea 106.1. Ester ter-butílico del ácido {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -carbámico A una solución de 1- (4-fluorobencil) -6, 7-diraetoxi-1,2,3, 4-tetrahidro-isoguinolina (ejemplo A31, 1.05 g, 3.5 mmol) en THF (40 mL) se adiciona éster ter-butílico del ácido (2-bromo-etil) -carbámico (ejemplo Bl, 0.94 g, 4.2 mmol) y DIPEA. La mezcla de reacción se agita a 70°C en un matraz sellado durante 5 días. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. 106.2. 1- (2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (7-metil- [1, 8] naftiridin-4-il) -urea A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -carbámico (ejemplo 106.1, 0.22 g, 0.5 mmol) en AcOH glacial (1 mL) se adiciona HC1 cónc . (0.1 mL) .
Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se divide entre CHCI3 (20 mL) y NaOH 1 N (15 mL) . La fase orgánica se evapora. El residuo se toma en DMSO (2 mL) y se trata con CDI (0.2 g, 0.6 mmol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se adiciona 4-amino-7-metil- [1 , 8] -naftiridina (ejemplo C5, 0.19 g, 0.6 mmol) . A la solución resultante se adiciona en una porción individual NaHMDS (2 M en THF, 1.25 mL, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adiciona ¾0 (0.4 mL) . La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLA preparativa para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (MeCN/H20, 1:1) tR = 0.92 min, m/z = 530.3 (M+l) Ejemplo 107 1- {2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lg-isoquinolin-2-il] -etil) -3- (5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-4-il) - A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -carbámico (ejemplo 106.1, 0.22 g, 0.5 mmol) en AcOH glacial (1 mL) se adiciona HC1 conc. (0.1 mL) .
Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se divide entre CHC13 (20 mli) y NaOH 1 N (15 mL) . La fase orgánica se evapora. El residuo se toma en DMSO (2 mL) y se trata con CDI (0.2 g, 0.6 mmol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se adiciona 4-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina (ejemplo C4, 0.19 g, 0.6 mmol) . A la solución resultante se adiciona en una porción individual NaHMDS (2 M en THF, 1.25 mL, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adiciona ¾0 (0.4 mL) . La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (MeCN/¾0, 1:1) tR = 0.92 min, m/z = 519.3 (M+l) Ejemplo 108 1- [2- (Bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3-{2- [1- (4-fluoro-bencil) - 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoqTiinolin-2 -il] -etil)-urea 108.1 Bencil- (4-isocianato-piridin-2-il) -metil-amina A una solución de ácido 2- (bencil-metil-amino) -isonicotínico (ejemplo C8, 780 mg, 3.2 mmol) en DMF (10 mL) a 0°C se adiciona trietilamina (360 mg, 3.5 mmol). Después de 5 minutos se adiciona DPPA (975 mg, 3.5 mmol), y la agitación continúa durante 2 horas a 0°C y 12 horas a 20°C. La reacción se enfría rápidamente con hielo (10 g) y se extrae con Et20 (6 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con NaHC03 saturado (2 x 15 mL) y agua (2 x 10 mL) y se evaporan sin calentamiento in vacuo. El residuo se disuelve en tolueno seco (16 mL) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se lleva hacia delante sin aislamiento adicional del compuesto del título. 108.2 1- [2- (Bencil -metil-amino) -piridin-4-il] -3- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-urea A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il] -etil } -carbámico (ejemplo 106.1, 0.22 g, 0.5 mmol) en CH2C12 (1 mL) se adiciona TFA (1 mL) . Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evapora y se divide entre CH2C12 (20 mL) y NaOH 1 N (15 mL) . La fase orgánica se seca (?¾?04) y se evapora. El residuo se disuelve en CH2C12 (2 mL) y se adiciona a una solución recientemente preparada de bencil- (4-isocianato-piridin-2-il) -metil-amina (ejemplo 108.1, 95.7 mg, 0.40 mmol) en tolueno (2 mL) . La mezcla se agita durante 15 horas a 20°C. La evaporación del solvente y la purificación mediante la CLAR proporcionan el compuesto del título. CL-EM (MeCN/¾0, 1:1) tR = 0.73 min, m/z = 584.3 (M+l) Ejemplos 109-111 Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir del ejemplo 106.1 y los ejemplos C9 a Cll utilizando el método del ejemplo 108.
Ejemplo 112 l-{2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7 -dimetoxi-3 , -dihidro-lH- Í5oquinolin-2-il] -etil)-3- (2-metilt¾mino-l-il-piridin-4-il) - urea A una mezcla de 1- [2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil}-urea (ejemplo 108, 0.12 g, 0.2 mmol) y Pd (10% sobre carbono, 20 mg) en MeOH (10 mL) se adiciona HCl (1N, 0.2 mL) . Una corriente de hidrógeno se pasa a través de la solución durante 0.5 horas y la solución se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. La solución se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del txtulo. CL-EM (MeCN/H20, 1:1) tR = 0.77 min, m/z = 534.09 (M+l) Ejemplo 113 Ester 2- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 ,4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il) -etílico del ácido (quinolin-4-il) -carbámico 113.1 2- (6, 7-Dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-liJ-isoquinolin-2-il) -etanol Una solución de 6 , 7-dimetoxi-l-fenetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoguinolina (ejemplo A21, 59.5 mg, 0.2 mmol) y 2-bromoetanol (28.3 µL, 0.4 mmol) en tetrahidropi no (3 mL) se trata con DIPEA (68 µL, 0.4 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 90°C en un matraz sellado durante 5 días. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa, para proporcionar el compuesto del título. 113.2. Ester 2- ( 6 , 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il) -etílico del ácido (quinolin-4-il) -carbámico A una solución de 2- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il) -etanol (ejemplo 113.1, 29.7 mg, 0.087 mmol) en THF (1 mL) se adiciona CDI (28.2 mg, 0.174 mmol, 2.0 eq) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se adiciona 4-amino-quinolina (ejemplo C3 , 14 mg, 0.1 mmol) . A la solución resultante se adiciona en una porción individual NaHMDS (2 M en THF, 218 µL, 0.44 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se adiciona H20/AcOH (9:1, 0.4 mL) . La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante la CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. CL-EM (MeCN/¾0, 1:1) tR = 1.17 min, m/z = 512.19 (m+1) Ejemplos 114-120 Los ejemplos adicionales expuestos en la siguiente tabla se preparan iniciando a partir de los ejemplos Al a A52 y los ejemplos Cl a C3 utilizando el método del ejemplo 113.
Ejemplo Ejemplo tR [ +H] + No. 114 Ester 2- (l-bencil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4- 1.09 498.19 dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico 115 Ester 2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi- 1.12 516.16 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etílico del ácido q inolin-4-il-carbámico 116 Éster 3- (l-bencil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4- 1.05 512.15 dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico 117 Éster 3- (6 , 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4- 1.10 526.19 dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico 118 Éster 3- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6,7- 1.10 548.18 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - propílico del ácido quinolin-4-il- carbámico 119 Éster 3- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6,8- 1.10 572.25 dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - propílico del ácido quinolin-4-il- carbámico 120 Éster 3- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi- 1.08 530.12 3 , -dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico Ejemplo 121 CARACTERIZACIÓN BIOLÓGICA IN VITRO La actividad inhibitoria de los compuestos de la fórmula general 1 en las acciones de urotensina II se puede demostrar utilizando los procedimientos de prueba descritos posteriormente en este texto. 1) INHIBICIÓN DE LA ÜNIÓN DE
[1251] -UROTENSINA II DE HUMANO A UNA LÍNEA DE CÉLULAS DE RABDOMIOSARCOMA La unión de
[1251] -urotensina II de humano a células completas se realiza utilizando células de rabdomiosarcoma TE- 671 derivadas de humanos (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, linea de células #ACC-263) , por medio de métodos adaptados de un ensayo de unión de endotelina a células completas (Breu V y colaboradores, In vitro characterization of Ro-46-2005, a novel synthetic non-peptide antagonist of ETA and ETB receptors. FEBS Lett . 1993, 334, 210-214). El ensayo se realiza en 250 ??? de medio eagle modificado de Dubecco, pH 7.4 (GIBCO BRL, Cat No 31885-023), que incluye HEPES 25 mM (Fluka, Cat No 05473), DMSO 1.0% (Fluka, Cat No 41644) y Fracción V de BSA 0.5% (p/v) (Fluka, Cat No 05473)) en placas de microtítulo de polipropileno (Nunc, Cat No 442587). Se incuban 300?00 células suspendidas con agitación suave durante 4 horas a 20°C con [125I]Urotensina II de humano 20 pM (Anawa Trading SA, Wangen, Suiza, 2130Ci/mmol) y concentraciones crecientes de un antagonista no etiquetado. La unión mínima y máxima se derivan de las muestras con y sin U-II no etiquetado 100 nM, respectivamente. Después del periodo de incubación de 4 horas, las células se filtraron en placas de filtro GF/C (packard, Cat No 6005174) . Las placas de filtro se secan y luego se adicionan 50 µ?. de cóctel de un centelleo (Packard, MicroScint 20, Cat No 6013621) a cada pocilio. Las placas de filtro se cuentan en un contador de microplacas (Packard Bioscience, TopCount NXT) . Todos los compuestos de prueba se disuelven y se diluyen en DMSO 100%. Se realiza una dilución de diez veces en el amortiguador de ensayo antes de la adición al ensayo. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1.0% la cual se encuentra que no interfiere- con la unión. Los valores IC50 se definen como la concentración de antagonistas que inhiben 50% de la unión específica de [125I] -U-II de humano. La unión específica es la diferencia entre la unión máxima y la unión mínima, como se describiera anteriormente. Un valor IC50 de 0.206 nM se encuentra para la U-II de humano no etiquetada. Se encuentra que los compuestos de la invención tienen valores IC50 que varían de 1 a 10000 nM en este ensayo. Los ejemplos específicos tienen los valores IC50 dados en la siguiente tabla. 2) INHIBICIÓN DE CONTRACCIONES INDUCIDAS POR LA UROTENSINA II DE HUMANO DEL ARCO AÓRTICO AISLADO DE RATA Las ratas Wistar adulto son anestesiadas (inhalación de C02) y desangradas. El arco aórtico se escinde, disecta y cortaren tres anillos de 3 mm, siendo el anillo #1 el más próximo y el anillo #3 el más distal . Cada anillo es suspendido en un baño de órganos aislado de 10 mL lleno con solución Krebs-Henseleit (en iti ; MaCl 115, Cl 4.7, MgS04 1.2, H2P04 1.5, NaHC03 25, CaCl2 2.5, glucosa 10; pH 7.4) mantenida a 37°C y se burbujea con 02 95% y C02 5%. Los anillos son conectados para forzar a los transductores y se registra la tensión isométrica (EMKA. Technologies SA, París, Francia) . Los anillos se estiran a una tensión de reposo de 3g. Las dosis acumulativas de la urotensina II de humano (10"11 M a 10"6 M) se adicionan después de una incubación de 20 minutos con el compuesto de prueba o su vehículo (DMSO, 10 µL) . Se encuentra un valor EC50 de 1.09+0.1 nM para la U-II de humano no etiquetada. La potencia inhibitoria, funcional del compuesto de prueba se determina al calcular el valor pD2' de acuerdo con la fórmula: pLY = Log (CE-1) -Log [B] , donde C es la relación del efecto máximo sin/con antagonista y [B] la concentración del antagonista. Los ejemplos específicos tienen los valores pD2' dados en la siguiente tabla: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :
1. Los compuestos caracterizados porgue tienen 1 fórmula general 1, Fórmula General 1 en donde X representa -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-; Y representa oxígeno, NH; n representa los números 1 o 2 ; Z representa quinolin-4-ilo el cual puede ser mono-sustituido con alquilo inferior en las posiciones 2, 6 u 8, o di-sustituido con alquilo inferior en las posiciones 2,6 o 2,8; [1, 8] aftiridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 7 con alquilo inferior; piridin-4-ilo el cual puede ser sustituido en la posición 2 con R7R8N- y adicionalmente en la posición 6 con hidrógeno o alquilo inferior; R1 representa naftalen-l-ilo; naftalen-2-ilo; benzo [1, 3] dioxol-5-ilo; bencilo o bencilo mono, di o tri-sustituido, en cual es sustituido en el anillo fenilo independientemente con alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano; fenilo o fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, arilo o forma con R1 un grupo estirilo de geometría E o Z, con lo cual el anillo fenilo en el grupo estirilo puede ser fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno, ciano; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, ciano, hidroxi, alquiloxi inferior, aralquiloxi, alqueniloxi inferior y R5 representa adicionalmente R7R8NCO; R4 y R5 pueden formar conjuntamente con el anillo fenilo un anillo de cinco o seis miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo o conjuntamente con N forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina; y enantiómeros o diastereomeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros o diastereomeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solvente y formas morfológicas.
2. Los compuestos caracterizados porque tienen fórmula general 2 ,
Fórmula General 2 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. 3. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 3,
Fórmula General 3 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y Z tienen el significado dado la fórmula general 1 anterior. 4. Los compuestos caracterizados porque tienen fórmula general 4,
Fórmula General 4 en donde 1, R2, R3, R4, R5 , R6, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. 5. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 5 , en donde Fórmula General 5 R1, R2 , R3, R4, R5, R6, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. 6. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 6,
Fórmula General 6 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior. 7. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 7,
Fórmula General 7 en donde R1, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
8. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 8 , en donde Fórmula General 8 Ph es fenilo; fenilo mono, di o tri-sustituido, sustituido independientemente con hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, trifluorometilo, halógeno o ciano; R3, R4, R5, Rs, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
9. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 9, en donde Fórmula General 9 R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior .
10. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 10, Fórmula General 10 en donde R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
11. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 11, en donde Fórmula General 11 R1, R2, X, Y, Z y n tienen el significado dado en la fórmula general 1 anterior.
12. Los compuestos caracterizados porgue tienen la fórmula general 12, Fórmula General 2 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
13. Los compuestos caracterizados porque tienen fórmula general 13 , Fórmula General 13 en donde R1, R2, R3, R4, Rs, R6, X, Y y n tienen el significado dado la fórmula general 1.
14. Los compuestos caracterizados porque tienen fórmula general 14, en donde Fórmula General 14 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y y n tienen el significado dado en la fórmula general 1.
15. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 15, Fórmula General 15 en donde la posición 1 del sistema de anillos de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina tiene la configuración estereoquímica, absoluta R; R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z y n tienen el significado dado en la f rmula general 1.
16. Los compuestos caracterizados porque tienen la fórmula general 16, Fórmula General 16 R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquiloxi inferior; R1, R2 y Z tienen el significado dado en la fórmula general 1.
17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 l-{2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [1- (3 -fluoro-4-metoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2 -il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3-fluoro-4-metoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea 1- (2- (l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{l- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJT-isoquinolin-2-il} -etil) -3-quinolin-4-il-urea 1- (2-{l- [2- (3 , 4-difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH'-isoquinolin-2-il } -etil) -3 -quinolin-4-il-urea 1- (2-{l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il } -etil) -3 -quinolin-4 -il-urea l-{2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-di idro-lií-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-métil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7 , 8-dimetoxi-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [c] azepin-2-il] -etil } -3 - (2-metil-quinolin-4-il) -urea , 1- (2-{l- [ (B) -2- (2,4-difluoro-fenil) -vinil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [ (E) -2- (2,5-difluoro-fenil) -vinil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2,3-difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-guinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2,4-difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (2, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -etil) -3- (2-metil-quinolin-4 il) -urea 1- (2-{l- [2- (2,5-difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (3,4-difluoro-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) urea 1- (2-{l- [2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etil] -6 , 7-dimetoxi 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4 il) -urea 1- (2-{l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{6, 7-dimetoxi-l- [2- (2-metoxi-fenil) -etil] -3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{6, 7-dimetoxi-l- [2- (3 -metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-lif-isoquinolin-2-.il } -etil) -3- (2-"metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2- { S , 7-dimetoxi-l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- (2-{6,7-dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -etil) -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (6 , 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (6, 7-diraetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lif-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [3- (6 , 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-lif-isoquinolin-2-il) -propil] -3- (2-raetil-quinolin-4-il) -urea 1- [3- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-di idro-lif-isoquinolin-2-il) -propil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-S, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il) -etil] -3 -quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líT-isoquinolin-2-il) etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4~dihidro~líí-isoquinolin-2-il) etil] -3 -quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-líT-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (6, 7-dimetoxi-l-naftalen-2-ilmetil-3 ,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (6 , 7-dimetoxi-l-naftalen-2 -ilmetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (6 , 7-dimetoxi-l-fenoximetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [3- (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il) propil] -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- [3- (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líf-isoquinolin-2-il) propil] -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (2 , 5-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil } -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (2 , 5-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dih.idro-líí-isoquinolin-2-il] -etil } -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (2 , 6-dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil } -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3-piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -di idro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6, 7 -dimetoxi -3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2 -il] -etil } -3- (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi- , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil } -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3~piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3-fluoro-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2 -il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3-fluoro-5-trifluoroiretil-bencil) -6, 7-ciÍTretoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (4-cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea l-{2- [1- (4-cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3 -piridin-4-il-urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -& , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2 -il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {2 - [6 , 7-dimetoxi-l- (2,3, 4 -trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2 -il] -etil } -3 -piridin-4-il-urea l-{2- [6, 7-dimetoxi-l- (2 , 3 , 4-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [6, 7-dimetoxi-l- (3 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2 -metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [6 , 7-dimetoxi-l- (3,4 , 5-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-dimetoxi-l- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-1H-isoguinolin-2-il] -etil } -3-guinolin-4-il-urea l-{2- [6, 7-dimetoxi-l- (3-metoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il] -etil } -3-piridin-4-il-urea l-{2- [6, 7-dimetoxi-l- (3-metoxi-bencil) -3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil }-3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -3-piridin-4-il-urea 1- {2- [6 , 7-dimetoxi-l- (4-metoxi-bencil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea 1- {3- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propil} -3-quinolin-4-il-urea 1- {3- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-liT-isoquinolin-2-il] -propil}-3- (2-metil-q inolin-4-il) -urea 1- {3- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJi-isoquinolin-2-il] -propil} -3-quinolin-4-il-urea 1-{3-[1-(3 , 4-dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro 1H~ isoquinolin-2-il] -propil} -3- (2-raetil-quinolin-4-il) -urea l-{3- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -propil } -3-quinolin-4-il-urea l-{3- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJi-isoquinolin-2-il] -propil} -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [5- (3,4-dimetoxi-bencil) -7 , 8-dihidro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] isoquinolin-6-il] -etil}-3-piridin-4-il-urea 1- {2- [5- (3 , -dimetoxi-bencil) -7 , 8-dihidro-5H- [1,3] dioxolo [4 ,5-g] iscxjuinolin-6-il] -etil}-3-quinolin~4-il-urea l-{2- [S- (3, 4-dimetoxi-bencil) -2,3,8, 9-tetrahidro-6H- [1 , 4] dioxino [2 , 3-g] isoquinolin-7-il] -etil}-3-piridin-4-il-urea 1- {2- [S- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -2,3, 8, 9-tetrahidro-6H- [1,4] dioxino [2,3-g] isoquinolin-7-i1] -eti1 } -3 -quinolin-4-i1-urea 1- [2- (l-benzhidril-5 , 8-dimetoxi-3 , -dihidro-líT-isoquinolin-2 il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-benzhidril-6, 7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il) -etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-benzhidril-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il) -etil] -3-quinolin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etil] -3-piridin-4-il-urea 1- [2- (l-bencil-5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lIf-isoquinolin-2-il) etil] -3 -quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -3 -quinolin-4-il-urea 1- {2- [1- (2 , 5-dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea l.-{2- [6, 7-dimetoxi-l- (1-fenil-propil) ~3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -3 -piridin-4-il-urea l-{2- [6, 7-dimetoxi-l- (1-fenil-propil) -3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -3-quinolin-4-il-urea l-{2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lü-isoquinolin-2-il] -etil } -3-guinolin-4-il-urea l-{2-[(J2)-l-(3, 4-dimetoxi-bencil) -S, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [ (R) -1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -etil}-3-quinolin-4-il-urea 1- {2- [ {R) -1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea 1- {2- [7-benciloxi-l- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isaguinolin-2-il] -etil} -3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea l-{2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lJi-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metil-quinolin-4-il) -urea metilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-2- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxílico propilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-raetoxi-2- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin- 7-carboxílico dimetilamida del ácido 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6-metoxi-2- {2- [3- (2-metil-quinolin-4-il) -ureido] -etil} -1, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin- 7 -carboxílico l-{2- ti- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil} -3- (7-metil- [1, 8] naftiridin-4-il) -urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -etil}-3-(5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-4-il) -urea 1- [2- (bencil-metil-amino) -piridin-4-il] -3- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil } -urea 1- [2- (bencil-metil-amino) -6-metil-piridin-4-il] -3- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] · etil} -urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -etil}-3- [2- (metil-fenil-amino) -piridin-4-il] -urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il] -etil} -3- (2-pirrolidin-l-il-piridin-4-il) -urea 1- {2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líi-isoquinolin-2-il] -etil}-3- (2-metilamino-l-il-piridin-4-il) -urea áster 2- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4-dihidro-liT- isoquinolin-2 il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 2- (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lü"-isoquinolin-2 il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 2- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH isoquinolin-2 -il) -etílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 3- (l-bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-??- isoquinolin-2 il) -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 3- (6, 7-dimetoxi-l-fenetil-3 , 4 -dihidro-liT- isoquinolin-2 il) -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 3- [1- (3 , 4-difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 3- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico éster 3- [1- (4-fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propílico del ácido quinolin-4-il-carbámico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y materiales portadores y adyuvantes usuales para el tratamiento de trastornos los cuales están asociados con una desregulación de urotensina II o receptores de urotensina II, especialmente trastornos asociados con la disfunción vascular o miocardiaca, tal como la hipertensión, aterosclerosis, angina o isquemia miocárdica, ataque cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedad crónica del riñon, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal , diabetes, arteriopatía diabética, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción tiroidea, edema pulmonar, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar.
19. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y materiales portadores y adyuvantes usuales para el tratamiento de trastornos tal como la prevención de restenosis después de la angioplastía de balón o endoprótesis vascular, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram- egativa, choque, anemia de drepanocitos, glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques epilépticos, estrés, depresión, demencias, trastornos neuromusculares, enfermedades neurodegenerativas.
20. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos para el tratamiento como la hipertensión, aterosclerosis , angina o isquemia miocárdica, ataque cardiaco congestivo, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, isquemia renal, enfermedad crónica del riñon, insuficiencia renal, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidal , diabetes, arteriopatía diabética, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, edema pulmonar de altitud elevada, síndrome de Raynaud, hipertensión portal, disfunción tiroidea, edema pulmonar, hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar, restenosis después de la angioplastía de balón o endoprótesis vascular, cáncer, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida del oído, amaurosis, bronquitis crónica, asma, septicemia gram-negativa, choque, anemia de drepanocitos , glomerulonefritis , cólico renal, glaucoma, terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después del transplante de órganos, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, adicciones, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, comportamiento obsesivo-compulsi o, ataques epilépticos, estrés, depresión.
21. El uso de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos tales como inhibidores de ACE, antagonistas de receptores de angiotensina II, antagonistas de receptores de endotelina, antagonistas de vasopresina, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas de vasopresina, antagonistas TNFalfa o moduladores de receptores, activadores, proliferadores de peroxisoma para el tratamiento de trastornos dado en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20.
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