MXPA96002366A - Derivados de naftaleno, procedimiento para la preparacion de los mismos e intermediarios para los mismos - Google Patents
Derivados de naftaleno, procedimiento para la preparacion de los mismos e intermediarios para los mismosInfo
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Abstract
Los derivados de naftaleno de la fórmula (I) (Ver Fórmula) en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es H, OH protegido o noprotegido, uno de R3 y R4 es un hidroximetilo protegido o no protegido, y el otro es H, alquilo inferior, o hidroximetilo protegido o no protegido, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es H, alquilo inferior substituido o no substituido, fenilo substituido o no substituido o NH2 protegido o no protegido, o ambos se combinan junto con el N adyacente para formar grupo heterocíclico substituido o no substituido, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, esos compuestos mostrando excelente actividad inhibidora de broncoconstricción, y por lo tanto, siendoútiles en la profilaxis o tratamiento del asma.
Description
DERIVADOS DE NAFTALENO,. PROCEDIMIENTO. PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS E INTERMEDI RIOS PARA LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta in -ención sa refiere a derivados de naftaleno novedcscs que tienen actividad ant iasmát ica e in ermedi rios par ia preparación de dichos campuas- a .
TÉCNICA ANTERIOR
Se conoce el 1- ( S-rneti l-2( lH)-p ir idan-3-i 1 ) paftalena Cv?ase Boletín de J ? Sociedad Química de ."apon, Vol. •'+1, pp. 165-167 Í196d)-I- peco nunca se ha conocido alguna actividad farmacológica o alguna utilidad de es'ce compuesto. También se conocen ciertos derivados de nafta] eno tales como 1CN-Í2-n-eto* ie'ci 1 >-2. lH>~p ir idon-'p— i 13-2, 3-bis (hidra-- '-.me i 1 ) -6 , 7-dietox i naftsleno que tiene actividad ant. ias át ica [véase Publicación de Patente Europea EP-S57016-AL ( = Patente de E.U.A. No. 53429?D3. Bin embargo, EP-557016-A1 na desceibe derivados de 1-pir idl Inaf taleno en los que el grupo piridilo en la posición 1 del anillo de naftalena es substituido poc un cjriipo amino s-?b t itu ido o no <i..ub t itu ido. Se sabe que los segundos mensajeros intracelulares tales como AMPc y GMPc son descompuestos e inac ivados poc la fcsf diesterasa (abreviada como "FDE"). Actualmente, por lo tenos se reconocen siete diferentes familias de y.t,es de -so:?n?a de PDE y estas PDE están ampliamente distribuidas en uchc= tipcs y tejidos de células. Un . nh 3 bid r de PDE hace que inccemente la concen ra ión de AMPc y GMPc en la células de los 5 tejidos y presenta vanas actividades f rmac lógicas, poc ejemplo, reí ajamiento de músculo liso as <- uJ ar músculo liso de vías éreas , de inducción de la acción inotrópica positiva y l a acción cronotrópica t-n el corazón. Ademas, el •'nhibidor de PDE puede controlar la porción central de'jido a ?rcrenetto de t1"5 AMPc ei el sistema central, es decir, presenta una actividad an t idt-prettTa y -re ora las funciones de rremoria y aprendizaje. Ademas, mues r inhibición de agrega ió de plaquetas e inhibición de 3a activación de células inflamato ias, y ademas muestra acc i ó I??o atíból?C3 ei células grasas Cvéass C.D.
1-5 N tchalsan otros, Trends tn Pharmacol., Vol. 12, p. 19 ' 1991 i I . Poc consiguiente, el agente de inhibidor de PDE es útil para el i ratamie-nto de varias enfermedades, tales como asma bronquial, trombosis, depresión, hipofu e- ion central
después de construcción cece rovascular , demencia cerebrovascular, den encía de tipo de Al?.he3 n P-G , carias inflamaciones, obesidad, falla cardiaca y sim-lar. F G otra parte, Ee han conocido an es agentes ap íasmáticas, pero aquellos agentes conocidos tienen algunos
defectos tales como insuficiencia en efectos para inhibir brunco un t pcción y remoción . ns-uf iciente de efectos colaterales del corazón, y por lo tanto se ha requerido desarrollar un nuevo tipo de agente an ias a ico. La teof?l3na es conocida como uno de los aqe-ntes inhibidores de PDE representativos y hasta ahora se ha usado 5 para el tratamiento de asma. Sin embargo, puesto que la actividad inhibidora de PDE de este agente no es específica, muestra actividades cardiotónica y central además del relajamien o de músculo II?O bronquial. De esta -r.ane-ra, se ha prestado atención cuidadosa a este agente en vista de dichos 10 efectos colaterales. Por consiguiente, sa ha deseado desarrollar un nuevo medic mento que pueda dividir selec'n vame-n te la f osfodiestecasa IV (PDE IV) que existe en gran medida tpn el músculo liso bronquial y células in f 1amat c ?as. 1 c
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la Invención es proveer derivados de naftaleno novedosos que tienen excelente actividad inhibidora
?0 de broncaconstricción y/o actividad inhibidora da PDE IV selectiva y por lo tanto se usan como un agente antiasmático. Otro objeto de la invención es proi/eer un procedimie o para la preparación de los derivados de naftaleno novedosos. Un objeto adicional de la invención es proveer intermedia ios para la
preparación de los decivadas de naftaleno anteriores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención provea derivados de naftaleno novedosos de l a fórmula C?3
en donde R1- y Rffi son e.l mismo o diferentes y cada, uno es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o no protegido; ya sea uno de R3 y Rl+ es un grupo metilo hid COK i -subs t i tu ido protegido o no protegido, y otro es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo metilo h id rox i-suhs tu ido protegido o no protegido; R!S y RA son el mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo fenilo substituido o no subs ituido, o un grupo amino protegido o no protegido, o ambos se enlazan en sus extremos terminales y se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heteracíclico substituido o no substituido, y una sal armacéuticamente aceptable del m smo. Los compuestos CID de esta invención y sales de los mismos tienen actividad inhibidora de broncoce.nstr icción poderosa y son útiles para la profilaxis y el tratamiento de asma. Los compuestos deseados CU de esta invención se caracterizan por la excelente actividad inhibidora de broncoconstricción con menos efectos colaterales en el av zón ^ por ejemplo, los cofupuestos muestran actividad nhibido más poderosa a la broncoconstricción inducida por un antígeno en comparación con la teofilina.. El grupo heterocíclico formado por la combinación da !S y RA junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluye grupos hetero í cl icos, monoc í l icos, bicícliccs y tricíclicos que pueden contener una o más átomos heterogéneos adicionales seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además del átomo de nitrógeno adyacente. Ejemplos adecuados de los grupos hetecocícl icos son piridilo, quipolilo, isoqu nol ilo, cicl opentaC 3?i r idilo, irroC2,3-blpir idi lo, iaiidazoCU, 5-b 3 ir id i lo , piridsC2,3-di iazolilo, r id i loC2 ,3-d 3axa.a.I i la , naf tir id ini lo, qu i po;.al i nilo , ftarazinilo, qu.i nazol.3 ni lo, indolilo, p ir idazin i lo , acepinilo, acet id i lo, isoindalilo, pirrolilo, benzac ep i n i lo , fenani r id 3 n i lo, be zot. iad i n i 1 o, benz imidazo— linilo, piradinilo, morfalina y similares. Estos grupos hetecoc ícl icos pueden sec parcialmente o completamente hi rogenados . Los subst i uyentes para el grupo alquilo inferior y el grupo fenilo para Rs y/o R* en los compuestos CI3 deseados incluyen un grupo hidro?i, un grupo mono o di-hidrox ialquilo inferior y similares. El grupo protector de un grumo amino incluye cualesquiera grupos de protección conven ionales para un grupo a ino, Pur ejemplo, un grupo alcanoilo mf-Tinr, y un grupo feni lalco icarbon la inferior. En el compuesto CI3 deseado de esta invención, en donde» /o R? es un grupo h idro? iproteg ido, el grupo protector para el yi upo hidro?i µuede <- t-r cualquier grupo protector far nce icarne nte aceptable convencional. Por e ep-pla, el gi upo protector pn R L y/o P'"2 es un grupo alcanoilo inferior substituido o no substituido, un gp po alquilo inferior substituido o no substituido v un grupo ciclaalquilo substituido o no s ubst it u ido el gi upo ¡_ rutec tur pn R L o ee un yiupo alquilo, par t IÍ. ul .-• mfc-'rite un yi upo alquilo . nft-riur. En los compuestos í 13 deservios de esta invención en donde R3 y/o R1+ s un gj-upo hidnoxi protegido-, el grupo protector para el grupo hidcoxi puede se cualqjiec grupo protector f ai aceút icap ente aceptable cunvfncion-.3. El grupo protector son los grupos que sa h dcoli-zan dentro del biocuerpo y o dan ningún w-bpruducto dan1 no, por ejemplo, un grupo alcanoilo inferior substituido o na substituido, un grupo alquilo inferior substituido o no substituido, un grupo al copicartcmilo o ciclcalquilo .inferior. El grupo alcanoilo inferior substituido o no substituido denota grupos alcanoilo infeppr que upe i unalmente pueden er substituidos por uno o dos subs i uyentes seleccionados de un grupo amina protegida o no protegida, un grupo carbo ilo, un grupo alcas icarbonilo ¡nffrinr-, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi inferior, y el grupo alquilo substituido o na substituida denota grupos alquilo que pueden s:.e-r opcional ente substit idos por un miembro seleccionado de un grupo alcoxi carbonilo inferior, un grupo alcaxi inferior, un grupo arilo y un grupo p ipera ini Icarboni la substituido con alquilo inferior. Fl grupo arilo incluye un gi upo fenilo, un grupo fenilo substituido co o alco inferior, un grupo n ftilo. El grupo protector para el grupo amina protegido anterior que va ina ser substituido en el grupo alcanailo inferior puede ser cualquier grupo protector conven ional para un grupo amina, par ejemplo, grupos acilo, tales como un grupo alcanoilo inferior ( v . . , acetilo, propionilo), un grupo alcax icarboni lo inferior, o un gcupa fen i lo—a.lcsx icarbon i lo inferior (v.gr,,, benc. i lox icarbon i lo) . El grupo heterociclico puede sir-r opcional ente substituido por un miembro seleccionado de (1) un grupo alquenilo inferior, .2) un grupo alquinilo inferior, (3) un grupo alquitio inferior, (4) un gcupa ciclo-alquilo, (5) un grupo t i f luorome i la, (¿>) un grupo ciano, (7) un grupo tetrazolilo, <ß> un grupo formilo, (9) un grupo ami o, 10) un grupo mona a dia.Iqui la ino inferior en el cual la porción alquilo inferior es opcionalmente substituida por un grupo morfolino, un grupo amino substituido con opac icloalqu ilo, un grupo piridila, un grupo pir imidazali lo, un grupo piperidilo, un grupo pirrolidinilo, <11) un grupo piridilo, <J2) un grupo •.•oriol- no, (13) un yi upo inazolilo substituido c-t-n alquilo inferior, (1W) uu grupo b is (hidro i-alq J i lamí nocarboni ia inferior, 115 un grupo bis ( tr lalqui 1 si 1 ll ox i inferior— atqui iaminocarbonxlo inferior, (16) un guipo morfalina carbonxlo (17) un gcuao p ipera inx Icarboni la substituido con alquilo 3nf?-por, (iß) un yi upo p3 peraz 3 ni 1 carbonilo substituido con hxdro xalqui lo infe- ?or, (Í9) un gruµo p i peraz i ni 1 -_ax bunilo substituido con t r lal qui Isilox i inferior-alquilo inferió", (20) un g upo alcox icarbon lo infe. ?o", (21) un grupo carbón, .2 ^ un grupo alquilo inferior siendo opc luna 1 'i ente substituido por un grupo "¡ oriol -ro o un grupo µiridilo, Í JZ -j un giupo alca'-i inferior siendo opcional ente tubstiluido por un yiupo piptrinidilu, un grupo pipdilo, un grupo hid-Q.i o un gruño alcoxx ín'ei'ior, .2'-+) un grupo oxo, f 5) un grupo r drcu, (2- > un grupo pipmidinüo, (27) un gxupo fenilo siendo opc íonal'i ent e s-t stituido µ >t un grupo dialq JI iam xno ipfe» ?o- o un átomo de halógeno, Í2ft) un átomo de halóget?o, f Z9 ) un yi tipo nitro, (3o) un grupo y f3i) un grupo alq JI len IOX i inferior. El grupo hetero íclica puede ser substituido por das a más de esos sub i tu a i tes que pui-dpn <- er el mismo o difprentts. Entre los grupos h tecacícl icos subs ituidos, sa prefiere un grupo beterocí cl ico que es substituido por lo menos por uno de un grupo oxs, uu grupo hidraxi o uu grupo amina, particularmente un grupo hatecocíclico que tiene par lo menas un =ubs ituyente, en vista de las actividades f rmacológicas.
El grupo heterocícli o que tiene por lo menos un subst ituyente QKO tiene preferiblemente una estructura parcial de la fórmula 0 ¡l _. il
—N
' ejemplos adecuados de esas grupos heteroc í c 1 icos son los liguie tes ;
Los compuestos adecuadas ds la presente invención son aquellos de l a fórmula I en donde Rs y PA se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico, por ejempla (I) un qrupo dihidca (a tetrahidco) qujnoilo substituido con o o-ío hidroxi-) que puede ser opcionalmente substituido por un miembro seleccionado de un grupo mono o dialqui mino inferio en el cual l a porción alquilo inferior es opc ion lmente substituida por un grupo morfal ino, un grupo amino substituida can mapac iclaa.lqu i la , un grupo pipdilo, un grupo imidazoli lo, un grupo piperidilo o un grupo pirrolidinilo; un grupo piridilo, un grupo mocfolina; un grupo triazolilo substituido con alquilo inferior; un grupo bis(hidrox ia.lquil )amipacarboni la inferior; un grupo bisCtri-( alqu i 15 si 1 i la ialqu i la inocarban i la inferior; un grupo mor fol i nocarbon i io; un grupo piperac i n ilcarboni lo s-ubst itu ido con alquilo inferior; un grupo piperazin Icarboni lo substituido con hidroxi alquilo inferior; un grupo piperaz 3 n i .1 carbonilo substituido con t ialqui Isi 1 ica i inferior-alquilo inferior; un grupo alcoxicarbon i lo inferior; un grupo carboxxlo; un grupo alquilo inferior; un grupo inferior que tiene opcionalrn&nte un 13
subst i l uyente hiu'ruxi o alcoxi inferior; un grupo hic-ro-íi, (2) un g upo dihidro ío tel rah x ra ) qu ipsxal in i lo s hstituido con uxo (o hiciroHi-, 3 ) un grupo dihidro ío tet -ahidco! i oquinolilo substituido con oxa (o hxdroxx) que puede ser o c lon lmen e substituido por un miembro seleccionada de un gi upo alquilo nfepor oubst li uido ton mciríolino; un grupo alcox i inferió" que tiene apciopalme-i e piperxdilo, pipdilo o un subst ituyente alc?í.? infepoi; y un yiupo hidroxi .4) un grupo dihxdro «o tet rahxdo ¡ f talamnx lo substituida con axo (o hidroxi) puede ser opcionalmen te substituido por un mieoibro Eeleccionado de un gi upo alquilo inferior que tiene opcionalmen te un subs ituyante piridilo; un grupo pirx - d mx lo; un yiifo alco-íi inferior? un grupo piridilo; un grupo p ir iíi-xd-3-ial i la ; un grupo fenilo siendo opc lonal-nente substituido por uu grupo d xalqui lamí no in-ecior o uu átomo de
* halógeno; un grupo hidro.ii (5) un grupo d^i ro (o he-ah?t¡ro) pipdilo sjbstituido con oxo -o hidraxi) que apc ion l an e pLt e ser substituido por un miembro seleccionado ce un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo alcaxi inferior; un g,-upa nitro; un grupo piridilo y un grupo pí r i idazol lio, (6) un yiupo díhiüro ''o tet rah idro ) naft ida rulo substituido con ?-a (a hidroxi), (7) un grupo hexahidroqui rolilo substituido ton oxo (o hidroxi), ÍS) un grupo dihxdromdani la substituido con oxo (o hidca i), (9) un gru o dihxdro (o tet rah xd ca )ben,?ace? ínx la substituido con oxo ío hidroxi), (10) un grupo (o tetrnh ídro) itoqui noli lo, (11) un grupo dihiriro ío tetrah idro)benzot iaz i nilo substituido con oxo Co hidroxi), 12) un grupo dihxdro Co tetrahidro) qui nazoiinilo substituido con oxo ío hitíroxi) que puede ser opcionaimente substituido por un grupo alquilo inferior y/o un gruño oxo, (13) un grupo dihidro benzimidazal ini lo substituida con oxo ío hiuroxi), (14) un grupo dihi rsf nantridinilo substituida con oxo (o hidroxi), (15) un grupo dihidco (o tetrah idro)p irrolilo substituido con o-o (o hidroxi) que puede ssc op iona.lms e substituido por un grupo alquilo inferior,
(1- un grupo he hidcapirazinxla, (17) un upo hexahidrop ir idi lo substituido con al qu iierdioxi í nfe-rior) o ílñ) un grupa morfolino. El grupa dihidra (o tetrah idco)quinoli lo substituida con oxo (o hidroxi) incluye específ camente un grupo dihidro ío tet rah id o ) qu inol i la substituido con a?o y un grupo dihidro (o tetrah idr o ) qu i nol ilo substituido con hic-ro i, muy específicame e, un grupo d ih idroqu inoii lo substituida con oxs, un grupo terrahidroqui nol. i lo substituido con o-o. un grupo dih id coquina! i la substituido con hid cox.I, y un grupo tet ahid raqu inal i lo substituida con hidroxi. El grupo dihidca (o te ah idro ) quinoxßl i n i 1 o substituido con oxo ío hitíroxi) substituye espe íficame e un grupo dihxdro Co tetrahidco) qu inoxal i n i lo substituido con oxo y un grupo dihidro ío tetrahidco)quinoxal ini la substituido con hidcoxi, muy específicame e un grupo ih idroquinaxalini io substituido con oxa, un grupo tetrahidroqui naxal in ilo substituido con oxo, un grupo o'3 hiciroqui noxal ^ nil o substituido ton hidroxi y un grupo tetrahidroquinaxal ?n? lo substituido con hidraxx. Ei grupo dihiciro (o tetrahidra • í-oqui ni 11 o substituido ton oxo ío hidraxx) m lu/e espe íficame te un grupo dihidro ? tetrahido) isoqu inalilo substituida con oxo y un grupa dihxdro (o tetrahidro ?s.oqu i nslilo -i bst 11 u ido ?_on hitíjoxj, muy espe í £ ica e i te un grupo d ib id roq inal i lo substituido con oxo, un grupo tetr ah droqu i noli lo tnbstiluida con oxo, un grupo dih idroquxnalmo substituido con hxdraxx, v un grupo tet rahid raisoqJ molí io substituido con hid'-oxi. Et grupo dihiuro (o tetrahidro) f ala 3 ni lo substituido L on oxo ío hidroxi) mclu/e específicamente un grupo ihidfo ío tctrahi ro ) f tal az il n i lo inbbtilüido L un o"o / un yx^upo dibxdro ío tet ?-ah ida) f t ala inx lo substituido con hidroxi, muy específicame te u . grupo dih idroftalazi 1 mx lo substituido can oxo, un yn po tei rahidrof t 3 i In J 1 o ti stituido un oxo, un grupo dihxdroftal azi In x la substituido con hidras- i v un grupo tet rahiurof tal az 3 rulo substituido tup hidro i. El yi upo d3hit.ro
(o hexahid r )p?r id i lo substituido con oxs (o hxdroxi) inclu/e espe íficame e un grupo dihxdro (o hexahidco) pirxdila substituido con oxo / un yi upo dihidro (o hex=?h?dro) pipd lo substituido con hxdroxi, muy específicame te un grupo d h idr s r idi 1 o substituido tun oxo, un yi'upo hexah id opipdilo substituida con oxa, un grupo dihxd rooiridi lo substituida can hidroxx, y un grupo hexah ídca ir id i la substituida con hidroxi. El grupo dihidro ío tet rah ídro) naft ir ?d3 nila substituido con oxo ío hidroxi) ncluye específicam nte un yiupo d hie.ro ío tetrah?dro)naft xpdinx ia substituido con oxo y un grupa de hicíro "'o tetrah?dro)naf13 ri 1 mío sibstituido con hiclroxi, muy específicamente un grupo d ih idronaf t ir idm i lo substituido con oxo, un grupo tetrahid^onaf xpdinxlo substituido con OHO, un rupo di hitíronaf 3 pdi mío substi uido cun hidro i y un u upo tetrahid.-ana t ípdini lo substituido con hidraxx. El grupo hexahitlroqui noli o substituido cor. oxo (o hidroxi) incluye un grupo hexahidcaquinali la substituida con axu v un grupo haxahid'-Oquinali lo substituido con hxdraxi. El grupo d3 h idroi ndol i lo substituido con oxo o hidroxi) incluye un grupo d íhidroindcl i lo substituido con oxo y un grupo d J hi roj ndolilo substituido con ÍIHÍGOM. El grupo dihi ro ío tetrah id o)benzaze3in i lo substituido con o,-o (o hidroxi) ? incluye un gcupa dihxdro ío tetrah xdro)benza epmxls
' substituido con oxo y u grupo dihidro .o tei t>ah?dro) be.nzazepini lo substituido can hxdroxi, muv espezí f icamen te un gi i o d i h idrubenzai ep i n 11 o substituido LÜ? OXO, un yiH-po te rah ídrobepra epin x la substituida can axa, un grupo dihxdroben azep m x lo substituido con hxdroxi y un grupo tet rahidrt-benzazep i ni lo substituido ton hidroxi , El grupo dihxdro (o te rah id ro ) isoqu ínal i lo incluye un grupo d i hidroisoqu 3 noi ilo, y un grupo tet rahi di OI?C ;U; roli lo. Fl grupo dihxdro (o tet ah id ro )banza ía inx io substituido can axo (o hxdro i incluye un grupo dihxdro (o te rahxdro) benzot ? 3 n ilo substituido con oxo y un ejrupo dihiu'ro (o t etrahidr o^bcn- t ?-.z ' rulo substituido ton hir.ru?-, muy específicamente un q^upo d lh id robe ot lazmx lo substituido con oxo, un gp ?o tet rahí drotenzot laz i n 31 o ton oxo, un grupo dihidrobenzot íazmi la substituida con hidroxi, v un grupo 5 tet r a idroíierOt i azinx lo substituido can hxdcoxx. El grupa dihit'ro 'o tet rahicn o)qu3 nazol I ni lo substituido t n uxo ío hidcoxi) incluye un grupo dihxdro >' o tet ghxd^o iqunirnl inx lo substituido con oxo y un grupo dahit'ro ''o i-et rahidro) - quinazalinx ia substituida can hidcaxx, muv es ep f ica a ite un
grupo dihxdroqu mazalini la substituido con oxu, un grupo t et rnhidroquj nazol -• m lo substi uido ton uxo, un grupo dihidroquin^zoim i io substituido con hxdraxi v un grupo tet nazol i ni lo substituido con hulrox . Fl grupo dihxdroben imj dazolinila s bstituida con oxa (o hidraxx) tb incluye un gruua dih idrobonzimidazol in x la substituido con ana y
* un grupo d h luí oten i midazol 3 n i 1 o si bst i tu ido ton hiuroxi. Fl
, gruño dihidrof e r.ntr idin i lo substituido con oxu (o hxdraxi) incluye un grupo a i h inrofenaritr id ini 1 o v-ubst i tu ido con oxo y un grupo dihxdrofenan t id mx lo substituida con hxdraxx. El grupa
2? dihidro ío te ah?dra)p?rral 1 o substituida can oxo <O hidroxi) incluye un grupc dihidro ío tei rah ídro ,'p? rrol 11 o i-ibstituido con o o y un grupo dihxdro o te ah id ro ) p írral i la subs ituido ton hidruxi, muy t pecí f icap nte un grupo d3 hidropí r -rol ilo substituido con oxa, un grupo tet ah id opirrol i io sustituido 5 con oxo, un grupo d ib xd rop irrol i lo sjbstituida con hxdroxi y un grupo tetrahidropii rslilo subst i tu ido con hiclroxi.
l os compues os ¡-.referidos de l a presente ton cC,_éllos de la fórm la l eí donde P& y R,s' se combinan con el átomo de hidrógeno adyacente para formar un grupo heteroc íclico seleccionado de i) un grupo dihxdro ío tet r hid ca)q J molilo substituido con oxo o un grupo de dihxdro ío tet a'nxdro)-qu J rol 3 lo subs ituido con hioro-íi, 2) un grupo díhitiro (o tetrah?dca)quinoxal inx la sub tituida con oxu, 3) un grupa dihidro (o tet ah idro) 3 soqu rol 3 lo substituido con OHO, 4) un grupo dihxdro ., o te rah id ro ) f alazm x lo substituida con axo, 5) un grupo dihidro <' a hexahid ca )p?r id i la substituido con oxa, 6) un yiupo dihioro (o tet rah?dro)naf 13 r id 3 ni 1 o si bstj luida con oxa, 7) un g.-upo hexahid roqu mol i ia substituida can oxa, & ) un grupo di hic-roj r.cJoiilo substituido ton oxo, 9) un yiupo dshidro (o tet'-ah xd'-o )benrazepm x lo substituida can a?o, 10) un grupa d?h?d~o (o tet ca'nid ro. xsoqu molí io , 11) un grupo dihxdra 'o tet rahidro) tenzut ?az? ni lo substituido con 0--0, i 2 V| un grupo dihidro o te rahxd ro )qu mazal in x la s bstituida con oxa, 13) un grupo di hiur obenz i idazol n ni lo sustituido con uxo, 14. un grupo dihidrofe ?ant idinx lo s bstituida con oxu, 15) un grupo dihxdra ío tet rahidro-j pitrali la substituida can axo, 16) un grupo hexahidr op 3 raz i mío, 17) un grupo hexahid opi idilo oubst ituido con alqui iendio x inferior, v 1& ) un grupo morfolina. Los compuestos par ticulara ente preferidos de la presente invención son aqu llos de la fórmula l eí donde RB y RA ss combinan con el átomo da nitrógeno adyacente para formar un grupo he- roc íc ico seleccionado de 1) un grupo d hidro ío tet rah i oro) qu.roli o substituido con U? O un grupo tet rah idroqu oli lo substituido con hxdro i, 2) un grupo d i h idr oqu i noxal ' ni lo substituida con oxo, 3) un gi upo dihidro ísoquinalila substituido can oxa, / un grupa dih idroftalazinx lo substituido can oxa, 5) un grupo d?h?d»-a ío pi r idilo substituido tun oxo, 6) un grupo dihidrona ir ídipi lo s bsl i tu ido con oxo, 7) un grupo he/ahidroquj noli 1 o substituido con PHO, S¡ J un grupo dihxdroindoli io sjbstituida can oxa, 9) un grupo dxhi drobenzazepinx lo substituido con oxa, 10) un gcupo tet r rthi roi ociu i noli io , 11) un grupo tei rah idrubenzut J az 3 rulo s bstituida con oxo, 12) un grupo dihxdro (o tetrahxdro) qu razol 3 mío substituido ton o«o, 13> un grupo d íhidroben imidazolm i lo ubstituido con oxa, 14) un grupo d ih idrofenant r id xnx lo s_¡bs t ituxda can O<?, 15; un grupo tc-t rahí o'r opirr olilo substituido con oxo, 16) un grupo hexahid -aoiraz ini lo, 17; un grupo hexah id cap ir idila s bs i tuida ton 3lqu 31 end íox i inferior y 1 & ) un yiupo e-orfalmo. Entre los compuestos I de la prese i te invención, preferidos en vista de las actividades f rmacológicas san aquéllos de la fórmula I en donde R^ y RA combinan el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo het erocíclic a, que se selezciona de 1) un grupo dihxdro Ca tetrahxdco5q_tmali la substituido LO? oxo o un giupo te rah ?uroqu3 ni lo sobst ituido con hidroxi que a c lon Imen e puede ser substituido por un mier/ibro seleccionado de un grupo mono o d lal qui lamí no inferior íñ
en ei cual la porción alquilo inferior es substituida por un grupo orfolino, un grupo onoc iclaal qu i lamino , un grupo pipdilo, un yi upo i idazolilo, un yi upo pj per id? no o un grupo pirrolidinila; un grupo piridila; un grupo mo'fol a; un grupo r 5 tpzalilo substituido con alquilo inferior; un grupo piperaz i nilcar bonilo substituido con alquilo .mferi.ir; un grupo alquilo inferior; un grupo Ico icarbon x lo inferior; un grupo aleo .i 3nfepur que tiene opcional n ente un sust ituy en te hiciroxi o alcox i in erió"; y un grupo hid-'oxi, 2) un grupo
dih xd oquinoxalin x lo substituido ca< \ oxo, 3) un grupo d- h?dro?s-oc¡u3 nol ilo substituido con oxo que µuede ser oncionalmente substituida par un -meT-bra seleccionado de un grupo alquilo inferior substituido LO? ?irfolmo; un grupo alco^t inferió- que tiene opcionalme t te un substituyante lü piperidilo, pipdila o alr-axi írfecior; y un grupo hxd-axi, 4) un yrupo d 3 h ít?rofcttalaz i r¡ 11 o s-ubsti luido con oxo que puede s,er opcionalrren te substituido por un miembro seleccionada de un grupo alquilo inferior substituido ton pipdilo; un yrupo pirimidini ia; un g -upo pipdilo; un grupo aicoxi inferior; un
grupo imxdazal i ia ; y un grupo fenxla s bs i tuida can dialqui lamí ro inferior, 5) un grupo d i hití opi ídilo oubst ituido con oxa que es substituida pa r un miembro seleccionada de un grupo alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior, un grupo p ir id lio; y un grupo imidazalilo; 6) un grupo
dih idrops ft ir idmx lo substituido con oxo, 7) un grupo hexahidroqu 3 nol ilo substituido con oxo, ß) un grupo dihi ro.i ndolilo substituido r on oxo, 9) un grupo tetrahidrobeí-i atiazini lo substituido con oxa, 10) un grupa dihidro ío tet ahidro)qu? nazol inilo subst itu ido con oxa que puede sec opcionalmente substituido poc un grupa alquilo inferior y un grupa axo, 1.1) un grupo d ihidrobenzimidazolini lo si'bstituido con oxo y 12) un grupo d ih i r-ofenantridi nila substituido can oxa. Entre los compuestas anteriores I, los compuestas muy preferidos en vista de las actividades f rmaco! ógicas son aquéllas de la fórmula I en donde Rs y R*4* se combinan can el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo het eroc íclico que sa selecciona de 1) un grupo dihidro (o tetrahidro) quinolilo substituido con oxo o un grupo t e rah iuroqu i nolilo substituido can hxdroxi que puede ser opcionalme te substituido por un miembro seleccionado de un grupo mona a d ia.lqu i lamina .inferior en ei cual la porción alquilo inferior es substituida por un grupo morfolino, un grupo piridilo, uu grupa imidazol ilo , un yi upo piperidino o un grupo pi rrol idi nilo; un grupo piridilo, un grupo macfolina; un grupo triazalilo substituido con alquila inferior; un grupo alquilo inferior; y un grupo alcoxi inferior que tiene opci nal ente un sustituyente h id cox i o a.lcaxi inferior, 2) un grupo dih i r-oqui noxal i n ilo s-ubst itu ido con oxo, 3) un grupo dihidroisoquinolilo substituido con oxo que puede ser opc iona.imán te substituido por un miembro seleccionada de un grupo alquilo inferior substituido con morfolino; un yrupo altoxi 3nfer?or que tiene un sust 3 tuy ente pipepdilo o alcoxi inferior- y un grupo hxdraxi, 4) un grupo dihid roftal ipi la substituido con oxo que puede ter i fc lonal ,\ en te substituido por un miembro seleccionado de un grupo alquilo inferior substituido can pipdila; un grupo pirx i dini la; un grupo pjpdi-lo; un gi upo alcoxi inferior; y un grupo i m3 azoli lo, 5) un grupo dih xd ropir xdi lo Substituido con oxa que es substituido por un miembro seleccionado de un yiupo alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo pipdilo; y un gruño límdazoliio, 6) un grupo tefcvahidroben otiaiinx lo substituido LO? uxo, y 7) un gi upo dihic-ro ío tet r ah?dro)qu i na coli ni lo substituido con a>¡ a que puede ssr opc lonalme te substituido pac un ui upo alquilo inferior y un yrupo oxo. Entre los compuestos anteriores, los compuestos muy preferidos en vista de las actividades farmacológicas san aquéllas de l a fórmula I en donde R'5 y P? se combinan con el tomo de nitrógeno adyacente para íors-ar un grupo heterocíclico, que sa selecciona de i) un grupo d3 h3 roqui noli lo substituido con uxo o un grupo tet rahidroqumol i ia substituido can hidcoxi que puede ser opc lima] mente substituido por un miep-bra seleccionado de un grupo mona o diaquilammo inferior en el cual la porción alquilo 3nfepor es substituida con morfolino, un grupo pirxdxlo, un grupo i xdazalilo, o un piperidmo; un grupo p ir id ilo; un grupo mor fol ino, un grupo tp alilo substituido con a quilo inferior; un grupo alco i inferior siendo sustituido por un yrupo alcoxi inferior o un yiupo hidroxi, 2) un gru o d ih id oisoqu olí lo substituido con oxa que puede ser opcional mente substituido por un mitobro seleccionado de un alquilo inferior substituido con marfalino; un grupo alco i inferior que cíe ?e un s jat i tuve ite pipepdilo o aicoxi inferior; y un grupo hiuroxi, 3) un grupo i hidrcftal azi mío substituido con a a que puede ser apcional ß te substituido por un i-i oibro seleccionado de un giupo alquilo inferior substituido con pirxdila; un grupa pipmi dinx la; uu grupo l pipdilo; un gruño alco-i inferior, y un grupa imi dazali lo , 4) un grupo i hidropí r ídilo sibstiLuido ton n>,o uce es oubst ltu ido por un miembro selec ionada de un grupa alquila inferior; un gi upo alce xi 'nferior; un grupo pipdilo; y un grupo ?m? dazali lo, % 5) un gruño d?h?d> o ío tetrahidro) quinazolmi ia
substituido con ?/-a que puede ser apc íann I e i te substituida par un yiupo nlquilo inferior y un grupo oxo. Entre los ca ouestas anteriores, los comouastos part it ul ---r-) ente preferidos en /ista de las ,-.--! ± ,? dades f r acológicas san aquéllas de la fórmula l eí dandtí R1^ y ^ se
2n combinan can e l átomo de nitrógeno ad.aceite para formar un yrupo heter c í cl ico, que se selecciona de 1^ un grupo dih idroquinal i lo sjbstituido con oxo que puede er opcional mente substituido por un miembro seleccionado de un grupo mono o d la Iqu i lamino inferior en el cual la porción
alquilo inferior es s bstituida por un grupo marfalino, un pipdilo, un grupo i idazslilo, o un giupo p1 er idi no; un grupo piridilo; un grupo morfolino; un grupo triazolilo e-ub t itu ido con alquila inferior; y un grupo a.lcaxi inferior siendo substituido por un grupo alcoxi inferior o un grupo hicíroxi, 2) un grupo dih idraixaquinoli la substituida con oxo que puede ser 5 opcionalmente substituido por un miembro seleccionada de un grupo alquilo inferior substituido con morfolino y un grupo alcoxi inferior substituida can pipecidila, 3) un grupo dihitíroftalazi nilo subst ituido con oxo que puede ser opc ianalme te substituido por un miembro seleccionado de un 0 grupo alquila inferior substituido con piridilo; un grupo pirimidj nil o; un grupo piridilo; un grupo al cox i inferior; y un grupo imidazali io, y 4) un grupo dihidropir idiia substituido con oxo que es substituido por un miembro seleccionado de un grupo alquilo inferior, un grupo a.icaxi inferior y un grupo "5 i m i dazo1 i 1 o . Entre los compuestos CID de la presente invención, otros compuestos preferidos, en vista de ias actividades f rmacológicas son aquéllas de la fórmula I en donde Rs y R? combinan el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo 0 heterocíclico, que se selecciona de 1) un g cupo dihidco o tetrahidro) qui nol i no substituido con oxo o un grupo tetrahidraquipi lo substituido con hidcoxi que puede ser opc ional ente s-ubst il u ido por un miembro seleccionado de un grupo mono o dialquilamino inferior en el cual la porción 5 alquilo inferior es substituida pa c un grupo morfolino, un grupo amino s-ubstituido con onoc icioalquilo, un yrupo piridilo, un grupo i idazol i a , o un giupo p • ¡repd - no; ?n grupo pipdilo; un grupa morfolino; un grupo pipetar in i Icarbon i lo substituido con alquilo inferior; un ¡jiupo ale oxicarbonilo inferior; un g'upo alquilo inferior; un gruµo hidcaxi; y un grupo aicoxi inferior qur-> tieie opciaitalmente un subs ituyante hidroxi o alcoxi inferior, 2) un grupo d i h?r¡ro?? oqu i nolilo s bstituida con o,-o que puede er opc lonal e i te substituido por un mierc-bro seleccionado de un giupo alquilo inferior substituida can morfolina; / un grupo alcaxt infería-- que tiene un bst i tu/en te piperidilo, piridilo o alcax i inferior, 3) un grupo d h?c!r of taiaz i ni lo substituido con UXO que puede str opcion imen te substituido por un miembro seleccionado de un grupo alquilo inferior substituido con pipdilo; un yrupo p ir iit d ini io; un grupa alcox i; un grupo p ir id i lo; un grupo imida ol i lo ; y un grupo fe i lo substituida can dial ui lam na inferior, 4) un grupo - hioi o?? r idilo lubstituido ¡ on uxo que es substituido por un qrupo pitidilo, 5) un grupo d xh ?c¡r onaf 13 r ?d? rulo substituido con oxo, 6) un grupo hexa idroquimli lo substituido con oxo, 7) un grupo dih idromdolilo substituido con oxo, & ) un grupo tetrah i t¡r ubenzot laz i ni lo substituido con pxo, 9) un yrupo dihidra ío tet cah idro) quip ^zalini la substituido con o?a que puede ser opcionalp ente s'ubstiíuido µor un grupo alquilo ínfepoc y un grupo axa, 10) un grupo dihid robenzimidazalmilo substituido con axo y 11) un grupo dihidrofenan idmila substituido con oxo.
Entre los compuestos anteriores, les compuestos muy preferidos en > vista de las actividades f rmacológicas san aquéllas de l a fórmula I en donde R!S y R*4, sa combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un gpfo heterocíclics, que sa selecciona da 1) un gcupo dihidro ío te rah i ro) ui nolilo substituido con oxo que puede ser opcionalme te substituido por un miembro seleccionado de un grupo mono o dialquilamino inferior en el cual l a porción alquilo inferior es substituida por un grupo marfolina, un grupo i ida olilo o un grupo piridilo; un grupo morfolino, y un grupo alquilo inferior, 2) un gi upo di hio'roixoqu.inolilo substituida con ai< a que puede ser opc iona.Imen te substituido por un miembro seleccionado de un grupo alquilo inferior substituido con morfolino y un grupo aleo, i inferior que tiene un sustituye te piridilo o alcaxi inferior, 3) un grupo di h iu'roftalaz i ni 1 o substituido con oxo que es substituido por un miembro seleccionado de un grupo alquilo inferior substituido con piridilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo piridilo; y un grupo fenilo substituido con d ia.lqui lamino inferior, y 4) un grupo dihid rofenan r id in i lo substituida can oxo . Entre los compuestos anteriores, los compuestos particular ..ente preferidos en vista de ias actividades farmacológicas son aquéllas da la fórmula I en donde R.s y R-4" se combinan con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocí cl ica, que se selecciona de 1) un grupo dihidro ío tetrahidr a)qu3 polilo substituido con uxo que puede ser opcionalmente substituido por un miembro seleccionado de un yrupo mono o dial quila i no inferior en el cual Ja porción alquilo inferior es substituida por un gruµo pipdilo; un grupo morfolino; y un grupo alquilo inferior, 2) un grupo d i h idroi oqu i nolilo substituido con oxo que pue-de ser opcianal e e substituido por un mie ro seleccionada de un grupo alquilo inferior substituido con morfolmo y nr grupo aleo-' infe io q e tiene un sustituye ite ir id i lo o tcaxi inferior, 3) un gruño d ih id >-of talaz in i lo substituido con oxa que es substituido por un mieoibro se eccionado de un yrupo alquilo inferior substituido con pipdilo; un grupo alca ? inferior; un grupo pipdila; y un yrupo íemlo substi uido cun d íalqu i lap no i f ior, y 4) un dihidrof-iíapt- idir la subsli— tu ido con o^a. Entre los compuestos I de la pressite mveición, otros ccmµuest s pieforioos, en asta e l s actividades farmacológicas son aquéllos de la f?-.rula I en donde Rß y RA ccmbirian el átomo de nitrógeno adyacente pai a for<t.--r un yxu o heterocíclico, que se selecciona de 1) un grupo dihxdra o tetrah?dro)c¡u? rolilo t >bst? luido con uxo que puede ser opcionalmente substituido por un miembro seleccionada de un yrupo mono o aialqui J apu no inferior en eJ cual Ja porción alquila inferior es substituido por un grupa marfalma, un grupo pipdilo o un grupo imi dazali lo; un grupo arfolino; y un grupo alquilo 3nfepor, 2) un grupo di hidroisoqui nolilo 5?
substituido con O-? que os si'bstx luido por un ie bro seleccionado de un grupo alquilo inferior substituido con moríal •• no; y un grupo al cox i inferior substituido con alcoxi inferior, v 3) un grupa dih i droftal ?n? lo substituido can oxa que es substituida por un miembro seleccionada da un grupo alquilo inferior substituido ton pipdilo; un grupo pipdilo; y un grupo aleo?, i inferior. Compuestos preferidos adicionales en vista de las actividades f rmacológicas son aquéllos de l a fórmula I en donde p15 y R"* = = combinan con ei átomo de nxtrogeia adyacente para formar un yrupo heterocícl ico de l a siguiente fórmulas
en donde F"*"1-, R*5*58 , R*5"3 son el misma o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un ni upo hidroxi, un jiupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior qua tieie opcion'alfrente un sustituyante de pipdiJo, un gritpo fenilo que es c c lonalmente substituido por un grupo dialq ilamino inferior o un átomo de halógeno, un giupc pipdilo, un grupo pipmidinilo, o un grupo ínuda.alilo íde aquí ai adelante los compuestos anteriores se conocen como "compuestos ET-al"). Entre l s compuestos anteriores, los c mpuestos más é /
preferidos en vista ce las actividades f rmacológicas son aquéllas de la í?- ula I en donde R** ' , Rßffi , R*5» son el mismo o diferentes y cada tino on et rnos de hidrógeno, un yiupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior substituido con pipdilo, un grupo diaiqui lamí nafa x la inferior o un grupo pipdxlo. Ent e les comp est es ClJ prefe-t? cs antes mencionados en vista da las actividades f ar acalóg xcas , compuestos mucho más preferidos son aquéllos de l a fórmula I t-n donde RL y Ria tun ai mismo o diífrtritss y s-on cada uno un yi upo alcoxi inferior, y R'=» p?+ so cada une un grupo metilo substituido con hid oHi . Los compuestos C 11 de esta invención puede i existir en forma de un isóners óptico debido al carbón asiiiéirico, y los isómeros ópticos y una mezcla de ios ismos también se írclu ei en esta invención, Lns compuesto Lll deseados de esta invención se pueden usar cerno un medica-, rito ya sea en forma libre a en forera de uns sal f rmacéu icamente aceptable. La sai f r acéut icap ente aceptable ¡nrluye, pox1 ejemplo, una sal c on un ácido inorgánico, tal coma clorhidrato, sulfato o brc-ihidrato, y una sal con un ácido orgánico, tal temo acetato, fu arata, axalato, metanesulf onato o maleato. Alemas, cuando los compuestos de esta invención contienen un s ubst ituy nte tal co o un grupo carbo i lo, pueden estar en forma de una sal con una base, tal coma un metal a 1 can x lo v. ge, sal de sodio, sal de potasio) o un netal alcal not r eo ív. yr . sal de calcio).
2d
Por lo tanto, los tofuestcs Cl! y sales de los mismcs da esta invención san inclusive cualesquiera sales internas, productos de adición, sol /ates o hidratos. Los compuestos I o sales ds las mismos se pueden administrar por vx ocal o manteral. Los compuestos se pueden administrar en forma de una preparación farmacéutica tal cerno tabletas, gi-anuios, capsulas, polvos, inyacciones e inhalantes por un -letodo ¡ onvencional . La dosis de los compuestas CI3 o sales farmacéu icame te aceptables de los mismos do esta invención pufde variar c'epord icndo de l s vías de adminis ración, la edad, el pesa del cuerpo y las condiciones de las pacientes, etc., pero puede estar ?-n l a í?sc¿>l de alrededor c'e 0.001 a 10 mg/Vg pac día, prefe>- ible en e de aproximadamente C-X-3 a 3 mg kq poc í . Lns compuestos CU y las sales de esta invención se p? edfn preparar on les siguientes procedimientos CA3 a CC3.
[ProcedíT- iento Al Las compuestos El 3 se pueden preparar hacienda reaccionar un compuesto de la fórmula CJIJ.
[II] en deudo R í y RE '• son el mismo o diferentes y cada uno es un átemo de hidrógeno o un yi upo hidroxi protegido o no protegido, ya sa-3 uno de R3 y R1-* es un grupo butilo substituida can hic?ro-ti protegido o no protegido, y otro es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo metilo substituido con hidro-u pi^otegido o no µ-rotegido y X es un átomo de halógeno, can un compuesto qua contiene nitrógeno de la fórmula CIII3:
en donde Rs y F-'5' son los mismas que sa definieron antes, y en dondo 11 y/a RS:1- son un grupo hidroxi pcotegida y s * y/ o R1*-1-s un grupo metilo substituido con hidcoxi protegido, upciupali-ente seguido por l a remoción de gi upos protectores para los grupos hidra;, i, parcialmente o completamente dependiendo de les tipos del yrupo protector, y si es necesario, volver a proteger los grupas hidroxi en las posiciones 6 y/o 7 o las paccione-s h idcox imat i lo en las posiciones 2 y /o 3, y =i es necesario además, proteger torios los grupas hidraxi a porciones hid o ime ilo.
íFi-c ed imiento B3 Entre los compuestas CI3 de esta invención, los co puestoe de l a fórmula C I ' 3 s
en donde RS?- y R'6*'1- combinan junto can el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocí ci ico que tiene por lo menos un subs ituye te oxa, y otros símbolos son las mismas que se definieron antes, se pueden preparar haciendo reaccionar el ir» compuesto de la fórmula CVl 3:
en donde los símbolos son los mismos que se definieron antes, c n un compuesto que contiene nitrógeno de la fórmula CV3 :
en donde Rs:H y 62 se combinan entre sí con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico que
tiene por ia menas un subs i uyante halógena y en donde R ± y/o R=-;X- SOI-, up geupo hid cox. i protegido y R53-'1- y/o RWi son un grupo metilo sustituido con hidroxi protegida, opcionaloente seguida por ia remoción de grupos protectores para los grupos hidroxi, parcialmente o totalmente dependiendo de los tipos del grupo protector, y si es necesario, -olvet a proteger- los grupos h id ra i en las posiciones 6 y/o 7 o las porciones hidroxime ilo en las posiciones 2 y/o 3, y si es necesario además, proteger todos los grupos hidro:. i o las porciones hidcox imet i la.
CFroced imiento C l Entre lo-: compuestas CI3 de es c 3. invenc ion , los coni uest cs de l f ó mu i a I " 3 s
en donde F-s:3 y ?S son el misma o diferentes y san cada uno un átc a ce hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no substituida, un grupa fenilo substituida o na substituida, o un grupo amino protegido o no protegido, o ambos ee comb nan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico siendo opcionalmente s-.obst itu ido o siendo estable a una reacción da reducción, y otros símbolos son las mismos que se definieran antes, se pueden preparar sometiendo un eo-i-puesto de la fórmula CVIls
en donde ya sea una de R7 y RA es un grupa carbox ilo libre o (--Eterificado, y otro ts un átcmo de h í rógfc. o, un grupo alquilo inferior o un grupo carbax tío libre o ester i £ icada , y otros símbolos son los mia os que ce defim&ron antes, o un ten-puesto de anhíd"ido ácido interno del mismo para reducción, y en donde R /o Rs% san un grupo hidroxi protegido, opc lonatmente seguido tía la remoción de grupos protectores para les 91 upos hidi-oxt, y si es necesario, volver a proteger los grupos hitiroxi en l s posiciones ó y/o 7 y las posiciones
¡ id GO? i e 1 la en las pociones 2 v/c v r S 1 es necesario adeTés, pro ger todcs os ¡jrupes hiíiroxi o porciones h 1 d o ;< 1 ma 111 o . Estos procedimientos A a C ee exponen con inuación,
CFroced i iefi o 3 La reacción del compuesto CIT3 y el compuesto CIII3 se lleva a cabo en pressncia de una bate y un catalizador de cobre en un salve ite apropiada. Ejemplos adecuados de la base son un anhídrido de -retal alcalino y un carbonato de metal alcalino, y el catalizador de cobre es prefer iblep en te , odi.ro de cobre CI3, bromuro de cobre CI3, bromuro de cobre CII3, bronce-robre C03, ó-;?do de tobre CTI3, y similar. Fi solvente, por ejemplo, es i et 11 farmí a , di eti Isalfóxida, d íitiet i la etamm , taluaio, xileno, etc. La reacción prefe i lemente se lleva a cabo a una t er/<|-.€-' al..ura de 60° a 1600C, muy prefe¡- ibleme i te a una temperatura de Í200C, a 150°C»
ÍFrocediFiHito P3 La reacción del compuesto CIV3 y el compuesto ^'3 que coiitiene hs-logepo-n i i r Ogeno ce puede 11 aval ,-. cabo en presencia o ausetcia de un catalizador ácido en ui salvette apropiado. Ejemplos ac'ecuadcs del catal izac'or ?<c ? úo son bromuro de hidrógeno, clorjra de in id cógapa , ácido acético, el salveite, por ejemplo, es d i a i Iformamida , d i e i Isul fóx ido , tolueno, "lleno, mesitileno, di, Ip o tetracl -.mut-t o , etc. l reacción prefer iblema i te ss lleva a cabo a uní tem e a ura ¿a so-c a 1600C, y prefepbl ei t-nte a una emperatura de 110°C a J50 C.
[FroceiiíPieito C3 L-s reacción de reducción del compuesto CVI3 o su compuesto de r.nhídpdo ácido interno se puede llevaí a cato con un agente reductor apropiado en un solvente. El grupo carbox tío tstepficado del cc puesto CVI3 puede ter cualquier grupo que pueda ser convertida ei un grupo hidra* ima i la por la reducción, por ejemplo, de un grupo alcoxic r bom 1 o inferior.
Un agente reductor adecuado puede seleccionarse dependiendo de las tipos de R7" y R? „ Por ejemplo, cuando el 7 y & son un gi fo carboxilo est en f icado, ei agente leductor adecuado es un hidrura metálico Cv.gr. , hidrura de li110-alumxn is, hxdruro de sad 10—bis ( weta ietax i— lumín IO, borh?d<-ura de sodio, etc, muy prefen b ie-¡ ente borhit?ruro de codio. En el caso de borhidruro Je sodio, esa reacción se lleva a cabo prefe iblemente e un solvente apropiado, p¡ -r ejemplo, en una nezcla de un éter Cv.gr., te rahid ofu rano , éter dietílico) y un alcanol inferior, con un cale amien o. Cuando el R-" /o Ra son un grupo carbu.:?lo libre, el agente reduct r adecuado es hiciruro de lit ?o—alu-o-i ma. El compuesta de anhídrida cida interna del Luoip esto CVI3 ce prepara sometiendo un ctrnpuesto TVI3 en donde p)=" y pe. _,,-,,-, 1Jlt g,.u o carbox ila libre para una reacción de - des'n idratación interna, y la reducción da dicha compuesta de anhídrido ácido i terno se puede llevar a cabo c'e la misma ¡manera como ss hizo la re-du-Ción anterio- dal compuesto VI en donde» 7 //n P* son un grupo carbox ila libre, esas reacciones se pueden llevar a cato en un solvente c.propiada, por ejemplo, un éter iv.gr., tet rah idrofu rano, éter dietílico, dioxano) bajo enfr i ami nto. En los procedimien os A, B y C anteriores, en donde R L /a Pai- son un grupo h id raxi protegida y Ra1 y/o R1-** son un grupa netilo substituido ton hidroxi protegido, l a remoción de los grupos protectores del producto se llevan a cabo por un •íétodo convencional tal como hidrólisis, tratamiento con un ácido, o reducción, que ee selecciona dependiendo de Jos tipos del gcupo protector. Adamas, en los procedimientos A, B y C anteriores, l a protección de los grupos hidroxi en las posiciones 6 y/o 7 o las porciones hidco ie ilo en las posiciones 3 y/o 3 se pueden llevar a cabo condensando con un .anhídrido o halogen ro e un ácido alcanóico inferior o un ácida ciciaa.lcan?ica , un h aiagepura de alquilo inferior que tiere up ional ente un substituyente alcoxicarbonilo .inferior, o un alquilo inferior suifonato sustituido con carboxi protegido o no protegida, que corresponde al grupo protector en o.-. p-.a as£ i-amo en Ra y R1* , de una manera convencional. La reacción se puede lleva a rabo pref riblemente presencia de una basa ív.gc», trie ilamina, piridina, d ime i .laminan ir idina, hic;ruro de sodio, trisraida he amet i 1 fesfór ica, etc), en un solvente apropiada (v.gr,, clorura de metilena, tetrahidrofurano, etc) , o sin solvente. La protección también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el producto can un ácido al qu i J car-box í lico inferior substituido con amino protegido o no protegida que corresponde al grupo protector en R:L y R12 así co o R:a y Rt+ . Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente de concíensac ion (v.gr. , bisiclahexi Icarbodi imida derivadas de carbodiimidas solubles en agua) en un solvente apxn.fiado (v.gr., dimet i i formamida, clorura de metileno, cloroformo). En esta caso, la porción hidroximet ila en ia posición 3 es más sensible a dicha reacción que la porción h icírox imet i lo en la posición 2, y pc>?* lo tanto, ' uantío el anhídrido o hal ogenuro de acido alcnnOico inferior, o un halogenuro de alquilo inferior sa usa en una cantidad desde equxmolar hasta un mol del prL-ducto, pri cipalm nte ee obtiere el producto deseado en dond? sólo ia porción h idro imat i la en la posición 3 es protegida, y cuando el primero se usa en una cantidad de 2 o más moles a un mol del último, ce obtiene el producto en donde ambos grupos en la posición 2 y posición 3 son protegidos. Eel yiupo protector para el tjr po raibonilo y/o grupo amina mclu'-tí cualquier grupo protector convencional para el grupo carboxila v/o grupa amina, y esas grupas protectores también pueden t-er removidcs por un . ?i odo convencion l, Los compuestos I deseadas de esta invención contenidos por les pr ocod i mientes .--int riores se pueden co erti en o os compuestos CI3 dessadas por conversión mutua,. Dicha reacción de conversión mutua se pueden seleccionar para hacer que se ajuste cada compuesto deperdiendo de J S tipos ds ios subst i tuya ites ds los compuestos, po r- ejemplo, se putr'de llevar a cato de ia siguiente manera. Los compuestos Cl-al se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde el t orresfondiente RB es un átomo de hidrógeno y R? es un grupo amono (de aquí en adelanta este compuesto se denominará "compuesto Cl-bü " ) con un campuesto de ácido carbo ílica de la fórmula CVII3:
en donde los símbolos son los mismos que se definieron antes. Además, el compuesto -íI en donde R*5"-'1- es un grupo hiciroxi se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto Cl— b3 a una sal de los mismos, o un compuesto de ácida de la fórmula CVIII-ts
en donde los símbolos son los mismos que sa definieron antes. t s reacciones anteriores se pueden llevar a cabo prefe ibleme e en un solvente apropiada (v.gr., aicanal inferior, eti lengl icol , dioxano, tolueno, etc.) a una temperatura de 100—1<-+0°C . Los compuestos de partida L il i usados en esta invención son compuestos novedosos y se preparan, por ejemplo, tratando el compuesto de benzaldahída de la fórmula CIX Ü RnVVCH0 [IX] R 21/ ^ 3S
en donde los símbolos son ios mismos que se definieron antes, con halógeno ív.gr, bromo), haciendo reaccionar al 6— halogeroben?altíeh ido resultante con ortoformiato de -metilo en presencia de un catalizador ácida (v.gr., resina. fuertemente acida), hacienda reaccionar el producto con un compuesto de aldehido de la fórmula TX3:
en donde X es el mismo qua sa definió antes, en presencia de una base (v.gr., n-bu il-li io, etc), condensando ei compuesto resultante con un compuesto de alefina de la fórmula CXIls R^HC-CHR -1 XI 3 En donde cualquiera del R7;L y Ral es un compuesto carboxilo est ri icado, y otro es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo carboxilo esterificado, para dar un compuesto de la fórmula CXII3;
en donde los símbolos san los mismoß que se definieron antes, y después reduciendo este producto can un age i te reductor (v.g ., un borohiriruro de .etal alcalino, hniruro de scdio-bis í a« tetax i )alu ? IO , etc - . Aitern t i vamen te, ios compuestos de partida CII3 se pueden preparar usando un compuesto de la fórmula CXII13;
i'T en lug?-r del compuesto CXI e i el procedimiento anterior para dar un t cm uesto e Jet fórmula CXIVls
en done los símbolos son los mismos que sa definieron antes, oxidando este producto con un agente oxidante ív.gr», ácido meta-clorperben aico, peró ido de hidrógeia, perax ima asulf to de potasio ! 21- HSO,-. - í H30t+-¡ -3S0l+ ) etc.) pava dar un compuesto de a fórmula CXV3: i+O
en donde ios símbolos son los mismos que se definieron antes, o tratando esta producto can un agente halogenadar (v.gr., oxicloruro de fósforo, o i bromuro ríe fósforo, etc), para dar un compuesto de la fórmula II, y después reduciendo este producto con un agente reductor (v.gr., un borhidruro de metal alcalino, hidruro de b is ( metax leto i ) alumin ia-sod io , etc) -5' M s aún, el compuesto de la fórmula CXIV3 en donde R 7'^ es un grupo carbax lio esterif icado y RAi es un átomo de hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto CXIII3 con un ácido accílica protegido, en donde el grupo carbodlo es protegido por un grupo protector convenc ionai (v. 0 ge., gcupo terbutilo, grupo beucilo, etc) , opcionalmente seguido de la remoción del grupo protector para. el grupo carboxilo por un método convencional para dar un compuesto de la fórmulas
haciendo reaccionar este producto con un benzaldehído de la fórmula CIV3 y anhídrido arético en presencia de acetato de sodio ío trióxido de adufre en presencia de ,N-dime i I ormamida, para dar un compuesta da la fórmula CXVI3:
en donde ios símbolos son los mismas que sa definieron antes, sonetiendo el ccmpoesto de naftaleno -i una reaeciOn con un catalizador ácido (v.gc, una mezcla da ácido acét ica-ácida clorhídrico o cloruro de alumino), y finalm nte tsi orificando el gr po carbox ila e i la posición 3 del anillo de naftaleno por un método co encional. El compuesto de part?d3 EIV3 u^ado en esta invención se puede preparar, por ejemplo, reduciE-ndo un ccmpuesto de la fórmula CXTV3 con un ageite reductor ( v . g r . , hidru-O de sodio— b is .í etox íetox i , aluminio), protegiendo el grupo hi roxi del compuesto 2, 3-b ís ( hidi-ox imet i lo) resultante, oxidando el ¡ omp Esto resultcinte con un agente oxidante (v.gr., ácido metaclaroperbenzaica) v si se desea removiendo ei gcuµo protector del grupo hidroxi en el producto. Los compuestas intermedia ios CVI3 también san compuestos novedosos y sa pueden p repa rar hacienda reaccionar el compuesto CXII3 con el compuesto que contiene nitrógeno CIJI3 de la misma >vap-ir-t a que el l a reacción dei compuesto CIT3 y el compuesto III anteriorme e descrito. El compuesta CVI3 también ce puede preparar haciendo reaccionar el compuesta CXV3 c>--) el compuesto qua contiene halóqena-nit óge-na CVl da la misma manera qua en la reacción del compuesto CXIV3 con el compuesto fV3 que contiene h a l ógeno-nitrógeno. En la presente memoc i .3 descriptiva y en las rei /indicaciones, ei grupo alquilo incluye un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 16 átomos de carbono, preferiblemente que tiene de i a fi átomos de carbono. Ei grupo alquilo inferior y el grupo aico i inferior incluyen un grupo alquilo a alcox i ds cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a ó tomos de carbono, pref riblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, respe tivamente. El grupo alquenilo inferior, del gcupo alquinila inferior, el grupo alqu i ienadiaxi inferior y el grupo alcanoilo inferior incluyen los de cadena recta o cadena ramificada qua ienen de 2 a 7 átomos de carbono, prefe í bien-ente 1 c-s de 2 a 5 átomos de carbono, respe i amente. El qrupo cicloalquilo incluyen los que tienen de 3 a & átomos de carbono, prefe ibleme te de 3 a 6 átomos de carbono. El átomo de halógeno es un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de flúor o átomo de yodo. la presente invención se ilustra con de ta l l e mediante los siguientes ejemploß y ejemplos de referencia, peco na debe considerarse como limitada a Los mismos. Además, los compuestos CI3 de la presente invención preparados por los procedimientos antes mencionados o por procedimientos modificados de los mismos se ilustran en ios siguientes cuadros 1 a 14.
Cuadro 1
Cuadro 2 (No. 1)
*: clorhidrato Cuadro 2 (no. 2)
*clorhidrato
Cuadro 2 (No. 3)
*clorhidrato
Cuadro 2 (NO. 4)
*: clorhidrato
Cuadro 2 (No. 5)
Cuadro 2 (No. 6)
*: clorhidrato Cuadro 2 (No. 7)
Cuadro 2 (No. 8)
Clorhidrato
Cuadro 2 (No. 9)
clorhidrato Cuadro 3 *: clorhidrato
Cuadro 4
*• Clorhidrato Cuadro 5
Cuadro 6 (NO. 1) Clorhidrato Cuadro 6 (No. 2)
Cuadro 7 (No. 1)
Cuadro 7 (No. 2)
Cuadro 8 (No. 1) *. Clorhidrato
Cuadro 8 (No. 2)
**: Diclorhidrato
Cuadro 9
*. : r C\lorhidrato
Cuadro 10
No. Rl R2 -NR5R6 propiedades físicas
104* -OCH, -OCoH, p,f'.211-215°C (descompuesto)
105* -OC2H5 -OC2H5 p.f. 207-211°C (descompesto)
.200-202°C
106* -OCH3 -OCH3 p.f ( descompues to )
107* -OCH3 -OCH3 p.f..252-255°C (descompuesto)
108 -OCH3 -OCH3 p.f..>250°C 109 -OCH, -OCH3 -NHNHCOCH, p.f. 154-156°C * .Clorhidrato Cuadro 11 Clorhidrato
C uadro 12 *: Clorhidrato ***: Dihidrato
Clorhidrato
Cuadro 14 *: Clorhidrato
...A
EJEGIF O I
Una ¡ ioep? l ón de N-?x ido de 1- ( 4- i r id i 1 ) -b is < acetan i -r:et i 1 ) -6 -d i et ax i naf tale.no 9' y cloooisoqa ipol ina (1.26 g) en ssitilena (30 ml) se calienta con agitación a 1 50-1 &Q 0 C . De-s pues de haberse completado la reacción, la mezcla se concentra bajo presión reducida para remover el solvente, y al residuo resultante se añade cloruro de me ti lena y una solución de bicarbonato de sodio acuoso. La capa de cloruro de me i le o se separa, se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. Fl residuo se purificó poe cromatografí de gel de sílice (solvente 5 clorof rmos acetona-- 30 - 1 ) para dar 1—C2~( 1—o o-1 ,2-dihidcoisoquinolin-2-il ) -'-t-p i rid i 1 D -2, 3-b is ( cetox ime- i 1 )-6, 7-dietaxinaí aleno (1.65 g) que se lista en el cuadro 1. P.f. 90-93°C.
EJE?FLO 2
A una suspensión de ÍM-l-(4~pir-idil )-2, 3-bis (aceto-, i- etil )-ó, 7-dimetoxinaftaleno (2.13 g) y 2-cÍDroquinol ina íl.¿4-q) en dimetilformamida (5 ml.) se vac í an varias gotas de una solución de ácido clorhídrico en dioxano y la tercia se calienta con agitación a 120-130°C. Después de haberse completado la reacción, la mésela se concentra bajo presión reducida para remover el solvente, y al residuo resultante se -tñade ci n uro de >r a-t 3.3 t-Oa, " una soJucióp acuosa áe r r-r buriato a i o de sodio. La c na de CIOG-U-? de me í le a sa sejara, se lav' , se seca y se concpiira bajo presión reducida i-ra remover el solvente. Al residuo se añ- -de 1 putdins y anhídrido acética -5 ml ) bajo e fr amie 1 to con hielo, y la mezcla se agita a t-e--if.fr.rat ura ambiente durante 2 huras. D s ué ríe haberse completado la reacción, la mécela se concentra bajo presión reducida para r -nu pr ei solvente, y al residuo <: e añade acetato ds etilo y agua. La capa de ar-e ato de etilo se '-jeaara ^ se lava, se saca se concentra bajo presión reducida. El residuo se pur 1 f i ca por t romat ugraí í a de c.s-3 u-ima de geJ de sílice -solvente) cloroformo; acetona = 5:1) para dar L-C2--2-o?o-1 ,2-d 3 hidroqujnoljn-JI-il ) ~4—p j r di il-2, 3-b ?s( a eto 3 '?,et 11 )-ó, 7-d 1metoxina€taleno (1.20 g) que se lista en el cuadro 1. P.f. lñl-t-- °C
EJEMPLO 3
A una s spepsión de N-óxido de l-(l+-p?pd?l)-2,3-bis ( ceto ime 1 i )-6, 7-d? e ox t taleno (3.5 g) y 2~ lo o-5-n?trt.?p?r?d3 na (13.0 g) en xileno (30 ml) se añaden varias gotas de una solución de ácido brop-hídi-xco en ácido acético, y la tp cla se calienta ct<n agitación a J l.0-l 5ú°C . Cft-µu?s de haberse completado la reacción, la ezcl se concentra bajo presión reducida para rei-ovei* el solvente, y al residuo retultpnte se añade el oroformo y una solución ncuosa de b irarbonato de sodio. I a o pa de clurofc ruó se ír-p ra, í_e lava, s_? ssca y S2 can en L na baja presión reducida para remover el £?lvfc-nte. Fi residuo <~e µu,?f?ca µor L rn-Tdi utjraf í a 'Je columna de qel de sílice con sa-veite; c lo^ofacmos acetona = 50:1) para dar l-í2-[2-o o-l , 2-d íh id ro-2-po'crop ir id in-i-i l]-'-+- ?r?d?l>-2, 3-b s- (a--etox3 n.et íl ) -í--, 7-d i n etos j naftaJ t-no -1.63 g que se lista en el cuadro 1. P.f. ñl-a °C
EJEMPLO ?+
A una solución de 1-C2- ( 1-oxo-l , 2-d ih xdraisaquinol in-2-?l )- -p i pdi 11-2, 3-b?s( acetu.. - metí 1 ) -ó, 7-d?etox ? n ft I H?O ( l . & g) en melanol ( 5 ml) se añade meLóx tdo de sodio (0.52 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura a.ibi nte durante 2.5 horas. A Ja -i& cla -_e añade m.-.tó-.?do de sodio (0.17 g) ba o enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. E?e añade ácido acético (0.7M ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamie o con hielo, y la mezcla se concentra ba o presión reducida para rpiriover el solvt-nte. Al residuo se añade cloruro de metí Je-no y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la capa de c] t uro de 'ret lleno se t-t-para, =e lav ^ se •eeca y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo se purifica pa r cromatog afía de columna de el de sílice (sol.fnte) cloroformo: etanol = 25:0) para dar 1-T2-Í 1-O-ÍO-Í ,2-d ih i dro;. iqu i nal i n-Z- í 1 ) - 4-- p r 1 o i 13 -2 , 3- b i s- ( h 1 c¡rc?-( J. me- i i ) -ó , 7-dietox ipaf tale-nc . 5 g) que se lista en el cuadro 1. P . f . 131-134-°--.
EJEMPLO 5
A una solución de l~-£2-E2~oxa~l ,2-d ih id co-5-nitro Jridin-l-il3-?-pi r id i 11-2, 3-b is( acetcr< imet i i ) -ó , /-dimetox ina taleno ( 1. S3 g) en metanol (50 ml) se añade etóxido de sodio (0.27 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se añade ácido acético (0.6 m.l) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. Al residuo se añade cloroforma y un solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la capa de cloroformo se se ara, se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida paira remover el solvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente) 5 clorof rmo: acetona = 3:15, y se cristaliza a partir de acetato de etilo para dar 1-•C2~C2~oxo-l ,2-dihidro-5-nit opiridin-l-ill -W-piridi l>-2,3-bis(hidroximet il )-6, 7-di etox naftaleno (O.ßl g) que se lista en el cuadro 1. P.f. 24ñ-251°C (descompuesto) EJEMPLO 6
(1) a una suspensión de 1- í 2-brama-4~? ir idi i ) -2, 3-bisímetox icarbon il ) -6, 7~d imetaxinaftaleno (15.0 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se añade bochidrura de sodio (6.16 g), y Ja mezcla se pone a reflujo. A la mezcla se añade una mezcl de metanol (60 mi) / tetrahidrofu ano (60 i) bajo reflujo durante un período de 5 horas. D s-.pués de haberse completado la reacción, la mezcla se concentra bajo presión reducida para remover el solvente, y al residuo se añade cloruro de ..¡etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodia. La capa de cloruro de metilena se separa, se lava, se n>eca y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. Ei residuo se cristaliza a partir de éter isoprapílics para dar 1— (2-brama-'-+~p ir idi la ) —2,3-bisíhidrox imet il )-6, 7-dirr:etax inaf taleno (11. ßó g). P.f. 177-179°C (2) una solución de 2-hid ox iquinoxalina (2.92 g) en dimetilformamida (20 ml) se enfría con hielo bajo un atmósfera de nitrógeno, y a la misma se añade hidruro de sodia a.l 60-fc (O.7& g ) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y a la misma se añade yoduro de cobre (I) (4-.19 g). La mezcla se agita a ..20°C durante 15 minutes, y se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se añade 1— (2—broma— — piridi 1 ) -2,3-b is (hidrox imet i 1 )-6, 7-dirnetax inaftalena (2.02 g), y la mezcla se agita a J20°C durante cinco horas. Dee--µués de haberse completado la reacción, a l a. mezcla se ññad acetato de etilo y amoniaca acuoso, se recoge la capa de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se filtra, se Java, se seca y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo se purifica, por c omatografía de columna de gel de sílice (solvente-; cloroformo: metano! -- 20:1) para dar 1-C2-Í2-oxo-1 , 2~d ih id roqu i noxal in-i-i 1 ) -4—p r d i 11-2 „ 3-b i s- ( h i d rox -Ffctii )-6, 7~dip.fctox3 naftaleno (450 mg ) , que se lista en el cuadro 2, P.f. 156-165°-- (descompuesto)
EJEMPLO 7
Una solución de 2-h idrox 1-4—C2-( 1-p ipe idino) -etillaminoquinolina (3.26 g) en d ime i Ifarmamida (10 mi) se enfría con hielo bajo atmósfera de nitrógeno. A l a mezcia se añade hidruro de sodio a.l 603> (0.4-6 g), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutes. A la mezcla se añade yoduro de cobre (I) (2.29 g) y la mezcla se agita a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y a la misma se añade i-(2-bromo-4-~p3 rid i 1 ) ~2, 3-bis (h i ro i-met ii ) -6, 7—d i etax inaftalena (2.4-3 g), y la mezcla se gita a
120°C durante cinco horas. Des ués de haberse completado la reacción, a la mezcla se añade acetato de etilo y amoniaco acuosa, y se recoge la capa de acetato de etilo. La capa de acetato de etiloOse filtra, se lava, se seca y se concentra bajo presión 'educida para rtwvHi- ei solvente, rl resiuuo se purifica por cromato rafía de columna de qel de sílice - sol /Hite; cloroformo: Tríapol = o - 1 ) , y a la misma <?e añ en varias gatas de una olución de Acido clorhídrico en dioxano para cristalizar. Los cristales precipitados se l avan , y se secan para dar 1 — -C2- 2-uxo-4- L 2— ( 1-p ipe-r ?d3 no -fct 3 l laws no-1 ,2-d?h?dr*aqu?nal?n-i~? i 1-4- -p ir i 11>~2 , 3-b ís (h deox unel ll ) -6, 7-d3 -r&tox - naftal ena (210 mg ) , que se lista en ei cuadro 2.
P.f ,220°C
EJEKPL05 ß-57
l-(2-Broit-a-4-p?r idi 1 )-2,3- ?s (h ídrox i et 11 )-6, 7-d?me-tox naftaleno y los campuesLos que contienen nitrógeno correspondientes CIII3 se tratan de la misma mamera que e-n el ejemplo 6-(2) o el ejempla 7 para dar los compuestos como se listan e-n el cuadro 2.
EJEMPLO 56
( 1 ) l~(2-Bromo-4-p?r dil ) -2,3-b ?s( metox ic rboni 1 ) -6-etox ?-7—metox J naftal ?>po se trata de Ja misma maulera que en el ejemplo 6-1 para dar l-(2-Bromo-4-p? id 11 ) -2 , 3-b is ( h id o i-me il )-6-eto ?-7-meto maftal eno. P.f. 156~157!JC '2) fl producto ñntpriui y ei (-.-.¡.'puesto c¡-,e ¡ .oit ene nitrógeno ca-^ -- -> nondien te CTTI-J se tratan de la misma naneoa que en el ejemplo 7 para dar rJcrhirirato de 1- C2--C4-Í 3-??r?d?l)-i-2H)-ftalar non-2- l>o?pd?n-4- lJ-2,3~b?s(h?dra ?-met il )-6-etax t-7-meta tnaftal ena que se enlista en el u o 3. P.f . 215-216°Cidescompuesto) Sul f a- os P.f. 2S-!°C Metansulfonato: P.f „ 205-2153C( descompuesto)
EJEMPLOS 59-60
( 1 ) ( i- ( 2-Bro o-p ir id i 1 )-2,3-b ?s( eto icarbo 11 )-nr.ftalena se t-rata de la misma manera que en el ejenplo 6-(l) para dar i-(2-bromo-4—p J pdil -2 , 3-b?s-h idrox 3 metí 1 )naftalt>no. P.f. 103-019°C (2) El producto anterior y los compuest?3 que contienen nitrógeno orrespondientes C1II.3 se tratan de la misma manera que en el ejemplo 6-(2) o el ejemplo 7 para dar los compuestos que se listan en el cuadro 3.
EJEMPLO 61-62
( 1 ) 1- ( 2-Broma-5-p ir d 11 ) -2 , 3-b i ( me ox tca bón 11 ) -6, 7-d?metox naf taleno se t-rata de la misma manera que el cuadro
6-.1) para dar 1- ( 2-L-romo~5-? pdi 1 ) -2,3-b?s (h idrox 3 n.b-t 11 ) -6 , 7-d i p.et ox i na f ta 1ena . P.f. Í65-.166°C (descompuesto) (2) El producto anterior y los compuestos que contienen nitrógeno correspondientes CIII1 se tratan de la misma manera que en el ejemplo 6--(2) o el ejemplo 7 para dar los compuestos co o se listan en el cuadro 4-.
EJEMPLO 63
íl) A una suspensión de 1- (2-broma-6~pirid i i )—2,3-b is( eto icarboni 1 ) - , 7—d i etoxinaftaleno (715 mg ) en tetrahidrofurana (20 ml) se añade barohid ura de litio (174- mg ) , y la mezcla se pone reflujo. A la mezcla se añade gota a gota una mezcla de metanal (2.2 ml ) y tetrahid rofurano (10 m.l) bajo reflujo durante un período de das harás. Después de haberse completado la reacción, la mezcla se concentra bajo presión reducida para remover el solvente, y se añade acetato de etilo y agua al residuo. La capa de acetato de etilo se separa, se lava, se seca y se concentra baja presión reducida para remover el solvente. El residuo se purifica por cromatog afía de columna de gel de sílice (solventes; cloroformo; -?.etanol = 15:1) para dar ( l-( 2-broma-6-p ir id i 1 )-2,3~bis (h id o ime i 1 ) - , 7-d ímetoxinaftaleno (505 mg ) . P.f. 107-10a°C (2) l-(2-Bromo-6-piridil ) -2,3-b is (hidro imet i 1 ) -6, 7-di etox.i naftaleno y el compuesto que contiene nitrógeno c or-respondiente CITI-3 se 1 ratan de l a misma manera que en el ejemplo 6-(2) par dar 1-C2- ( 2-oxa-l ,2-d ih id roqu inol in-1-?i)piridi n-6-i112 ,3-bi síh i rox imet i 1 ) -6, 7-dimetox in ftale o , que se lista en el cuadro 5. P.f. .14-2-Í43DC
EJEMPLO h
l-(2-Bromo-4—pi idi 1 )-2,3~bis(h id ox i e i i )-6 , 7-d imetaxinaftalena y ftalimida de potasio se tratan de la misma manera que en el ejemplo 6-Í2) para dar 1-í 2-am:-ns-4-~p j r idi 1 ) -2,3-b is (h idrs i e i 1 >— , 7—dimeto inaftalena que es un producto de hidrólisis de i-(2-ftal iraida-'-t-p i ridi 1 ) -2, 3-bis (h idroxi- et i i )-6, 7-dimetoxinaftalena y se listan en el cuadro 6.
P.f. 99-103 °C
EJEMPLO 65
Í-(2-Bromo-4- i idil -2,3-bis(h dro i etil )-6, 7-di etoxinaftaleno y 2-oxobenzoxazol idina se tratan de la misma manera que en el ejempla 6~(2) para dar i-E2-(2-h idrox ifenil )a no-4-- i r idil ) -2, 3-b isí hidrox i-met il . -ó , 7-dimeto inaftalena que es un producto de hidrólisis de 1-C2-Í2-axobenzoxazalidin-3-il )~4-pi d i 1 D-2, 3-b isdn id a imet i i )~6, 7-di etoxi naf taleno y se lista en el cuadro 6.
?0-93c
EJEMPLO 66
íl) A una suspensión de N-ó:. ido de 1- í -o?rd? 1 )~2,3-bisí't fctoxicarbunil ) -6 , 7-dj o et o< J naftale-no (1.99 g^ en tolueno 110 mi) se añade 2-c oi-oqumol ma (3.27 q > . A la mezcla se añu en 5 gotas de una eoJución al 30% de ácido bromh ¡Ir ico en ácida acético, y la mezcla se pone a. reflujo durants 15 horas. Después de que se ? t a la mezcla ba o presión reducida para remover el solvente, se ?ñade agua y cloruro de netileno al residuo. El valor del pH de la mezcla se ajusta a pH 6 con una solución ocuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae can cloruro de metilena, y el extracto se lava, se seca y se concentra ba a presión reducida para remover el solvente. Fl residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente; cloroformo; acetona - 4:1) pa a d a r 1-E2-(c- O-l , 2-d 3 h idro uj nolin-l-il ) —h-p ? pdil 12, 3-b ?s( .etox icarbo-ni i )- , 7-d?metax inaf aleno .2.60 q). P.f. -23O0C
*'2) A una suspensión de 1-C - (2-axa-l ,2-dí idroqu-inolip-l-il) -2,3-b ís (meto-, icarb n 1)6, 7-d netox 3 naftalena (2O0 mg ) en te ah ídrofurano ee añade barh d-ura de sodio (36 mg ) , y la mezcla se pone a reflujo. A la mezcla se añade metanol (0.3 ml) ba o reflujo durante un período de una hora. La me cl se enfría a tenperatu- a ambiente, y a la -sma se añade bo^hidru- o de sodio (36 mq ) . A la mezcla se añade metanol ( .3 ml) ba o reflujo durante un período de una hora. sµués de haberse completado la reacción, ss añade cloruro de metí lena y ¿-cido clorhídrica diluido a l a rrezcla. i a capa de c 3 oí uro de me llena, se separa, se lava, se seca v se concentra baja presión reducida para rt-mover el solvente. Pl residuo ee purifica por c omatograf a de colunua de gel de sílice (solventes cloroformo; -.etanai = 20:1) para, dar l-F2-(2-oxo-1 , 2~d?h d roqu inohr,-l-il /--4---p ípd 111-2,3-b?s - b d rax meL 11 )-_--, 7-d i metox maft lena (90 m ) , que se enlista en el cuadro 6. P.f. 230°C( e pstal i ado a partir de acetato de etilo).
EJEMPLO 67
(1) O ido de i- - 4—p ipd 11 ) -2,3— is (metox icarbam 1 )- 6 , 7-d3 n-eto 3 naf aleno 4-— C3-Í i— - id oli 1 )prop 3 i lam i no—2— cloraquin lin--. se tratan de la misma manera que en el ejemplo 66— <1) para dar 1--T2—C2—o o-4 ~£3- f 1-3 roidazol il ) -propí 1 lamj po-1 , 2-d lh d roqu mol ín-l- 1 -4—p indi l>-2,3-b ís - metax Lcarbón i )-6, 7-d?metax naftaleno que se lista en el cuadro 15.
(25 A una suspensión del producto anterior (2„2 g) en te! rahi rofurano se añade borohicíruro de sodio (640 mg . , y la mezcla se pone a reflujo. A la mezcla se añade gata a gata una mezcla de metanol (5.4 ml ) y tet rahidrofurano (6 mi) bajo reflujo durante un per- iodo de dos horas. La mezcla se enfría a .. )
temperatura ai-bieite, v a la misma 2 añade borhidruro de -.odio (4rO mg .. Ja te;rla ce añade gota a cota '¡e ^r i .3.4- ml ) bajo reflujo durante un período de 0.5 horas. Despu?s d e haberee completado ia reocción, -_e añade i.na solución acuosa de hidróxida de sodio y cloruro de melileio a la mezcla ba o enfriamiento con hielo. La capa de cloruro de ..etileno =e separa, se lava, sa seca y se concentra bajo presión reducida para remover ei solvente. Fl residuo se purifica por om tog -af ís de columna de gal de sílice (salvante; cloroforma: metanal - 2:1) y el producta resultante se disuelve en di?xano/n etarol y se i jstaliza añadiendo al mismo una solución de ácida clorhídrica en d iopana (0.29 ml).. Las mstales se teco en, se lavan y se secan para dar clorhidrato de Í--C2- 2-o a-4-E3- - 1-?m dazal? 1 )pro?? llam no-l , 2-d lh d raqui— nal in -i-i 13 — indi 1 )-2,3-b is-hidro i e 11 ) -6, 7-d? eLox tn afta-leño (90 mg ) , que ee lista en el cuadro 6. P.f. 220°C
EJEMPLO 66-72
(1) N-óxido de 1— <4—P tr id 11 )-2 ,3-b ís ( eta tcarbon 1 ) — 6, 7-d i rretox i (o dietoxi ) -naftaleno y los compuestos que .-ontienen hatóge na—n tt?ge o correspondientes CV3 se tratan de la misma manera que en el e e plo 66— (i) para dar os compuestos que se listan en el cuadro 15.
CUADRO 15 .2) Los compuestos obtenidos en (1) anterior se tratan de la misma manera que en el ejemplo 66- í ) para dar los compuestos que se listan en el cuadro 6.
EJEMPLO 73
(1) f-4-óxido de 1~(4—pirid i 1 ) -2, 3-bis ( metax icarbon i 1 )-6, -d eto j naftaleno y 2-cioro-4--benzi ox icarboni 1me ox iqu inclina se tratan de la misma manera que en el ejemplo 66- ( 1 ) para dar i- L2- (2~oxa~4—b en . i lox ic banil-me ox i -i , 2-d ih id coq ina1 in-1-i 1 ) -4--p 3 rid i 13-2, 3-bis (metox icarbón i i ) -6, 7—dimeto in ftaleno . P.f. 166-169°--
(2) El compuesto obtenida en (1) anterior se trata de la misma manera que en el ejempla 66- ( 2 ) para dar l--€2~E2-axa-4-— (2-hio'ro ietoxi ) -i , 2-dihi iroquj nolin—1—il 3-4—p i rid i 1 -2,3-bisíhideaximet il 5-6, 7-dimetax inaftalena que se lista en el cuadra 6. P.f. 100-110°-- (descompuesta)
EJEMPLO 74^
(1) N-óxido de 1- ( 4— ir id i 1 ) -2 ,3-bis(rnetax icarbon i 1 )-6, 7-dimetoxi naftalena y 2-cloro~4—moríol i nacarboni Iquinol ina ee tratan de la misma mane ra que en el ejempla 66- ( 1 ) para dar 1-C2-( 2-oxa-4—morfol j nocarbon i 1-i ,2~di h i ro?u.insl i n-l-i 15 -4—p i ri- 6- dil 1~2, 3-b isí eto icaí-bonil )-6, 7-d i metox i.n f aleño. P.f. 24-7-24-9 °C
(25 Ei compuesta obtenida en (1> anterior se trata de la misma manera qua en el ejemplo 66-Í2) para dar l--£2-C2~( 1-hi rD-.in.fct il-3-h idrox i propi 1 ) fen i 1-am.i no3-4--piridil>-2,3-b i s-(hidroxime i 1 )-6, 7-dimeto inaftaleno que se lista en el cuadra
P.f. 204-20 °C
EJEMPLO 75-61
( .1 ) 1— ( 2-Brama-4—p ir id i i ) -2,3-bis(me ax icarbón i 1 )- 6, 7—dimetox i naftaleno y los compuestos que contienen nitrógeno correspondientes (III) se tratan de la misma manera que en el ejemplo 6-Í2) para dar los compuestos que se listan en el cuadro 16.
CUADRO 16 (2) Les compues os cerno ee lista en ( I J r.nterior ee tratran de la m?stn manera que ei el ejemplo 66-Í2) para dar ios compuestos que se listan en Jes cuadres 6 y 7.
EJEMPLO 62
( 1 ) l-1' 2-Broma-4—??pd?i ) -2 ,3-b s ( metax ica-^bo l )-6, 7-d i meter-' i naf tal eno 4-h?círox iqu inol na se tratan de la misma manera que en el ejemplo 6- -2) para dar 1-E2- .4-axu-i ,4— d lh id roqu inol ?n_*—l-il )-4-? ir id 1 -2, 3-b is ( metox icarbon 11 —6, 7— d i a.fcftox- naftaJ eno. P.f. 264—266°C descampu'--sto)
(2) Fl compuesto obtenido en (1) anterior ee trata de la misma manera que en el ejempla 66-(2) para dar 1-C2-Í4— hidrox 1—1,2,3,4, —tet rain idroqu jnoJjn-l-il) -4-—p .pdil 3—2,3— b ?s(h drox e il )- , 7-d imetox i aftalena que se lista en el cuadro 7. P.f. 90-9 °C.
EJEMPLO 63
( L ) 1- ( 2-Brama-4-p?pd i i ) -2, 3-bis ( meLox Lcarbón 11 ) -6, 7-d3 rretax naftalen y 5-met 11-2—ox?>p3 rrol idj na ee tratan de Ja misma manera que en el ejempla 6— (2) para dar 1—C2— ( — et i i—2— oj-upirrolidj n-l-yl 5 -4—p ipdil 3-2, 3-b ?s-( metax 3 carbun 31 ) -6, 7- • >
d i 'i etux i naftal enu . P.f. 164-166°C
(2) Ei compuesto obtenida en (i) anterior se trata de ia mjsma manera que en el ejempla 66-',2) para dar 1-C2-ÍÍ-fífc ?l-4-hi ro -(3 butl - amo no- 4-p3 r id i i 3-2, 3-b is (hiu'rox - a et 11 ) -6 , 7-d ímeta inaf taleno que se lista en el cuadro 7. P.f. 57-61 CC.
EJEMPLO 64
( 1 ) L~(2-Bramo-4~p?r?d? i ) -2,3-b ?s( rnetax icarbon 11 )-6, 7-d3 (i etox 3 naftal eno y 2-uxo-i , 2 , 3, — et rnh idroqu i rol na se tr-ata de la misma mwera que en el ejemplo 6— •' ) para dar 1—C2— ' 2-oxa-i ,2,3, 4— et r h id roqu mol ?n-1-? 1 ) -4-p indi 1 -2,3-fo?s— (ueto icaí bop 31 ) —6, —d tox - n t ] no. P.f. 229-233°C.
.2) El compuesto obtenida en (1) anterior se trata de la misma manera que en el e et?pla 66-(2) para dar l~r7-C2-(3~ hi rox 3 propi 1 ) f n 3 i l m3 no-4-p3 pdil 3-2, 3-b ?e(h idrox 3 n et 1 ) - , 7— d imetax inaf tal n que se lista en el cuadro 7 „ P.f. 15Ó-156°C- 67
EJEMPLO 65
i-C2~(2-0 o-4-me s? L e ax i-l , 2-d ih id roqu inal in—1—il> — 4—p i rid i 13-2,3—bis ( h idrox i et 1 ) -6, —dimetox naf alen . i .39 g ) se disuelve en un mezcla de dioxana (10 mi) y metanal (5 ml), y al mismo se añade ácido clorhídrico a 2M (2 ml). La. mezcl ee calienta a 50°C y se agita durante 7 horas, y después se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. Al residuo se añade cloroformo y agua, y ia capa de cloroformo se separa, se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo se purifica por c omatog a ía de columna de gel de sílice (solvente; cloroformo: metanol = 10si) para dar 1-C2-Í 2~axo-4~hidro?i-Í ,2-dih d oquinalina-1-i 1 )-4-pi idi i 3-2,3-b is(hidro imefc i 1 )~6, 7-d imetaxinaftalena (0.79) que se lista en el cuadro 7„ P.f. 160-1 0 °C
EJEMPLO 66
l-C2-( l-0xa-5-metox i eto i-1 ,2-d ih id caisaqu inol in~2-il 5-4- i r idi 13-2, 3-b is(h i rox i et il ) -6, 7-dineto inaftaJ eno ee trata de la misma manera que en el ejemplo 65 para dar i~C2-(l-oxo-S-hi ro i-1. ,2-d i hi roqui nol i n-2- i 1 )-4~pi ridil 3-2,3-bisíhidro i etil 5-6, 7-dimeto inaftalen que se lista en el cuadro 7. P.f. J36-140°C 36
EJEMPLO 67
i-C2- í 2-0 o-4- ec -buto carbón i 1-1 ,2-d ihid roqu inoli n-l-i 1 )-4-p?ridil3-2,3-bis(hid?-ox i et i 1 >-ó, 7-di ¡metox i naftalena (0.96 g) ss añade a una solución a 4M de cloruro da sodio en dioxapo (bajo enfriamiento con hielo), y l a mezcla ee agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida para remover el solvente, y el residuo se purifica par cromatografía de columna de qel de sílice (solvente; cloroformos metanal: -ácido acético = 90-10-3), y se cristaliza a partir de acetato de etilo para dar l-C2-(2-oxo-4-carba i-1, 2-d ih id oqu ina1 in-1-i 1 ) -4-p ir id i 13-2 , 3-b is ( h id rox ime-t i 1 )-6, 7-dimetoxinaftaleno í0„41g) que ee lista en el cuadro 7. P. £ . >250°C
EJEMPLO &&
A una solución de 1--C2-Í 2-axa-4-bís ( 2-ter t-but i 1-d et i Isi lo iet il ) -a i oc rbon i 1-1 ,2-dih idroquinol in-l-i 13-4-p ir idi 1>—2, 3-bis (h idra i e i 1 ) -6, 7—dimetaxinaf talena (1.9 g) en tetrahidrofurano (20 mi! se añade una solución a 1.0 ?i de fluoruro de te cabut ila anio en tetrahidrafurana (2.6 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a temperatura amb ie te durante una hora. Después de haberse completada la reacción, la mezcla se concentra bajo presión reducida para remover- el solvente, y al producto resultante se añade cloruro 6
de metileno una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa de cloruro de metileno se separa., se lava, sa ssca se concentra bajo presión reducida para remover ei solvente. Fl residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente; cloroformo: metanol -= 10:1 ~ 5:1), y se tritura con éter para dar i--.'2- ( 2-oxo-4-b is (2-h idrox iet i 1 )-a i naca rbo i 1-1 ,2-d i hid roquí olin-i- i 1 ) ~4~p i rid i 1 >-2, 3-bis— 'hi roxin-fct il -~6, 7-din-etoxinaftal e.-po (O.fcñg) que ee lista en el cuadro 7. P.f. 65-66°C
EJEMPLO 69
Í--£2-( 2-0 a-4-ÍI4 -(2-t-bu ti Id imet i Isi loxiet i 1 )p ipeca-z in~1-i 13 -carbon i 1-1 , 2- ih id roqu inol in-i-i 1 -4-p ir id i 1>-2 , 3-b is(h idro imet il ) - , 7-di eto i naf alen ee trata de la misma manera que en el ejempla 66 para dar 1- £2- (2-axa-4-C4- ( 2-h icfrox iet il )p iperaz j n~l-i 13carbón i 1-1 , 2-d j hidroqui nol in—1—il) — 4-piridil -2,3-bis( h id cax i et i 1 )-6, 7-d ime to in ftalena que se lista en el cuadro 7. P.f. 150-i53°C
EJEMPLO 9Q-92
Una solución de 1-C2- ( 2-axo-l ,2-d ih idraqu inalip-1-i i ) -4-pi ridi i 3-2, 3-bis (hi rox i etil ) -6, 7-d i metox in ftaleno (3.1 g) en di ?et 1 f r íip.?d<- ( IO ni j se unßde agiianoo una .--c uc ón de te r chuto t tearbon i Iql ic ina (2.1 q) y carbón i Id i im- daial 2.14 g i en di -i et 11 f L>G amida -E mi' dumpte un f-eríudo de 20 apiutos, y La me-ce La se agita a temperatu a ambiento dudante la noche. Al residuo se añaden acetato de etilo y agua, v la capa de acetato de etilo se separa-, ee lava, ee ec y ee concentra bajo presión reducida Dará remole el solvente. El residuo se purifica por i rcTat ocjraf ía de columna de gal de sílice ''solvente; cloroformo: metanal = 20:1) para dar 1—C2~( 2-o to— 1 , 2-d?h id oqu mol ?n-1-tl) -4~p ir idi 13 -2- ( t-bu tox tcarbón i lamino-.et i Icar bon J o < i met 31 ) -3-h?drox -í.et?l-£>, 7—d -¡ metox - naf t J eno (0.6g Ejemplo 90), l-r.2-(2~axo-l ,2-d h idraqumol n- L-i 1 )-4-pipdi 13-2-h? r? i Tet 11-3- (t-buto i c rbón 11 mi nomet j 1 rbuni-laximetil )-6, 7-d?metax inaftalena (1.2g, Ejemplo 91) v l-C2-(2-oxa-1 , 2-d lh id roqu ?npl?n-1-?l )-4-p?p ? 13-2, 3-b ís ( t-bu ox i-r bo J ami nomet íJ carbón i JO-Í I metí 1 )-6 , 7-dj ¡\ et¡ >?j naft J eno (0.47 g Ejemplo 92), que sa lista en el cuadro 6. E empJo 90) P.f. .120-122°C Ejemplo 91) P.f. 136-136°C Ejemplo 92) Producto oleosa
EJEMPLO 93
1-C2~ (2-o a-l , 2-d ih id oqu ?nal?n-1-?l) -4- ir id 113-2-h id ro ime i 1-3- (t-butox tcarbón i laminame 1 Icarbo i iax i etil )- 6, 7-d3 rf etox 3 naf taleno ( 7-O g ) ee di iei.e en ácido i r i f i uor oacét ico (5 mi' ,- Ja -re-ccia se agita a t emperc-stura ambiente durante una hara„ Des ués de haberse campiet da la reacción, ia te?cla ee concentra ba o preeión reducida para ret!?vec el salve ite y a la misma se añade metanol y una solución al 15 de ácido clorhídrico e metanol (20 mi) la mezcla ee concentra ba o presión reducida para remover el sjlveite, ei residuo sa tritura con éter para dar clorhidrato de i--"2-í 2-o o-l ,2-d . hidroquinol J n~l-? 1 )-4-??pd?l3~2-h íu'ro i- et ?l-3-a ?nc-m.eLi Icarbon i lo/ t metí 1-6, 7-d tmetox t -n ta lena (510), que se lisia en el cuadro 6. P.f. 26-J 0C (descompuesto)
EJEMPLO 94
l-C2-(2-0xa-l,2~d?h?droqu tnol?n-l-?l)-?+-p?r?d?l3-2-í t-buto ic r bon j lam3 nopet i J car bo i ux - metí 1 )-3-h? r ox 3 met 31-6, 7-d? etoxmaftalena se t-rata de la misma manera que en el ejemplo 93 para dar cJ orhicirato de 1-C2-Í 2-oxo-l ,2-d3 hidro-qu? ol?n-i-?l)-4-p? ?d?l -2-a ?namet i Ica ba i la i e ?i-3-h idro t et ?l- , 7-d?metax inaf talena que se lista en el cuadro 6. P.f. Í46-i49°C (des-compuesto)
EJEMPLO 95
l-C2-(2-o o-l ,2-d ih idraqu inalin -l-i 1 )->•+-pir idi 13-2,3-bi5Í t—butox ic r bon lapnno.etj 1 CVT bon 1 o 3 met 31 ) — , 7—d3 n eto i — naf tal ero ee Irat de 1 a it" ,ra T'.-n r. que e-f? el ejemplo 93 para dar diclji- idfato de 1-ÍI2- ' 2-o^a-Í .2-d?h idroqu mr 1 ?n-1-? 1 ) -4-p 3 r i d 113 -2 , 3-b 3 s ( m i nen et j 3 c ni bon ¡ 1 ox - <ret j 1 ) -o , 7-d i 'i et ox i -naftale.io que se lista en el cuadro 6. P.f. 165-i6d°C 'descompuesto)
EJEMPLO 96-97
A una solución de 1-C2- i 2-axu-l ,2-d?h id coquina! ?n-1-11 )-4-p i id 11 -2 ,3~b?s (h id a i e 11 ) -6, 7-d? e a in ftaLena (466 mg ) en d i p et 11 forma i da (5 mi ) ee añade hidiL.ro de sodio (60 my ) , y la mezcla se agita ud n e 30 minutos. La mezcla se enfría con hielo y a la misma ee añade gota a gota L<romoacet<--ta de etilo (0.17 ml), y la mezcla se agita du- ante la noche. Al residuo se añade acetato de etilo y agua, y la cana da acetato de etilo se lava, se <^eca y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en column-- de gcl de sílice (solvente; cJ L>rofor o s acetona = 5-1) para dar 1—T2-Í2— a..a~i ,2-d íhid oquinalm-i-i 1 )— -pir ídi i 3-2-e ox icarbon 11metox i-me i 1-3-h idrox ime i 1-6, 7-d?meta tna t 1 ena (70 mg Ejempla 96) y l-C2-(2-oxa-l ,2-d . hiciroqu mol3n-l-?l)-4-p3pd?l 3-2-h idrox 1-me i 1-3-e o ica bon ilme o ime ?l-6, 7- imeLax inaf talena ' 120 mg , ejemplo 97), que ee enlista tn el cuadro 6. (Ejemplo 96) P.f. 19-"—192°C (Ejempla 97) P.f, 124-126*-;
EJEMPLO 96
A un =? solución da 1 -E2- ( 2—oxo—1 , 2-d ?h idcoqu molin—1— i i > -i-i—pj r idi l 3-2-h ?c-rox 1 <t et 11-3-eto ?c .J boni J ,te ox metii-t, 7— d imetax ma talena Í2'_.'~- mg ) en tetrah id rofurana -5 mi) se añade tina solución acuosa a JM de h i : óxido de sodio . >"> .36 tl-, y la mezcla se agita. A la solución se añade m='_anol f S ml) , y la «Tercia ee pone a reflujo durante 20 minutes» l n-ez-cl a de reacc ión se ep-iía a temperatura ambiente, y «. ia misma se añi e ácida clorhídrica a 1M (0.36 mi,., med tante el cual el valor de pH de la Tercia ee ajusta a nprox i iradamente ph' 4. Se añade cloroformo a la me--re la de reacción y la capa de rl orofur-ro ee tepara, ee l*va, ee seca y concentra ba o presión reducida para remover el solvente. Al residuo se a ade cloruro de metiiena, y despuée al mismo se añaden d iciclahexi i— cf-ibodn-nida (63 vq ) y i-h idrox 3 benzol riarcil (61 mg ) , la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la te:cla se añade i-n et ¡ J piper i na (50 mg - , y la 'lezrJ e agita durante la noche. La metcla de reacción se lava con agua y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente, y se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (sálvente, cloroformo; etanal = 10:1) para dar 1-E2- i -oxa-1 ,2-d 3 hiclroqu? noli n-1-?l )—4-p J rid 113-2-h ídro.3 met 11-3- ( 4-me ?l ?pe ?n-1-?l ) carbón i Ime o ?me ?l-6, -d i e o inaf ale IQ (150 mg ) , que se lista en el cuadro 6. P . f . i00-102°C EJEMPLO 99
( 1 ) 1- ( -Ciaro-4-p ir id i 1 ) -2 , 3-b is ( stax icarbon i i ) -6, 7~dimetax :i naftaleno ee trata de Ja misma manera que en el ejemplo 6-(l) para dar 1- (2-claro~4-pí idil )-2,3-bis( hidra i -met i i - -6 , 7-d i metoxinaf al no »
(2) Una mezcla de 1- (2-cla o~4- ir?d i 1 ) -2 , 3-b is-(h inroxi et i 1 ) —6, —d i etox inaftaleno (2.0g) y piperazina se calienta can agitación a 130°C durante 90 minutas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y a la miema ee añade cloruro de meti leño y agua después de haberse completada la reacción. La capa de clorura de metileno se separa, y ee concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol, y a la misma se añade una solución a 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.6 ml) para dar un clorhidrato. La mezcla se concentra bajo presión reducida para remaver el sálvente, y se cristaliza a partir de etanol paira dar dicJ orh i irato de 1—C2— ( 1-piperazinil )-4-pir id i 13-2,3~bie (h id o i e i i )-6, 7-d i e o i -naftaleno (1.57g). P.f . 250°C.
EJEMPLOS lOQ-101
1- ( 2-Cloro-4-p i r id i 1 ) -2 , 3-b i s ( h id rox i met i 1 ) -6 , 7-dimetax.. naftaleno y los ccmpuestos que contienen nitrógeno coi ej pondif-ntes ÍTIIJ <_e i rat<-.n de la r¡?tta i a era que eri el eje pla 99- >' ) para dar 1 _ Z compuestos que se listan ai el
EJEMPLO 1Q2
Una me re la de l-(2-clo,a-l.-pi'r?d?l)-2,3-bi5-( h id'rox 3 ntt 11 ) —_->, 7- d - -r--t r,x3 nsttaleno < 1. Sf-g ) i , >-.- d ?ox<-.~6— azae ?roE4 , 53 decano se agita a 140° du an e 16 ho'as. La mezcla se enfría a temperatur-n ambiente, y a la misma se añaden cloroformo / agua. i a capa de c l orefrr. o ee vep ra y ee concentra ba o presión reducida para remov-er el solvente. El residuo ee purifica por c romatoyraf ía de columna de gel de sílice (solvette; clarofonpo: acetona - 2.1) para dar 1-C2-(1 ,4-d?o a-6~a aspr ?oC4, 53dec-6~?l )p?r ?d?n~4-? 13-2,3-b is- (hidrox irretil )-6, 7-d3 ?f etpx naf taleno (l.£4g, rt-ndiptifnio 62% ) , que se lista en el cuadro 9. P.f. 100-103 °C
EJEMPLO 103
Una mezcla de 1-C2-Í 1 ,4-d?oxa-ß-a asp ?oC4, 53dec-d-11 )p3 pd3 n-4-?l 3-2,3"b?s(h?drox i tt-t ll )~6, 7-d 3 p etox naf l eno (1.40 g), de ácido pere lonco al 70T> (5.62 ml), tetrahidrofurana f15 ml) y aqua (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 días. t'pi?s de haberse c e pletado la reacción, a la te*.c3<-? i-e> n-íade rJtiolur.D -nuLia . í <-t rapa de cloroformo ee separa y se concentra bajo presión relucida para remover ei eol vente. Fl residuo ee µupf ira L>r L rornat ograf ?a de columna de gel de sílice (solventes cloroformo: acetona = 5 2:1) y si producto resultante sa disuelve ei cloroformo. A la Tercia se añade una solución a MM de acido c ui hídr ico en diaxana, y la mezcla se concentra ba o presión redu ?d¿ para remover el solvente para dar clorhidrato de 1-E. - (4-oxo-l- piper idmi 1 )-4-p?pd? i 3-2,3-b?s(h id ax ?m=L?l )-6, 7-d imetox i-10 naftaleno que se lisia en el cuadro 9. P.f. 25 °C
EJEMPLO 104
(1) 1-í 2-clo a-4-p indi 1 )—2,3-b ís í metox ica bam 1 )— - . ' metox?-7-etox3 naftalen s,e trata de la misma Tañ ra que el ejenplo 6-(l) para dar 1- (2~clora-4-p?r idi i )-2,3-b?sí hidra i- met i 1 )-ó-rr.e o ?-7-etux3 naftal eno. P.f. 123-126°C P.O (25 Una suspensión de 1- í2-clo<-a-4-p ir idi 1 J-2,3- b?s(h?c!roxiff etil )~6-metox?-7-etox3 naftal eno (16.0 g) en hidrato de hidrazina (50 ml) se pone a reflujo djrante 4 horas. La aezcJa ee enfría a temperatura ambiente, y después a l a misma 25 se añade agua. Las cristales precipitados se recogen por filtración, ee «van con ayua y se secan para dar 1— (2— h i draz t pa-'.-?? r ?a?l -2, 2-b?s . h 3 ro J i et 11 - -i eto - i.-7-eto «?-n ftaleno ''14.5c¡). (3) Una mezcla da 1- ( 2-h idrazi a -4-? ir id i lo ) -2 , 3-bieíhidro tmet il )-6-metox t-7-eto ma talenn '2. O g / , (2-cai boxi f ni 1 -( 3- r id lo) cetona (1.25 g. y etilen glicol (5 ml ) se samete a refluja durante dos inoras. La mezcln ba a reflujo se enfríe, a temperatura ambiente, / post rio -rente ee agrega a la mismo cloruro da me ileuu agua,. L H capa de cloruro de metileio se separa, se lava, se seca y se concentra ba o presión reducida para remover el solvente, y el cristalizado a partir de cloroformo. Los cristales precipitadas ee disuelven en una pezcla de cloroformo metr.nol, y ee agrega a los mismos una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxana (0.67 ml) para dar clorhidrato de l-r-2~-CM-(3-p ir idi io ) -i (2H) -f tal i non-2-1 J 3 -4-p3 pdi lol—2, 3—b s (h í ro -< 3 p et 11 ) -6~.r eto ?-7-etoxmaftalena (1.43 q), el cual sa lista en el cuadro 10. P.F. 211-215 °C( dee-c o puesto)
EJEMPLO IOS
( 1 ) i-(2~ciaro-4-p?r ídi lo ) -2,3-bis (meto ica bón i lo ) -6 , 7-dieto. i—naftaleno ee trata en l a misma marera que en el e emplo 6-(l) para dar 1- í 2-clora~4-p?r?d i la ) -2,3-b is (h id ro tmet i 1 ) -6, 7-d?eta maftaleno. P.F. J46-1 ?0C (2) l~(2-cl oro-4-?rid?ia) -2,3-bis ib idro i met il ) -6, 7— ieta* inaf ta.le o se trata, en ia misma manera que en el e.jempla 104-Í2) para dar l-(2-hidraz ? no-4-pi r id i la ) -2,3-bis(h idrax imet i 1 )6, 7-die a inafta.le-.o. P.F. 225-230°CÍ descompuesto)
(3) 1-Í2-H idrazi a-4-pridila) —2,3—bis (h id ax imet i 1 )—6, 7-dietoxi naftaleno ee trata en l a misma manera que en el ejemplo 104-(3) para dar clorhidrato de Í-C2---4- (3-p ir id i lo )-l ( 2H )-ft iazinon-2-i 13 -4-pi r id i 13-2, 3-bis (h idro imet il. ) -6, 7-d ietoxinaftaleno el cual se lista en el cuadro 10. P.F. 207-220°C ( descampuesto )
EJEMPLOS 106-107
(1 ) 1-í 2-Brama-4-pr idi ia) -2, 3~bis( hid ax t et il )-6, 7-dietoxi naftaleno se trata en la misma manera que en el ejemplo 104- (-2) para dar l-(2-hidrazina-4-pridi lo)-2, 3-bis (hidroxi-met i 1 ) - , 7-d i etax inaftalena . P.F. 214-220°C
(2) l-(2-H tdrazina-4-pridi lo )~2 , 3-bis - h id a imet i i )~6, 7— dieto inaftaleno y el derivado de ácido carboxílico correspondie te CVII3 se tratan de la misma manera que en el ejemplo 104— (3) para dar los compuestos que ee listan en el cuadro 10.
EJEMPLO 106
Una mésela da l-(2-h idrazino-4-pi idi lo)-2,3~ bis (hidro et il )-6, 7-dimetox inaftaleno (2.0 g), anhídrido ft lica (0.92 g) y etilen glical (10 m.l) se calienta con agitación a 130°C durante dos horas. La mezcl a, se enfría a temperatura ambiente, y se agrega a la misma cloruro de met i J eno y agua. La rapa de C1.OGL>I-O de .-etileno ee eepara, se lava se seca, se concen t ra bajo presión reducida para remover el solvente, y el residuo sa cristaliza a partir de etanal para dar- 1—f."2—-C4— i r idi lol—2,3—bis (hidrox- imet i 1 ) —ó, 7— d ietaxinaftalena (1.66 g, renclimienta; 61 % , el cual se lista en el cuadro 10. P.F. >?5 SC
EJEMPLO 1Q9
Una memela de i- (2-h idrazino—4-p ir id i lo) -2 ,3-bis-h idro i et i 1 )-6, 7-dimetox inaftaleno(2. g) y ácido acético (20 ml ) se agita a temperatura ambiente durante 96 Inoras. Des-pués de que se completa la reacción se agrega a l a mezcla clorura de metileno y una solución de carbonato de potasio acuosa. La capa de cica uro de et ileno ee separa, ee concentra bajo presión reducida y el residuo se cristaliza a partir de cloroformo para dar l-L2~(2--acet i I id razino) p ir id ina-4-i 13— 2, 3-b is íh idrox imet i 1 ) -6 , -'-dimetox inaftaleno (0.64 g), el cual ee lista en el cuadro 10. P.F. 154-166°C
EJEMPLOS 110-111
* 1 ) l-(2-Broma--4-pr idi la)-2-metax icarbón ila-3-met il-6, 7-d imeto-- i naftaleno ee trata en l a misma manera que en el ejemplo 6-(l) para dar 1- í 2~bramo-4-? id i lo)-2-hid ox imet i 1-3-met i 1-_o , 7-d i metox i nafta1eno . (2) El compuesta anterior y los compuestos que contienen nitrógeno correspondientes CIII3 se tratan en la misma manera que en el ejemplo 6-(2) para da los compuestos camo se listan en el cuadro 11.
EJEMPLOS 112-114
( 1 ) l~(2-Bromo-4-p idi la)-2~me ax icarbón i lo-6 , 7— dimeto i naftalena ee trata en la misma manera que en el ejemplo 6-(l) para dar 1- (2-broma-4-pr id i lo) -2-hidroximet i 1-6 , 7- P.F. 150-1530C (25 El compuesto anterior y los compuestos que contienen nitrógeno correspondientes tlll'3 se tratan en la misma manera que en el ejempla 6-(2) o el ejempla 7 para da los compuestos co o ee listan en el cuadro 1 1 , 1. 1
EJEMPLO 115
( .15 1— ( -cia o—M—p iridilo)—2 ,3—bi s (metox icarbon i io )—6 benzi 1 ox i-7-metox inaft.alena se trata en l a misma manera que en el ejemplo 6-íl) para dar 1- ( -clara— —pir id i la ) —2,3-bis(h idrox imeti 1 ) -6 ben i 1 ox i —7—¡xetox aftaleno. P.F. 2!5-2l7°C (descompuesto) (2) 1- ( -cloro-M—pr idi lo) -2, 3-bis (h idrax i¡met.11 ) -6-benzi iox i—7— etox. maftaleno se trata en ia. misma manera que en el ejemplo 104- (2) para dar 1- (2-h idraz ina-4-pi id i lo)-2,3-b isí hidrox i et i 1 ) -6-b n i lox i -7—metox inaftaleno. P.F. Í55-157°C (3) l-(2- Hidrazino-4-?r idi lo) -2, 3-b is (hidrox imet i 1 ) -6— benzi lox i—7—metoxinafta.leno se trata en la misma manera que en el ejemplo 104-Í3) para dar clorhidrato de 1-E2--C4- (3-piridila)-! i 2H)-ft laz i on-2-i J >-4~pi r idi 13-2, 3-bisíhíd c-oximeti 1 )-6-benzi lox i-7-metax inaftalena, el cual se lista en el cuadro 32. P.F. 219-221°C (descompuesto)
EJEMPLO 116
A una solución de 1-C2-Í4- (3-p i idi lo )-l (2H)-ftalaz.- non-2,3bisí hidrox i et i 1 ) -6~benzi J o i-7-meto inaftaleño (0.73 g) en diclorometana (10 ml ) se agrega mediante gatea anhídrido acético (0.7 ml) y trietilamina (1,3 mi) bajo i o:
enfriamiento t n hielo, y ia H=z-cla ?e agita a i ambiente durante la noche. L^ mezcla 53 diluye can dir ca off et no , se Java on yua, ee seca ee (_Dn?_<.-r-.ra ba o presión reducida para remoler el salve ite» Ei residió se disuelve en ácido acético ( 5 ml) y se agrega al mismo paladio-carbono al 10 % ( . i g), y la mezcla ee súmete a h íd ocen ción catalítica a presión media a temperatura ambiente durante la roche utilirapdo un npnrato de reducción de Paír, Fl catalizador se remie.e mediante filtración y el filtrado de concentra bajo presión reducida» El residuo se disuelve en rretanal (10 ful), y ee a re-ga al mssmo etóx3do de eodio (0.2 g) baja enfriapue io con hiela. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h-.-ras, y se agrega a la misma ácido clorhídrica diluida ba a eifriamienta con hielo. La mezcla se concentra baja presión reducida para remover el solvente. Se agrega agua al residuo, y Ja tezcla ee extrae con d icloro etana. El extracto se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. Fl residuo ee cristaliza a partir de acetato de etilo, y sa arj ega al mismo cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo para dar clorhi rato de 1-C2--C4- í 3-p? rid j lo)-l(2H)-ftc3az? non-2-? 1 >-4-p indi lo3— ,3—bis (h id rox tmeti 1 )—6—h id rox i — 7—etox maftalem (0.15 g ndi iento; 25"») , el LUc-1 ee lista en el cuatlro 32. P.F. 270°C i O-
EJEMPLO 117
A una sj_pe isión de 1- (2 iara-4~p i id i lo) 2, b?s(h?dro?3 ff til ) -6-tenz?lox 1-7--Í) etux i paftalero (6.6 g^ en una mezcla de ácida acét i ca ? d loxano (1:1, 1000 ml) se agrega pciladio-carbuns al 10 t> .2 g), y somete l a mezcla a hidragenación catalítica a presión media a temperatura ambiente durante la oche usando un aparato de reducción de Pt-u r . A la solución de reacción se ap>?e a una meicla de ácido acético y dioxana (1000 ml), v a la misma ae agrega paladia-carbann al 10 (2 g). i a Terci a se so-rete a bir?rogenac ón catalítica a presión media a temperatura ambiente durante 16 horas utilizando un aparato de reducción de Parr. Se i emueve el catalizador mediante filtración, y el filtrada se cancentra baia presión reducida. El residuo sa cristaliza a partir de etanol para dar l-(2-cJ ¡ mo-H-pr idi lo) -2, 2-b?s (fí etox icarbun 11 ) — 6-h?drox t~7-metox?naftaleno -3.35 g, reidimienta ?>2 ) „ P.F. 231-233 ^C dJk suc.impuesto ) (2) A una solución de l-(2-clara-4~pr id i la )-2 ,2-bisíme oxicarboni 1 )-6-h?d ron ?-7-metax m ^ftale a (3.34 g) en dmetilf r-Taraida (150 ml ) se agrega hiciruro de 'jodio (0.4 g) baja enfriamiento con hiela, y la ezcia se agita a temperatura aoibiente durante 30 minutos, A la -rezc a de reacción se le agrega por gotea bromuro de ciclapent i la (1.6 mi), y la mezcla se callenta con agitación a fi0°C durante la noche. La mezcla se calienta a 130°C durante dos horas. Al resultante ee aureqan ] i+
cloroformo y agua, y la capa de cJ orofcr-no ee eepara, se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida pa^a remover el solvente. Fl residuo ee cristaliza a partir de Í-(2-c.lc>rs-4- ir id i lo 5 -2, 3-bis (me o .i carbón i la ) -6-c ic lapen iia i-7-metoxinaf alena (1.24 g, rendimiento; 32 ) „ P.F. 179-16Í°C (3 ) 1- ( 2-c lo ca-4-p iridila>-2, 3~b is ( etax ica ban i la ) -6-cic openti lo i- -meto inaftaleno ee trata en la misma manera que en el ejemplo 6- ( 1 ) para dar 1- (2-claro~4~p ir id i lo)-2,3-b is íh idrax i eti 1 )-6-c iclopent i lox i-7-metaxinaftaiena. P.F. 200-201 °C (4) l-(2-claro-4-pi idi lo) -2 ,3~b is (hid o ime i 1 )-6-cicJ opent i loxi-7- etcj? inaftaleno se trata en la misma manera que en el ejemplo 104- (2) para dar 1- (2~h idrazina-4-p irid i la )-2,3-b is(h idra i i i ) -6-c iclopent i lo i-7-metax ina taiena . P.F. .127-130°C í 5) i-(2~h.id az no-4-p r i i la ) -2 „ 3~b is( hid ax ime il )-6-ciel opent i lo.xi-7~metox inaftaiena ee trata en la misma manera que en el ejempla 104-Í3) para dar clorhidrato de l-C2~-C4-(3-piridila)-l(2H)-f ta.la inon-2-i 11-4-pir idil3-2,3-b is h idro:. i et i 1 ) — —ciel t.-pent i lo i —7— etox in ftaleno, el cual se lista en el cuadro 12. P.F. 215-217CC\ desco puesto ) . 5
EJEMPLO 116
( 1 ) 1- (2-clo a-4~p i r id i lo) -2 , 3-b is (meta icarbo i lo)— -is-t-propi lox i-7-metox i naftaleno se trata en l a misma manera que en el ejemplo 6- ( 1 ) para dar 1- (2—cloro—4—p ir idi la)—2 ,3-b is ( h idrox imet i 1 ) -6—i eoprop i Ion i -7-metox inaftaleno . P.F. 129-131 °C ( descompuesto ) (2) 1-í 2-c oro—4- i r idi 1 o ) -2 , 3-b isí h Í ÍGCJX m&t i 1 ) -6— ieo?ro?ilaxi-7-metoxinaf ta.lena se trata en la misma manera que en el ejempla 104- (2) para dar 1- (2~hid azina-4-p i idi lo ) -2,3-bis ( h i rox i et i 1 )-6—isu--pro i lox i-7- etox i naftaleno. P.F. 126-131 °C( descompuesto) (3) l-(2-Hidr ino-4-piridi lo) -2,3-b i s (hidrox i eti 1 >-6-isopropi lo i-7-metaxinaf lena se trata en la misma manera que en el ejemplo 1G4-Í3) para dar clorhidrato de 1-C2--C4-Í3-piridilo)—1( 2H ) -ftalaz i on-2-i — —pi r id i lo3-2,3-bisíhidra ime il )-6-ieo?ro?i la i-7-metaxinaftalena el cual se lista en el cuadro 32. P.F. 203-20 °C í descompuesta )
EJEMPLO 119
( 1 ) 1- 2-clara-4~p ir id i lo) -2 ,3-b isí eto icarban i la )— — butox i —7—o.etox inaftaleno ee trata en la misma manera que en el ejemplo 6-(l) para dar 1- (2-clara-4-pir id i la ) -2,3-bis íh idrox i et i 1 ) —6—butox i — 7—o.etox inaftaleno,.
l'--6
P.F. 3-5/-C 2) 1— í 2—cla o-?+—o ir i d i lo) —2, 3—bisíhid -o t etii )— — butoxi—7-?etü .inaftaJt.no s e trata en la m?t=ma manera que en el ejempla 104-(2) para dar 1— ( 2—h id --azina—4—pir ídi ia l< —2 ,3— b?s(h?d-'ax t e 11 )— —buta i—7— e o tn f talena . P.F. 93-9/oC (3) 1— ' 2-H t az?no-4—pir idi lo ) — ,3—b ís - h id rax t et 11 ) — — buto*. i — 7— ? etux i naf taJ eno ce trata en la misma manera que en el ejemplo 10-+-Í3) para dar clorhidrato de 1-C2- €4- ( 3-p?r id i ia) -1 ( 2H ) -f tala inon-2- 11> -4-p i 3 d i la3 -2 , 3-b i s - h id o i e 11 ) - -bu tox i—7—meto -. i naf taJ eno el LU .1 ee lista en el cuadro 12. P.F. 196-201 °C( descompuesto)
EJEMPLO 120
•'1) 1- (2-clara-4-p ir id i la) -2 ,3-b ís í metax icarboni lo )-6-out i lox?-7-setCíX i naf tal eno ee trata en la misma manera que en el ejemplo 6- ( i ) para dar 1- (2-cloro-4~p ir id i lo )-2,3-b isí hidrox i met 11 ) -6—ou til ox?-7—i.etox i nafta 1 eno. P.F. 96-102°C (2) i- (2-c3 uro-'t-pj r idi lo) -2, 3~b íeí h i rox uret 11 ) -6-oxti lox ?-7-meta inaftaleno ss t ata en la misma manera que en el ejemplo 104-Í2) para dar l-(2~h?drar i no-4-p J pdi o)—2,3-bisíhid rox i atil )-6-oc i lox ?-7- e ox maftale o. P.F. 96-102°C .31 1-í 2-H?draz J no-4- p > r idi 1 o > -2,3-b?s >'h? uro:.3 ir-til -6-uc ?loL ?-7-metox ?n taleno se trata en la misma manera - e en el ejemplo 104-Í3) para dar rl orh?d?-=.to de 1- C2--C4-Í 3— ??r?d?lo)-l(2H)-ft l z ?nan-2- ?l -4- ?pd?lo3-2,3-b?s(h?dra i elil )~6-oc i ia i- 7-meto ina t ale o el cual se lista en ei cuadro 32. P.F. 190- 193°C(descamouesta)
EJEMPLO 121
1- ( -clo o-4-p i id i lo) -2,3-b isíhid -a í e 11 )-6, 7— d i rretax i naftaleno ee trata en Ja misma mare-ra que en el ejemplo 104-Í2) para dar í--2-h?dra:?na-t.-p?r?d?la)-2,3-bisíhidrox 3 fiet 11 )-6, 7—d3 fretox inaftaleno, el cual ee trata adicionalme ite junto con el compuesta de partida Lorretpundiente CV I3 en la misma manera que en el ejemplo 104— (3) para dar i—C2—-C4- (3-p ir id i la) - 1 (2H)-f tal azman-2-? 13-—4-p r ?d?la3-2, 3-b ?s(h 3 cirox j met 11 ) -6, 7-d 3 meto 3 naf talena c udo (75.5 g). El producto crudo se disuelve en claraformo-metanal (3:1, 700 ml), y la solución se trata can carbono activo Í3.7 g) y ee ava con una -rez-cl a ríe cl urofor o y metanol (3:1, 300 ml). A la mezcla se agrega ácida clorhídrica 2M (69 ml),y la mezcla ee concentra ba o presión reducida para remover el salve ite, y el resultante se somete a destilación azeotrópica con etanal dos veces (150 ml), y se concentra bajo presión reducida para renover el solvente. Los cpstaJes pr i itados 1 '--6
ee recolectan ¡fedir.nte filtración, se J av<-.n L on etr.nol (200 ml), y se secan al aire a 50°-. durante la noche para dar clorhidrato de 1-C2--4-' 3~-p3 r id J lo) -1 v 2H) -ftal az 3 nc.r.-2-?l3 -4-p ?r?d?lo3~2,3-b?s 'hidrax tmet íl )-6, 7-d?meta-. maf tale ?a (64 g)„ A una solución de este producto en c larafarma- etanol (3?l, 1000 ni ) se agrega una eolución de c ibonato de potasio acuosa (carbonato de potasio (23 g) en agua (30O ml)), y la cana orgánica ee repara, ee ec , el filtrado se conuent a ba o presión reducida a jnque na para precipitar los cristales. Al resultante =e agrega etanol (30 j ml), y una parte da la mezcla ee concentra ba o presión reduc i da para remover r-prox madamente 60 % de cloroformo y metanal. Al resultante se agrega etanol (300 ml ) nueva-i ente, y Ja rrezcla se concentra para remover completame e el solvente. Los precipitados se recolectan mediante filtración, se lavan con etanol (300 ¡mi), y se secan 1 aire a 50°C durante la noche para dar 1—C2—-f4— i 3—p 3 rid i lo) — 1 (2H--ftalaz?non-2-?i>-4—pir id i lo3-2 , 3-b is ( h id rox i et i i )-&, 7-d3 met o 3 naftaleno (66.6 g, rendimiento; 65 % ) , el cual ee lista en el cuadro 12. P.F. 269- 70°C Sulfato P.F. ?60°C 10*
EJEMPLO 122
1- (2-h id az. ina~4-p ir id i la )—2 ,3-bis (hid rax i met i 1 ) —6 , 7— dietox inaf taleno, y el cop'p?esto de partida corres-pond i ente CVII3 se tratan de la misma manera que en el ejempla 104— (3) para dar 1-C2--C4-Í 3- i ridilo) -1 (2H) -f talaz inon-2-i 13--4-p i r idi lo3 -2, 3-b is (hid can..ime il )-6, 7-d i etox ir. -aftalena (6.5 g ) . Fste producto se sus-.pende en una mezcla de etanol (33 ml ) y agua (13 m.l) a temperatura am ie e, y se aqreq a la misma mediante goteo ácido clorhídrico al 35 % (2.2 m.l), y la mezcla ee calienta a 50—55°C, La mezcla se trata con carbono activo (1.3 g), y el ca rbono activo es removido mediante filtración y lavada can una mezcla de etanol ( 13 ml) y agua (7 mil. El filtrada sa calienta a 4-5—50°C, y se agrega al mismo mediante qatea una solución de hidróxido da sodio acuosa (hidróxida de sodio (1 g) en agua (13 mi)), y la mezcla ee agita a 55-óO°C durante tres horas, y se agrega a la misma un compuesto anhídrido. La -rt-ezcla ee agita a temperatura ambiente durante la ac'ne, y se enfría con hiela. Las precipitadas ee recolectan mediante filtración, se lavan con etanol a.l 50»» (13 mi) y se secan al aire a 50°C dcirante la noche para dar 1—L2— (4— (3— piridil)-! (2H)-f t l inan-2-i 1 ) -4-pir idi 13-2, 3-b is(h idrox imet il ) -6, 7-d ieto i naftaleno (5.6 g„ rendimiento 66-?; ) , el cual se lista en el cuad ra 12. P.f. 222°C Sulf to:
P.f . 220 ° Metanosulf onato - P.f. 1 0-.63° C -'c'feí. c ofxpuestc.)
EJEMPLO 123
1- { 2-Ky rae ino—4- ? idi 1 )—2 ,3-b?s( h id -ox tmet 11 ) -6, 7— d etox i naftaleno ee trdtñ en la í-i?.rt Tar era que en el ejemplo 104-Í3) para dar 1-C2- (4- (S-p ipd i 1 )-i í 2H -pf al az?ran-2-? 1 )~4-p ir idi 13- , 3-b ?s(h idrs ime i 1 )- , 7—d leta m pf alenn .7,0 g) r rudo. Este produuto ee suspende en una rezcla de ete-nol (35 mi) y agua (14 ml) a temperatura ambiente. L? suspensión se disuelve agregando mediante goteo a la i^ a ácido rJorhídrico al 35*--, (2.3 ml), y la mezcla se calienta a 50-55°C. La mezcla se trata con carbono activo (1.4 q), y el carbono activo se remueve Tediante filtración y ee ct con una mezcla de etanol í 14 ml) y agua (7 ml). El filtrado se calienta a 35°C y se agrega al mismo mediante goteo una solución ríe hiu'róxido de sodio acuosa (hidró ida de sodio (i.i g) en agua (14 ml), y al misma se agrega un compuesto dihidrata. La mezcla ss agita ba o enf iamiento on hielo durante una hora, y Jos t precipitados se recolectan mediante filtración, se lavan con etanol al 50% (14 mil, y ee t eran al aire a £0°C durpnte la noche para dar dihidrato de 1-C2- < 4-(3-p?r ídil )-l (2H)-pftal mo -2~? l)-4-p ir id 113-2, 3-b ?s(h id ra ime ii )-6, 7-dietoxi naf t J eno (6.4 g, rendimiento; 66%), &-J i ual <-e lista en ei cuadro 12. P.f. i.41c'C (fundido a L41°C, y se cps¡al?:a nueva-íerite cerno una forma anhídrido cuando ee calienta mas, y s a vuelve a fundir a 222-223°C).
EJEMPLO 124
( L ) 1- f2-Clara-4-p ir id i i ) -3-meta ic rbón 11-6, — d 3 n etox i naftale-no ee trata en Ja misma Ta era que en ei ejemplo 6-íl) para dar 1- - 2-Claro-4-p ir idi 1 )~3-h idrax imet i 1-6, 7— d i eto i na t aJ eno . P.f. 115-116°C (2) 1— (2—Clo o—4—p ir id 11 )—3—hidrsx i et 11—6, 7— d i meto i naftaleno ee trata en l a misma manera que en el ejemplo 104-C2) para dar 1- - 2-h id ra ?na-4-p ir id 11 )-3-h idra t et 11-6, 7— d? i eto i na aJ po. P.f. 139-14 °C f 3) 1— í 2-H td raz ma-4-p ir id 11 )— —h id rox i t 11-6, 7-d metox - naftaleno ee i r<=?ta en l a misma marera que en el ejemplo 104-Í3) para dar clorhidrato de 1-E2--C4- ( 3-p ir id 11 )-l (2H)-ft l non-2-?l >4-p? rid 3133-h?círox irr et il-ó, 7-d i metox i naft l eno, el cual se lista en el cuadra 13. P.f. 250 °C .
í l '.
EJEMPLO 125
íl. A una suspe isión da i- f 2-cloro—4—pipdil )-3-r r box 1-6, 7-d?etox i naft¡r<J eno en teí rah utroíurano (50 mi) ee ag r g mediante goteo una solución de b ?s( 2-meto tetax i ) hi ruro de sodio— u i n ío al 70% (solución de tolueno al 70% 29.4 ml) ei tetra i rofurana (50 ml) a una temperatura por debajo de 5°C ba o <=.t mó=í er de nitrógeno, y ia -r.ezc J a ee hace reaccionar a la misma temperatura durante una hora. Después de que se completa la reacción, se agrega a la mezcla metanol (12 mil, y s agrega además a ia misma una eolución de hiu'róxido de sodio acuosa 6,25 M .43 ml! , y la mezcla se agita a 50°C durante una hora. La capa de tet rah idrofurano ee separa de la mezcla, y la solución acuosa se extrae can clorura de metile.na, y la capa de cloruro de metileno se separa, y se combina can la capa de tet rah idrafurano, concent ando después ba o presión reducida» El resultante se e t as nuevamente con cloruro de metileno, se lava, ee seca y ee Lonceni a bajo presión reducida. El residuo se u ific mediante cromatografía de columna de gel de sílice (solvente; cloroformo: acetato de etilo = 4:1), y ee cristaliza a partjr de éter para dar l-(2~ cloro-4-p?pd? l ) -3-h id ra i e i 1-6, 7-d ebo inaftalena (3.94 g ) . P.f. 335-137°C (2) Una suspensión de 1-í 2~clora-~4~p ir idi 1 )-3-h?drax?met?l-6, 7-d?etoxmaf talena (3.90 g) en hidrura de hidracma (17.6 ful) ee sofrete a reflujo durante 9 horas. La ir
i érela s e ogit.-t a ten-pera t ura ambiente durante 10 minutes, y se agita bajo eifpamieito con hielo durante 10 minutos. A la 'ie:tJa se agregai cJorura de fíetileno y agua, Ja capa de cloruro de mel lleno se separa., se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida para remaver el solvente. El residuo se disuelve en etrmol caliente (20 ml ) , y s e deja enfriar durante la noche para dar 1- í 2-h ?drazmn-4-p ir ídi 1 ) - 3-h id ¡-ax imet 11-6 , 7-diet o 3 na talena (3.19 g). P.f,, 147-1U9°C (3) 1— (2—H tdraz ma-4—pir id 11 ) —3-h id orf t e i i— , — d?etox naf taleno ee trata en la misma marera que en el ejemplo 104— (3) para dar clorhidrato de i—C2—-C4—3-p ir idi 1 ) - 1 (2H)-ftaJ az 3 non—2—? 13 —4—p 3 r ?d?l>—3—hicíro*. i -ret íl—e> , 7—dietox i naft l eno (1.45 g), que está listada en el cuadro 14. P.f. 197-201 °C (descompuesta)
EJEMPLO 126
1- (2-H ?d>-az?pa-4-p ir id 11 )—3-h id rax t eti l-< , 7— dietax inaf talena (177 mg ) , 1-carbox t-2-fen? Icarbon i Ibencena (191 mg ) y etile-nglicol 'i ml) ee tratan en la misma manera que en el ejemplo 104- (3) para dar 1-C2-14-p? idi 1-1 ( 2H)-f ta J az.? nc-n-2-?l 3 -4--p i r id íl >-3-h? rox i rret i 1 -6, 7-d?etux i naftal eno (2?¿ mg ) , que se eilista en el cuad ro 14. P.f. 203-20'-+*C EJEMPLO 127
1~( 2-H ldrazino-4-p iridí i ) -3-h id ax i a i 1-6, 7— dietox.-naft.alfc.no (177 mg ) , 1-carfoox i.-2-(4-clarafenilcarbani 1 )bencena (137 mg ) y etilenglicai (1 mi) se tratan en l a misma mar-era que en el ejemplo 104— (3) para dar 1-C2 —í - ( -cla afen i i ) -1 ( 2H ) -ft iaz inan-2-i 1 -4-p i r idi i 3 -3-hidrox im&t il-6, 7-dieto-. i paftaieno (247 mg ) , que ee enlista en el cuadro 14. P.f. 223-22 °C
EJEMPLO 126
l-(2-Hid razina-4—p i idi 1 )—3-h id ox i e i 1-6, 7— d ietoxinaf taleno (177 mg ) , 1-carbax i-2-me i Icarbon i ibepcena (66 mg ) y et i iengl icol (i mi) se tratan de la misma manera que en el ejemplo 104-(3) para dar 1--C2-Í4— at i 1-1 (2H )—ftaiaz.inon-2-íJ 3 -4-pi idi 13-3-h idrox imet i 1-6, 7-dieto ina taleno (211 mg ) , el cual se enlista en el cuadro 14. P.f. 220-221°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
(.1.) El 3 ,4-d imetox ibe zaldehido (396.6 g) se disuelve en ácida acético (1.6 litros), y se agrega al misma mediante goteo bromuro (136 ml ) a temperatura ambiente durante un periodo de cuatro horas» Ls mezcla ee agita durante l a noche, y se agrega a ia misma lentamente mediante gotea bromuro nuevamente (60 ml), y la mezcla ee agita durante la nc.ic.he. A la solución de reacción sa agrega agua (7 litros), y las cristales precipitadas se recolectan mediante filtración, e-e lavan con agua, y ee disuelven en el oroformo (2 litros). L ai solución de cloroformo se lava, se saca, se concentra y el residuo ee cristaliza a partir de éter d i isc-propí 1 ico para dar 6~broma-3,4-d.imetoxibenzaldehida (470 g) ca a un cristal incoloro» P.f. 144-i460C (25 Ei 6-bromo-3,4~dimetaxibenzaldehida (470 g) se suspende en metanol (6O0 ml ) , y e-e agrega al mismo ortofor ato de t i etila (1025 ml ) e IRA—120 (H^-tipo, 10 g), y la mezcla se somete a reflujo durante una hora. La mezcla ss enfría a tempera! ura ambiente, y les materiales ipsoJ?bles se reniueven mediante filtración, y el filtrada se concentra baja presión reducida. El residuo resultante se disuelve en éter, se lava, se saca, y se evapora para remover el éter, y se destila baja presión reducida para dar dimetil acetal de 6—brama-3, 4-dimeto ibenzaltíeh ido (522 g) co o un destilado principal (133— 136°C/1 Torr) 1.1
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
El 3, 4-d ieta ibenzald h ida se trat en la misma mape--ra que en el ejemplo de referencia 1 para dar dimetil acetal de 6-broma-3,4~dieto ibanzaldehida. Í45-150°C/1 Tcirr,
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
El 3-metax i—4—etax. ibenzaldahida se trata en la misma manera que en el ejeixplo de referencia 1 para dar dimetil acetal de 6-broma—3-metax i—4—etax.ibanz.aldsh ida. P.e. 1 0-1 2°C/2 Torr.
EJEMPLO DE REFERENCIA *»
El benzaldeh ida se trata en la misma manera que ep el ejemplo de referencia 1 para dar dimetil acetal de 2-bromobenzaldeh ido . P.e. 90-iOO°C/l Torr.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
El 3-etaxi-4-mataxibenzaldahida se trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 para dar dimetil acetal de 6-broma-3-eta i -4-meto i ba aldeh ido .
11
P.e. 17'1-J 753f. '3 Par.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Una solución de di etil acetal de 6-bromo—3,4-d.? i etr.;X3 benzaJ dehido (20 mi) en te. rahidrafurano .100 ml) ee enfría a -60°C, y se agrega a la misma mediante goteo una solución l.t> M de r.-butil litio en l-exñna (45.1 mi) duri-inte un período de 20 m ta3 bajo atmósfera d-s nitrógeno. La mezcla se hace reaccionar a la misma temperatura durante 30 minutos, y se agrega a la iema por goteo una roJución de 4-£or-r¡33 p 3 r idi na (7.36 g) en tetrahidrofu ano (50 ml) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción ee hace reaccionar durante una hora, y se agrsgan a la misma agua y acetata de etilo (200 mi). La capa de acetato de etilo se separa, se lava, se sera y se concentra ba o presión reducida para remover el acetato de etilo para d3r dimetil acetal de 3, 4-d imeta ?-6-(4-pr ídil )h?drox3 fíet i J benraldehido .15.4 g). P.f. 130-133°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
El dimetii acetal de 6-Broma-3,4-d íetax ibenzalde'mda se trata en l a misma manera que en el ejemplo de referencia 6 para dar di etil acetal de 3, -d letox i— - < 4— pi r idi 1 )h ídr ox 3 -r et iJ benza] deh i o.
P.f. 1 6-1 9°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
El di etil acetal de ó—Brama—3-neta4- i—4— etox3 benzal deh ido ee trata en la misma marera que en ei ejemplo de referencia 6 para dar dimetii acetal de 3-metax ?-4-eta i—6— •'4—p3 pdiDhidrnn ?et 11 benzaldeh i o. P.f.. 125-127°C i-i' EJEMPLO DE REFERENCIA 9
El di e tl acetal de 2-Bromahe iraldeh ido se trata en la m?sta manera que en el ejemplo de reífi encía 6 p-ira ciar 1*5 dimetil acetal de 6- - 4-? ir id i i )h idrax i et i Ibenzaldeh ido. P.f . 135-1 \ °C
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
0 El dime il acetal de 6-bra a-3-eto i—4— metoxi fcenraldehido ue trata, en la misma manera que en el ejemplo de referencia 6 para dar dimetil acetal de 3~etox?-4- me o ?-6— ( -p i r ídil ) h ídrox i f? et 33 z ldebido. P.e. 114-1Í5°C 1.1
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
El dimetil acebal da -bramo—3 , - imeta ibenzaldeh ido y la 2-brop-o— —£c-rmiJ pi r id? na se tratan en l a misma manera que en el ejemplo de referencia 6 para dar el di etil acetal de 3, 4—-dimetox i—6— (2— romo—4—p i rid i 1 ) hidrox imet i 3 ben ldeh ido como un producto oleoso-,
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
El dimetii acetal de 6-broma-3,4-d imetoxibenzaide'n ido y Ja 2-for iJ pi ridina ee tratan en la misma manera que en el ejempla de referencia 6 para dar el dimetil acetal de 3,4-dimetoxi-6-(2-p i ridi 1 )hidro imet iJ benzaldeh ido como un producto oleoso.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
El dimetil acetal de 6-brama-3,4-d i etox ibenzaldeh ida y la 3-far i ip ir id ina se tratan en la misma manera que en el ejercpla de referencia 6 para dar el dimetil acetal de 3,4— d imeto i-6-(3-p i id i 1 )hid ax imet i lbenzaldeh ido como un producto oleoso.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
A una solución de dimetil aceta! de ,4-dimeta i-6-(4~pi r idil )h iclrox imet i3 benzaldehido (16.4- g) en una mezcla de ácida acética (50 m.l) y tolueno (50 ml) ss grega éstec dimetílico de ácido maleico (6.64 ml i , y l a mezcla ee somete a reflujo durante una hora. Se agrega a la mezcla ácida metansulfónico (9.33 ml.) y Ja mezcla se somete a reflujo durante 6 horas mientras que el agua generada sa remueve utilizando un aparata Dean-sta k . La mezcla se enfría a temperatura ao-bie.-nte y ee concentra. Fl residuo ee disuelve en cloroformo, y el valar de pH del misma se ajusta a pH d con una solución de carbonato de potasio acuosa. La mezcla se extrae con cloroforma, y el extracta se lava, se seca, sa concentra y el residuo se cristaliza a partir de éter para dar 1-Í4-piridil ) -2, 3-bis (metoxicai-bc.mil )-6, 7-d i metox in ftaleno (13.5
9> - P.f. 204-206 °C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
El dimetil acetal de 3, -d i etaxi -6- (4-piridil )hidrox imeti 3 benzaJ dehido ee trata en Ja misma manera que en el ejempla de referencia 14 para dar l-(4-pir id.il )-2,3-bisímetax ica bon i i )-6, 7-d imetax. inaft leno. P.f. 149-15 °C i 21
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
El di atil aceta! de 3-?teto" t-'-f-eLa1' t-6-ÍLt-p3 r 3 di i i h íc?i-ox i n u-t 31 tenral deh do s:e t ata en la isia Ta era que en el ejempla de refereicia 14 para dar l-ÍLf-piridiD- jS-b?s( . eto i carbón 11 ) -6-t eto i -7-etox naf aJ ena. P.f. 195-197°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 17
El di etil acetal de 6— (4— p pdi 1 hicírcjx - met 33 fcenzal deh 3 do ee trat en la misma manera que en el ejemplo de refereicia 14 para dar 1- (4-p?pd i i ) -2 ,3-b?s(n etox ícc-r bon 11 ) naf ta 1 eno. P.f . 197-196 'JC
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
El di etii acetal de 3-eto t-4-meta i— -(4-pir id 11 )h id rox imet i lbenzalde'n ida sa trata si la misfin manera que en el ejemplo de referencia 14 para dar i- (4- p3 r id 111 -2 , 3— bis (metax icarbon 11 )-6-eta ?-7-metox tnaf leño. P.f. 1 6-Í 9°C Í22
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
El dimetil acetal de 3, 4-dimetox. i ~6~ (2-pi r idil lh idroxime i J benz J ebido se trata en Ja misma manera que en el ejemplo de referencia 14 para dar l-(2~pi idi 1 ) -2,3-b is ( eto ic rbon i 1 ) -6 , 7-d imetox inafta1 no . P.f. 163-165°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
El dimetil acetal de 3,4-dimeta i-6-(3-pi r idi i ) h idrox in-et i 3 benzaldeh ido ee trata en Ja misma manera que en el ejemplo de referencia 14 para dar l-(3-pir id i 1 ) -2 ,3-b is (metox ic boni 1 ) -6, 7-din-etox inaf t alerto. P.f. 95-9 °C
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
A una solución de l-(4-p ir idi 1 )~2,3-b is( metax ica i 1 )~6, 7-d imetax ina.ftaiena (5 g) en cloruro de metilo (300 ml.) se agrega ácido m-cloroperbenzoico (6.1 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y ee agita durante la noche. La mezcla de reacción se lava, se seca y se concentra para dar N—óxido de 1— (4-p ir id il ) — 2, 3-bis (metox icarbo i 1 ) - , 7-d imeta inaf talena (15.0 g) como un cristal .
12;
237-239eC
EJEMPLO DE REFERENCIA 22
Ei 1- (4-p i rid i i )-2, 3-b is( metan tea rbon i 1 ) -6, 7— d i metox ? naft.aleno ee trata en l a misma manera que en ei ejemplo de referencia 21 para dar el N-óxida de 1- (4-p ir id i i ) -2,3-bie (metox icarbon i i ) -6, 7-d i ..-etox inaft.aleño. P.f. 177-176°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 23
El l-(4-pir idi 1 )~2 , 3-b is( metax icarbón i 1 )-6-meto i -7-eto inaf al no se trata en l a misma manera que en el ejemplo de referencia 21 para dar el N-óxida de 1- ( 4-p ir id i 1 ) -2 ,3-b ie ( etox i carbon i 1 ) -6-metox i - 7-etox inaft leño . P.f. ;::220<>C
EJEMPLO DE REFERENCIA 24
El l-(4-pir idi 1 )-2, 3-b is (rnstax icacban i 1 )naf talena se trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 21 para dar N-óxido de 1- ( 4-p ir id i 1 ) -2 jS-biedmeto i c rboni i ) naf a.] eno. P.f. 2!5-2l6°C 1?4
EJEMPLO DE REFERENCIA 25
El 1- (4-p ir id i i ) - , 3-b ?s( meto < tcaroa 11 )-6-acov ?-7- ifeto" i naftaleno ee trata en la mir-r-a Tar era que en el ejemplo L de referenpa 21 para dar el H-?x?da de 1- 1 ~p ir id 11 )—2,3- b ?s(ff eto icorboni 1 ) -6~eto -. t-7—- etox i naf taJ eno. P.f. 230-2 l °C
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 I-"' 5e trató 1— Í2-P indi 1 ) — 2 , 3— b ?s(metax icarbom 11 — 6, 7— di ( etnx i naf tale o ríe la nis.a mar ra que r-n el ejempla de refereicia 21 para dar N-ax ido de 1- (2-p ipd 11 ) -2 , 3- bisdfetox ir -i rbon il 1—6, 7— di n etox i n f tal en o. 15 P.f. 173-157°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 27
Se tf-ató i-(3~P?r idil )-2, 3-b ís ( metox icarba il 5-6, 7- 0 dimetavinaftaleno en la misma manera que en el ejemplo 21 para dar -o-íioo de l-( 3-p3 r ídi 1 ) -2, 3~b is (i etox icarbon 31 ) -6, 7— d im ta inaft lena . P.f. 165-166°C 'dsscampuesta) .
EJEMPLO DE REFERENCIA 26
A 25 mi de tetra'n idrofurana se ag. ega una solución
3.4 11 de bie (¡i ttoxiet oxi ' hidruro de sodio-aJ um3 na en tolueno
.16. o mi), y la mezcla se enfrió a -10°C„ Se agregó mediante yotua a 3 tercia una su pensión de i-(4-p? pdil --2. o. bis (metox icarbón i i )-6, 7-d íetaxin f ale-no (10.0 g) en tei rahidrofurano (25 ml ) durante un período de 15 minutos. La solución d3 reacción se calentó, y se agitó ba o enfriamiento can hielo du-'ante 1.5 horas, y se agregó a la mismn. una solución de hidi-nxido de Eodio acuosa 1 151 (3.7 mi ) „ A la mezcla de reacción ss agregó agua y clorura da metileno, las materiales 3 nsoJ ub les se re avjex'on mediante filtración. Fl filtrado se ext-rajo con cloruro de me í leía, y el extracto se lavó, se secó y se concentró pa ra d ar l-(4-p? ídil )-2,3-b?s(h?drax3 petil )-6, 7-d?eto 3 na aleno (7.69 g). P.f. 159-161°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 29
l-(4-p?pd?l )-2,3-b?s(me ax ic rbo i i )-6, 7-dietoxi aftalena se trató en l a misma manera que en el ejemplo de referencia 26 p r dar i- (4-p indi 1 )-2,3-b?s ( h idra i et i 1 )-6, 7-d i to i naf a ena P.f. 135-136°C i --6
EJEMPLO DE REFERENCIA 30
1— (4— ir id i i ) -2,3—b ?s( hid ?<I t e 11 ) -6, 7— dieto ; i naf taleno (20.0 g) ee disolvió en cloruro de tet?leno (200 ml), y al mismo se agregó mellante gateo anhídrida acética (46.6 g) y tpetiJamjna (5 .4 g. , l a 'i.ezcla s-e agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo c n cloruro c'e 'retileno, se lavo con agua, se ueeó y ee ?.»nteníro. El residuo se recristalizó partir de ia mezcla de acetato de etilo y hexana para dar 1- (4-p?pd 11 )-2,3~b ?s( acetax tmet 11 ) -6, -d?e. nxinaftalero (22.4 g). P.f. 115-116°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 31
1- (4-p?r id 11 )-2„3-b is (meto i et 11 ) -6, 7-d i eto i naftaleño se trata en l a iema marera que en el ejemplo de referencia 30 para d a r 1-í - ir id 11 )-2,3-b?s (acetox i et 11 )-6, 7-d imeta 3 na ta na P.f. 165-167°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 32
A una solución de 1- (4-p ir id 11 )-2 ,3-b?s(acetax?met ll )-6, 7-dietoxmaf talena (22.4 g) en cloruro de
--etileno Í1O0 ml ) se agrega ácido m-c oropel benzoico (19.0 g) a t e'xperat ui a a b i ente, y ia "tercia se agita dnrr-nte la nuche. La soluci de reacción se lava, se seca y se cansen ra. El residuo ee re-cristaliza a partir de éter para dar N-oxido ríe i — "t-pipdi 1 )-2,3-b?s( ace Lux t et 11 ) -6 , 7-d? eLo in-nf t le a (20.6 g) . P.f. 156-159°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 33
1— (4— ir id 11 )—2,3—bis (acetox í 11 )— , 7— dif-etax i naftaleno ee trata en la misma marera que en el ejemplo de referencia 32 para dar N-óxida de 1- (4~p indi! )—2 ,3-bis (auet ox i n et íl ) — , 7—di -letoxinaftaJ eno P.f. 16 -i65°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 34
Una mezcla de N-óxido de 1- (4-p ir id 11 ) -2,3-bisírretox icarbonil )-6, 7-d? n etux i naf tal eno (30 g) y oxicl ruro de fósforo (150 mi) se sámete a reflujo durante das horas. La mezcla ee concentra ba o presión reducida para remover el oxidaruco de fóefara, y se agrega cloruro de m tí lena y una eolución de carbonato ríe potasio acuosa, l capa de rJururo de metí lena se separa, se concentra baja presión reducida para remover el solvente. El resultante ss cristalina a partir de tétano] para dar l-(2~rl i ta-4~p3 r ?d? 15 -2,3-b?s (meto*, irai boni 1 ) - ' . •' -d i met o:-, i na f taleno . 26. 9 > P . f ? i-203 C
EJEMPLO DE REFERENCIA 35
El N-óxida de 1- ( 4-pir idi 1 ) -2,3-b is (meta icarboni 1 ) -6-met.ox i-7-etox inaftalena ee trata en la mien-a manera que en el ejempla de referencia 34 para dar 1— (2-cloco-4—piridi 1 )~2,3-bie( metox icarbón i 1 ) -é.-met.ox i -7-eto inaftalepo P.f.. i9ó-19d°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 36
El N-óxida de l-(4-p ir id i 15 -2 ,3-bis(metaxicarboni 1 )naf taleno se trata en la misma manera que en el eje pJo de referencia 34 para dar l-( ~cloro-4-p? ridil ) -2, 3— i5(metaxicarbani i ¡naf aleno. P.f. 174-176°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 37
El N—óxido de 1— (4—pir id i 1 )—2,3—b is (metoxicarboni 1 ) — 6-etox i-7-metox inaftaleno se trata en Ja misma manera que en el ejempla de referencia 34 para dar i— (2-clora—4—p ir id i 1 )—2,3— bis (m ta icarbón i 1 ) -6-etax i—7-me oxinaft leno P.f. 205-20 °C i 2C
EJEMPLO DE REFERENCIA 36
El N-óxido de i— (4-p ir id i 1 ) -2 ,3~b is ( etoxicarban i 1 )— 6, 7-dietaxinaf alena se trata en la misma manera que en el ejeoiplo de referencia 34 para dar i-í 2~-clr.-ro-4-p j ridil )~2,3-bis (metox icarbo i i )-6, 7- i eto afta.lena P.f. 154-15Ó°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 39
El N-óxida de l-(4~pir idil ) -2, 3-bis(metox carboni 1 )- 6, 7-dietoxinaftaleno ee trata en la misma manera que en el eje pla de referencia 34 para dar un mezcla de i- (2-clara-6~ pir id i 1 ) -2 ,3-b is ( etaxicarboni 1 )-6, 7-d imetaxinaftalena y 1~(4-eJ oro-2-pi ridil )-2,3-b ie(meto icarbon il ) -6 , 7~dií-.-etox inaftaieno. MS: 415 (M+)
EJEMPLO DE REFERENCIA 4Q
El N-óxida de l-(3-p ir id i 1 ) -2,3-b is (meta icarban i 1 )-6, 7-d imetoxin ftaleno se trata en 1 a misma manera que en el ejemplo de .referencia 34 para dar una mezcla de i— (2— laro—5— i idil) -2, 3-bis (metox icarboni 1 ) -6, 7-d i meto inaft leno y l-(2— clora-3~p ir idi 1 )-2,3-b is) etax icarbon i 1 )-6 , 7— d i met.ox i na fa ta1eno .
MS- 415 (M.)
EJEMPLO DE REFERENCIA 41
Una mezcia de 1- (2-clo a~4-pi id i 1 ) -2,3-bis(metoxicarboni 1 ) -6, 7-dimetox inaftaleno (22.7 g), tri romuro de fósforo (52 ml) y 1 , i , 2,2, -te aclaroet i le o (100 i) sa agita a 100°C durante 10 boiras. Des-pu?s de que ee completa la reacción, la mezcla. se concentra bajo presión x-edu ida para remover el solvente, y a la. mism se agrega cloruro de etiJeno y una eoJucic'jn de carbonato de potasio acuosa. La capa de cloruro de metileno se separa, y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo se cristaliza a partir de metano! para dar 1- (2-broma-4—piridi 1 )—2,3-bis(metaxicarbanil )-6, 7-d i etaxinaftalena (17.1 g). P.f. 192-Í940C
EJEMFLO DE REFERENCIA 42
l-(2-claro~4-piridil)-2,3-bisí etoxicarboni 1 ) naf tal eno ee trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 4.1 para dar l-(2-broma-4~pirid il )~2,3-b is( metox ic rboni 1 ) naf.aleño . P.f. 162-163°C EJEMPLO DE REFERENCIA 43
l-(2-clora-4~?iridil ) -2 , 3-b is( etax icarbón i 1 )-6-eto , i-7- etox inaf alena ee trata en l a misma manera que en el ejempla de referencia 41 para dar 1- (2~bromo-4-?i id i 1 )-2,3-b i s ( eto i c bon i 1 ) -6-etox i -7- etox inaft 1 no P.f. 203-204°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 44
La mezcla obtenida en e.l e.jemplo de referencia 39 se trata en l a misma manera que en el ejemplo de referencia 41, y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1— (2—bromo— —pir idil) — ,3—bis (metox icarbon i 1 )— , 7— d imeta inaftaleno P.f. 1 9-200°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 45
La mezcla abtenida en el ejemplo de referencia 40 se trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 41, y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar l-(2-br omo-5~p ir idi 1 ) -2, 3~bis ( metox icarbon i 1 ) -6, 7— d imetoxinaftaleno P.f. 162-id4°C EJEMPLO DE REFERENCIA 46
A una su--=?e?s?óp de N-óx tdo de 1— ( 4-p ir id 11 ) -2, 3-bisíaetoxira bonii )~6, 7- diet ( i na taleno (106.4 g) en 1,3-diclaroatana < 50O ml) se an ega oxtclorura de fósforo '100 q), y Ja ¡tercia se softete a reflujo durante cinco horas. Et-t pues de que se completa la reacción, la mezcla sa canr-eitra baja presión t*educ?da, y ee agrega a la misma acetato tíe otilo. La solución de acetato de etilo ss vacía de en hielo—agua, y los cristales precipitadas se recolectan mediante filtración para dar i-í 2-brt mo-4-p?r ídi 1 )—2, 3-b ?s( eto ícurbun 11 ) -6 , 7— d í etaxinaftalena (36.9 g) P.f. 192~194°C
E3EMPL0 DE REFERENCIA 47
El 3, 4-d i etax t— - (4- ?pd?l) h id rax imet i Ib nzaldehido dj'ietil auetal y ei c i ot o ato de n etilo ee tratan en l a m i sma manera que en el ejempla de refereicia 14 para dar l-(4~ p ir id 11 )—2— etox ic bo 11—3— et 11—6, 7—d letax tnaftale na. P . f . 1P2-J54°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 46
El 3,4-d?metax ?-6- (4-p?pd 11 )h idrax i et i Ibenzalde'n ido dinetil auetal y el arplato ríe i etilo ee tratan en la i^ manera que en el ejemplo de referencia 14 para dar l-(4-p ir id i i )-2-metax ica bo i i-6, 7-d ieta inaftalena. P.f. Í52-1S4°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 49
El 1- (4-? ir id i 1 )-2-me o? ica bon i 1-3-met i 1-6, 7— d i eto .- naftaleno ee trata en l a misma manera que en el ejemplo de referencia. 21 para dar N-ó;. ido de i-(4-piridi 1 )-2-metaxica bón i l-3~met i 1—6, 7—di etaxinafta.lena P.f. 230-232°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 50
1- (4-p ir idi 1 )-2-metax icarbon i 1-6, 7-d imetax inaftaleno ee trata en Ja misma manera que en el ejemplo de referencia 21 para dar N-óxida de 1- (4-pir id i 1 ) -2-metox icarbo i i— , 7— d metox ina taleno. P.f. 222-224 °C
EJEMPLO DE REFERENCIA 51
El N- ó tda de 1- (4-p ir idi 1 ) -2— eto icarbón i 1-3- et i 1-6, 7-di eto inaf taleno ee trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 34 para dar 1- (2-claro-4-p ir idi 1 )-2-meto icarboni 1—3— et i 1—6, 7—din.etox in ftaleno .
P.f. 133-13 CC
EJEMPLO DE REFERENCIA 52
El N-? tda de i- (4-? ir id i 1 )—2-mefcaxicarboni 1—6 , 7— dimetoxi aftaleno ee trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 34 para dar 1- (2-cloro—4-p ir id i i >— — me o x i arbon i 1-6 , 7-d i.n-etox i n f taleno P.f.. 142~145°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 53
Ei l-(2-clo o-4-piridil )-2~me ax ica banil-3-.m.e i 1-6, 7-dimetox inaf alena ee trata en la miema manera que en el ejempla de referencia 41 para dar 1- (2-bramo-4— i idi 1 )-2— í-.etox icarboni 1-3-met i 1-6, 7~din.etox inaftaleno. P.f.. 146-150°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 54
El 1- (2-claro-4~pir idi 1 )-2-metax te rbon i 1-6, 7-di etaxi naftalena se trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia 41 para dar i- (2-bramo-4-p ir id i 1 )-2-p-etoxi carbón il-6, 7—d imetox i naftaleno . P.f. 146-140°C EJEMPLO DE REFERENCIA 55
A una solución de isovainillina (200 g) en dimet il formaida (500 ml ) se agrega carbonato de potasio (236 g) bajo enfriamiento can hiela, y a la misma se agrega mediante goteo bromuro ríe bencilo (203 ml) , y la rcezcla se agita durante la noche. Los materiales insalubles en el residuo resultante se remueven mediante f i Itración , y se lavan con acetona, y el filtrada se concentra baja presión reducida para remaver el solvente. El residuo se lava nuevamente can éter y agua, y se concentra bajo presión reducida para remover el solvente para dar 3-bencilo i-4-metax ibenz.aldehida ca a un producto oleasa.
EJEMPLO DE REFERENCIA 56
(1) 3~bencilax i-4—metax ibenza.ldehida se trata en pres-encia de acetato de sodio en la misma manera que en el ejemplo de referencia 1-(1) para dar 6-broma~3-benci la i-4- eto i enz ldehido como un cristal incoloro. P.f. 140-141 °C (2) 6-bramo-3-benci laxi-4~metoxibenzaldeh ido se trata en la misma manera que en el ejemplo de referencia l-(2) para dar 6-bromo~3-benciloxi-4--r-etoxibenza.ldeh.ida dimetil aceta! como un producto oleoso.
EJEMPLO DE REFERENCIA 57
El 6-bromo-2~benci io i-4- etax ibe a.tdah ido dimetil acetal se trata en Ja misma manera que en ei ejemplo e referencia 6 para dar 3-benciloxi-4-meto-. i-6-(4-pj ridil )hidrox int-eti J benzaJdehido dimetii acetal co o un producto oleoso.
EJEMPLO DE REFERENCIA 56
3-benci lax i-4-m ta i-6~( 4-pi ridil )hidroxin;et i 3 benzaldehido dimetil acetal ee trata a temperatura ambiente durante 3 días en la misma manera que en el ejemplo de referencia 14 para dar l-(4~p? ridi 1 ) -2,3— bis (me a ica binol ) —6—ben i lo i—7— eta inaf alena. P.f. 240-242°C í esco puesto ) .
EJEMPLO DE REFERENCIA 59
El 1— (4—p i idi 1 )—2,3~bis(metaxicarboni 1 )-6-benci laxi- 7-metoxi naftaleno ee trata en la ¡misma manera que en ei ejemplo de referencia 21 para dar N~óxido de i- (4—pir id i 1 )-2,3-b is ( etox i earb ino1 ) -6-benz i 1ox i-7- etox inaft 1 no . P.f. 254-257°C (descompuesto)., 13
EJEMPLO DE REFERENCIA 60
El N-?xido de 1— (4-pir id i 1 )-2, 3-bis (metox icarboni 1 ) -6—benci lo i-7-meto i naftaleno ee trata en la misma maner que en el ejemplo de referencia 34 para, dar 1- (2-claro-4~? ir idi 1 ) — 2 , 3-b isí eto ice.rbinol ) -6-be i lox i-7-metox inaftaleno. P.f. 260-2 l °C (descompuesto).
EJEMPLO DE REFERENCIA 61
El i- (4-pir id.i 1 )-2,3-bis( etax ica bo i 1 )-6-benci la -7-meto i naftalena ee trata en la misma manera que en ei ejemplo de referencia 117— (1) para dar 1- (4-pir id i 1 ) -2,3-b i s ( etoxicarb inol ) -6-h id ax i - 7-metox inaftale o . P.f. 225-230ßC ( tíe-s-co puesto ) „
EJEMPLO DE REFERENCIA 62
El l-(4-pir idil > -2, 3-bis (metaxicarbón i 1 )-6-benci lo i- 7- etox3'naftaleno y el yoduro ríe isopropilo se tratan en la misma manera que en el ejemplo da referencia 117-(2) para dar 1- (4~ i ridil )-2,3-bis(-i-fcta ?c rb.- nol -6-isc-propi J o i -7-metox inaftalena . P.f. 225-230°C (descompuesta).
EJEMPLO DE REFERENCIA 63
El l-(4— i idi i ) -2 ,3-bis (metox ic rbon i 1 )— —ben i laxi-7-meto inaf taleno y el yoduro de butilo ee tratan en la misma manera que en el ejemplo de referencia 117-(2) para dar l-(4-piridil -2,3~bie ( e ox icarb nol ) —6—butox i-7- etox inaftalena. P.f. 149-15i°C (descompuesto).
EJEMPLO DE REFERENCIA 64
El 1- (4 -pi idil )-2, 3-b is (meta ic rboni 1 )-6-hid s i-7-meto inaftaleno y el yoduro de octilo se tratan en la misma manera que en el eje pla de referencia 117-(2) para dar l-(4-piridil )-2 ,3-bis (me ax icarbinol ) -6 -oct i la-7-metax inafta.lena. P.f. J 24-J ?ó°C (descompuesta)
EJEMPLO DE REFERENCIA 65
El 1- (4~p ir id i 1 )-2,3-bis(meta icarboni 1 )—6-isopropi ioxi-7- eto i aftaleno ee trata de la misma manera que en el ejempla de referencia 21 para dar N-óxida de i- (4-piridil -2 , 3-b is í metox icarbón i 1 ) -6-ieoprop i 1 o x i - 7— m tax in ft le a . p.f. 195-200°C (descompuesta) 1---31-
EJEMPLO DE REFERENCIA 66
El 1— (4-piri i )-2,3-b is (metox .icarbo i i ) - -bu tox i-7-meto.-; i-naftaleno ee trata en l a misma manera que en sl ejemplo 21 para dar N-óxida de 1- (4-p ir id i 1 )-2 ,3-b is (meta icarbon i 1 ) -6-buto-; i-7-metox inaft.aJ eno . p.f. 170-173°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 67
El i- (4-pir idil ) -2, 3-bis (meLax icarbon i 1 )-6-oc i loxi-7~meta i-naftaleno ee trata ríe la misma manera que el ejempio d e referencia 21 para dar N-óxida de N-óxida de 1- (4-p ir id i 1 )-2,3~bis(meta icarbani 1 )~6-ac i loxi-7-me ax inaftalena. p.f. 143-14Ó°C
EJEMPLO DE REFERENCIA 66
El N-óxida de i- (4-p ir i 1 ) -2, 3, -bis(metaxicarban i 1 )-6-isoproi loxi-7-meto i aftaleno ee trata de Ja misma manera q?e en el ejemplo de referencia 34 para dar 1- (2-clara— — iri i 1 ) — 2,3-bis( metoxicarboni 1 ) -6-ie-c-prop i lox i-7-meto i ftaleno. p.f. 195-200°C (descompuesto) 14?
EJEMPLO DE REFERENCIA 69
El N-óxida de l-(4- i idi l )-2,3-bis(metax icarboni 15-6-butox i-7-n.etox? naftaieno ee trata en l a miema manera que el en ejemplo 34 para dar 1— (2-clo--a-4-pi r id i 1 )-2,3-b is ( eta ir boni 1 ) -6-bu o». i-7~'i.etax i naftaJ eno . p.f.. 143-14-7°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7Q
El -?xLda de 1- (4~pir idi 1 ) -2,3-b is (¡neton .icarbon i 1 )- ?—oct i lox i —7—metox inaftaJ eno se trata en la misma manera que en el ejempla de referencia 34 para dar 1- (2-cloro-4-p ir i idl )-2,3,—bis (meto irar bonil )—6— ut i lox i —7—me o i naftaleno. p.f. 93-97°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 71
4-carbaxi-2-clara?iridina (76.6 g) se agrega lentamente a una suspensión de borohidruro de sodio (26.4 g) en tetrahidrofurano ( 750 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, y ee agrega al mismo mediante gateo un compleja de éter-t i f laruro de boro (1 3 mi) .La mezcla ee hace reaccionar a te peratLira ambiente durante 6 horas. A la mezcla se agrega ácida clorhídrico 6M (960 mi), y la mezcla sa concen t ra bajo presión reducida para remover el solvente. Fl resultante ee basifica con hidróxido de eodio, y ee extrae con cloroformo. La capa de cloroformo se lava con una solución de carbonato acida de sodio acuosa saturada, ee seca y ee concentra bajo presión reducida para remover el solvente para dar h iodrax imet i lpir idina 2— clo o-4-(62.2 g) „ p.f. 63~65°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 72
(1) A un solución de cloruro de axa.lilo (42.2 ml) en cloruro de metí leño (1100 ml ) se agrega mediante goteo una solución de sulfó ido de di etila (66.7 m.l) en cloruro de metileno (220 ml ) a -60°C a ~50°C, y a ia misma se agrega además mediante gatea una solución de 2—cloro—4— hidraximet ilpiridina (63.2 g) en cloruro de metilena (440 mi) a la miema temperatura. La tr-ezcla se agita durante 15 minutos, y sa agrega a la misma mediante gatea trietilamina (306.6 mi) a la misma temperatur . La mezcla ee agita durante 5 minutos, y se calienta a temperatura ambiente. Después de que se completa la reacción, a la mezcla de reacción se agrega agua (2.2. litros). La capa de cJoruro de m&tilena se separa, y la capa acuosa se extrae nuevamente con cloruro de metileno (2.2 litros). L e capas de cloruro de metileno ee combinan, y ee lavan con solución de carbonato ácida de sodio acuosa saturada, se secan y sa concentran baja presión reducida para remover el solvente para dar 2-cloriMp3 r idj na~4-carbaldehido.
(23 A tina solución de 2—cJ or p 3 r ?d.i na-4-carbaldeh ido en di et i Iformamida (15 m.l) se agrega mediante gatea ~n una suspensión de ci nid-a ríe eodio (5.2 g) en d imet i 1 formam i ría (200 mi) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se agita durante 5 minutas, y se agrega a la misma mediante gatea una solución de éster terbutílico ríe ácido acrílico (61.4- ml ) en dime ilformamida (350 mi) durante un periada da 10 minutos, y 1 ai mezcla ee agita durante la noche. A la mezcla ee reacción ee agrega acetato de etilo y agua, y la capa da acetato de etilo se lava con una solución de carbonato ácida de sadia acuosa saturada, e-e s-eca y ee concentra bajo presión reducida para remaver el solvente. El residuo se purifica mediante c ro atograf ia ríe columna de gel de sílice (solvente; hexano s acetato da etilo = 4si) parada, éster terbutílica de ácida 4~(2™ clora ir idin-4—i 1 )-4-oxa~but í 1 ica (62.6 g) cama un producto oleaso.
EJEMPLO DE REFERENCIA 73
Al éster terbutílica de ácida 4- (2-claro?ir id in-4-i 1 ) -4~oxo-but í 1 ico (62.6 g) ee agrega ácido t ri f uorcac?t ico (116 ml) baja enfriamienta can h.iela, y la mezclas se agitó durante 15 minutos, y ee hace reaccionar a emperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla sa agrega además ácida tr i f luoraacética (24 ml), y la mezcla se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra 14;
bajo presión reducida para remover el ácido i ri f luorcacét ico, sa somete a destilación azeafccópica con y se cristaliza a par-tir de éter para ciar acido 4-í 2-c Drop i ridin-4-il )-4-oxa~but í lica (53.6 g). p.f. lld-120°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 74
Una mezcla. de 3, 4-di etax ibe aideh ida (1.66 g), cida 4-(2-cloro?i idin~4-.il )-4-axa~but ílica (2.14 g) de acetato de sodio (0.62 g) y anhídrido acético (5.66 ml ) se agita a 60°C durante 2 horas. A la mezcla se agrega mediante goteo ácido acético y ácida clorhídrico concentrado (50 ml ) y la mezcla se somete a refluja durante 2 horas. La solución de reacción se lava con éter, y el valar de pH de la mezcla sa ajusta a pH 4 con hidróxida ríe sodia. La rcezcla ee teca y se concentra baja presión reducida para remover el solvente. El residuo ee e.ntrae con una mezcla de clorof rmo y metanol (9:1) para dar 1— (2—clora—4—pir id i 1 )—3 -ca box i— , 7—dime ox tpaftalena (rendimiento; 6755.). p.f. 2S00C.
11-
EJEMPLO DE REFERENCIA 75
A una solución de 1- í 2-clara -4-p?t id i i ) -3 -c rbox i-6, 7—rí I -r etpx 3 naf talena (2.3 g) en t et i ahidrofurano .60 ij e agrega mediante goteo una solución de b?s(2-fieto-?etox i hidi uto- l u no ísoluciún de to ueno al 7-"-%, 2.36 ml ) ei tet rah id ruforano a -10°C, / la , e cla se ajita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la nezcla ee egrega mediante goteo una solución de b ?s( 2-metax teto,, i )h?d ru ro de sadia y — aluminio -solución de tolueno 701, 1.57 ml) en tet rah ídrofurano (5 mi) y l a pezcla ee calienta con agitación a 40°C dudante 1 hora. A la mezcla se le agrega metanal, y a la misma ee le agrega una solución de hidróxido de todio acuosa (hid óxida de sodio '1.6 g) ei agua (20 ml)), y la mezcla se agita a 50°C durante 30 minutos. El residuo da reacción se extrae con acetato de etilo, y ce extrae uon dicl off e no . La capa orgánica se lava con agua, se seca y se comee -pa bajo presión reducida para remover el eolvente. EJ residuo ee pyfifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice -sálvente; clai-aformo ¡¡acetona = 19:1), y se cristaliza a partir de éter para dar 1— ( 2—e1 oro— —pi pd 111 -3—hidrnx i—ff et ll—6, 7— dimetaxinaftalena (531 mg , rendimiento 24%). p.f. JJ5-1 6°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 76
Un mezcla de 3 ,4-d letaxibenzaldeh ida (54 2 g), ácido 4-í 2-el orc-pi ridi n-4-il )—4-oxo-but ilico (59 .6 g), acetato de sodio (22.9 g) y anhídrido acético (156 ml) se agita, a 60°C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla ee deja enfriar durante 30 minutas, y se agrega a la misma ácida acético (1.4 litros) y ácido clorh rico concen rado (1.4 litros), y la mezcla se somete a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría con hielo, y se agrega a la misma hidróxida de eodio (672 g) y se agrega a Ja misma agua (1.4 litros), cloroformo (2.5 litros), y metanal 0.3 litros). La capa de cloroformo ee =-eca , ee concentra bajo presión reducida para re aver el solvente, y el residuo se cristaliza a partir de éter para dar l-(2-clors-4-pir idii )-3-carboxi~6, 7-dieto inaf alena (70.4 g) p.f.>250°C.
Efectos de la invención
Los compuestas deseadas CIJ de la presante invención y una sal f rmacéuticamente aceptable de Jos mismos muestran una excelente actividad inhibidora de brancacanst ice ion y san útiJes en l a profilaxis y tratamiento del asma. Fs tíe-cir, os compuestas deseadas ti 3 de la presente invención pueden inhibir efectivamente la broncoconstiucc ion inducida por varios e-----p s ógenos taies como bist lamina, U-46619, 1 euc. otriepo Dt+, etc o mediante c-ntí genos. Por ejercplo, ios compuestos deseados de la presente invención tales como 1-C2- (2-axo-l ,2-d ihi roqu i olin-i-il) ~4-pi rid i 13-2, 3-bis (h ir ox i met i 1 ) -ó , 7— d imeta inaf talena , 1—-C2—C2—oxo— — (2— iper idinaet i 1 ) a ino—1 ,2— di hi roqu i ol i n—i-i 13-4-?ir id i 33-2 , 3—bis (hidro itr.et i 1 ) —ó , 7— d imetox inaftalena , 1--C2—C2-axa-4- (4-p iridil)-! ,2-di hidroqui ol i n-l-i 13—4—pi ridil 3-2, 3~b is (h i o i nvet i 1 ) -ó , 7— dimetoxinaftaleno, 1-112- ( 2-a a-3-morfol ino-1 ,2-dih idro iqu inol in -1-i 1 )-4-p iridil —2,3-b is (hidrox imet i 1 )—6, 7— d imetox inaftaleno , i-C2- í i-o o-5-met:ox i- etox i-1 , 2-d ih id aisoquina1in-2- i 1 ) -4-p ir id i 13-2 ,3~b is(hid oxime i 1 ) - , 7— dimetox.- naftaleno, l--f2-Ci-o-.o~5-(2~piperid ncet i lax i )-l ,2-dih idcoisoquinolin-2-i 13—4—p i rid i l>-2, 3-bis (hídrox i e axi )—6, 7— d i e o inaftalena , i-C2- (3-oxa~2,3~dih id ai soqu inalin—2-i 1 )-4-piridi 13-2, 3-b is(hic¡rox i et i 1 ) -6, 7—d imetoxi.n ft leno, l--f -C — (3-pixidi i )-l (2H)-f talazinon-2-i 13-4-p i id i l>-2,3-b i s íh i cirox imet i1 > - , 7-d imetox inaftaleno , 1--C2-C4- (3-p ir id i lmet i 1 )-i (2H)-f t l zinon~2i 13-4-piridi l>-2,3-bis(h id ax imet il )-6, 7-d i metax inafta lena, 1--C2-C6, 7-d imetaxi-4-(3-p i r idi 1 ) -1 ( 2H) -ft 1 z inon-2-i 13~4-p i r id i 3 >-2 , 3-bis(hid sx.ime il)-6, 7-d ietaxinaftalena, 1--C2-C4- (3-p iridi 1 )-1 (2H)-f t.alaz inon-2i 13-4-piridil 3--2,3~bis(h idrox iinet i 1 ) -6 , 7— dietaxinaf taleno, 1—f -E4~ (3- ir idi 1 ) -1 (2H )-ftalazinon-2-i 13-4-piridill-2 , 3-b is (h id roximet i 1 )-6-meta -76-etaxinaftalena a una sal f rmacéuticamente aceptable de les miemos muestran actividad inhibidora de broncoconstpcción autoi nluc ida ríe más de 30 veces tan fuerte coma aquella de la teafilina. Además, los compuestos deeeables C i 3 de l a presente invención y una sal farmacéu icame te aceptable de los mismos difícilmente muestran cualesquiera afectas colaterales en el corazón, etc, aunque eeieut i vamen e muestran actividad inhibidora de brsncacanst icción y baja toxicidad, y por la tanto, muestra vent osamente una alta seguridad co o un medicamento. Aunque la teafiiina muestra serias efectos colaterales en e.l corazón tal co o la hipotensión, cardioplamus, etc, los compuestos deseados EI3 de la presente invención y una sal f armacéut icamente aceptable de los mismos substancialn-ente no muestran tales efectos colaterales y solamente muestran una excelente actividad an iasmática.
Claims (6)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un derivada da n ftalena de la fórmula CI3 on donde R y Ri2 son iguales o diíerentes y cada una san un átomo de hidrógeno o un r¿? upo hjtJruMi protegida a desµruteg i o; cada una de R3 y Rt+ ee un grupa metilo substituida can hidraxt protegida o des ra egido, y ot ro es un átomo de hidrogena, un cjrupo alquilo inferior, o un grupo tet?lo substituido con hidroxt protegida o desprotegida ; P13 y Rt+ san iguales a diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior substituida a na substituida, un grupa femlo 0 substituida o na substituida, a un grupo amina protegido a de -protegida, o ambos enlazan en uu terminal y een-binan con el átama de nitrógeno adyacente para formar grupa heteroc íclica SLibstituido o no substituido, y una sal f armacéut icamente aceptable de los mismos. 5 2.- Un compuesto da conformidad con la reivindicación 1, raractepzado además porque R1- y Ra SJ? iguales o diferentes i.4 y cada uno san un átomo de hidrógeno a un grupo alquilo infer io . 3.- Un compuesto de conformidad can la reivindicación 1, o l a reivi ndicac i n 2, caraute-rizado ademáe porque el grupo heterocíclica formada mediante la combinación de R59 y A junto con el átomo de nitrógeno adyacente son grupos het roc ícl icos monacíclicas, bicíclicas o tricíclicos que pueden contener una o más heteroátomos adicionales seleccionados a pa3%t.ir cie un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigena y un átomo de azufre en adición a dicho átomo de nitrógeno adyacente. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracte izada además porque el grupa heterocíclico formada mediante ia combinació-n de Rs y R* junto con el átomo de nitrógeno adyacente en un miembro seleccionado a pasr-tir del grupo que consiste de piridila, quinalila, isoquinolilo, c ic3 cipentaCb3piridilo, pirroC2,3~b3piridilo, imidazoC4 , 5— b3piridilo, p ir id i laC ,3-d 3t iazoli la, pi idi laC ,3-d Joxazali la, naft i ridini lo, quá oxal in i lo, ftara ipi lo, qui azol i n ilo, indalila, p iridazini la, azepinila, azetidilo, isaindalilo, pirrolilo, benzazep ini lo, fnantr idini lo, enza'c iadin i lo, ben imidazol ini lo, piradinilo, y morfolino parcial o completamente hidrogenada de los mismas. 5.- A un compuesto ríe conformidad con una de las reivindicaciones 1 a. 4, caracteri ada además porque el grupo heterocíclico formada mediante la combinación de Rs y R* junto con el átomo de nitrógeno adyacente está substituido mediante uno o más subst it uyentes seleccionados a partir del grupo que consta de (1) un grupo alquenilo inferior (25, un grupo alquinila inferior (3), un grupo alquiltio inferior, (4) un grupo cicloalquilo, (5) un grupo t i f luorame i lo , (6), un grupo ciana, (7) un grupo te azalila, (6) un grupa farmila, (9) un grupo amino, (10) un grupo mono- o di- J qui laina inferior en el que la porción alquilo está opcionalme e substituida con un grupo moríol ino, un grupo amino eubstituido con monaciclaa.lquilo, un grupo piridiia, un grupa imidazol i lo, un qrupo piperidila, un grupo pirrsl id ini lo, (11) un grupo piridilo, (12) un grupo orfolino, (13) un grupo triazolila substituido can alquila inferior, (!4) un grupo bis(hidroxi-aJquilo inferior) a ino carbonilo, (15) grupo bisítri- Iqu i isi lax.i infe ior—alqui lo inferior) a inac bonila , (16) un grupo marfol incarbani la, (17) un grupa piperazini Icarboni la eubstituido con alquilo inferior, (16) un grupo p iperazi i Icarbon la substituida can h idraxialqui la inferior, (19) un grupo piperazini lcarbonilo substituido con alquilo infe ior—t ialqui Isi iax i inferior, (20), un grupo aicaxicarbonilo inferior, (21) un grupo carbaxila, (22) un grupo alquilo inferior que está opc ionalmente s-ubst ituido mediante un grupa arfalino a un grupa piridilo, (23) un grupa alcoxi inferior que está opc ionalmente substitui o mediante un grupo pipe idila, un grupo p ir id i lo, un grupo h id o i o un grupo alcaxi inferior, (24) o un grupa axa , (25) un grupo hidroxi, (26) un grupo pir midi ilo, (27- un grupo fenilo que está opc íc-nal n ente substituido -reduc-rite un giupo di ai qu i ia t no inferior a un átomo da halógeno, (26) un átomo de halógena, (29) un ui upa nitro, (20) un grupo i idazolilo, y \ P1 > un grupo alqu i ie idio i inferior. 6.— Un compuesto de conformidad con la reivin icación 5, caracterizado además porque ei grupo heterocícliuo formado mediante la combinación de R*5* y RA junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un gi upo het roc íclico que tiene por lo menos un subst i u ente oxa. 7 . — Un compuesta de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque ei grupo het erociclic o tiene por la menas un substituyante ova que tiene una eetcuctura parcial de l a f rmula: 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el grupo heteracíclico formada mediante la combi ación de R*3 y R*4* junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocíclico formado seleccionado a partir del grupo que consiste de (1) un grupo axo- (o h?drc-x?-) substituido con dihidro- o tt--1ra it.ro-)-qumolmona que puede eetar opcionalttiente substituida mediante un miembro seleccionado a part 3 r de un grupo mono~o dia qui 1 mino inferior en el que Ja porción alquilo inferior está apciona.l en te substituida mediante un grupo marfolina, un grupo a ino subst i-Luido con monocicloaJ quilo, un grupo piridilo, un grupa imidazoli la, un grupa piperidina a un grupa pirralidina; un grupa piridila; un grupo marfolina; un grupa triazolilo substituido con alquilo inferior? un grupo b is( h idraxi-alqui lo inferior) amino carbonilo; un grupo bieCt r i ( lqui o inferior) siloxi—alquilo inferior) amino carbón i lo; un grupa mor fol in arboni la; un grupo piperazinilcarbonilo substituido con a.lquila inferiar; un grupa piperazi ni Icarboni lo substituido con h idro ial qu i 1 o .inferior; un grupo piperazin i Icarboni la substituida can alquilo inferior tri-alquilsilo i inferior; un grupo alco icarbonilo inferior; un grupa carbaxilo; un grupa alquila inferior; un grupa alcoxi inferior que tiene opcionalmente un subs ituyente hidroxi o ál a l i inferior; y un grupo hidroxi, (2) un grupo dihiríro— (o tetrah id ro- )-quinaxalini la substituido can oxa— (o hidraxi-), (3) un grupo dihidro- (a tetrahidro-) ie-oquinoiilo substituido con oxa-ío h idra i-) que puede estar apcionalme e substituida por un miembro seleccionada a partir de un grupa alquilo inferior substituido c run mc-rfolina; un grupo alcoxi inferior que tiene apcianalmen te un subst i tuyen te piperidila, piridila a alcoxi inferior; y un grupo hidroxi, (4) un grupo dihidro- (o tetrahidro-) ftalazinila substituida con oxa-(a hidraxi-) que puede estar opcionalmente sustituida par un miembro seleccionado a partir ríe un grupo alquilo inferior que tiene opc ional?)-ente un eubst ituyente piridilo; un grupo pir imidinilo; un grupo alcoxi inferiar; un grupo piridila; un grupo i idazolilo; un grupo fenilo que está opcionalmente euhs ituido mediante un grupo dialquila ina inferior o un átomo de halógena; y un grupo hidroxi, (5) un grupa dihidra- (o tetrahic.ro- piridilo substituido con oxo-ío hioroxi- que puede estar opcianalmepte substituida par un miembro seleccionado a partir ríe un átomo ríe halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupa alcaxi inferior; un grupo nitro; un grupo piridilo; y un grupa i idazolila, (6) un grupa dihidra- (a tetrahicira-) naft i rid ini la e-ubstituida con oxo-(o hidroxi-) (7) un grupo hexahidraquipoli la substituido con oxa— (o hidroxi-), (6) ?n grupo dihitiroindol ilo SLibstituido con oxo— (a hidraxi-), (9) un grupa dihidro- (o tetrahidro-) benzazepin i la sustituido can o?a- (o hidraxi-), (10) un grupo dihidro-ío tetrahidro-.. isoquinolilo, (11) un grupo dihitíro- (o tetrahidro-) benzo iazi i lo sustituida con O HO— (a hidraxi—), (12) un grupo dihidro— (o tet.rahiciro— ) quinazol inilo sustituido con oxa— (a hidraxi—), que puede estar apcianalmente substituida mediante un grupo alquilo inferior y/a u grupo oxo, (13) un grupo dihi roben imidazol in ilo substituido con oxa— (o hiroxi-) (14) un grupa dihidrafenantr id ini la substituido con oxo (o hidroxi-), (15) un grupa dihidra- (a tetrahid o-) pirroli la sustituido con ana— (a hidraxi-) que puede estar apcionalmente s-ubst ituido mediante un grupo alquilo inferior, (16) un grupo hexahidrcip razini lo, (17) un grupo hexahidropi ridilo substituido con alqui lepríiaxi inferior, y (16) un grupo morfolino. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracte izada además porque el grupo heteracíclica formado mediante la combi ci n ríe R'3 y F."4* ju o con el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocíclico e-eleccionado a partir del grupo que consta de (1) un grupa dihidra- a ( tetrahi ro-) quinolila substituido con oxo o un grupo dihidro-(o tetrahidro-) quinolila substituida can hidroxi, (2) un grupo dihidroío tetrahidro-)quinoxalinila s-ubst ituido con oxa, (3) un grupo dihidro- (o tet rahidra-) isaquinali la substituido con oxo, (4) un grupo dihidro (a tetrahidro-)ftalazinilo substituido con axo , (5) un grupa dihidra (o hexahidra— )pi idi lo, substituida can axa, (6) un grupo dihidro (o tetrah idro-)naft ir id in ilo substituido con oxo, (7) un grupo hexahidroquinali lo substituido con a o , (6) un grupo d h idroindol ilo substituido con oxo, (9) un grupo dihiriro (o tetrahidra-)benzaze?ini la substituido con oxa, (10) un grupo dihidra— (o tetrahidro- ) isaquinolila, (11) un grupo dihidra (o tetrahidro-)benzot iaz in i lo e tbstituida con oxa, (12) un grupo dihidra (a tetrahidro— )qu inazalini la s-L-bst ituido con oxo, (13) un grupo dihidrobenc imidazolinilo substituida con axa , (14) un grupo dihidrafenantr idini la substituido can axa , (15) un grupo dihidra (o tetrahidro- )pirrol i la substituida can OKO, (16) un grupo hexah idropiraz nilo, (17) un yrupo hexahid oo ir id i la substituido con quilendio i ferior, y (16) un grupo moríol ino. 10. Un compuesta de conformidad can la reivindicación 9, caracte izado además porque el g rupa heterocíclico £acít>a.da mediante la cc-mb inación ríe R!S y *4* juntos con el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo beterocíel ico seJeccionado ai partir del grupa que consta de (1) un grupo dihidro (o tetrahidro) qu inolilo substituida can oxa a un grupo te rahidraquinat ila substituida con hidra.xi, (2) un grupo dihiclroqui noxalin ilo substituido con OHO, (3) un grupo dihidra-isoquinoli la substituida ca<^ axa, (4) un gr-upo di h idroftalazi nil o substituido con oxo, (5) un grupo dihidro (a hexah.idra-)p iridi la substituido con oxo, (6) un grupo dihidronaft iridini ia substituida con axa, (7) un grupa hexahi roquinoli 1 o «substituido con oxo, (6) un grupo dih idroindali la substituido con axa, (9) un grupa dih i -1-ober. a ep.. nilo substituido con oxo, (10) un grupo tetrahidraisaquinalila, (11) un grupa tetrahidrobensa iazin i lo substituida con axa, (12) un grupo dihidro (o tet ah idra-) quinazol 3* nilo substituido con oxo, (13) un grupo dihidrobenci idazalinila substituida con axa , (14) un grupo dihidrofenant rid ini lo substituido con oxo, (15) un grupo tet rah idro irroli io substituida can axo, (16) un grupa hexahideapirazinilo, (17) un grupo hexahidro ir id i la s-ubstituido con alqui lendiox i inferior, y (16) un grupo 1 r.. mo fol ino. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el grupo .--eterocíclico formado mediante la combinación de R R*4* con el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocíclico seleccionada a partir del grupo que consta de (1) un gcupa dihidra (o tet rahid ro— )qu inal i lo substituido con s>-o o un grupo t et rahidroqu inol i lo substituido con hidroxi que puede estar = substituido opc ionalma te mediante un miembro seleccionado a partir de un grupo mono—o di lqu i lamino inferior en el que la porción alquilo inferior está substituida mediante-? un grupo morfalina, un grupo onoc ic loalqu i lamina, un grupo piridilo, un grupo imi dazolila , un grupo piperidino, o un grupo pirralidini la; un grupo pi idi ia; un grupa morfolino; un grupa triazalila substituida can alquila inferior; un grujía piperazi nilceirbonilo subst itu ida con alquila inferior; un grupo alcaxi carbonilo inferiar; un grupo hidraxi; un grupo alquilo inferior; y un grupo aicoxi inferior que tiene opc i nalmente un substituyentes hidroxi a alcaxi inferior, (2) un grupo axa— dih idroquinaxalini lo substituida, (3) un grupa dih itíroieoqu inolilo subst itu ido con oxo que puede estar opcionaime e substituido mediante un miembro seleccionada a partir1 de un grupo alquiJo inferior substituido con morfolino; un grupo alcoxi inferior que tiene un subs ituye e piperidila, piridilo o a.lcsxi inferior; un g rupa hidroxi; (4) un grupa di hidrof talazi nilo substituido con oxo que puede estar substituido opc ionalmente por un miembro seleccionado a partir de un grupa alquilo inferior substituida can piridilo; un grujía pi r imidinil o; un grupo piridilo; un grupo alcoxi inferior; un gru o imidazali lo; y un grupo d ialquil lamina inferior-substituido con fenilo, (5) un grupo d ihidropir idi la substituido con oxa que está subs ituido mediante un mieo-bro seleccionada a partir de un grupo a.lquila inferior; un g rupa alcoxi; un grupo piridilo; y un grupo .imidazol i 1 o, (6) un grupo d ih idronaft ir idin i la substituido con axa, (7) un grupo hexahidroquinali lo substituida can axo, (6) un grupo d hidroi ndolilo substituido con oxo, (9) un grupo tetrahidrabenzat iazini la substituida can oxa, (.10) un grupo dihidro (o tetrahidro~)qu.i nazolinilo substituido con oxa que puede estar apcional e te substituido par un grupa alquilo inferior y un grujía axo, (11) un grupa dihideabenzimidazolini la s-ubst ituido con oxo, (12) un grupo dihi rafenantr idi nilo substituida can oxa. 12. Un compuesto de conformidad con la reivipdicac ion 10, caracterizada además porque el grupa heterocíclico formado mediante la combinación de RB y R? junta can el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste de (1), un grupo dihidra— (o tetrahidro— ) quinolilo substituido con oxo o un grupo te rah id aquinoli la substituida can hidro i que puede apcional e te estar substituida por un miembro seleccionado a partir ríe un grupo mono o dial quil amino inferior en el que la porción alquilo inferior está substituida por un grupo morfolina, un grujjo piridiia, un grujía imidazalila, un grupo pipe-rid.i no o un grupo pi rrol dini 1 o; un grupo piridilo; un grupo arfalina; un grupo tria olila substituida con un alquila inferior; un grujió alquila inferior; y un g ujió alcoxi inferior que tiene opcionaJ ente un eubst ii uyente hidroxi o aJcoxi inferior, (2) un grujno dih idraquinsxal ini la substituida can oxo, (3) un gi upo di hiciroisoqu inol ilo s-ubst ituido con oxa qt;e? puede estar apcianalme te substituida por un miembro seleccionado a partir de un grupo a.lquila inferior substituido con morfolino; un grupo aico i inferior que tiene un subs ituyen e piperidila o alcaxi inferior; y un grupo hidraxi, (4) un grupo dihidroftalazinilo subst itu ido con oxa que puede opcianal en te estar susbstituida por un mie bra seleccionada a partir de un grupo a.lquila inferior substituida can piridila; un grupa pirimidinilo; un grupo piridilo; un grupo alcoxi inferior; y un grujía imidazali la , (5) un grupo d ih idrop ir idila substituido con ox a que está 'substituido por un miembro seleccionado a partir de un grupo alquilo inferiar; un grupa alcaxi inferior; un grujía piridila; y un gcupo imidazalila, (6) un grupo tetrah idrobe zot iazin i lo substituido con oxo y (7) un grupo dihidro-(o tetrahidro-)qu inazalin i la substituida can axa que puede estar opc ional ente substituido por un grupo alquilo inferior y un grujía axa. 13. Un compuesta de conformidad con la reivind icac ion -12, caracterizado además porque el grupo de heterocíclico 15<? i'Trodo por la ccmb'psciun de R's ,. P,4> junto can el á omo de nitrógeno adyacente es un ginpo het eroc ícl ico ee1 ei c tunado a partir del grujió que co s ta de (!) un gruño d h id roqu mal i la substituida c on O-? O un grupa t et r-?h idrt <LJLI - nol 11 o tubstiluido con hidr-ou que puede estar opciona 1 me ite substituido por un T'iembra eel ecc icmado a µnrtjr c!e un giupo muno-a d3 -al qu?lat-3 no i fe ior- en el que la porción alquilo inf ió" está substituida por un grupo morfol-ro, un grupo µi idilo, un grupo imidazalilo, o un grujía pipepdina; uti qi'upo pipdila; un grupo orfolino; un grujió triazalila substituida can alquilo inferior; y un grupo aJt?xi jnfepor que está substituido por un grupo alcaxi inferior a un grupo hidraxi, (2) un grupo di hidroi eoquj olilo substituido ten oxo que puede estar o¡nc?analmente substituido pon un miembro seleccionada -* partir de un grupo alquilo in e ior substituida can marfol ina; un giupo aluuxi inferior que tiene un s.ubst ítuyente piper ídi lo o alcaxi inferior; y un gi'ijpo hidroxt, (3) un grupo di hidroftal az i ni o substituido con oxo que pL ecie estar substituido opcianalmen te por un miembro seleccionado a partir de un grupo alquilo in e io substituida con piridilo; un rujía pippndinilo; L¡n i upo pipdilo; un grupo al nx x inferior; y un grupo imidazalila, (4) un grujía dihidi'opiridilo substituida con oxo que puede estar eubst ltu icio por un miemtro seleccionado a partir de un grujía alquilo inferior; un gi-upo alcapi inferior; un grupo pipdila; y un grujja ímxdazali la; y (5) un grupa qui nazol i p lia d-hidro- (o tel rah íciro-) i-ubst lt u ido unn nxo que puede tstar upciutialnente * uLs-t ít uit o por un l u o ajquilo ?nfe> 3a y un grujía oxu. 14. Un onpüesto dn canfonp-dad con la reivin icación 15, caracterizado .-'demás porque el grupo - ei r-rocíc 131 o foi-m do nediance la combinación de R= RA junto con el átomo de nitrógeno ndyauente es un giupo het erocíclico seJerciunado <-. partir d grupo que consiste de (1) un grujía d ih id roqu -.noli la <-ubst?tu?do uon oxo que puede -.er u.ustiiu do ¡ ipe ?onaJ -? ente por un priembro seleccionada ~. partir de uu jrupo mono- o di a Iq i lamí na inferior en el que la porción alquilo inferior está sustituida por un grupo norial mo, grtipc pipdila, un grujió imi da ali ia, a grujuo piperidmo; un g ¡ una pipdiia; un giupo t'icirfol i no; un gi upo triazolilo substituido con alquilo inferior; y un grujía alcoxi inferior que está sustituida por un grupo alcaxi inferior a un grujjo hid'uxt, (2) uu grujió d.? hidroieoqu i nol ílo substituido con o a que pueoe estar opcionalmente substituido por un miembro selere ian ia a partir de un grupo alquilo 3nfer?ur substituido uup morí ol i no y un gru o alcax t mferiar suljslituida con pipepdilo, (3) un g -ujio dihidrof talazim ia substituida can axo qm-i puade est r opcional p nte t-ubst ít u ido por un miembro cel ecc lonado a partir de uu grupo alquilo inferior substituida can pipdila; un grujía pip idinilo; un giupa pipdilo; un grupo aJcnxi inferior; y un grujía im- dazalila, y '4 un grujía dihid u ?r ídila substituida con axa que está substituida par un i -mb a seleccionada a partir tíe un grupo alquilo inferior, un grupo alco-íi ••nferior, y un grupo .ttidaro lo. 15. Un compuesto d.? con la reivi dicación iO, u arauter izado ¡--demás porque el grupo heteroc íclico f-.u mado mediante la combinación de R&' R'4- junto can e l átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocícl ico seleccionada a partir del grupo que consta de (15 un grupo di hidra- (o tet ran id oa—) quinal lio substituido can axa a grujía tet raih idroqu -- nol il o substituido c un hidroxi que pL.u-de estar substituido o-ncianalme i te por un mienbra seleccionado a partir de un grupo mono— o d lalqui lamino inferior en el que la porción alquilo inferior está s-ubstituida por un yi upo oríoljno, un grujió amina substituida can onacicloalqui lo, un grujía p pdilo, un grupo i idazol ila, o un grupo pipe idino; un yrupo pipdilo, un grujía moffo na; un grujía p ipe-ar i Icarbon i la substituida can alquilo inferior; un grupo alcaxi carbomlo --nfepor; un yi upo alquilo inferior; un grLipo hidro- i; y un grupo alcaxi inferior qua tieie ojiciapalme i te un subst i tuyente hidroxi o aJtoxi inferio , (2) un grupo dihiclroi'-.otiu -polilo substituida con axa que pusde estar opc lonalmente substituida por un miembro seleccionada a partir de un grujía alquilo inferior substituido con morfolina; y un grupo alcoxi inferior que tiene un substituyan e pipepdiia, pipdilo o alcaxi inferior, (3) un grupo d i h ídro t J z mi o substituido uon oxo que puede estar opc íonal e i te substituida pa un miembro seleccionada a partir de un grupo alquilo mferioc substituido uon pipdila; un grupo p j r i id J ni la; un grupo alcoxi inferior; un grupo piridilo; un grupo imidazoiiJo; y un grupo feniio substituida con d i alqu i lamino inferior, (4) un grujía di hidropi r idi J o substituido con oxo que está s-ubst ituido mediante un grupo piridilo, (5) un grujía dih idronaft ir id ini la substituida con oxa, (6) un grujía hra xah id roqu inalila eubst ituido ton o»o, (7? un grupo di hidroi dolilo eubst it uido con QXQ, (6) un grujía tet rah idrabenzat iazin i la subs ituido can oxa , (9) un grupo dihidro- (o tetrahidro-) qui nazol i nilo substituida con axa que puede estar ajicionalme te substituida por un grupo alquilo inferior y un grujió axa , (10) un grujía d h idrobenz imidazol iniio substituido ron oxo, y (11) un grupo d ih idrafenan t r idin i la substituida caii axa . 16. Un compuesto de conformidad con Ja reivindicación 15, caracte izado además parque el grupa heteracícl ica formada mediante la combinación de RB y R*4- junta can el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consta de íl) un grupo dihidra- (o tetrahidro-) quinolilo substituido con oxo que puede estar opcionalmente substituido por un miembro seleccionado a partir de un grupo mono- o dialqu i lamina inferior en el que la porción alquilo inferior está substituida por un grupo morfolipo, un grujía i idazalila o un grujió piridila; un grupa orfalina; y un grupo al qui3o inferior, (2) un grupo dihi iroisoqu inol ilo substituido con axa que puede estar ojicionalmente substituida mediante un miembro seleccionada a partir de un grujió alquilo inferior SLibst itu ida con morfolina y un grupa alcoxi inferior 1 ; que tiere un eufcst it uy ente pjpdilo o aJioxi inferior, (3) un grupo dimdroftalazini la substituido con o,.c que está sustituido por un mieoibro '-aleccionado a partir de nn grupo alquila inferior substituido can ¡iipdilo; un grujía alcas t inferior; un grupa pi idila, y un grupa fenla substituida can diaJquil amiro inferior, y (4) un giupo d 3 hidrofenant r id rulo substituida can oxa. 17.- Un compuesto de canfa -midad can la reivindicación 16, Cr-rau ten zado adet¿s porque el grupo heterpcíclica formada mediante la combinación de R% y RA junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heteroc ícl i co s -.leccionada a partir del grujió que consiste de (i) un grupo dihidro-ío tet rahidro )qu i nolilo sustituida con a x o que puede estar apc lanalm n te sustituida par un miembro seleccionado a partir de un grupo mono—o d íalqui 3 ami no mfepor en el que la porción alquilo inferior está sustituida po r un grupo pipdilo, un gruja marfalino, y un grupo alquilo inferior, (2) un grupo d3 hi lroit-oqu 3 nol i lo sustituida can axa que puede estar opción cime e sustituida par un miembro seleccionada a partir de un grupo alquila inferior sustituido con morfol t no y un grupo aJcoii ¡trfepur que tiene un sust i tuye.nte piridilo a alcaxt inferior, (3) un grujía di h ídroftala i nilo substituido con oxo que está sustituido por un miembro seleccionada a partir de un grupo alquila inferior sustituida can pipdila; y un grujía fenilo sustituida can dii-Jquilaurno inferior, y (4) un grupo d i hidr ofenapt pd i nilo sustituido uon oxo. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el grupo heterocícl ica formada mediante la combinación de RB y RA junto con el átomo de nitrógeno adyacente es un grupo heterocíclico eeJ ecc i onado a partir del grupo que consta de íl) un grujía dihidra— í a tet rah idro— ) quinal i la sustituida con oxo que puede estar c-pc i onaJ me te sustituido por un miembro seleccionada a partir de un grupo mona—o d i a Iqu i lamino inferior en el que la porción alquilo inferior está sustituida por un grupo moríol ino, un yrupo i mi dazol i lo o un grupo piridilo; un grupo morfolino; y un grujió alquilo inferior, (2) un grujió dih idroieoquinol i lo sustituido con oxo que está sustituido por un miembro seleccionado a partir de un grupo a.lquila inferior sustituido con marfolina; y un grupo alcoxi inferior sustituida con alcoxi inferior, y (3) un grupo di hidrof alaz inilo sustituida con oxa que está sustituida par un miembro seleccionado a partir ríe un grupo alquilo inferior sustituido con piridila; un grujía piridila; y un grupa alcaxi inferior. 19.- Un compuesta de conformidad can cualquiera de las reivindicaciones 1,3,4,5,6,7,11,15,16,17 o 16, carac te rizado además porque R. y F.i2 son iguales o diferentes y cada es un grupo hidroxi protegido, y R3 y Rl* son cada uno un grupo metilo sustituido con hidroxi. 20.- Un compuesto de can for idad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el grupo hidroxi piott-giuo es un giuco i'irp i ¡n otegiuc t-dinnte un yi upo 21.- El l-L2-'2-C a-i,2-d?hxdraqumpl ?n-l-yl)-4-pjpdi io3-2-3,b?s ( h í r ox i rr et i 1 ) -ó, 7-d ift&tcMJ'i ftaltno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22.- Fl l--f2-[ 2-0-s?-4-(2-p? pepd •• nuet iloJam • r,o-l , 2-dih id roqu mol ?n-i-yl ~4-j? ir id ?lo>-2, 3-b ?s(h id a tmetil )-6, 7-" 3 T etox i naf taleno, o una Eol farmacéutica?! en te a?-e?tabie del 23.- El l--C2-C2-0xa-4-(4-p?r?d?io)-l,2-di h?droqu3 nol 3 n-l-yl 3-4-??r ídi lo3 ~2,3~b?s( h ?ür? - i n et il ) -e> , /-dimetox maftalena, o una sal fa~macéut icat.ente aceptable del 24.- El l-C2-(2-0xa—3-maf al ?na-1 ,2-d ihid raqumal?n-1-yl )-4-??pd? ia3~2,3~b?s (h id o imetil )-6, 7-d?me ax tnaf t lena, a una eal f rmacéu ica'! ent e aceptable el mismo. 25.- Ei !--<2-C4-(3-Pr?d?io)-l(2H)-ftalaz?nan-2-vl3-4~ pi r id i lol-2,3-b isíhidrox i met íl ) -6, 7-d irteto i naftal e-no, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26.- El l-£2-C4-(3-Pr?d?ia)-Í(2H)-ftalar?nan-2-yl3-4-p3pd?lo3 -2,3-b ísíhidro i met 1 ) -6, 7-d?rretox i naftale-no, o una sai f macéu icame e aceptable del mismo. 27. - El l--C2-C6,7-D?;)etox?~4-(3-p?r?d3 lo) -K2H)-ftala ?nan-2-yl3-4-p?r 3 di la>~2,3-b isí h id "aximet íl )-6, 7~ di atoxin ftalena, o una sal farmacéuticamente aceptable del isino. 26.- Fi 1— -2-f4-.3--P?r?dj 1 o / -1 í 2H << -f tal az t non-2-/l 3-4-p indi ia>-2,3-b? - hidron i s il ) -6 e to ?-7-etox inaf t lego, a ti eal farmacéut ican ente c>teµtab3e del misino. 29..- El 1-C2-C4-.3--P t r id i lo) -1 (2H)-f talaz?nan-2-yl3-4-p ir ?d?la>-2 3-b?s(h?dra>( imet 11 )-6, 7-etax maf tale ?a, a una sal f armac?-ut ican ente aceptable del mismo. 30.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de naf tal ero ríe la fórmula CI3s en donde R y R:a sin igualee o diferentes y cada uno ee un átcmo ríe hidrógeno o un ginpo hidroxi µ.rut egida o no -protegido; ya sea uno de P3 y Rt+ es un grujió metilo sustituida con h?d>-ax? protegido o na protegido, y el otro ee un átomo de hidrógeno, un grujió alquilo inferior, o un grujía metilo sustituida con hidroxi protegido o na protegido; R"5 y RA san iguales a diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquila inferior sustituida a na sustituida, un grujía feíila sustituido o no sustituido, un grupo amina protegido o no protegida, o ambae et lazan en su extremo termmal y combinan c on el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo 16; het eroe í cl ico sustituido o no sustituido, o tina sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, el cual coOprenda hacer reaccionar un compuesto de la fórmula £113 ? en donde R ^ - y Rffi 1 son iguales a diferentes y cada una san un átcmo ríe hidrógeno o un ginpo hidroxi pr egido o no protegido, ya se uno da R31- R1-*-'1- e-s un grupo metilo sustituida con hi ra-, i protegido o no protegido, y el oi ro es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo metilo sustituido con hidroxi protegido a no protegido, y X es un átama de halógena, con un compuesta que contiene nitrógeno de la fórmula CIIT3: en donde Rs y R"1 son camo se definieron an e iorme e, y en donde; R1A y/a R53-'1- son un grujió hidroxi protegido y R3-1- y/o Rt+-'t son un grupo metilo sustituido con hidroxi protegido, opcionalmente seguida por la remoción de grupos protectores para los grupos hidroxi, parcial o completamente dependientes 16- c'e les tipos de giupes de protección, / si es necesario, volver a proteger el o los grupos hidraxi en las posiciones 6- y/o 7-o Jas porciores hidro imet il o en l s posiciones 2- y/o 3- y además si es necesario, proteger los grupoe hidraxi completas a las porciones h idraximet i ia , y si se desaa, convertirlo en una eal f r acéut ican. nte aceptable del mismo. 31.- Un p ocedi e to para ia preparación de un derivado de naftaJeno ríe l a fórmula L ? ' l s en donde R y Ria son iguales a diferentes y cada san un átomo ríe hidrógeno o un grupo hidro i protegido o no protegido; ya sea uno de R3 y Rl+ es un grupa metilo sustituida can hidraxi protegido o no protegido, y el otro es un átomo ríe hidrógeno, un grupo alquilo inferiar, a un grujió metilo sustituida can hidraxi protegido o na protegido; RS : y F.<?,-i- sa combinan junta con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico que tiene por la menos un sustituyente axo, o una eal f rmacéu icamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [IVJ: AO en donde R 12! son iguales a diferentes y cada es un átomo ríe hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o no protegido, ya sea uno da R3-1 y RL+ es un grupo metilo susti uida con hidraxi protegida o na protegida, y el otra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo metilo sustituida con hidroxi protegido o no protegida, con un compuesta que contiene nitrógeno de Ja fórmula CV3s en donde R5312 y R?ffi se combina junta OÍ? el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico que tiene por lo menas un sustituyente de halógena, y en donde R*-1- y/a R22-1- son un grupo hidroxi protegido y R3'1- y/o R"-*--'1- son un grupa metilo sustituida con hidroxi protegido, op ionalmen e seguida por la remoción de grupos de protección para los grujios hidraxi, parcial o completamente dependientes del tipo ríe grupo i 70 µrote-etor, y ei ee recesarlo, volver a proteger el o les gi 1 pos hidraxt en las posiciones 6- y/o 7- o las por-ianes huiro < ? -ret ila en las pos?c? ores 2- //o 3- y odetáe si es necesario, proteger loe grupos hidraxi a las porciones hidrapimet ila ca pletas, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéut icap ente acept ble del -.iiemo» 32.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de naftalena de l a fórmula CI''3: en donde P y R'-2 son iguales o diferentes y cada uno son un átcmo de hidrógeno o un grupo hidruxi protegido o no protegido; ya sea uno de R3 y Rl+ es un grupa metilo sustituida can hid-OXi protegido a na protegido, y el oi ro es un átcmo de hidrógeno, un grujió alquilo inferió- , o un grupo metilo sustituida can hidroxi protegido o no protegido; Rs-;a y p-.'- -son iguales o diferentes y cada uno son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituida a no sustituida, uti grujía feniio sustituida o no sustituido, o un grupo amina protegido o no protegido, o ambos se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocícl ico que esta opc ir.nale.-mte sustituido y que es estable a la reacción ríe reducción, o una sal fa macéuticame e aceptable del mismo, que comprende someter un ecpipuesto de Ja fórmula CVl 3; en donde R Rsl son iguales o diferentes y cada es un átama de hidrógeno o un grupo hidraxi protegido o no protegido, ya sea uno de R7 y RA es un grujía carbón i lo esterif icada o libre y otro es un átcmo ríe hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grujió carbaxila estec i í icada o libre, y los otras símbolos son iguales co o ee definieron antes, o en un compuesto anhídrido ácida interno del mismo para una reducción, y en donde R y/o F.22-'1- son un grupo hidraxi protegido, a-icianalmen e seguida par la remoción ríe grupos protectores para los grupos hidroxi, y ei es necesario, volver a proteger los grujios hidroxi en las posiciones 6- y/o 7- o las porciones hidroxime lo en las posiciones 2- y/o 3- y si es necesario además, proteger todos los grujas hidro i a las porciones hidra i m t i lo, y si se desea, convertirlo en una sal f rmac?-ut ica ente ac ptable del mismo. 33.- Un compuesto de la fórmula CIT3: 17- en donde F.? L Rsi son iguales o diferentes y cada san un ahorna de hidrógeno o un grupa hi ro i protegida a no protegido, ya s-?a una de ' R1* e- un grupo metilo sustituida can hidraxi protegido a na protegido, y el otro es un átc a de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grujía metilo sustituida con hidra,, t protegida o na protegida, y X es un átomo de halógena. 34.- Un compuesto de Ja fórmula CVI3: en donde R t- X y R53 L son iguales a diferentes cada es un átama de hidrógeno o un giupo hi ro i protegido o na protegido, ya saa una de 7 R& es un grujió carbaxila ester if icada a libre, y el otro es un áti o de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo carbax ilo esterif icada a libre, y R63 y R?'a son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrd-geno, un grupo alquilo sustituida a na sustituida, un grujía fen i lo sustituido o no sustituido, a un grupo amina protegido o no protegida, o ambas se combinan junto can el átama de nitrógeno adyace ite para formar un grupo heteracíclica que está opc lon J ennte sustituido / que es estabJe a una rr cciím de j 7Z nduecipn 35.- Un procedimi nto para la preparación de un derivado e naftaJeno de Ja fórmula CI-a3s en dopdo R L y F.12 son igua es o i erei es y ca a uno es un átomo ce hidrógeno o un i upo tndroxi protegido o nu protegido, ya sea uno de P3 / Ri+ e. un gru o met i lo sustituido con hidra i protegido a no protegido, y el ot o es un átcmo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, a un grujía metilo sustituida can bidru i protegido o no protegido, R*5* y F.'9 y F.*9'3 son iguales a difei entes y cada uno es uti átomo de hidrógeno, un grupo hidraxi, un grupo alcaxi inferior, un grujía alquila tncer?or5 que tiene t<?c íon l mente un sustituyente pipdilo, un grupo fepila que está oncionalne ite sustituida par un grujía difllouiJatn.no inferior o un átc o de ha3óge-no, un gi'upo pipdilo, un grujía p ir i id m i la, o un grupo ímida aliip, o sal f macéuticamen e aceptable del mismo que compre tle hacer reaccionar un compuesto de Ja fórmula l—bis o una eal del miemo, en donde R x F.S:L son iguales o diferentes y cada uno es un tomo ríe hidrógeno o un -ri-po hidroxi protegido o no protegida, ya sea uno de R3-' PZ un grupo metilo sustituido c on hidroxi protegido o no protegido, y el otra es un átomo de hidrógeno, un grujía alquila inferior, o un grupo metilo sustituido con hidroxi protegido o no protegida, can un compuesta de ácido carboxílico de la fórmula CV1I3: o una sal del miemo, en donde R^x y F.15"'2 y R<5>íB son como se defi ieron arriba, en donde R x y/o R:s- son un grupo hidroxi protegido y Rax y/o Rt+:1- son un grupa meti la sustituida can hidroxi protegido, opc i analmente seguido por la remoción ríe ios gru os protectores para los grujios hidraxi, parcial a complet mente dependiendo de los tipos del grupo de protección y si es necesario, volviendo a proteger el o las grujios hid fax i en las posiciones 6- y/o 7- o las porciones hidroximet ila en las posiciones 2- y/o 3-, y además si es necesario, protegiendo los grupos hidroxi' completos o las porciones hidro imet ilo, y si se desea canvir iéndala a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36.- Un procedimiento para la preparación de un 1 7' L f -i- v-aao de naf t aJ eno tje J a í- órmu J a C l— 3 en donde R1 y R'-2 sin iguales o diferentes v cada uno es un átomo de hidrógeno o un gi upo hidroxi protegido o no prucegido, ya ssa una de R3 y "+ es un grujía metilo sustituido con hidraxi protegido a no protegido, y el o. ro es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, a un grupa metilo sustituida can hi roxi µ^rotegido o no protegido, R<5> y R^'3 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grujía alcaxi inferior, un grujía alquila inferior, que tiene opc íonaJ Tente un sustituyante pjpdilo, un grupo fenila que está opcional me ite sustituida por un grujía dialqu i 1 a i no inferior o un átomo de halógeno, un grupo pipdilo, un grujía p ir ?n.j dini la, a un grujía ímidazalila, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de Ja fórmuia Cl—b3: o una sai del mismo, en donde R :1- R'? san iguales o difere tes y cada uno ee un átomo ríe hidrógeno o un grupo hidroxi protegido o na protegida, ya sea uno de Ra y RL* es. un grujía metilo sustituida can hidroxi prategida a na protegida, y el otro es un átono de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo metilo sustituido con hidro:..I prategida o na protegido, con un compuesto ríe anhídrido ácido de la f rmuJ a CVl 113 ; en donde R'* y Fí**3 son como se definieron arriba, y en donde R x y/a R12-1 son un grupa hidraxi prohegida y R3;1- y/o RL* son un grupo metilo sustituido con hidroxi protegido, opcional ent.e seguida por la remoción de los grujías protectores para las grupos hidroxi, parcial o completamente dependiendo de os tipos del grujió protector, y si es necesario, volviendo a proteger los grujios hidraxi en las posiciones 6- y/a 7- a las porciones hirJro et i lo en las posiciones 2- y/o 3-, y además ei e-e necesario, protegiendo todos los grupoe hi raxi o Jas porciones h id a imefc i la , y si se desea con virtiéndola a una. sal f rmacéut icamente aceptable del miemo.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP149288/1995 | 1995-06-15 |
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| MXPA96002366A true MXPA96002366A (es) | 1999-02-24 |
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