KR970011576B1 - 헤테로 방향족 아미드기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

헤테로 방향족 아미드기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Description

헤테로 방향족 아미드기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적 염을 포함한 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 Het는 헤테로 방향족 고리를 의미하며 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸을 포함한다. R1은 치환반응이나, 축합반응으로 도입가능한 치환체로서 수소원자, 탄소수 1~6개의 저급 알킬, 알콕시카보닐, 카르복시알킬이다. R2, R3, R4는 수소, C1~C3알킬, C1~C3알콕시, 니트로기, 할로겐 및 벤젠, 피리도옥사졸을 나타내는 헤테로 방향족 고리를 포함한다.
n은 0 또는 1이다.
위궤양은 발생원인이 확실하지는 않으나, 위산의 과다분비가 중요한 요인으로 알려지고 있으며 위산분비 메카니즘의 마지막 단계에 작용하는 H+/K+-ATPase의 작용을 효과적으로 차단함으로써 궤양치료 작용을 가지는 물질들이 최근들어 관심의 촛점이 되고 있다.
그중 1-[2-(3, 5-디메틸-4-메톡시)-피리딘메칠설피닐]-5-메톡시벤즈이미다졸[오메프라졸]은 위와 같은 작용을 가지는 물질로 개발되어 왔다.[Am.J.of Physiol, 245, G64-71(1983)]. 오메프라졸의 개발에 따라서 여러가지 헤테로고리 화합물을 가지는 술피닐벤즈이미다졸이 연구보고되어 있다[JMC, 1989, 32, 1970, Chem Pharm Bull, 1990, 38, 534, GB 2,069,492, DE 3,240,248, DE 3,415,971, EP 167,943, JP 60,233,070, EP 178,438, EP 187,977, EP 174,726, EP 201,094, DE 3,530,342, GB 2,172,285, EP 234,485]. 그러나, 종래의 이러한 물질들은 궤양치료기간이 짧은 장점이 있는 반면 너무 긴 작용시간에 기인하는 부작용의 우려를 내포하는 결점이 있었다.
항궤양 조성물로서 위산분비억제와 위점막보호에 모두 효과적인 제제가 요구되어 왔는데, 위산분비를 억제하는 제제로서 시메티딘으로 대표되는 H2수용체에 대한 길항제가 사용되나, 이들은 위점막보호에는 효과적이지 못하였다. 그 이유는 중추신경계에 대한 부작용으로 인해 궤양을 치료하거나 예방하는데 있어서, 이들의 작용이 저하되었기 때문이다.
또다른 위산분비억제제로서 오메프라졸(Omeprazolc)로 대표되는 H+/K+-ATPasc저해제는 위산분비를 억제시키는데 매우 효과적이지만 위산결핍증을 유발하는 것으로 알려져 있을 뿐 아니라 이들이 산에 불안정하기 때문에 위산에 의해 쉽게 분해된다는 단점도 있다. 따라서 위산분비억제와 위점막보호에 대해 모두 균형있게 효과를 나타내는 항궤양제의 개발이 필요하게 되았다. 특히 오메프라졸(Omeprazolc)과 같은 H+/K+-ATPase억제의 작용을 가지면서 화학적으로 산에도 안정한 물질의 개발이 요구되었다.
본 발명자들은 신규한 벤즈이미다졸 유도체에 대한 연구를 계속해오던중 헤테로 방향족을 가진 아미드기인 상기 구조식(I)의 벤즈이미다졸 유도체가 H+/K+-ATP효소를 기존의 오메프라졸 보다 2~20배 강하게 저해하는 탁월한 효과가 있음을 알게되어 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 다음 구조식(I)으로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
상기 식에서 Het는 헤테로 방향족 고리를 의미하며 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸을 포함한다. R1은 치환반응이나, 축합반응으로 도입가능한 치환체로서 수소원자, 탄소수 1~6개의 저급 알킬, 알콜시카보닐, 카르복시알킬이다. R2, R3, R4는 수소, C1~C3알킬, C1~C3알콕시, 니트로기, 할로겐 및 벤젠, 피리도옥사졸을 나타내는 헤테로 방향족 고리를 포함한다.
n은 0 또는 1이다.
또한 본 발명은 다음 구조식으로 표시되는 헤테로 방향족 아민(II)으로부터 출발하여 알파할로아미드(III)를 형성하고 이어서 2-메캅토벤즈이미다졸(IV)와 반응시켜서 n=0인 상기 구조식(I)을 제조하고 이어서 산화반응을 통해 n=1인 상기 구조식(I)을 제조하는 방법과 먼저 2-메캅토벤즈이미다졸(IV)와 α-할로아세트산(V)을 먼저 반응시켜 중간체인 하기 구조식(VI)을 형성한 후 하기 구조식(II)와 치환반응을 통해서 상기 구조식(I)을 제조하는 두 경로의 제조방법을 모두 포함한다.
위 구조식에서 X와 Y는 염소, 브롬, 히드록시기를 포함한 반응성기이며 R1,R2,R3,R4,n은 앞에서 정의한 바와 같다. 마지막 단계인 황을 산화하는 반응은 이 기술분야에서 잘 알려진 반응으로서 m-클로로퍼벤조산을 비롯해 과산화수소수, 차아염소산나트륨, 메타퍼요드산나트륨 등도 사용될 수 있다.
위와 같은 본 발명의 신규한 벤즈이미다졸 유도체는 H+/K+-ATP효소를 저해하는 효과가 우수하여 항궤양 약제의 성분으로 유용하게 사용될 수 있다. 이하 본 발명의 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(2-피리딘-α-클로로)아세트아미드의 합성
2-아미노피리딘(0.94g,10mmol)과 N,N-디이소프로필에칠아민(3.8㎖)를 메칠렌클로라이드(20㎖)에 녹인 후 0℃까지 냉각한다. α-클로로아세칠클로라이드(2.1g)을 천천히 적가하고 0℃에서 1시간 교반한다. 물을 가하여 메칠렌클로라이드로 추출한 다음 유기층을 5%NaHCO3용액으로 씻고 용매를 감압증류하여 생성물을 얻는다. 얻어진 생성물을 실리카겔 관크로마토그라피로 분리정제하여 0.93g의 순수한 생성물을 54%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) δ4.2(s,2H), 7.2(dd,1H), 7.7(dt,1H), 8.2(d,1H), 8.3(dd,1H), 8.9(bs,NH)
[실시예 2]
2-[N-(2-피리딘)아세트아미딜]티오-1H-벤즈이미다졸의 합성
위의 실시예 1에서 제조한 N-(2-피리딘-α-클로로)아세트아미드(0.92g,5.4mmol)을 K2CO3(0.8g,1.2eq)와 함께 메탄올(10㎖)에 분산시킨다. 2-메캅토벤즈이미다졸(0.82g,leq)을 가하고 상온에서 12시간 반응 후 용매를 감압증류하고 물을 가해 생긴 고체화합물 1.3g을 85%의 수율로 여과하여 얻는다.
1H-NMR(DMSO-d6,ppm) δ4.3(s,2H), 7.1(m,3H), 7.5(m,2H), 7.8(dt,1H), 8.1(d,1H), 8.3(d,H), 11.0(bs,NH)
[실시예 3]
2-[N-(2-피리딜)아세트아미딜]술피닐-1H-벤즈이미다졸의 합성
위의 실시예 2에서 제조한 2-[N-(2-피리딘)아세트아미딜]티오-1H-벤즈이미다졸(1.2g,4.2mmol)을 메칠렌클로라이드(20㎖)에 녹인 후 -20℃까지 냉각한다. 메칠렌클로라이드(10㎖)에 녹인 m-클로로퍼벤조산(1.0eq)를 천천히 적가한 후 -20℃에서 2시간 반응시킨다. 출발물질이 사라진 후 5% NaHCO3용액으로 처리하여 흰색 고체상태의 발명화합물 20.8g을 63%의 수율로 얻는다.
1H-NMR(DMSO-d6,ppm) δ 4.6(dd,2H), 7.1(m, 3H), 7.6(m,2H), 7.8-8.1(m,2H), 8.3(d,1H), 11.0(bs,NH)
위의 실시예와 같은 방법으로 얻은 발명화합물을 표 1에서 정리하였고, 얻어진 화합물에 대한1H-NMR스펙트럼을 표 2에 정리하였다.
[표 1]
발명화합물
[표 2]
1H-NMR스펙트럼
[실시예 4]
효소저해시험
포르테(Forte)등의 방법[J.Applied Physiol., 32, 714-717(1972)]에 따라, 토끼 위점막의 위산분비세포를 분리하고, 이 세포를 불연속 밀도구배의 피콜(Ficoll)내에서 원심분리하여 H+/K+-ATP효소를 포함하는 소포를 제조한다. 이 효소를 각 시험화합물 2×10-4및 이미다졸 완충물(pH 6) 5mM을 포함하는 용액 0.5㎖내에서 실온에서 25분간 배양한 후, 이 혼합물을 37℃까지 가열하고 이 온도에서 5분간 정치시킨다. 염화마그네슘 4mM, 이미다졸 완충물(pH 7.4) 80mM, 염화칼륨 20mM 및 ATP 4mM을 함유하는 용액 0.5㎖을 혼합물에 첨가한다. 결과 생성물 혼합물을 37℃에서 15분간 가열하고, 25%의 삼염화초산용액 1㎖를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 분리된 무기인은 Fiske & Subbarow법[J.Biolo, Chem., 66, 375-440(1925)]에 따라 측정하여 효소활성도를 계산하여, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
[표 3]
in vitro효소저해 효과

Claims (2)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서 Het는 헤테로 방향족 고리를 의미하며 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸을 포함한다. R1은 치환반응이나, 축합반응으로 도입가능한 치환체로서 수소원자, 탄소수 1~6개의 저급 알킬, 알콕시카보닐, 카르복시알킬이다. R2, R3, R4는 수소, C1~C3알킬, C1~C3알콕시, 니트로기, 할로겐 및 벤젠, 피리도옥사졸을 나타내는 헤테로 방향족 고리를 포함한다.
  2. 다음 구조식(III)의 α-할로아미드와 다음 구조식(IV)의 2-머캅토벤즈이미다졸을 반응시켜서 I(n=0)을 형성하고, 이어서 산화하여 I(n=1)을 제조하는 방법.
    상기 식에서 R2, R3, R4는 앞에서 정의한 바와 같다. X는 할로겐으로 염소, 브롬을 나타낸다.
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