JP2007506692A6 - 新規なピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、新規なピリジン誘導体およびその関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用を提供する。
【解決手段】新規なピリジン誘導体およびその関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
【解決手段】新規なピリジン誘導体およびその関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
Description
本発明は、一般式1の新規な4-(ピペリジニル-およびピロリジニル-アルキル-ウレイド)-ピリジン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式1の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連側面に関するものでもある。
ウロテンシンIIは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−1より28倍までも強力な血管収縮因子であると考えられている、11個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンIIの作用は、GPR14またはSENRとしても知られているUT受容体であるG蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される(例えば、非特許文献1、2および3参照。)。ウロテンシンIIおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している(例えば、非特許文献4参照。)。広塩性魚類においては、ウロテンシンIIは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンIIは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンIIに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する(例えば、非特許文献5および6参照。)。
他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンIIは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック(profibrotic)作用を有する。ウロテンシンIIは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する(例えば、非特許文献7および8参照。)。ウロテンシンIIはホルモン放出を制御する(例えば、非特許文献9参照。)。ウロテンシンIIは、心房および心室の筋細胞に直接作用する(例えば、非特許文献10参照。)。ウロテンシンIIは癌細胞株によって産生され、その受容体もこれらの細胞中で発現される(例えば、非特許文献11、12および13参照。)。ウロテンシンIIおよびその受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンIIのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する(例えば、非特許文献14参照。)。
ウロテンシンIIの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンII濃度が検出される(例えば、非特許文献15、16、17および18参照。)。
ウロテンシンIIの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第2001/45694号(特許文献1)、国際公開第2002/78641号(特許文献2)、国際公開第2002/78707号(特許文献3)、国際公開第2002/79155号(特許文献4)、国際公開第2002/79188号(特許文献5)、国際公開第2002/89740号(特許文献6)、国際公開第2002−89785号(特許文献7)、国際公開第2002−89792号(特許文献8)、国際公開第2002/89793号(特許文献9)、国際公開第2002/90337号(特許文献10)、国際公開第2002/90348号(特許文献11)、国際公開第2002/90353号(特許文献12)、国際公開第2004/043366号(特許文献13)、国際公開第2004/043368号(特許文献14)、国際公開第2004/043369号(特許文献15)、国際公開第2004/043463号(特許文献16)、国際公開第2004/043917号(特許文献17)および国際公開第2004/043948号(特許文献18)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第2001/45700号(特許文献19)および国際公開第2001/45711号(特許文献20)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は4-ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を含まない点で本発明の化合物と異なる。国際公開第2002/047456号(特許文献21)および国際公開第2002/47687号(特許文献22)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種の2-アミノキノロン類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第2002/058702号(特許文献23)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種の2-アミノキノリン類およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第2001/66143号(特許文献24)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なある種の2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]キノリン-4-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第2002/00606号(特許文献25)は、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第2002/02530号(特許文献26)および国際公開第2004/073634号(特許文献27)も、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。国際公開第02/076979号(特許文献28)および国際公開第03/048154号(特許文献29)はウロテンシンII受容体拮抗物質としてのある種のキノリン誘導体およびウロテンシンII不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。
欧州特許出願公開第428434号(特許文献30)は、ニューロキニンおよびサブスタンスPに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第99/21835号(特許文献31)は、H+−ATPアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第01/009088号(特許文献32)は、CCR−3受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質の組成物であって、ウロテンシンII受容体拮抗物質として有用なN-(環状アミノアルキル)-N’-ピリジン-4-イル尿素誘導体を包含する。
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本発明は一般式1の化合物に関する。
式中:
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、 ここで、2位の置換基はC1-7-アルキル、アリール-C1-7-アルキル、または(E)-2-アリール-1-エテニルであり、6位の置換基は水素またはC1-7-アルキルであり;
Xはアリール;アリール-C1-7-アルキル-;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-O-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;アリール-R8-CONR2-;R1-NR3CONR2-;R1-NR2CO-を表し;またはXおよびZはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはR4-NR5CO-を表し;XがR1-NR2CO-を表す場合、Zは水素またはC1-7-アルキルを表し;またはXがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、nが数0を表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R4-NR5CO-、アリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
Yは-C(R6)(R7)(CH2)m-または-(CH2)mC(R6)(R7)-を表し;
mは数1または2を表し;
nは数0または1を表し;
R1はアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
R2は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R3は水素またはC1-7-アルキルを表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R5は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチルを表すか;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R6は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR7と共に、R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R7は水素;メチルを表すか;またはR6と共に、R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R8は飽和炭素環を表す。
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、 ここで、2位の置換基はC1-7-アルキル、アリール-C1-7-アルキル、または(E)-2-アリール-1-エテニルであり、6位の置換基は水素またはC1-7-アルキルであり;
Xはアリール;アリール-C1-7-アルキル-;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-O-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;アリール-R8-CONR2-;R1-NR3CONR2-;R1-NR2CO-を表し;またはXおよびZはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはR4-NR5CO-を表し;XがR1-NR2CO-を表す場合、Zは水素またはC1-7-アルキルを表し;またはXがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、nが数0を表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R4-NR5CO-、アリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
Yは-C(R6)(R7)(CH2)m-または-(CH2)mC(R6)(R7)-を表し;
mは数1または2を表し;
nは数0または1を表し;
R1はアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
R2は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R3は水素またはC1-7-アルキルを表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R5は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチルを表すか;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R6は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR7と共に、R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R7は水素;メチルを表すか;またはR6と共に、R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R8は飽和炭素環を表す。
好ましい具体例では、また次のような形態が含まれる:医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
「アリール」なる用語は、置換または非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味し、これらは、5-員または6-員芳香族環、または縮合5〜6員または6〜6員芳香族環系を含む。好ましいアリール基は、例えば、2-フリル; 2-チエニル; フェニル; 2-メチルフェニル; 3-メチルフェニル; 4-メチルフェニル; 2-ビフェニル; 3-ビフェニル; 4-ビフェニル; 2-メトキシフェニル; 3-メトキシフェニル; 4-メトキシフェニル; 3,4-ジメトキシフェニル; 2,6-ジメトキシフェニル; 2,5-ジメトキシフェニル; 2-フェノキシフェニル; 3-フェノキシフェニル; 4-フェノキシフェニル; 2-シアノフェニル; 3-シアノフェニル; 4-シアノフェニル; 2-フルオロフェニル; 3-フルオロフェニル; 4-フルオロフェニル; 2,4-ジフルオロフェニル; 2,5-ジフルオロフェニル; 2,6-ジフルオロフェニル; 3,4-ジフルオロフェニル; 2-クロロフェニル; 3-クロロフェニル; 4-クロロフェニル; 3,4-ジクロロフェニル; 2-ブロモフェニル; 3-ブロモフェニル; 4-ブロモフェニル; 2-トリフルオロメチルフェニル; 3-トリフルオロメチルフェニル; 4-トリフルオロメチルフェニル; 3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル; 4-トリフルオロメトキシフェニル; 4-エチルフェニル; 4-n-プロピルフェニル; 2-イソ-プロピルフェニル; 4-イソ-プロピルフェニル; 4-tert-ブチルフェニル; 4-n-ペンチルフェニル; 4-ブロモ-2-エチルフェニル; 2-メタンスルホニルフェニル; 3-メタンスルホニルフェニル; 4-メタンスルホニルフェニル; 4-アセトアミドフェニル; 4-ヒドロキシフェニル; 4-イソ-プロピルオキシフェニル;4-n-ブトキシフェニル; 2-メトキシ-4-メチルフェニル; 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル; 5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル; 2-ピリジル; 3-ピリジル; 4-ピリジル; 1-ナフチル; 2-ナフチル; 4-(ピロール-1-イル)フェニル; 4-ベンゾイルフェニル; 5-ジメチルアミノナフチ-1-イル; 5-クロロ-3-メチルチオフェン-2-イル; 5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル; 3-(フェニルスルホニル)-チオフェン-2-イル; 2-クロロ-5-チエニル; 2,5-ジクロロ-3-チエニル; 4,5-ジクロロ-2-チエニル; 2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1-2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル; 4-(3-クロロ-2-シアノフェニルオキシ)フェニル; 2-(5-ベンズアミドメチル)チオフェニル; 5-キノリル-; 6-キノリル; 7-キノリル; 8-キノリル; (2-アセチルアミノ-4-メチル)チアゾール-5-イル; または1-メチルイミダゾール-4-イルである。 置換基X、 R4 およびR6 について、アリールは、好ましくはフェニルまたはC1-7-アルキル、 C1-7-アルキル-O-、 トリフルオロメチルまたはハロゲンで独立してモノまたはジ置換されたフェニルを意味する。 置換基Xについて、アリールは、好ましくは、フェニルまたはC1-7-アルキル、C1-7-アルキル-O-、トリフルオロメチルもしくはハロゲンで独立してモノ-またはジ置換されたフェニルを意味する。
「C1-7-アルキル」なる用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、3-アリル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシルおよびn-ヘプチルなどの1〜7個、好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を意味する。C1-7-アルキル基の好ましい例はメチル、エチルおよびn-プロピルである。最も好ましいC1-7-アルキル基の例はメチルおよびエチルである。
「飽和炭素環」なる用語は3〜6個の炭素原子をもつ飽和環式アルキル基を意味する。飽和炭素環の好ましい例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。置換基R8について、「飽和炭素環」は、好ましくは1,1-シクロプロパン-ジイルを意味する。
「アリール-C1-7-アルキル」なる用語は、前記で定義したと同じC1-7-アルキル基の水素原子の1つが前記で定義したと同じアリール基によって置き換えられたものを意味する。好ましいアリール-C1-7-アルキル基の例は、3-フェニルプロピル、フェネチル、ベンジル、およびフェニル環がC1-7-アルキル、C1-7-アルキル-O-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたベンジル、例えば4-メチルベンジル、3-メチルベンジル、2-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、2-メトキシベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、4-クロロベンジル、3-クロロベンジル、2-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、および2-フルオロベンジルなどである。
「アリール-O-」なる用語は、前記で定義したと同じアリール基が酸素原子と結合したものを意味する。好ましいアリール-O-基の例はフェノキシおよびフェニル環がC1-7-アルキル、C1-7-アルキル-O-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたフェノキシ、例えば4-メチルフェノキシ、4-メトキシフェノキシ、4-トリフルオロメチルフェノキシ、4-クロロフェノキシ、4-フルオロフェノキシ、3-メチルフェノキシ、3-メトキシフェノキシ、3-トリフルオロメチルフェノキシ、3-クロロフェノキシ、3-フルオロフェノキシ、2-メチルフェノキシ、2-メトキシフェノキシ、2-トリフルオロメチルフェノキシ、2-クロロフェノキシおよび2-フルオロフェノキシなどである。
「アリール-C1-7-アルキル-O-」なる用語は前記で定義したと同じC1-7-アルキル基の水素原子の1つが酸素原子で置き換えられ、さらにもう1つの水素原子が前記で定義したと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。好ましいアリール-C1-7-アルキル-O-基の例は3-フェニルプロピルオキシ、2-フェネチルオキシ、ベンジルオキシおよびフェニル環がC1-7-アルキル、C1-7-アルキル-O-、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されたベンジルオキシ、例えば4-メチルベンジルオキシ、3-メチルベンジルオキシ、2-メチルベンジルオキシ、4-メトキシベンジルオキシ、3-メトキシベンジルオキシ、2-メトキシベンジルオキシ、4-トリフルオロメチルベンジルオキシ、3-トリフルオロメチルベンジルオキシ、2-トリフルオロメチルベンジルオキシ、4-クロロベンジルオキシ、3-クロロベンジルオキシ、2-クロロベンジルオキシ、4-フルオロベンジルオキシ、3-フルオロベンジルオキシおよび2-フルオロベンジルオキシなどである。
「C1-7-アルキル-O-」なる用語は前記で定義したC1-7-アルキル基が酸素原子に結合したものを意味する。好ましいC1-7-アルキル-O-基の例はメトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシおよびイソ-プロピルオキシなどである。
「(E)-2-アリール-エテン-1-イル」なる用語は(E)-2-フェニルエテン-1-イル、(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテン-1-イルおよび(E)-3-フェニルプロペン-1-イルなどの基を意味する。好ましい例は(E)-2-フェニルエテン-1-イルおよび(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテン-1-イルである。
「XおよびZはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す」基の好ましい例は、ベンジリデンおよびフェニル環がC1-7-アルキル、C1-7-アルキル-O-またはハロゲンで置換されたベンジリデン、例えば4-メチルベンジリデン、3-メチルベンジリデン、2-メチルベンジリデン、4-メトキシベンジリデン、3-メトキシベンジリデン、2-メトキシベンジリデン、4-クロロベンジリデン、3-クロロベンジリデン、2-クロロベンジリデン、4-フルオロベンジリデン、3-フルオロベンジリデン、2-フルオロベンジリデンなどである。
「R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環」を表すR4およびR5の好ましい例はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンである。
「R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環」を表すR6およびR7の好ましい例は1,1-シクロプロパン-ジイル、1,1-シクロブタン-ジイル、1,1-シクロペンタン-ジイルおよび1,1-シクロへキサン-ジイルである。
本発明は一般式1の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、りんご酸、メチルスルホン酸、p−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩または一般式1の化合物が事実上酸性の場合はアルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等との塩を包含する。一般式1の化合物はまた双性イオン化合物の形態でも存在できる。
本発明は一般式1の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または、例えば、一般式1の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば、一般式1の化合物の結晶形、それらの塩、および溶媒和コンプレックスを包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
一般式1の化合物は1個または1個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形で調製することができる。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLC、結晶化等による混合物の分離により調製される。
本発明の好ましい化合物は一般式2の化合物である。
式中:
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、2位の置換基はC1-7-アルキルまたはアリール-C1-7-アルキルであり、6位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Xはアリール;アリール-C1-7-アルキル-;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-O-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;アリール-R8-CONR2-;R1-NR3CONR2-;またはR1-NR2CO-を表し;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、nが数1を表す場合、Zは水素、ヒドロキシルまたはR4-NR5CO-を表し;
nは数0または1を表し;
R1はアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
R2は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R3は水素またはC1-7-アルキルを表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R5は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチルを表すか;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R8は飽和炭素環を表す。
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、2位の置換基はC1-7-アルキルまたはアリール-C1-7-アルキルであり、6位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Xはアリール;アリール-C1-7-アルキル-;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-O-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;アリール-R8-CONR2-;R1-NR3CONR2-;またはR1-NR2CO-を表し;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、nが数1を表す場合、Zは水素、ヒドロキシルまたはR4-NR5CO-を表し;
nは数0または1を表し;
R1はアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
R2は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R3は水素またはC1-7-アルキルを表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R5は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチルを表すか;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R8は飽和炭素環を表す。
好ましい具体例では、また次のような形態が含まれる:医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
本発明はまた一般式25の化合物に関する:
式中:
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、2位の置換基はC1-7-アルキル、アリール-C1-7-アルキル、または(E)-2-アリール-エテン-1-イルであり、6位の置換基は水素またはC1-7-アルキルであり;
Xはアリール;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;R1-NR3CONR2-;R1-NR2CO-を表すか;またはXおよびZは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Yは-C(R4)(R5)(CH2)m-または-(CH2)mC(R4)(R5)-を表し;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R1-NR2CO-を表し;またはXがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、そしてnが数0を表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R1-NR2CO-、アリール、アリール-C1-7-アルキルを表し;
nは数0または1を表し;
mは数1または2を表し;
R1はアリール;C1-7-アルキル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R2およびR3は独立して水素;C1-7-アルキル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R5は水素;メチルを表し;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、2位の置換基はC1-7-アルキル、アリール-C1-7-アルキル、または(E)-2-アリール-エテン-1-イルであり、6位の置換基は水素またはC1-7-アルキルであり;
Xはアリール;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;R1-NR3CONR2-;R1-NR2CO-を表すか;またはXおよびZは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Yは-C(R4)(R5)(CH2)m-または-(CH2)mC(R4)(R5)-を表し;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R1-NR2CO-を表し;またはXがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、そしてnが数0を表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R1-NR2CO-、アリール、アリール-C1-7-アルキルを表し;
nは数0または1を表し;
mは数1または2を表し;
R1はアリール;C1-7-アルキル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R2およびR3は独立して水素;C1-7-アルキル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R5は水素;メチルを表し;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
一般式25の定義において、「アリール」なる用語は5員または6員の芳香族炭素環または縮合5-6、6-6芳香族環系からなる置換または非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味する。 好ましいアリール基は、例えば、2-フリル; 2-チエニル; フェニル; 2-メチルフェニル; 2-ビフェニル; 2-メトキシフェニル; 2-フェノキシフェニル; 2-クロロフェニル; 2-ブロモフェニル; 2-i-プロピルフェニル; 2-フルオロフェニル; 2-メチルスルホニルフェニル; 2-シアノフェニル; 2-トリフルオロメチルフェニル; 3-メチルフェニル; 3-ビフェニル; 3-フェノキシフェニル; 3-メトキシフェニル; 3-クロロフェニル; 3-ブロモフェニル; 3-フルオロフェニル; 3-シアノフェニル; 3-トリフルオロメチルフェニル; 3-カルボキシフェニル; 4-メチルフェニル; 4-エチルフェニル; 4-i-プロピルフェニル; 4-フェニルオキシフェニル; 4-トリフルオロメチルフェニル; 4-トリフルオロメトキシフェニル; 4-フェノキシフェニル; 4-シアノフェニル; 4-ヒドロキシフェニル; 4-アセチルアミノフェニル; 4-メタンスルホニルフェニル; 4-n-プロピルフェニル; 4-イソ-プロピルフェニル; 4-tert-ブチルフェニル; 4-n-ペンチルフェニル; 4-ビフェニル; 4-クロロフェニル; 4-ブロモフェニル; 4-ブロモ-2-エチルフェニル; 4-フルオロフェニル; 2,4-ジフルオロフェニル; 4-n-ブトキシフェニル; 2,6-ジメトキシフェニル; 3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル; 2-ピリジル; 3-ピリジル; 4-ピリジル; 1-ナフチル; 2-ナフチル; 4-(ピロール-1-イル)フェニル; 4-ベンゾイルフェニル; 5-ジメチルアミノナフチ-1-イル; 5-クロロ-3-メチルチオフェン-2-イル; 5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル; 3-(フェニルスルホニル)-チオフェン-2-イル; 2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1-2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル; 4-(3-クロロ-2-シアノフェニルオキシ)フェニル; 2-(5-ベンズアミドメチル)チオフェニル; 4,5-ジクロロチエン-2-イル; 5-キノリル-; 6-キノリル; 7-キノリル; 8-キノリル; (2-アセチルアミノ-4-メチル)チアゾール-5-イル; または 1-メチルイミダゾール-4-イルである。
一般式25の定義において 「C1-7-アルキル」なる用語は1乃至6個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を意味し、 好ましくは1乃至4個の炭素原子である。 好ましいC1-7-アルキル基の例はメチル、 エチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソ-ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 n-ヘキシル、 および n-ヘプチルである。
一般式25の定義において「飽和炭素環」なる用語は3乃至6個の炭素原子をもつ飽和炭素環アルキル基を意味する。 飽和炭素環の好ましい例はシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
一般式25の定義において 「アリール-C1-7-アルキル」なる用語は前記に定義したと同じ C1-7-アルキル基の水素原子の1つが前記に定義したと同じアリール基によって置き換えられたものを意味する。 アリール-C1-7-アルキル基の好ましい例は3-フェニルプロピル、 フェネチル、 ベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、 C1-7-アルキル、 C1-7-アルキルオキシ、 またはハロゲンで置換されたベンジルである。
ここに記載した化合物は、それらがウロテンシンIIの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンIIの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンIIまたはウロテインシII受容体の調節不全に関連した諸疾患の療法・治療および予防にも使用できる。
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤およびエアロゾルなどの経鼻形態であるいは坐剤などの経直腸形態で投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
これらの医薬組成物は、式1の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬品産業において通常用いられている無機および/または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ(でんぷん)またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類と組合せて含有することができる。
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪類、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース(蔗糖)、グルコースなどが用いられる。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製される。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類(脂肪類)、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製される。
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
一般式1の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬;ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬;ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬;シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬;ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬;ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬;ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬;メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬;ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬;ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬;および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での1日用量は、体重約70kgの成人1人当り約3mg〜約3gの間、好ましくは約5mg〜約1gの間、とくに好ましくは10mg〜300mgの間とすべきである。該用量を、1日当り等重量の1〜3回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
本発明の化合物の一般的な調製
一般式1の化合物は当業者に一般的に知られた方法を用い、下記に概略を示した一般的な反応順序に従って調製できる。 簡単かつ明瞭の理由のために、ときには、一般式1の化合物に導く可能な合成経路のほんのわずかを記載する。
一般式1の化合物は当業者に一般的に知られた方法を用い、下記に概略を示した一般的な反応順序に従って調製できる。 簡単かつ明瞭の理由のために、ときには、一般式1の化合物に導く可能な合成経路のほんのわずかを記載する。
一般式1の化合物の合成には、スキーム A 〜G に図示した一般的な合成経路を用いることができる。 スキームA〜Gに用いた一般的な基 Py、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 X、 Y、 Z、 n、 および m は、上記一般式1で示された定義を有する。用いられているその他の略語は実験項で定義されている。一般的な基 X およびZ は、ある例では、スキームA〜Gに図示された集合と矛盾するかもしれない、そこで保護基(PG)の使用を必要とするであろう。 保護基の使用は当業界においては周知である(たとえば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999年参照)。 この論述のため、このような保護基が代わりに使用できるものと想定されたい。
一般式1の化合物の調製 これらの化合物はスキームAに基いて調製される。
スキームAにおける一般構造式Iのアキラル、 ラセミ化合物、または鏡像異性的に純粋なアミンを一般構造式IIのイソシアネートと反応させると一般式1の化合物が得られる。あるいは、一般構造式Iのアミンを一般式IIIの尿素と反応させて一般式Iの化合物が得られる。あるいは、一般式Iのアミンを一般構造式IVのペンタフルオロフェニルカルバメートと反応させて一般式1の化合物が得られる。一般構造式IIのイソシアネート、一般構造式IIIの尿素、一般構造式IVのペンタフルオロフェニルカルバメートの調製は以下のスキームEに記載されている。一般構造式Iのアミンの調製は以下のスキームGに記載されている。
スキームAにおける一般構造式Iのアキラル、 ラセミ化合物、または鏡像異性的に純粋なアミンを一般構造式IIのイソシアネートと反応させると一般式1の化合物が得られる。あるいは、一般構造式Iのアミンを一般式IIIの尿素と反応させて一般式Iの化合物が得られる。あるいは、一般式Iのアミンを一般構造式IVのペンタフルオロフェニルカルバメートと反応させて一般式1の化合物が得られる。一般構造式IIのイソシアネート、一般構造式IIIの尿素、一般構造式IVのペンタフルオロフェニルカルバメートの調製は以下のスキームEに記載されている。一般構造式Iのアミンの調製は以下のスキームGに記載されている。
Y が -(CH 2 ) m C(R 6 )(R 7 )-の一般式1の化合物の調製. Y が -(CH2)mC(R6)(R7)- である一般式1の化合物はスキームBにもとづいて調製される。
スキームBにおける一般構造式Vの4-置換-ピペリジンおよび 3-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体、または光学活性体は市場から入手できるか、あるいは当業界において周知の方法により調製される。スキームBの一般構造式VIのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体は、以下のスキームFに基いて調製される。一般構造式VのピペリジンおよびピロリジンのN-アシル化は、一般構造式VIのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体を用い、DMFなどの極性溶媒中にEDCなどのカップリング試薬を化学量論量よりも少し過剰に存在させて一般構造式VIIのアミドを得ることにより達成される。THFなどの非プロトン性溶媒中にLiAlH4などの試薬を用いてアミドカルボニル基を選択的に還元すると、Yが-(CH2)mC(R6)(R7)-である一般式1の目的化合物が得られる。
スキームBにおける一般構造式Vの4-置換-ピペリジンおよび 3-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体、または光学活性体は市場から入手できるか、あるいは当業界において周知の方法により調製される。スキームBの一般構造式VIのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体は、以下のスキームFに基いて調製される。一般構造式VのピペリジンおよびピロリジンのN-アシル化は、一般構造式VIのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体を用い、DMFなどの極性溶媒中にEDCなどのカップリング試薬を化学量論量よりも少し過剰に存在させて一般構造式VIIのアミドを得ることにより達成される。THFなどの非プロトン性溶媒中にLiAlH4などの試薬を用いてアミドカルボニル基を選択的に還元すると、Yが-(CH2)mC(R6)(R7)-である一般式1の目的化合物が得られる。
R 6 および R 7 が Hである一般式1の化合物. これらの化合物はスキームCに図示する方法に基いて選択的に調製される。
スキーム C
スキームCの一般構造式 V の4-置換-ピペリジンおよび3-置換-ピロリジンのアキラル、 ラセミ体または光学活性体は、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により調製される。スキームCの一般構造式VIIIのハロアルキル尿素は以下のスキームEに基いて調製される。一般構造式VのピペリジンおよびピロリジンのN-アルキル化を一般構造式VIIIのハロアルキル尿素をテトラヒドロフランなどの極性溶媒中に用いてNaIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またNaHCO3 などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させて行なうことにより一般式1の目的化合物が得られる。
スキーム C
X が R 1 -SO 2 NR 2 -、 R 1 -CONR 2 -、 アリール-R 8 -CONR 2 - または R 1 -NR 2 CONR 3 - を表し、Z、 R 6 および R 7 がHを表す一般式1の化合物. これらの化合物はスキームDに図示される方法に基いて選択的に調製される。
スキームDの一般構造式IXのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性なカルバメートは、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により容易に調製される。一般構造式VIIIのハロアルキル尿素は以下のスキームEに基いて調製される。テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にNaIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またNaHCO3などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ一般構造式IXのカルバメートを一般構造式VIIIのハロアルキル尿素と反応させ、次いで酸性条件下、たとえば、ジオキサン中のHClか、あるいはCH2Cl2中のTFAと反応させることによりカルバメート基を除去する。
スキームDの一般構造式IXのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性なカルバメートは、市場で入手できるか、あるいは当業界で周知の方法により容易に調製される。一般構造式VIIIのハロアルキル尿素は以下のスキームEに基いて調製される。テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にNaIなどの沃化塩を化学量論量よりやや少なく、またNaHCO3などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ一般構造式IXのカルバメートを一般構造式VIIIのハロアルキル尿素と反応させ、次いで酸性条件下、たとえば、ジオキサン中のHClか、あるいはCH2Cl2中のTFAと反応させることによりカルバメート基を除去する。
その結果として得られるスキームDの一般構造式Xを、市場で入手できるかあるいは周知のスルホニルクロライド、イソシアネートまたは酸クロライドと反応させることにより、X が R1-SO2NR2-、 R1-CONR2-、 アリール-R8-CONR2- またはR1-NR2CONR3-を表し、Z、 R6 および R7 が Hを表す一般式1の化合物に変換させる。X が R1-NR3CONR2-を表し、 R3 が C1-7-アルキルかアリール-C1-7-アルキルを表し、 Z、 R6 および R7 が Hを表す一般式1の化合物は、 カルボニルジイミダゾール(CDI)などのカップリング試薬を化学量論量存在させ、一般構造式 X の化合物を市販から入手できるかあるいは当該技術において周知の方法によって調製される第二アミンと反応させることにより調製される。
スキーム A、 B、 C、 および Dで用いられる合成中間体. 上記一般式1で定義されたものと同じ基Pyを含む合成中間体はスキームEおよびFに図示される方法により得られる。
スキームEの一般構造式XIのカルボン酸は市場から入手できるか、あるいは周知の方法で調製される。ジフェニルホスホリルアジドと反応させるとアシルアジドが得られ、これがクルチウス転位を経て一般構造式IIのイソシアネートになり、その場で用いられる。一般構造式XIIの4-アミノピリジンは 市場で入手できるか、あるいは当該技術において周知の方法により調製される(たとえば 「A Convenient Preparation of 4-Pyridinamine Derivatives」, M. Malinowski, L.Kaczmarek, J. Prakt. Chem. (1988年) 330, 154-158頁参照)。一般構造式XIIの4-アミノピリジンを一般構造式IIのイソシアネートと反応させると一般構造式IIIの尿素が得られる。 あるいは、 一般構造式IIIの尿素は、一般構造式XIIの4-アミノピリジンとCDIなどのカップリング試薬とをTHFなどの非プロトン性溶媒中で還流温度で反応させることにより調製される。 あるいは、 一般構造式IVのペンタフルオロフェニル-カルバメートは一般構造式XIIの4-アミノピリジンと炭酸ジ(ペンタフルオロフェニル)とをTHFなどの非プロトン性溶媒中で室温で反応させることによって調製される。DIPEAなどの酸スカベンジャーを存在させて一般構造式IIのイソシアネートをハロプロピルアミン塩酸塩またはハロエチルアミン塩酸塩と反応させると、一般構造式VIIIの尿素が得られる。 あるいは、 テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式XIIの4-アミノピリジンをクロロエチルイソシアネートまたはクロロプロピルイソシアネートと反応させると一般構造式VIIIの尿素が得られる。
スキームEの一般構造式XIのカルボン酸は市場から入手できるか、あるいは周知の方法で調製される。ジフェニルホスホリルアジドと反応させるとアシルアジドが得られ、これがクルチウス転位を経て一般構造式IIのイソシアネートになり、その場で用いられる。一般構造式XIIの4-アミノピリジンは 市場で入手できるか、あるいは当該技術において周知の方法により調製される(たとえば 「A Convenient Preparation of 4-Pyridinamine Derivatives」, M. Malinowski, L.Kaczmarek, J. Prakt. Chem. (1988年) 330, 154-158頁参照)。一般構造式XIIの4-アミノピリジンを一般構造式IIのイソシアネートと反応させると一般構造式IIIの尿素が得られる。 あるいは、 一般構造式IIIの尿素は、一般構造式XIIの4-アミノピリジンとCDIなどのカップリング試薬とをTHFなどの非プロトン性溶媒中で還流温度で反応させることにより調製される。 あるいは、 一般構造式IVのペンタフルオロフェニル-カルバメートは一般構造式XIIの4-アミノピリジンと炭酸ジ(ペンタフルオロフェニル)とをTHFなどの非プロトン性溶媒中で室温で反応させることによって調製される。DIPEAなどの酸スカベンジャーを存在させて一般構造式IIのイソシアネートをハロプロピルアミン塩酸塩またはハロエチルアミン塩酸塩と反応させると、一般構造式VIIIの尿素が得られる。 あるいは、 テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式XIIの4-アミノピリジンをクロロエチルイソシアネートまたはクロロプロピルイソシアネートと反応させると一般構造式VIIIの尿素が得られる。
スキームFの一般構造式XIIIの2- または 3-イソシアナト-カルボン酸エステルは市場にて入手できるか、あるいは当該技術分野において周知の方法により調製される。一般構造式XIVのアミノ酸エステルは市場にて入手できるか、あるいは当該技術分野において周知の方法により調製される。テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で一般構造式XIIのアミンを一般構造式XIIIの2-または3-イソシアナト-カルボン酸エステルと反応させ、次いでHClなどの水性酸中で当該エステルを加水分解させると、一般構造式VIのカルボン酸が得られる。あるいは、 一般構造式IIのイソシアネートと一般構造式IIIの尿素とを一般構造式XIVのアミノ酸エステルと反応させ、 次いでHClなどの水性酸中でエステル加水分解させると、 一般構造式VIのカルボン酸が得られる。
一般構造式Iの合成中間体はスキーム Gに図示した方法により得られる。
スキーム Gにおける一般構造式Vのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性な4-置換-ピペリジンおよび3-置換-ピロリジンは、市場から入手できるか、あるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式XVIのケトンおよびアルデヒドは市場から入手できるかあるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式XVIのケトンおよびアルデヒドをアセトンシアノヒドリンなどのシアン化物イオンドナーの存在下で一般構造式V の4-置換-ピペリジンおよび3-置換-ピロリジンと反応させると一般構造式XVIIのピペリジンおよびピロリジン誘導体が得られる。
スキーム Gにおける一般構造式Vのアキラル、 ラセミ体または光学的に活性な4-置換-ピペリジンおよび3-置換-ピロリジンは、市場から入手できるか、あるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式XVIのケトンおよびアルデヒドは市場から入手できるかあるいは当業者に周知の方法により調製される。一般構造式XVIのケトンおよびアルデヒドをアセトンシアノヒドリンなどのシアン化物イオンドナーの存在下で一般構造式V の4-置換-ピペリジンおよび3-置換-ピロリジンと反応させると一般構造式XVIIのピペリジンおよびピロリジン誘導体が得られる。
あるいは、R6およびR7がHを表す場合、一般構造式XVIIの化合物は、DIPEAなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、一般構造式Vの化合物を市場から入手できるハロアセトニトリルまたは3-ハロプロピオニトリルでアルキル化することにより得られる。THFなどの極性非プロトン性溶媒中でLiAlH4などの還元剤を用いてシアノ基を完全に還元すると、Yが-C(R6)(R7)-CH2-である一般構造式Iの第一アミン中間体が得られる。DIBAL-Hなどの還元剤を用いて一般構造式XVIIの化合物のシアノ基を部分還元し、次いで水性加水分解すると一般構造式XIXのアルデヒドが得られる。ニトロメタン陰イオンによる縮合と続いての還元、たとえば触媒による水素添加により、Yが-C(R6)(R7)(CH2)2-である一般構造式1の第一アミン中間体が得られる。スキームGにおける一般構造式XVのハロアルキルカルバメートは、市場から入手できるか、当業者に周知の方法によって調製される。THFなどの極性溶媒中で、DIPEAなどの酸スカベンジャーを化学量論量より少し過剰に存在させて一般構造式Vのピペリジンおよびピロリジンを一般構造式XVのハロアルキルカルバメートでN-アルキル化すると一般構造式XXの化合物が得られる。その結果として得られるカルバメートを、当業者が周知の方法たとえばCH2Cl2などの溶媒中TFAで開裂すると、Yが-(CH2)mC(R6)(R7)-の一般構造式1の第一アミン誘導体中間生成物が得られる。一般構造式XVIIIの保護されたアミノ酸は、市場から入手できるか、当業者に周知の方法により調製される。たとえば、DMFなどの極性溶媒中にカルボジイミドなどのカップリング試薬を化学量論量よりやや過剰に存在させ、一般構造式Vのピペリジンとピロリジンを一般構造式XVIIIの化合物でN-アシル化すると、一般構造式XXIの化合物が得られる。LiAlH4などの試薬による還元と脱保護により一般構造式IのYが-(CH2)mC(R6)(R7)-の第一アミン中間体が得られる。
本発明の上述した一般記載を限定されない多数の実施例によりさらに述べる。
本発明の実施例
略号リスト:
AcOH 酢酸
aq. 水性の
9−BBN 9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BSA 牛血清アルブミン
cat. 触媒
CDI カルボニルジイミダゾール
DIBAL-H ジイソブチル水素化アルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
FC フラッシュ・クロマトグラフィ-
Fe(acac)3 鉄(III)3アセチルアセトネート
Hex ヘキサン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h-UII ヒトウロテンシンII
HV 高真空条件
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiAlH4 水素化リチウムアルミニウム
MeOH メタノール
min 分
MHz メガヘルツ
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaBHAc3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMP N-メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
ppm 100万分の1
PBS リン酸緩衝化食塩水
Pd(dppf)Cl2 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン錯体
PG 保護基
r.t. 室温
sat. 飽和の
SiO2 シリカゲル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
略号リスト:
AcOH 酢酸
aq. 水性の
9−BBN 9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BSA 牛血清アルブミン
cat. 触媒
CDI カルボニルジイミダゾール
DIBAL-H ジイソブチル水素化アルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
FC フラッシュ・クロマトグラフィ-
Fe(acac)3 鉄(III)3アセチルアセトネート
Hex ヘキサン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h-UII ヒトウロテンシンII
HV 高真空条件
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiAlH4 水素化リチウムアルミニウム
MeOH メタノール
min 分
MHz メガヘルツ
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaBHAc3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMP N-メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
ppm 100万分の1
PBS リン酸緩衝化食塩水
Pd(dppf)Cl2 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライド ジクロロメタン錯体
PG 保護基
r.t. 室温
sat. 飽和の
SiO2 シリカゲル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴50℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。LC−MSキャラクタリゼーションは、Finnigan HP1100プラットフォームを用い、ESIイオン化モードで、Navigator AQA 検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、寸法4.6×30mmのC18カラムで、0.5%のギ酸を含有する水中で6分間に2〜95%の勾配を示すCH3CNからなる移動相を用い、流速0.45mL/分で実施する。保持時間(tR)は分で表す。TLCは予め塗布したシリカゲル60F254ガラス支持プレート(メルク)を用いて実施する。MPLCは、順相SiO2-カラムとヘプタン-EtOAcからなる移動相か、あるいは逆相C18カラムと水-MeOHからなる移動相のいずれかを用いてラボマティック(Labomatic)プラットホーム上で実施する。分取HPLCは、バリアン/ギルソン(Varian/Gilson)プラットホーム上で、寸法21×60mmのC18カラムを用い、0.5%のギ酸を含有する水中で2〜95%のCH3CN勾配からなる移動相を用いて実施する。
A4.1. 4-[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル.
THF (100 mL)中に市場から入手できる4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル (5.58 g, 28 mmol)およびエチルアミン (THF中に2 M , 50 mL, 100 mmol)の混合物を室温で2 時間撹拌する。 NaBHAc3 (8.9 g, 42 mmol)を加え、該混合物を15 時間撹拌する。 該混合物を1 MのNaOH (100 mL)水溶液でクエンチし、室温で6時間撹拌する。 該混合物をCH2Cl2 (150 mL, 次いで 4 × 50 mL)で抽出し、一緒にした抽出物を1 MのNaOH (30 mL)水溶液で洗浄する。 有機相を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させる。 残留物をCH2Cl2 (100 mL) に溶かし、TEA (3 g, 30 mmol)、続いて4-メトキシ-塩化ベンゼンスルホニル(6.38 g, 30.9 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を0℃にて添加する。 この混合物を15 時間の間ずっと室温にまで温め、1 M のNaOH水溶液 (30 mL)でクエンチする。 相を分離させ、有機相を1 MのNaOH水溶液(30 mL)、 1 M のKHSO4 水溶液(2 × 30 mL)、およびNaClの飽和水溶液(30 mL)で洗浄する。 この有機相を乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発させる。 残留物をFC (SiO2, EtOAc-ヘプタン)で精製し、表題化合物を得る。
THF (100 mL)中に市場から入手できる4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル (5.58 g, 28 mmol)およびエチルアミン (THF中に2 M , 50 mL, 100 mmol)の混合物を室温で2 時間撹拌する。 NaBHAc3 (8.9 g, 42 mmol)を加え、該混合物を15 時間撹拌する。 該混合物を1 MのNaOH (100 mL)水溶液でクエンチし、室温で6時間撹拌する。 該混合物をCH2Cl2 (150 mL, 次いで 4 × 50 mL)で抽出し、一緒にした抽出物を1 MのNaOH (30 mL)水溶液で洗浄する。 有機相を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させる。 残留物をCH2Cl2 (100 mL) に溶かし、TEA (3 g, 30 mmol)、続いて4-メトキシ-塩化ベンゼンスルホニル(6.38 g, 30.9 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を0℃にて添加する。 この混合物を15 時間の間ずっと室温にまで温め、1 M のNaOH水溶液 (30 mL)でクエンチする。 相を分離させ、有機相を1 MのNaOH水溶液(30 mL)、 1 M のKHSO4 水溶液(2 × 30 mL)、およびNaClの飽和水溶液(30 mL)で洗浄する。 この有機相を乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発させる。 残留物をFC (SiO2, EtOAc-ヘプタン)で精製し、表題化合物を得る。
A4.2. N-エチル-4-メトキシ-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド.
CH2Cl2 (50 mL)中の4-[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル (11.1 g, 28 mmol)の溶液を0℃冷却し、TFA (40 mL)を加える。 この混合物を0℃で0.5 時間撹拌し、次いで蒸発させる。 残留物をCH2Cl2 (50 mL)に溶かし、 1 MのNaOH 水溶液(50 mL)を加える。 この混合物を15時間室温で撹拌し、 次に相を分離し、水性相をCH2Cl2 (4 × 30 mL)で抽出する。 一緒にした有機相を1MのNaOH水溶液(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
CH2Cl2 (50 mL)中の4-[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル (11.1 g, 28 mmol)の溶液を0℃冷却し、TFA (40 mL)を加える。 この混合物を0℃で0.5 時間撹拌し、次いで蒸発させる。 残留物をCH2Cl2 (50 mL)に溶かし、 1 MのNaOH 水溶液(50 mL)を加える。 この混合物を15時間室温で撹拌し、 次に相を分離し、水性相をCH2Cl2 (4 × 30 mL)で抽出する。 一緒にした有機相を1MのNaOH水溶液(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
下記の中間体を4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、エチルアミン、シクロプロピルアミンまたはn-プロピルアミン、および市場から入手できる塩化アリールスルホニルまたは塩化アリールアセチルから実施例A4に記載した方法を用いて調製する。
A12.1. 4-フェニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル.
CHCl3(100mL)中の市場から入手できる4-フェニル-4-カルボキシピペリジントルエンスルホン酸(7.55g,20mmol)、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.0g,20mmol)およびTEA(5mL,36mmol)の縣濁液を室温で48時間撹拌する。この混合物をCH2Cl2(100mL)で稀釈し、1MのNaOH水溶液(3×50mL)で抽出する。水性相をEt2O(2×50mL)で抽出し、6NのHCl水溶液で酸性(pH2)にしてCH2Cl2(4×50mL)で抽出する。一緒にしたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発して表題化合物を得る。
CHCl3(100mL)中の市場から入手できる4-フェニル-4-カルボキシピペリジントルエンスルホン酸(7.55g,20mmol)、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(5.0g,20mmol)およびTEA(5mL,36mmol)の縣濁液を室温で48時間撹拌する。この混合物をCH2Cl2(100mL)で稀釈し、1MのNaOH水溶液(3×50mL)で抽出する。水性相をEt2O(2×50mL)で抽出し、6NのHCl水溶液で酸性(pH2)にしてCH2Cl2(4×50mL)で抽出する。一緒にしたCH2Cl2抽出物を乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発して表題化合物を得る。
A12.2. 4-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル.
CHCl3(150mL)中の4-フェニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル(3.39g,10mmol)およびSOCl2(7mL,100mmol)の混合物を還流温度で3時間加熱する。溶媒と過剰のSOCl2を冷却トラップに蒸発させて残留物をCHCl3(50mL)中に溶解させる。この溶液を冷(0℃)CHCl3(100mL)中のメチルベンジルアミン(1.45g,12mmol)およびDIPEA(2mL,12mmol)の溶液に添加する。この混合物を室温で15時間撹拌し、Na2CO3飽和水溶液(50mL)でクエンチする。相を分離し、水性相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を1NのHCl水溶液(50mL)、NaCl飽和水溶液(50mL)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発する。残留物をFC(SiO2,ヘプタン-EtOAc)で精製して表題化合物を得る。
CHCl3(150mL)中の4-フェニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル(3.39g,10mmol)およびSOCl2(7mL,100mmol)の混合物を還流温度で3時間加熱する。溶媒と過剰のSOCl2を冷却トラップに蒸発させて残留物をCHCl3(50mL)中に溶解させる。この溶液を冷(0℃)CHCl3(100mL)中のメチルベンジルアミン(1.45g,12mmol)およびDIPEA(2mL,12mmol)の溶液に添加する。この混合物を室温で15時間撹拌し、Na2CO3飽和水溶液(50mL)でクエンチする。相を分離し、水性相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を1NのHCl水溶液(50mL)、NaCl飽和水溶液(50mL)で洗浄、乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発する。残留物をFC(SiO2,ヘプタン-EtOAc)で精製して表題化合物を得る。
A12.3. 4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
MeOH(200mL)中の4-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(4.4g,10mmol)およびPd-C(10%,400mg)の混合物を室温および大気圧で3時間水素化する。この混合物を濾過、蒸発する。残留物を逆相MPLCで精製し表題化合物を得る。
MeOH(200mL)中の4-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(4.4g,10mmol)およびPd-C(10%,400mg)の混合物を室温および大気圧で3時間水素化する。この混合物を濾過、蒸発する。残留物を逆相MPLCで精製し表題化合物を得る。
A14.1. 4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル.
NaHMDS(THF中に2M,148mmol,74mL,100mLに希釈)の溶液を-78℃で冷却し、THF(50mLの溶液)中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル(25.74g,100mmol)の溶液をゆっくり添加する。この混合物を-78℃で2時間撹拌し、ヨウ化メチル(7.5mL,120mmol)をTHF(60mL)中に溶かし、エノラートの冷溶液を加える。この混合物を室温で1時間撹拌し、HCl(1M,75mL)およびエーテル(200mL)でクエンチする。相を分離し、有機相をHCl(1M,2×50mL)およびNaOH(1M、2×50 mL)で洗浄する。 この有機相を乾燥 (Na2SO4)、 濾過および蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
NaHMDS(THF中に2M,148mmol,74mL,100mLに希釈)の溶液を-78℃で冷却し、THF(50mLの溶液)中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル(25.74g,100mmol)の溶液をゆっくり添加する。この混合物を-78℃で2時間撹拌し、ヨウ化メチル(7.5mL,120mmol)をTHF(60mL)中に溶かし、エノラートの冷溶液を加える。この混合物を室温で1時間撹拌し、HCl(1M,75mL)およびエーテル(200mL)でクエンチする。相を分離し、有機相をHCl(1M,2×50mL)およびNaOH(1M、2×50 mL)で洗浄する。 この有機相を乾燥 (Na2SO4)、 濾過および蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
A14.2. 4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジル エステル.
4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル(2.71g,10mmol)を6MのHCl水溶液 (20 mL)と共に95 ℃で 2日間加熱する。 この混合物を冷却し、 33% のNaOH水溶液 (氷浴冷却)で塩基性にし、エーテル(2 × 50 mL)で抽出する。 NaH2PO4のスパチュラを加え、 次いで濃HCl水溶液でpH7 に調節し、 CH2Cl2 (50 容量%)を加え、この混合物を0℃で冷却する。 炭酸ベンジル エステル 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステル (1.508 g, 5 mmol)を激しく撹拌した二相系に添加し、この混合物を2時間撹拌する。NaOH水溶液 (1M)でpH14に調節し、相を分離する。 水性相をCH2Cl2 (2 × 50 mL)で抽出し、有機抽出物を捨てる。 pHを2に調節し、この混合物をCHCl3 (4 × 50 mL)で抽出する。 有機抽出物を乾燥 (Na2SO4)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル(2.71g,10mmol)を6MのHCl水溶液 (20 mL)と共に95 ℃で 2日間加熱する。 この混合物を冷却し、 33% のNaOH水溶液 (氷浴冷却)で塩基性にし、エーテル(2 × 50 mL)で抽出する。 NaH2PO4のスパチュラを加え、 次いで濃HCl水溶液でpH7 に調節し、 CH2Cl2 (50 容量%)を加え、この混合物を0℃で冷却する。 炭酸ベンジル エステル 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステル (1.508 g, 5 mmol)を激しく撹拌した二相系に添加し、この混合物を2時間撹拌する。NaOH水溶液 (1M)でpH14に調節し、相を分離する。 水性相をCH2Cl2 (2 × 50 mL)で抽出し、有機抽出物を捨てる。 pHを2に調節し、この混合物をCHCl3 (4 × 50 mL)で抽出する。 有機抽出物を乾燥 (Na2SO4)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
A14.3. 4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
実施例 A12に記載した方法を用いて4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジル エステルおよびベンジルメチルアミンから化合物を調製する。
実施例 A12に記載した方法を用いて4-メチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノベンジル エステルおよびベンジルメチルアミンから化合物を調製する。
実施例 A14に記載した方法を用い、ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル エステル 4-エチル エステル、 市場から入手できるヨウ化アルキル、市場から入手できるアミンから下記の中間体を調製する。
A18. 3,3-ジフェニル-ピロリジン.
THF (50 mL) 中のLiAlH4 (560 mg, 14.75 mmol)の縣濁物を0℃で冷却し、THF (20 mL)中の4-ブロモ-2,2-ジフェニルブチロニトリル (1.50 g, 5 mmol)の溶液をゆっくり加える。 この混合物を室温で15 時間撹拌し、 MeOHおよびNaHCO3 で注意深くクエンチし濾過する。 濾液を蒸発させ、 残留物をCH2Cl2 (100 mL)に取り出し、Na2CO3飽和水溶液(50 mL)で洗浄する。 水性相をCH2Cl2 (2 × 50 mL)で再抽出し、一緒に合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させる。 残留物を逆相 MPLC で精製して表題化合物を得る。
中間体の調製. 実施例 B.
B1. 2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-エタンアミン.
この物質は市販品から入手できる。
B1. 2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-エタンアミン.
この物質は市販品から入手できる。
B2.1. (2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸のtert-ブチル エステル.
1 N のNaOH水溶液(200 mL)に、MeOH (400 mL) を添加し、得られた溶液を20 ℃に冷却する。 2-ブロモエチルアミン 臭化水素酸塩 (25.0 g, 122 mmol) を一度に加え、 続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(26.6 g, 122 mmol)を加える。 この反応混合物を2.5 時間撹拌する。 MeOH をロータリーエバポレータで取り除き、 縣濁液をCH2Cl2 (2 × 175 mL)で抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を5%のクエン酸水溶液(300 mL)で抽出、 乾燥 (MgSO4)、 濾過、 蒸発して表題化合物を得る。
1 N のNaOH水溶液(200 mL)に、MeOH (400 mL) を添加し、得られた溶液を20 ℃に冷却する。 2-ブロモエチルアミン 臭化水素酸塩 (25.0 g, 122 mmol) を一度に加え、 続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(26.6 g, 122 mmol)を加える。 この反応混合物を2.5 時間撹拌する。 MeOH をロータリーエバポレータで取り除き、 縣濁液をCH2Cl2 (2 × 175 mL)で抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物を5%のクエン酸水溶液(300 mL)で抽出、 乾燥 (MgSO4)、 濾過、 蒸発して表題化合物を得る。
B2.2. (2-{4-[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル.
THF (30 mL)中のN-エチル-4-メトキシ-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 A4., 1.19 g, 4 mmol)、 (2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル (1.12 g, 5.0 mmol)および DIPEA (650 mg, 5 mmol)の混合物を還流温度で15 時間加熱する。 この溶液をEt2O (150 mL)に注ぎ、Na2CO3 の飽和水溶液(2 × 50 mL)およびNaClの飽和水溶液 (30 mL)で抽出し、 乾燥 (Na2SO4)、 濾過および蒸発する。残留物を 逆相MPLCで精製して表題化合物を得る。
THF (30 mL)中のN-エチル-4-メトキシ-N-ピペリジン-4-イル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 A4., 1.19 g, 4 mmol)、 (2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル (1.12 g, 5.0 mmol)および DIPEA (650 mg, 5 mmol)の混合物を還流温度で15 時間加熱する。 この溶液をEt2O (150 mL)に注ぎ、Na2CO3 の飽和水溶液(2 × 50 mL)およびNaClの飽和水溶液 (30 mL)で抽出し、 乾燥 (Na2SO4)、 濾過および蒸発する。残留物を 逆相MPLCで精製して表題化合物を得る。
B2.3. N-[1-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-N-エチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
実施例 A4.2に記載した方法を用いて、(2-{4-[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
実施例 A4.2に記載した方法を用いて、(2-{4-[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
実施例 B2に記載した方法を用い、実施例A2.〜A12.および(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例 B2.1.)から下記の中間体を調製する。
B9.1. (2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジル エステル.
CH2Cl2 (150 mL)中に、2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(15 g, 73 mmol)およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-スクシンイミド(15.5 g, 62 mmol)を0℃で縣濁させる。 TEA (9 mL, 65 mmol)を0℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。 1時間後この混合物を0.5MのKHSO4 水溶液(50 mL)およびNaCl飽和水溶液 (50 mL)で洗浄し、 有機相を乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発して表題化合物を得る。
CH2Cl2 (150 mL)中に、2-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(15 g, 73 mmol)およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)-スクシンイミド(15.5 g, 62 mmol)を0℃で縣濁させる。 TEA (9 mL, 65 mmol)を0℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。 1時間後この混合物を0.5MのKHSO4 水溶液(50 mL)およびNaCl飽和水溶液 (50 mL)で洗浄し、 有機相を乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発して表題化合物を得る。
B9.2. [2-(3,3-ジフェニル-ピロリジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル.
(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.10 g, 4.26 mmol)、 3,3-ジフェニル-ピロリジン(実施例 A18, 836 mg, 3.75 mmol)およびDIPEA (1.0 mL 5.7 mmol)をTHF (20 mL)中に溶かし、還流温度で15時間撹拌する。 この混合物をNa2CO3 (50 mL)でクエンチし、CH2Cl2 (3 × 50 mL)で抽出する。有機抽出物をNa2CO3 飽和水溶液(30 mL)で洗浄、 乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発する。 残留物をFC (SiO2, EtOAc-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.10 g, 4.26 mmol)、 3,3-ジフェニル-ピロリジン(実施例 A18, 836 mg, 3.75 mmol)およびDIPEA (1.0 mL 5.7 mmol)をTHF (20 mL)中に溶かし、還流温度で15時間撹拌する。 この混合物をNa2CO3 (50 mL)でクエンチし、CH2Cl2 (3 × 50 mL)で抽出する。有機抽出物をNa2CO3 飽和水溶液(30 mL)で洗浄、 乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発する。 残留物をFC (SiO2, EtOAc-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
B9.3. 2-(3,3-ジフェニル-ピロリジン-1-イル)-エチルアミン.
[2-(3,3-ジフェニル-ピロリジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル (1.44 g, 3.6 mmol)をMeOH (50 mL)中に溶解し、Pd-C (10%, 150 mg)を添加する。 この混合物を水素雰囲気下で15時間撹拌する。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発して表題化合物を得る。
[2-(3,3-ジフェニル-ピロリジン-1-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジル エステル (1.44 g, 3.6 mmol)をMeOH (50 mL)中に溶解し、Pd-C (10%, 150 mg)を添加する。 この混合物を水素雰囲気下で15時間撹拌する。 この混合物を濾過し、濾液を蒸発して表題化合物を得る。
実施例 B9に記載した方法を用い、実施例 A14.〜A18および(2-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(実施例 B9.1.)から下記の中間体を調製する。
C1.1. 2,6-ジメチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド.
ルチジン-N-オキシド (19 g, 155 mmol)を0℃で冷却し、0℃でH2SO4をHNO3 に添加して調製した発煙HNO3 (100 %, 37.5 mL)および濃H2SO4 (95-97%, 52.5 mL)の混合物をゆっくり添加する。 この混合物を80℃で3時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(500 mL)に注意深く注入する。白色沈殿物が形成し、これを濾過する。 沈殿物をCH2Cl2 (100 mL)中に溶かし、濾液をCH2Cl2 (4× 75 mL)で抽出する。 この有機抽出物を溶解させた沈殿物と一緒に合わせ、NaCl飽和水溶液 (2 × 75 mL)で洗浄、 乾燥(Na2SO4)、 濾過、および蒸発して表題化合物を得る。
ルチジン-N-オキシド (19 g, 155 mmol)を0℃で冷却し、0℃でH2SO4をHNO3 に添加して調製した発煙HNO3 (100 %, 37.5 mL)および濃H2SO4 (95-97%, 52.5 mL)の混合物をゆっくり添加する。 この混合物を80℃で3時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(500 mL)に注意深く注入する。白色沈殿物が形成し、これを濾過する。 沈殿物をCH2Cl2 (100 mL)中に溶かし、濾液をCH2Cl2 (4× 75 mL)で抽出する。 この有機抽出物を溶解させた沈殿物と一緒に合わせ、NaCl飽和水溶液 (2 × 75 mL)で洗浄、 乾燥(Na2SO4)、 濾過、および蒸発して表題化合物を得る。
C1.2. 2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン.
2,6-ジメチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド (9.62 g, 57 mmol)をAcOH (300 mL)に溶かし、Fe (粉体, 29 g) を加える。 この混合物を100℃で1時間撹拌する。 この混合物を室温にまで冷却し濾過する。 濾過ケーキをAcOHで完全に洗浄してから捨てる。 濾液を蒸発し、 水 (100 mL)で稀釈し、 NaOH (1 M, 100 mL)で塩基性にし、 形成した沈殿物を濾過し濾液をCHCl3 (10 × 50 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発させる。 残留物をヘプタン-CHCl3 から結晶化して表題化合物を得る。
2,6-ジメチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド (9.62 g, 57 mmol)をAcOH (300 mL)に溶かし、Fe (粉体, 29 g) を加える。 この混合物を100℃で1時間撹拌する。 この混合物を室温にまで冷却し濾過する。 濾過ケーキをAcOHで完全に洗浄してから捨てる。 濾液を蒸発し、 水 (100 mL)で稀釈し、 NaOH (1 M, 100 mL)で塩基性にし、 形成した沈殿物を濾過し濾液をCHCl3 (10 × 50 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発させる。 残留物をヘプタン-CHCl3 から結晶化して表題化合物を得る。
C1.3. 1,3-ビス-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン (1.22 g, 10 mmol)を無水ジオキサン(30 mL)に溶かし 、CDI (891 mg, 5.5 mmol)を加える。 この混合物を80℃で1 時間加熱する。 CDI (160 mg)をさらに加え、撹拌を15時間続ける。 この混合物を蒸発し、FC (SiO2, EtOAc-MeOH)で精製して表題化合物を得る。
2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン (1.22 g, 10 mmol)を無水ジオキサン(30 mL)に溶かし 、CDI (891 mg, 5.5 mmol)を加える。 この混合物を80℃で1 時間加熱する。 CDI (160 mg)をさらに加え、撹拌を15時間続ける。 この混合物を蒸発し、FC (SiO2, EtOAc-MeOH)で精製して表題化合物を得る。
C2.1. 2-メチル-6-(E)-スチリル-イソニコチン酸.
CH3CN-H2O (3:1, 10 mL)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 (171.6 mg, 1 mmol)、 (E)-2-フェニル-エタンボロン酸(180.0 mg, 1.2 mmol)、 K2CO3 (414 mg)、 Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (27 mg)の縣濁物をアルゴン雰囲気下90℃で15時間撹拌する。 この溶液を室温にまで冷却し、塩酸水溶液(2 M, 1.5 mL)を加えてpH3に調節する。 この混合物を蒸発して乾燥させ、逆相MPLC で精製し表題化合物を得る。
CH3CN-H2O (3:1, 10 mL)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 (171.6 mg, 1 mmol)、 (E)-2-フェニル-エタンボロン酸(180.0 mg, 1.2 mmol)、 K2CO3 (414 mg)、 Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (27 mg)の縣濁物をアルゴン雰囲気下90℃で15時間撹拌する。 この溶液を室温にまで冷却し、塩酸水溶液(2 M, 1.5 mL)を加えてpH3に調節する。 この混合物を蒸発して乾燥させ、逆相MPLC で精製し表題化合物を得る。
C2.2. 2-メチル-6-(E)-スチリル-イソニコチノイルアジド.
DMF (5 mL)中の2-メチル-6-(E)-スチリル-イソニコチン酸 (214 mg, 0.89 mmol)の溶液に、0℃でTEA (0.21 mL, 1.5 mmol)を加え、さらにDPPA (366 mg, 1.33 mmol)をゆっくり(30分)加える。 この反応混合物を0℃で0.5時間、室温で0.5時間撹拌する。 反応を氷 (20 g) でクエンチし、Et2O (6 × 30 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3 (2 × 15 mL)および水 (2 × 10 mL)で続けて洗浄し、 加熱せずに真空中で蒸発させる。 残留物をFC (SiO2, EtOAc-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
DMF (5 mL)中の2-メチル-6-(E)-スチリル-イソニコチン酸 (214 mg, 0.89 mmol)の溶液に、0℃でTEA (0.21 mL, 1.5 mmol)を加え、さらにDPPA (366 mg, 1.33 mmol)をゆっくり(30分)加える。 この反応混合物を0℃で0.5時間、室温で0.5時間撹拌する。 反応を氷 (20 g) でクエンチし、Et2O (6 × 30 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3 (2 × 15 mL)および水 (2 × 10 mL)で続けて洗浄し、 加熱せずに真空中で蒸発させる。 残留物をFC (SiO2, EtOAc-ヘプタン)で精製して表題化合物を得る。
C2.3. 4-イソシアナト-2-メチル-6-(E)-スチリル-ピリジン.
2-メチル-6-(E)-スチリル-イソニコチノイルアジド (79.9 mg, 0.3 mmol)を無水トルエン (4 mL) に溶かし、還流温度で2時間加熱する。 得られた表題化合物の溶液をさらに精製すること無しに進める。
2-メチル-6-(E)-スチリル-イソニコチノイルアジド (79.9 mg, 0.3 mmol)を無水トルエン (4 mL) に溶かし、還流温度で2時間加熱する。 得られた表題化合物の溶液をさらに精製すること無しに進める。
実施例 C2に記載した方法を用いて、2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 または2-クロロ-イソニコチン酸および市場から入手できるボロン酸から下記の中間体を調製する。
C7.1. 2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸tert-ブチル エステル.
N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert.-ブチル-アセタール (19 mL, 80 mmol)を、無色トルエン (100 mL)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 (3.40 g, 19.8 mmol)の熱 (65℃, フラスコ温度) 縣濁物に、40分間にわたり添加する。透明なオレンジ色の溶液を80℃で48時間撹拌し、 室温にまで冷却し. トルエン (100 mL)で希釈する。 この溶液を水(2 × 40 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(3 × 30 mL)およびNaCl飽和水溶液 (25 mL)で洗浄、 乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発する。 残留物をFC (SiO2, CH2Cl2-MeOH)で精製し表題化合物を得る。
N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert.-ブチル-アセタール (19 mL, 80 mmol)を、無色トルエン (100 mL)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 (3.40 g, 19.8 mmol)の熱 (65℃, フラスコ温度) 縣濁物に、40分間にわたり添加する。透明なオレンジ色の溶液を80℃で48時間撹拌し、 室温にまで冷却し. トルエン (100 mL)で希釈する。 この溶液を水(2 × 40 mL)、NaHCO3 飽和水溶液(3 × 30 mL)およびNaCl飽和水溶液 (25 mL)で洗浄、 乾燥(Na2SO4)、 濾過および蒸発する。 残留物をFC (SiO2, CH2Cl2-MeOH)で精製し表題化合物を得る。
C7.2. 2-エチル-6-メチル-イソニコチン酸.
Et2O (10 mL) 中のエチル臭化マグネシウム (臭化エチル(392 mg, 3.6 mmol)とマグネシウム (83 mg, 3.4 mmol)から調製された新鮮なもの)の溶液を冷却(-40℃)し、THF (60 mL)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸tert-ブチルエステル(0.76 g, 3.34 mmol)、 Fe(acac)3 (21.2 mg, 0.06 mmol)およびNMP(0.6 mL)の溶液を機械的に撹拌する。 この混合物を0.5時間中室温に温め、 Et2O (150 mL)で稀釈し、KHSO4 水溶液(1 M, 40 mL)でクエンチする。 相を分離し水性層をEt2O (2 × 50 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)、 濾過および蒸発させる。 残留物を逆相MPLCで精製する。 得られた2-エチル-6-メチル-イソニコチン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2 (10 mL)に溶解させる。 TFA (10 mL)を加え、この混合物を室温で0.5時間撹拌させる。 この混合物を蒸発させ残留物を高真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
Et2O (10 mL) 中のエチル臭化マグネシウム (臭化エチル(392 mg, 3.6 mmol)とマグネシウム (83 mg, 3.4 mmol)から調製された新鮮なもの)の溶液を冷却(-40℃)し、THF (60 mL)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸tert-ブチルエステル(0.76 g, 3.34 mmol)、 Fe(acac)3 (21.2 mg, 0.06 mmol)およびNMP(0.6 mL)の溶液を機械的に撹拌する。 この混合物を0.5時間中室温に温め、 Et2O (150 mL)で稀釈し、KHSO4 水溶液(1 M, 40 mL)でクエンチする。 相を分離し水性層をEt2O (2 × 50 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)、 濾過および蒸発させる。 残留物を逆相MPLCで精製する。 得られた2-エチル-6-メチル-イソニコチン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2 (10 mL)に溶解させる。 TFA (10 mL)を加え、この混合物を室温で0.5時間撹拌させる。 この混合物を蒸発させ残留物を高真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
C7.3. 2-エチル-6-メチル-イソニコチノイルアジド.
実施例 C2.2に記載した方法を用いて2-エチル-6-メチル-イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
実施例 C2.2に記載した方法を用いて2-エチル-6-メチル-イソニコチン酸から表題化合物を調製する。
C7.4. 2-エチル-4-イソシアナト-6-メチル-ピリジン.
実施例 C2.3に記載した方法を用いて、2-エチル-6-メチル-イソニコチノイルアジドから 表題化合物を調製する。
実施例 C2.3に記載した方法を用いて、2-エチル-6-メチル-イソニコチノイルアジドから 表題化合物を調製する。
実施例 C7に記載した方法を用いて、2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸および市場から入手できる臭化アルキルから下記の中間体を調製する。
C10. 4-イソシアナト-2,6-ジエチル-ピリジン.
実施例 C7に記載した方法を用いて、2,6-ジクロロ-イソニコチン酸tert-ブチルエステル(実施例 C7.1の方法に基いて2,6-ジクロロ-イソニコチン酸から調製 )および2.2当量の臭化エチルから表題化合物を調製する。
C12. (2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル.
THF(30 mL) 中の2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン(実施例 C1.2., 1.23 g, 10 mmol)の溶液をTHF(10 mL)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (3.94 g, 10 mmol)の冷却溶液(-10℃)にゆっくり添加する。 この混合物を室温で48時間撹拌し、表題化合物の溶液を次のカップリング試薬のストック溶液として使用する。
C13.1. 2-エチル-6-メチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド.
2-エチル-6-メチルピリジン(22.2 g, 183 mmol) をCHCl3 (250 mL)に溶かし、3-クロロ過安息香酸(49.7 g, 201.6 mmol)を少量ずつ加える。 この混合物を15時間撹拌してから蒸発させる。 残留物をエーテル(250 mL)に溶かし、NaOH水溶液 (1M, 6 × 100 mL)で洗浄する。 有機相を乾燥(MgSO4)、 濾過および蒸発させて未精製のN-オキシドを得る。
このN-オキシドを、0℃でH2SO4 を HNO3 に加えて調製した発煙 HNO3 (100 %, 40.6 mL)および濃H2SO4 (95-97%, 55.4 mL)の冷(0℃)混合物にゆっくりと加える。 この混合物を80℃で1時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(400 mL)に注意深く注ぐ。 この混合物をCH2Cl2 (100 mL)で稀釈し、 相を分離し、水性相をCH2Cl2 (4× 75 mL)で抽出する。 有機抽出物をNaClの飽和水溶液 (2 × 75 mL)で洗浄し、 乾燥 (Mg2SO4)、 濾過および蒸発させて表題化合物を得る。
2-エチル-6-メチルピリジン(22.2 g, 183 mmol) をCHCl3 (250 mL)に溶かし、3-クロロ過安息香酸(49.7 g, 201.6 mmol)を少量ずつ加える。 この混合物を15時間撹拌してから蒸発させる。 残留物をエーテル(250 mL)に溶かし、NaOH水溶液 (1M, 6 × 100 mL)で洗浄する。 有機相を乾燥(MgSO4)、 濾過および蒸発させて未精製のN-オキシドを得る。
このN-オキシドを、0℃でH2SO4 を HNO3 に加えて調製した発煙 HNO3 (100 %, 40.6 mL)および濃H2SO4 (95-97%, 55.4 mL)の冷(0℃)混合物にゆっくりと加える。 この混合物を80℃で1時間加熱する。 冷却した混合物を氷水(400 mL)に注意深く注ぐ。 この混合物をCH2Cl2 (100 mL)で稀釈し、 相を分離し、水性相をCH2Cl2 (4× 75 mL)で抽出する。 有機抽出物をNaClの飽和水溶液 (2 × 75 mL)で洗浄し、 乾燥 (Mg2SO4)、 濾過および蒸発させて表題化合物を得る。
C13.2. 2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イルアミン.
2-エチル-6-メチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド (27.65 g, 151.8 mmol)をAcOH (330 mL)に溶かし、Fe (粉末, 33.9 g) を加える。 この混合物を100℃で1時間撹拌する。この混合物を室温にまで冷却し、濾過する。 濾過ケーキをAcOHで完全に洗浄し、捨てる。 濾液を蒸発させ、 水 (100 mL)で稀釈し、NaOH (1 M, 100 mL)で塩基性(pH >10) にし、 形成した沈殿物を濾過し、濾液をCH2Cl2 (10 × 75 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)、 濾過、蒸発して表題化合物を得る。
2-エチル-6-メチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド (27.65 g, 151.8 mmol)をAcOH (330 mL)に溶かし、Fe (粉末, 33.9 g) を加える。 この混合物を100℃で1時間撹拌する。この混合物を室温にまで冷却し、濾過する。 濾過ケーキをAcOHで完全に洗浄し、捨てる。 濾液を蒸発させ、 水 (100 mL)で稀釈し、NaOH (1 M, 100 mL)で塩基性(pH >10) にし、 形成した沈殿物を濾過し、濾液をCH2Cl2 (10 × 75 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)、 濾過、蒸発して表題化合物を得る。
C13.3. (2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニル エステル.
THF (25 mL) 中の2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イルアミン(1.33 g, 9.8 mmol)の溶液を、THF (10 mL)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (3.99 g, 10.1 mmol)の溶液にゆっくり加える。 この混合物を室温で48時間撹拌し、表題化合物 の溶液を次のカップリング反応用ストック溶液として用いる。
THF (25 mL) 中の2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イルアミン(1.33 g, 9.8 mmol)の溶液を、THF (10 mL)中のビス(ペンタフルオロフェニル)炭酸塩 (3.99 g, 10.1 mmol)の溶液にゆっくり加える。 この混合物を室温で48時間撹拌し、表題化合物 の溶液を次のカップリング反応用ストック溶液として用いる。
中間体の調製. 実施例 D.
D1. 1-(2-クロロ-エチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルアミン (実施例 C1.2., 1.22 g, 10 mmol)を無水THF (30 mL)に溶かし、1-クロロ-2-イソシアナト-エタン (1.06 g, 10 mmol)を加える。 この混合物を室温で15時間撹拌する。 この混合物を蒸発させ、残留物をMPLCで精製して表題化合物を得る。
D1. 1-(2-クロロ-エチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
実施例 D1に記載した方法を用い、2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルアミンまたは2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イルアミン(実施例 C13.2.)および1-クロロ-2-イソシアナト-エタンから下記の中間体を調製する。
D3. [3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-酢酸.
D3.1. 2-メチル-ピリジン-4-イルアミン.
この物質は、実施例 C1.2について記載した方法を用い市場から入手できる2-メチル-4-ニトロ-ピリジン1-オキシドから調製される.
この物質は、実施例 C1.2について記載した方法を用い市場から入手できる2-メチル-4-ニトロ-ピリジン1-オキシドから調製される.
D3.2. [3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-酢酸.
2-メチル-ピリジン-4-イルアミン (1.08 g, 10 mmol)を無水THF (30 mL)に溶かし、イソシアナト酢酸エチルエステル (1.29 g, 10 mmol)を加える.この混合物を室温で15時間撹拌する.この混合物を蒸発させ6NのHCl水溶液 (20 mL)を加える. この混合物を50℃で6 時間撹拌し、 蒸発し、残留物を逆相MPLCで精製して表題化合物を得る.
2-メチル-ピリジン-4-イルアミン (1.08 g, 10 mmol)を無水THF (30 mL)に溶かし、イソシアナト酢酸エチルエステル (1.29 g, 10 mmol)を加える.この混合物を室温で15時間撹拌する.この混合物を蒸発させ6NのHCl水溶液 (20 mL)を加える. この混合物を50℃で6 時間撹拌し、 蒸発し、残留物を逆相MPLCで精製して表題化合物を得る.
実施例 E1.1. 4-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル エステル.
ジオキサン(全量100 mL)中の市場から入手できる4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (4.67 g, 20 mmol)およびメチルアミン (EtOH中に8 M, 12.5 mL, 100 mmol)の混合物を室温で15分撹拌する。 NaBHAc3 (6.4 g, 30 mmol)を加え、この混合物を15時間撹拌する。 この混合物を1 MのNaOH水溶液 (30 mL)でクエンチし、室温で30分間撹拌する。 この混合物を水(50 mL)で稀釈し、CH2Cl2 (3 × 75 mL)で抽出する。 有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発する。 残留物をエーテル(200 mL)およびTEA (1.4 mL, 10 mmol)に溶かし、続いて、 エーテル(10 mL)中の二炭酸ジ-tert.ブチル(3.82 g, 17.5 mmol)の溶液を加える。 この混合物を室温で15時間撹拌し、1 MのNaOH水溶液 (30 mL)でクエンチする。 相を分離し、有機相を1 MのNaOH水溶液 (30 mL)、 1 MのKHSO4 水溶液(2 × 30 mL)およびNaClの飽和水溶液 (30 mL)で洗浄する。 有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
ジオキサン(全量100 mL)中の市場から入手できる4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (4.67 g, 20 mmol)およびメチルアミン (EtOH中に8 M, 12.5 mL, 100 mmol)の混合物を室温で15分撹拌する。 NaBHAc3 (6.4 g, 30 mmol)を加え、この混合物を15時間撹拌する。 この混合物を1 MのNaOH水溶液 (30 mL)でクエンチし、室温で30分間撹拌する。 この混合物を水(50 mL)で稀釈し、CH2Cl2 (3 × 75 mL)で抽出する。 有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発する。 残留物をエーテル(200 mL)およびTEA (1.4 mL, 10 mmol)に溶かし、続いて、 エーテル(10 mL)中の二炭酸ジ-tert.ブチル(3.82 g, 17.5 mmol)の溶液を加える。 この混合物を室温で15時間撹拌し、1 MのNaOH水溶液 (30 mL)でクエンチする。 相を分離し、有機相を1 MのNaOH水溶液 (30 mL)、 1 MのKHSO4 水溶液(2 × 30 mL)およびNaClの飽和水溶液 (30 mL)で洗浄する。 有機相を乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
実施例 E1.2. メチル-ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル.
MeOH (150 mL)中の4-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (17.5 mmol)およびPd-C (10%, 500 mg)の混合物を大気圧下室温で15時間水素添加する。 この混合物を濾過、蒸発させる。 残留物をCH2Cl2 (100 mL) に溶解し、1 MのNaOH水溶液 (50 mL)を添加する。 この混合物を室温で6時間撹拌し、次いで相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3 × 50 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
MeOH (150 mL)中の4-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (17.5 mmol)およびPd-C (10%, 500 mg)の混合物を大気圧下室温で15時間水素添加する。 この混合物を濾過、蒸発させる。 残留物をCH2Cl2 (100 mL) に溶解し、1 MのNaOH水溶液 (50 mL)を添加する。 この混合物を室温で6時間撹拌し、次いで相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3 × 50 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させて表題化合物を得る。
実施例 E1.3. (1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチル エステル.
THF(30 mL)中のメチル-ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチル エステル (3.57 g, 16.7 mmol)、 NaHCO3 (6.7 g, 79 mmol)、 NaI (1.5 g, 10 mmol) および1-(2-クロロ-エチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 D1, 2.14 g 9.4 mmol)の縣濁物を 50℃で14日間撹拌する。 この混合物をNa2CO3 (50 mL)でクエンチし、CH2Cl2 (5 × 50 mL)で抽出する。 有機抽出物をNa2CO3 飽和水溶液(30 mL)で洗浄し、 乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させる。 残留物をFCで精製し表題化合物を得る。
THF(30 mL)中のメチル-ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチル エステル (3.57 g, 16.7 mmol)、 NaHCO3 (6.7 g, 79 mmol)、 NaI (1.5 g, 10 mmol) および1-(2-クロロ-エチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 D1, 2.14 g 9.4 mmol)の縣濁物を 50℃で14日間撹拌する。 この混合物をNa2CO3 (50 mL)でクエンチし、CH2Cl2 (5 × 50 mL)で抽出する。 有機抽出物をNa2CO3 飽和水溶液(30 mL)で洗浄し、 乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させる。 残留物をFCで精製し表題化合物を得る。
実施例 E1.4. 1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[2-(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-尿素.
実施例 A4.2に記載した方法を用い、(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
実施例 A4.2に記載した方法を用い、(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから表題化合物を調製する。
実施例E1に記載した方法を使用し、下記の中間体を調製する。実施例 E1.1 の方法に基き、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルをエチルアミン (THF中に2M )またはシクロプロピルアミンで還元アミノ化してピペリジンを得る。 実施例 E1.2.の方法により得られる保護されたピペリジンの1-(2-クロロ-エチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 D1)または1-(2-クロロ-エチル)-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 D2) によるカップリングは、実施例 E1.3の方法により達成される。 実施例 E1.4の方法による脱保護は表題化合物を与える。
最終生成物の調製
実施例 1.
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
ジオキサン(2 mL)中の2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-エタンアミン (実施例 B1, 54.6 mg, 0.25 mmol)、 TEA (35 μL, 0.25 mmol)および1,3-ビス-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 B1, 67.6 mg 0.25 mmol)の縣濁物を還流温度で24時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物をHPLCで精製して 表題化合物を得る。
実施例 1.
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
溶媒を蒸発させ、残留物をHPLCで精製して 表題化合物を得る。
実施例1に記載した方法を用い、中間体実施例 B1.-B9.および実施例C1から下記の実施例を調製する。
実施例 6.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
THF (4 mL)中の市場から入手できる4-ベンジル-ピペリジン-4-オール (383 mg, 2.0 mmol)、 NaHCO3 (672 mg, 8.0 mmol)および1-(2-クロロ-エチル)-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 D1., 227.7 mg 1.0 mmol)の縣濁物を、50℃で4日間撹拌する。 この混合物をNa2CO3 (10 mL)でクエンチし、CH2Cl2 (3 × 10 mL)で抽出する。 有機抽出物をNa2CO3 の飽和水溶液(10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させる。 残留物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
実施例 7.
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-アセトアミド.
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-アセトアミド.
実施例 7に記載した方法を用いて、中間体実施例A3.-A17.および中間体実施例D1.またはD2.から下記の実施例を調製する。
実施例 15.
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
実施例 16.
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド).
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド).
実施例 17.
1-(2-{3-[2-メチル-6-((E)-スチリル)-ピリジン-4-イル]-ウレイド}-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
CH2Cl2 中の1-(2-アミノ-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド (実施例 B8., 0.25 mmol)の溶液に、トルエン(2 mL)中の4-イソシアナト-2-メチル-6-(E)-スチリル-ピリジン(実施例 C2., 0.3 mmol)のフレッシュな調製溶液を添加する。 この混合物を20 ℃で15時間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、HPLCで精製して表題化合物を得る。
1-(2-{3-[2-メチル-6-((E)-スチリル)-ピリジン-4-イル]-ウレイド}-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド.
CH2Cl2 中の1-(2-アミノ-エチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド (実施例 B8., 0.25 mmol)の溶液に、トルエン(2 mL)中の4-イソシアナト-2-メチル-6-(E)-スチリル-ピリジン(実施例 C2., 0.3 mmol)のフレッシュな調製溶液を添加する。 この混合物を20 ℃で15時間撹拌する。 溶媒を蒸発させ、HPLCで精製して表題化合物を得る。
実施例 17に記載した方法を用い、実施例B1.-B8. および実施例C2.-C10.から下記の実施例を調製する。
実施例 35.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
実施例 35に記載した方法を用い、実施例17-20から下記の化合物を調製する。
実施例 39.
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
CH2Cl2 (20 mL)中の[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-酢酸 (実施例 D3., 105 mg, 0.5 mmol)、4-ベンジルピペリジン (実施例 A1., 105 mg, 0.6 mmol)、 HOBt (81 mg, 0.6 mmol)、 TEA (0.14 mL, 1 mmol) および触媒量のDMAPの冷却(0℃)混合物に添加し、次いでEDC (115 mg, 0.6 mmol)を添加する。この混合物を室温で15時間撹拌する。 この混合物をNa2CO3 の飽和水溶液(25 mL)でクエンチし、相を分離し、 水性相をCH2Cl2 (3 × 30 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を乾燥(Na2SO4)、 濾過、蒸発させて未精製の表題化合物を得る。
実施例 39.2.
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
未精製の1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 39.1., 0.5 mmol)をTHF (5 mL)に溶解させ、THF (20 mL)中のLiAlH4 (100 mg, 2.5 mmol)の冷却(0℃)縣濁物に添加する。 この混合物を室温にまで15時間中温める。 反応混合物をEtOAc (100 mL)およびMeOH (5 mL)に注意深く添加し、続いてNaHCO3 の飽和水溶液(2 mL)を添加する。 この混合物を濾過し、 濾過ケーキをMeOH (2 × 50 mL)で洗浄し、 濾液を蒸発させる。 残留物を必要最少量のMeOHに入れ、CH2Cl2で稀釈し、 乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させる。 残留物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素.
未精製の1-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素 (実施例 39.1., 0.5 mmol)をTHF (5 mL)に溶解させ、THF (20 mL)中のLiAlH4 (100 mg, 2.5 mmol)の冷却(0℃)縣濁物に添加する。 この混合物を室温にまで15時間中温める。 反応混合物をEtOAc (100 mL)およびMeOH (5 mL)に注意深く添加し、続いてNaHCO3 の飽和水溶液(2 mL)を添加する。 この混合物を濾過し、 濾過ケーキをMeOH (2 × 50 mL)で洗浄し、 濾液を蒸発させる。 残留物を必要最少量のMeOHに入れ、CH2Cl2で稀釈し、 乾燥(Na2SO4)、濾過、蒸発させる。 残留物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
実施例 40.1.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-尿素.
実施例17に記載した方法を用いて、2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-エタンアミン (実施例 B1.)および2-クロロ-4-イソシアナトピリジン(実施例 C11.)から表題化合物を調製する。
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-尿素.
実施例17に記載した方法を用いて、2-(4-ベンジルピペリジノ)-1-エタンアミン (実施例 B1.)および2-クロロ-4-イソシアナトピリジン(実施例 C11.)から表題化合物を調製する。
実施例 40.2.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-ベンジル-ピリジン-4-イル)-尿素.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-尿素 (98 mg, 0.3 mmol)、 B-ベンジル-9-BBN (THF中に0.5 M, 4 mL, 2 mmol)、 トリフェニルホスフィン (29 mg, 0.11 mmol)、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 mg, 0.01 mmol)、 2 MのK2CO3 水溶液(0.5 mL) およびジメトキシエタン (1 mL)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下90℃で7日間加熱する。この混合物を蒸発させ残留物を分取HPLCで精製して表題化合物を得る。
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-ベンジル-ピリジン-4-イル)-尿素.
1-[2-(4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-尿素 (98 mg, 0.3 mmol)、 B-ベンジル-9-BBN (THF中に0.5 M, 4 mL, 2 mmol)、 トリフェニルホスフィン (29 mg, 0.11 mmol)、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 mg, 0.01 mmol)、 2 MのK2CO3 水溶液(0.5 mL) およびジメトキシエタン (1 mL)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下90℃で7日間加熱する。この混合物を蒸発させ残留物を分取HPLCで精製して表題化合物を得る。
実施例 41.
N-(1-{2-[3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド.
(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-カルバミン酸ペンタフルオロフェニルエステル (実施例 C13., 0.2M, 3 mL, 0.6 mmol)の溶液にN-[1-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4-フルオロ-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド (実施例 B6., 182 mg, 0.53 mmol)の溶液を加える。この混合物を室温で15時間撹拌する。 この混合物を蒸発させ残留物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
N-(1-{2-[3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド.
実施例 48.
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド.
CH2Cl2 (2 mL)中の1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[2-(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-尿素 (実施例 E1., 0.3 mmol)およびTEA (0.5 mL, 0.35 mmol)の冷却(0℃)混合物に、CH2Cl2 (1 mL)中の塩化ベンゼンスルホニル(53.0 mg, 0.3 mmol)の溶液を添加する。 この混合物を室温で15時間撹拌し、蒸発させる。 残留物をHPLCで精製して 表題化合物を得る。
実施例48に記載した方法を用い、実施例E1-E4から下記の化合物を調製する。
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド.
実施例48に記載した方法を用い、実施例E1-E4から下記の化合物を調製する。
実施例 132.
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-アセトアミド.
CH2Cl2 (2 mL)中の1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[2-(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-エチル]-尿素(実施例 E1., 0.3 mmol)およびTEA (0.5 mL, 0.35 mmol)の冷却(0℃)混合物にCH2Cl2 (1 mL)中の(3,4-ジクロロ-フェニル)-塩化アセチル(67.0 mg, 0.3 mmol)溶液を添加する。 この混合物を室温で15時間撹拌し、蒸発させる。 残留物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-メチル-アセトアミド.
実施例 173.
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
MeOH (10 mL)中の5-ブロモ-N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド (実施例 99, 30 mg, 0.05 mmol) およびPd-C (10 %, 20 mg)の縣濁物を水素雰囲気下で15時間撹拌する 。 触媒を濾過して取り除き、反応混合物を蒸発させ表題化合物を得る。
N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド.
MeOH (10 mL)中の5-ブロモ-N-(1-{2-[3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-4-イル)-N-エチル-2-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド (実施例 99, 30 mg, 0.05 mmol) およびPd-C (10 %, 20 mg)の縣濁物を水素雰囲気下で15時間撹拌する 。 触媒を濾過して取り除き、反応混合物を蒸発させ表題化合物を得る。
実施例 174. 試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンIIの作用に対する一般式1の化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる:
1) ヒト [ 125 I]-ウロテンシンII の横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来TE-671横紋筋肉腫細胞(ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株#ACC-263)を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ(V Breuら、RO-46-2005の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドETAおよびETB受容体の拮抗剤、FEBS Lett.1993,334.210−214)を改変する方法により、ヒト[125I]ウロテンシンIIの全細胞結合を行なう。
ウロテンシンIIの作用に対する一般式1の化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる:
1) ヒト [ 125 I]-ウロテンシンII の横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来TE-671横紋筋肉腫細胞(ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株#ACC-263)を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ(V Breuら、RO-46-2005の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドETAおよびETB受容体の拮抗剤、FEBS Lett.1993,334.210−214)を改変する方法により、ヒト[125I]ウロテンシンIIの全細胞結合を行なう。
アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート(Nunc、カタログ番号442587)上、25mMのHEPES(Fluka、カタログ番号05473)、1.0%のDMSO(Fluka、カタログ番号41644)および0.5%(w/v)のフラクションV BSA(Fluka、カタログ番号05473)を含有するダルベッコ(Dulbecco)の改良イーグル培地、pH7.4(GIBCO BRL、カタログ番号31885-023)、250μL中で実施する。縣濁させた30万個の細胞を、20pMヒト[125I]ウロテンシンII(Anawa Trading SA、ヴァンゲン、スイス、2130Ci/mmol)および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、20℃で4時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ100nMの無標識U-IIを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。4時間のインキュベーションの後、細胞をGF/Cフィルタープレート(Packard、カタログ番号6005174)で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル(Packard、MicroScint 20 カタログ番号6013621)50μLを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター(Packard Bioscience、TopCount NXT)でフィルタープレートの計数を行なう。
試験化合物はすべて100%のDMSOに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への10倍希釈を行なう。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は1.0%であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[125I]ヒトU-IIの特異的結合を50%阻害する拮抗物質の濃度をIC50値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトU-IIについて、0.206nMというIC50値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで0.1〜1000nMの範囲内のIC50値をもつことが見出される。
2)ウロテンシンII受容体を有する組換え細胞に由来する膜へのヒト[ 125 I]−ウロテンシンIIの結合の阻害
ヒトウロテンシンII受容体を発現しているCHO細胞から、すでに記載されている(Breu V.ら、FEBS Lett 1993;334:210−214;Martin Clozelら、「ウロテンシンII受容体拮抗物質ACT−058362の薬理;ウロテンシン系の病態生理学的役割の初めての証明」、J Pharmacol Exp Ther,2004;DOI:10.1124/jpet.104.068320;WO1999/40192)通りにして膜を調製した。ポリプロピレン製マイクロタイタープレートを用い、1mMのEDTA、2.5%のDMSOおよび0.5%(w/v)のBSAを含有する200μlのPBS 1x pH7.4中で結合アッセイを実施した。2〜5μgの蛋白質を含有する膜を、20pM(12000cpm)の[125I]−ウロテンシンIIおよび濃度上昇系列の無標識拮抗物質とともに、室温で4時間インキュベートした。極小結合および極大結合を、それぞれ1μMの無標識ウロテンシンIIを用いたときおよび用いなかったときの試料から導いた。4時間のインキュベーションののち、膜をフィルタープレート上で濾過し、0.1%(w/v)BSA含有PBS 1xで3回洗った。プレート乾燥後、各ウエルにシンチレーションカクテル25μlを加え、フィルタープレート上の放射能をマイクロプレートカウンターで測定した。
ヒトウロテンシンII受容体を発現しているCHO細胞から、すでに記載されている(Breu V.ら、FEBS Lett 1993;334:210−214;Martin Clozelら、「ウロテンシンII受容体拮抗物質ACT−058362の薬理;ウロテンシン系の病態生理学的役割の初めての証明」、J Pharmacol Exp Ther,2004;DOI:10.1124/jpet.104.068320;WO1999/40192)通りにして膜を調製した。ポリプロピレン製マイクロタイタープレートを用い、1mMのEDTA、2.5%のDMSOおよび0.5%(w/v)のBSAを含有する200μlのPBS 1x pH7.4中で結合アッセイを実施した。2〜5μgの蛋白質を含有する膜を、20pM(12000cpm)の[125I]−ウロテンシンIIおよび濃度上昇系列の無標識拮抗物質とともに、室温で4時間インキュベートした。極小結合および極大結合を、それぞれ1μMの無標識ウロテンシンIIを用いたときおよび用いなかったときの試料から導いた。4時間のインキュベーションののち、膜をフィルタープレート上で濾過し、0.1%(w/v)BSA含有PBS 1xで3回洗った。プレート乾燥後、各ウエルにシンチレーションカクテル25μlを加え、フィルタープレート上の放射能をマイクロプレートカウンターで測定した。
一般式1の化合物が、0.1〜1000nMの範囲内のIC50値をもつことが、このアッセイで見出された。好ましい一般式1の化合物は、0.1〜100nMの範囲内のIC50値を有する。特に好ましい一般式1の化合物は、0.1〜10nMの範囲内のIC50値を有する。
3)ラット単離胸部大動脈におけるヒトウロテンシンII誘発収縮の阻害:
雄性成熟ラット(ウィスターまたはスプラーグ−ドーリー)をCO2で安楽死させる。直ちに、左鎖骨下動脈枝遠位の大動脈部分(12mm)を単離し、血管リング(幅3mm)を調製する。時計用ピンセットの先端を内腔に挿入し、湿潤濾紙上で組織をゆるやかに回転させて、内皮を除去する。各大動脈リングを、次の組成(mM)のクレープス−ヘンゼライト緩衝液を含む組織浴(10mL)に懸濁させる:NaCl 115;KCl 4.7;MgSO4 1.2;KH2PO4 1.5;CaCl2 2.5;NaHCO3 25;グルコース 10。浴液を37℃に維持し、95%O2/5%CO2を吹き込む(pH7.4)。2g(19.6mN)の静止力を血管に加え、力発生の変化を、EMKA自動システム(EMKAテクノロジ(株)、パリ、フランス)を用いて記録する。各大動脈リングの生存能を、脱分極濃度のKCl(60mM)に対する収縮によって求める。ウォッシュアウトの後、内皮が成功裏に除去されていることを、フェニレフリン(1μM)により収縮させられた血管をアセチルコリン(10μM)が弛緩させることができないことによって検定する。さらなるウォッシュアウトに続いて、組織を、薬物担体(対照)または試験化合物に20分間暴露する。ここで、h−UII(30pM〜0.3μM)に対する累積濃度−反応曲線を得る。h−UIIに対する血管の収縮を、KCl(60mM)に対する初期収縮に対する百分率として表わす。試験化合物が競合的拮抗作用を示す(極大応答を弱めることなく濃度−効果曲線の右向きの平行移動を生じさせる)ならば、その試験化合物についてpA2値を算出することにより、阻害能力を定量化する(pA2値は、h−U−IIについてのEC50値の2倍のシフトを誘発する理論拮抗物質濃度の負対数である)。
雄性成熟ラット(ウィスターまたはスプラーグ−ドーリー)をCO2で安楽死させる。直ちに、左鎖骨下動脈枝遠位の大動脈部分(12mm)を単離し、血管リング(幅3mm)を調製する。時計用ピンセットの先端を内腔に挿入し、湿潤濾紙上で組織をゆるやかに回転させて、内皮を除去する。各大動脈リングを、次の組成(mM)のクレープス−ヘンゼライト緩衝液を含む組織浴(10mL)に懸濁させる:NaCl 115;KCl 4.7;MgSO4 1.2;KH2PO4 1.5;CaCl2 2.5;NaHCO3 25;グルコース 10。浴液を37℃に維持し、95%O2/5%CO2を吹き込む(pH7.4)。2g(19.6mN)の静止力を血管に加え、力発生の変化を、EMKA自動システム(EMKAテクノロジ(株)、パリ、フランス)を用いて記録する。各大動脈リングの生存能を、脱分極濃度のKCl(60mM)に対する収縮によって求める。ウォッシュアウトの後、内皮が成功裏に除去されていることを、フェニレフリン(1μM)により収縮させられた血管をアセチルコリン(10μM)が弛緩させることができないことによって検定する。さらなるウォッシュアウトに続いて、組織を、薬物担体(対照)または試験化合物に20分間暴露する。ここで、h−UII(30pM〜0.3μM)に対する累積濃度−反応曲線を得る。h−UIIに対する血管の収縮を、KCl(60mM)に対する初期収縮に対する百分率として表わす。試験化合物が競合的拮抗作用を示す(極大応答を弱めることなく濃度−効果曲線の右向きの平行移動を生じさせる)ならば、その試験化合物についてpA2値を算出することにより、阻害能力を定量化する(pA2値は、h−U−IIについてのEC50値の2倍のシフトを誘発する理論拮抗物質濃度の負対数である)。
Claims (32)
- 一般式1の化合物、
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、2位の置換基はC1-7-アルキル、アリール-C1-7-アルキル、または(E)-2-アリール-1-エテニルであり、6位の置換基は水素またはC1-7-アルキルであり;
Xはアリール;アリール-C1-7-アルキル-;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-O-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;アリール-R8-CONR2-;R1-NR3CONR2-;R1-NR2CO-を表し;またはXおよびZはこれらが結合している炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシルまたはR4-NR5CO-を表し;XがR1-NR2CO-を表す場合、Zは水素またはC1-7-アルキルを表し;またはXがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、nが数0を表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R4-NR5CO-、アリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
Yは-C(R6)(R7)(CH2)m-または-(CH2)mC(R6)(R7)-を表し;
mは数1または2を表し;
nは数0または1を表し;
R1はアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
R2は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R3は水素またはC1-7-アルキルを表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R5は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチルを表すか;またはR4と共にR4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R6は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR7と共に、R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R7は水素;メチルを表すか;またはR6と共に、R6およびR7が環原子として結合する炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R8は飽和炭素環を表し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
- 請求1に基づく一般式2の化合物:
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで、2位の置換基はC1-7-アルキルまたはアリール-C1-7-アルキルであり、6位の置換基はメチルまたはエチルであり;
Xはアリール;アリール-C1-7-アルキル-;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-O-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;アリール-R8-CONR2-;R1-NR3CONR2-;またはR1-NR2CO-を表し;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、nが数1を表す場合、Zは水素、ヒドロキシルまたはR4-NR5CO-を表し;
nは数0または1を表し;
R1はアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し;
R2は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R3は水素またはC1-7-アルキルを表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R5は水素;C1-7-アルキル;2-ヒドロキシエチルを表すか;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合する窒素原子を含む飽和の4-、5-または6-員環を形成し;
R8は飽和炭素環を表す。
- 一般式25の化合物。
Pyは2位および6位が二置換されたピリジン-4-イルを表し、ここで2位の置換基はC1-7-アルキル、アリール-C1-7-アルキル、または(E)-2-アリール-1-エテニルであり、6位の置換基は水素またはC1-7-アルキルであり;
Xはアリール;アリール-O-;アリール-C1-7-アルキル-;R1-SO2NR2-;R1-CONR2-;R1-NR3CONR2-;R1-NR2CO-を表すか;またはXおよびZは、これらが結合する炭素原子と共に、結果として形成されるメチレン基にアリール置換基を有している環外二重結合を表す;
Yは-C(R4)(R5)(CH2)m-または-(CH2)mC(R4)(R5)-を表し;
Zは水素を表し;Xがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R1-NR2CO-を表し;またはXがアリールまたはアリール-C1-7-アルキルを表し、そしてnが数0を表す場合、Zは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、R1-NR2CO-、アリール、アリール-C1-7-アルキルを表し;
nは数0または1を表し;
mは数1または2を表し;
R1はアリール;C1-7-アルキル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R2およびR3は独立して水素;C1-7-アルキル;アリール-C1-7-アルキル;または飽和炭素環を表し;
R4は水素;C1-7-アルキル;アリール;アリール-C1-7-アルキルを表すか;またはR5と共に、R4およびR5が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
R5は水素;メチルを表し;またはR4と共に、R4およびR5が環原子として結合している炭素原子を含む飽和炭素環を形成し;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物。
- ウロテンシンIIまたはウロテンシンII受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症を含む血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項1乃至27のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
- バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療のため、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のため、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、または神経変性疾患の治療および予防のための請求項1乃至27のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
- 高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のため、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療および予防のために、他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項1乃至27のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、TNFアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータを含む他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項1乃至30のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
- 請求項28および29のいずれか一つに基づく医薬組成物を投与することにより請求項28乃至31のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。
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