JP2006052181A - 新規なキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】新規な４-(ピペリジニル-およびピロリジニル-アルキル-ウレイド)-キノリン誘導体およびそれらの医薬組成物の提供。
【解決手段】一般式１の４-(ピペリジニル-およびピロリジニル-アルキル-ウレイド)-キノリン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。上記化合物類はウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する高血圧、心不全等の諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。

式中、Ｐｙは置換されているピリジン化合物等、Ｘはアリール、アリール−Ｏ等、Ｙは−Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）（ＣＨ_２）_ｍ−等、Ｚは水素等、Ｒ^１はＨ又はアルキル、Ｒ^４及びＲ^５は水素、アルキル等を表わす。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般式１の新規な４-(ピペリジニル-およびピロリジニル-アルキル-ウレイド)-キノリン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。

ウロテンシンＩＩは、既知のもっとも強力で、エンドセリン１より２８倍までも強力な血管収縮因子であると考えられる、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンＩＩの作用は、ＧＰＲ１４またはＳＥＮＲとしても知られているＵＴ受容体であるＧ蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される（例えば、非特許文献１、２および３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している（例えば、非特許文献４参照。）。広塩性魚類においては、ウロテンシンＩＩは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンＩＩは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンＩＩに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する（例えば、非特許文献５および６参照。）。

ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）ら、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４に対するアゴニストである」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９９年）４０１、２８２−６ Ｍ モリ、Ｔ スゴ、Ｍ アベ、Ｙ シモムラ、Ｍ クリハラ、Ｃ キタダ、Ｋ キクチ、Ｙ シンタニ、Ｔ クロカワ、Ｈ オンダ、Ｏ ニシムラ、Ｍ フジノ、「ウロテンシンＩＩは、Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）（１９９９年）２６５、１２３−９ Ｑ リウ（Ｌｉｕ）、ＳＳ ポン（Ｐｏｎｇ）、Ｚ ゼン（Ｚｅｎｇ）ら、「Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンＩＩの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（１９９９年）２６６、１７４−１７８ ＨＡ バーン（Ｂｅｒｎ）、Ｄ ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、ＢＡ ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、ＲＳ ニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン：尾部神経分泌系。Ｉ。魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．）（１９８５年）４１、５３３−５５２ ＳＡ ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＡＣ スルピツィオ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏ）、Ｖ ピアシー（Ｐｉｅｒｃｙ）、ＨＭ サラウ（Ｓａｒａｕ）、ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）、ＮＶ アイヤー（Ａｉｙａｒ）、ＥＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＲＮ ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシンＩＩの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）１３１、１２６２−１２７４ ＳＡ ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＤＪ アッシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）、ＣＦ ザウエルメルヒ（Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ）、ＲＷ コートニー（Ｃｏａｔｎｅｙ）、ＤＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＭＲ ルッフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ＥＨ オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＮＶ アイヤー（Ａｉｙａｒ）、Ｒ ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管作動性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）３６、補遺１：Ｓ１６３−６

他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンＩＩは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用を有する。ウロテンシンＩＩは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する（例えば、非特許文献７および８参照。）。ウロテンシンＩＩはホルモン放出を制御する（例えば、非特許文献９参照。）。ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋細胞に直接作用する（例えば、非特許文献１０参照。）。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、それの受容体もこれらの細胞中で発現される（例えば、非特許文献１１参照。）。ウロテンシンＩＩおよびそれの受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンＩＩのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する（例えば、非特許文献１２参照。）。

Ａ ツァンディス（Ｔｚａｎｄｉｓ）ら、「ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）（２００１年）３７、１６４Ａ Ｙ ゾウ（Ｚｏｕ）、Ｒ ナガイおよびＴ ヤマザキ、「ウロテンシンＩＩは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．）（２００１年）５０８、５７−６０ ＲＡ シルヴェスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）ら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ（Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．）（２００１年）３３、３７９−８１ ＦＤ ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｐ モレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）およびＤＭ オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ）「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンＩＩの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２００１年）１３２、５−９ Ｋ．タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現およびＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００１年）２２、１１７５−９ Ｊ ガートロン（Ｇａｒｔｌｏｎ）ら、「ラットへのＩＣＶ投与に続くウロテンシンＩＩの中枢作用」サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（ベルリン）（２００１年）１５５、４２６−３３）

ウロテンシンＩＩの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンＩＩ濃度が検出される（例えば、非特許文献１３参照。）。
Ｋ トツネら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２００１年）３５８、８１０−１

ウロテンシンＩＩの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第２００１／４５６９４号（特許文献１）、国際公開第２００２／７８６４１号（特許文献２）、国際公開第２００２／７８７０７号（特許文献３）、国際公開第２００２／７９１５５号（特許文献４）および国際公開第２００２／７９１８８号（特許文献５）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類ならびにウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／４５７００号（特許文献６）および国際公開第２００１／４５７１１号（特許文献７）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類ならびにウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらが４−ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を包含していないことから、本発明の化合物とは異なる。国際公開第２００２／０４７６８７号（特許文献８）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノロン類ならびにウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００２／０５８７０２号（特許文献９）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノリン類ならびにウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらがキノリン環の４位に置換尿素官能基をもっていないことから、本発明の化合物とは異なる。国際公開第２００１／６６１４３号（特許文献１０）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］キノリン-４-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第２００２／００６０６号（特許文献１１）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第２００２／０２５３０号（特許文献１２）も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。

国際公開第２００１／４５６９４号 国際公開第２００２／７８６４１号 国際公開第２００２／７８７０７号 国際公開第２００２／７９１５５号 国際公開第２００２／７９１８８号 国際公開第２００１／４５７００号 国際公開第２００１／４５７１１号 国際公開第２００２／０４７６８７号 国際公開第２００２／０５８７０２号 国際公開第２００１／６６１４３号 国際公開第２００２／００６０６号 国際公開第２００２／０２５３０号

欧州特許出願公開第４２８４３４号（特許文献１３）は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第９９／２１８３５号（特許文献１４）は、Ｈ^＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第０１／００９０８８号（特許文献１５）は、ＣＣＲ−３受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質であって、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なＮ-(環状アミノアルキル)-Ｎ'-ピリジン-４-イル尿素誘導体を包含する。

欧州特許出願公開第４２８４３４号 国際公開第９９／２１８３５号 国際公開第０１／００９０８８号

本発明は一般式１の化合物に関する。

式中：

Ｐｙは２位が-ＮＲ^２Ｒ^３でモノ-置換されたピリジン-４-イル；２位が-ＮＲ^２Ｒ^３で、そして６位が低級アルキルまたはアリールアルキルでジ-置換されたピリジン-４-イル；未置換キノリン-４-イル；２位が低級アルキルでモノ-置換されたキノリン-４-イル；２位が低級アルキルで、そして６、７または８位がハロゲン、低級アルキル、またはアリールアルキルでジ-置換されたキノリン-４-イル；２-ヒドロキシメチル-キノリン-４-イル；７-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル；５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-ベンジル-５,６,7,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-ベンジル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルを表す；

Ｘはアリール；アリール-Ｏ-；アリールアルキル；低級アルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリール-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリールアルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；低級アルキル-ＣＯＮＲ^２；アリール-ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＣＯＮＲ^２-；低級アルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯ-；アリールアルキル-ＣＯ-；低級アルキル-ＮＲ^２ＣＯ-；アリール-ＮＲ^２ＣＯ-；アリールアルキル-ＮＲ^２ＣＯ-を表し；またはＸおよびＺは炭素原子と共に、それらが炭素原子に結合してアリール置換体をもつ環外二重結合を表す；

Ｙは-Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)(ＣＨ_２)_ｍ-または-(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-を表す；

Ｚは水素を表し；Ｘがアリールまたはアリールアルキルを表す場合は、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アリール-ＣＯＮＲ^２-、低級アルキル-ＮＲ^２ＣＯ-、アリール-ＮＲ^２ＣＯ-またはアリールアルキル-ＮＲ^２-ＣＯ-を表す；

ｎは数０または１を表す；

ｍは数１または２を表す；

Ｒ^１は水素または低級アルキルを表す；

Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、低級アルキル、またはアリールアルキルを表し；Ｒ^２およびＲ^３が同一の窒素原子に結合する場合は、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒に、窒素と共に、それらが窒素に結合して、ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン環を形成する；

Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキルを表し、またはＲ^５と共に、Ｒ^４およびＲ^５が環原子として炭素原子に結合している炭素原子を含む３-、４-、５-、または６-員飽和炭素環を形成する；

Ｒ^５は水素、メチルを表し、またはＲ^４と共に、Ｒ^４およびＲ^５が環原子として炭素原子に結合して炭素原子を含む３-、４-、５-、または６-員飽和炭素環を形成する；

および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物；並びにこれらの医薬品として許容し得る塩、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状。

一般式１の定義において、用語の「アリール」は５-員若しくは６-員の芳香族環系または縮合５-６員若しくは６-６員の芳香族環系からなる置換若しくは非置換の芳香族炭素環または複素環系を意味する。好ましいアリール基は、例えば、２-フリル；２-チエニル；フェニル；２-メチルフェニル；２-ビフェニル；２-メトキシフェニル；２-フェノキシフェニル；２-クロロフェニル；２-ブロモフェニル；２-ｉ-プロピルフェニル；２-フルオロフェニル；２-メチルスルホニルフェニル；２-シアノフェニル；２-トリフルオロメチルフェニル；３-メチルフェニル；３-ビフェニル；３-フェノキシフェニル；３-メトキシフェニル；３-クロロフェニル；３-ブロモフェニル；３-フルオロフェニル；３-シアノフェニル；３-トリフルオロメチルフェニル；３-カルボキシフェニル；４-メチルフェニル；４-エチルフェニル；４-ｉ-プロピルフェニル；４-フェニルオキシフェニル；４-トリフルオロメチルフェニル；４-トリフルオロメトキシフェニル；４-フェノキシフェニル；４-シアノフェニル；４-ヒドロキシフェニル；４-アセチルアミノフェニル；４-メタンスルホニルフェニル；４-ｎ-プロピルフェニル；４-ｉｓｏ-プロピルフェニル；４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル；４-ｎ-ペンチルフェニル；４-ビフェニル；４-クロロフェニル；４-ブロモフェニル；４-ブロモ-２-エチルフェニル；４-フルオロフェニル；２,４-ジフルオロフェニル；４-ｎ-ブトキシフェニル；２,６-ジメトキシフェニル；３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル；２-ピリジル；３-ピリジル；４-ピリジル；１-ナフチル；２-ナフチル；４-(ピロロ-１-イル)フェニル；４-ベンゾイルフェニル；５-ジメチルアミノナフチ-１-イル；５-クロロ-３-メチルチオフェン-２-イル；５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル；３-(フェニルスルホニル)-チオフェン-２-イル；２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)-１-２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル；４-(３-クロロ-２-シアノフェニルオキシ)フェニル；２-(５-ベンズアミドメチル)チオフェニル；４,５-ジクロロチエニ-２-イル；５-キノリル-；６-キノリル；７-キノリル；８-キノリル；(２-アセチルアミノ-４-メチル)チアゾール-５-イル；または１-メチルイミダゾール-４-イルである。

一般式１の定義において、用語の「低級アルキル」は１乃至８個の炭素からなる飽和の直鎖、分岐鎖または環式置換基を意味し、メチル、エチル、ｎ-プロピル、３-アリル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ−ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-オクチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルなどが含まれる。好ましい低級アルキル基はメチル、エチル、およびｎ-プロピルである。

一般式１の定義において、用語の「アリールアルキル」はアリール基を有するＣ１乃至Ｃ３基を意味し、ここで「アリール」は上記で定義したものと同一の意味を有する。

本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩を包含し、または一般式１の化合物の場合には、アルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基との酸、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等、として存在する。一般式１の化合物はまた双性イオン化合物の形態で存在できる。

本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または例えば一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。

本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば一般式１の化合物の、それらの塩、さらに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。

一般式１の化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくることが可能である。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化による混合物の分離により調製される。

本発明の好ましい化合物は一般式２の化合物である。

式中：

Ｐｙは２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-イル；２-(ベンジル-メチル-アミノ)-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(ベンジルアミノ)-ピリジン-４-イル；２-ベンジルアミノ-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(ジメチルアミノ)-ピリジン-４-イル；２-(ジメチルアミノ)-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(メチルアミノ)-ピリジン-４-イル；２-(メチルアミノ)-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-アミノピリジン-４-イル；２-アミノ-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(ピロリジン-１-イル)-ピリジン-４-イル；キノール-４-イル；２-メチルキノール-４-イル；２-シクロプロピルキノール-４-イル；８-ベンジル-２-メチル-キノール-４-イル；[１,８]ナフチリジン-４-イル；７-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル；５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-ベンジル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルを表す；

Ｘはアリール；アリール-Ｏ-；アリールアルキル-；低級アルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリール-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリールアルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；低級アルキル-ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＣＯＮＲ^２-；低級アルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯ-；アリールアルキル-ＣＯ-；低級アルキル-ＮＲ^２ＣＯ-；アリール-ＮＲ^２ＣＯ-；アリールアルキル-ＮＲ^２ＣＯ-を表す；

Ｚは水素を表し；Ｘがアリールまたはアリールアルキルを表す場合は、Ｚは水素またはヒドロキシルを表す；

ｎは数０または１を表す；

ｍは数１または２を表す；

Ｒ^１は水素または低級アルキルを表す；

Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、低級アルキル、またはアリールアルキルを表す。

一般式１の好ましい化合物は一般式３の化合物である：

式中、ｎ、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式４の化合物である：

式中、ｎおよびＰｙは一般式２に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式５の化合物である：

式中、Ｒ^２、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式６の化合物である：

式中、Ｒ^２およびＰｙは一般式２に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式７の化合物である：

式中、Ｒ^２、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式８の化合物である：

式中、Ｒ^２、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式９の化合物である：

式中、Ｒ^２およびＰｙは一般式２に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１０の化合物である：

式中、Ｘ、ＺおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１１の化合物である：

式中、Ｒ^６は水素、低級アルキル、またはアリールアルキルであり；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１２の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、そしてｎ、ＸおよびＺは一般式２に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１３の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し；ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ＹおよびＺは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１４の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、ＸおよびＺは一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１５の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１６の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１７の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１８の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式１９の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。

一般式１の好ましい化合物は一般式２０の化合物である：

式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。

一般式１の特に好ましい化合物の例は下記の化合物群から選ばれる：

一般式１の好ましい化合物の例は下記の表に記載の化合物から選ばれる：

ここに記載した化合物類は、それらがウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球における急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の治療および予防にも使用できる。

これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で、投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。

これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬品産業において有用な無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せで、含有することができる。

ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用する。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製する。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製する。

それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。

一般式１の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、脈管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。

用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。

本発明の化合物の一般的な製造
一般式１の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。

一般式１の化合物の合成は、スキームＡ〜Ｅに図示した一般合成ルートを採用できる。スキームＡ〜Ｅで用いた一般基、Ｐｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｎ、およびｍは、上記一般式１で示された定義を有する。使用されているその他の略語は、実験項で定義されている。一般基ＸおよびＹは、ある場合、スキームＡ〜Ｅに図示した組み立て（アセンブリ）に適合しないことがあり、その場合は保護基の使用が必要となるであろう。保護基の使用は当業界において周知である（たとえば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999）。この論述のため、必要なだけの保護基がいつでも使用できる状態にあると想定されたい。

Ｙが-(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-である一般式１の化合物の製造：
Ｙが-(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-である一般式１の化合物はスキームＡに従って製造される。Ｙが-Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-(ＣＨ_２)_ｍ-はスキームＢに従って製造される。

スキームＡにおける一般構造式Ｉの４-置換ピペリジン類および３-置換ピロリジン類は、ラセミ体または光学活性体で市販されており入手可能であるし、また当業界において周知の方法によりラセミ体または光学活性体の形で製造される。スキームＡの一般構造式IIのウレイド酢酸誘導体およびウレイドプロピオン酸誘導体は、以下のスキームＦに従って製造される。一般構造式Ｉのピペリジンやピロリジンを、一般構造式IIのウレイド酢酸誘導体やウレイドプロピオン酸誘導体でＮ-アシル化するにはＤＭＦなどの極性溶媒中にカルボジイミドなどのカプリング試薬を化学量論的に少し過剰に存在させて行うと、一般構造式IIIのアミドが得られる。このアミドのカルボニル基をＴＨＦなどの極性溶媒中にＬｉＡｌＨ_４などの試薬を用いて選択還元するとＹが-(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-である一般式１の目的化合物が得られる。

Ｒ^１がＨである一般式１の化合物の製造：
これらの化合物はスキームＢに従って製造される。

一般構造式ＩＶのアミンは、一般構造式Ｖのイソシアネートと反応させるか、一般構造式ＶＩの尿素と反応させるとＲ^１がＨである一般式１の最終化合物が得られる。あるいは一般構造式ＩＶのアミンを一般構造式ＶＩの尿素と反応させるとＲ^１がＨである一般式１の最終化合物が得られる。一般構造式Ｖのイソシアネートや一般構造式ＶＩの尿素の製造は、以下のスキームＥに記載されている。一般構造式ＩＶのアミンの製造は、以下のスキームＧに記載されている。

Ｒ^４とＲ^５がＨである一般式１の化合物：
これらの化合物はスキームＣに図示される方法に従って製造される。

スキームＣの一般構造式Ｉの４-置換-ピペリジンや３-置換-ピロリジンは、ラセミ体か光学活性体の形で市販されており入手できるし、また、当業界において周知の方法によりラセミ体か光学活性体の形で製造される。スキームＣの一般構造式ＶＩＩのハロアルキル尿素は以下のスキームＥに従って製造される。一般構造式ＶＩＩのハロアルキル尿素を使って一般構造式１のピペリジンやピロリジンをＮ−アルキル化するには、テトラヒドロフランなどの極性溶媒にＮａＩなどの沃化塩を化学量論的な量より少なく存在させて行なうか、あるいはＮａ_２ＣＯ_３などの酸スカベンジャーを化学量論的にやや過剰に存在させて行なうことにより一般式１の目的化合物が得られる。

Ｘが低級アルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリール-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリールアルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；低級アルキル-ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＣＯＮＲ^２-；低級アルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-を表し、Ｚ、Ｒ^４およびＲ^５がＨを表す一般式Ｉの化合物：
これらの化合物はスキームＤに図示した方法に従ってあるいはまた製造される。

一般構造式ＶIIIのラセミ形またはキラルカルバメートは市場で入手するか、当業界で周知の方法により容易に製造される。一般構造式ＶIIのハロアルキル尿素は以下に示すスキームＥに従って製造される。一般構造式ＶIIIのカルバメートは、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にＮａＩなどの沃化塩を化学量論的な量より少なく存在させるか、Ｎａ_２ＣＯ_３などの酸スカベンジャーをやや化学量論的に過剰に存在させて、一般構造式ＶIIのハロアルキル尿素と反応させ、続いて酸性条件下ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡなどと反応させてカルバメート基を除去する。その結果得られる一般構造式ＩＸの化合物を、市場で入手でき、または周知の塩化スルホニル、イソシアネート、または酸塩化物と反応させて、Ｘが低級アルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリール-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリールアルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；低級アルキル-ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＣＯＮＲ^２-；低級アルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-を表し、Ｚ、Ｒ^４およびＲ^５がＨを表す一般式Ｉの最終化合物に転換させる。

スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤに用いられる合成中間体：
上記一般式１に定義したものと同じ基Ｐｙを含む合成中間体はスキームＥおよびＦに図示される方法により得られる。

一般構造式ＸＩのカルボン酸は、市場から入手できるか、周知の方法で製造される。ジフェニルホスホリルアジドとの反応によりアシルアジドが得られ、このものをクルチウス転位させると一般構造式Ｖのイソシアネートが得られ、これを元のところで用いる。一般構造式Ｖのイソシアネートを、ＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを存在させてハロプロピルアミン塩酸塩またはハロエチルアミン塩酸塩と反応させるとＲ１がＨである一般構造式ＶIIの尿素が得られる。一般構造式Ｖのイソシアネートをｔｅｒｔ-ブタノールと反応させると対応するカルバモイルエステルが得られ、これをＨＣｌなどの酸水溶液で加水分解するとＲ^１がＨである一般構造式Ｘのアミンが得られる。当業界で周知のいくつかの方法のうちの一つ、例えば適当な低級アルデヒドによる還元アミノ化反応によって一般構造式Ｘの第２アミンが得られる。一般構造式Ｘのアミンを市販で入手できるクロロエチルイソシアネートかクロロプロピルイソシアネートを用いテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で反応させると一般構造式ＶIIの尿素が得られる。

一般構造式Ｘのアミンを一般構造式Ｖのイソシアネートと反応させると一般構造式ＶIIの対称尿素が得られる。一般構造式Ｘのアミンを市販で入手できる一般構造式ＸIIの２-または３-イソシアネート-カルボン酸エステルを用い、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で反応させ、その後ＨＣｌなどの酸水溶液中でエステルを加水分解させると一般構造式ＩＩのカルボン酸が得られる。別の方法では、一般構造式Ｖのイソシアネートと一般構造式ＶＩの尿素を一般構造式ＸIIIのアミノ酸エステルと反応させ、ＨＣｌなどの酸水溶液中でエステルを加水分解させた後に一般構造式ＩＩのカルボン酸が得られる。

一般構造式ＩＶの合成中間体はスキームＧで図示した方法によって得られる：
スキームＧ

スキームＡの一般構造式Ｉの４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンはラセミ体か光学活性体の形態で市場から入手するか、当業界において周知の方法によってラセミ体か光学活性体の形態で製造される。一般構造式ＸＶのケトンとアルデヒドは市場から入手できるか、当業界で周知の方法によって製造される。一般構造式ＸＶのケトンおよびアルデヒドを、アセトンシアノヒドリンなどのシアン化イオン供与体の存在下、一般構造式Ｉの４-置換-ピペリジンおよび３-置換-ピロリジンと反応させると、一般構造式ＸＶＩのピペリジンおよびピロリジン誘導体が得られる。シアノ基をＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中でＬｉＡｌＨ_４のような還元剤で完全に還元し、Ｙが-Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-ＣＨ_２-である一般構造式ＩＶの第１アミン中間体を得る。一般構造式ＸＶＩの化合物のシアノ基をＤＩＢＡＬ-Ｈのような還元剤で部分還元し、ついで加水分解し、一般構造式ＸＶIIIのアルデヒドを得る。ニトロメタンアニオンで凝縮し、さらに例えば触媒水素添加により還元してＹが-Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-(ＣＨ_２)_２-である一般構造式ＩＶの第１アミン中間体を得る。スキームＧの一般構造式ＸＩＶのハロアルキルカルバメートは市販から入手するか、あるいは当業界において周知の方法により製造される。一般構造式Ｉのピペリジンまたはピロリジンを一般構造式ＸＩＶのハロアルキルカルバメートでＮ-アルキル化するには、ＴＨＦのような極性溶媒中にＤＩＰＥＡのような酸スカベンジャーを化学量論量より少し過剰に存在させて行なえばよく、これにより一般構造式ＸＩＸの化合物が得られる。得られたカルバメートを当業界において周知の方法、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中にＴＦＡを用いて、開裂すると、Ｙが(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-である一般構造式ＩＶの中間体第１アミン誘導体が得られる。一般構造式ＸＶＩＩの保護アミノ酸は市販から入手するか、あるいは当業界において周知の方法でつくられる。一般構造式ＩＶのピペリジンおよびピロリジンを一般構造式ＸＶＩＩの化合物でＮ-アシル化するには、周知の条件、例えばＤＭＦのような極性溶媒中にカルボジイミドのようなカプリング剤を化学量論量より少し多めに存在させて行なうとよく、これにより一般構造式ＸＸの化合物が得られる。ＬｉＡｌＨ_４のような試薬で還元して脱保護化すると、Ｙが(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-である一般構造式ＩＶの第１アミン中間体が得られる。

本発明の前述した一般記載を多数の実施例を用いて更に説明するが本発明はこれらに限定されない。

発明の実施例

略号リスト：
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＩＢＡＬ-Ｈ ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ リチウム ジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ 質量分析
ＮａＨＭＤＳ ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 100万分の1
ＰＢＳ リン酸緩衝化食塩水
ｓａｔ． 飽和
Ｔ_３Ｐ １-プロピルホスホン酸環無水物
ＴＢＴＵ ２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル
ウロニウム ブロミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ｔ_Ｒ 保持時間

諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ＡＱＡ 検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、ここに示した方法Ａまたは方法Ｂで実施する。方法Ａは、寸法３０×４．６ｍｍのＣ１８カラムで、（０．０４％のＴＦＡを含有する）水中で１分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ_３ＣＮからなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。方法Ｂは寸法３０×４．６ｍｍのＣ１８カラムで、１％の蟻酸を含有するＣＨ_３ＣＮ-水（１：９）からなるアイソクラティック移動相である。保持時間（ｔ_Ｒ）は分で表わす。ＴＬＣは、予め塗布したシリカゲル６０Ｆ_２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。分取ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎプラットホーム上で、寸法６０×２１ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．０５％の蟻酸を含有する水中の２〜９５％のＣＨ_３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて実施する。

実施例１
Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド

１Ａ．１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

４-アミノ-２-メチルキノリン（１２．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４８０ｍＬ)溶液に、室温で２-クロロエチルイソシアネート（１０．２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４０時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、撹拌を更に１時間続ける。反応混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に入れる。有機層を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）と共に振り、生じた沈殿物をろ取する。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）および水（４×１００ｍＬ）で洗浄する。得られた固体をＨＶ下室温で１４時間乾燥させ表示化合物を得る。

１Ｂ．（１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

ピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１０ｍｍｏｌ)、１-(２-クロロエチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｍｏｌ)、ＮａＩ（０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物を密封容器内にて７０℃で６日間撹拌する。反応混合物をろ過、蒸発、乾燥させ、残留物を用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

１Ｃ．１-[２-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２．８６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液を濃塩酸（３．５ｍＬ）で処理する。３０分後反応混合物を凍結乾燥させて表示化合物の二塩酸塩を得る。

１Ｄ．Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド

ＴＨＦ（１ｍＬ）中に４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルクロリド（０．０３ｍｍｏｌ）を含む溶液を１-[２-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６μＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合液に添加する。反応混合液を４０℃で１８時間加熱し、ついで蒸発、乾燥させる。残留物を蟻酸（１ｍＬ）に入れ、用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

次の化合物は類似の方法で製造される。

実施例１４３
４-ブロモ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド

４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド（実施例１０９、２７．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）の溶液に、沃化エチル（７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＣｓＣＯ_３（４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、蟻酸（０．２５ｍＬ）でクエンチする。その反応混合物を用意したＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。

下記の化合物を同様に製造する。

実施例１７０
１-{２-[３-(３-ビフェニル-２-イル-１-メチル-ウレイド)-ピロリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

１７０Ａ．メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

メチル-ピロリジン-３-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０ｍｍｏｌ）、１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（１０ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物を密封容器内で７０℃で６日間撹拌する。反応混合物をろ過、蒸発、乾燥し、残留物を用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

１７０Ｂ．１-[２-(３-メチルアミノ-ピロリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２．３５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３５ｍＬ）の溶液を濃塩酸（３．５ｍＬ）で処理する。３０分後、反応混合物を凍結乾燥させて表示化合物の二塩酸塩を得る。

１７０Ｃ．１-{２-[３-(３-ビフェニル-２-イル-１-メチル-ウレイド)-ピロリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

１-[２-(３-メチルアミノ-ピロリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（０．０３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．３ｍＬ）の溶液に、２-ビフェニルイソシアネート（０．０９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を添加する。反応を１８時間撹拌して行い、それから水（０．１ｍＬ）でクエンチし、さらに０．５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残留物を蟻酸／ＴＦＡ（１：１；１ｍＬ）の混合液に入れ用意したＨＰＬＣで精製する。

下記の化合物を同様に製造する：

実施例２５７
ピリジン-２-カルボン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド

２５７Ａ．(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

ピロリジン-３-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０ｍｍｏｌ）、１-(２-クロロイチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（１０ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合物を７０℃の密封容器にて６日間撹拌する。反応混合物をろ過、蒸発、乾固し、残留物を用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物をを得る。

２５７Ｂ．１-[２-(３-アミノ-ピロリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）に（１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を濃塩酸（３．５ｍＬ）で処理する。３０分後、凍結乾燥させて表示化合物の二塩酸塩を得る。

２５７Ｃ．ピリジン-２-カルボン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド

１-[２-(３-アミノ-ピロリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（０．０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加する。得られた溶液ピリジン-２-カルボン酸（１．１当量）を含むＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の溶液で処理する。ＴＢＴＵ（１．１当量）を含むＤＭＦ（０．２５ｍＬ）の溶液を添加する。反応を２０℃で４５分間撹拌して行なう。反応混合物を蒸発させて乾燥させる。残留物を取り出しＣＨ_３ＣＮ/Ｈ_２Ｏ/ＴＦＡ（６：１０：１；１ｍＬ）に入れ、用意したＨＰＬＣで精製する。

次の化合物が同様に製造される。

実施例３５７
１-[２-(４-フェノキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-キノリン-４-イル-尿素

３５７Ａ．１-(２-クロロエチル)-３-キノリン-４-イル-尿素

ドライＴＨＦ中に４-アミノキノリン(３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、クロロエチルイソシアネート(３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１８時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、撹拌を更に１時間続ける。反応混合物を蒸発させＤＣＭと５％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）に分配する。水相を固体ＮａＨＣＯ_３でｐＨ９に注意深く調整する。沈殿物をろ過し、Ｈ_２Ｏ（５×２０ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させ表示化合物を得る。

３５７Ｂ．１-ベンジル-４-フェノキシ-ピペリジン

ドライＴＨＦ（６．４ｍＬ）中にフェノール(１９０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含有する冷混合物（０℃）に、１-ベンジル-ピペリジン-４-オール（４９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびジエチルアザジカルボキシレート（０．４１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を含有するドライＴＨＦ（４．８ｍＬ）溶液を３０分にわたって滴下する。この混合物を室温で窒素下２０時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、濃縮し、粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/Ｈｅｘ：３/７）で表示化合物を得る。

３５７Ｃ．４-フェノキシ-ピペリジン

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に、１-ベンジル-４-フェノキシ-ピペリジン（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ-Ｃ １０％（１０ｍｇ）およびＴＦＡ（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を含む混合物を大気圧下室温で２０時間水素添加する。混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ろ過、濃縮して表示化合物を得る。

３５７Ｄ．１-[２-(４-フェノキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-キノリン-４-イル-尿素

ドライＴＨＦ（１ｍＬ）中に４-フェノキシ-ピペリジン（０．０３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１-(２-クロロ-エチル)-３-キノリン-４-イル-尿素（０．０３ｍｍｏｌ）、固体ＮａＨＣＯ３（２．５ｍｇ）およびＮａＩ（１ｍｇ）を添加する。フラスコを堅く密封して７０℃で６日間振る。反応混合物を蒸発し、蟻酸水溶液に入れ、用意したＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。

下記の化合物を同様にしてつくる。カッコ内の値は上記実験項で記載したと同じ分析法Ｂにより得られる。

実施例３６３．
１-{２-[４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３６３Ａ．４-トリフルオロメタンスルホニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中にＬＤＡ（２．７６ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を含む冷却溶液（-７８℃）に、４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（1ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を滴下する。-７８℃で２０分間撹拌後、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中にＮ-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．９１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下する。この混合物を０℃で３時間撹拌し真空下で濃縮する。得られた油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、中性アルミナのパッドに詰め（Ｈｅｘ/ＥｔＯＡｃ、９/１）で溶出して表示化合物を得る。

３６３Ｂ．４-(２-メトキシ-フェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

窒素で清浄した三首フラスコに、２Ｎの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．４ｍＬ）、１,２-ジメトキシエタン（３．７ｍＬ）、２-メトキシフェニルボロン酸（２０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（１２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４-トリフルオロメタンスルホニル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を充填する。混合物を窒素下、還流温度で２時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）、２Ｎの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ)、濃縮ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）に分配する。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出する。有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過および濃縮し粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィ（Ｈｅｘ/ＡｃＯＥｔ/ＣＨ_２Ｃｌ_２：５/１/１）で表示化合物を得る。

３６３Ｃ．４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に４-(２-メトキシ-フェニル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ-Ｃ１０％（３０ｍｇ）を含む混合物を大気圧下室温で２０時間水素添加する。この混合物をセライト上でろ過し、ろ液を蒸発させて表示化合物を得る。

３６３Ｄ．４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン

ドライＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に、４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を含有する混合液を窒素下室温で２時間撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２/ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液と一緒にする。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４で）、ろ過、濃縮し表示の化合物を得る。

３６３Ｅ．１-{２-[４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ドライＴＨＦ（１ｍＬ）中に４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン(０．０３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に１-(２-クロロ-エチル)-３-キノリン-４-イル-尿素（０．０３ｍｍｏｌ）、固体ＮａＨＣＯ_３（２．５ｍｇ）、およびＮａＩ（１ｍｇ）を添加する。フラスコを堅く密封し、７０℃で６日間振る。反応混合物を蒸発させ、蟻酸水溶液に入れ、用意したＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。

下記の化合物を同様に製造する。カッコ内の値は上記実験項で記載したと同じ分析法Ｂによって得られる。

実施例３６８
１-[２-(４-ヒドロキシ-４-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３６８Ａ．１-ベンジル-４-ｐ-トリル-ピペリジン-４-オール

無水Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）に４-ブロモトルエン（１．０１７ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を含む溶液を、無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中にＭｇ（０．１５９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）と触媒量のＩ_２（０．０１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む混合物に滴下する。この混合液を還流温度で窒素下５時間撹拌する。この濁った溶液に、無水Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中にＮ-ベンジル-４-ピペリドン（１．０６３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）が含まれる溶液を０℃で一滴づつ添加し、混合物を還流温度で１．５時間撹拌する。冷却後、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、濃縮し、粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/Ｈｅｘ：３/７）で表示化合物を得る。

３６８Ｂ．４-ｐ-トリル-ピペリジン-４-オール

ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中に１-ベンジル-４-ｐ-トリル-ピペリジン-４-オール（３５０ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ-Ｃ １０％（５５ｍｇ）を含有する混合液を室温、大気圧で２０時間水素添加する。この混合物をセライトでろ過し、ろ液を蒸発させて表示化合物を得る。

３６８Ｃ．１-[２-(４-ヒドロキシ-４-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ドライＴＨＦ（１ｍＬ）中に４-ｐ-トリル-ピペリジン-４-オール（０．０３ｍｍｏｌ）が含まれる溶液に１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（０．０３ｍｍｏｌ）、固体ＮａＨＣＯ_３（２．５ｍｇ)、およびＮａＩ（１ｍｇ）を添加する。フラスコを堅く密封し、７０℃で６日間振る。反応混合物を蒸発させ、蟻酸水溶液に入れ、用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

実施例３６９
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ドライＴＨＦ（１０ｍＬ）中に４-ヒドロキシ-４-ベンジル-ピペリジン（３８０．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル）-尿素（２６３．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と固体ＮａＨＣＯ_３（６７２ｍｇ、８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を４５℃で６日間撹拌する。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×３０ｍＬ）で洗浄する。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で再抽出し、有機相を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させる。残留物を用意したＨＰＬＣで精製し、表示化合物を得る。

次の化合物は同様な方法で製造される。カッコ内の値は上記実験項に記載したのと同じ分析法Ｂによって得られる。

実施例３８１
３-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-１-メチル-１-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３８１Ａ．(２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）に、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２０℃に冷却する。２-ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（２５．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ)を一度に添加した後、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（２６．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２．５時間撹拌する。ＭｅＯＨをロータリーエバポレータで除去し、縣濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、５％クエン酸水（３００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発して表示化合物を得る。

３８１Ｂ．[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

ＴＨＦ（３０ｍＬ）に４-ベンジル-ピペリジン（８７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）が含有している混合液を還流温度で１５時間加熱する。この溶液をエーテル（１５０ｍＬ）に注入し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×５０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、濃縮し粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘプタン：３/２）で表示化合物を得る。

３８１Ｃ．２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチルアミン

[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．３４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）で２０℃、２時間処理する。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、濃縮し、表示化合物を得る。

３８１Ｄ．メチル-(２-メチル-キノリン-４-イル)-アミン

４-クロロ-２-メチル-キノリン（４．３６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とベンジルメチルアミン（３．１３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下１２０℃で１２時間加熱する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水（５０ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄する。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、さらに４ＭのＨＣｌをジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させる。１０％Ｐｄ-Ｃ（４１０ｍｇ）を加え、縣濁液を常圧下で１５時間水素添加する。この反応混合物をセライトのパットを通してろ過する。１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）水を加え、ろ液を蒸発させる。残留物を水に溶かし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥し、蒸発させて表示化合物を得る。

３８１Ｅ．３-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-１-メチル-１-(２-メチル-キノリン-４-イル）-尿素

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）にＣＤＩ（１７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチルアミン（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加する。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌する。メチル-(２-メチル-キノリン-４-イル)-アミン（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に２Ｍ含有、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加する。反応混合物を蒸発させ、残留物を用意したＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。

実施例３８２
１-[３-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３８２Ａ．１-(３-クロロ-プロピル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

実施例１Ａの１-(２-クロロエチル)-３-(２-メチル-キノール-４-イル）-尿素の製造方法により、４-アミノ-２-メチルキノリンと３-クロロプロピルイソシアネートから表示化合物を製造する。

３８２Ｂ．１-[３-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

実施例３４１で例示した方法を用い４-ヒドロキシ-４-ベンジル-ピペリジンと１-(３-クロロ-プロピル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル）-尿素から１-[２-(４-ヒドロキシ-４-ｐ-トリル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素を製造する。

次の化合物は類似の方法で製造される。

実施例３８４
１-[(Ｓ)-１-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イルメチル)-２-メチル-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３８４Ａ．１,３-ビス-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

４-アミノ-２-メチルキノリン（２０．２４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍＬ）縣濁液にＣＤＩ（１３．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を還流温度で１５時間加熱する。生成した沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）で６時間撹拌し、再び濾過する。ろ過した塊を水（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ表示化合物を得る。

３８４Ｂ．(Ｓ)-３-メチル-２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-酪酸

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、１,３-ビス-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素(３４２．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、バリン(valin)メチルエステル塩酸塩（１６７．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を含有する縣濁液を８０℃で１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を６ＮのＨＣｌ水（６ｍＬ）に溶解する。反応混合物を９０℃で１２時間加熱する。蒸発と用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

３８４Ｃ．１-[(Ｓ)-１-(４-ベンジル-ピペリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に(Ｓ)-３-メチル-２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-酪酸の塩酸塩（３３７．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４-ベンジルピペリジン（１７５．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＥＤＣ（２３０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌し、それから飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水（３０ｍＬ）でクエンチする。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２/ＭｅＯＨ、５/１）で精製し表示化合物を得る。

３８４Ｄ．１-[(Ｓ)-１-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イルメチル)-２-メチル-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ＴＨＦ（１０ｍＬ）に１-[(Ｓ)-１-(４-ベンジル-ピペリジン-１-カルボニル)-２-メチル-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素を含む溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（０．２ｍＬ）でクエンチする。生成した沈殿物を濾過して除き、濾過した塊をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄する。混合液を蒸発し残留物をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２/ＭｅＯＨ、５/１）で精製し表示化合物を得る。

下記の化合物は類似の方法で製造される。

実施例３８８
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-２-フェニル-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３８８Ａ．１-(２-アミノ-１-フェニル-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-オール

１-メチル-２-ピロリドン（５ｍＬ）中に４-ベンジル-ピペリジン-４-オール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ)、ベンズアルデヒド（０．８３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、アセトンシアノヒドリン（０．４５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、ついで室温に冷却し、氷（２０ｇ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチする。水相をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にし、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させる。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ_４（１．１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）の縣濁液に添加する。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ)および飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）でクエンチする。沈殿物を濾過して除去し、ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)で洗浄し、ろ液を蒸発させる。用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

３８８Ｂ．２-メチル-キノリン-４-カルボン酸

この化合物をＣ ケネコらのChem. Pharm. Bull. (1980) 28, 1157-1171の方法を用いてイサチン（isatin）とアセトンからつくられる。

３８８Ｃ．４-イソシアナト-２-メチル-キノリン

０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中に２-メチル-キノリン-４-カルボン酸（２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が含まれる溶液に、トリエチルアミン（１．２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらにＤＰＰＡ（３３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり（３０分）と添加する。反応混合物を０℃で２時間、さらに２０℃で１２時間撹拌する。反応を氷（１０ｇ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（６×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１５ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で続けて洗浄し、真空中加熱せずに蒸発させる。残留物をドライトルエンに溶かし、還流温度で２時間加熱する。得られた溶液を表示化合物をさらに分離せずに次工程に用いる。

３８８Ｄ．１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-２-フェニル-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ＣＨ_２Ｃｌ_２に１-(２-アミノ-１-フェニル-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-オール(５４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）が含有している溶液に、トルエン（２ｍＬ）に４-イソシアナト-２-メチル-キノリン（３３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が含まれるできたての溶液を添加する。混合物を２０℃で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。

実施例３８９
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-シクロプロピル-キノリン-４-イル)-尿素

３８９Ａ．１-(２-アミノ-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-オール

表示化合物は実施例３８１Ｃの製造方法を使用して４-ヒドロキシ-４-ベンジル-ピペリジンから製造される。

３８９Ｂ．２-シクロプロピル-キノリン-４-カルボン酸

この化合物はＣ ケネコらのＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．(１９８０)２８、１１５７-１１７１の方法を用いてイサチン(ｉｓａｔｉｎ）とシクロプロピルメチルケトンから製造される。

３８９Ｃ．１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-シクロプロピル-キノリン-４-イル)-尿素

この化合物は実施例３８８Ｄに記載した方法に従って１-(２-アミノ-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-オールと２-シクロプロピル-キノリン-４-カルボン酸から製造される。

実施例３９０
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(８-ベンジル-２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３９０Ａ．８-ベンジル-２-メチル-キノリン-４-カルボン酸

この化合物は、Ｉｒｖｉｎｇ, Ｃｌｉｆｔｏｎ, Ｊ．Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ．（１９５９)２８８の方法を使用して２-ベンジルアニリン、アセトアルデヒドおよびピルビン酸から製造される。

３９０Ｂ．１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(８-ベンジル-２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

この化合物は実施例３８８Ｄに記載した方法に従って１-(２-アミノ-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-オールと８-ベンジル-２-メチル-キノリン-４-カルボン酸から製造される。

実施例３９１
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(７-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル)-尿素

３９１Ａ．１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル)-尿素

１-(２-クロロエチル)-３-キノリン-４-イル-尿素の製造法を用いて、２-メチル-[１,８]ナフチリジ-４-イルアミン（Ｂａｒｌｉｎ ＧＢ，Ｔａｎ ＷＬ，“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ．Ｉ １,８-ナフチリジン類”，Ａｕｓｔ Ｊ Ｃｈｅｍ （１９８４）３７，１０６５-１０７３．Ｒ Ｒａｄｉｖｏｖ，Ｍ Ｈａｉｍｏｖａ，Ｅ Ｓｉｍｏｖａ 「リチウム化反応による４-アミノ-３-ピリジルおよび４-アミノ-５-ピリミジルアリールケトン類および関連化合物の合成」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ (１９８６），８８６-８９１)から製造される。

３９１Ｂ．１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(７-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル)-尿素

実施例３６８Ｃの製造に用いた方法に従って、４-ベンジル-４-ヒドロキシピペリジンと１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル)-尿素から製造される。

実施例３９２
１-{２-[４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

３９２Ａ．４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル

水素化ナトリウム(０．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をドライＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に添加し、この混合物を８０℃で１時間加熱する。２０℃に冷却後、４-フルオロフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（４．４６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下し、混合物を１５分間撹拌する。次に４-ピペリドン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌し、その後８０℃で８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、氷（７５ｇ）に注ぐ。得られた混合物をエーテル（３×１２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ＥｔＯＡｃ/ヘプタン１/５）で精製して表示化合物を得る。

３９２Ｂ．４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中に４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２８７．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が含有している溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加する。この溶液を２０℃で２時間撹拌する。溶液を蒸発し残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）に溶解し１ＭのＮａＯＨ水（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥、ろ過、濃縮して表示化合物を得る。

３９２Ｃ．[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-酢酸エチルエステル

４-アミノ-２-メチルキノリン(４．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を含有するドライＴＨＦ（８０ｍＬ）の縣濁液を-１４℃に冷却し、イソシアナト酢酸エチル(３．３ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下添加する。反応液を室温に温め、４時間撹拌する。さらにイソシアナト酢酸エチル（０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間撹拌する。溶媒を蒸発し残留物をＣＨＣｌ_３-ヘプタン（１/５)から結晶化し表示化合物を得る。

３９２Ｄ．(３-キノリン-４-イル-ウレイド)-酢酸

[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-酢酸エチルエステル（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）に縣濁し、この混合液を８０℃で１５時間加熱する。混合液を冷却し、生成した沈殿物をろ過し、固体を乾燥させ表示化合物の塩酸塩を得る。

３９２Ｅ．１-{２-[４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

（３-キノリン-４-イル-ウレイド)-酢酸塩酸塩（２８１．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン（１８７．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の縣濁液とＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中に５０％含有、１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌する。ＤＭＦを蒸発させ残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水（５０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過、蒸発して未精製の表示化合物を得る。

３９２Ｆ．１-{２-[４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

ＴＨＦ（４０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ_４（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、未精製性の１-{２-[４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌する。縣濁液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（滴下、総量１．５ｍＬ）を添加する。沈殿物をろ取し、ＭｅＯＨ(２×２０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を乾燥（ＮａＳＯ_４）、ろ過、蒸発する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２-ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して表示化合物を得る。

次の化合物は類似の方法で製造される。

実施例３９８．
１-{２-[４-(３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素

１-{２-[４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ-Ｃ（１０％、５ｍｇ）がＭｅＯＨ（２ｍＬ）に含まれる縣濁液を水素雰囲気下で６時間撹拌する。触媒をろ取しろ液を蒸発させて表示化合物の塩酸塩を得る。

次の化合物を類似の方法で製造する。

実施例４０３
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル

この化合物を実施例１の方法を用い１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（実施例１Ａ、１．３２ｇ、５ｍｍｏｌ）とニペコチン酸エチル（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）から製造する。

実施例４０４
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸メチル-フェニル-アミド

４０４Ａ．１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸二塩酸塩

１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、混合液を５０℃で４８時間加熱する。反応混合物を蒸発させ残留物を乾燥させ表示化合物の塩酸塩を得る。

４０４Ｂ．１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸メチル-フェニル-アミド

ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に、１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸二塩酸塩（６４．２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ-メチルアニリン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する縣濁液に、Ｔ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中に５０％含有、０．０７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この混合液を１５時間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させ、残留物を用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

次の化合物を類似の方法で製造する。

実施例４２３
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸メチルエステル

４２３Ａ．４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸メチルエステル．

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に、４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸トシレート（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含有する溶液にＴＭＳＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合液を５０℃で１５時間撹拌する。この反応混合液を冷却、蒸発させる。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ)に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させて表示化合物を得る。

４２３Ｂ．１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸メチルエステル

この化合物を実施例１の方法を用いて１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（実施例１Ａ、２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸メチルエステル（４．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）から製造する。

実施例４２４
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸．

６ＮのＨＣｌ水（１０ｍＬ）に１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を９０℃で４８時間加熱する。反応混合液を蒸発し表示化合物の二塩酸塩を得る。

実施例４２５
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド．

この化合物は、実施例４０４Ｂの方法を使用し、１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸二塩酸塩とベンジルメチルアミンから製造される。

次の化合物を類似の方法から製造する。

実施例４３１
４-ベンジル-１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸

４３１Ａ．１，４-ジベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル

ＴＨＦ（１Ｍ、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）にＮａＨＭＤＳを含む-７８℃の溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）にニペコチン酸エチル（５．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加する。この混合液を-７８℃で３０分間撹拌し、それから室温に加温する。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に臭化ベンジル（９．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を含む溶液を前記溶液に１５分添加し、撹拌を１５時間続ける。この混合物をエーテル（２００ｍＬ）に注入し、１ＭのＨＣｌ水（３×５０ｍＬ）で抽出する。抽出水をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ_２ＣＯ_３と３３％のＮａＯＨでｐＨ１４に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発して残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２-ＭｅＯＨ １０：１）で精製し、表示化合物を得る。

４３１Ｂ．４-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル

1,４-ジベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル（１１．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、１ＭのＨＣｌ水（４０ｍＬ）とＰｄ-Ｃ（１０％、１ｇ）を添加する。この混合液を１５時間水素添加（７バール、７０℃）する。触媒をろ取し、溶媒を蒸発し表示化合物を得る。

４３１Ｃ．（２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル

２-ブロモエチルアミン臭化水素酸（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ）とＮ-(ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（１５．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に縣濁する。ＴＥＡ（９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を０℃の温度を保ちながらゆっくりと添加する。１時間後混合液を０．５ＭのＫＨＳＯ_４水（５０ｍＬ） と塩水（５０ｍＬ)で洗浄し、有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させて表示化合物を得る。

４３１Ｄ．４-ベンジル-１-(２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル

４-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ)、（２-ブロモ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１５時間加熱する。この混合液をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄する。エーテル相を１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で抽出する。水性抽出物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、冷却した３３％のＮａＯＨ水でｐＨ１４に調整する。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、蒸発させて表示化合物を得る。

４３１Ｅ．１-(２-アミノ-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル

４-ベンジル-１-(２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-エチル)-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル（４．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ-Ｃ（１０％、０．５ｇ）を添加する。混合液を２時間水素添加（７バール、２０℃）する。触媒をろ取して取り除き、溶媒を蒸発させて表示化合物を得る。

４３１Ｆ．１-(２-アミノ-エチル）-４-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸

１-(２-アミノ-エチル）-４-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸エチルエステル(２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ水（４０ｍＬ）に溶かし、この混合液を９０℃で９６時間加熱する。反応混合液を蒸発させて表示化合物の塩酸塩を得る。

４３１Ｇ．４-ベンジル-１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸

１-(２-アミノ-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸二塩酸塩（３．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ)、１,３-ビス-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に縣濁させ、還流温度で４８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。

実施例４３２
４-ベンジル-１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-エチル-アミド

実施例２５７Ｃの方法を用いて、この化合物を４-ベンジル-１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸とベンジルエチルアミンから製造する。

実施例４３４
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-イル]-尿素

４３４Ａ．２-(ベンジル-メチル-アミノ)-イソニコチン酸

２-クロロ-ピリジン-４-カルボン酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ベンジルメチルアミン（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間加熱する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水（３×５ｍＬ）で抽出する。水相を１２ＮのＨＣｌ水でｐＨ１-２に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５ｍＬ９で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて表示化合物を得る。

４３４Ｂ．２-(ベンジル-メチル-アミノ)-４-イソシアネート-ピリジン

この化合物を実施例３８８Ｃに記載した方法を用いて、２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-カルボン酸（７８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から製造する。

４３４Ｃ．１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-イル]-尿素

この化合物を実施例３８８Ｄに記載した方法を用いて、１-(２-アミノ-エチル)-４-ベンジル-ピペリジン-４-オール（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２-(ベンジル-メチル-アミノ)-４-イソシアネート-ピリジン（９５．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造する。

次の化合物を類似の方法から製造する。

実施例４４７
１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)-尿素

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-イル]-尿素（実施例４３４、０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ)、２ＮのＨＣｌ水（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ-Ｃ １０％（３０ｍｇ）を含む縣濁液を水素雰囲気下９６時間撹拌する。触媒を濾過して除き、反応混合物を蒸発させて表示化合物を得る。

次の化合物を類似の方法から製造する。

実施例４４９
１-(２-アミノ-ピリジン-４-イル)-３-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素

Laguzza B. C., Ganem B., 「アミン類の新しい保護基、 Ｌ−チロシンからのアンチカプシンの合成（Synthesis of Anticapsin from L-Tyrosine), Tetrahedron Lett. (1981) 22, 1483-1486に記載されている方法を用いて、１-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-ジアリルアミノ-ピリジン-４-イル)-尿素（実施例４４５）からこの化合物を製造する。

実施例４５０．試験管内生物学的特性決定

ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式Ｉの化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる。

１)ヒト[^１２５Ｉ]-ウロテンシンＩＩの横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害

ヒト由来ＴＥ-６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ-２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（Breu Vら、Ｒ_Ｏ-４６-２００５の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂ受容体の拮抗剤、FENS Lett. 1993, 334. 210-214）を改変する方法により、ヒト[^１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行なう。

アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ/ｖ）のＢＳＡ画分Ｖ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダルベッコの改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、カタログ番号３１８８５-０２３）２５０μＬ中で実施する。縣濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト[^１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩ（Ａｎａｗａ Ｔｒａｄｉｎｇ ＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ/ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ１００ｎＭの無標識Ｕ-ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションの後、細胞をＧＦ/Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０ カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行なう。

試験化合物はすべて１００％のＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行なう。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[^１２５Ｉ]ヒトＵ-ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ-ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ_５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで０．１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ_５０をもつことが見出される。

２)摘出ラット大動脈弓のヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：

成獣ウィスターラットを麻酔し、放血する。大動脈弓を摘出し、切開し、３〜５ｍｍのリングを切り取る。内膜表面を穏やかに擦って内皮を除去する。リングを３７℃に保ったクレブス-ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ １１５、ＫＣ ｌ４．７、ＭｇＳＯ_４ １.２、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．５、ＮａＨＣＯ_３ ２５、ＣａＣｌ_２ ２．５、グルコース １０）を満たした１０ｍＬの摘出臓器浴中に縣濁させ、９５％のＯ_２と５％のＣＯ_２を通気する。エイコサノイドの産生を防ぐためクレブス-ヘンゼライト溶液にインドメタシン（１０^-５Ｍ）を添加する。リングを静止張力１ｇまで牽引する。力トランスデューサ（ＥＭＫＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＡ、パリ、フランス）を用いて等尺性張力の変化を記録する。平衡状態後にリングをＫＣｌ（６０ｍＭ）で短時間収縮させる。試験化合物またはそのベヒクルとともに１０分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンＩＩ（１０^-１２Ｍ〜１０^-６Ｍ）を加える。機能拮抗作用をウロテンシンＩＩに対する極大収縮の阻害として記録する。

Claims (27)

1. 一般式１の化合物、
   

   

   式中：
   Ｐｙは２位が-ＮＲ^２Ｒ^３でモノ-置換されたピリジン-４-イル；２位が-ＮＲ^２Ｒ^３で、そして６位が低級アルキルまたはアリールアルキルでジ-置換されたピリジン-４-イル；未置換キノリン-４-イル；２位が低級アルキルでモノ-置換されたキノリン-４-イル；２位が低級アルキルで、そして６、７または８位がハロゲン、低級アルキル、またはアリールアルキルでジ-置換されたキノリン-４-イル；２-ヒドロキシメチル-キノリン-４-イル；７-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル；５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-ベンジル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルを表す；
   
   Ｘはアリール；アリール-Ｏ-；アリールアルキル-；低級アルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリール-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリールアルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；低級アルキル-ＣＯＮＲ^２；アリール-ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＣＯＮＲ^２-；低級アルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯ-；アリールアルキル-ＣＯ-；低級アルキル-ＮＲ^２ＣＯ-；アリール-ＮＲ^２ＣＯ-；アリールアルキル-ＮＲ^２ＣＯ-を表し；またはＸおよびＺは炭素原子と共に、それらが炭素原子に結合してアリール置換体をもつ環外二重結合を表す；
   
   Ｙは-Ｃ(Ｒ^４)(Ｒ^５)(ＣＨ_２)_ｍ-または-(ＣＨ_２)_ｍＣ(Ｒ^４)(Ｒ^５)-を表す；
   
   Ｚは水素を表し；Ｘがアリールまたはアリールアルキルを表す場合は、Ｚは水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アリール-ＣＯＮＲ^２-、低級アルキル-ＮＲ^２ＣＯ-、アリール-ＮＲ^２ＣＯ-またはアリールアルキル-ＮＲ^２-ＣＯ-を表す；
   
   ｎは数０または１を表す；
   
   ｍは数１または２を表す；
   
   Ｒ^１は水素または低級アルキルを表す；
   
   Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、低級アルキル、またはアリールアルキルを表し；Ｒ^２およびＲ^３が同一の窒素原子に結合する場合は、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒に、窒素と共に、それらが窒素に結合して、ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン環を形成する；
   
   Ｒ^４は水素、低級アルキル、アリール、アリールアルキルを表し、またはＲ^５と共に、Ｒ^４およびＲ^５が環原子として炭素原子に結合して炭素原子を含む３-、４-、５-、または６-員飽和炭素環を形成する；
   
   Ｒ^５は水素、メチルを表し、またはＲ^４と共に、Ｒ^４およびＲ^５が環原子として炭素原子に結合して炭素原子を含む３-、４-、５-、または６-員飽和炭素環を形成する；
   
   および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体の混合物；並びにこれらの医薬品として許容し得る塩、溶媒コンプレックスおよび形態学的な形状。
   
2. 一般式２の化合物、
   

   

   式中：
   
   Ｐｙは２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-イル；２-(ベンジル-メチル-アミノ)-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(ベンジルアミノ)-ピリジン-４-イル；２-ベンジルアミノ-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(ジメチルアミノ)-ピリジン-４-イル；２-(ジメチルアミノ)-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(メチルアミノ)-ピリジン-４-イル；２-(メチルアミノ)-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-アミノピリジン-４-イル；２-アミノ-６-メチル-ピリジン-４-イル；２-(ピロリジン-１-イル)-ピリジン-４-イル；キノール-４-イル；２-メチルキノール-４-イル；２-シクロプロピルキノール-４-イル；８-ベンジル-２-メチル-キノール-４-イル；[１,８]ナフチリジン-４-イル；７-メチル-[１,８]ナフチリジン-４-イル；５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；８-メチル-５,６,７,8-テトラヒドロ-[１,８]ナフチリジン-４-イル；２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イル；１-ベンジル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-４-イルを表す；
   
   Ｘはアリール；アリール-Ｏ-；アリールアルキル-；低級アルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリール-ＳＯ_２ＮＲ^２-；アリールアルキル-ＳＯ_２ＮＲ^２-；低級アルキル-ＣＯＮＲ^２；アリール-ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＣＯＮＲ^２-；低級アルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリールアルキル-ＮＲ^３ＣＯＮＲ^２-；アリール-ＣＯ-；アリールアルキル-ＣＯ-；低級アルキル-ＮＲ^２ＣＯ-；アリール-ＮＲ^２ＣＯ-；アリールアルキル-ＮＲ^２ＣＯ-を表す；
   
   Ｚは水素を表し；Ｘがアリールまたはアリールアルキルを表す場合は、Ｚは水素またはヒドロキシルを表す；
   
   ｎは数０または１を表す；
   
   ｍは数１または２を表す；
   
   Ｒ^１は水素または低級アルキルを表す；
   
   Ｒ^２およびＲ^３は独立して水素、低級アルキル、またはアリールアルキルを表す。
   
3. 一般式３の化合物、
   

   

   式中、ｎ、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。
   
4. 一般式４の化合物、
   

   

   式中、ｎおよびＰｙは一般式２に示された意味を有する。
   
5. 一般式５の化合物、
   

   

   式中、Ｒ^２、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。
   
6. 一般式６の化合物、
   

   

   式中、Ｒ^２およびＰｙは一般式２に示された意味を有する。
   
7. 一般式７の化合物、
   

   

   式中、Ｒ^２、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。
   
8. 一般式８の化合物、
   

   

   式中、Ｒ^２、ＹおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。
   
9. 一般式９の化合物、
   
   

   

   式中、Ｒ^２およびＰｙは一般式２に示された意味を有する。
   
10. 一般式１０の化合物、
    

    

    式中、Ｘ、ＺおよびＰｙは一般式１に示された意味を有する。
    
11. 一般式１１の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は水素、低級アルキル、またはアリールアルキルであり；ｎ、Ｘ、ＹおよびＺは一般式１に示された意味を有する。
    
12. 一般式１２の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、そしてｎ、ＸおよびＺは一般式２に示された意味を有する。
    
13. 一般式１３の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し；ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ＹおよびＺは一般式１に示された意味を有する。
    
14. 一般式１４の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３、ＸおよびＺは一般式１に示された意味を有する。
    
15. 一般式１５の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有する。
    
16. 一般式１６の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有する。
    
17. 一般式１７の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。
    
18. 一般式１８の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。
    
19. 一般式１９の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。
    
20. 一般式２０の化合物、
    

    

    式中、Ｒ^６は一般式１１に示された意味を有し、Ｒ^２は一般式１に示された意味を有する。
    
21. 下記のグループから選ばれる請求項１から２０のいずれか1つの化合物、
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    チオフェン-２-スルホン酸（１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ３-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３,Ｎ-ジメチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ２-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ２,Ｎ-ジメチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４,Ｎ-ジメチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ２-フルオロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ２-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-フルオロ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-シアノ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-メトキシ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-メトキシ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-メトキシ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-クロロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-クロロ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-クロロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-クロロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ２-クロロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ビフェニル-４-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-プロピル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-プロピル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ナフタレン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ナフタレン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ナフタレン-２-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ナフタレン-１-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ナフタレン-１-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ナフタレン-１-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    キノリン-８-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    キノリン-８-スルホン酸メチル(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ４-ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ｔｅｒｔ-ブチル-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-２-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-２-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-３-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３,４-ジクロロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３,４-ジクロロ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-ペンチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-ペンチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-ペンチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブトキシ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４,５-ジクロロ-チオフェン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ４,５-ジクロロ-チオフェン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ４,５-ジクロロ-チオフェン-２-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ４-(３-クロロ-２-シアノ-フェノキシ)-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-(３-クロロ-２-シアノ-フェノキシ)-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-(３-クロロ-２-シアノ-フェノキシ)-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-[４-メチル-５-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジンン-４-イルスルファモイル)-チアゾール-２-イル]-アセトアミド
    
    ３-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-２-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-４-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
    
    ５-ジメチルアミノ-ナフタレン-１-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ５-ジメチルアミノ-ナフタレン-１-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ５-ジメチルアミノ-ナフタレン-１-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ４-ブロモ-２-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-２-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-２-エチル-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-[５-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イルスルファモイル)-チオフェン-２-イルメチル]-ベンズアミド
    
    Ｎ-[５-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イルスルファモイル)-チオフェン-２-イルメチル]-ベンズアミド
    
    Ｎ-{５-[メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-スルファモイル]-チオフェン-２-イルメチル}-ベンズアミド
    
    ４-ベンゼンスルホニル-チオフェン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ４-ベンゼンスルホニル-チオフェン-２-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ４-ベンゼンスルホニル-チオフェン-２-スルホン酸メチル(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ２-(２,２,２-トリフルオロ-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-７-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ２-(２,２,２-トリフルオロ-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-７-スルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ２-(２,２,２-トリフルオロ-アセチル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-イソキノリン-７-スルホン酸メチル-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-アミド
    
    ２-フェニル-エタンスルホン酸(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-アミド
    
    ４-クロロ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    １-{２-[４-(３-ビフェニル-２-イル-ウレイド)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[３-(３-ビフェニル-２-イル-ウレイド)-ピロリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-(２-{４-[３-(２-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-１-イル}-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-(２-{３-[３-(２-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-１-イル}-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-(２-メチル-キノリン-４-イル)-３-(２-{３-[３-(２-フェノキシ-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-１-イル}-エチル)-尿素
    
    Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル}-２-ナフタレン-１-イル-アセトアミド
    
    ２-(４-ブロモ-フェニル)-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル}-アセトアミド
    
    ４-ベンゾイル-Ｎ-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル}-ベンズアミド
    
    １-(２-メチル-キノリン-４-イル)-３-[２-(４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素
    
    １-(２-メチル-キノリン-４-イル)-３-[２-(４-ｏ-トリル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素
    
    １-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-[２-(４-ヒドロキシ-４-フェニル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-４-イル]-３-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-尿素
    
22. 下記のグループから選ばれる請求項１から２０のいずれか1つの化合物、
    
    ４-ブロモ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル}-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル}-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-プロピル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-Ｎ-プロピル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-イソブチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-イソブチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-ブチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-ブチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-ベンジル-４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-ベンジル-４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-Ｎ-フェネチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-Ｎ-フェネチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-((Ｒ)-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-エチル-Ｎ-((Ｒ)-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-エチル-Ｎ-((Ｓ)-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-((Ｓ)-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピロリジン-３-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-エチル-３-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-エチル-４-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-エチル-２-メチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３-クロロ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ２-クロロ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ４-クロロ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-エチル-４-フルオロ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-エチル-４-メトキシ-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    ３,４-ジクロロ-Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-ベンゼンスルホンアミド
    
    Ｎ-エチル-Ｎ-(１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-イル)-４-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
    
    １-(２-メチル-キノリン-４-イル)-３-{２-[４-(３-フェネチル-ウレイド)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-尿素
    
    １-[(Ｓ)-１-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イルメチル)-２-メチル-プロピル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-[(Ｓ)-１-ベンジル-２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-[(Ｓ)-１-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イルメチル)-３-メチル-ブチル]-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-シクロプロピル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(３-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(２-メチル-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(４-メトキシ-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(４-ブロモ-ベンジリデン)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(３-メチル-ベンジル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(２-メチル-ベンジル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[４-(４-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
    
    １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-フェニル-アミド
    
    １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸(２-クロロ-フェニル)-メチル-アミド
    
    １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド
    
    １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド
    
    １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-エチル-アミド
    
    １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-４-フェニル-ピペリジン-４-カルボン酸ジメチルアミド
    
    ４-ベンジル-１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-４-カルボン酸ベンジル-エチル-アミド
    
    １-[２-(４-ベンジル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)-尿素
    
    １-[２-(４-ベンジル-ピペリジン-１-イル)-エチル]-３-(２-メチルアミノ-ピリジン-４-イル)-尿素
    
23. ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症のような血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物、および通常の担体物質、および補助剤を含む医薬組成物。
    
24. バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療、または癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球における急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患の治療および予防のための請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物、および通常の担体物質、および補助剤を含む医薬組成物。
    
25. 高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球における急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋肉疾患または神経変性疾患の治療および予防のため他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物の使用。
    
26. ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータのような他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２２のいずれか１つに記載の一種またはそれ以上の化合物の使用。
    
27. 請求項２３および２４のいずれか一つの医薬組成物を投与することにより請求項２３乃至２６のいずれか一つに記載される疾患を患う患者を治療する方法。