JP2006505533A

JP2006505533A - １−ピリジン−４−イル−尿素誘導体

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Publication number: JP2006505533A
Application number: JP2004537065A
Authority: JP
Inventors: アイサオウイハメッド; ビンカートクリストフ; マチスボリス; ミューラークラウス; ナイラーオリバー; シェルツミッシェル; トーマス　ウィーラー; ヴェルカージョルグ; マーチン　クローゼル
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-09-17
Filing date: 2003-09-12
Publication date: 2006-02-16
Also published as: WO2004026836A8; EP1554249A2; NO20050932L; CN1681789A; WO2004026836A3; WO2004026836A2; ZA200502009B; US20060094716A1; BR0314353A; MXPA05002839A; CA2496624A1; RU2005111589A; AU2003270186A1; KR20050043967A

Abstract

【目的】本発明は、一般式１の新規な１−ピリジン−４−イル尿素誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明は、また、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。上記化合物類はウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。

Description

本発明は、一般式１の新規な１−ピリジン−４−イル尿素誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。

ウロテンシンＩＩは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−１より２８倍までも強力な血管収縮因子であると考えられる、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンＩＩの作用は、ＧＰＲ１４またはＳＥＮＲとしても知られているＵＴ受容体であるＧ蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される（例えば、非特許文献１、２および３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している（例えば、非特許文献４参照。）。広塩性魚類においては、ウロテンシンＩＩは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンＩＩは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンＩＩに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する（例えば、非特許文献５および６参照。）。

ＲＳエイムズ（Ａｍｅｓ）ら、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４に対するアゴニストである」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９９年）４０１、２８２−６Ｍモリ、Ｔスゴー、Ｍアベ、Ｙシモムラ、Ｍクリハラ、Ｃキタダ、Ｋキクチ、Ｙシンタニ、Ｔクロカワ、Ｈオンダ、Ｏニシムラ、Ｍフジノ、「ウロテンシンＩＩは、Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）（１９９９年）２６５、１２３−９Ｑリウ（Ｌｉｕ）、ＳＳポン（Ｐｏｎｇ）、Ｚゼン（Ｚｅｎｇ）ら、「Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンＩＩの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（１９９９年）２６６、１７４−１７８ＨＡバーン（Ｂｅｒｎ）、Ｄピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、ＢＡラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、ＲＳニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン：尾部神経分泌系。Ｉ.魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（ＲｅｃｅｎｔＰｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．）（１９８５年）４１、５３３−５５２ＳＡダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＡＣスルピツィオ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏ）、Ｖピアシー（Ｐｉｅｒｃｙ）、ＨＭサラウ（Ｓａｒａｕ）、ＲＳエイムズ（Ａｍｅｓ）、ＮＶアイヤー（Ａｉｙａｒ）、ＥＨオールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＲＮウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシン−ＩＩの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）１３１、１２６２−１２７４ＳＡダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＤＪアッシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）、ＣＦザウエルメルヒ（Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ）、ＲＷコートニー（Ｃｏａｔｎｅｙ）、ＤＨオールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＭＲルッフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ＥＨオールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＮＶアイヤー（Ａｉｙａｒ）、Ｒウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ヒトウロテンシン−ＩＩは強力な血管作動性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）３６、補遺１：Ｓ１６３−６

他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンＩＩは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用を有する。ウロテンシンＩＩは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する（例えば、非特許文献７および８参照。）。ウロテンシンＩＩはホルモン放出を制御する（例えば、非特許文献９参照。）。ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋細胞に直接作用する（例えば、非特許文献１０参照。）。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、それの受容体もこれらの細胞中で発現される（例えば、非特許文献１１、１２および１３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびそれの受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンＩＩのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する（例えば、非特許文献１４参照。）。

Ａツァンディス（Ｔｚａｎｄｉｓ）ら、「ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）（２００１年）３７、１６４ＡＹゾウ（Ｚｏｕ）、ＲナガイおよびＴヤマザキ、「ウロテンシンＩＩは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳＬｅｔｔ．）（２００１年）５０８、５７−６０ＲＡシルヴェスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）ら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ（Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．）（２００１年）３３、３７９−８１ＦＤラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｐモレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）およびＤＭオブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ）「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンＩＩの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２００１年）１３２、５−９Ｋ．タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現およびＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００１年）２２、１１７５−９Ｋ．タカハシら、「副腎腫瘍におけるウロテンシンＩＩおよびその受容体の発現およびウロテンシンＩＩによる培養腫腫細胞の増殖刺激作用」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００３年）２４、３０１−３０６Ｓシェノーダ（Ｓｈｅｎｏｕｄａ）ら、「正常なヒト腎および腎臓癌におけるウロテンシン−ＩＩ免疫反応性の局在」ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍａｎｄＣｙｔｏｃｈｅｍ）（２００２年）５０、８８５−８８９Ｊガートロン（Ｇａｒｔｌｏｎ）ら、「ラットへのＩＣＶ投与に続くウロテンシンＩＩの中枢作用」サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（ベルリン）（２００１年）１５５、４２６−３３

ウロテンシンＩＩの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンＩＩ濃度が検出される（例えば、非特許文献１５、１６および１７参照。）。
Ｋトツネら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２００１年）３５８、８１０−１Ｋトツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」クリニカルサイエンス（ＣｌｉｎＳｃｉ）（２００３年）１０４、１−５Ｊヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ）(２００２年）３７、７６７−７７２

ウロテンシンＩＩの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第２００１／４５６９４号（特許文献１）、国際公開第２００２／７８６４１号（特許文献２）、国際公開第２００２／７８７０７号（特許文献３）、国際公開第２００２／７９１５５号（特許文献４）、国際公開第２００２／７９１８８号（特許文献５）、国際公開第２００２／８９７４０号（特許文献６）、国際公開第２００２−８９７８５号（特許文献７）、国際公開第２００２−８９７９２号（特許文献８）、国際公開第２００２/８９７９３号（特許文献９）、国際公開第２００２/９０３３７号（特許文献１０）、国際公開第２００２/９０３４８号（特許文献１１）、および国際公開第２００２/９０３５３号（特許文献１２）、は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／４５７００号（特許文献１３）および国際公開第２００１／４５７１１号（特許文献１４）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらが４−ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を包含していないことから、本発明の化合物とは異なるものである。国際公開第２００２／０４７４５６号（特許文献１５）および国際公開第２００２／４７６８７号（特許文献１６）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノロン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００２／０５８７０２号（特許文献１７）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノリン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、それらがキノリン環の４位に置換尿素官能基をもっていないことから、本発明の化合物とは異なるものである。国際公開第２００１／６６１４３号（特許文献１８）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］キノリン-４-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第２００２／００６０６号（特許文献１９）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第２００２／０２５３０号（特許文献２０）も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。

国際公開第２００１／４５６９４号国際公開第２００２／７８６４１号国際公開第２００２／７８７０７号国際公開第２００２／７９１５５号国際公開第２００２／７９１８８号国際公開第２００２／８９７４０号国際公開第２００２／８９７８５号国際公開第２００２／８９７９２号国際公開第２００２／８９７９３号国際公開第２００２／９０３３７号国際公開第２００２／９０３４８号国際公開第２００２／９０３５３号国際公開第２００１／４５７００号国際公開第２００１／４５７１１号国際公開第２００２／０４７４５６号国際公開第２００２／４７６８７号国際公開第２００２／０５８７０２号国際公開第２００１／６６１４３号国際公開第２００２／００６０６号国際公開第２００２／０２５３０号

欧州特許出願公開第４２８４３４号（特許文献２１）は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第９９／２１８３５号（特許文献２２）は、Ｈ^＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第０１／００９０８８号（特許文献２３）は、ＣＣＲ−３受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質であって、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用な１−ピリジン−４−イル尿素誘導体を包含する。

欧州特許出願公開第４２８４３４号国際公開第９９／２１８３５号国際公開第０１／００９０８８号

本発明は一般式１の化合物に関する。

式中：

Ｐｙは、未置換キノリン−４−イルまたは２、６もしくは８位が低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルで独立してモノ−もしくはジ置換されているキノリン−４−イル；未置換または７位が低級アルキルでモノ置換されている[１,８]ナフチリジン−４−イル；未置換または２位と６位がジ置換され、それによって２位の置換基がＲ^５Ｒ^６Ｎ−、低級アルキル、アリール−低級アルキル、または（Ｅ)−２−アリール−エテン−１−イルであり、６位の置換基が水素または低級アルキルであるピリジン−４−イルを表し；

Ｘはない(無い）かメチレン基を表し；

Ｒ^１は、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキル；アリールでジ置換された低級アルキル；またはアリールでジ置換された低級アルキルおよび追加的にアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８で置換されている低級アルキルを表し；

Ｒ^２は、Ｒ^３と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ^４は、水素を表し；または

Ｒ^２は、Ｒ^４と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ^３は水素を表し；

Ｒ^２とＲ^３との間、またはＲ^２とＲ^４との間で形成される環は、未置換または低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、またはアリールオキシでモノ置換される；

Ｒ^５とＲ^６は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；

Ｒ^７とＲ^８は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；

および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。

一般式１の定義において、用語の「低級アルキル」は、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖基を意味する。低級アルキルは、また３乃至６個の炭素原子を有する環式アルキル基をも包含する。低級アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ−ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。

用語の「アリール」は、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基を意味し、これらは任意に１個または１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の置換基を有し、これらは、それぞれ、独立に、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ等から選ばれる。アリール基の好ましい例は、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ビフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ビフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ビフェニル、ナフタレノン−１−イル、およびナフタレン−２−イルである。

用語の「アリール−低級アルキル」は、上記で定義したものと同じ低級アルキルで、１個の水素原子が上記で定義したものと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。アリール−低級アルキル基の好ましい例は３−フェニルプロピル、フェネチル、ベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、またはハロゲンで置換されたベンジルである。

「（Ｅ)−２−アリール−エテン−１−イル」基の好ましい例は、(Ｅ)−２−フェニルエテン−１−イル、（Ｅ)−２−(４−フルオロフェニル)エテン−１−イルおよび（Ｅ)−３−フェニルプロペン−１−イルである。

「アリールでジ置換された低級アルキル」基の好ましい例は、２,２−ジフェニルエチル、３,３−ジフェニルプロピルおよび１−ベンジル−２−フェニル−エチルである。

「アリールでジ置換された低級アルキルおよびアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８で追加的に置換されている低級アルキルの好ましい例は、２,２−ジフェニル−２−ヒドロキシ−エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,２−ジフェニル−４−イル−ブチルアミドおよびＮ,Ｎ−ジエチル−２,２−ジフェニル−４−ブチルアミドである。

本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩を包含し、または一般式１の化合物の場合には、アルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基との酸、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等、として存在する。一般式１の化合物はまた双性イオン化合物の形態で存在できる。

本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または例えば一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。

本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば一般式１の化合物の、それらの塩、さらに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。

一般式１の化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくることが可能である。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等による混合物の分離により調製される。

一般式１の好ましい化合物は、Ｒ^３がＲ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４が水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およびＲ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物である。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｒ^４がＲ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^３は水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およＲ^１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物である。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがキノリン−４−イルで、その２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで独立にモノ−またはジ−置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されており、ここでＲ^５が低級アルキルを表し、Ｒ^６がアリール−低級アルキルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されており、ここでＲ^６は水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＰｙは上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位と６位が低級アルキルでジ置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙがピリジン−４−イルで、その２位がアリール−低級アルキルで、そして６位が低級アルキルでジ置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｒ^１がアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＰｙが上記一般式で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｒ^１がアリールでジ置換され、そして、アリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８でさらに置換された低級アルキルを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、ＸおよびＰｙが上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく(無く）、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルキで独立にモノ−またはジ置換されたキノリン−４−イルを表し、Ｒ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ^６はアリール−低級アルキルを表し、Ｒ^５は低級アルキルを表し、そしてＲ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ^６は水素を表し、およびＲ^１、およびＲ^５は上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されたピリジン−４−イルを表し、Ｒ^１が上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位にアリール−低級アルキル、６位に低級アルキルがジ置換されているピリジン−４−イルを表し、そしてＲ^１は上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位に低級アルキルまたはアリール−低級アルキルがモノ置換されているキノリン−４−イルを表し、そしてＲ^１は上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されているピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ^６は水素を表し、そしてＲ^１、およびＲ^５が上記一般式１で定義された意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されているピリジン−４−イルを表し、Ｒ^１は、上記一般式１で定義される意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の最も好ましい化合物の別のグループは、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義される意味を有するこのような化合物からなる。

一般式１の特に好ましい化合物の例を下記に示す；

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-ピロリジン-3-イル-尿素;

1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;

1-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(4-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-[(R)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(2,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

(R)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

(S)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

N,N-ジエチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

N,N-ジエチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

N,N-ジメチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

N,N-ジメチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

1-(1-ビフェニル-3-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-((S)-1-ビフェニル-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-[2-メチル-6-((E)-スチリル)-ピリジン-4-イル]-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-4-イル]-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-(2-シクロペンチルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2-ベンジルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素.

ここに記載した化合物は、それらがウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の治療および予防にも使用できる。

これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で、投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。

これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬
品産業において通常用いられている無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せで、含有することができる。

ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用する。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製する。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製する。

それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。

一般式１の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。

用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約５ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。

本発明の化合物の一般的な製造
一般式１の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。

一般式１の化合物の合成は、スキームＡ〜Ｇに図示した一般合成ルートを採用できる。スキームＡ〜Ｇで用いた一般基Ｘ、Ｐｙ、Ｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８は、上記一般式１で示された定義を有する。ある場合は、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は当業界において周知である（たとえば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 参照）。この論述のため、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような保護基が代わりに使用できる状態にあると想定されたい。

一般式１の化合物の製造

スキームＡに従って、化合物を製造する。

スキームＡの一般式Ｉの１,３−ジ置換尿素は、当業者によく知られた方法（例えば、Ｔ.Ｗ. グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｐ.Ｇ.Ｍ.ワッツ（Ｗｕｔｓ）のワィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）社、１９９９年の「有機合成における保護基（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」参照）に従って、Ｒ^２に結合している窒素を脱保護し、続いて、アルキル化を行い一般式１の化合物を得る。Ｎ−アルキル化は、ＴＨＦ溶媒中でＮａＢＨＡｃ_３を還元剤として用い、市販で入手可能な、または、当該分野で周知の方法で調製されたアルデヒドまたはケトンと共に選択的に行なわれる。また、Ｎ−アルキル化は、ＴＨＦなどの極性溶媒に、Ｎａ_２ＣＨ_３またはＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、市販で入手可能なまたは当該分野で周知の方法で調製されるハロゲン化物Ｒ^１−Ｘまたはメタンスルホン酸塩Ｒ^１−ＯＳＯ_２ＣＨ_３と反応させて行なうことができる。またＮ−アルキル化は、ＴＨＦなどの極性溶媒中にＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させ、市販で入手できるか当該分野で周知の方法で調製される活性カルボン酸誘導体と反応させ、次いでＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に室温でＬｉＡｌＨ_４などの還元剤で処理することでアミド中間体を還元させても達成できる。一般式１の保護された尿素の製造は下記スキームＤからＦに記載される。

一般式１の化合物は、また、スキームＢおよびＣにより製造させる。

一般構造式ＩＶの純粋アミンのラセミ体またはエナンチオマーは、市販で入手できるか当該分野で周知の方法により容易に製造できる。一般構造式ＩＩのピリジン−４−カルボン酸誘導体は市販で入手でき、または当該分野で周知の方法で容易に製造できる。スキームＢに従って、一般構造式ＩＶのアミンをＣＨ_２Ｃｌ_２などの溶媒中でイソシアナト（このものは派生アシルアジドを転移させて一般構造式ＩＩの酸からその場で形成される）と反応させると、一般構造式Ｉの保護された尿素が得られる。別の方法では、一般構造式Ｉの尿素は、スキームＣに示すように、一般構造式ＩＶのアミンと一般構造式ＩＩＩの尿素とをジオキサンかまたはメタノールのような極性溶媒中で加熱し、反応させることにより形成できる。一般構造式ＩＩＩの尿素は下記スキームＧに従って製造される。

スキームＡの一般構造式Ｉの保護された尿素は、下記スキームＤに従って調製される。

一般構造式Ｖの置換基の一つが保護されたラセミ体またはエナンチオマーの純粋カルボン酸は、市場で入手できるか、または、当該技術分野で周知の方法で容易に調製される。一般式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体は市場で入手できるかまたは当該技術分野で周知の方法（例えば、Ｍ．Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉ、Ｌ．Ｋａｃｚｍａｒｅｋ、Ｊ．Ｐｒａｋｔの「４−ピリジンアミン誘導体の便利な製法（ＡＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ４−ＰｙｒｉｄｉｎａｍｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」、Ｃｈｅｍ．（１９８８年）３３０、１５４−１５８参照）で容易に調製される。スキームＤに従い、一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中で派生アシルアジドを転位させて一般構造式Ｖの酸からその場で形成されるイソシアナトと反応させると一般構造式Ｉの保護された尿素が得られる。

別の方法では、スキームＡの一般構造式Ｉの保護された尿素は下記スキームＥおよびＦに従って調製される。

一つの置換基を保護した一般構造式ＶＩＩの純粋アミンのラセミ体またはエナンチオマーは、市場で入手可能かまたは当該分野で周知の方法のいずれかで調製される。スキームＥおよびＦに従い、一般式１の化合物を調製するためのスキームＢおよびＣに記載の一般法を用い、一般構造式ＶＩＩのアミンをイソシアナト（これは、一般構造式ＩＩの酸からその場で形成される）と反応させて一般構造式Ｉの保護された尿素を得る。別の方法では、一般構造式ＶＩＩのアミンを一般構造式ＩＩＩの尿素と反応させて一般構造式Ｉの保護された尿素を得る。

一般構造式ＩＩＩの尿素は、下記スキームＧに従って調製される。

一般構造式ＩＩのピリジン−４−カルボン酸誘導体は市場で入手できるかまたは当該分野で周知の方法で容易に調製される。一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体は、市場で入手できるかまたは当該分野で周知の方法のいずれかで調製される。スキームＧに従い、一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中でイソシアナト（これは、派生アシルアジドの転位を経て一般構造式ＩＩの酸からその場で形成される。）と反応させて一般構造式ＩＩＩの尿素を得る。別法として、一般構造式ＶＩの４−アミノ−ピリジン誘導体をＴＨＦのような極性溶媒中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて一般構造式ＩＩＩの尿素を得る。

本発明の上述した一般記載をさらに多数の実施例により述べるが本発明はこれらに限定されない。

実施例
略号リスト：
ＡｃＯＨ酢酸
ａｑ．水性の、水を含む
ｂｒｉｎｅ塩化ナトリウム飽和水溶液
ＢＳＡ牛血清アルブミン
ｃａｔ．触媒
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチル−カルボジイミド
ＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＦＣフラッシュ・クロマトグラフィー
Ｆｅ(ａｃａｃ)_３鉄(III)−アセチルアセトナート
Ｈｅｘヘキサン
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィ
ＨＶ高真空下
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＡｌＨ_４水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ＭＨｚメガヘルツ
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィ
ＮａＢＨＡｃ_３トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＮＭＰＮ−メチルピロリドン
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｐｐｍ１００万分の１
ＰＢＳリン酸緩衝化食塩水
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２１，１'−ビス(ジフェニルホスホノ)フェロセン−パラジウム (II)ジクロリドジクロロメタン錯塩
ＰＧ保護基
ｒ.ｔ. 室温
ｓａｔ．飽和
ＳｉＯ_２シリカゲル
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ｔＲ保持時間

諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、ＦｉｎｎｉｇａｎＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、ＮａｖｉｇａｔｏｒＡＱＡ検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、寸法４．６×３０ｍｍのＣ１８カラムで、０．５％のギ酸を含有する水中で６分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ_３ＣＮからなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。保持時間（ｔ_Ｒ）は分で表わす。ＴＬＣは、予め塗布したシリカゲル６０Ｆ_２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。ＭＰＬＣは、ＳｉＯ_２−カラムおよびヘプタン−ＥｔＯＡｃからなる移動相、あるいはＣ１８カラムおよび水−ＭｅＯＨからなる移動相のどちらかを用いてラボマチック・プラットフォーム（Ｌａｂｏｍａｔｉｃｐｌａｔｆｏｒｍ）上で実施する。分取ＨＰＬＣは、バリアン/ギルソン（Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎ）プラットホーム上で、寸法２１×６０ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．５％のギ酸を含有する水中で２〜９５％のＣＨ_３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて実施する。

実施例Ａ. 中間体の製造

Ａ１．１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン

この物質はラセミ体および両方のエナンチオマーの純粋形で市場から入手可能である。

Ａ２．３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

この物質はラセミ体の純粋形で市場から入手可能である。

Ａ３．ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ａ４．３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

この物質は、ラセミ体の形で市場から入手できる。

Ａ５．(Ｓ)−１−(２,２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン

Ａ５．１． [(Ｓ)−１−(２,２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に（Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３．、２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルアセトアルデヒド（２．６３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨＡｃ_３（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む混合物を室温で６時間撹拌する。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）とＮａＣｌ（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得る。

Ａ５．２．（Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン

[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中に溶解した溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、この混合液を室温で２時間撹拌する。この混合液を蒸発し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）水溶液で１時間撹拌する。相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過、蒸発させて表題の化合物を得る。

実施例Ａ５に記載される方法を用い、ピロリジン−３−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３）の適当な立体異性体と市場で入手できるアルデヒドまたはケトンとから次の化合物を調製する。

Ａ９．(Ｓ)−１−(３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イルアミン

Ａ９．１．[(Ｓ)−１−(３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３．、９３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、３,３−ジフェニルプロピオン酸(１．３６ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に含む冷却（０℃）混合物に、ＥＤＣ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物をＮａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）の飽和水溶液で反応を終わらせ、相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の粗化合物を得る。

Ａ９．２．[(Ｓ）−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

[(Ｓ）−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ＬｉＡｌＨ_４（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に縣濁させた冷却縣濁液（０℃）に添加し、この混合物を室温まで１５時間温める。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に慎重に加え、次いでＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）の飽和水溶液を、濾過できる沈殿物ができるまで、加える。混合物を濾過し、濾過物をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させる。残留物を最小量のＭｅＯＨに取り出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得る。

Ａ９．３．(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イルアミン

[(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３中に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を蒸発し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）と共に１時間撹拌する。相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、乾燥し、表題化合物を得る。

実施例Ａ９に記載される方法を用い、ピロリジン−３−イル−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３）の適当な立体異性体と市場で入手できるカルボン酸とから次の化合物を調製する。

Ａ１３．Ｃ−[(Ｓ)−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−２−イル]−メチルアミン

Ｌ−プロリンアミド(１２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ジベンジルケトン（２２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨＡｃ_３（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした混合液を室温で１５時間撹拌させる。この混合物を、ＬｉＡｌＨ_４（２２４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の冷却（０℃）縣濁液に添加してから、この混合物を室温にまで１５時間温める。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に注意深く添加し、続いてＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）の飽和水溶液を加える。この混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させる。残留物を最小量のＭｅＯＨに取り出して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥（ＮａＳＯ_４）、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を得る。

Ａ１４．Ｃ−[(Ｒ)−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−２−イル]−メチルアミン

この化合物は、実施例Ａ１３に記載される方法を用いて、Ｄ−プロリンアミドとジベンジルケトンから調製される。

Ａ１５．４−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド

Ａ１５．１．４−ブロモ−２，２−ジフェニル−塩化ブチリル

４−ブロモ−２,２−ジフェニル−酪酸（３．０５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中に含む混合液に塩化チオニル（２９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流温度で３時間加熱する。この混合物を真空下で蒸発させ、未精製の表題化合物を得る。

Ａ１５.２. [（Ｓ）−１−(３−ジエチルカルバモイル−３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−ブロモ−２,２−ジフェニル−ブチリルクロリド（５０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に溶解した溶液を−１０℃で冷却し、ジエチルアミン（１１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した溶液を加え、次いで２０分後にＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解した溶液を添加する。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶かした溶液を添加する。この混合物を室温にまで１５時間温め、Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）の飽和水溶液で反応を終結させ、相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題化合物を得る。

Ａ１５.３. ４−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２,２−ジフェニル−ブチルアミド

[(Ｓ)−１−(３−ジエチルカルバモイル−３,３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌する。この混合物を蒸発させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）と一緒に１時間撹拌する。相を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（ＮａＳＯ_４）、濾過、乾燥させ、表題化合物を得る。

実施例Ａ１５に記載される方法を用い、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ３）の適当な立体異性体、４−ブロモ−２,２−ジフェニル−ブチリルクロリド（実施例Ａ１５．１．）および市場で入手できるジアルキルアミンから次の化合物を調製する。

実施例Ｂ．中間体の製造

Ｂ１．４−アミノ−２−メチルキノリン

この物質は市場で入手できる。

Ｂ２．１，３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

４−アミノ−２−メチルキノリン（実施例Ｂ１、９．４９ｇ、６０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＴＨＦに含む縣濁液を室温で０．５時間、それから還流温度で１時間撹拌する。ＣＤＩ（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の第２のバッチを加え、１５時間連続して加熱する。生成した沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄、乾燥し、表題化合物を得る。

Ｂ３．２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミド

Ｂ３．１．２，６−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド

ルチジン−Ｎ−オキシド(１９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４をＨＮＯ_３に０℃で加えて準備した発煙ＨＮＯ_３（１００％、３７．５ｍＬ）と濃硫酸（９５−９７％、５２．５ｍＬ）をゆっくりと加える。混合液を８０℃で３時間加熱する。この混合物を氷浴（５００ｍＬ）に注意深く注ぐ。濾過される白色沈殿物を形成する。沈殿物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶かし、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×７５ｍＬ）で抽出しする。有機抽出物を溶解した沈殿物を一緒にし、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発して表題化合物を得る。

Ｂ３．２．２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミン

２，６−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（９．６２ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｆｅ（２９ｇ）を加える。この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この混合物を室温にまで冷却し、濾過する。濾塊をＡｃＯＨで十分に洗浄してから捨てる。濾液を蒸発させ、水(１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）で塩基性にし、形成した沈殿物から濾過し、濾液をＣＨＣｌ_３（１０×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発する。残留物をヘプタン−ＣＨＣｌ_３から晶析して表題化合物を得る。

Ｂ４．１，３−ビス−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル)−尿素

２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をドライジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（８９１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８０℃で１時間加熱する。さらにＣＤＩ(１６０ｍｇ）を添加し、撹拌を１５時間続ける。この混合物を蒸発し、ＦＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得る。

Ｂ５. ４−イソシアナト−２−メチル−６−スチリル−ピロリジン

Ｂ５．１．２−メチル−６−スチリル−イソニコチン酸

２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１７１．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フェニル−エテンボロン酸（１８０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３(４１４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２(２７ｍｇ）をＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）に含む縣濁液をアルゴン下９０℃で１５時間撹拌する。この溶液を室温に冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えてｐＨ３に調節する。この混合物を乾燥し、ＭＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ_２Ｏ−ＭｅＯＨ）で精製し表題化合物を得る。

Ｂ５．２．２−メチル−６−スチリル−イソニコチノイルアジド

２−メチル−６−スチリル−イソニコチン酸（２１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＤＰＰＡ（３６６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり（３０分）添加する。この反応混合物を０℃で０．５時間、室温で０．５時間撹拌する。氷（２０ｇ）で反応を停止させ、Ｅｔ_２Ｏ（６×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１５ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）で続けて洗浄し、加熱せずに真空中で蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製し、表題の化合物を得る。

Ｂ５．３．４−イソシアナト−２−メチル−６−スチリル−ピリジン

２−メチル−６−スチリル−イソニコチノイルアジド（７９．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をドライトルエン（４ｍＬ）に溶解させ、２時間還流加熱する。得られた表題化合物の溶液から表題化合物をさらに分離せずに用いる。

Ｂ６．２−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−４−イソシアナト６−メチル−ピリジン

実施例Ｂ５に記載の方法を用い、２−(４−フルオロ−フェニル)−エタンボロン酸と２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸から表題の化合物を調製する。

Ｂ７．４−イソシアナト−２−メチル−６−フェネチル−ピリジン

Ｂ７．１．２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセタール(１９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（３．４０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をドライトルエン（１００ｍＬ）に含む（フラスコ温度で６５℃の）温縣濁液に、４０分間かけて添加する。透明なオレンジ色の溶液を８０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈する。この溶液を水（２×４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３×３０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２５ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過、蒸発させる。残留物をＦＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）で精製して表題の化合物を得る。

Ｂ７．２．２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸

フェネチルマグネシウムブロミド（フェネチルブロミド（０．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とマグネシウム（０．０８３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から新しく調製される）をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させた溶液を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ７．１、０．７６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３（２１．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．６ｍＬ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ−４０℃に冷却し、機械的に撹拌した溶液に添加する。この混合液を室温にまで０．５時間温め、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）で停止させる。相を分離し、水性相をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過および蒸発させる。残留物をＭＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ）で精製し、２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で、０．５時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残留物をＨＶで乾燥させ、表題化合物を得る。

Ｂ７．３．２−メチル−６−フェネチル−イソニコチノイルアジド

実施例Ｂ５．２．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸から表題化合物を調製する。

Ｂ７．４．４−イソシアナト−２−メチル−６−フェネチル−ピリジン

実施例Ｂ５．３．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチノイルアジドから表題化合物を調製する。

Ｂ８．２−エチル−４−イソシアナト−６−メチル−ピリジン

実施例Ｂ７に記載の方法で２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ７．１．）から表題化合物を調製する。

Ｂ９．４−イソシアナト−２−メチル−６−プロピル−ピリジン

実施例Ｂ７に記載の方法を用い２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ７．１．）と臭化プロピルから表題化合物を調製する。

Ｂ１０．ベンジル−(４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン

Ｂ１０．１．２−(ベンジル−メチル−アミノ)−イソニコチン酸

２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸(３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ベンジルメチルアミン（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間加熱する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かし、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３×５ｍＬ）で抽出する。水性相を１２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１−２に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、表題の化合物を得る。

Ｂ１０．２．２−(ベンジル−メチル−アミノ)−イソニコチノイルアジド

実施例Ｂ５．２．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチン酸から表題の化合物を調整する。

Ｂ１０．３．ベンジル−(４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン

実施例Ｂ５．３．に記載の方法で２−メチル−６−フェネチル−イソニコチノイルアジドから表題化合物を調製する。

Ｂ１１．（６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−プロピル−アミン

Ｂ１１．１．２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチン酸

ｎ−プロピルアミン（５９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロイソニコチン酸（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をスクリューキャップ付の瓶の中で１１０℃で４８時間加熱する。余分なアミンを蒸発させ、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発させる。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に縣濁させ、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈する。縣濁液を６０℃で加熱し、生成した沈殿物を濾過し、ＨＣｌ（１０ｍＬ）と水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、固体をＨＶで乾燥させ表題の化合物を得る。

Ｂ１１．２．２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチノイルアジド

実施例Ｂ５．２．に記載の方法を用いて、２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチン酸から表題の化合物を調製する。

Ｂ１１．３．（６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−プロピル−アミン

実施例Ｂ５．３．に記載の方法を用いて、２−クロロ−６−プロピルアミノ−イソニコチノイルアジドから表題化合物を調製する。

実施例１２．(６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−シクロペンチル−アミン

実施例Ｂ１１に記載の方法を用い、シクロペンチルアミンと２，６−ジクロロイソニコチン酸から表題化合物を調製する。

Ｂ１３．ベンジル−(６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−アミン

実施例１１に記載の方法を用い、ベンジルアミンと２，６−ジクロロイソニコチン酸から表題化合物を調製する。

実施例Ｃ．中間体の製造

Ｃ１．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素

Ｃ１．１．３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ２、８２０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）と１，３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素（実施例Ｂ２、１．５１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に縣濁させた縣濁液を還流温度で１５時間加熱する。この混合物を室温にまで冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）に注ぐ。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を１ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得る。

Ｃ１．２．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩

３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｃ１．１、７４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジオキサン(１０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ジオキサン（２ｍＬ）に含む４ＭのＨＣｌで３時間処理する。白色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ二塩酸塩として表題化合物を得る。

Ｃ１．３．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素

１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２、３４３．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた溶液を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に加え、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発させて表題化合物を得る。

別法として、表題化合物は実施例５４に記載の方法を用い、１−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素(実施例２０−２２）の水素化反応によってラセミ体またはエナンチオマーの純粋形態で調製できる。

Ｃ２．１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピペリジン−３−イル−尿素

実施例Ｃ１に記載の方法を用いて３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ａ４．）と１，３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素(実施例Ｂ２）から表題化合物を調製する。

最終生成物の製造

実施例１．

１−[１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩(実施例Ｃ１．２．、５１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ(７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨＡｃ_３（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジフェニルアセトアルデヒド（３６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１５時間撹拌し、ついで、この溶液を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。

実施例２

１−[１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２．、５１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨＡｃ_３（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジベンジルケトン（４２．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をドライＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した溶液を室温で１５時間撹拌し、ついで、この溶液を蒸発し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。

実施例１または実施例２に記載の方法を用い、実施例Ｃ１．２の適当な立体異性体またはラセミ体混合物と市販のアルデヒドまたはケトンからそれぞれ下記実施例の化合物を調製する。

実施例１１

１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

実施例１１．１
１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピオニル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２．、１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３．３−ジフェニルプロピオン酸(１３５．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中に含む０℃に冷却した混合液に、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合液を室温で４８時間撹拌する。混合液をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発させて未精製の表題化合物を得る。

実施例１１．２．
１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

未精製の１−[１−(３，３−ジフェニル−プロピオニル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素（実施例１１．１．）をＴＨＦ（５ｍＬ)に溶かし、ＴＨＦ（２０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ_４（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を縣濁させた冷却（０℃）縣濁液に加える。この混合液を室温にまで１５時間温める。反応混合物を注意してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、つづいて、ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）の飽和水溶液を加える。この混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗い、濾液を蒸発させる。残留物を最少量のＭｅＯＨに入れＣＨ_２Ｃｌ_２で稀釈し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発させる。残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。

実施例１１に記載の方法を用い、実施例Ｃ１．２．かまたは実施例Ｃ２．と市販のカルボン酸から下記の実施例の化合物を調製する。

実施例１６
１−[(Ｓ)−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

（Ｓ）−１−(１−ベンジル−２−フェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン(実施例Ａ７．、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１．３−ビス−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素(実施例Ｂ２、８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に縣濁させた縣濁液を１５時間還流加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製して表題の化合物を得る。

実施例１６に記載の方法を用い、実施例Ａ１．または実施例Ａ５．−Ａ１８．および実施例Ｂ２．の適当な立体異性体またはラセミ体混合物から下記実施例の化合物を調製する。

実施例３１．
１−(１−ビフェニル−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

実施例３１．１
３−{３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イルメチル}−ベンゼンボロン酸

実施例１に記載の方法を用いて、１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル−尿素（実施例Ｃ１．）から表題化合物を調製する。

実施例３１．２．
１−(１−ビフェニル−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

３−{３−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−ピロリジン−１−イルメチル}ベンゼンボロン酸（１３９ｍｇ、０３４ｍｍｏｌ）、３ＭのＫ_３ＰＯ_４水溶液（１ｍＬ）、ブロモベンゼン（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物をアルゴンで飽和させ、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム（２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温にまで冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過、蒸発させる。残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。

実施例３２
１−((Ｓ)−１−ビフェニル−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素

１−(２−メチル−キノリン−４−イル)−３−ピロリジン−３−イル尿素二塩酸塩（実施例Ｃ１．２．、１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−フェニル臭化ベンジル（１４８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む混合液を６５℃で１５時間撹拌する。この混合液をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、蒸発する。残留物をＨＰＬＣで精製し、未精製の表題化合物を得る。

実施例３２に記載の方法を用い、実施例Ｃ１．の適当な立体異性体と市販の臭化物とから下記実施例の化合物を調製する。

実施例３５．
１−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル)−３−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素

(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン（実施例Ａ５．、６６．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および１．３−ビス−(２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル)−尿素（実施例Ｂ４．、６７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に含む縣濁液を２４時間還流加熱させる。溶媒を蒸発し、残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。

実施例３５に記載の方法を用いて、実施例Ａ５−Ａ１２および実施例Ｂ２から下記実施例の化合物を調製する。

実施例４２
１−[(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル)−尿素

(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イルアミン（実施例Ａ９、７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した溶液に、２−エチル−４−イソシアナト−６−メチル−ピリジン（実施例Ｂ８．０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）を溶かした新たに調製した溶液を添加する。この混合物を２０℃で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。

実施例４２に記載の方法を用い、実施例Ａ５−Ａ１０および実施例Ｂ５−Ｂ１０から下記実施例の化合物を調製する。

実施例５２
１−[(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチル−６−フェネチル−ピリジン−４−イル)−尿素

１−(Ｓ)−１−(３，３−ジフェニル−プロピル)−ピロリジン−３−イル]−３−[２−メチル−６−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−尿素(実施例４５、１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ１０％（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む縣濁液を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。触媒を濾取し、反応混合物を蒸発させて表題化合物を得る。

類似の方法で下記化合物を調製する。

実施例５４
１−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル)−尿素

１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素（実施例５１、１５１．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ１０％（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む縣濁液を水素下（７バール）７２時間室温で撹拌する。触媒を濾取し、反応混合液を蒸発させて残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。

実施例５５
１−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−尿素

実施例５５．１
１−(２−クロロ−６−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−３−[１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素

実施例４２に記載の方法を用い、(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イルアミン（実施例Ａ５）と(６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン−２−イル)−プロピル−アミン（実施例Ｂ１１）から表題化合物を調製する。

実施例５５．２
１−[(Ｓ)−１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−３−(２−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−尿素

実施例５２に記載の方法を用い、１−(２−クロロ−６−プロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−３−[１−(２，２−ジフェニル−エチル)−ピロリジン−３−イル]−尿素から表題化合物を調製する。

類似の方法で下記化合物を調製する。

実施例５８試験管内生物学的特性決定

ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式Ｉの化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる。

１)ヒト[ ^１２５Ｉ]-ウロテンシンＩＩの横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害

ヒト由来ＴＥ-６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ-２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（ＢｒｅｕＶら、Ｒ_Ｏ-４６-２００５の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂ受容体の拮抗剤、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９３，３３４．２１０−２１４）を改変する方法により、ヒト[^１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行なう。

アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ/ｖ）のフラクションＶＢＳＡ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダベッコ（Ｄｕｂｅｃｃｏ）の改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、カタログ番号３１８８５-０２３）、２５０μＬ中で実施する。縣濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト[^１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩ（ＡｎａｗａＴｒａｄｉｎｇＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ/ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ１００ｎＭの無標識Ｕ-ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションの後、細胞をＧＦ/Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（ＰａｃｋａｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行なう。

試験化合物はすべて１００％のＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行なう。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[^１２５Ｉ]ヒトＵ-ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ-ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ_５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ_５０をもつことが見出される。

２)摘出ラット大動脈弓のヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：

成獣ウィスターラットを麻酔し、放血する。大動脈弓を摘出し、切開し、３〜５ｍｍのリングを切り取る。内膜表面を穏やかに擦って内皮を除去する。リングを３７℃に保ったクレブス-ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ１１５、ＫＣｌ４．７、ＭｇＳＯ_４１.２、ＫＨ_２ＰＯ_４１．５、ＮａＨＣＯ_３２５、ＣａＣｌ_２２．５、グルコース１０）を満たした１０ｍＬの摘出臓器浴中に縣濁させ、９５％のＯ_２と５％のＣＯ_２を通気する。リングを力トランスデューサ（ＥＭＫＡＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＳＡ、パリ、フランス）に結合し、等尺性張力を記録する。リングを静止張力３ｇまで牽引する。試験化合物またはそのベヒクルとともに１０分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンＩＩ（１０^-１２Ｍ〜１０^-６Ｍ）を加える。試験化合物の機能拮抗作用を濃度比、すなわち、試験化合物１０^−５Ｍ濃度で誘発されるＥＣ_５０の右へのシフトを測定することで評価する。ＥＣ_５０は、半分の極大収縮を得るのに必要なウロテンシンの濃度であり、ｐＡ_２は、ＥＣ_５０値で２倍のシフトを誘発する理論上の拮抗物質の濃度の負対数である。

Claims

一般式１の化合物、

式中、
Ｐｙは、未置換または２、６もしくは８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで独立してモノ置換またはジ置換されたキノリン−４−イル；未置換または７位が低級アルキルでモノ置換されている[１,８]ナフチリジン−４−イル；未置換または２位と６位がジ置換され、それによって２位の置換基がＲ^５Ｒ^６Ｎ−、低級アルキル、アリール−低級アルキル、または（Ｅ)−２−アリール−エテン−１−イルであり、６位の置換基が水素または低級アルキルであるピリジン−４−イルを表し；

Ｘはないか、またはメチレン基を表し；

Ｒ^１は水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキル；アリールでジ置換された低級アルキル；またはアリールでジ置換された低級アルキルおよび追加的にアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８で置換されている低級アルキルを表し；

Ｒ^２は、Ｒ^３と共に、環原子としてＲ^２に結合している窒素原子を含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ^４は、水素を表し；または

Ｒ^２は、Ｒ^４と共に、環原子としてＲ^２に結合している窒素原子を含む５、６、または７員環を形成し、この場合Ｒ^３は水素を表し；

Ｒ^２とＲ^３との間、またはＲ^２とＲ^４との間で形成される環は、未置換または低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、またはアリールオキシでモノ置換される；

Ｒ^５とＲ^６は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；

Ｒ^７とＲ^８は、独立に、水素；低級アルキル；アリール；アリール−低級アルキルを表し；またはこれらが結合する窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、またはモルホリン環を形成する；

および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。
一般式１の化合物において、Ｒ^３はＲ^２と共に、環原子としてＲ^２に結合する窒素原子を含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４が水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およびＲ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｒ^４はＲ^２と共に、環原子としてＲ^２に結合する窒素原子を含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^３は水素であり、Ｐｙ、Ｘ、およＲ^１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｐｙがキノリン−４−イルを表し、２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで独立にモノ−またはジ−置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されており、ここでＲ^５が低級アルキルを表し、Ｒ^６がアリール−低級アルキルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されており、ここでＲ^６は水素を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＰｙは上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位と６位が低級アルキルでジ置換されており、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｐｙがピリジン−４−イルを表し、２位がアリール−低級アルキルで、そして６位が低級アルキルでジ置換されており、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸが上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｒ^１がアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＰｙが上記一般式で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｒ^１がアリールでジ置換された低級アルキルを表し、さらにアリール基を有する炭素原子がＯＨ、ＣＮ、またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８で追加的に置換されており、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、ＸおよびＰｙが上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素、Ｐｙは２位または８位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルキで独立にモノ−またはジ置換されたキノリン−４−イルを表し、Ｒ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ^６はアリール−低級アルキルを表し、Ｒ^５は低級アルキルを表し、そしてＲ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘがなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒｙは２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されたピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ^６は水素を表し、およびＲ^１、およびＲ^５は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されたピリジン−４−イルを表し、Ｒ^１が上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−または７−員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位にアリール−低級アルキル、６位に低級アルキルがジ置換されているピリジン−４−イルを表し、そしてＲ^１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５−、６−、または７員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルでモノ置換されているキノリン−４−イルを表し、そしてＲ^１は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位がＲ^５Ｒ^６Ｎ−で置換されているピリジン−４−イルを表し、ここで、Ｒ^６は水素を表し、そしてＲ^１、およびＲ^５は上記一般式１で定義された意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｐｙは２位と６位が低級アルキルでジ置換されているピリジン−４−イルを表し、Ｒ^１は、上記一般式１で定義される意味を有する化合物。
一般式１の化合物において、Ｘはなく、Ｒ^３は、Ｒ^２と共に、Ｒ^２に結合している窒素原子を環原子として含む未置換の５員環を形成し、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^１はアリールでジ置換された低級アルキルを表し、Ｐｙは上記一般式１で定義される意味を有する化合物。
以下の化合物からなる群から選ばれる請求項１乃至２１のいずれか１つの化合物：

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-ピロリジン-3-イル-尿素;

1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-フェネチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-尿素;

1-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-(2-メチル-キノリン-4-イル)-3-[1-(4-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-[(R)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-メチル-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(2,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピペリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

(R)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

(S)-1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-2-イルメチル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

N,N-ジエチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

N,N-ジエチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

N,N-ジメチル-4-{(S)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

N,N-ジメチル-4-{(R)-3-[3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-ウレイド]-ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフェニル-ブチルアミド;

1-(1-ビフェニル-3-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-((S)-1-ビフェニル-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(3-シアノ-3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-キノリン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(R)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イル)-3-[(R)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-エチル-6-メチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-[2-メチル-6-((E)-スチリル)-ピリジン-4-イル]-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-プロピル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-ピリジン-4-イル]-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-[(S)-1-(3,3-ジフェニル-プロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチル-6-フェネチル-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-メチル-ピリジン-4-イル}-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メチルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-プロピルアミノ-ピリジン-4-イル)-尿素;

1-(2-シクロペンチルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素;

1-(2-ベンジルアミノ-ピリジン-4-イル)-3-[(S)-1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピロリジン-3-イル]-尿素.
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、特に、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症のような血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患の治療のための請求項１乃至２２のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、発作、ストレス、うつ病の治療のための他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２２のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
請求項２３乃至２５のいずれか一つに記載の疾患の治療のためにＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータのような他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至２２のいずれか１つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
請求項２３乃至２４のいずれか一つの医薬組成物を投与することにより請求項２３乃至２５のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。