KR101658681B1 - 항균제로서 [4-(1-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 및 [6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-메틸-아민 유도체 - Google Patents

항균제로서 [4-(1-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 및 [6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-메틸-아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 항균성 화합물, 및 이들 화합물의 염에 관한 것이다:
Figure 112011000006710-pct00028

여기서
R1은 알콕시 또는 할로겐을 나타내며; U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U, V 및 W 중 하나는 N을 나타내고 나머지는 각각 CH를 나타내며; A는 CH2 또는 O를 나타내며; G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 그룹을 나타내거나, 또는 G는 다음 화학식 중 어느 하나인 그룹이며
Figure 112011000006710-pct00029

여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내며, Q는 O 또는 S를 나타내며, K는 O 또는 S를 나타낸다.

Description

항균제로서 [4-(1-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 및 [6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-메틸-아민 유도체{[4-(1-AMINO-ETHYL)-CYCLOHEXYL]-METHYL-AMINE AND [6-(1-AMINO-ETHYL)-TETRAHYDRO-PYRAN-3-YL]-METHYL-AMINE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIALS}
본 발명은 [4-(1-아미노-에틸)-사이클로헥실]-메틸-아민 및 [6-(1-아미노-에틸)-테트라하이드로-피란-3-일]-메틸-아민 유도체, 이들을 함유하는 약학적 항균 조성물 및 감염(예를 들면, 세균성 감염)의 치료를 위한 의약의 제조에서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 다른 그램-양성 및 그램-음성 호기성 및 혐기성 박테리아 및 마이코박테리아(mycobacteria)를 포함하여, 다양한 인간 및 수의학 병원체에 대하여 효과가 있는 유용한 항미생물제이다.
항생물질의 점증적인 사용은 유전자에 기초한 내성(resistance) 메커니즘을 생성하도록 미생물에게 선택적인 진화론적 압력을 가해왔다. 현대 의학 및 사회-경제적 행동은, 예를 들어 인공 관절에서 병원체성 병원균에 대한 느린 성장 환경을 만들고, 예를 들어 면역-결핍 환자에서 장기간의 숙주 병원소를 유지함으로써, 내성 발달 문제를 악화시켰다.
병원 설비에 있어서, 주된 감염의 원인인, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp ., 및 Pseudomonas aeruginosa 균주의 증가하는 숫자는 다약제 내성(multi-drug resistant)이 되고, 이에 따라 치료가 불가능하지는 않지만 어렵게 된다:
- S. aureus는 베타-락탐, 퀴놀론에 대하여 내성이며 현재는 심지어 밴코마이신에 대하여도 내성이다;
- S. pneumoniae는 페니실린 또는 퀴놀론 항생물질에 대하여 내성이 되고 있으며 현재는 심지어 신규한 마크롤라이드에 대하여도 내성이 되고 있다;
- Enteroccocci는 퀴놀론 및 밴코마이신 내성이며 베타-락탐 항생물질은 이러한 균주에 대하여 효과가 없다;
- Enterobacteriacea는 세팔로스포린 및 퀴놀론 내성이다;
- P. aeruginosa 는 베타-락탐 및 퀴놀론 내성이다.
더욱이, Enterobacteriacea 및 Pseudomonas aeruginosa와 같은 다약제-내성 그램-음성 균주(strain)의 출현이 점진적으로 증가하고 있으며, 현재 사용되는 항생물질을 이용한 치료 도중 선택된 Acinetobacter spp .와 같은 새롭게 출현하는 유기물들이 병원 설비에서 실제적인 문제점이 되고 있다. 그러므로, A. baumannii, ESBL-생성 E. coli 및 Klebsiella 종 및 Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infectious Diseases (2006), 42657-68)와 같은 다약제-내성 그램-음성 바실라이(bacilli)를 극복하는 신규한 항균제에 대한 높은 의약적 요구가 존재한다.
더욱이, 지속 감염을 일으키는 미생물들이 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 원인 물질 또는 공동인자로 더욱 간주되고 있다.
WO 2006/134378은 특히 화학식 (A1) 및 (A2)의 항균성 화합물을 개시한다.
Figure 112011000006710-pct00001
여기서
Z3, Z6 및 Z7은 C 또는 N이며, Z3, Z6 또는 Z7이 N인 경우 R2a, R2c 또는 R2d는 부존재하며;
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 (특히) H, 플루오로, 클로로 또는 (C1-C6)알콕시를 나타내며;
"----"는 결합(bond) 또는 부존재를 나타내며;
"----"가 결합인 경우 Z는 CH 또는 N이고, "----"가 부존재를 나타내는 경우 Z는 O 또는 NH이며;
U1은 CRaRb-CRcRd를 나타낼 수 있으며 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내며;
M은 특히 다음 그룹을 나타내며
Figure 112011000006710-pct00002
여기서 Y는 특히 CH2 또는 O이며;
U2는 특히 NH-CH2를 나타내며;
R은 특히 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며 이들은 선택적으로 탄소 위치에서 치환될 수 있으며; 그리고
L, U1, M, U2 및 R 중 어느 하나는 특히 할로, 옥소, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 내지 셋의 치환기에 의해 탄소 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다.
그렇지만, WO 2006/134378은 U1 라디칼에 부착된 아미노 그룹을 갖는 화합물에 대하여는 구체적으로 개시하지 않는다.
WO 2006/137485, WO 2007/138974 및 WO 2008/009700는 1H-퀴놀린-2-온, 1H-퀴녹살린-2-온 또는 1H-[1,5]나프티리딘-2-온 모티프에 기초한 유사한 항균성 화합물을 개시한다. 다시 말하지만, 중간 사슬에 부착된 아미노 그룹을 갖는 유형의 화합물은 상기 문헌에 개시되지 않는다.
본 발명은 1H-퀴놀린-2-온, 1H-퀴녹살린-2-온, 1H-[1,5]나프티리딘-2-온 또는 1H-[1,8]나프티리딘-2-온 모티프에 기초하는 또 다른 항균성 화합물을 제공한다.
이하에서 본 발명의 다양한 구체 예가 제시된다:
i) 본 발명은 먼저 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염(특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
Figure 112011000006710-pct00003
여기서
R1은 알콕시 또는 할로겐을 나타내며;
U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U, V 및 W 중 하나는 N을 나타내고 나머지는 각각 CH를 나타내며;
A는 CH2 또는 O를 나타내며;
G는 CH=CH-E를 나타내며 여기서 E는 할로겐 (특히 불소)으로 모노- 또는 디- 치환된 페닐 그룹을 나타내거나, 또는 G는 아래 화학식 중 어느 하나의 그룹이며:
Figure 112011000006710-pct00004
여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내며, Q는 O 또는 S를 나타내며, K는 O 또는 S를 나타낸다.
아래 문단은 본 발명에 따르는 화합물에 대한 다양한 화학 부분(chemical moieties)의 정의를 제공하며, 제시된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하는 것이라고 명확하게 제시하지 않는 한, 이러한 정의는 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐서 통일되게 적용된다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 4의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 용어 "(C1-Cx)알킬"(x는 정수임)은 1 내지 x개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용여 "알콕시"는 1 내지 4의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 용어 "(C1-Cx)알콕시"는 1 내지 x개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미하며, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에서, 물결선이 그어진 결합은 분자의 나머지 부분에 부착되는 표시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들면, 아래에 표시된 라디칼은 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일 그룹이다:
Figure 112011000006710-pct00005
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무독성인, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 의미한다. 다음 문헌을 참조할 수 있다: "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217.
더욱이, 본 명세서에서 사용된 용어 "실온"은 25℃를 의미한다.
사용된 온도와 관련하여, 수치 "X" 앞의 용어 "약"은 본 출원에서 X - 10% 내지 X + 10%의 X 범위를 나타내며, 바람직하게는 X - 5% 내지 X + 5%의 X 범위를 나타낸다. 특정 온도의 경우에, 온도 "Y"앞의 용어 "약"은 본 출원에서 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃의 Y 범위를 나타낸다.
ii) 본 발명은 특히 구체 예 i)에 따르는 화학식 I의 화합물, 및 이러한 화학식 I의 화합물의 염(특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것인데, 여기서 U는 CH를 나타내고 G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐(특히 불소)으로 모노- 또는 디- 치환된 페닐 그룹이거나, 또는 G는 아래 화학식의 그룹이며:
Figure 112011000006710-pct00006
여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낸다.
iii) 특히, 본 발명은 구체 예 i)에 따르는 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 ICE의 화합물, 및 화학식 ICE의 화합물의 염(특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이며:
Figure 112011000006710-pct00007
여기서
R1은 알콕시 또는 불소(특히 알콕시, 특히 메톡시)를 나타내며;
U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U는 CH를 나타내고, V 및 W 중 어느 하나는 N을 나타내고 나머지는 CH를 나타내거나, 또는 U가 N을 나타내고 V 및 W가 CH를 나타내며;
A는 CH2 또는 O를 나타내며;
G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐으로 디-치환된(특히 불소로 디-치환된) 페닐 그룹을 나타내거나, 또는 G는 다음 화학식 중 어느 하나이며:
Figure 112011000006710-pct00008
여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낸다.
iv) 따라서 본 발명은 특히 구체 예 iii)에 따르는 화학식 ICE의 화합물, 및 이러한 화학식 ICE의 화합물의 염(특히 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이며: 여기서 U는 CH를 나타내며, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 V 및 W 중 어느 하나는 N을 나타내고 나머지는 CH를 나타내고, G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐으로 디-치환된(특히 불소로 디-치환된) 페닐 그룹이거나, 또는 G는 다음 화학식의 그룹이며
Figure 112011000006710-pct00009
여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낸다.
v) 본 발명의 바람직한 구체 예에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 iv) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, R1은 (C1-C4)알콕시 또는 불소(바람직하게는 (C1-C3)알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시)일 것이다.
vi) 본 발명의 주된 구체 예에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 v) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, U는 CH를 나타낸다.
vii) 본 발명의 특정 하부-구체 예에서, 상기 구체 예 vi)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, V 및 W는 각각 CH를 나타낸다.
viii) 본 발명의 또 다른 특정 하부-구체 예에서, 상기 구체 예 vi)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, V 및 W 중 어느 하나는 N을 나타내고 나머지는 CH를 나타낼 것이다.
ix) 하부-구체예 viii)의 한 변형에 따르면, 상기 구체 예 viii)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, V는 N을 나타내며 W는 CH를 나타낼 것이다.
x) 하부-구체예 viii)의 또 다른 한 변형에 따르면, 상기 구체 예 viii)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, V는 CH를 나타내며 W는 N을 나타낼 것이다.
xi) 본 발명의 또 다른 주된 구체 예에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 v) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, U는 N을 나타낼 것이다.
xii) 바람직하게는, 상기 구체 예 xi)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, V 및 W는 각각 CH를 나타낼 것이다.
xiii) 일반적으로, 상기 구체 예 i)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, 바람직하게는 U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U 및 W는 각각 CH를 나타내고 V는 N을 나타내거나, 또는 U 및 V는 각각 CH를 나타내고 W는 N을 나타내거나, 또는 U는 N을 나타내고 V 및 W는 각각 CH를 나타낼 것이다(이에 따라 R1은 바람직하게는 (C1-C4)알콕시 또는 불소, 더욱 바람직하게는 (C1-C3)알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시가 될 것이다).
xiv) 본 발명의 한 가지 주된 변형에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, A는 CH2를 나타낼 것이다.
xv) 본 발명의 또 다른 주된 변형에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, A는 O를 나타낼 것이다.
xvi) 본 발명의 한 주된 구체 예에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 xv) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, G는 화학식 CH=CH-E그룹이 될 것이다(이에 따라 상기 그룹의 이중 결합은 바람직하게는 (E) 배열이다).
xvii) 바람직하게는, 상기 구체 예 xvi)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, E는 할로겐으로 디-치환된 페닐 그룹(특히 불소로 디-치환된 페닐 그룹, 예를 들면 2,5-디플루오로페닐)을 나타낼 것이다.
xviii) 본 발명의 또 다른 주된 구체 예에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 xv) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, G는 다음 화학식의 그룹이 될 것이며
Figure 112011000006710-pct00010
여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낸다.
xix) 바람직하게는, 상기 구체 예 xviii)에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, Z는 CH를 나타내고 Q는 O를 나타내거나 또는 Z는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낼 것이다(특히 Z는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낼 것이다).
xx) 본 발명의 또 다른 주된 구체 예에 따르면, 상기 구체 예 i) 내지 xv) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, G는 다음 화학식의 그룹일 것이며
Figure 112011000006710-pct00011
여기서 K는 O 또는 S(바람직하게는 O)를 나타낸다.
xxi) 일반적으로, 상기 구체 예 i) 또는 iii)에서 정의되거나, 또는 구체 예 i) 또는 iii)과, 구체 예 v) 내지 xv) 중 어느 하나와의 조합에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, 바람직하게는 G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 또는 2-(2,5-디플루오로-페닐)-비닐을 나타낼 것이다(특히 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 또는 2-(2,5-디플루오로-페닐)-비닐을 나타낼 것이다).
xxii) 또한 일반적으로, 상기 구체 예 ii) 또는 iv)에서 정의되거나, 또는 구체 예 ii) 또는 iv)와, 구체 예 v) 내지 x), xiv) 및 xv) 중 어느 하나와의 조합에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, 바람직하게는 G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 또는 2-(2,5-디플루오로-페닐)-비닐을 나타낼 것이다.
xxiii) 더욱이, 상기 구체 예 i) 내지 xxii) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, 바람직하게는 이들은 다음의 입체화학을 가질 것이다:
Figure 112011000006710-pct00012
환언하면, 상기 구체 예 i) 내지 xxii) 중 어느 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중 약학적으로 허용가능한 염이 바람직할 것임)에 대하여, 바람직하게는 사이클로헥산 또는 테트라하이드로피란 고리의 비-수소 측면 사슬이 트란스(trans)-배열이다. 따라서, 특히 A가 O를 나타내는 경우, 테트라하이드로피란 고리의 절대 입체화학은 바람직하게는 (2S,5R)이 될 것이다.
xxiv) 구체 예 i) 내지 iii)에서 정의된 화학식 I의 아래 화합물들이 특히 바람직하다:
- 6-(trans-{4-[(1R)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-사이클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-(trans-{4-[(1R)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-사이클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 1-((2S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴녹살린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,8]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
- 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,8]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
- 1-((1S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
- 1-((1R)-2-아미노-2-{4-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-사이클로헥실}-에틸)-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
뿐만 아니라 이들의 염(특히 약학적으로 허용가능한 염), 따라서 처음 9개 화합물 및 이들의 염(특히 이들의 약학적으로 허용가능한 염)이 특정 하부-구체 예를 구성한다.
본 발명, 즉 구체 예 i) 내지 xxiv)에 따르는 화학식 I의 화합물은 인간 및 수의학 의약에서 화학요법 활성 화합물로서의 용도에 적합하며, 무기 및 유기 재료, 특히 예를 들면 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재와 같은 모든 유형의 유기 재료의 보존을 위한 물질로서의 용도에 적합하다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 박테리아 및 박테리아-유사 유기물에 대하여 특히 활성이다. 그러므로 이들은 특히 이러한 병원체에 의해 야기되는 국소 감염 및 전신 감염, 뿐만 아니라 다음을 포함하는 세균성 감염과 관련된 질환의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 수의학 의약에 적합하다: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, 또는 Peptostreptococcus spp .에 의한 감염과 관련된, 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염, 및 유양돌기염; Streptococcus pyogenes, 그룹 C 및 G 연쇄구균, Corynebacterium diphtheriae, 또는 Actinobacillus haemolyticum에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티즘열, 및 사구체 신염; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, or Chlamydia pneumoniae에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 베타-락탐, 밴코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드(여기에 제한되는 것은 아님)와 같은 공지된 항균제에 내성인 균주를 비롯하여, S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans에 의해 야기되는, 심내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; Staphylococcus aureus , 응고효소-음성(coagulase-negative) 포도상구균(즉, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, 연쇄구균 그룹C-F (미소 집락 연쇄구균), 비리던스 연쇄구균, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp ., 또는 Bartonella henselae에 의한 감염과 관련된 단순 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열; Staphylococcus aureus, 응고효소-음성 포도상구균 종, 또는 Enterococcus spp .에 의한 감염과 관련된 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경염; Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, 또는 Neiserria gonorrheae에 의한 감염과 관련된 성병; S. aureus (식중독 및 독소성 쇼크 증후군), 또는 그룹 A, B, 및 C 연쇄구균에 의한 감염과 관련된 독소성 질환(toxin diseases); Helicobacter pylori에 의한 감염과 관련된 궤양; Borrelia recurrentis에 의한 감염과 관련된 전신성 열성 증후군; Borrelia burgdorferi에 의한 감염과 관련된 라임 병; Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, or Listeria spp.에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염, 및 누낭염; Mycobacterium avium, 또는 Mycobacterium intracellulare에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테륨 아비움 복합체(disseminated Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, 또는 M. chelonei에 의해 야기되는 감염; Campylobacter jejuni에 의한 감염과 관련된 위장염; Cryptosporidium spp.에 의한 감염과 관련된 원충류(intestinal protozoa); 비리던스 연쇄구균에 의한 감염과 관련된 치성 감염(odontogenic infection); Bordetella pertussis에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; Clostridium perfringens 또는 Bacteroides spp.에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; Helicobacter pylori 또는 Chlamydia pneumoniae에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥 경화 또는 심혈관 질환.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 또한 Acinetobacter baumanii, Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp ., Propionibacterium acnes 및 박테로이디스(bacteroide spp.)를 비롯하여, E. coli , Klebsiella pneumoniae 및 또 다른장내세균(Enterobacteriaceae), Acinetobacter spp .와 같은 박테리아에 의해 매개되는 감염의 치료를 위한 치료제의 제조에 유용하다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 또한 Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei 및 Leishmania spp.에 의해 야기되는 원생동물성 감염에 대하여 유용하다.
지금 제시되는 이러한 병원체의 목록은 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 제한적이 것은 아니다.
그러므로, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 박테리아성 감염 치료제의 제조에 유용하며, 박테리아성 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
인간에 대하여 뿐만 아니라, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 그 밖의 다른 종에서도, 세균성 감염은 화학식 I의 화합물(또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)을 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약물학적으로 허용가능한 염 및 조성물 및 제제에 관한 것이다.
이러한 화합물의 염(특히 약학적으로 허용가능한 염)을 언급하는 화학식 I의 화합물에 대한 어떠한 참고문헌도 적절하게 유용하게 이해될 것이다.
본 발명에 따르는 약학 조성물은 활성제로서 1종 이상의 화학식 I의 화합물(또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염) 및 선택적으로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(adjuvants)를 함유하며, 또한 추가적으로 공지된 항생물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 의약, 예를 들면 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 약학 조성물 형태로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 선택적으로 또 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합된, 상기 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 적절하고, 무독성이며, 불활성인 치료학적으로 호환가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우 통상적인 약학 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 실행될 수 있다(예를 들면, 다음 문헌 참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
본 발명의 또 다른 관점은 약학적 활성 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서 박테리아성 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
더욱이, 화학식 I의 화합물에 대하여 제시된 선호도(화합물 자체, 이들의 염, 이들 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 이들 화합물 또는 이들의 염의 사용, 등)는 필요한 변경을 가하여 화학식 ICE의 화합물에 적용된다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 세정 목적을 위하여 사용될 수도 있는데, 예를 들면 수술 장비로부터 병원체성 병원균 및 박테리아를 제거하거나, 또는 무균실 또는 무균 영역을 만들기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 용액 또는 분무 제제 내에 함유될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이하에서 설명되는 과정을 사용하는 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
다음의 약어는 명세서 및 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
AD-mix α 1,4-bis(디하이드로퀴닌)프탈라진, K3Fe(CN)6, K2CO3 및K2OsO4.2H2O
AD-mix β 1,4-bis(디하이드로퀴니딘)프탈라진, K3Fe(CN)6, K2CO3 및K2OsO4.2H2O
Alloc 알릴옥시카르보닐
aq. 수성(aqueous)
br. 브로드(broad)
Boc tert-부톡시카르보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
(DHQD)2PYR 하이드로퀴니딘 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPE 디이소프로필에테르
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭사이드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
ESI 전자 분사 이온화
eq. 당량(equivalent)
ether(에테르) 디에틸 에테르
Et 에틸
EtOH 에탄올
Fmoc 9-플루오렌일메톡시카르보닐
Hex 헥산
Hept 헵탄
HV 고진공 조건
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실아지드
MCPBA meta-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분석법
Ms 메탄술폰일(메실)
NMO N-메틸-모폴린 N-옥사이드
org. 유기(organic)
Pd/C 팔라듐/탄소(palladium on carbon)
Pd(OH)2/C 팔라듐 디하이드록사이드/탄소(palladium dihydroxide on carbon)
Ph 페닐
Piv 피발로일
PTT 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드
Pyr 피리딘
quant. 정량(quantitative)
rac. 라세믹(racemic)
rt 실온
sat. 포화
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄술폰일(트리플일)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMSCl 트리메틸실일 클로라이드
Ts para-톨루엔술폰일
wt% 중량%
% v/v 부피%
일반 반응 기술 :
일반 반응 기술 1: 아민 보호:
아민은 일반적으로 Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 카바메이트로서 보호된다. 이들은 NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸과 같은 염기의 존재 하에서 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포메이트, 디 tert-부틸 디카보네이트 또는 Fmoc-Cl과 반응시켜 얻어진다. 이들은 또한 Na2CO3 또는 TEA와 같은 염기의 존재 하에서 벤질 브로마이드 또는 클로라이드와의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수 있다. 그 대신에, N-벤질 유도체는, EtOH와 같은 용매에서 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3와 같은 보로하이드라이드 시약 및 벤즈알데히드의 존재에서의 환원성 아민화반응(reductive amination)을 통하여 얻어질 수 있다. 또 다른 아민 보호기를 도입하기 위한 추가 전략은 다음 문헌에 개시되어 있다: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).
일반 반응 기술 2: 환원성 아민화반응 :
아민과 알데히드 또는 케톤 사이의 반응은 형성된 물을 물리적 또는 화학적 수단(예를 들면, 용매-물 공비혼합물(azeotrope)의 증류 또는 분자체, MgSO4 또는 Na2SO4와 같은 건조제의 존재)을 통하여 제거하면서 용매 시스템 내에서 수행된다. 이러한 용매는 전형적으로 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE, 또는 MeOH-DCE와 같은 용매의 혼합물이다. 반응은 미량의 산(일반적으로 AcOH)에 의해 촉매작용 받을 수 있다. 중간체 이민은 적절한 환원제(예를 들면 NaBH4, NaBH3CN, 또는 NaBH(OAc)3 )로 환원되거나, 또는 Pd/C와 같은 귀족 촉매(noble catalyst)를 통한 수소화를 통하여 환원된다. 반응은 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 사이에서 수행된다. 반응은 또한 하나의 포트 안에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 MeOH와 같은 양성자성 용매에서 수행되거나 또는 피콜린-보란 착물이 존재하는 물에서 수행될 수 있다(Tetrahedron　(2004), 60, 7899-7906). 암모니아의 특별한 경우에 있어서, 암모늄 아세테이트가 대용물질로 사용될 수 있으며 이러한 경우 바람직한 환원제는 NaBH3CN이다.
일반 반응 기술 3: 미쯔노브 반응( Mitsunobu reacti):
O. Mitsunobu, in Synthesis (1981), 1.에서 검토된 바와 같이, 알코올은, -20℃ 내지 60℃의 온도에서, THF, DMF, DCM 또는 1,2-DME와 같은 용매 내에서, PPh3 및 DEAD 또는 DIAD의 존재 하에서, 산성 매질에서 NaN3로부터 생성된 하이드라조산, 프탈이미드 또는 DPPA와 같은 또 다른 친핵체와 반응한다.
일반 반응 기술 4: 알코올의 산화:
알코올은 각각, Swern (D. Swern et al., J. Org . Chem. (1978), 43, 2480-482 참조), Dess Martin (D.B. Dess and J.C. Martin, J. Org . Chem. (1983), 48, 4155 참조) 또는 Ley (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 사용, Synthesis (1994), 7, 639-66 참조) 조건 하에서의 산화에 의해 이에 대응하는 알데히드 또는 케톤으로 전환될 수 있다.
일반 반응 기술 5: 아미노 탈보호화 :
벤질 카바메이트는 귀족 촉매(예를 들면 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C) 상에서의 수소첨가분해에 의해 탈보호화 될 수 있다. Boc 그룹은, 유기 용매, 예를 들면 MeOH 또는 다이옥산, 또는 정량 또는 DCM과 같은 용매에 희석된 TFA에서 HCl과 같은 산성 조건 하에서 제거된다. Fmoc 그룹은 DMF와 같은 용매 내에서 피페리딘 또는 모폴린과 같은 유기 염기로 처리되어 제거된다. 아민 보호기를 제거하는 또 다른 일반적인 예는 다음 문헌에 개시되어 있다: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York).
일반 반응 기술 6: 알데히드 또는 케톤의 이들의 대응 알코올로의 환원:
알데히드 또는 케톤은 다음 문헌에서 검증된 다양한 환원제를 사용하여 이들의 대응 알코올로 환원될 수 있다: Larock, R.C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p. 1075 - 1110. 이들 중에서 LiAlH4 및 NaBH4가 가장 바람직하다.
일반 반응 기술 7: 알코올 활성화:
알코올을 -30℃ 내지 +50℃에서, Pyr, THF 또는 DCM과 같은 건조 비양성자성 용매에서, TEA와 같은 염기의 존재 하에서, MsCl, TfCl 또는 TsCl과 반응시킨다. 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메탄술포네이트의 경우, Tf2O 또는 Ms2O가 사용될 수 있다. 이들 술포네이트들을, +40℃ 내지 +80℃에서, 아세톤에서, NaI와 반응시켜 이들의 대응하는 아이오도(iodo) 유도체를 산출할 수 있다.
일반 반응 기술 8: 아지드로부터 아민 획득:
아지드를 MeOH 또는 EA와 같은 용매 내에서 Pd/C와 같은 귀금속 촉매 상에서 수소첨가반응시킨다. MeOH 중의 SnCl2 또는 AcOH 중의 Zn과 같은 또 다른 환원제가 또한 사용될 수 있다. 환원은 또한 J. Med . Chem. (1993), 36, 2558-68에 개시된 바에 따라 물의 존재 하에서 PPh3를 사용하여 수행될 수 있다.
일반 반응 기술 9: cis - 디하이드록실화 :
디올은, 아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물과 같은 수성 용매 내에서, NMO와 같은 보조-산화제(co-oxidant)의 존재 하에서, 촉매량의 오스뮴 테트록사이드를 사용하여, 대응하는 에틸렌계 유도체의 디하이드록실화에 의해 얻어진다(Cha, J.K. Chem. Rev . (1995), 95, 1761-1795 참조). 키랄 cis-디올은, Chem . Rev . (1994), 94, 2483에 개시된 바에 따라, 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물 중의 메탄술폰아마이드의 존재 하에서 AD-mix α 또는 AD-mix β를 사용하여 획득된다. 도입 방향은 AD 혼합물에 함유된 키랄 리간드, 즉 AD-mix α 중의 디하이드로퀴닌-기초 리간드 또는 AD-mix β 중의 디하이드로퀴니딘-기초 리간드에 의존한다.
일반 제조 방법:
화학식 I의 화합물의 제조:
화학식 I의 화합물은 실시예에 제시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건들은 반복적인 최적화 과정에 의해 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
이하의 섹션 a) 내지 d)는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 설명한다. 복잡한 중간체 및 기본적인 빌딩 블록의 제조는 그 이하에서 설명된다. 아래 개략도 전반에서 반복적으로 사용되는 일반적인 합성 방법은 본 섹션의 마지막을 참조하고 그 부분에서 설명된다. 다른 설명이 없는 한, 일반적인 그룹 및 정수 U, V, W, R1, A 및 G는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
a) 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 획득될 수 있다:
Figure 112011000006710-pct00013
여기서 PG1은 아미노 보호기(예를 들면 Boc, Fmoc 또는 Cbz)이며 일반 반응 기술 5를 따른다.
b) 화학식 I의 화합물의 화학식 III의 화합물을 환원시켜 획득될 수 있으며
Figure 112011000006710-pct00014
일반 반응 기술 8을 따른다.
c) 화학식 I의 화합물은, 화학식 IV의 화합물을 일반 반응 기술 2를 사용하여 화학식 G-CHO의 알데히드와 반응시키고
Figure 112011000006710-pct00015
여기서 R2는 N3 또는 NHBoc이며, 후속하여 R2가 NHBoc인 경우, 일반 반응 기술 5를 사용하여 보호기를 제거하거나, 또는 R2가 N3인 경우, 일반 반응 기술　8을 사용하여 아지도 그룹을 아미노 그룹으로 전환시켜 회득될 수 있다.
d) 화학식 I의 화합물은, 화학식 V의 화합물을
Figure 112011000006710-pct00016
일반 반응 기술 2에 따라 암모늄 아세테이트와 반응시키고, 후속하여 일반 반응 기술 5를 따라 아미노 보호기를 제거하여 획득될 수 있다.
이렇게 획득된 화학식 I의 화합물은, 요구되는 경우, 이들의 염, 특히 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수도 있다.
더욱이, 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 획득되는 경우, 거울상이성질체는 공지된 방법에 의해, 예를 들면 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 칼럼과 같은 키랄 정지상을 사용하는 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min의 유속에서, 용리액 A(트리에틸아민, 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부존재 하의 EtOH)와 용리액 B(헥산)의 일정용매조성 혼합물(isocratic mixture)이다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 획득되는 경우, 이들은 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 기술(crystallization technique)의 적절한 조합에 의해 분리될 수 있다.
합성 중간체의 제조:
화학식 II 및 IV의 화합물은 아래 개략도 1에 도시된 바에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112011000006710-pct00017
개략도 1
개략도 1에서, PG1 및 PG2는 서로 독립적으로 Cbz, Fmoc 또는 Boc와 같은 직교(orthogonal) 아미노 보호기를 나타낸다(특히 PG1　=　Fmoc이고 PG2　=　Boc). 화학식 I-1의 케톤 유도체는 일반 반응 기술　6을 사용하여 환원될 수 있다. 그 대신에, 화학식 I-2의 알코올은, 또한 화학식 I-3의 유도체를 화학식 I-4의 에폭사이드와 K2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에서 반응시켜 획득될 수 있다. 화학식 I-2의 알코올을, 일반 반응 기술 7을 사용하여 하이드록시 그룹을 활성화시키고 후속하여 50℃ 내지 120℃에서 THF 또는 DMF와 같은 용매 내에서 소듐 아지드와 반응시켜, 대응하는 아지드 유도체로 더욱 전환시킬 수 있다. 그 대신에, 화학식 I-5의 화합물은, 일반 반응 기술 3에 따라 화학식 I-2의 알코올을 HN3 또는 DPPA와 반응시켜 획득될 수 있다. 화학식 I-6의 아민은 일반 반응 기술 8에 따라 화학식 I-5의 아지드로부터 획득될 수 있다. 그 대신에, 화학식　I-6의 아민은 일반 반응 기술 2에 따라 화학식 I-1의 케톤의 환원성 아민화반응에 의해 획득될 수 있다. 화학식 I-6의 중간체는, 순차적으로 R2가 NHPG1인 화학식 IV의 유도체로 일반 반응 기술 5를 따라 전환되고 화학식 II의 유도체로 일반 반응 기술 2를 따라 전환되기 전에, 일반 반응 기술 1을 사용하여 더욱 보호될 수 있다. R2가 N3인 화학식 IV의 화합물은 화학식 I-5의 화합물을 일반 반응 기술 5를 따라 아미노 보호기를 제거하여 획득될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 R2가 N3인 화학식 IV의 유도체를, 일반 반응 기술 2를 사용하여, 화학식 G-CHO의 화합물로 환원성 아민화반응을 수행하여 획득될 수 있다.
화학식 I-1 내지V의 화합물은 다음의 개략도 2에 설명된 바에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112011000006710-pct00018
개략도 2
개략도 2에서, X는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, PG2는 Boc, Cbz 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, PG3은 H 또는 아미노 보호기, 예를 들면 Boc, Cbz 또는 Fmoc를 나타낸다.
화학식 I-3의 중간체를, 0℃ 내지 100℃에서, THF 또는 DMF와 같은 용매에서, K2CO3와 같은 염기의 존재 하에서, 화학식 II-1 및 II-2의 할로게노 케톤과 반응시켜 각각 화학식 I-1 및 V의 화합물을 수득할 수 있다.
출발 화합물의 제조:
R1이 MeO인 화학식 I-3의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나(U　=　W　=　CH) 또는 문헌에 따라 제조될 수 있다(U　=　CH, W　=　N: WO 2008/009700; U　=　N, W　=　CH:　J.　Heterocyclic Chem . (1986), 23(2), 501-504; U　=　V=　N: WO 2006/134378).
R1이 할로겐인 화학식 I-3의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나(R1　=　F, U　=　CH 및 W　=　CH; R1　=　Br, U　=　CH 및 W　=　CH 또는 W　=　N) 또는 문헌에 따라 제조될 수 있다(R1　=　F, U　=　CH 및 W　=　N: WO 2008/009700).
화학식 I-4의 화합물은 아래 개략도 3에서 설명된 바에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112011000006710-pct00019
개략도 3
화학식 III-1의 에틸렌계 유도체(예를 들어 A　=　CH2 및 PG2　=　Boc는 상업적으로 구입가능하며, 예를 들어 A　=　O이며 PG2　=　Boc는 WO　2006/032466에 따라 제조 가능함)는 일반 반응 기술 9를 사용하여 cis-디하이드록실화를 거칠 수 있다. 산출된 화학식 III-2의 디올은, 일반 반응 기술 7을 사용하여 일차 알코올을 활성화시킨 후 K2CO3와 같은 염기의 존재 하에서의 에폭사이드 형성에 의하거나, 또는 트리메틸오르토아세테이트와의 반응 후 후속하여 TMSCl과의 반응 및 NaH와 같은 염기의 존재 하에서의 에폭사이드의 형성에 의해, 대응하는 화학식 I-4의 에폭사이드로 전환될 수 있다. 그 대신에, 에폭사이드는 화학식 III-2의 에틸렌계 유도체와 MCPBA와 같은 퍼애시드(peracid)와의 에폭시화(epoxidation)를 통하여 직접적으로 수득될 수 있다. 키랄 에폭사이드가 요구되는 경우, Jacobsen et al. in J. Am . Chem . Soc. (2002), 124, 1307-1315 및 Science (1997), 277, 936-938에 설명된 바와 같이, 키랄 (salen)-Co(III) 착물(예를 들면 [(R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미나토(2-)]코발트(III) 착물)에 의해 촉매작용되는, 에폭사이드의 라세믹 혼합물의 속도론적 가수분해 분리반응(hydrolytic kinetic resolution; HKR)에 의해 수득될 수 있다. 그 대신에, 키랄 에폭사이드는 또한, Acc. Chem Res. (2004), 37, 488-496에 개시된 바와 같이 키랄 케톤을 사용하는 사이(Shi) 키랄 에폭시화에 의하거나, 또는 일반 반응 기술 9에 따라 AD-혼합물을 사용하는 키랄 cis-디하이드록실화 이후 일반 반응 기술 7을 사용하는 일차 알코올의 메실레이트의 형성 및 염기성 조건 하에서의 에폭사이드 형성에 의하여 수득될 수 있다.
A가 CH2이고 PG2가 Boc 또는 Cbz인 화학식 II-1의 화합물은 상업적으로 구입가능하다. 또 다른 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 II-2의 화합물은 예를 들면 아래의 개략도 4에 설명된 바에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112011000006710-pct00020
개략도 4
개략도 4에서, X는 브롬과 같은 할로겐을 나타내며, PG2 및 PG3은 각각 독립적으로 Cbz, Fmoc 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.
화학식 II-1의 화합물은 화학식 IV-1의 하이드록사메이트 유도체(A　=　CH2인 경우 상업적으로 구입가능하며, 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-2-카르복실산으로부터 제조될 수 있다(WO　06/032466 참고))와 N,O-디메틸 하이드록실아민을, 프로판포스폰산 무수물 및 메틸마그네슘 브로마이드가 있는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재 하에서 반응시켜 수득 될 수 있다. 화학식 IV-2의 케톤을 LiHDMS 및 PTT와 반응시켜 화학식 II-1의 브로모케톤 유도체를 산출할 수 있다. 이러한 유도체들은 또한 화학식　I-4의 에폭사이드를 LiBr을 사용하여 개방시키고 후속하여 일반 반응 기술　10을 사용하여 대응하는 화학식 IV-3의 브로모알코올 유도체의 산화에 의해 수득될 수 있다. 화학식 II-2의 화합물은 또한 화학식 IV-3의 화합물의 보호기를 제거하고 후속하여 일반 반응 기술 2를 사용하여 화학식 G-CHO의 화합물에 의한 환원성 아민화반응에 의해 수득될 수 있다. 화학식 IV-4의 중간체는 일반 반응 기술 1을 사용하여 보호되어 화학식　IV-5의 중간체를 산출하고, 이것은 그 후 일반 반응 기술 4를 사용하여 산화되어 화학식 II-2의 화합물이 될 수 있다.
본 발명의 특정 구체 예들이 아래 실시예에서 설명되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더욱 상세하게 예시한다.
실시예
제조 A: (3 R ,6 S )-[6-((2 S )- 옥시란일 )- 테트라하이드로 -피란-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
A.i. (3R, 6S)-{6-[(2R)-1,2- 디하이드록시 -에틸]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
(3R,6S)-(6-비닐-테트라하이드로-피란-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (WO　2006/032466에 개시된 바에 따라 제조됨; 4.27　g, 18.79　mmol)을 2-메틸-2-프로판올-물 혼합물(1:1, 190　mL)에 용해시켰다. AD-mix α®(26.30　g)를 첨가하고 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 소듐 바이술파이트(Sodium bisulfite)(28.18　g)를 첨가하였다. 두 층(layer)을 경사분리시켰으며 수성 층(aq. layer)을 EA로 2회 추출하였다(2　x　150　mL). 혼합된 유기 층(org. layer)을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 CC (DCM-MeOH 19:1 then 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 디올을 산출하였다(3.92　g, 80% 수득률). 화합물은 부분입체이성질체의 6-1 혼합물로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3), 주된 부분입체이성질체 δ: 4.23 (br. s, 1H); 4.09 (ddd, J　=　2.4,　5.1,　10.5　Hz, 1H); 3.68-3.74 (m, 2H); 3.52-3.66 (m, 2H); 3.35 (ddd, J　=　2.4,　5.1,　11.4　Hz, 1H); 2.98 (t, J　=　10.8　Hz, 1H); 2.51 (br. d, J　=　6.0　Hz, 1H); 2.09-2.21 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.43 (s, 9H); 1.22-1.36 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 262.4 [M+H+].
A. ii . 2,2-디메틸-프로피온산 (2R)-2-[(2S,5R)-(5- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 테트라하이드로 -피란-2-일]-2- 하이드록시 -에틸 에스테르:
0℃로 냉각된 DCM (75　mL) 중의 중간체 A.i (3.92　g, 15　mmol) 및 DMAP (3.67　g, 30　mmol)의 용액에 Piv-Cl(2.4　mL, 19.5　mmol)을 첨가하였다. 반응을 1h 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3(100　mL)와 EA(150　mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EA(100　mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC(Hept-EA 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.68　g, 71% 수득률).
MS (ESI, m/z): 346.1 [M+H+].
A. iii . 2,2-디메틸-프로피온산 (2R)-2-[(2S,5R)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 테트라하이드로 -피란-2-일]-2- 메탄술폰일옥시 -에틸 에스테르:
0℃까지 냉각된 DCM (55　mL) 중의 중간체 A.ii (3.68　g, 10.653　mmol)의 용액에 TEA(3.00　mL, 2　eq.) 및 MsCl(1.0　mL, 1.2　eq.)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1　h 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3(185　mL) 및 DCM(185　mL)을 첨가하였다. 두 층을 경사분리시켰고 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC(EA-Hept 1:1)로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(4.23　g, 94% 수득률).
MS (ESI, m/z): 424.3 [M+H+].
A. iv . (3R,6S)-[6-((2S)- 옥시란일 )- 테트라하이드로 -피란-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
THF (50　mL) 중의 중간체 A.iii(4.12　g, 9.73　mmol)의 용액에 NaOMe(MeOH 중의 25　wt% 용액, 4.5　mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% aq. NaHSO4(100　mL)와 EA(200　mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고 그 후 HV 하에서 건조시켜 엷은 노란색 고체로서 표제 에폭사이드를 수득하였다(2.36　g, quant.). 화합물은 부분입체이성질체의 6:1 혼합물로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.22 (br. s, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.60 (br. s, 1H); 2.92-3.11 (m, 3H); 2.78 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.54-1.78 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.27 (qd, J　=　4.2,　12.3　Hz, 1H).
MS (ESI, m/z): 244.3 [M+H+].
제조 B: trans -[4-(2- 브로모 -아세틸)- 사이클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
B.i. (4-아세틸- 사이클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
0℃까지 냉각된 에테르(200　mL) 중의 [4-(메톡시-메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(11　g, 38.4　mmol)의 용액에 MeMgBr(에테르 중의 3M, 32　mL, 96　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4　h 동안 rt에서 교반하였다. 10% aq. NaHSO4(200　mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 두 층을 경사분리시켰고, 수성 층을 EA(100　mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC(Hept-EA 2:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 메틸 케톤을 수득하였다(7.4　g, 80% 수득률).
1H NMR (d6DMSO) δ: 6.69 (br. d, J　=　7.2　Hz, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.06 (s, 3H); 1.74-1.88 (m, 4H); 1.36 (s, 9H); 1.06-1.26 (m, 4H).
B. ii . trans -[4-(2- 브로모 -아세틸)- 사이클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
-78℃로 냉각된 LiHMDS(THF 중의 1M, 55　mL)의 용액에 TMSCl(33　mL, 260　mmol)을 적가하였다. 5분 후, THF(100　mL) 중의 중간체 B.i(5.7　g, 23.62　mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25분 동안 상기 온도에서 교반한 후 0℃까지 신속 가온시켰다. 10분 후, PTT(9.76　g, 25.95　mmol)를 한번에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3(200　mL)에 붓고 EA(100　mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 EA-Hept에서 분쇄시키고, 여과하고 HV 하에서 건조시켜 노란색을 띠는 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.3　g).
1H NMR (CDCl3) δ: 4.36 (br. s, 1H); 4.12 (s, 1H); 3.92 (s, 1H); 3.38 (br. s, 1H); 2.63　(m,　1H); 2.04-2.16 (m, 2H); 1.88-2.00 (m, 2H); 1.41-1.50 (m, 2H); 1.43 (s, 9H), 1.08-1.22 (m, 2H).
비교 실시예 1: rac -6-( trans -{4-[1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -3-온:
R1 .i. rac -{ trans -4-[2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-아세틸]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DMF (40　mL) 중의 제조 B의 화합물(3.20　g, 10 mmol)과 7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온(1.46　g, 7.5　mmol)의 혼합물에 K2CO3(2.07　g, 15　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 45분 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 증발시키고 잔류물을 물(100　mL)과 EA(200　mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 크로마토그래피로 처리하여(Hept-EA 1-1 그 후 4-1) 백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다(1.7　g, 55% 수득률).
1H NMR (d6DMSO) δ: 7.86　(d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.64 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 6.87 (dd, J　=　2.4,　8.7　Hz, 1H); 6.75 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 6.64 (d, J　=　2.4　Hz, 1H); 6.41 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 5.31 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.19 (br. s, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.00 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.18-1.41 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 415.2 [M+H+].
R1 . ii . rac -{ trans -4-[ 하이드록시 -(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)- 메틸 ]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
MeOH(30　mL)중의 중간체 R1.i(1.7　g, 4.1　mmol)와 THF (3　mL)의 혼합물에 NaBH4(0.775　g, 20　mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1h 동안 교반하였다. 물(200　mL)을 첨가하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EA(200　mL)에 용해시켰다. 두 층을 경사분리시켰고 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 HV 하에서 건조시켜 노란색을 띠는 포말로서 표제 알코올을 수득하였다(1.7　g, 100% 수득률).
MS (ESI, m/z): 417.4 [M+H+].
R1 . iii . rac -1-[ trans -2-(4-아미노- 사이클로헥실 )-2- 하이드록시 -에틸]-7- 메톡시 -1H-퀴놀린-2-온:
TFA (10　mL)와 DCM (2　mL) 중의 중간체 R1.ii (1.7　g, 4.1　mmol)의 용액을 rt에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 sat. NaHCO3(20　mL)와 1M NaOH(20　mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM-MeOH으로 추출하였다(9-1, 5　x　150　mL). 혼합된 유기 층을 염수(20　mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. CC (1% v/v aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 9-1) 이후, 노란색을 띠는 포말로서 표제 아민을 수득하였다(0.92　g, 71% 수득률).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.49 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 6.84 (dd, J　=　2.4,　8.7　Hz, 1H); 6.80 (d, J　=　2.4　Hz, 1H); 6.56 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.65 (dd, J　=　9.9,　14.7　Hz, 1H); 4.12 (dd, J　=　2.1,　14.7　Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.86 (중첩된 ddd, J　=　2.4,　5.7,　9.9　Hz, 1H); 2.67 (tt, J　=　3.9,　10.8　Hz, 1H); 1.88-2.10 (m, 5H); 1.64-1.09　(m,　7H).
MS (ESI, m/z): 317.4 [M+H+].
R1 . iv . trans -{4-[(1 RS )-1- 하이드록시 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 벤질 에스테르:
0℃까지 냉각된 아세톤(10　mL)과 물(5　mL) 중의 중간체 R1.iii(0.82　g, 2.6　mmol)의 용액에 NaHCO3(0.435 g, 5.2 mmol) 및 Cbz-Cl(0.45　mL, 3.12　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1　h 동안 교반한 후 rt까지 가온시켰다. 1　h 경과 후, 반응 혼합물을 물(100　mL)로 희석시키고, 고체를 여과하여 걸렀다. 고체를 물로 완전하게 세척한 후 EA(200　mL)에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들어서 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.14　g, 98% 수득률).
MS (ESI, m/z): 451.4 [M+H+].
R1 .v. rac - 메탄술폰산 trans -1-(4- 벤질옥시카르보닐아미노 - 사이클로헥실 )-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸 에스테르:
DCM (30　mL) 중의 중간체 R1.iv(1.18　g, 2.64　mmol)의 용액에 TEA(0.735　mL, 5.28　mmol) 및 MsCl(0.245　mL, 3.17　mmol)을 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3(30　mL)와 DCM(100　mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들어서, 무색 포말로서 표제 메실레이트를 수득하였다(1.40　g, quant.).
MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H+].
R1 . vi . rac -{ trans -4-[1- 아지도 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 벤질 에스테르:
DMF (15　mL) 중의 중간체 R1.v(1.40　g, 2.64　mmol)의 용액에 NaN3(0.516　g, 7.94　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2　h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고 물(100　mL)로 희석시켰다. 고체를 여과시키고 EA(300　mL)에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들어서 무색의 포말로서 표제 아지드를 수득하였다(1.14　g, 91% 수득률).
MS (ESI, m/z): 476.2 [M+H+].
R1 . vii . rac -{ trans -4-[1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 벤질 에스테르:
THF(12　mL) 및 물(3　mL) 중의 중간체 R1.vi(1.14　g, 2.41　mmol)의 용액에 PPh3(1.29　g, 4.85　mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 8　h 동안 교반하였다. rt까지 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 건조물을 만들고 잔류물을 CC (1% v/v aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 9:1)로 직접 정제하여 무색의 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.950　g, 87% 수득률).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.47 (d, J　=　9.0　Hz, 1H); 7.30-7.38 (m, 5H); 6.80-6.83 (m, 2H); 6.55 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 5.09 (s, 2H); 4.60 (중첩된 br. s, 1H); 4.56　(dd, J　=　9.9,　14.1　Hz, 1H); 4.06 (dd, J　=　4.2,　14.1　Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.04-2.18 (m, 3H); 1.87 (m, 1H); 1.10-1.50 (m, 7H).
MS (ESI, m/z): 450.3 [M+H+].
R1 . viii . trans -{4-[(1 RS )-1- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (10　mL) 중의 중간체 R1.vii(0.95　g, 2.11　mmol)의 용액에 Boc2O(0.7　g, 3.2　mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조물을 만들고 잔류물을 Hept 및 DIPE 내에서 분쇄시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.2　g, quant.).
MS (ESI, m/z): 550.2 [M+H+].
R1 . ix . rac -[ trans -1-(4-아미노- 사이클로헥실 )-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
EA (20　mL) 중의 중간체 R1.viii(1.2　g, 2.11　mmol)의 용액에 20% Pd(OH)2/C(습윤, 0.6　g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 3h 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과액을 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC (1%　v/v aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 9:1)에 의해 정제하여 백색 포말로서 표제 아민을 수득하였다(0.7　g, 77% 수득률).
MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+].
R1 .x. rac -(2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-1- trans -{4-[(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-피리도[ 3,2-b][1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 사이클로헥실 }-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DCE (9　mL) 및 MeOH(3　mL) 중의 중간체 R1.ix(0.2　g, 0.481　mmol)의 용액에 3 Å 분자체(molecular sieves)(2.0　g) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드(WO　02/056882에 따라 제조됨; 0.098　g, 1.05　eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, NaBH4(0.16　g)를 첨가하였다. 반응을 45분 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 DCM-MeOH(9-1, 100　mL)로 희석시켰다. 고체를 여과하고 DCM(50　mL)으로 세척하였다. 여과액을 sat. NaHCO3(50　mL)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. CC (1%　v/v aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 9-1) 이후, 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.28　g, 98% 수득률).
MS (ESI, m/z): 594.2 [M+H+].
R1 . xi . rac -6-( trans -{4-[1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아미노 }-메틸)-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온:
중간체 R1.x(0.280　g, 0.47　mmol)로부터 출발하여, 단계 R1.iii의 과정을 사용하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.2　g, 86% 수득률). 미정제 물질을 에테르에서 분쇄시켰다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 10.82 (br. s, 1H); 7.79 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.70 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 7.60 (d, J　=　8.4　Hz, 1H); 7.07 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 6.93 (d, J　=　2.1　Hz, 1H); 6.86 (dd, J　=　2.1,　8.4　Hz, 1H); 6.39 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.18 (br. d, J　=　6.3　Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 1.84-2.00 (m, 3H); 1.50-1.80 (m, 3H); 0.93-1.30 (m, 6H).
MS (ESI, m/z): 494.2 [M+H+].
비교 실시예 2: rac -6-( trans -{4-[1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -3-온:
중간체 R1.ix (0.2　g, 0.481　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드(WO　02/056882에 따라 제조됨; 0.095　g, 1.1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예1, 단계 R1.x 및 R1.iii (환원성 아민화반응, 79% 수득률; Boc 탈보호, 88% 수득률)의 과정을 순차적으로 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.160　g). 필요한 경우, 미정제 물질을, 용리액으로 1%　v/v aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 9:1을 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 7.79 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.61 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.27 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 7.00 (d, J　=　7.8　Hz, 1H); 6.93 (d, J　=　2.4　Hz, 1H); 6.86 (dd, J　=　2.4,　8.7　Hz, 1H); 6.39 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.18 (br. d, J　=　6.3　Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.68 (s, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.29 (m, 1H); 1.84-2.00 (m, 3H); 1.50-1.80 (m, 3H); 0.91-1.30 (m, 6H).
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+].
실시예 1: 6-( trans -{4-[( 1R )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -3-온:
방법 A:
비교 실시예 1의 화합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리하여, 표제 화합물을 수득할 수 있다.
방법 B:
1.B.i. Trans -(4-비닐- 사이클로헥실 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
질소 분위기 하의 rt에서, tBuOK(13.78　g, 122.7　mmol)를 THF (145　mL) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(43.85　g, 122.7　mmol)의 백색 현탁액에 한번에 첨가하였다. 산출된 현탁액을 rt에서 1h 동안 교반하고 THF (40　mL) 중의 trans-(4-포밀-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(13.95　g, 61.37　mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 10% NaHSO4 용액(240　mL)을 첨가하고 혼합물을 EA(500　mL)로 희석시켰다. 두 층을 경사분리시키고 수성 층을 EA(250　mL)로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 신소 여과시켜(EA-Hept 1-2) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(13.58　g).
MS (ESI, m/z): 226.2 [M+H+].
1.B. ii . [4-((2R)-1,2- 디하이드록시 -에틸)- 사이클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
2-메틸-2-프로판올 (480　mL) 및 물(480　mL) 중의 중간체 1.B.i (21.65　g, 96.08　mmol)의 혼합물에 포타슘 페리시아나이드(94.9　g), 포타슘 카보네이트(39.9　g), (DHQD)2Pyr (0.847　g) 및 K2OsO2(OH)2 (0.354　g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30　h 동안 교반하였다. 반응물을 그 후 조심스럽게 소듐 바이술파이트 (144　g)로 급냉(quench)시켰다. 그 후 두 층을 경사분리시키고, 수성 층을 EA(400　mL)로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 산출된 오일을 CC (DCM-MeOH 9-1)로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(23.02　g, 92% 수득률).
MS (ESI, m/z): 260.2 [M+H+].
1.B. iii . Trans -[4-((2S)- 옥시란일 )- 사이클로헥실 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DCM (240　mL) 중의 중간체 1.B.ii (23.02　g, 88.762　mmol)의 용액에 TsOH(0.795　g, 0.05　eq.)를 첨가하고 후속하여 트리메틸 오르토아세테이트 (16.1　mL, 1.3　eq.)를 첨가하였다. 반응을 rt에서 30　min 동안 진행시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 HV 하에서 10　min 동안 더욱 건조시켰다. 잔류물을 DCM (120　mL) 및 MeOH(0.03　mL)에 용해시키고 TMSCl(16.0　mL, 1.4　eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 rt에서 1　h 동안 교반하였다. sat. aq. NaHCO3 용액(250mL)을 첨가하고 두 층을 분리시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 MeOH (150　mL)에 용해시키고 NaOMe(MeOH 중의 25%wt, 40.5　mL)를 첨가하였다. 반응을 rt에서 1h 동안 진행시켰다. 반응 혼합물을 DCM (300　mL) 및 10% NaHSO4 용액(120　mL)으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM-MeOH 9-1로 3회 추출하였다(3　x　150　mL). 혼합된 유기 층은 염수(200　mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 노란색 오일을 산출하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여(EA / Hept 2:1) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(17.35　g).
MS (ESI, m/z): 260.2 [M+H+].
1.B. iv . 1-[(2R)-2-(4-a아미노- 사이클로헥실 )-2- 아지도 -에틸]-7- 메톡시 -1H-퀴놀린-2-온:
중간체 1.B.iii (1.3　g, 5.38　mmol) 및 7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온 (0.97　g, 5.51　mmol)으로부터 출발하여, 실시예 3, 단계 3.i (에폭사이드 개방, 50% 수득률), 3.ii (메실레이트 형성, 98% 수득률), 3.iii (아지드 형성, 72% 수득률) 및 3.iv (Boc 제거, 100% 수득률)의 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 화합물을 제조하였다(0.396　g). 필요한 경우, 미정제 반응 혼합물을 적절한 용리액을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
MS (ESI, m/z): 342.4 [M+H+].
1.B.v. 6-( trans -{4-[(1R)-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온 :
중간체 1.B.iv (0.090　g, 0.262　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (0.051　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 82% 수득률) 및 실시예 3, step 3.vi (슈타우딩거 환원, 98% 수득률)의 과정을 사용하여 회색을 띠는 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.094　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
MS (ESI, m/z): 494.3 [M+H+].
실시예 2: 6-( trans -{4-[( 1R )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일)-에틸]- 사이클로헥실아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -3-온:
방법 A:
비교 실시예 2의 화합물을 키랄 HPLC로 분리시켜, 표제 화합물을 수득할 수 있다.
방법 B:
중간체 1.B.iv (0.100　g, 0.293　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (0.053　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 75% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (슈타우딩거 환원, 98% 수득률)의 과정을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.089　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H+].
실시예 3: 6-({( 3R,6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -3-온:
3.i. {6-[1- 하이드록시 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DMF (5.5　mL) 중의 제조 A 화합물(1.040　g, 4.275　mmol)의 용액에 DMF (11　mL) 중의 7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온 (0.824　g, 1.1　eq.)의 현탁액 및 Cs2CO3(2.78　g, 2　eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5　h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 그 후 잔류물을 물(100　mL)과 EA(100　mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EA(100　mL)로 1회 추출시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC(EA-Hept 4-1)로 정제하여 노란색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.784　g, 44% 수득률).
MS (ESI, m/z): 419.3 [M+H+].
3. ii . 메탄술폰산 (1S)-1-((2S,5R)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 테트라하이드로 -피란-2-일)-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸 에스테르:
0℃까지 냉각시킨 DCM (10　mL) 중의 중간체 3.i (0.770　g, 1.840　mmol)의 용액에, TEA (0.52　mL, 2　eq.) 및 Ms-Cl (0.18　mL, 1.2　eq.)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1　h 동안 교반하였다. Sat. NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (30　mL)을 첨가하였다. 두 층을 경사분리시켰으며 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC(EA-Hept 2:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.545　g, 60% 수득률). 화합물은 부분입체이성질체의 6:1 혼합물로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3), 주된 부분입체이성질체 δ: 7.62 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.45 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.04 (d, J　=　2.1　Hz, 1H); 6.83 (dd, J　=　2.1,　8.7　Hz, 1H); 6.51 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 5.04 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.14-4.28 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.51 (m, 1H); 3.46 (dd, J　=　5.1,　12.6　Hz, 1H); 3.04 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.76 (s, 3H); 2.17 (m, 1H); 1.71-1.90 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.31 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H+].
3. iii . {(3R,6S)-6-[(1S)-1- 아지도 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
DMF (9　mL) 중의 중간체 3.ii와 이의 부분입체이성질체의 6:1 혼합물(0.545　g, 1.091　mmol) 및 NaN3(0.192　g, 2.7　eq.)을 80℃에서 45 min 동안 가열하였다. 용매를 HV 하에서 제거하고 잔류물을 물(70　mL)과 EA(80　mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EA(70　mL)로 1회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 건조물을 만들었다. 잔류물을 CC(EA-Hept 2:1)로 정제하여 백색 포말로서 표제 아지드를 수득하였다(0.484　g, 100% 수득률). 화합물은 부분입체이성질체의 6:1 혼합물로 수득되었다.
1H NMR (CDCl3) 주된 부분입체이성질체 δ: 7.63 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.46 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.07 (d, J　=　2.4　Hz, 1H); 6.83 (dd, J　=　2.4,　8.7　Hz, 1H); 6.52 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.53 (dd, J　=　7.8,　14.1　Hz, 1H); 4.43 (dd, J　=　5.1,　14.1　Hz, 1H); 4.16-4.24 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.84　(m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.97 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.74-1.92 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.31 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 444.0 [M+H+].
3. iv . 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-아미노- 테트라하이드로 -피란-2-일)-2- 아지도 -에틸]-7- 메톡시 -1H-퀴놀린-2-온:
중간체 3.iii과 이의 부분입체이성질체의 6:1 혼합물(0.265　g, 0.6　mmol)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.iii의 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 아민을 수득하였다(0.202　g, 98% 수득률). 미정제 물질을 추가 정제 없이 계속 사용하였다.
MS (ESI, m/z): 344.5 [M+H+].
3.v. 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1- 아지도 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3-일아미노}- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온:
단계 3.iv에서 수득된 미정제 물질(0.110　g, 0.173　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드(0.057　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x의 과정을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.138　g, 85% 수득률). 미정제 물질을 CC (0.7%　v/v aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 11.13 (s, 1H); 7.83 (d, J　=　9.6　Hz, 1H); 7.63 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.28 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 6.98-7.01 (m, 2H); 6.89 (dd, J　=　2.1,　8.7　Hz, 1H); 6.41 (d, J　=　9.6　Hz, 1H); 4.63 (중첩된 m, 1H); 4.59 (s, 3H); 4.27 (dd, J　=　5.1,　15.0　Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.67-3.75 (m, 3H); 3.47 (m, 1H); 2.96 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 1.99-2.09 (m, 2H); 1.74 (m, 1H); 1.51 (m, 1H); 1.22 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 506.4 [M+H+].
3. vi . 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3-일아미노}- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온:
THF (4　mL) 중의 중간체 3.v (0.130　g, 0.257　mmol)의 용액에 PPh3 (0.136　g, 2　eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 50　min 동안 가열하고, 그 후 물(1.2　mL)을 첨가하였다. 3　h 경과 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CC(0.7% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제하여 회색을 띠는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.105　g, 85% 수득률).
1H NMR (d6DMSO) δ: 7.78 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.59 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.27 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.06 (d, J　=　2.1　Hz, 1H); 6.99 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 6.85 (dd, J　=　2.1,　8.7　Hz, 1H); 6.38 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.02-4.12 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.68 (dd, AB syst. J　=　14.7　Hz, ?　=　0.06　ppm, 2H); 3.15　(d, J　=　4.8　Hz, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 2.90 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.91 (br. s, 1H); 1.50-1.64 (m, 2H); 1.51 (br. s, 1H); 1.16 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H+].
실시예 4: 1-(( 2S )-2-아미노-2-{( 2S , 5R )-5-[( E )-3-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )-알릴아미노]- 테트라하이드로 -피란-2-일}-에틸)-7- 메톡시 -1 H -퀴놀린-2-온:
중간체 3.iv (0.100　g, 0.291　mmol) 및 (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알 (0.049　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.iv (환원성 아민화반응, 60% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (슈타우딩거 환원, 25% 수득률)의 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.021　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 7.78 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.59 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.04-7.11 (m, 2H); 6.85 (dd, J　=　2.4,　8.4　Hz, 1H); 6.58 (d, J　=　16.2　Hz, 1H); 6.46 (td, J　=　5.4,　16.2　Hz, 1H); 6.39 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.31 (dd, J　=　8.1,　13.8　Hz, 1H); 3.98-4.11 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.36 (br. t, J　=　5.4　Hz, 2H); 3.07 (m, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.90 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.48-1.68 (m, 5H); 1.22-1.08 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 470.3 [M+H+].
실시예 5: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -3-온:
중간체 3.iv. (0.090　g, 0.262　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (0.051　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 83% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (슈타우딩거 환원, 91% 수득률)의 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.094　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 10.81 (s, 1H); 7.78 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 7.71 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.60 (d, J　=　8.7　Hz, 1H); 7.06 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.05 (d, J　=　2.1　Hz, 1H); 6.85 (dd, J　=　2.1,　8.7　Hz, 1H); 6.38 (d, J　=　9.3　Hz, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.07 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.71 (dd, AB syst., J　=　17.1　Hz, Δ　=　0.071　ppm, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.07 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.90 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.01 (m + 중첩된 br. s, 2H); 1.41-1.60　(m, 4H); 1.10-1.25 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 496.4 [M+H+].
실시예 6: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -[1,5] 나프티리딘 -1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -3-온:
6.i. {(3R,6S)-6-[(1S)-1- 하이드록시 -2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-[1,5] 나프티리딘 -1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
7-메톡시-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 (WO　2007/138974에 따라 제조됨; 2.0　g, 11.3　mmol) 및 제조 A의 화합물(2.50　g, 10.27　mmol)로부터 출발하여, 실시예 3, 단계 3.i에 개시된 과정을 사용하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.82　g, 42% 수득률). 미정제 물질을 CC(DCM-MeOH 97:3)에 의해 정제하였다. 화합물은 부분입체이성질체의 6:1 혼합물로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 420.1 [M+H+].
6. ii . 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-아미노- 테트라하이드로 -피란-2-일)-2- 아지도 -에틸]-7- 메톡시 -1H-[1,5] 나프티리딘 -2-온:
중간체 6.i (1.6　g, 3.81　mmol)로부터 출발하여, 실시예 3, 단계s 3.ii (메실레이트 형성, 72% 수득률), 3.iii (아지드 형성, 81% 수득률) 및 3.iv (Boc 탈보호화, 92% 수득률)에서 보고된 과정을 순차적으로 사용하여 짙은 노란색을 띠는 오일로서 표제 아지드를 수득하였다(0.694　g, 2.01　mmol). 필요한 경우, 미정제 반응 혼합물을 적절한 용리액을 사용하여 CC에 의해 정제하였다. 화합물은 부분입체이성질체의 8:1 혼합물로 수득되었다.
(MS (ESI, m/z): 345.3 [M+H+].
6. iii . 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-[1,5] 나프티리딘 -1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온:
중간체 6.ii (0.1　g, 0.29　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (0.057　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 92% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (아지드 환원, 77% 수득률)에서 보고된 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.099　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 10.81 (s, 1H); 8.24 (d, J　=　2.1　Hz, 1H); 7.82 (d, J　=　9.9　Hz, 1H); 7.70 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 7.47 (d, J　=　2.1　Hz, 1H); 7.05 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 6.62 (d, J　=　9.9　Hz, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.95 (중첩된 m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.69　(dd, AB syst., J　=　15.0　Hz, Δ　=　0.062　ppm, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.86 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.01 (br. s + 중첩된 m, 2H); 1.48-1.58 (m, 3H); 1.42　(br. s, 1H); 1.08-1.24 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 497.4 [M+H+].
실시예 7: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -[1,5] 나 프티리딘-1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H -피리도[ 3,2- b ][1,4]옥사진 -3-온:
중간체 6.ii (0.1　g, 0.29　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (0.051　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 83% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (아지드 환원, 69% 수득률)에서 보고된 과정을 사용하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.079　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 8.24 (d, J　=　2.4　Hz, 1H); 7.83 (d, J　=　9.6　Hz, 1H); 7.48 (d, J　=　2.4　Hz, 1H); 7.28 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 6.98 (d, J　=　8.1　Hz, 1H); 6.64 (d, J　=　9.9　Hz, 1H); 4.59 (s, 2H); 4.26 (dd, J　=　8.1,　14.4　Hz, 1H); 4.09 (dd, J　=　5.7,　14.4　Hz, 1H); 3.96　(중첩된 m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.67 (dd, AB syst., J　=　14.7　Hz, Δ　=　0.063　ppm, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.86 (t, J　=　10.8　Hz, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.48-1.58 (m, 3H); 1.44 (br. s, 1H); 1.08-1.24 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 481.4 [M+H+].
실시예 8: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -[1,5] 나프티리딘 -1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-온:
중간체 6.ii (0.1　g, 0.29　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (상업적으로 구입; 0.051　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 59% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (아지드 환원, 62% 수득률)에서 보고된 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.050　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
MS (ESI, m/z): 480.4 [M+H+].
실시예 9: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴녹살린 -1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -3-온:
(3R,6S)-[6-((2S)-옥시란일)-테트라하이드로-피란-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.50　g, 2.05　mmol) 및 7-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 (WO　2006/134378을 따라 제조됨; 0.4　g, 1.1　eq.)으로부터 출발하여, 실시예 6에서 보고된 합성 과정을 사용하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.007　g). 필요한 경우, 미정제 물질을 적절한 용리액을 사용하여 CC에 의해 정제하였다.
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H+].
실시예 10: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -[1,8] 나프티리딘 -1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H -피리도[3,2- b ][1,4]티아진 -3-온:
10.i. 7- 메톡시 -1H-[1,8] 나프티리딘 -2-온:
MeOH (98　mL) 중의 7-클로로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 (J. Org . Chem . (1990), 55, 4744에 개시된 바에 따라 제조됨; 5.36　g, 29.68　mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 (MeOH 중의 25　wt%, 161　mL)를 첨가하였다. 산출된 용액을 환류하면서 15h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물(100　mL)과 EA(80　mL)를 첨가하였다. 상을 분리시켰고 수성 층을 EA로 추출하였다(8　x　80　mL). 혼합된 유기 층을 염수(50　mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.22　g, 100% 수득률).
1H NMR (d6DMSO) δ: 11.96 (s, 1H); 7.96 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.81 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 6.63 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.34 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 3.90 (s, 3H).
10. ii . 1-[(2S)-2-((2S,5R)-5-아미노- 테트라하이드로 -피란-2-일)-2- 아지도 -에틸]-7- 메톡시 -1H-[1,5] 나프티리딘 -2-온:
중간체 10.i (1.06　g, 6　mmol) 및 제조 A의 화합물(1.46　g, 6　mmol)로부터 출발하여, 실시예 3, 단계 3.i (에폭사이드 개방, 84% 수득률), 3.ii (메실레이트 형성, 100% 수득률), 3.iii (아지드 형성, 67% 수득률) 및 3.iv (Boc 탈보호화, 100% 수득률)에서 보고된 과정을 순차적으로 사용하여, 무색 포말로서 표제 화합물(0.478　g)을 수득하였다. 필요한 경우, 미정제 반응 혼합물을 적절한 용리액을 사용하여 CC에 의해 정제하였다. 화합물은 부분입체이성질체의 8:1 혼합물로 수득되었다.
MS (ESI, m/z): 345.3 [M+H+]
10. iii . 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-[1,8] 나프티리딘 -1-일)-에틸]- 테트라하이드로 -피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4H-피리도[3,2-b][1,4] 티아진 -3-온:
중간체 10.ii (0.09　g, 0.252　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드 (0.050　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 81% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (아지드 환원, 89% 수득률)에서 보고된 과정을 사용하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.084　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ: 10.82 (s, 1H); 8.01 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.82 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 7.71 (d, J　=　7.9　Hz, 1H); 7.07 (d, J　=　7.9　Hz, 1H); 6.68 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.46 (d, J　=　9.4　Hz, 1H), 4.51 (dd, J　=　8.8,　12.6　Hz, 1H); 4.30 (dd, J　=　4.7,　12.6　Hz, 1H); 3.96　(중첩된 m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.71　(dd, AB syst., J　=　15.0　Hz, Δ　=　0.062　ppm, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.05-3.15 (m, 2H); 2.92 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.43 (중첩된 m, 1H); 2.01 (br. s + 중첩된 m, 2H); 1.49-1.59 (m, 2H); 1.42　(br. s, 1H); 1.11-1.24 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H+].
실시예 11: 6-({( 3R , 6S )-6-[( 1S )-1-아미노-2-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -[1,8] 나프티리딘 -1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3- 일아미노 }- 메틸 )-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -3-온:
중간체 10.ii (0.09　g, 0.252　mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르브알데히드 (0.047　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 88% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (아지드 환원, 96% 수득률)에서 보고된 과정을 사용하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.096　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ(교환불가능한 Hs) : 8.01 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.82 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 7.28 (d, J　=　7.9　Hz, 1H); 6.99 (d, J　=　7.9　Hz, 1H); 6.68 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.46 (d, J　=　9.4　Hz, 1H), 4.59 (s, 2H); 4.51 (dd, J　=　9.1,　12.6　Hz, 1H); 4.29 (dd, J　=　5.0,　12.6　Hz, 1H); 3.95 (중첩된 m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.71　(dd, AB syst., J　=　15.0　Hz, Δ　=　0.062　ppm, 2H); 3.05-3.15 (m, 2H); 2.91 (t, J　=　10.5　Hz, 1H); 2.43 (중첩된 m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.49-1.59 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H+].
실시예 12: 1-(( 1S )-2-아미노-2-{ (2S,5R) -5-[(2,3- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- c ]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 테트라하이드로 -피란-2-일}-에틸)-7- 메톡시 -1 H -[1,8] 나프티리딘 -2-온:
중간체 10.ii (0.100　g, 0.290　mmol) 및 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드 (0.048　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 58% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (아지드 환원, 90% 수득률)에서 보고된 과정을 사용하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.096　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
1H NMR (d6DMSO) δ(교환불가능한 Hs): 8.01 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.82　(d, J　=　9.4　Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.68 (d, J　=　8.5　Hz, 1H); 6.46 (d, J　=　9.4　Hz, 1H); 4.50 (dd, J　=　8.8,　12.3　Hz, 1H); 4.24-4.34 (m, 5H); 3.94 (중첩된 m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.68　(dd, AB syst., J　=　15.0　Hz, Δ　=　0.062　ppm, 2H); 3.04-3.14 (m, 2H); 2.90 (t, J　=　10.3　Hz, 1H); 2.41 (중첩된 m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.47-1.57 (m, 2H); 1.19 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H+].
실시예 13: 1-( (1R) -2-아미노-2-{4-[( E )-3-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )- 알릴아미노 ]- 사이클로헥실 }-에틸)-7- 메톡시 -1 H -퀴놀린-2-온:
중간체 1.B.iv (0.2　g, 0.58　mmol) 및 (E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-프로펜알 (0.098　g, 1　eq.)로부터 출발하여, 비교 실시예 1, 단계 R1.x (환원성 아민화반응, 81% 수득률) 및 실시예 3, 단계 3.vi (슈타우딩거 환원, 80% 수득률)의 과정을 사용하여 노란색을 띠는 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.180　g). 미정제 물질을 용리액으로서 10% aq. NH4OH를 함유하는 DCM-MeOH의 구배를 사용하는 CC에 의해 정제하였다.
MS (ESI, m/z): 468.3 [M+H+].
본 발명의 화합물의 약학적 특성
생체 외 평가
실험 방법
본 평가는 다음 문헌에 개시된 설명에 따라 수행되었다: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997". 최소 억제 농도(Minimal inhibitory concentrations, MIC; mg/l)는 NCCLS 가이드라인에 따르는 마이크로 희석 방법(microdilution method)에 의해 양이온-조절된 뮬러-힌톤 브로쓰(cation-adjusted Mueller-Hinton Broth, BBL)에서 결정되었다(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). 시험 배지의 pH는 7.2-7.3이었다.
결과:
모든 실시예 화합물들을 S. aureus , E. faecalis , S. pneumoniae , M. catarrhalis , A. baumanii, E. coli 또는 P. aeruginosa.와 같은 몇몇 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대하여 시험하였다. 전형적인 항균 시험(antibacterial test) 결과를 아래 표에 제시하였다(mg/l 단위의 MIC).
Figure 112011000006710-pct00021

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112011000006710-pct00022

    여기서
    R1은 알콕시 또는 할로겐을 나타내며;
    U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U, V 및 W 중 하나는 N을 나타내고 나머지는 각각 CH를 나타내며;
    A는 CH2 또는 O를 나타내며;
    G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 그룹을 나타내거나, 또는 G는 다음 화학식 중 어느 하나인 그룹이며
    Figure 112011000006710-pct00023

    여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내며, Q는 O 또는 S를 나타내며, K는 O 또는 S를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, U는 CH를 나타내고, G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 그룹을 나타내거나, 또는 G는 다음 화학식의 그룹이며
    Figure 112011000006710-pct00024

    여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타내는,
    화합물, 또는 이의 염.
  3. 청구항 1에 있어서,
    U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U 및 W는 각각 CH를 나타내고 V는 N을 나타내거나, 또는 U 및 V는 각각 CH를 나타내고 W는 N을 나타내거나, 또는 U는 N을 나타내고 V 및 W는 각각 CH를 나타내며; 그리고
    R1은 메톡시 또는 에톡시인,
    화합물, 또는 이의 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학식　ICE의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112011000006710-pct00025

    여기서
    R1은 알콕시 또는 불소를 나타내며;
    U, V 및 W는 각각 CH를 나타내거나, 또는 U는 CH를 나타내고, V 및 W 중 어느 하나는 N을 나타내고 나머지는 CH를 나타내거나, 또는 U는 N을 나타내고 V 및 W는 각각 CH를 나타내며;
    A는 CH2 또는 O를 나타내며;
    G는 CH=CH-E이며 여기서 E는 할로겐으로 디-치환된 페닐 그룹을 나타내거나, 또는 G는 다음 화학식 중 어느 하나인 그룹이며
    Figure 112011000006710-pct00026

    여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타낸다.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메톡시를 나타내는, 화합물, 또는 이의 염.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, A는 CH2를 나타내는, 화합물, 또는 이의 염.
  7. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, A는 O를 나타내는, 화합물, 또는 이의 염.
  8. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, G는 다음 화학식의 그룹이며
    Figure 112016008939617-pct00027

    여기서 Z는 CH 또는 N을 나타내고 Q는 O 또는 S를 나타내는, 화합물, 또는 이의 염.
  9. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일 또는 2-(2,5-디플루오로-페닐)-비닐을 나타내는, 화합물, 또는 이의 염.
  10. 청구항 1에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염:
    - 6-(trans-{4-[(1R)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-사이클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-(trans-{4-[(1R)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-사이클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 1-((2S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴녹살린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,8]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,8]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 1-((1S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    - 1-((1R)-2-아미노-2-{4-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-사이클로헥실}-에틸)-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온.
  11. 청구항 1에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염:
    - 6-(trans-{4-[(1R)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-사이클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-(trans-{4-[(1R)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-사이클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 1-((2S)-2-아미노-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-알릴아미노]-테트라하이드로-피란-2-일}-에틸)-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및
    - 6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-아미노-2-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴녹살린-1-일)-에틸]-테트라하이드로-피란-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온.
  12. 활성 본체로서 청구항 1 내지 청구항 4, 청구항 10 및 청구항 11 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 1종 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는, 박테리아성 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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