MX2010012855A - Derivados de [4-(1-amino-etil)-ciclohexil]-metil-amina y [6-(1-amino-etil)-tetrahidro-piran-3-il]-metil-amina como antibacterianos. - Google Patents

Derivados de [4-(1-amino-etil)-ciclohexil]-metil-amina y [6-(1-amino-etil)-tetrahidro-piran-3-il]-metil-amina como antibacterianos.

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Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn Acklin
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Abstract

La invención se relaciona con compuestos antibacterianos de la fórmula (I) en donde R1 representa alcoxi o halógeno; U, V y W cada uno represnta CH, o uno de U, V, y W representa CH2 o O; G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo mono- o disustituido con halógeno, o G es un grupo de una de las fórmulas (II), (III) presentadas en adelante en donde Z representa CH o N, Q representa O ó S y K representa O ó S; y sales de tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE [4- ( 1-AMINO-ETIL) -CICLOHEXIL] -METIL-AMINA Y [6- (1-AMINO-ETIL) -TETRAHIDRO-PIRAN-3 - IL] -METIL-AMINA COMO ANTIBACTERIANOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de [4- (1-amino-etil) -ciclohexil] -metil-amina y [6- (1-amino-etil) -tetrahidro-piran-3-il] -metil-amina, una composición antibacteriana farmacéutica que los contiene y el uso de estos compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces contra una variedad de patógenos humanos y véterinarios que incluyen entre otros bacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram positivas y Gram negativas y micobacterias .
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados genéticamente. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerba el problema del desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y manteniendo los reservorios huésped a largo plazo, por ejemplo en pacientes inmunocomprometidos .
En el medio hospitalario, un número creciente de cepas Ref . :215466 de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. , y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principlaes de infecciones, se han vuelto resistentes a múltiples fármacos y por lo tanto difíciles de no tratar: - S. aureus es resistente a ß-lactamas, quinolonas y ahora incluso a vancomicina; - S. pneumoniae se está haciendo resistente a antibióticos de penicilina o quinolona y e incluso a nuevos macrólidos; - Enteroccocci son resistentes a quinolona y vancomicina y antibióticos de ß-lactama son ineficaces contra estas cepas; Enterobacteriacea son resistentes a cefalosporina y quinolona ; - P. aeruginosa son resistentes a ß-lactama y quinolona.
Además, la incidencia de cepas Gram negativas resistentes a múltiples fármacos tales como Enterobacteriacea y Pseudomonas aeruginosa, está aumentando constantemente y los nuevos organismos que surgen como Acinetobacter spp. , que se han seleccionado durante terapia con los antibióticos actualmente usados, se están convirtiendo en un problema real en el medio hospitalario. Por lo tanto, hay una alta necesidad médica de agentes antibacterianos nuevos que superan bacilos Gram negativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii , especies E. coli que produce ESBL y Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infections Diseases (2006) , 42657-68) .
Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes cada vez más están siendo reconocidos como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas como úlceras pépticas o enfermedades cardíacas.
WO 2006/134378. describe compuestos particularmente antibacterianos de las fórmulas (Al) y (A2) (A l ) (A2) en donde Z3, Z6 y Z7 son C o N siempre que cuando Z3/ Z6 o Z7 es N entonces R2a, R2C o R2d está ausente; R2a, R2b, R2C y R2d pueden cada uno representar independientemente (particularmente) H, fluoro, cloro o alcoxi (Ci-C6) ; " " es un enlace o está ausente; Z es CH o N cuando " " es un enlace, o Z es 0 ó NH cuando " " está ausente; Ux puede representar CRaRb-CRcRd en donde Ra, Rb, Re y Rd pueden representar cada uno independientemente H o alquil (Ci-C6) ; M puede representar particularmente el grupo en donde Y particularmente puede ser CH2 u 0; U2 particularmente puede representar NH-CH2; R particularmente puede representar arilo o héteroarilo que puede ser substituido opcionalmente en carbono; y cualquiera de L, U1( M, U2 y R puede ser substituido opcionalmente en carbono por uno a tres sustituyentes seleccionados de (particularmente) halo, oxo o amino.
Sin embargo W0 2006/134378 no describe específicamente ningún compuesto que tiene un grupo amino unido al radical Ui.
WO 2006/137485, O 2007/138974 y O 2008/009700 describen compuestos antibacterianos similares basados en un patrón recurrente lH-quinolin-2-ona, lH-quinoxalin-2-ona o 1H- [1 , 5] naft iridin-2 -ona . Una vez más no se describen ningunos compuestos de este tipo que tiene un grupo amino unido a la cadena media en estos documentos.
La presente invención proporciona otros compuestos antibacterianos basados en lH-quinolin- 2 -ona , lH-quinoxalin-2-ona, 1H- [1, 5] naftiridin-2 -ona o 1H- [1 , 8] naftiridin-2 -ona .
Varias modalidades de la invención se presentan como sigue : i) La invención en primer lugar se relaciona con los compuestos de la fórmula I en donde R1 representa alcoxi o halógeno; U, V y W cada uno representa CH, o uno de U, V y representa N y los otros cada uno representan CH; A representa CH2 u 0; G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno (particularmente flúor) , o G es un grupo de una de las fórmulas siguientes en donde Z representa CH o N, Q representa 0 ó S y K representa 0 ó S; y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula I .
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varias fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y están previstos para aplicarse uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones, a menos que una definición que establezca expresamente lo contrario proporcione una definición más amplia o más estrecha: - El término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo. El término "alquil (Ci-Cx) " (x es un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono.
- El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada saturado que contiene desde uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi . El término "alcoxi (Ci-Cx) " se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono .
- El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente a flúor o cloro.
En este texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra un punto de unión del radical dibujado al resto de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado abajo es el grupo 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-d] [1 , 4] tiazina-6-il .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición básica y/o ácida inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Además, el término "temperatura , ambiente" como se utiliza aquí se refiere a una temperatura de 25°C.
A menos que sea utilizado con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos el 10% de X hasta X más el 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X hasta X más el 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solciitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C. ii) La invención asi se relaciona particularmente con los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la modalidad i) que son tales que U representa CH y que G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo mono o di -sustituido con halógeno (particularmente flúor) , o G es un grupo de la fórmula en donde Z representa CH o N y Q representa 0 ó S; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos de la fórmula I. iii) En particular, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la modalidad i) que también son los compuestos de la Formula ICE la; en donde R1 representa alcoxi o flúor (particularmente alcoxi y especialmente metoxi) ; U, V y W cada uno representa CH, o U representa CH, uno de V y W representa N y el otro representa CH, o también U representa N y V y W cada uno representa CH; A representa CH2 u 0; G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo disustituido con halógeno (particularmente disustituido con flúor) , o G es un grupo de una de las fórmulas siguientes en donde Z representa CH o N y Q representa O ó S; y a sales (en particular sales . farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula ICE- iv) Así la invención se relaciona particularmente con los compuestos de la fórmula ICE de acuerdo con la modalidad iii) que son de manera que U representa CH, V y W cada uno representa CH, o uno de V y W representa N y el otro representa CH, y G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo disustituido con halógeno (particularmente disustituido con flúor) , o G es un grupo de la fórmula en donde Z representa CH ó N y Q representa 0 ó S; y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos de la fórmula ICE- v) De acuerdo con una modalidad preferida de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de las modalidades i) a v) arriba o sus sales (entre cuáles serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) será de manera que R1 es alcoxi (C1-C4) o flúor (y preferiblemente alcoxi (C1-C3) , en particular metoxi o etoxi, especialmente metoxi) . vi) De acuerdo con una modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de las modalidades i) a v) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) , serán de manera que U representa CH. vii) En una modalidad secundaria particular de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con lo definido en la modalidad vi) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales f rmacéuticamente aceptables) serán de manera que V y cada uno representa CH. viii) En otra modalidad secundaria particular de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad vi) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que uno de V y W representa N y el otro representa CH. ix) De acuerdo con una variante de la modalidad secundaria viii) , los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad viii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que V representa N y W representa CH. x) De acuerdo con otra variante de la modalidad secundaria viii) los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad viii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que V representa CH y W representa N. xi) De acuerdo con otra modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo lo definido en una de modalidades i) a v) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que U representa N. xii) Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo lo definido en la modalidad xi) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que V y W cada una representa CH. xiii) De una manera general, los compuestos de la fórmula I de acuerdo lo definido en la modalidad i) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que U, V y cada uno representa CH, o U y W cada uno representa CH y V representa N, ó U y V cada uno representa CH y representa N, o también U representa N y V y W cada uno representa CH (por el cual R1 será preferiblemente alcoxi (Ci-C4) o flúor, y preferiblemente alcoxi (C1-C3) , en particular metoxi o etoxi, especialmente metoxi) . xiv) De acuerdo con una variante principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo lo definido en una de las modalidades i) a xiii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que A representa CH2. xv) De acuerdo con la otra variante principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de las modalidades i) a xiii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que A representa O. xvi) De acuerdo con una modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de modalidades i) a xv) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales fa macéuticamente aceptables) serán de manera que G es un grupo de la fórmula CH=CH-E (mediante el cual el enlace doble del grupo está preferiblemente en la configuración (E) ) . xvii) Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad xvi) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que E representa un grupo fenilo disustituido con halógeno (preferiblemente disustituido con flúor, por ejemplo 2 , 5-difluorofenilo) . xviii) De acuerdo con otra modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de modalidades i) a xv) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que G es un grupo de la fórmula en donde Z representa CH o N y Q representa 0 ó S. xix) Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad xviii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que Z representa CH y Q representa O o de manera que Z representa N y Q representa O ó S (preferiblemente de manera que Z representa N y Q representa O ó S) . xx) De acuerdo con aún otra modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de las modalidades i) a xv) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que G es un grupo de la fórmula en donde K representa 0 ó S (y preferiblemente 0) . xxi) De una manera general, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad i) o iii) arriba o en la combinación de la modalidad i) o iii) con cualquiera de las modalidades v) a xv) , o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) , serán de manera que G representa 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo, 3-OXO-3, 4, 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-6-ilo, 3 -oxo-3 , 4 , 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3 , 2 -b] [1,4] oxazin-6 - ilo, 2,3-dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-c] piridin-7-ilo o 2- (2 , 5-difluoro-fenil) -vinilo (y preferiblemente 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-pirido[3,2-b] [1 , 4] tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4, 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-ilo o 2- (2, 5-difluoro-fenil) vinilo. xxii) También de una manera general, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad ii) o iv) durante o en la combinación de la modalidad ii) o iv) con cualquiera de las modalidades v) a x) , xiv) y a xv) , o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que G representa 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilo, 3-oxo-3 , 4 , 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-6-ilo, 3-oxo-3 , 4 , 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-ilo o 2- (2 , 5-difluoro-fenil) -vinilo . xxiii) Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de las modalidades i) a xxii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que poseen la estereoquímica siguiente: Es decir, los compuestos de la fórmula I de acuerdo a lo definido en una de las modalidades i) a xxii) arriba o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) serán de manera que las cadenas laterales sin hidrógeno del ciclohexano o anillo de tetrahidropirano están en la configuración trans . Así, en el caso particular en donde A representa o, la estereoquímica absoluta del anillo de tetrahidropirano preferiblemente será (2S, 5R) . xxiv) Particularmente preferidos son los compuestos siguientes de la fórmula I de acuerdo a lo definido en la modalidad i) o iii) : -6- (trans- {4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -ciclohexilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] tiazin-3-ona; -6- (trans- {4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -ciclohexilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3-ona; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona; -1- ( (2S) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5-[(E)-3-(2, 5-difluoro-fenil) -alilamino] -tetrahidro-piran-2-il} -etil) -7-metoxi-lH-quinolin-2 -ona; -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-,quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazin-3 -ona ; -6- ({ (3R,6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil ) -4H-pirido [3 , 2 -b] [1 , 4] tiazin-3-ona; -6- ({ (3R,6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1, 5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-[1,5] naftiridin- 1- il ) -etil] -tetrahidro-piran-3 - ilamino} -metil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; y -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-raetoxi-2 -oxo-2H-quinoxalin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3 -ona; -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,8] naftiridin- 1- il ) -etil] -tetrahidro-piran-3 - ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3 -ona ; -6- ({ (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,8] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona; -1- ( (1S) -2-amino-2-{2S, 5R) -5- [ (2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2 , 3 -c] piridin-7-ilmetil ) -amino] -tetrahidro-piran-2-il} -etil) -7-metoxi-lH- [1,8] naftiridin-2-ona; -1- ( (IR) -2-amino-2- {4- [ (E) -3- ( 2 , 5-difluoro- fenil ) -alilamino] -ciclohexil } -etil ) -7-metoxi-lH-quinolin-2-ona; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos, por lo que los primeros 9 compuestos y sus sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) constituyen una modalidad secundaria particular.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en este caso de acuerdo una de las modalidades i) a xxiv) , son apropiadas para el uso como compuestos activos quimioterapéuticos en medicina véterinaria y humana y como sustancias para preservar materiales inorgánicos y orgánicos en particular todos los tipos de materiales orgánicos por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son particularmente activos contra bacterias y organismos similares a bacterias. Son por lo tanto particularmente apropiados en medicina véterinaria y humana para la profilaxis y quimioterapia de · infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos así como trastornos relacionados con las infecciones bacterianas que comprenden pulmonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionada con la infección por Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp. ; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionados con la infección por Streptococcus pyog nes, estreptococos grupos C y G, Corynejbac erium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionados con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de sangre y tejido, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causados por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero no limitados a, beta-lactamas , vancomicina, aminoglicosidos , quinolonas, cloranfenicol , tetraciclinas y macrolidos; infecciones y abscesos de tejido suave y piel sin complicaciones, y fiebre puerperal relacionados con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos (en este caso, S. epidermitis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos estreptocócicos C-F (colonia de estreptococos mínimos), estreptococos viridans, Corynejbacterium minutissimum, Clostridiu spp. , o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas sin complicaciones relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, especie estreptocócica negativa coagulasa, o Enterococcus spp; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi , Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de choque tóxico) , o estreptococos de los grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con la infección por pylori Helicobacter; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi ; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionada con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureús, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. ínfluenzae, o Listeria spp. ; enfermedad compleja de avium Mycobacterium diseminada (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellular; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii , o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoarios intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp. ; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp. ; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae .
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son útiles además para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones que son mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacterias , acinetobacteria spp. incluyendo Acinetobacter baumanii , Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnés y bacteroide spp.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención además son útiles para tratar infecciones de protozoarios causadas por Plasmodium malaria, Plasmodiu falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos debe ser interpretada simplemente como ejemplos y de ninguna manera como limitante.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento, y son apropiados, para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
Así como en seres humanos, las infecciones bacterianas también pueden ser tratadas utilizando compuestos de la fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral.
La presente invención también se relaciona con sales farmacológicamente aceptables y con composiciones y formulaciones de compuestos de la fórmula I .
Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I debe ser entendida como que se refiriere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, como apropiadas y viables.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene por lo menos un compuesto de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como el agente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes, y también puede contener antibióticos conocidos adicionales .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser efectuada de una forma que será familiar para cualquier persona experimentada en la técnica (ver por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams y Wilkins] ) que produce los compuestos descritos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, cualquier preferencia indicada para los compuestos de la fórmula I (o para los compuestos mismos, sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos, usos de los compuestos o las sales de los mismos, etc.) aplica mutatis mutandis a los compuestos de la fórmula ICE.
Además, los compuestos de la fórmula I también pueden ser utilizados para propósitos de limpieza, por ejemplo para eliminar microbios patógenos y bacterias de los instrumentos quirúrgicos o para hacer un cuarto o un área aséptica. Para tales propósitos, los compuestos de la fórmula I podrían ser contenidos en una solución o en una formulación de aerosol.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser elaborados de acuerdo con la presente invención utilizando los procedimientos descritos en lo siguiente.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA I Abreviaturas .· Las abreviaturas siguientes se utilizan a través de la especificación y los ejemplos: Ac acetilo AcOH ácido acético AD-mix a 1 , 4 -bis (dihidroquinina) ftalazina , K3Fe(CN)6; K2C03 y K20s04.2H20 AD-mix ß 1 , 4 -bis (dihidroquinidina) ftalazina, K3Fe(CN)6, K2C03 y K20s04.2H20 Alloc aliloxicarbonilo aq. acuoso br. amplio Boc ter-butoxicarbonilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía de columna sobre gel de sílice DEAD azodicarboxilato.de dietilo DCE 1 , 2 -dicloroetano DCM diclorómetaño (DHQD) 2PYR hidroquinidina 2, 5-difenil-4, 6-pirimidinadiil diéter DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPE diisopro iléter DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxi etano DMF N, -dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido DPPA difenil fosforil azida acetato de etilo Ionización por electrospray equivalente dietil éter etil etanol 9-fluorenilmetoxicarbonilo hexano heptano condiciones de alto vacío hexametildisilazida de litio ácido tneta-cloroperbenzoico metilo metanol Espectroscopia de masa metanosulfonilo (mesilo) N-oxido N-metil -morfolina orgánico paladio en carbono dihidroxido de paladio en carbono fenilo pivaloilo tribromuro de feniltrimetilamonio piridina cuantitativo rae . racémico rt temperatura ambiente sat . saturado tBu ter-butilo TEA trietilamina Tf trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMSC1 cloruro de trimetilsililo Ts para-toluenosulfonilo Wt% porciento en peso % v/v porciento en volumen Técnicas de reacción generales: Técnica de reacción general 1: protección amina: Las aminas son usualmente protegidas como carbamatos tales como Alloc, Cbz, Boc o Fmoc . Son obtenidas reaccionando la amina con cloroformato de alilo o bencilo, di ter-butil dicarbonato o Fmoc-Cl en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol . También pueden ser protegidos como derivados de N-bencilo por la reacción con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como Na2C03 o TEA. Alternativamente, los derivados de N-bencilo pueden ser obtenidos a través de la aminación reductiva en la presencia de benzaldehído y un reactivo de borohidruro tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(0Ac)3 en un solvente tal como EtOH. Estrategias adicionales para introducir otros grupos de protección de amina se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (editor: John iley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica de reacción general 2 : aminación reductiva La reacción entre la amina y el aldehido o cetona se realiza en un sistema solvente permitiendo el retiro del agua formada a través de medios físicos o químicos (por ejemplo destilación del azeotropo solvente-agua o presencia de agentes de secado tales como tamices moleculares, MgS0 o Na2S04) . Tal solvente es típicamente tolueno, hex, THF, DCM o DCE o mezcla de solventes tales como MeOH-DCE. La reacción puede ser catalizada por rastros de ácido (generalmente AcOH) . La imina intermediaria se reduce con un agente de reducción apropiado (por ejemplo aBH4, NaBH3CN, o NaBH(OAc)3 o a través de la hidrogenación sobre un catalizador noble tal como Pd/C. La reacción se realiza entre -10°C y 110°C, preferiblemente entre 0°C y 60°C. La reacción también se puede realizar en un recipiente. También puede ser realizada en solventes próticos tales como MeOH o agua en la presencia de un complejo de picolina-borano (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906). En el caso particular de amoníaco, acetato de amonio se puede utilizar como sustituyente y el agente de reducción preferido en este caso es NaBH3CN.
Técnica de reacción general 3: reacción de Mitsunobu: El alcohol es reaccionado con diferentes nucleofilos tales como fthalimida, DPPA o ácido hidrazoico, generados de Na 3 en medio ácido, en la presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un solvente tal como THF, DMF, DCM ó 1,2-DME entre -20°C y 60°C como es revisado por O. Mitsunobu, en Synthesis (1981), 1.
Técnica de reacción general 4 : oxidación de alcoholes Los alcoholes se pueden transformar en sus aldehidos o cetonas correspondientes por la oxidación bajo Swern (ver D. Swern et al, J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482), Dess Martin (véase D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Quím. (1983) , 48, 4155) o Ley (utilizando perrutenato de tetrapropilamonio ver Síntesis (1994), 7, 639-66) condiciones, respectivamente.
Técnica de reacción general 5 : desprotección amino : Los carbamatos de bencilo son desprotej idos por hidrogenolisis sobre un catalizador noble (por ejemplo Pd/C o Pd(OH)2/C) . El grupo Boc es extraído bajo condiciones ácidas tales como HCl en un solvente orgánico tal como MeOH o dioxano, o TFA puros o diluidos en un solvente tal como DCM. El grupo Fmoc es extraído mediante el tratamiento con una base orgánica tal como piperidina o morfolina en un solvente tal como DMF. Otros métodos generales para extraer grupos de protección amina se han descrito en los grupos de protección en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T. . Greene, P.G.M. uts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York) .
Técnica de reacción general 6 : reducción de aldehidos o cetonas en sus alcoholes correspondientes : Los aldehidos o cetonas se pueden reducir a los alcoholes correspondientes utilizando una variedad de agentes de reducción de acuerdo lo revisado por Larock, R.C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed. , Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p. 1075 a 1110. Entre ellos LiAl¾ y NaBH4 son los más preferidos.
Técnica de reacción general 7 : activación de alcohol El alcohol es reaccionado con MsCl, TfCl o TsCl en presencia de una base tal como TEA en un solvente aprótico seco tal como Pyr, THF o DCM entre -30°C y +50°C. En el caso del trifluorometanosulfonato o metanosulfonato, Tf20 o Ms20 también puede ser utilizado. Estos sulfonatos pueden ser reaccionados con Nal en acetona entre +40°C y +80°C liberando los derivados de yodo correspondientes.
Técnica de reacción general 8: obteniendo aminas de azidas: Las azidas son hidrogenadas sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C en solvente tal como MeOH o EA . Otros agentes de reducción tales como SnCl2 en MeOH o Zn en AcOH también pueden ser utilizados. La reducción también se puede realizar utilizando PPh3 en la presencia de agua de acuerdo a lo descrito en J. Med. Quím. (1993) , 36, 2558-68.
Técnica de reacción general 9: cis-dihidroxilación : El diol es obtenido mediante la dihidroxilación del derivado etilénico correspondiente utilizando una cantidad catalítica de tetroxido de osmio en la presencia de un cooxidante tal como NMO en un solvente aq. tal como una mezcla acetona-agua o DCM-agua (ver Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795) . Los cis-dioles quirales son obtenidos utilizando AD-mix a o AD-mix ß en la presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2-metil-2-propanol de acuerdo lo descrito en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de inducción depende del ligando quiral contenido en la mezcla AD, ya sea un ligando basado en dihidroquinina en AD-mix a o un ligando basado en dihidroquinidina en AD-mix ß.
Métodos de preparación generales: Preaparación de los compuestos de la fórmula I: Los compuestos de la fórmula I pueden ser elaborados por los métodos dados abajo, en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada - en la técnica por procedimientos de optimización rutinarios.
Las secciones a) a d) siguientes describen métodos generales para preparar los compuestos de la fórmula I . La preparación de intermediarios elaborados y bloques de construccón básica se describe en consecuencia. Los métodos sintéticos generales utilizados en varias ocasiones a través de los esquemas de reacción abajo son refenciados a y descritos en el extremo de esta sección. Si no se indica lo contrario, los grupos genéricos o enteros U, V, , R1, A y G son como se definió para la fórmula I. a) Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos mediante la desprotección de los compuestos de la fórmula II II en donde PG1 es un grupo de protección amino (tal como Boc, Fmoc o Cbz) siguiendo la técnica de reacción general 5. b) Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos reduciendo los compuestos de la fórmula III III Siguiendo la técnica de reacción general 8. c) Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos reaccionando los compuestos de la fórmula IV IV en donde R2 es N3 o NHBoc con un aldehido de la fórmula G-CHO utilizando la técnica de reacción general 2 seguido, en el caso en donde R2 es NHBoc, por la extracción del grupo de protección utilizando la técnica de reacción general 5, o, en el caso en donde R2 es N3/ por la transformación del grupo azido en un grupo amino utilizando la técnica de reacción general 8. d) Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos reaccionando los compuestos de la fórmula V con acetato de amonio de acuerdo con la técnica de reacción general 2 seguido por la extracción del grupo de protección amino de acuerdo con la técnica de reacción general 5.
Los compuestos de la fórmula I obtenidos así pueden, si se desea, ser convertidos en sus sales, y preferibleemnte en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, siempre que los compuestos de la fórmula I se obtengan en la forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros pueden ser separados utilizando métodos conocidos por la persona experimentada en la técnica, por ejemplo mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC durante una fase estacionaria quiral tal como una columna de Regís Whelk-01 (R, R) (10 m) , una columna de Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µtt) , o un Daicel ChiralPak IA (10 µ??) o columna AD (5 µp?) . Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en la presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y el eluyente B (hexano) , en un índice de flujo de 0.8 a 150 ml/min. Siempre que los compuestos de la fórmula I sean obtenidos en la forma de mezclas de diasterómeros pueden ser separados por una combinación apropiada de cromatografía de gel de sílice, HPLC y técnicas de cristalización.
Preparación de los intermediarios de síntesis:.
Los compuestos de las fórmulas II y IV pueden ser preparados de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción 1 siguiente.
IV (R2 = NHPG1) 25 Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1, PG1 y PG2 representa independientemente uno de otro grupos de protección amino ortogonales tales como Cbz, Fmoc o Boc (especialmente PG1 = Fmoc y PG2 = Boc) .
Los derivados de cetona de la fórmula 1-1 pueden ser reducidos utilizando la técnica de reacción general 6. Alternativamente, los alcoholes de la fórmula 1-2 también se pueden obtener por la reacción de los derivados de la fórmula 1-3 con los epóxidos de la fórmula 1-4 en presencia de una base inorgánica tal como K2C03. Los alcoholes de la fórmula I-2 se pueden transformar además en los derivados de las azidas correspondientes de la fórmula 1-5 después de la activación del grupo hidroxi utilizando la técnica de reacción general 7 seguida por la reacción con azida de sodio en un solvente tal como THF o DMF entre 50°C y 120°C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1-5 pueden ser obtenidos por la reacción de los alcoholes de la fórmula 1-2 con HN3 o DPPA siguiendo la técnica de reacción general 3. Las aminas de la fórmula 1-6 pueden ser obtenidas de las azidas de la fórmula 1-5 siguiendo la técnica de reacción general siguiente 8. Alternativamente, las aminas de la fórmula 1-6 pueden ser obtenidas por la aminación reductiva de la cetona de la fórmula 1-1 siguiendo la técnica de reacción general siguiente 2. Los intermediarios de la fórmula 1-6 además pueden ser protegidos utilizando la técnica de reacción general 1 antes de la transformación secuencial en derivados de la fórmula IV en donde R2 es NHPG1 siguiendo la técnica de reacción general '5 y en derivados de la fórmula II siguiendo la técnica de reacción general , 2. Los compuestos de la fórmula IV en donde R2 es N3 entonces pueden ser obtenidos por la extracción del grupo de protección amino de los compuestos de la fórmula 1-5 siguiendo la técnica de reacción general 5.
Los compuestos de la fórmula III pueden ser obtenidos mediante la aminación reductiva de los derivados de la fórmula IV en donde R2 es N3 con los compuestos de la fórmula G-CHO utilizando la técnica de reacción general 2.
Los compuestos de las fórmulas 1-1 y V pueden ser preparados de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción 2 siguiente.
Esquema de reacción 2 En el esquema de reacción 2, X representa un halógeno tal como bromo, PG2 representa un grupo de protección amino tal como Boc, Cbz o Fmoc y PG3 representa H o un grupo de protección amino tal como Boc, Cbz o Fmoc.
Los intermediarios de la fórmula 1-3 pueden ser reaccionados con las cetonas de halógeno de las fórmulas II-l y II -2 en la presencia de una base tal como 2C03 en un solvente tal como THF o DMF entre 40 °C y 100 °C para producir respectivamente los compuestos de las fórmulas 1-1 y V.
Preparación de los compuestos de partida: Los compuestos de la fórmula 1-3 en donde R1 es MeO son comerciales (U = W = CH) o pueden ser preparados de acuerdo a la literatura (U = CH, W = N: WO 2008/009700; U = N, = CH: J. Héterocyclic Chem. (1986), 23(2), 501-504; U = V= N: WO 2006/134378).
Los compuestos de la fórmula 1-3 en donde R1 es halógeno son comerciales (R1 = F, U = CH y W = CH; R1 = Br, U = CH y W = CH ó W = N) o pueden ser preparados de acuerdo a la literatura (R1 = F, U = CH y W = N: WO 2008/009700) .
Los compuestos de la fórmula 1-4 pueden ser preparados de acuerdo a lo descrito en el esquema de reacción 3 siguiente.
Esquema de reacción 3 Los derivados etilénicos de la fórmula III-l (comercial por ejemplo cuando A = CH2 y PG2 = Boc o preparado de acuerdo a O 2006/032466 por ejemplo A = 0 y PG2 = Boc) pueden ser sometidos a cis-dihidroxilación utilizando la técnica de reacción general 9. Los dioles que resultan de la fórmula III-2 pueden ser transformados en los epóxidos correspondientes de la fórmula 1-4 ya sea después de la activación del alcohol primario utilizando la técnica de reacción general 7 seguida por la formación del epóxido en la presencia de una base tal como K2C03 o a través de la reacción con trimetilortoacetato seguido por la reacción con TMSC1 y la formación de epóxido en la presencia de una base tal como NaH. Alternativamente, los epóxidos se pueden obtener directamente a través de la epoxidación de los derivados etilénicos de la fórmula III-2 con un perácido tal como CPBA. En caso de que se requieran epóxidos quirales, pueden ser obtenidos mediante la resolución cinética hidrolítica (HKR) catalizada por un complejo quiral (salen) -Co (III) (por ejemplo complejo de [ (R,R) -?,?' -bis (3, 5-di-ter-butilsalicilidenO) -1, 2-ciclohexanodiaminato(2)-] cobalto (III)) de la mezcla racémica de epóxidos de acuerdo a lo descrito por Jacobsen et al. in J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 1307-1315 and Science (1997), 277, 936-938. Alternativamente, los epóxidos quirales también se pueden obtener con cualquier epoxidación quiral Shi utilizando una cetona quiral como describió Acc. Chem Res. (2004), 37, 488- 496 o a través de cis-dihidroxilación quiral usando mezclas AD siguiendo la técnica de reacción general 9 antes de la formación del mesilato del alcohol primario utilizando la técnica de reacción general 7 y la formación del epóxido bajo condiciones básicas.
Los compuestos de la fórmula II-1 en donde A es CH2 y PG2 es Boc o Cbz están disponibles en el comercio. Los otros compuestos de la fórmula II-l y los compuestos de la fórmula II -2 pueden ser preparados por ejemplo de acuerdo alo descrito en el esquema de reacción 4 siguiente.
II-2 IV-5 IV-4 Esquema de reacción 4 En el esquema de reacción 4, X representa un halógeno tal como bromo, PG2 y PG3 representan independientemente uno de otro grupos de protección amino tales como Cbz, Fmoc o Boc .
Los compuestos de la fórmula II-l pueden ser obtenidos por la reacción de los derivados de hidroxamato de la fórmula IV-I (disponible en el comercio cuando A = CH2 o preparado a partir del ácido 5 - (ter-butoxicarbonilamino) tetrahidropiran-2 -carboxílico (ver WO 06/032466) y ?,?-dimetil hidroxilamina en presencia del anhídrido ácido propanofosfónico y una base orgánica tal como DIPEA con bromuro de metilmagnesio . Las cetonas de la fórmula IV-2 pueden ser reaccionadas con LiHDMS y PTT, produciendo los derivados de bromocetona de la fórmula II-l. Estos derivados también pueden ser obtenidos abriendo los epóxidos de la fórmula 1-4 con LiBr seguido por la oxidación de los derivados de bromoalcohol correspondientes de la fórmula IV-3 utilizando la técnica de reacción general 10. Los compuestos de la fórmula II-2 pueden ser obtenidos por la extracción del grupo de protección de los compuestos de la fórmula IV-3 seguido por la aminación reductiva con los compuestos de la fórmula G-CHO utilizando la técnica de reacción general 2. Los intermediarios de la fórmula IV-4 pueden ser protegidos utilizando la ténica de reacción general 1, produciendo los intermediarios de la fórmula IV-5, los cuales entonces pueden ser oxidados en los compuestos de la fórmula II-2 utilizando la técnica de reacción general 4.
Modalidades particulares de la invención se describen en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invención en más detalle sin limitar su alcance en ninguna forma .
Ej emplos Preparación A: Ter-butil éster del ácido (3J¾, 6S) - [6- ( (2£>) -ooxiranil) - tetrahidro-piran-3 -il] -carbámico: A. i. Tert-butil éster del ácido (3R, 6S) -{6- [ (2R) -1, 2-dihidroxi-etil] -tetrahidro-piran-3 -il } -carbámico Ter-butil éster del ácido (3R, 6S) - {6-vinil-tetrahidro-piran-3 -il) -carbámico (preparado de acuerdo a lo descrito en WO 2006/032466; 4.27 g, 18.79 mmol) fue disuelto en una © mezcla de 2 -metil- 2 -propanol -agua (1:1, 190 mi) . AD-mix (26.30 g) fue agregado y la mezcla fue agitada a rt durante la noche. Se agregó de bisulfito sodio (28.18 g) . Las dos capas fueron decantadas y capa acuosa fue extraída dos veces con EA (2 x 150 mi) . Las capas orgánicas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El residuo fue purificado por CC (DCM-MeOH 19:1 después 9:1), proporcionando el diol del título como un sólido blanco (3.92 g, rendimiento de 80%) . El compuesto fue obtenido como una mezcla 6-1 de diaestereómeros . 1H NMR (CDC13) , diaestereómero principal d: 4.23 (br. s, 1H) ; 4.09 (ddd, J = 2.4, 5.1, 10.5 Hz, 1H) ; 3.68-3.74 (m, 2H) ; 3.52-3.66 (m, 2H) ; 3.35 (ddd, J = 2.4, 5.1, 11.4 Hz, 1H) ; 2.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H) ; 2.51 (br. d, J = 6.0 Hz, 1H) ; 2.09-2.21 (m, 2H) 1.78 (m, 1H) ; 1.54 (m, 1H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.22-1.36 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 262.4 [M+H+] .
A. ii . (2R) -2- [ (2S, 5R) - (5-tert-b toxicarbonilamino-tetrahidro-piran-2-il] -2-hidroxi-etil éster del ácido 2,2-dimetil -propiónico: A una solución del intermediario A. i (3.92 g, 15 mmol) y DMAP (3.67 g, 30 mmol) en DCM (75 mi), enfriada a 0°C, se agregó Piv-Cl (2.4 mi, 19.5 mmol). La reacción continuó por 1 h. La mezcla de reacción fue dividida entre NaHC03 sat . (100 mi) y EA (150 mi) . La capa acuosa fue extraída con EA (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por CC (Hept-EA 1:1) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (3.68 g, rendimiento de 71%) .
MS (ESI, m/z): 346.1 [M+H+] .
A. iii . (2R) -2- [ (2S, 5R) -5-tert-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-2-il] -2-metanosulfoniloxi-etil éster del ácido 2, 2-dimetil -propiónico : A una solución del intermediario A.ii (3.68 g, 10.653 mmol) en DCM (55 mi) , enfriada a 0°C fueron agregados TEA (3.00 mL, 2 eq.) y MsCl (1.0 ml , 1.2 eq.). La reacción fue agitada a 0°C por 1 h. El NaHC03 sat . (185 ml) y DCM (185 ml) fueron agregados . Las dos capas fueron decantadas y la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. El residuo fue purificado por CC (EA-Hept 1:1), proporcionando el compuesto del título como una espuma incolora (4.23 g, rendimiento de 94%) .
MS (ESI, m/z) : 424.3 [M+H+] .
A.iv. Tert-butil áster del ácido (3R, 6S) - [6- ( (2S) -ooxiranil) -tetrahidro-piran-3-il] -carbámico : A una solución del intermediario A.iii (4.12 g, 9.73 mmol) en THF (50 ml) se agregó NaOMe (25 % peso de solución en MeOH, 4.5 mL) . La mezcla fue agitada a rt por 15 min. La mezcla de reacción fue dividida entre 10% NaHS04 acuoso (100 ml) y EA (200 ml) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada bajo presión reducida después secada bajo HV para proporcionar el epóxido del título como un sólido amarillo pálido (2.36 g, cuant . ) . El compuesto fue obtenido como una mezcla 6:1 de diaestereómeros .
H MR (CDC13) d: 4.22 (br. s, 1H) ; 4.11 (m, 1H) ; 3.60 (br. s, 1H) ; 2.92-3.11 (m, 3H) ; 2.78 (m, 1H) ; 2.64 (m, 1H) ; 2.11 (m, 1H) ; 1.54-1.78 (m, 2H) ; 1.43 (s, 9H) ; 1.27 (qd, J = 4.2, 12.3 Hz, 1H) .
MS (ESI, m/z): 244.3 [M+H+] .
Preparación B: Ter-butil éster del ácido trans- [ - (2 -bromo-acetil) -cicloexil] -carbámico: B.i. Tert-butil éster del ácido (4-acetil-cicloexil) -carbámico : A una solución de ter-butil éster del ácido [4-(metoxi-metil-carbamoil) -cicloexil] -carbámico (11 g, 38.4 mmol) en éter (20O mi) , enfriada a 0°C, se agregó MeMgBr (3M en éter, 32 mi, 96 mmol) . La mezcla fue agitada 4 horas a temperatura ambiente se agregó cuidadosamente NaHS04 acuoso al 10% (200 mL) . Las dos capas fueron decantadas y la capa acuosa fue extraída con EA (100 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por CC (Hept-EA 2:1), proporcionando la metil cetona del título como un sólido blanco (7.4 g, rendimiento de 80%). 1H NMR (d6DMSO) d: 6.69 (br. d, J = 7.2 Hz , 1H) ; 3.10 (m, 1H) ; 2.22 (m, 1H) ; 2.06 (s, 3H) ; 1.74-1.88 (m, 4H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.06-1.26 (m, 4H) .
B.ii. Tert-butil éster del ácido trans- [4- (2 -bromo-acetil) -cicloexil] -carbámico : A una solución de LiHMDS (1 en THF, 55 mi) enfriada a -78 °C, fue agregada por goteo TMSCl (33 mi, 260 mmol) . Después de 5 minutos, una solución del intermediario B.i (5.7 g, 23.62 mmol) en THF (100 mi) fue agregada por goteo. La mezcla fue agitada 25 minutos a esta temperatura antes de un rápido calentamiento a 0°C. Después de 10 min, el PTT (9.76 g, 25.95 mmol) fue agregado en una porción y la mezcla fue agitada a 0°C por 35 min. La mezcla de reacción fue vertida en NaHC03 sat. (200 mi) y diluida con EA (100 mi) . La capa orgánica fue enjuagada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. El residuo fue titulado en EA-Hept, filtrado y secado bajo HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillento (5.3 g) .
?? NMR (CDC13) d: 4.36 (br. S, 1H) ; 4.12 (s, 1H) ; 3.92 (s, 1H) ; 3.38 (br. s, 1H) ; 2.63 (m, 1H) ; 2.04-2.16 (ra, 2H) ; 1.88-2.00 (m, 2H) ; 1.41-1.50 (m, 2H) ; 1.43 (s, 9H) , 1.08-1.22 (m, 2H) .
Ejemplo de referencia 1: rac-6- (trans-{4- [l-amino-2 - (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexilamino}-metil) 4H-pirido [3 , 2-6] [1, 4] tiazin-3-ona: Rl . i . Ter-butil éster del ácido rae- {trans-4- [2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -acetil] -cicloexil} -carbámico: A una mezcla del compuesto de la preparación B (3.20 g, 10 mmol) y 7 -metoxi - lH-quinolin-2 -ona (1.46 g, 7.5 mmol) en D F (40 mL) fue agregado K2C03 (2.07 g, 15 mmol). La mezcla fue calentada a 75°C por 45 min. El solvente fue evaporado en vacío y el residuo fue dividido entre agua (100 mi) y EA (200 mi) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 , filtrada y concentrada hasta sequedad. El residuo fue sometido a cromatografía (Hept-EA 1-1 después 4-1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.7 g, rendimiento de 55%) .
*H NMR (d6DMSO) d: 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.87 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz , 1H) ; 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 5.31 (s, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.19 (br. s, 1H) ; 2.64 (m, 1H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 1.18-1.41 (m, 4H) ; 1.39 (s, 9H) . MS (ESI, m/z) : 415.2 [M+H+] .
Rl.ii. Ter-butil éster del ácido rae- {trans-4- [hidroxi- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -metil] -cicloexil} -carbámico : A una mezcla del intermediario Rl.i (1.7 g, 4.1 mmol) en MeOH (30 mi) y THF (3 mi) se agregó NaBH4 (0.775 g, 20 mmol) . La mezcla fue agitada a la misma temperatura por 1 hora. Se agregó agua (200 mi) . Los volátiles fueron extraídos en vacío. El residuo fue llevado en EA (200 mL) . Las dos capas fueron decantadas y la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. El residuo fue secado bajo HV para proporcionar el alcohol del título como una espuma amarillenta (1.7 g, rendiemeinto de 100%).
MS (ESI, m/z):.417.4 [M+H+] .
Rl . iii . rac-1- [trans-2 - (4 -amino-cicloexil) -2-hidroxi- etil] - 7-metoxi-lH-quinolin-2-ona : Una solución del intermediario Rl.ii (1.7 g, 4.1 mmol) en TFA (10 mi) y DCM (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 20 min. Los solventes fueron extraídos en vacío y el residuo fue dividido entre NaHC03 sat . (20 mi) y NaOH 1M (20 mi). La capa acuosa fue extraída con DCM-MeOH (9-1, 5 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera (20 mi) , secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas hasta sequedad. Después de una CC (DCM-MeOH 9-1 que contiene NH4OH ac . al 1% v/v) , la amina del título fue obtenida como una espuma amarillenta (0.92 g, rendimiento de 71%) .
H NMR (CDC13) d: 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.84 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) ; 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.56 (d, J = 9.3 Hz , 1H) ; 4.65 (dd, J = 9.9, 14.7 Hz, 1H) ; 4.12 (dd, J = 2.1, 14.7 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.86 (ddd sobretraslapado, J = 2.4, 5.7, 9.9 Hz, 1H) ; 2.67 (tt, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H) ; 1.88-2.10 (m, 5H) ; 1.64-1.09 (m, 7H) .
MS (ESI, m/z) : 317.4 [M+H+] .
Rl.iv. Bencil éster del ácido trans- (4- [ (1RS) -1-hidroxi-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexil } - carbámico : A una solución del intermediario Rl.iii (0.82 g, 2.6 mmol) en acetona (10 mi) y agua (5 mi) , enfriada a 0°C, seagregaron NaHC03 (0.435 g, 5.2 mmol) y Cbz-Cl (0.45 mL, 3.12 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0°C por 1 h antes de un calentamiento a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción fue diluida con agua (100 mi) , y los sólidos fueron filtrados. Los sólidos fueron enjuagados por completo con agua y llevados en EA (200 mi) . La capa orgánica fue enjuagada con salmuera, secada sobre Na2S0, filtrada y concentrada hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.14 g, rendimiento de 98%) .
MS (ESI, m/z) : 451.4 [M+H+] .
Rl . v. Trans-1- (4 -benciloxicarbonilamino- cicloexil) -2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil éster del ácido ráemetañosulfónico : A una solución del intermediario Rl.iv (1.18 g, 2.64 mmol) en DCM (30 mi) se agregaron TEA (0.735 mL, 5.28 mmol) y MsCl (0.245 mL, 3.17 mmol) . La reacción fue agitada a la misma temperatura por 30 min. La mezcla de reacción fue dividida entre NaHC03 sat . (30 mL) y DCM (100 mL) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad, proporcionando el mesilato del título como una espuma incolora (1.40 g, cuant.). MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H+] .
Rl.vi. Bencil éster del ácido rae- {trans-4- [l-azido-2 - ( 7-metoxi-2 -oxo-2H-quinolin-l- il ) -etil] -cicloexil } -carbámico : A una solución del intermediario Rl.v (1.40 g, 2.64 mmol) en DMF (15 mi) se agregó NaN3 (0.516 g, 7.94 mmol). La mezcla fue calentada a 80°C por 2 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (100 mi) . Los sólidos fueron filtrados y llevados en EA (300 mi) . La capa orgánica fue enjuagada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad para proporcionar la azida del título como una espuma incolora (1.14 g, rendimiento de 91%).
MS (ESI, m/z) : 476.2 [M+H+] .
Rl.vii. Bencil áster del ácido rae- {trans-4- [l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexil} -carbámico : A una solución del intermediario Rl.vi (1.14 g, 2.41 mmol) en THF (12 mi) y agua (3 mi) fue agregado PPh3 (1.29 g, 4.85 mmol) . La mezcla fue agitada a 55°C por 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado hasta sequedad y el residuo fue purificado directamente por CC (DCM-MeOH 9:1 que contiene NH4OH acuoso al 1% v/v) , produciendo el compuesto del título como una espuma incolora (0.950 g, rendimiento de 87%).
XH NMR (CDC13) d: 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.30-7.38 (m, 5H) ; 6.80-6.83 (m, 2H) ; 6.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 5.09 (s, 2H) ; 4.60 (sobrepuestos br. s, 1H) ; 4.56 (dd, J = 9.9, 14.1 Hz, 1H) ; 4.06 (dd, J = 4.2, 14.1 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.48 (m, 1H) ; 3.09 (m, 1H) ; 2.04-2.18 (m, 3H) ; 1.87 (m, 1H) ; 1.10-1.50 (m, 7H) .
MS (ESI, m/z): 450.3 [M+H+] .
Rl.viii. Bencil áster del ácido trans- {4- [ (1RS) -1- tetemperatura ambiente-butoxícarbonilamino-2- (7-metoxi-2-oxo- 2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexil } -carbámico : A una solución del intermediario Rl.vii (0.95 g, 2.11 mmol) en DCM (10 mi) se agregó BoC20 (0.7 g, 3.2 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado hasta sequedad y el residuo fue titulado en Hept y DIPE para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.2 g, cuant . ) .
MS (ESI, m/z) : 550.2 [M+H+] .
Rl.ix. Tetemperatura ambiente-butil éster del ácido rac- [trans-1- (4 -amino-cicloexil) -2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -carbámico : A una solución del intermediario Rl.viii (1.2 g, 2.11 mmol) en EA (20 mi) se agregó Pd(OH)2/C al 20% (hidratado, 0.6 g) . La mezcla de reacción fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 h. El catalizador fue extraído por filtración y el filtrado fue concentrado hasta sequedad. El residuo fue purificado por CC (DCM-MeOH 9:1 que contiene NH4OH ac . al 1% v/v) para proporcionar la amina del título como una espuma blanca (0.7 g, rendimiento de 77%) .
MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+] .
Rl.x. ter-butil éster del ácido rae- (2- ( 7-metoxi-2 -oxo- 2H-quinolin -1-il) -1- trans -{4- [(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6- ilmetil) -amino] -cicloexil } -etil) - carbámico : A una solución del intermediario Rl.ix (0.2 g, 0.481 mmol) en DCE (9 mi) y MeOH (3 mi) se agregaron cribas moleculares de 3 Á (2.0 g) y 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2 -j] [1 , 4] tiazina-6-carbaldehído (preparado de conformidad con O 02/056882; 0.098 g, 1.05 eq.). La mezcla fue agitada durante la noche a 50 °C. Después de enfriar, se agregó NaBH4 (0.16 g) . La reacción se continuó 45 min. La mezcla de reacción fue diluida con DCM-MeOH (9-1, 100 mL) . Los sólidos fueron filtrados y enjuagados con DCM (50 mi) . El filtrado fue enjuagado con NaHC03 sat . (50 mi), secado sobre Na2S04, filtrado y concentrado hasta sequedad. Después de una CC (DCM-MeOH 9-1 que contiene NH4OH acuoso al 1% v/v) , el compuesto del título fue obtenido como un sólido beige (0.28 g, rendimiento de 98%) .
MS (ESI, m/z) : 594.2 [M+H+] .
Rl .xi . rae- 6- (trans- {4 - [l-amino-2- (7-metoxi -2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3-ona : A partir del intermediario Rl.x (0.280 g, 0.47 mmol), el compuesto del título fue obtenido como un sólido beige (0.2 g, rendimiento de 86% p) utilizando el procedimiento del paso Rl.iii. El material crudo fue titulado en éter.
H NM (d6DMS0) d: 10.82 (br. s, 1H) ; 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.86 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) ; 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.18 (br. d, J = 6.3 Hz, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.71 (s, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 2.89 (m, 1H) ; 2.29 (m, 1H) ; 1.84-2.00 (m, 3H) ; 1.50-1.80 (m, 3H) ; 0.93-1.30 (m, 6H) .
MS (ESI, m/z) : 494.2 [M+H+] .
Ejemplo de referencia 2: rac-6- (trans-{4- [l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2itf-quinolin-l-il) -etil] -cicloexilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-6] [1,4] oxazin- 3 -ona : A partir del intermediario Rl.ix (0.2 g, 0.481 mmol) y 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazina-6-carbaldehído (preparado de conformidad con WO 02/056882; 0.095 g, 1.1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco (0.160 g) usando secuencialmente los procedimientos del Ejemplo de Referencia 1, pasos Rl.x y Rl.iii (aminación reductiva, rendimiento de 79%; desprotección de Boc, rendimiento de 88%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando DCM-MeOH 9:1 que contiene NH40H acuoso al 1% v/v como eluyente si es necesario. K NMR (d6DMSO) d: 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.86 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) ; 6.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.18 (br. d, J = 6.3 Hz, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.68 (s, 2H) ; 2.89 (m, 1H) ; 2.29 (m, 1H) ; 1.84-2.00 (m, 3H) ; 1.50-1.80 (m, 3H) ; 0.91-1.30 (m, 6H) .
MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H+] .
Ejemplo 1: 6- (trans-{4- [ {IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2 -6] [1, 4] tiazin-3 -ona: MÉTODO A: El compuesto del Ejemplo de Referencia 1 puede ser separado usando HPLC quiral, proporcionando el compuesto del título .
MÉTODO.B: l.B.i. Trans-butil éster del ácido trans- (4-vinil-cicloexil) -carbámico : Se agregó tBuOK (13.78 g, 122.7 mmol en una porción a una suspensión blanca de bromuro de metil trifenilfosfonio (43.85 g, 122.7 mmol) en THF (145 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada por 1 h a temperatura ambiente y se agregó una solución de trans-butil éster del ácido trans- (4-formil-cicloexil) -carbámico (13.95 g, 61.37 mmol) en THF (40 mi). La mezcla fue agitada 30 min a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NaHS04 al 10% (240 mi) y la mezcla fue diluida con EA (500 mi) . Las dos capas fueron decantadas y la capa acuosa fue extraída una vez con EA (250 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas hasta sequedad. El residuo fue filtrado rápidamente (EA-Hept 1-2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (13.58 g) .
MS (ESI, m/z) : 226.2 [M+H+] . l.B.ii. Trans-butil éster del ácido [4- ( (2R) -1, 2-dihidroxi-etil) -cicloexil] -carbámico: A una mezcla del intermediario l.B.i (21.65 g, 96.08 mmol) en 2-metil-2-propanol (480 mi) y agua (480 mi) fueron agregados ferricianuro de potasio (94.9 g) , carbonato de potasio (39.9 g) , (DHQD)2PyT (0.847 g) y K2Os02(OH) 2 (0.354 g) . La mezcla fue agitada a 0°C por 30 h. La reacción entonces fue cuidadosamente templada con bisulfito sódico (144 g) . Las dos capas fueron entonces decantadas y la capa acuosa fue extraída una vez con EA (400 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas hasta sequedad. El aceite resultante fue purificado por CC (DCM-MeOH 9-1) para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo (23.02 g, rendimiento de 92%) .
MS (ESI, m/z) : 260.2 [M+H+] . l.B.iii. Ter-butil éster del ácido trans- [4- ( (2S) -oxiranil) -cicloexil] -carbámico: A una solución del intermediario l.B.ii (23.02 g, 88.762 mmol) en DCM (240 mL) fue agregado TsOH (0.795 g, 0.05 eq.) seguido por otemperatura ortoacetato de trimetilo (16.1 m, 1.3 eq.). La reacción se continuó a temperatura ambiente por 30 min. Los solventes fueron extraídos bajo presión reducida y el residuo además fue secado bajo HV por 10 min. El residuo fue llevado en DCM (120 mi) y MeOH (0.03 mi) y se agregó TMSC1 (16.0 mi, 1.4 eq. ) . La mezcla de reacción entonces fue agitada a temperatura ambiente por 1 h. Se agregó una solución de NaHC03 acuosa sat . , (250 mi) y las dos capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. El residuo fue llevado en MeOH (150 mi) y se agregó NaOMe (25%peso en MeOH, 40.5 mL) . La reacción se continuó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (300 mi) y una solución de NaHS04 al 10% (120 mi) . La capa acuosa fue extraída tres veces con DCM-MeOH 9-1 (3 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera (200 mi) , secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas para proporcionar un aceite amarillo. El residuo fue sometido a cromatografía (EA / Hept 2:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (17.35 g) .
MS (ESI, m/z) : 260.2 [M+H+] . l.B.iv. 1- [ (2R) -2- (4-Amino-cicloexil) -2-azido-etil] -7- etoxi-lH-quinolin-2-ona .- A partir del intermediario l.B.iii (1.3 g, 5.38 mmol) y 7-metoxi-lH-quinolin-2 -ona (0.97 g, 5.51 mmol), el compuesto del título (0.396 g) fue preparado como una espuma amarillenta usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, pasos 3. i (apertura de epóxido) , rendimiento de 50%), 3.ii (formación de mesilato, rendimiento de 98%), 3.iii (formación de azida, rendimiento de 72%) y 3. iv (extracción de Boc, rendimiento de 100%) . Si es necesario, las mezclas de reacción crudas fueron purificadas por cromatografía usando un eluyente apropriado.
MS (ESI, m/z): 342.4 [M+H+]'. l.B.v. 6- (trans-{4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2 -b] [1,4] tiazin-3-ona: A partir del intermediario l.B.iv (0.090 g, 0.262 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazina-6-carbaldehído (0.051 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como una espuma blanca mate (0.094 g) usando los procedimientos del Ejemplo de Referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 82%) y Ejemplo 3, paso 3. i (reducción de Staudinger, rendimiento de 98%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH4OH acuoso al 10% como eluyente .
MS (ESI, m/z) : 494.3 [M+H+] .
Ejemplo 2: 6- (trans-{4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -cicloexilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona: MÉTODO A: El compuesto del Ejemplo de Referencia 2 puede ser separado usando HPLC quiral, produciendo el compuesto del título.
MÉTODO B: A partir del intermediario l.B.iv (0.100 g, 0.293 mmol) y 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazina-6-carbaldehído (0.053 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco (0.089 g) usando los procedimientos del Ejemplo de Referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 75%) y Ejemplo 3, paso 3.vi (reducción de Staudinger, rendimiento de 98%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NHOH ac. al 10% como eluyente. MS (ESI , m/z) : 478.0 [M+H+] .
Ejemplo 3: 6- ({ {3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino}-nietil) -4H-pirido[3#2-b] [1, 4] oxazin-3-ona: 3. i. Ter-butil áster del ácido {6- [l-hidroxi-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-il} -carbámico : A una solución del compuesto de preparación A (1.040 g, 4.275 mmol) en DMF (5.5 mi) se le agregó una suspensión de 7-metoxi-lH-quinolin-2-ona (0.824 g, 1.1 eq.) en DMF (11 mi) y Cs2C03 (2.78 g, 2 eq.) . La mezcla de reacción fue agitada a 80°C por 5 h. El solvente fue extraído bajo presión reducida, entonces el residuo fue dividido entre agua (10O mi) y EA (100 mi) . La capa acuosa fue extraída una vez más con EA (100 mi) . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado por CC (EA-Hept 4-1) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.784 g, rendimiento de 44%) .
MS (ESI, m/z) : 419.3 [M+H+] . 3.H. (1S) -1- ( (2S, 5R) -5- butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-2-il) -2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil éster del ácido etanosulfónico : A una solución del intermediario 3. i (0.770 g, 1.840 mmol) en DCM (10 mi), enfriada hasta 0°C se agregaron TEA (0.52 mi, 2 eq.) y Ms-Cl (0.18 mi, 1.2 eq.). La reacción fue agitada a 0°C por 1 h. Se agregaron NaHC03 sat . (30 mL) y DCM (30 mi) . Las dos capas fueron decantadas y la capa orgánica fue secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad.
El residuo fue purificado por CC (EA-Hept 2:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.545 g, rendimiento de 60%). El compuesto fue obtenido como una mezcla 6:1 de diaestereómeros .
H NMR (CDC13) , diaestereómero principal d: 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.45 (d, J = 8.7 Hz , 1H) ; 7.04 (d, J = 2. I Hz , 1H) ; 6.83 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz , 1H) ; 6.51 (d, J = 9.3 Hz , 1H) ; 5.04 (m, 1H) ; 4.75 (m, 1H) ; 4.50 (m, 1H) ; 4.14-4.28 (m, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.51 (m, 1H) ; 3.46 (dd, J = 5.1, 12.6 Hz , 1H) ; 3.04 (t, J = 10.5 Hz , 1H) ; 2.76 (s, 3H) ; 2.17 (m, 1H) ; 1.71-1.90 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.31 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 497.4 [M+H+] . 3.iii. Ter-butil áster del ácido { (3R, 6S) -6- [ (1S) -1-azido-2- (7-metoxi -2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-il } -carbámico : Una mezcla 6:1 del intermediario 3.ii y su diaestereómero (0.545 g, 1.091 mmol) y NaN3 (0.192 g, 2.7 eq.) en DMF (9 mi) fue calentada a 80°C por 45 min. El solvente fue extraído bajo HV y el residuo fue dividido entre agua (70 mi) y EA (80 mi) . La capa acuosa fue extraída una vez con EA (70 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera, secadas sobre Na2S04; filtradas y concentradas hasta sequedad. El residuo fue purificado por CC (EA-Hept 2:1) para proporcionar la azida del título como una espuma blanca (0.484 g, rendimiento de 100%). El compuesto fue obtenido como una mezcla 6:1 de diaestereómeros .
¾ MR (CDC13) diaestereómero principal d: 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 2.4 Hz , 1H) ; 6.83 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) ; 6.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.53 (dd, J = 7.8, 14.1 Hz, 1H) ; 4.43 (dd, J = 5.1, 14.1 Hz, 1H) ; 4.16-4.24 (m, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.84 (m, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.42 (m, 1H) ; 2.97 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 2.17 (m, 1H) ; 1.74-1.92 (m, 2H) ; 1.44 (s, 9H) ; 1.31 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 444.0 [M+H+] . 3. iv. 1- [ (2S) -2- ( (2S, 5R) -5-amino-tetrahidro-piran-2-il) -2-azido-etil] - 7-metoxi-lH-quinolin-2-ona : A partir de una mezcla 6:1 del intermediario 3.iii y su diaestereómero (0.265 g, 0.6 mmol) , la amina del título fue obtenida como una espuma amarillenta (0.202 g, rendimiento de 98%) usando el procedimiento del Ejemplo de referencia 1, paso Rl.iii. El material crudo fue continuado sin purificación adicional.
MS (ESI, m/z): 344.5 [M+H+] . 3. v. 6- ({ (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-azido-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] - tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil ) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona : A partir del material crudo obtenido en el paso 3. iv (0.110 g, 0.173 mmol) y 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazina-6-carbaldehído (0.057 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco (0.138 g, rendimiento de 85%) usando el procedimiento del Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x. El material crudo fue purificado por CC (DCM-MeOH 93:7 que contiene NH40H acuoso al 0.7% v/v) .
H NMR (d6DMSO) d: 11.13 (s, 1H) ; 7.83 (d, J = 9.6 Hz , 1H) ; 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.28 (d, J = 8.7 Hz , 1H) ; 6.98-7.01 (m, 2H) ; 6.89 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) ; 6.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ; 4.63 (sobrepuesto m, 1H) ; 4.59 (s, 3H) ; 4.27 (dd, J = 5.1, 15.0 Hz, 1H) ; 4.02 (m, 1H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.67-3.75 (m, 3H) ; 3.47 (m, 1H) ; 2.96 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 1.99-2.09 (m, 2H) ; 1.74 (m, 1H) ; 1.51 (m, 1H) ; 1.22 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 506.4 [M+H+] . 3. vi. 6- ({ (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quínolin-l-il) -etil] - tetrahidro-piran-3 - ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona: A una solución del intermediario 3.v (0.130 g, 0.257 mmol) en THF (4 mi) se agregó PPh3 (0.136 g, 2 eq.) . La mezcla fue calentada a 60°C por 50 min, después se agregó agua (1.2 mi) . Después de 3 h, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron extraídos en vacío. El residuo fue purificado por CC (DCM-MeOH 93:7 que contiene NH4OH acuoso al 0.7%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate (0.105 g, rendimiento de 85%) .
H NMR (d6DMSO) d: 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.99 (d, J = 8.1 Hz , 1H) ; 6.85 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) ; 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.30 (m, 1H) ; 4.02-4.12 (m, 2H) ; 3.97 (m, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.68 (dd, AB syst. J = 14.7 Hz, ? = 0.06 ppm, 2H) ; 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 3.06 (m, 1H) ; 2.97 (m, 1H) ; 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 1.98 (m, 1H) ; 1.91 (br. s, 1H) ; 1.50-1.64 (m, 2H) ; 1.51 (br. s, 1H) ; 1.16 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 480.3 [M+H+] .
Ejemplo 4: 1- ( (2S) -2 -amino-2 - { {2S,5R) -5- [ {E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino] -tetrahidro-piran-2-il}-etil) -7 -metoxi-lH-quinolin-2-ona: A partir del intermediario 3. iv (0.100 g, 0.291 mmol) y ( E) -3- (2 , 5-difluoro-fenil) -propenal (0.049 g, 1 eq.) , · el compuesto del título fue obtenido como una espuma amarillenta (0.021 g) usando los procedimientos del Ejemplo de Referencia 1, paso Rl . iv (aminación reductiva,. rendimiento de 60%) y del Ejemplo 3, paso 3. vi (Reducción de Staudinger, rendimiento de 25%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando DCM-MeOH que contiene un gradiente de NH40H acuoso al 10% como eluyente.
¾ NMR (d6DMSO) d: 7.78 (d, J = 9.3 Hz , 1H) ; 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.44 (m, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.04-7.11 (m, 2H) ; 6.85 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz , 1H) ; 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H) ; 6.46 (td, J = 5.4, 16.2 Hz , 1H) ; 6.39 (d, J = 9.3 Hz , 1H) ; 4.31 (dd, J = 8.1, 13.8 Hz, 1H) ; 3.98-4.11 (m, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.36 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H) ; 3.07 (m, 1H) ; 2.99 (m, 1H) ; 2.90 (t, J = 10.5 Hz , 1H) ; 2.02 (m, 1H) ; 1.48-1.68 (m, 5H) ; 1.22-1.08 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 470.3 [M+H+] .
Ejemplo 5: 6- ({ {3R, 6S) -6- [ -l-amino-2- (7 -metoxi-2 -oxo-2ff-quinolin-l-il) -etil] - tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-6] [1, 4] tiazin-3 -ona : A partir del intermediario 3.iv. (0.090 g, 0.262 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1,4] tiazina-6-carbaldehído (0.051 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como una espuma amarillenta (0.094 g) usando los procedimientos del Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 83% y del Ejemplo 3, paso 3. i (Reducción de Staudinger, rendimiento de 91%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH4OH acuoso al 10% como eluyente.
XH NMR (d6DMSO) d: 10.81 (s, 1H) ; 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.60 (d, J = 8.7 Hz , 1H) ; 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.85 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) ; 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 4.30 (m, 1H) ; 4.07 (m, 1H) ; 3.97 (m, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.71 (dd, sist. AB, J = 17.1 Hz, ? = 0.071 ppm, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.07 (m, 1H) ; 2.98 (m, 1H) ; 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 2.01 (m + sobrepuesto br. s, 2H) ; 1.41-1.60 (m, 4H) ; 1.10-1.25 (m, 2H) . MS (ESI, m/z) : 496.4 [M+H+] .
Ejemplo 6: 6 - ( { ( 3R, 6S) -6 - [ ( 7S) - 1-amino- 2 - (7 -metoxi -2 -oxo-2ff- [1, 5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H-pirido [3,2-6] [1,4] tiazin-3 -ona : 6.i. Ter-butil éster del ácido { (3R, 6S) -6- [ (1S) -1-hidroxi-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1 , 5]naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-il} -carbá ico : A partir de 7 -metoxi- 1H- [1 , 5] naftiridin-2 -ona (preparado de conformidad con WO 2007/138974; 2.0 g, 11.3 mmol) y el compuesto de Preparación A (2.50 g, 10.27 mmol), el compuesto del título fue obtenido como una espuma incolora (1.82 g, rendimiento de 42%) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, paso 3. i. El material crudo fue purificado por CC (DCM-MeOH 97:3). El compuesto fue obtenido como una mezcla 6:1 de diaestereómeros .
MS (ESI , m/z): 420.1 [M+H+] . 6. ii. 1- [ (2S) -2- ( (2S, 5R) -5-amino-tetrahidro-piran-2-il) - 2-azido-etil] -7-metoxi-1H- [1 , 5]naftiridin-2-ona : A partir del intermediario 6. i (1.6 g, 3.81 mmol), la azida del título fue obtenida como un aceite amarillento espeso (0.694 g, 2.01 mmol) usando secuencialmente los procedimientos reportados en el Ejemplo 3, pasos 3. ii (formación de mesilato, rendimiento de 72%), 3.iii (formación de azida, rendimiento de 81%) y 3. iv (desprotección de Boc, rendimiento de 92%) . Si es necesario, las mezclas de reacción crudas fueron purificadas por CC usando un eluyente apropiado. El compuesto fue obtenido como una mezcla 8:1 de diaestereómeros .
(MS (ESI, m/z) : 345.3 [M+H+] . 6.iii . 6- ({ (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1 , 5]naftiridin-1-il) -etil] - tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-3 -ona : A partir del intermediario 6.ii (0.1 g, 0.29 mmol) y 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazina-6 -carbaldehído (0.057 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como una espuma amarillenta (0.099 g) usando secuencialmente los procedimientos reportados en el Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 92%) y Ejemplo 3, paso 3.vi (reducción de azida, rendimiento de 77%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH40H acuoso al 10% como eluyente .
? NMR (d6DMS0) d: 10.81 (s, 1H) ; 8.24 (d, J = 2.1 Hz , 1H) ; 7.82 (d, J = 9.9 Hz , 1H) ; 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H) ; 4.25 (m, 1H) ; 4.09 (m, 1H) ; 3.95 (m sobrepuesto, 1H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.69 (dd, sist. AB, J = 15.0 Hz , ? = 0.062 ppm, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.05 (m, 1H) ; 2.95 (m, 1H) ; 2.86 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 2.01 (br. s + m sobrepuesto, 2H) ; 1.48-1.58 (m, 3H) ; 1.42 (br . s, 1H) ; 1.08-1.24 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 497.4 [M+H+] .
Ejemplo 7: 6 -({ {3R, 6S) - 6 -[ (1S) - l-amino-2 - (7 -metoxi - 2 -oxo-2H-[1, 5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino}-metil) -4H-pirido [3 , 2 -6] [1,4] oxazin-3-ona : A partir del intermediario 6.ii (0.1 g, 0.29 mmol) y 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 ,2-b] [1,4] oxazina-6-carbaldehído (0.051 g, 1 eq.) , el compuesto del título fue obtenido como una espuma blanca (0.079 g) usando los procedimientos reportados en el Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 83%) y en el Ejemplo 3, paso 3. vi (reducción de azida, rendimiento de 69%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH40H acuoso al 10% como eluyente .
XH NMR (d6D SO) d: 8.24 (d, J = 2.4 Hz , 1H) ; 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ; 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.28 (d, J = 8.1 Hz , 1H) ; 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J = 9.9 Hz , 1H) ; 4.59 (S, 2H) ; 4.26 (dd, J = 8.1, 14.4 Hz , 1H) ; 4.09 (dd, J = 5.7, 14.4 Hz, 1H) ; 3.96 (m sobrepuesto, 1H) ; 3.92 (s, 3H) ; 3.67 (dd, AB syst., J = 14.7 Hz, ? = 0.063 ppm, 2H) ; 3.05 (m, 1H) 2.95 (m, 1H) ; 2.86 (t, J = 10.8 Hz, 1H) ; 2.00 (m, 1H) ; 1.91 (m, 1H) ; 1.48-1.58 (m, 3H) ; 1.44 (br. s, 1H) ; 1.08-1.24 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 481.4 [M+H+] .
Ejemplo 8: 6- ({ (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7 -metoxi-oxo- 2H- [1,5] naftiridin-l-il) -etil] - tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) - 4ff-benzo [1,4] oxazin-3 -on : A partir del intermediario 6.ii (0.1 g, 0.29 mmol) y 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazina-6 -carbaldehído (comercial; 0.051 g, 1 eq.) , el compuesto del título fue obtenido como una espuma amarillenta (0.050 g) usando los procedimientos reportados en el Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 59%) y Ejemplo 3, paso 3. vi (reducción de azida, rendimiento de 62%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH4OH acuoso al 10% como eluyente .
MS (ESI, m/z) : 480.4 [M+H+] .
Ejemplo 9: 6 - ( { ( 3R, 6S) - 6- [ ( 1S) - l-amino-2 - (7 -metoxi-2 -oxo-2ff-quinoxalin- 1-il) -etil] -tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-6] [1, 4] tiazin-3-ona: A partir de ter-butil éster del ácido (3R, 6S) - [6- ( (2S) -ooxiranil) -tetrahidro-piran-3 - il] -carbámico (0.50 g, 2.05 mmol) y 7-metoxi-lH-quinoxalin-2-ona (preparado de conformidad con O 2006/134378; 0.4 g, 1.1 eq.) el compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo (0.007 g) usando la secuencia sintética reportada en el Ejemplo 6. Si es necesario, los materiales crudos fueron purificados por CC usando eluyentes apropiados.
MS (ESI, m/z) : 497.2 [M+H+] .
Ejemplo 10 : 6- ({ (3R, 6S) -6- [ -l-amino-2- (7 -metoxi-2 -oxo-2H- [1,8] naftiridin-l-il) -etil] - tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-J] [1, 4] tiazin-3 -ona : 10. i. 7-metoxi-lH- [1, 8]naftiridin-2-ona: A una solución de 7-cloro-lH- [1, 8] naftiridin-2-ona (preparado de acuerdo a lo descrito en J. Org. Chem. (1990) , 55, 4744; 5.36 g, 29.68 mmol) en MeOH (98 mi) se agregó metóxido de sodio (25 % peso en MeOH, 161 mi) . La solución resultante fue agitada a reflujo por 15 h. El solvente fue extraído en vacío. Agua (100 mi) y EA (80 mi) fueron agregados .
Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con EA (8 x 80 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron enjuagadas con salmuera (50 mi), secadas sobre MgS0 , filtradas y evaporadas bajo presión reducida. El compuesto del título fue obtenido como un sólido beige (5.22 g, rendimiento de 100%) .
H NMR (d6DMSO) d: 11.96 (s, 1H) ; 7.96 (d, J = 8.5 Hz , 1H) ; 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz , 1H) ; 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) . 10. ii . 1- [ (2S) -2- ( (2S, 5R) -5-amino- tetrahidro-piran-2 - il) -2-azido-etil] - 7-metoxi-lH- [1 , 5]naftiridin-2-ona : A partir del intermediario 10. i (1.06 g, 6 mmol) y el compuesto de Preparación A (1.46 g, 6 mmol) , fue obtenido el compuesto del título (0.478 g) como un espuma incolora: usando secuencialmente los procedimientos reportados en el Ejemplo 3, pasos 3. i (apertura de epóxidos, rendimiento de 84%), 3.ii (formación de mesilato, rendimiento de 100%), 3.iii (formación de azida, rendimiento de 67%) y 3. iv (Desprotección de Boc, rendimiento de 100%) . Si es necesario, las mezclas de reacción crudas fueron purificadas por CC usando un eluyente apropiado. El compuesto fue obtenido como una mezcla 8:1 de diaestereómeros .
MS (ESI, m/z) : 345.3 [M+H+] 10. iii . 6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi -2-oxo-2H- [1, 8] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3 -ilaminoj -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-3 -ona : A partir del intermediario 10. ii (0.09 g, 0.252 mmol) y 3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2 -Jb] [1,4] tiazina-6 -carbaldehído (0.050 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como una espuma blanca (0.084 g) usando los procedimientos reportados en el Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 81%) y en el Ejemplo 3, paso 3. vi (reducción de azida, rendimiento de 89%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH40H acuoso 10% como eluyente .
XH NMR (deDMSO) d: 10.82 (s( 1H) ; 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 7.71 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.51 (dd, J = 8.8, 12.6 Hz, 1H) ; 4.30 (dd, J = 4.7, 12.6 Hz, 1H) ; 3.96 (sobrepuesto m, 1H) ; 3.93 (s, 3H) ; 3.71 (dd, sist. AB, J = 15.0 Hz, ? = 0.062 ppm, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.05-3.15 (m, 2H) ; 2.92 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 2.43 (m sobrepuesto, 1H) ; 2.01 (br. s + m sobrepuesto, 2H) ; 1.49-1.59 (m, 2H) ; 1.42 (br. S, 1H) ; 1.11-1.24 (m, 2H) .
MS (ESI, m/z) : 497.2 [M+H+] .
Ejemplo 11 : 6- ({ {3R, 6S) -6- [ -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,8] naftiridin-l-il) -etil] - tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-6] [1,4] oxazin-3-ona: A partir del intermediario 10. ii (0.09 g, 0.252 mmol) y 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2 -b] [1,4] oxazina-6 -carbaldehído (0.047 g, 1 eq.) , el compuesto del título fue obtenido como una espuma blanca (0.096 g) usando los procedimientos reportados en el Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 88%) y Ejemplo 3, paso 3. vi (reducción de azida, rendimiento de 96%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NHOH acuoso al 10% como eluyente.
H NMR (d6DMSO) d (no intercambiable Hs) : 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.99 (d, J = 7.9 Hz , 1H) ; 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) ; 4.51 (dd, J = 9.1, 12.6 Hz, 1H) ; 4.29 (dd, J = 5.0, 12.6 Hz, 1H) ; 3.95 (sobrepuesto m, 1H) ; 3.93 (s, 3H) ; 3.71 (dd, sist. AB, J = 15.0 Hz, ? = 0.062 ppm, 2H) ; 3.05-3.15 (m, 2H) ; 2.91 (t, J = 10.5 Hz, 1H) ; 2.43 (sobrepuesto m, 1H) ; 2.01 (m, 1H) ; 1.49-1.59 (m, 2H) ; 1.19 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z) : 481.2 [M+H+] .
Ejemplo 12: 1- ( (2S) -2-amino-2-{ {2S,5R) -5- [ (2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino] -tetrahidro-piran-2-il}-etil) -7-metoxi-lH- [1, 8] naftiridin- 2-ona: A partir del intermediario 10. ii (0.100 g, 0.290 mmol) y 2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridina-7-carbaldehído (0.048 g, 1 eq.), el compuesto del título fue obtenido como una espuma blanca (0.096 g) usando los procedimientos reportados en el Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (aminación reductiva, rendimiento de 58%) y Ejemplo 3, paso 3. vi (reducción de azida, rendimiento de 90%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene NH4OH acuoso al 10% como eluyente.
¾ MR (dgDMSO) d (Hs no intercambiable): 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.98 (S, 1H) ; 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 4.50 (dd, J = 8.8, 12.3 Hz, 1H) ; 4.24-4.34 (m, 5H) ; 3.94 (sobrepuesto m, 1H) ; 3.93 (s, 3H) ; 3.68 (dd, sist. AB, J = 15.0 Hz, ? = 0.062 ppm, 2H) ; 3.04-3.14 (m, 2H) ; 2.90 (t, J = 10.3 Hz, 1H) ; 2.41 (m sobrepuesto, 1H) ; 1.97 (m, 1H) ; 1.47-1.57 (m, 2H) ; 1.19 (m, 1H) .
MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H+] .
Ejemplo 13: 1- ( (IR) -2-amino-2-{4- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-fenil) -alilamino] -cicloexil}-etil) -7-metoxi-líí-quinolin-2-ona: A partir del intermediario l.B.iv (0.2 g, 0.58 rmol) y (£)-3-(2,5-difluoro-fenil) -propenal (0.098 g, l eq.), el compuesto del título fue obtenido como una espuma amarillenta (0.180 g) usando los prccedimientos del Ejemplo de referencia 1, paso Rl.x (arninación reductiva, reriiimiento de 81%) y en el Ejemplo 3, paso 3.vi (Reducción de St_audinger, rendimiento de 80%) . Los materiales crudos fueron purificados por CC usando un gradiente de DCM-MeOH que contiene Ní¾0H acuoso al 10% como eluyente.
MS (ESI, m/z) : 468.3 [M+H+] .
Propiedades Farmacológicas de los compuestos de la invención Ensayos in vitro Métodos experimentales Estos ensayos han sido desarrollados siguiendo la descripción dada en "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed. Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997" . Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs; mg/1) fueron determinadas en el Caldo de Mueller-Hinton ajustado en catión (BBL) mediante un método de microdilución siguiendo las directrices del NCCLS (Comité Nacional para Estándares de Laboratorio, Métodos para Susceptibilidad Antimicrobiana por Dilución) . El pH del medio de prueba fue 7.2-7.3.
-RESULTADOS : Todos los compuestos del Ej emplo . fueron probados contra varias bacterias Gram positivo y Gram Negativo tal como faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, A. baumani aeruginosa.
Los resultados de prueba antibacteriana proporcionados en la tabla siguiente (MIC en mg/1) ¿ Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque R1 representa alcoxi o halógeno; U, V y cada uno representa CH, o uno de U, V y W representa N y los otros cada uno representan CH; A representa CH2 u O; G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno, o G es un grupo de una de las fórmulas siguientes en donde Z representa CH o N, Q representa O ó S y K representa O ó S; o una sal de tal compuesto.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U representa CH, G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo mono o di-sustituido con halógeno, o G es un grupo de la fórmula en donde Z representa CH o N y Q representa O ó S; y una sal de tal compuesto.
3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque:' U, V y W cada uno representa CH, o U y W cada uno representa CH y V representa N, ó U y V cada uno representa CH y representa N, o también U representa N y V y W cada uno representa CH; y R1 es metoxi o etoxi; o una sal de tal compuesto.
4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque también es un compuesto de la Formula ICE en donde R1 representa alcoxi o flúor; U, V y W cada uno representa CH, o U representa CH, uno de V y W representa N y el otro representa CH, o también U representa N y V y W cada uno representa CH; A representa CH2 u O; G es CH=CH-E en donde E representa un grupo fenilo disustituido con halógeno, o G es un grupo de una de las fórmulas siguientes en donde Z representa CH o N y Q representa O ó S ; y una sal de tal compuesto.
5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa metoxi; o una sal de tal compuesto.
6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque A representa CH2; o una sal de tal compuesto.
7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque A representa O; o una sal de tal compuesto.
8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque G es un grupo de la fórmula en donde Z representa CH o N y Q representa 0 ó S; o una sal de tal compuesto.
9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque G representa 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6 -ilo, 3-OXO-3 , 4 , 4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3 , 2-b] [l,4]tiazin-6 - ilo , 3 -oxo-3 ,4,4a, 8a-tetrahidro-2H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-6-ilo, 2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -c] piridin-7-ilo o 2- (2 , 5-difluoro-fenil) -vinilo; o una sal de tales compuestos.
10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes : -6- (trans- {4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-1- il ) -etil] -ciclohexilamino} -metil ) -4H-pirido [3,2-b] [1, ] tiazin-3-ona; -6- (trans- {4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- quinolin-l-il) -etil] -ciclohexilamino} -metil) -4H-pirido [3,2- b] [1, 4] oxazin-3-ona; -6 - ( { (3R, 6S) -6 - [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, ] oxazin-3 -ona ; -1- ( (2S) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5- [ (E) -3- ( 2 , 5-difluoro-fenil) -alilamino] -tetrahidro-piran-2 - il } -etil ) -7-metoxi-lH-quinolin-2 -ona ; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3 -ona; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-3-ona; -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-metoxi -2 -oxo-2H- [1, 5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-3-ona; -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1, 5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; y -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinoxalin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,8] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,8] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3-ona; -1- ( (1S) -2-amino-2- {2S, 5R) -5- [ (2 , 3 -dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) -amino] -tetrahidro-piran-2 -il } -etil) -7-metoxi-lH- [1,8] naftiridin-2 -ona; -1- ( (1R) -2-amino-2- {4- [ (E) -3- (2 , 5-difluoro-fenil) -alilamino] -ciclohexil } -etil) -7-metoxi-lH-quinolin-2-ona; o una sal de tales compuestos .
11. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes : -6- (trans- (4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -ciclohexilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2 -b] [1,4] tiazin-3-ona; -6- (trans- {4- [ (IR) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -ciclohexilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3-ona; -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-piridó [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona; -1- ( (2S) -2 -amino-2- { ( 2S , 5R) -5 - [ (E) -3 - (2 , 5-difluoro-fenil) -alilamino] -tetrahidro-piran-2-il} -etil) -7-metoxi-lH-quinolin-2-ona ; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- quinolin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,5] naftiridin- 1- il ) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] tiazin-3 -ona ; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3 -ona ; -6- ( { (3R, 6S) -6- [ (1S) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H- [1,5] naftiridin-l-il) -etil] -tetrahidro-piran-3 - ilamino} -metil) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona; y -6-({(3R,6S)-6-[(lS) -l-amino-2- (7-metoxi-2-oxo-2H-quinoxalin- 1- il ) -etil] -tetrahidro-piran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin- 3 -ona; o una sal de tales compuestos.
12. Como un medicamento, un compuesto de la fórmula I caracterizado porque es definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como principio activo un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente terapéuticamente inerte.
14. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.
15. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana .
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