CN102046603A - 作为抗细菌剂的[4-(1-氨基-乙基)-环己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物 - Google Patents

作为抗细菌剂的[4-(1-氨基-乙基)-环己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的抗细菌化合物
Figure 200980121160.9_AB_0
，其中R1代表烷氧基或卤素；U、V及W各自代表CH，或U、V及W中的一个代表N且其它各代表CH；A代表CH2或O；G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素单取代或二取代的苯基，或G为下式之一的基团：

Description

作为抗细菌剂的[4-(1-氨基-乙基)-环己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物
技术领域
本发明涉及[4-(1-氨基-乙基)-环己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氢-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物、含有其的医药抗细菌组合物及该种化合物在制造供治疗感染(例如，细菌感染)的药剂中的用途。该种化合物为有效抵抗各种人类及兽类病原体(尤其包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)需氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力以产生基于遗传的抗性机制。现代医药及社会-经济行为通过对病原体微生物产生缓慢生长情形(例如在人工关节中)及通过支持长期宿主储存器(例如，在免疫力低下患者中)加剧抗性出现的问题。
在医院中，更多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)、及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得抗多种药物且因此很难(并非不可能)处理：
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具有抗性且现在甚至对万古霉素(vancomycin)亦具有抗性；
-肺炎链球正变得对青霉素或喹诺酮抗生素具有抗性且现在甚至对新颖大环内酯类亦具有抗性；
-肠球菌(Enteroccocci)对喹诺酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素对抵抗该种菌株无效；
-肠细菌对头孢菌素及喹诺酮具有抗性；
-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。
此外，抗多种药物的革兰氏阴性菌株(例如肠细菌及绿脓杆菌)的发生率正逐渐增加且最近出现的生物(例如不动杆菌属(Acinetobacter spp)，其已在用目前所用抗生素治疗期间经选择)正变为医院中的真正问题。因此，对能克服抗多种药物革兰氏阴性杆菌(例如，鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、ESBL产生的大肠埃希杆菌(E.coli)及雷白氏杆菌(Klebsiella)物种及绿脓杆菌)的新颖抗细菌剂具有高医药需要(Clinical Infectious Diseases(2006)，42657-68)。
另外，正引起持续性感染的微生物越来越多地被视为严重慢性疾病(例如消化性溃疡)或心脏病的致病因子或辅因子。
WO 2006/134378阐述式(A1)及(A2)的显著抗细菌化合物
Figure BPA00001271949000021
其中
Z3、Z6及Z7为C或N，前提条件为当Z3、Z6或Z7为N时，则R2a、R2c或R2d不存在；
R2a、R2b、R2c及R2d可各自独立代表(尤其)H、氟、氯或(C1-C6)烷氧基；
“----”为键或不存在；
当“----”为键时Z为C H或N，或当“----”不存在时Z为O或NH；
U1可代表CRaRb-CRcRd，其中Ra、Rb、Rc及Rd可各自独立代表H或(C1-C6)烷基；
M可尤其代表以下基团：
Figure BPA00001271949000031
其中Y可尤其为CH2或O；
U2可尤其代表NH-CH2；
R可尤其代表碳上可可选地经取代的芳基或杂芳基；且
L、U1、M、U2及R中的任一个的碳上可可选地经1至3个选自(尤其)卤素、氧代或氨基的取代基取代。
然而，WO 2006/134378并未特定披露具有连接至U1基团的氨基的任何化合物。
WO 2006/137485、WO 2007/138974及WO 2008/009700阐述基于1H-喹啉-2-酮、1H-喹噁啉-2-酮或1H-[1，5]萘啶-2-酮基元的类似抗细菌化合物。同样，该种文件中并未阐述具有连接至中间链的氨基的此类型化合物。
发明内容
本发明提供基于1H-喹啉-2-酮、1H-喹噁啉-2-酮、1H-[1，5]萘啶-2-酮或1H-[1，8]萘啶-2-酮基元的其它抗细菌化合物。
本发明的各种实施方式将于下文中给出：
i)本发明首先涉及式I的化合物
其中
R1代表烷氧基或卤素；
U、V及W各自代表CH，或U、V及W中的一个代表N且其它各自代表CH；
A代表CH2或O；
G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素(尤其氟)单取代或二取代的苯基，或G为下式之一的基团：
Figure BPA00001271949000051
其中Z代表CH或N，Q代表O或S且K代表O或S；
且涉及式I化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另有清晰陈述的定义提供更广或更窄的定义，否则，意欲在整个说明书及申请专利范围中统一应用。
Figure BPA00001271949000052
术语“烷基”在单独或组合使用时指含有1至4个碳原子的饱和直链或具支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基及叔丁基。术语“(C1-Cx)烷基”(x为整数)指含有1至x个碳原子的直链或具支链烷基。
Figure BPA00001271949000053
术语“烷氧基”在单独或组合使用时指含有1-4个碳原子的饱和直链或具支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及叔丁氧基。术语“(C1-Cx)烷氧基”指含有1至x个碳原子的直链或具支链烷氧基。
Figure BPA00001271949000054
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选指氟或氯。
在此上下文中，由波形线打断的键显示所图标基团连接至分子的其余部分的点。举例而言，下文所图示基团
Figure BPA00001271949000055
为3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。
术语“医药上可接受的盐”指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参照「Salt selection for basic drugs」，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此外，本文所用术语“室温”指25℃的温度。
除非所用涉及温度，否则置于数值“X”前面的词语“约”在本申请中指从X-10％X延伸至X+10％X的区间且优选指从X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”前面的词语“约”在本申请中指温度自Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。
ii)因此，本发明尤其涉及实施方式i)的式I化合物，其应使U代表CH且G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素(尤其氟)单取代或二取代的苯基，或G为下式基团：
Figure BPA00001271949000061
其中Z代表CH或N且Q代表O或S；
且涉及该种式I化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
iii)具体而言，本发明涉及实施方式i)的式I化合物，其亦为式ICE化合物：
Figure BPA00001271949000071
其中
R1代表烷氧基或氟(尤其，烷氧基及特别甲氧基)；
U、V及W各自代表CH，或U代表CH，V及W中的一个代表N且另一个代表CH，或者此外U代表N且V及W各自代表CH；
A代表CH2或O；
G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素二取代(尤其经氟二取代)的苯基，或G为下式之一的基团：
Figure BPA00001271949000072
其中Z代表CH或N且Q代表O或S；
且涉及式ICE化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
iv)因此，本发明尤其涉及实施方式iii)的式ICE化合物，其应使U代表CH，V及W各自代表CH，或V及W中的一个代表N且另一个代表CH，且G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素二取代(尤其经氟二取代)的苯基，或G为下式的基团：
Figure BPA00001271949000081
其中Z代表CH或N且Q代表O或S；
且涉及该种式ICE化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
v)根据本发明的一优选实施方式，如上文实施方式i)至iv)中的一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使R1为(C1-C4)烷氧基或氟(且优选为(C1-C3)烷氧基，具体而言甲氧基或乙氧基，尤其甲氧基)。
vi)根据本发明的一主要实施方式，如上文实施方式i)至v)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使U代表CH。
vii)根据本发明的具体子实施方式，如上文实施方式vi)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使V及W各自代表CH。
viii)在本发明的另一具体子实施方式中，如上文实施方式vi)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使V及W中的一个代表N且另一个代表CH。
ix)根据子实施方式viii)的一个变化形式，如上文实施方式viii)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使V代表N且W代表CH。
x)根据子实施方式viii)的另一变化形式，如上文实施方式viii)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使V代表CH且W代表N。
xi)根据本发明的另一主要实施方式，如上文实施方式i)至v)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使U代表N。
xii)优选地，如上文实施方式xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使V及W各自代表CH。
xiii)在一般方式中，如上文实施方式i)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)优选应使U、V及W各自代表CH，或U及W各自代表CH且V代表N，或U及V各自代表CH且W代表N，或者此外U代表N且V及W各自代表CH(藉此R1应优选为(C1-C4)烷氧基或氟，且更优选为(C1-C3)烷氧基，具体而言甲氧基或乙氧基，尤其甲氧基)。
xiv)根据本发明的一个主要变化形式，如上文实施方式i)至xiii)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使A代表CH2。
xv)根据本发明的另一主要变化形式，如上文实施方式i)至xiii)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使A代表O。
xvi)根据本发明的一个主要实施方式，如上文实施方式i)至xv)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使G为式CH＝CH-E的基团(藉此该基团的双键优选呈(E)构型)。
xvii)优选地，如上文实施方式xvi)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使E代表经卤素二取代的苯基(尤其经氟二取代，例如，2，5-二氟苯基)。
xviii)根据本发明的另一主要实施方式，如上文实施方式i)至xv)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使G为下式的基团：
其中Z代表CH或N且Q代表O或S。
xix)优选地，如上文实施方式xviii)中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使Z代表CH且Q代表O或者应使Z代表N且Q代表O或S(尤其应使Z代表N且Q代表O或S)。
xx)根据本发明的又一主要实施方式，如上文实施方式i)至xv)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)应使G为下式的基团：
Figure BPA00001271949000102
其中K代表O或S(且优选为O)。
xxi)在一般方式中，如上文实施方式i)或iii)或实施方式i)或iii)与实施方式v)至xv)中任一个的组合中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)优选应使G代表3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁嗪并[2，3-c]吡啶-7-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基(且尤其3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基)。
xxii)亦在一般方式中，如上文实施方式ii)或iv)中或在实施方式ii)或iv)与实施方式v)至x)、xiv)及xv)中任一个的组合中所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)优选应使G代表3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基。
xxiii)此外，如上文实施方式i)至xxii)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)优选应使其具有以下立体化学：
Figure BPA00001271949000111
换言之，如上文实施方式i)至xxii)中一个所定义的式I化合物或其盐(其中优选应为医药上可接受的盐)优选应使环己烷或四氢吡喃环的非氢侧链呈反式构型。因此，在其中A代表O的具体情形下，四氢吡喃环的绝对立体化学应优选为(2S，5R)。
xxiv)尤其优选如实施方式i)或iii)中所定义的下述式I化合物：
-6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
-6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
-1-((2S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹噁啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
-6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
-1-((1S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁嗪并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
-1-((1R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
以及其盐(具体而言医药上可接受的盐)，藉此最初9种化合物及其盐(具体而言其医药上可接受的盐)构成具体子实施方式。
本发明(亦即，实施方式i)至xxiv)中的一个)的式I化合物适用作人类化学治疗活性化合物及兽药及用作保存无机及有机材料(具体而言，所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸及木头)的物质。
本发明的式I化合物对抵抗细菌及细菌样生物特别有效。因此，其特别适用作供预防及化学治疗下列疾病的人类及兽药：由该种病原体引起的局部及全身感染以及与细菌感染有关的病症，其包含与肺炎链球菌、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、钻黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群链球菌(streptococci)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染有关的咽炎、风湿热及肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血菌、或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染有关的呼吸道感染；血液及组织感染，包括由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌(E.durans)引起的心内膜炎及骨髓炎，包括抗已知抗细菌剂(例如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯霉素、四环素类及大环内酯类)的菌株；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、链球菌群C-F(微小群落链球菌)、得草绿色链球菌(viridans streptococci)、微小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染有关的简单皮肤及软组织感染及脓肿、及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属物种、或肠球菌属感染有关的简单急性泌尿道感染；尿道炎及宫颈炎；与沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)、或淋球菌(Neiserria gonorrheae)感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克综合症)或群A、B及C链球菌感染有关的毒素疾病；与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染有关的溃疡；与回归热包柔螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的全身性发热综合症；与伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染有关的莱姆病(Lymedisease)；与沙眼衣原体、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓葡萄球菌、流感嗜血菌、或利斯特菌属(Cryptosporidium spp.)感染有关的结膜炎、角膜炎、及泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染有关的弥漫性鸟复合分枝杆菌(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、或龟分支杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)感染有关的肠内原生动物；与得草绿色链球菌感染有关的牙性感染；与百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染有关的气性坏疽；及与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心脏血管疾病。
本发明的式I化合物可进一步用于制备供治疗由以下细菌介导的感染的药剂：例如，大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、及其它肠杆菌科、不动杆菌属(包括鲍氏不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、棒杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及拟杆菌群(bacteroide spp.)。
本发明的式I化合物可进一步用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、布鲁斯锥虫(Trypanosomabrucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp.)引起的原生动物感染。
病原体的现有列表应理解为仅作为实例且绝不具有限制性。
本发明的式I化合物或其医药上可接受的盐可用于制备适于预防或治疗细菌感染的药剂。
如同在人类中，亦可在其它物种(例如猪、反刍类、马、狗、猫及家禽)中使用式I化合物(或其医药上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明亦涉及式I化合物的药理上可接受的盐及其组合物及制剂。
若合适且方便，所提及任何式I化合物皆应理解亦指该种化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。
本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的式I化合物(或其医药上可接受的盐)及可选地选用的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有额外已知抗生素。
式I化合物及其医药上可接受的盐可用作(例如)呈用于经肠或肠胃外施用的医药组合物形式的药剂。
医药组合物的制备可依任一本领域技术人员所熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，由所述式I化合物或其医药上可接受的盐(可选地与其它有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒的惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式进行。
本发明的另一方面涉及预防或治疗患者的细菌感染的方法，其包含对该患者施用医药活性量的式I化合物或其医药上可接受的盐。
此外，适于式I化合物的任何优选方式(不管适于化合物自身、其盐、含有该种化合物或其盐的组合物、该种化合物或其盐的用途等)经适当变通后亦适用式ICE化合物。
同时，式I化合物亦可用于清洁目的，例如，去除外科仪器上的病原微生物及细菌以获得无菌室或区域。出于该种目的，式I化合物可包含于溶液或喷雾制剂中。
具体实施方式
式I化合物可根据本发明使用下文所述程序制备。
式I化合物的制备
缩写：
整个说明书及实例中使用以下缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AD-mixα 1，4-双(二氢奎宁)二氮杂萘、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4.2H2O
AD-mixβ 1，4-双(二氢奎尼丁)二氮杂萘、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4.2H2O
Alloc 烯丙氧基羰基
aq.含水
br.宽峰
Boc 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
CC 硅胶上的柱层析
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
(DHQD)2PYR 氢奎尼丁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPE 二异丙醚
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 二苯基磷酰基迭氮化物
EA 乙酸乙酯
ESI 电喷雾电离
eq.当量
ether 二乙醚
Et 乙基
EtOH 乙醇
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
Hex 己烷
Hept 庚烷
HV 高真空条件
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
MCPBA 间-氯过苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱
Ms 甲烷磺酰基(甲磺酰基)
NMO N-甲基-吗啉-N-氧化物
org.有机
Pd/C 碳载钯
Pd(OH)2/C 碳载氢氧化钯
Ph 苯基
Piv 新戊酰基
PTT 苯基三甲基三溴化铵
Pyr 吡啶
quant.定量
rac.外消旋
rt 室温
sat.饱和
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基氯硅烷
Ts 对甲苯磺酰基
wt％ 重量百分比
％v/v 体积百分比
通用反应技术：
通用反应技术1：胺保护
通常将胺保护为氨基甲酸酯(例如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc)。其通过在碱(例如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下使胺与氯甲酸烯丙基酯或氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁基酯或Fmoc-Cl反应获得。其亦可通过在碱(例如Na2CO3或TEA)存在下与苄基溴或苄基氯反应保护为N-苄基衍生物。或者，N-苄基衍生物可经由在苯甲醛及硼氢化物试剂(例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)存在下于诸如EtOH等溶剂中进行还原胺化来获得。引入其它胺保护基团的其它策略已阐述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons公司(New York，N.Y.))中。
通用反应技术2：还原胺化：
在可经由物理或化学方式(例如，溶剂-水共沸蒸馏或存在干燥剂(例如分子筛，MgSO4或Na2SO4))去除所形成水的溶剂系统中实施胺与醛或酮间的反应。该溶剂通常为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或诸如MeOH-DCE等溶剂的混合物。可由微量酸(通常为AcOH)催化反应。用适宜还原剂(例如，NaBH4、NaBH3CN、或NaBH(OAc)3)或经由通过贵重催化剂(例如Pd/C)的氢化作用还原中间体亚胺。在介于-10℃与110℃间、优选介于0℃与60℃间实施反应。反应亦可在单罐内实施。其亦可在甲基吡啶-硼烷络合物存在下在质子溶剂(例如MeOH或水)中实施(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。在氨的具体情形下，可使用乙酸铵作为替代物且此情形下优选还原剂为NaBH3CN。
通用反应技术3：Mitsunobu反应：
在PPh3及DEAD或DIAD存在下于诸如THF、DMF、DCM或1，2-DME等溶剂中使醇与不同亲核物(例如邻苯二甲酰亚胺、DPPA或迭氮酸，其自存于酸性介质中的NaN3产生)在介于-20℃与60℃间反应，如O.Mitsunobu在Synthesis(1981)，1中所研究。
通用反应技术4：醇的氧化：
可将醇分别在Swern(参见D.Swern等人的J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)、Dess Martin(参见D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)或Ley(使用过钌酸四丙铵，参见Synthesis(1994)，7，639-66)条件下通过氧化而转化为其相应醛或酮。
通用反应技术5：氨基去保护：
通过使氨基甲酸苄基酯经贵重催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氢解而去保护。在酸性条件下(例如，存于诸如MeOH或二噁烷等有机溶剂中的HCl、或纯态或稀释于诸如DCM等溶剂中TFA)去除Boc基团。通过用有机碱(例如六氢吡啶或吗啉)于溶剂(例如DMF)中处理Fmoc基团而将其去除。去除胺保护基团的其它通用方法已阐述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版者：John Wiley and Sons公司(New York))中。
通用反应技术6：醛或酮还原成其相应醇：
可使用各种还原剂将醛或酮还原成相应醇，如Larock，R.C.在Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations，第2版，Wiley，New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto(1999)，Section Alcohols and phenols；第1075-1110页中所研究。其中LiAlH4及NaBH4为最佳。
通用反应技术7：醇活化：
在碱(例如TEA)存在下于无水疏质子溶剂(例如Pyr、THF或DCM)中使醇与MsCl、TfCl或TsCl在介于-30℃与+50℃间反应。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的情形下，亦可使用Tf2O或Ms2O。该种磺酸酯可与NaI在丙酮中在介于+40℃与+80℃间反应，得到相应碘代衍生物。
通用反应技术8：自迭氮化物获得胺：
经贵重金属催化剂(例如Pd/C)于诸如MeOH或EA等溶剂中氢化迭氮化物。亦可使用其它还原剂，例如存于MeOH中的SnCl2或存于AcOH中的Zn。亦可在水存在下使用PPh3实施还原，如J.Med.Chem.(1993)，36，2558-68中所述。
通用反应技术9：顺式-二羟基化：
二醇为通过在共氧化剂(例如NMO)存在下于含水溶剂(例如丙酮-水或DCM-水混合物)中使用催化量的四氧化锇二羟基化相应乙烯衍生物获得(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。通过在甲烷磺酰胺存在下于水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-mix α或AD-mix β获得手性顺式-二醇，如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述。诱导的判定依赖于AD混合物中所包含的手性配体，即或者AD-mix α中的二氢奎宁基配体或者AD-mix β中所包含的二氢奎尼丁基配体。
通用制备方法：
式I化合物的制备
式I化合物可通过下文所给出的方法、通过实例中所给出的方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但该种条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。
下文部分a)至d)阐述制备式I化合物的通用方法。其后阐述精心制作的中间体及基本结构单元的制备。参考整个下文路线图反复使用的通用合成方法并将其阐述于此部分末端。若无另外明确说明，则总称基团或整数U、V、W、R1、A及G为如对式I的定义。
a)式I化合物可根据通用反应技术5通过使式II化合物去保护来获得
Figure BPA00001271949000231
其中PG1为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc或Cbz)。
b)式I化合物可根据通用反应技术8通过还原式III化合物来获得
c)式I化合物可通过以下获得：使用通用反应技术2使式IV化合物
Figure BPA00001271949000242
(其中R2为N3或NHBoc)与G-CHO的醛反应，之后在其中R2为NHBoc的情形下使用通用反应技术5去除保护基团或在其中R2为N3的情形下使用通用反应技术8将迭氮基转化成氨基。
d)式I化合物可通过使式V化合物
Figure BPA00001271949000251
与乙酸铵根据通用反应技术2反应、之后根据通用反应技术5去除氨基保护基团来获得。
若需要，可将如此获得的式I化合物转化为其盐，且尤其转化为其医药上可接受的盐。
此外，当式I化合物为以对映异构体的混合物形式获得时，该种对映异构体可利用本领域技术人员所熟知的方法分离：例如通过形成并分离非对映异构盐或通过对诸如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱、或Daicel Chiral Pak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱等手性固定相进行HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱液A(EtOH，存在或不存在诸如三乙胺或二乙胺等胺)及洗脱液B(己烷)的等梯度混合物、在0.8-150mL/min的流速下。当式I化合物为以非对映异构体的混合物形式获得时，其可通过硅胶层析、HPLC及结晶技术的适当组合来分离。
合成中间体的制备：
可按下文路线图1中所述制备式II及IV化合物。
Figure BPA00001271949000261
路线图1
在路线图1中，PG1及PG2彼此独立代表正交氨基保护基团，例如Cbz、Fmoc或Boc(尤其PG1＝Fmoc且PG2＝Boc)。
可使用通用反应技术6还原式I-1的酮衍生物。或者，亦可通过在无机碱(例如K2CO3)存在下使式I-3的衍生物与式I-4环氧化物反应获得式I-2的醇。在使用通用反应技术7活化羟基后，随后在介于50℃与120℃间下在诸如THF或DMF等溶剂中与迭氮化钠反应将式I-2的醇进一步转化为式I-5的相应迭氮化物衍生物。或者，式I-5化合物可根据通用反应技术3通过使式I-2的醇与HN3或DPPA反应来获得。可根据通用反应技术8自式I-5的迭氮化物获得式I-6的胺。或者，可根据通用反应技术2通过还原胺化式I-1的酮获得式I-6的胺。在依次根据通用反应技术5转化成式IV衍生物(其中R2为NHPG1)及根据通用反应技术2转化成式II衍生物之前，可使用通用反应技术1进一步保护式I-6中间体。随后可根据通用反应技术5通过去除式I-5化合物的氨基保护基团获得其中R2为N3的式IV化合物。
可使用通用反应技术2通过还原胺化其中R2为N3的式IV衍生物来获得式III化合物。
可按下文路线图2中所述制备式I-1及V化合物。
路线图2
在路线图2中，X代表卤素(例如溴)，PG2代表氨基保护基团(例如Boc、Cbz或Fmoc)且PG3代表H或氨基保护基团(例如Boc、Cbz或Fmoc)。
可在介于40℃与100℃间，在碱(例如K2CO3)存在下，于溶剂(例如THF或DMF)中，使式I-3的中间体与式II-1及II-2的卤代酮反应，以分别得到式I-1及V化合物。
起始化合物的制备：
其中R1为MeO的式I-3化合物可自商品购得(U＝W＝CH)或可根据文献制备(U＝CH，W＝N：WO2008/009700；U＝N，W＝CH：J.Heterocyclic Chem.(1986)，23(2)，501-504；U＝V＝N：WO 2006/134378)。
其中R1为卤素的式I-3化合物可自商品购得(R1＝F、U＝CH且W＝CH；R1＝Br、U＝CH且W＝CH或W＝N)或可根据文献制备(R1＝F、U＝CH且W＝N：WO 2008/009700)。式I-4化合物可按下文路线图3中所述来制备。
Figure BPA00001271949000291
路线图3
可使用通用反应技术9使式III-1的乙烯衍生物(例如，当A＝CH2且PG2＝Boc时，可自商品购得，或例如A＝O且PG2＝Boc时，可根据WO 2006/032466制备)进行顺式-二羟基化。在使用通用反应技术7活化伯醇后，然后在碱(例如K2CO3)存在下形成环氧化物；或与原乙酸三甲基酯反应，然后与TMSCl反应且在碱(例如NaH)存在下形成环氧化物后，即可将所形成式III-2二醇转化成式I-4的相应环氧化物。或者，可直接经由过酸(例如MCPBA)环氧化式III-2的乙烯衍生物，获得环氧化物。若需要手性环氧化物，则其可通过手性(salen)-Co(III)络合物(例如，[(R，R)-N，N′-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺根合(2-)]钴(III)络合物)催化环氧化物外消旋混合物的水解动力学解析法(HKR)获得，如Jacobsen等人，J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，1307-1315及Science(1997)，277，936-938中所述。或者，手性环氧化物制法亦可使用手性酮进行Shi手性环氧化(如Acc.Chem Res.(2004)，37，488-496所述)或使用AD混合物，根据通用反应技术9手性进行顺式二羟基化，然后使用通用反应技术7形成伯醇的甲磺酸酯，及在碱性条件下形成环氧化物来获得。
其中A为CH2且PG2为Boc或Cbz的式II-1化合物可自商品购得。式II-1的其它化合物及式II-2化合物可按(例如)下文路线图4中所述来制备。
Figure BPA00001271949000301
路线图4
在路线图4中，X代表卤素(例如溴)，PG2及PG3彼此独立代表氨基保护基团，例如Cbz、Fmoc或Boc。
式II-1化合物可通过使式IV-1的氧肟酸盐衍生物(当A＝CH2时可自市场购得或在丙烷磷酸酐及有机碱(例如DIPEA)存在下自5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-甲酸(参见WO 06/032466)及N，O-二甲基羟基胺制备)与甲基溴化镁反应获得。可使式IV-2的酮与LiHDMS及PTT反应，得到式II-1的溴酮衍生物。该种衍生物亦可通过用LiBr打开式I-4的环氧化物、之后使用通用反应技术10氧化式IV-3的相应溴醇衍生物来获得。式II-2化合物可通过去除式IV-3化合物的保护基团、之后使用通用反应技术2用式G-CHO化合物还原胺化来获得。可使用通用反应技术1保护式IV-4的中间体，得到式IV-5的中间体，随后可使用通用反应技术4将其氧化成式II-2化合物。
本发明的具体实施方式阐述于以下实例中，该种实例用于更详细地阐释本发明而非以任何方式对本发明的范畴加以限制。
实例
制备A：(3R，6S)-[6-((2S)-环氧乙烷基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯：
A.i.(3R，6S)-{6-[(2R)-1，2-二羟基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
将(3R，6S)-(6-乙烯基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(如WO 2006/032466中所述制备；4.27g，18.79mmol)溶解于2-甲基-2-丙醇-水混合物(1∶1，190mL)中。添加AD-mix α(26.30g)并将混合物于室温下搅拌过夜。添加亚硫酸氢钠(28.18g)。轻轻倒出两层且用EA(2×150mL)将水层萃取两次。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并于低压下浓缩以得到黄色油状物。通过CC(DCM-MeOH 19∶1，随后9∶1)纯化残余物，得到白色固体状标题二醇(3.92g，80％产率)。获得呈非对映异构体的6-1混合物的化合物。
1H NMR(CDCl3)，主要非对映异构体δ：4.23(br.s，1H)；4.09(ddd，J＝2.4，5.1，10.5Hz，1H)；3.68-3.74(m，2H)；3.52-3.66(m，2H)；3.35(ddd，J＝2.4，5.1，11.4Hz，1H)；2.98(t，J＝10.8Hz，1H)；2.51(br.d，J＝6.0Hz，1H)；2.09-2.21(m，2H)；1.78(m，1H)；1.54(m，1H)；1.43(s，9H)；1.22-1.36(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：262.4[M+H+]。
A.ii.2，2-二甲基-丙酸(2R)-2-[(2S，5R)-(5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基]-2-羟基-乙基酯：
向存于DCM(75mL)中并冷却至0℃的中间体A.i(3.92g，15mmol)及DMAP(3.67g，30mmol)溶液中添加Piv-Cl(2.4mL，19.5mmol)。反应进行1h。使反应混合物分配在饱和NaHCO3(100mL)与EA(150mL)间。用EA(100mL)萃取水层。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA1∶1)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(3.68g，71％产率)。
MS(ESI，m/z)：346.1[M+H+]。
A.iii.2，2-二甲基-丙酸(2R)-2-[(2S，5R)-5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基]-2-甲烷磺酰基氧基-乙基酯：
向存于DCM(55mL)并冷却至0℃的中间体A.ii(3.68g，10.653mmol)溶液中添加TEA(3.00mL，2eq.)及MsCl(1.0mL，1.2eq.)。于0℃下搅拌反应1h。添加饱和NaHCO3(185mL)及DCM(185mL)。轻轻倒出两层并将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept 1∶1)纯化残余物，得到无色发泡体状标题化合物(4.23g，94％产率)。
MS(ESI，m/z)：424.3[M+H+]。
A.iv.(3R，6S)-[6-((2S)-环氧乙烷基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯：
向中间体A.iii(4.12g，9.73mmol)存于THF(50mL)的溶液中添加NaOMe(25wt％存于MeOH中的溶液，4.5mL)。于室温下搅拌混合物15min。使反应混合物分配在10％ NaHSO4(100mL)水溶液与EA(200mL)间。使有机层经Na2SO4干燥、过滤并于低压下浓缩、随后在HV下干燥以得到淡黄色固体状标题环氧化物(2.36g，quant.)。获得呈非对映异构体的6∶1混合物的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：4.22(br.s，1H)；4.11(m，1H)；3.60(br.s，1H)；2.92-3.11(m，3H)；2.78(m，1H)；2.64(m，1H)；2.11(m，1H)；1.54-1.78(m，2H)；1.43(s，9H)；1.27(q d，J＝4.2，12.3Hz，1H)。
MS(ESI，m/z)：244.3[M+H+]。
制备B：反式-[4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯：
B.i.(4-乙酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯：
向存于醚(200mL)中且冷却至0℃的[4-(甲氧基-甲基-胺甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(11g，38.4mmol)溶液中添加MeMgBr(3M存于醚中，32mL，96mmol)。于室温下搅拌混合物4h。小心添加10％NaHSO4水溶液(200mL)。轻轻倒出两层且用EA(100mL)萃取水层。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。通过CC(Hept-EA 2∶1)纯化残余物，得到白色固体状标题甲基酮(7.4g，80％产率)。
1H NMR(d6DMSO)δ：6.69(br.d，J＝7.2Hz，1H)；3.10(m，1H)；2.22(m，1H)；2.06(s，3H)；1.74-1.88(m，4H)；1.36(s，9H)；1.06-1.26(m，4H)。
B.ii.反式-[4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯：
向冷却至-78℃的LiHMD S溶液(1M存于THF中，55mL)中滴加TMSCl(33mL，260mmol)。5min后，滴加中间体B.i(5.7g，23.62mmol)存于THF(100mL)中的溶液。在快速升温至0℃之前，在此温度下搅拌混合物25min。10min后，一次性添加PTT(9.76g，25.95mmol)且在0℃下搅拌混合物35min。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(200mL)中并用EA(100mL)稀释。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。将残余物在EA-Hept中研磨、过滤并在HV下干燥以得到微黄色固体状标题化合物(5.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.36(br.s，1H)；4.12(s，1H)；3.92(s，1H)；3.38(br.s，1H)；2.63(m，1H)；2.04-2.16(m，2H)；1.88-2.00(m，2H)；1.41-1.50(m，2H)；1.43(s，9H)，1.08-1.22(m，2H)。
参考实例1：外消旋-6-(反式-{4-[1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
R 1.i.外消旋-{反式-4-[2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯：
向存于DMF(40mL)中的制备B的化合物(3.20g，10mmol)及7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(1.46g，7.5mmol)的混合物中添加K2CO3(2.07g，15mmol)。在75℃下加热混合物45min。在真空中蒸发溶剂并使残余物分配在水(100mL)与EA(200mL)间。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。对残余物进行层析(Hept-EA 1-1，随后4-1)以得到白色固体状标题化合物(1.7g，55％产率)。
1H NMR(d6DMSO)δ：7.86.(d，J＝9.3Hz，1H)；7.64(d，J＝8.7Hz，1H)；6.87(d d，J＝2.4，8.7Hz，1H)；6.75(d，J＝8.1Hz，1H)；6.64(d，J＝2.4Hz，1H)；6.41(d，J＝9.3Hz，1H)；5.31(s，2H)；3.82(s，3H)；3.19(br.s，1H)；2.64(m，1H)；2.00(m，2H)；1.88(m，2H)；1.18-1.41(m，4H)；1.39(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：415.2[M+H+]。
R1.ii.外消旋-{反式-4-[羟基-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁基酯：
向存于MeOH(30mL)及THF(3mL)中的中间体R1.i(1.7g，4.1mmol)混合物中添加NaBH4(0.775g，20mmol)。在相同温度下搅拌混合物1h。添加水(200mL)。在真空中去除挥发物。将残余物吸收至EA(200mL)中。轻轻倒出两层并将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。在HV下干燥残余物以得到微黄色发泡体状标题醇(1.7g，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：417.4[M+H+]。
R1.iii.外消旋-1-[反式-2-(4-氨基-环己基)-2-羟基-乙基]-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
在室温下将中间体R1.ii(1.7g，4.1mmol)存于TFA(10mL)及DCM(2mL)的溶液搅拌20min。在真空中去除溶剂且使残余物分配在饱和NaHCO3(20mL)与1MNaOH(20mL)间。用DCM-MeOH(9-1，5×150mL)萃取水层。将组合的有机层用盐水(20mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。在CC(含有1％v/v NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)后，获得微黄色发泡体状标题胺(0.92g，71％产率)。
1H NMR(CDCl3)
Figure BPA00001271949000351
7.65(d，J＝9.3Hz，1H)；7.49(d，J＝8.7Hz，1H)；6.84(d d，J＝2.4，8.7Hz，1H)；6.80(d，J＝2.4Hz，1H)；6.56(d，J＝9.3Hz，1H)；4.65(d d，J＝9.9，14.7Hz，1H)；4.12(d d，J＝2.1，14.7Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.86(交迭d dd，J＝2.4，5.7，9.9Hz，1H)；2.67(tt，J＝3.9，10.8Hz，1H)；1.88-2.10(m，5H)；1.64-1.09(m，7H)。
MS(ESI，m/z)：317.4[M+H+]。
R1.iv.反式-{4-[(1RS)-1-羟基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯：
向存于丙酮(10mL)及水(5mL)且冷却至0℃的中间体R1.iii(0.82g，2.6mmol)溶液中添加NaHCO3(0.435g，5.2mmol)及Cbz-Cl(0.45mL，3.12mmol)。在升温至室温之前在0℃下搅拌反应混合物1h。1h后，用水(100mL)稀释反应混合物，且过滤出固体。将固体用水彻底洗涤并吸收至EA(200mL)中。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥以得到白色固体状标题化合物(1.14g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：451.4[M+H+]。
R1.v.外消旋-甲磺酸反式-1-(4-苄氧基羰基氨基-环己基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基酯：
向中间体R1.iv(1.18g，2.64mmol)存于DCM(30mL)的溶液中添加TEA(0.735mL，5.28mmol)及MsCl(0.245mL，3.17mmol)。在相同温度下搅拌反应30min。使反应混合物分配在饱和NaHCO3(30mL)与DCM(100mL)间。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥，得到无色发泡体状标题甲磺酸酯(1.40g，quant.)。
MS(ESI，m/z)：529.3[M+H+]。
R1.vi.外消旋-{反式-4-[1-迭氮基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯：
向中间体R1.v(1.40g，2.64mmol)存于DMF(15mL)的溶液中添加NaN3(0.516g，7.94mmol)。将混合物加热至80℃持续2h。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。将固体过滤出并吸收至EA(300mL)中。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥以得到无色发泡体状标题迭氮化物(1.14g，91％产率)。
MS(ESI，m/z)：476.2[M+H+]。
R1.vii.外消旋-{反式-4-[1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯：
向中间体R1.vi(1.14g，2.41mmol)存于THF(12mL)及水(3mL)的溶液中添加PPh3(1.29g，4.85mmol)。在55℃下搅拌混合物8h。在冷却至室温后，蒸发溶剂至干燥且通过CC(含有1％v/v NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9∶1)直接纯化残余物，得到无色发泡体状标题化合物(0.950g，87％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.59(d，J＝9.3Hz，1H)；7.47(d，J＝9.0Hz，1H)；7.30-7.38(m，5H)；6.80-6.83(m，2H)；6.55(d，J＝9.3Hz，1H)；5.09(s，2H)；4.60(交迭br.s，1H)；4.56(dd，J＝9.9，14.1Hz，1H)；4.06(dd，J＝4.2，14.1Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.48(m，1H)；3.09(m，1H)；2.04-2.18(m，3H)；1.87(m，1H)；1.10-1.50(m，7H)。
MS(ESI，m/z)：450.3[M+H+]。
R1.viii.反式-{4-[(1RS)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯：
向中间体R1.vii(0.95g，2.11mmol)存于DCM(10mL)的溶液中添加Boc2O(0.7g，3.2mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并将残余物在Hept及DIPE中研磨以得到白色固体状标题化合物(1.2g，quant.)。
MS(ESI，m/z)：550.2[M+H+]。
R1.ix.外消旋-[反式-1-(4-氨基-环己基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：
向中间体R1.viii(1.2g，2.11mmol)存于EA(20mL)的溶液中添加20％Pd(OH)2/C(润湿的，0.6g)。在氢氛围下将反应混合物搅拌3h。通过过滤移出催化剂且将滤液浓缩至干燥。通过CC(含有1％ v/v NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9∶1)纯化残余物以得到白色发泡体状标题胺(0.7g，77％产率)。
MS(ESI，m/z)：416.3[M+H+]。
R1.x.外消旋-(2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-1-反式-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：
向中间体R1.ix(0.2g，0.481mmol)存于DCE(9mL)及MeOH(3mL)中的溶液中添加3
Figure BPA00001271949000381
分子筛(2.0g)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(根据WO 02/056882制备；0.098g，1.05eq.)。将混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却后，添加NaBH4(0.16g)。反应进行45min。用DCM-MeOH(9-1，100mL)稀释反应混合物。过滤出固体并用DCM(50mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。在CC(含有1％ v/v NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)后，获得灰棕色固体状标题化合物(0.28g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：594.2[M+H+]。
R1.xi.外消旋-6-(反式-{4-[1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环乙基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
自中间体R1.x(0.280g，0.47mmol)开始，使用步骤R1.iii的程序获得灰棕色固体状标题化合物(0.2g，86％产率)。将粗制品在醚中研磨。
1H NMR(d6DMSO)δ：10.82(br.s，1H)；7.79(d，J＝9.3Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8H z，1H)；7.60(d，J＝8.4Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；6.93(d，J＝2.1H z，1H)；6.86(d d，J＝2.1，8.4Hz，1H)；6.39(d，J＝9.3H z，1H)；4.18(br.d，J＝6.3Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.71(s，2H)；3.50(s，2H)；2.89(m，1H)；2.29(m，1H)；1.84-2.00(m，3H)；1.50-1.80(m，3H)；0.93-1.30(m，6H)。
MS(ESI，m/z)：494.2[M+H+]。
参考实例2：外消旋-6-(反式-{4-[1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
自中间体R1.ix(0.2g，0.481mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(根据WO 02/056882制备；0.095g，1.1eq.)开始，依次使用参考实例1的步骤R1.x及R1.iii(还原胺化，79％产率；Boc去保护，88％产率)的程序获得白色固体状标题化合物(0.160g)。若需要，通过CC使用含有1％ v/v NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9∶1作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：7.79(d，J＝9.3H z，1H)；7.61(d，J＝8.7Hz，1H)；7.27(d，J＝7.8Hz，1H)；7.00(d，J＝7.8Hz，1H)；6.93(d，J＝2.4Hz，1H)；6.86(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)；6.39(d，J＝9.3Hz，1H)；4.58(s，2H)；4.18(br.d，J＝6.3Hz，2H)；3.85(s，3H)；3.68(s，2H)；2.89(m，1H)；2.29(m，1H)；1.84-2.00(m，3H)；1.50-1.80(m，3H)；0.91-1.30(m，6H)。
MS(ESI，m/z)：478.2[M+H+]。
实例1：6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
方法A：
可使用手性HPLC分离参考实例1的化合物，得到标题化合物。
方法B：
1.B.i.反式-(4-乙烯基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯：
在室温下于氮气下向溴化甲基三苯基鏻(43.85g，122.7mmol)存于THF(145mL)中的白色悬浮液中一次性添加tBuOK(13.78g，122.7mmol)。在室温下搅拌所形成悬浮液1h且添加反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(13.95g，61.37mmol)存于THF(40mL)的溶液。在室温下搅拌混合物30min。添加10％ NaHSO4溶液(240mL)且用EA(500mL)稀释混合物。轻轻倒出两层且将水层用EA(250mL)萃取一次。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。快速过滤残余物(EA-Hept 1-2)以得到白色固体状标题化合物(13.58g)。
MS(ESI，m/z)：226.2[M+H+]。
1.B.ii.[4-((2R)-1，2-二羟基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯：
向中间体1.B.i(21.65g，96.08mmol)存于2-甲基-2-丙醇(480mL)及水(480mL)的混合物中添加铁氰化钾(94.9g)、碳酸钾(39.9g)、(DHQD)2Pyr(0.847g)及K2OsO2(OH)2(0.354g)。在0℃下搅拌混合物30h。随后用亚硫酸氢钠(144g)小心中止反应。随后轻轻倒出两层且将水层用EA(400mL)萃取一次。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过CC(DCM-MeOH 9-1)纯化所形成油状物以得到黄色固体状标题化合物(23.02g，92％产率)。
MS(ESI，m/z)：260.2[M+H+]。
1.B.iii.反式-[4-((2S)-环氧乙烷基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯：
向中间体1.B.ii(23.02g，88.762mmol)存于DCM(240mL)的溶液中先后添加TsOH(0.795g，0.05eq.)及原乙酸三甲基酯(16.1mL，1.3eq.)。反应在室温下进行30min。在低压下去除溶剂且在HV下进一步干燥残余物10min。将残余物吸收至DCM(120mL)及MeOH(0.03m L)中并添加TMSCl(16.0mL，1.4eq.)。随后在室温下搅拌反应混合物1h。添加饱和NaHCO3水溶液(250mL)并分离两层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物吸收至MeOH(150mL)中并添加NaOMe(25％wt存于MeOH中，40.5mL)。反应在室温下进行1h。用DCM(300mL)及10％ NaHSO4溶液(120mL)稀释反应混合物。用DCM-MeOH 9-1(3×150mL)将水层萃取3次。将组合的有机层用盐水(200mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到黄色油状物。对残余物进行层析(EA/Hept 2∶1)以得到白色固体状标题化合物(17.35g)。
MS(ESI，m/z)：260.2[M+H+]。
1.B.iv.1-[(2R)-2-(4-氨基-环己基)-2-迭氮基-乙基]-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
自中间体1.B.iii(1.3g，5.38mmol)及7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(0.97g，5.51mmol)开始，使用实例3的步骤3.i(环氧化物打开，50％产率)、3.ii(甲磺酸酯形成，98％产率)、3.iii(迭氮化物形成，72％产率)及3.iv(Boc去除，100％产率)中所述程序制备微黄色发泡体状标题化合物(0.396g)。若需要，通过使用适当洗脱液的层析纯化粗反应混合物。
MS(ESI，m/z)：342.4[M+H+]。
1.B.v.6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
自中间体1.B.iv(0.090g，0.262mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.051g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，82％产率)及实例3的步骤3.vi(Staudinger还原，98％产率)的程序获得米色发泡体状标题化合物(0.094g)。通过CC使用含有10％NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
MS(ESI，m/z)：494.3[M+H+]。
实例2：6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
方法A：
可使用手性HPLC分离参考实例2的化合物，得到标题化合物。
方法B：
自中间体1.B.iv(0.100g，0.293mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.053g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，75％产率)及实例3的步骤3.vi(Staudinger还原，98％产率)的程序获得白色固体状标题化合物(0.089g)。通过CC使用含有10％ NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
MS(ESI，m/z)：478.0[M+H+]。
实例3：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
3.i.{6-[1-羟基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
向制备A化合物(1.040g，4.275mmol)存于DMF(5.5mL)的溶液中添加7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(0.824g，1.1eq.)存于DMF(11mL)及Cs2CO3(2.78g，2eq.)的悬浮液。在80℃下搅拌反应混合物5h。在低压下去除溶剂，随后使残余物分配在水(100mL)与EA(100mL)间。再用EA(100mL)萃取一次水层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过CC(EA-Hept 4-1)纯化残余物以得到黄色发泡体状标题化合物(0.784g，44％产率)。
MS(ESI，m/z)：419.3[M+H+]。
3.ii.甲烷磺酸(1S)-1-((2S，5R)-5-叔丁氧基羰基氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基酯：
向冷却至0℃的中间体3.i(0.770g，1.840mmol)存于DCM(10mL)的溶液中添加TEA(0.52mL，2eq.)及Ms-Cl(0.18m L，1.2eq.)。将反应在0℃下搅拌1h。添加饱和NaHCO3(30mL)及DCM(30mL)。轻轻倒出两层并使有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept 2∶1)纯化残余物以得到白色固体状标题化合物(0.545g，60％产率)。获得呈非对映异构体的6∶1混合物的化合物。
1H NMR(CDCl3)，主要非对映异构体δ：7.62(d，J＝9.3Hz，1H)；7.45(d，J＝8.7H z，1H)；7.04(d，J＝2.1Hz，1H)；6.83(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)；6.51(d，J＝9.3Hz，1H)；5.04(m，1H)；4.75(m，1H)；4.50(m，1H)；4.14-4.28(m，2H)；3.91(s，3H)；3.51(m，1H)；3.46(dd，J＝5.1，12.6H z，1H)；3.04(t，J＝10.5Hz，1H)；2.76(s，3H)；2.17(m，1H)；1.71-1.90(m，2H)；1.44(s，9H)；1.31(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：497.4[M+H+]。
3.iii.{(3R，6S)-6-[(1S)-1-迭氮基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
在80℃下将中间体3.ii及其非对映异构体的6∶1混合物(0.545g，1.091mmol)及NaN3(0.192g，2.7eq.)加热45min。在HV下去除溶剂并使残余物分配在水(70mL)与EA(80mL)间。用EA(70mL)将水层萃取一次。将组合的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。通过CC(EA-Hept 2∶1)纯化残余物以得到白色发泡体状标题迭氮化物(0.484g，100％产率)。获得呈非对映异构体的6∶1混合物的化合物。
1H NMR(CDCl3)主要非对映异构体δ：7.63(d，J＝9.3Hz，1H)；7.46(d，J＝8.7Hz，1H)；7.07(d，J＝2.4Hz，1H)；6.83(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)；6.52(d，J＝9.3Hz，1H)；4.53(dd，J＝7.8，14.1Hz，1H)；4.43(dd，J＝5.1，14.1Hz，1H)；4.16-4.24(m，2H)；3.91(s，3H)；3.84(m，1H)；3.67(m，1H)；3.42(m，1H)；2.97(t，J＝10.5Hz，1H)；2.17(m，1H)；1.74-1.92(m，2H)；1.44(s，9H)；1.31(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：444.0[M+H+]。
3.iv.1-[(2S)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-迭氮基-乙基]-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
自中间体3.iii及其非对映异构体的6∶1混合物(0.265g，0.6mmol)开始，使用参考实例1的步骤R1.iii的程序获得微黄色发泡体状标题胺(0.202g，98％产率)。粗制品未进一步纯化即继续使用。
MS(ESI，m/z)：344.5[M+H+]。
3.v.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-迭氮基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
自步骤3.iv下获得的粗制品(0.110g，0.173mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.057g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x的程序获得白色固体状标题化合物(0.138g，85％产率)。通过CC(含有0.7％ v/v NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：11.13(s，1H)；7.83(d，J＝9.6Hz，1H)；7.63(d，J＝8.1Hz，1H)；7.28(d，J＝8.7Hz，1H)；6.98-7.01(m，2H)；6.89(d d，J＝2.1，8.7Hz，1H)；6.41(d，J＝9.6Hz，1H)；4.63(交迭m，1H)；4.59(s，3H)；4.27(dd，J＝5.1，15.0Hz，1H)；4.02(m，1H)；3.86(s，3H)；3.67-3.75(m，3H)；3.47(m，1H)；2.96(t，J＝10.5H z，1H)；1.99-2.09(m，2H)；1.74(m，1H)；1.51(m，1H)；1.22(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：506.4[M+H+]。
3.vi.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
向中间体3.v(0.130g，0.257mmol)存于THF(4mL)的溶液中添加PPh3(0.136g，2eq.)。在60℃将混合物加热50min，随后添加水(1.2mL)。3h后，将反应混合物冷却至室温且在真空中去除溶剂。通过CC(含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93∶7)纯化残余物以得到米色固体状标题化合物(0.105g，85％产率)。
1H NMR(d6DMSO)δ：7.78(d，J＝9.3H z，1H)；7.59(d，J＝8.7Hz，1H)；7.27(d，J＝8.1Hz，1H)；7.06(d，J＝2.1Hz，1H)；6.99(d，J＝8.1Hz，1H)；6.85(d d，J＝2.1，8.7Hz，1H)；6.38(d，J＝9.3Hz，1H)；4.58(s，2H)；4.30(m，1H)；4.02-4.12(m，2H)；3.97(m，1H)；3.83(s，3H)；3.68(d d，AB sy st.J＝14.7Hz，2H)；3.15(d，J＝4.8Hz，1H)；3.06(m，1H)；2.97(m，1H)；2.90(t，J＝10.5H z，1H)；1.98(m，1H)；1.91(br.s，1H)；1.50-1.64(m，2H)；1.51(br.s，1H)；1.16(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：480.3[M+H+]。
实例4：1-((2S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
自中间体3.iv(0.100g，0.291mmol)及(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.049g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.iv(还原胺化，60％产率)及实例3的步骤3.vi(Staudinger还原，25％产率)的程序获得微黄色发泡体状标题化合物(0.021g)。通过C C使用含有10％NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：7.78(d，J＝9.3Hz，1H)；7.59(d，J＝8.7Hz，1H)；7.44(m，1H)；7.22(m，1H)；7.04-7.11(m，2H)；6.85(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)；6.58(d，J＝16.2Hz，1H)；6.46(td，J＝5.4，16.2Hz，1H)；6.39(d，J＝9.3Hz，1H)；4.31(d d，J＝8.1，13.8Hz，1H)；3.98-4.11(m，2H)；3.83(s，3H)；3.36(br.t，J＝5.4Hz，2H)；3.07(m，1H)；2.99(m，1H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.02(m，1H)；1.48-1.68(m，5H)；1.22-1.08(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：470.3[M+H+]。
实例5：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
自中间体3.iv.(0.090g，0.262mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.051g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，83％产率)及实例3的步骤3.vi(Staudinger还原，91％产率)的程序获得微黄色发泡体状标题化合物(0.094g)。通过CC使用含有10％ NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：10.81(s，1H)；7.78(d，J＝9.3Hz，1H)；7.71(d，J＝8.1Hz，1H)；7.60(d，J＝8.7Hz，1H)；7.06(d，J＝8.1Hz，1H)；7.05(d，J＝2.1Hz，1H)；6.85(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)；6.38(d，J＝9.3Hz，1H)；4.30(m，1H)；4.07(m，1H)；3.97(m，1H)；3.83(s，3H)；3.71(dd，AB syst.，J＝17.1Hz，
Figure BPA00001271949000471
2H)；3.50(s，2H)；3.07(m，1H)；2.98(m，1H)；2.90(t，J＝10.5Hz，1H)；2.01(m+交迭br.s，2H)；1.41-1.60(m，4H)；1.10-1.25(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：496.4[M+H+]。
实例6：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
6.i.{(3R，6S)-6-[(1S)-1-羟基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
自7-甲氧基-1H-[1，5]萘啶-2-酮(根据WO 2007/138974制备，2.0g，11.3mmol)及制备A的化合物(2.50g，10.27mmol)开始，使用实例3的步骤3.i所述程序获得无色发泡体状标题化合物(1.82g，42％产率)。通过CC(DCM-MeOH 97∶3)纯化粗制品。获得呈非对映异构体的6∶1混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)：420.1[M+H+]。
6.ii.1-[(2S)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-迭氮基-乙基]-7-甲氧基-1H-[1，5]萘啶-2-酮：
自中间体6.i(1.6g，3.81mmol)开始，依次使用实例3的步骤3.ii(甲磺酸酯形成，72％产率)、3.iii(迭氮化物形成，81％产率)及3.iv(Boc去保护，92％产率)中所报告的程序获得微黄色稠油状物的标题迭氮化物(0.694g，2.01mmol)。若需要，通过CC使用适宜洗脱液纯化粗反应混合物。获得呈非对映异构体的8∶1混合物的化合物。
(MS(ESI，m/z)：345.3[M+H+]。
6.iii.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
自中间体6.ii(0.1g，0.29mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.057g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，92％产率)及实例3的步骤3.vi(迭氮化物还原，77％产率)中所报告的程序获得微黄色发泡体状标题化合物(0.099g)。通过CC使用含有10％ NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：10.81(s，1H)；8.24(d，J＝2.1Hz，1H)；7.82(d，J＝9.9Hz，1H)；7.70(d，J＝8.1Hz，1H)；7.47(d，J＝2.1Hz，1H)；7.05(d，J＝8.1Hz，1H)；6.62(d，J＝9.9Hz，1H)；4.25(m，1H)；4.09(m，1H)；3.95(交迭m，1H)；3.91(s，3H)；3.69(dd，AB syst.，J＝15.0Hz，
Figure BPA00001271949000481
2H)；3.50(s，2H)；3.05(m，1H)；2.95(m，1H)；2.86(t，J＝10.5Hz，1H)；2.01(br.s+交迭m，2H)；1.48-1.58(m，3H)；1.42(br.s，1H)；1.08-1.24(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：497.4[M+H+]。
实例7：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
自中间体6.ii(0.1g，0.29mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.051g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，83％产率)及实例3的步骤3.vi(迭氮化物还原，69％产率)中所报告的程序获得白色发泡体状标题化合物(0.079g)。通过CC使用含有10％ NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：8.24(d，J＝2.4Hz，1H)；7.83(d，J＝9.6Hz，1H)；7.48(d，J＝2.4Hz，1H)；7.28(d，J＝8.1Hz，1H)；6.98(d，J＝8.1Hz，1H)；6.64(d，J＝9.9Hz，1H)；4.59(s，2H)；4.26(d d，J＝8.1，14.4Hz，1H)；4.09(dd，J＝5.7，14.4Hz，1H)；3.96(交迭m，1H)；3.92(s，3H)；3.67(dd，AB syst.，J＝14.7Hz，
Figure BPA00001271949000491
2H)；3.05(m，1H)；2.95(m，1H)；2.86(t，J＝10.8Hz，1H)；2.00(m，1H)；1.91(m，1H)；1.48-1.58(m，3H)；1.44(br.s，1H)；1.08-1.24(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：481.4[M+H+]。
实例8：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
自中间体6.ii(0.1g，0.29mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(可自商品购得；0.051g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，59％产率)及实例3的步骤3.vi(迭氮化物还原，62％产率)中所报告的程序获得微黄色发泡体状标题化合物(0.050g)。通过CC使用含有10％ NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
MS(ESI，m/z)：480.4[M+H+]。
实例9：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹噁啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
自(3R，6S)-[6-((2S)-环氧乙烷基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.50g，2.05mmol)及7-甲氧基-1H-喹噁啉-2-酮(根据WO 2006/134378制备；0.4g，1.1eq.)开始，使用实例6中所报告的合成顺序获得黄色固体状标题化合物(0.007g)。若需要，通过C C使用适当洗脱液纯化粗制品。
MS(ESI，m/z)：497.2[M+H+]。
实例10：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：
10.i.7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
向7-氯-1H-[1，8]萘啶-2-酮(按J.Org.Chem.(1990)，55，4744中所述制备；5.36g，29.68mmol)存于MeOH(98mL)的溶液中添加甲醇钠(25wt％存于MeOH中，161mL)。在回流下将所形成溶液搅拌15h。在真空中去除溶剂。添加水(100mL)及EA(80mL)。分离各相且用E A(8×80mL)萃取水层。将组合的有机层用盐水(50mL)洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在低压下蒸发。获得灰棕色固体状标题化合物(5.22g，100％产率)。
1H NMR(d6DMSO)δ：11.96(s，1H)；7.96(d，J＝8.5Hz，1H)；7.81(d，J＝9.4Hz，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；6.34(d，J＝9.4Hz，1H)；3.90(s，3H)。
10.ii.1-[(2S)-2-((2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-迭氮基-乙基]-7-甲氧基-1H-[1，5]萘啶-2-酮：
自中间体10.i(1.06g，6mmol)及制备A的化合物(1.46g，6mmol)开始，依次使用实例3的步骤3.i(环氧化物打开，84％产率)、3.ii(甲磺酸酯形成，100％产率)、3.iii(迭氮化物形成，67％产率)及3.iv(Boc去保护，100％产率)中所报告的程序获得无色发泡体状标题化合物(0.478g)。若需要，通过CC使用适宜洗脱液纯化粗反应混合物。获得呈非对映异构体的8∶1混合物的化合物。
MS(ESI，m/z)：345.3[M+H+]。
10.iii.6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b ][1，4]噻嗪-3-酮：
自中间体10.ii(0.09g，0.252mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.050g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，81％产率)及实例3的步骤3.vi(迭氮化物还原，89％产率)中所报告的程序获得白色发泡体状标题化合物(0.084g)。通过CC使用含有10％ NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ：10.82(s，1H)；8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；7.71(d，J＝7.9Hz，1H)；7.07(d，J＝7.9Hz，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.46(d，J＝9.4Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.8，12.6Hz，1H)；4.30(dd，J＝4.7，12.6Hz，1H)；3.96(交迭m，1H)；3.93(s，3H)；3.71(dd，AB syst.，J＝15.0Hz，
Figure BPA00001271949000511
2H)；3.50(s，2H)；3.05-3.15(m，2H)；2.92(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(交迭m，1H)；2.01(br.s+交迭m，2H)；1.49-1.59(m，2H)；1.42(br.s，1H)；1.11-1.24(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：497.2[M+H+]。
实例11：6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
自中间体10.ii(0.09g，0.252mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.047g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，88％产率)及实例3的步骤3.vi(迭氮化物还原，96％产率)中所报告的程序获得白色发泡体状标题化合物(0.096g)。通过CC使用含有10％NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ(无可互换Hs)：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；7.28(d，J＝7.9Hz，1H)；6.99(d，J＝7.9Hz，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.46(d，J＝9.4Hz，1H)，4.59(s，2H)；4.51(dd，J＝9.1，12.6Hz，1H)；4.29(d d，J＝5.0，12.6Hz，1H)；3.95(交迭m，1H)；3.93(s，3H)；3.71(dd，AB syst.，J＝15.0Hz，
Figure BPA00001271949000521
Figure BPA00001271949000522
2H)；3.05-3.15(m，2H)；2.91(t，J＝10.5Hz，1H)；2.43(交迭m，1H)；2.01(m，1H)；1.49-1.59(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：481.2[M+H+]。
实例12：1-((1S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁嗪并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮：
自中间体10.ii(0.100g，0.290mmol)及2，3-二氢-[1，4]二噁嗪并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(0.048g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，58％产率)及实例3的步骤3.vi(迭氮化物还原，90％产率)中所报告的程序获得白色发泡体状标题化合物(0.096g)。通过CC使用含有10％NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
1H NMR(d6DMSO)δ(无可互换Hs)：8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；7.98(s，1H)；7.82(d，J＝9.4Hz，1H)；6.91(s，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.46(d，J＝9.4Hz，1H)；4.50(dd，J＝8.8，12.3Hz，1H)；4.24-4.34(m，5H)；3.94(交迭m，1H)；3.93(s，3H)；3.68(dd，AB syst.，J＝15.0Hz，
Figure BPA00001271949000531
2H)；3.04-3.14(m，2H)；2.90(t，J＝10.3Hz，1H)；2.41(交迭m，1H)；1.97(m，1H)；1.47-1.57(m，2H)；1.19(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：468.2[M+H+]。
实例13：1-((1R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
自中间体1.B.iv(0.2g，0.58mmol)及(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.098g，1eq.)开始，使用参考实例1的步骤R1.x(还原胺化，81％产率)及实例3的步骤3.vi(Staudinger还原，80％产率)的程序获得微黄色发泡体状标题化合物(0.180g)。通过CC使用含有10％NH4OH水溶液的DCM-MeOH梯度作为洗脱液纯化粗制品。
MS(ESI，m/z)：468.3[M+H+]。
本发明化合物的药理性质
体外测定
实验方法：
该种测定已根据“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova，PA，USA，1997”中所给出的阐述来实施。最小抑制浓度(MIC；mg/l)为在经阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(BBL)中通过根据NCCLS准则(National Committee for Clinical Laboratory Standards Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)的微量稀释法测定。测试培养基的pH为7.2-7.3。
结果：
测试所有实例化合物对若干革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌(例如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、黏膜炎莫拉菌、鲍氏不动杆菌、大肠埃希杆菌或绿脓杆菌)的抵抗性。
下表中给出典型抗细菌测试结果(MIC，以mg/l表示)。
Figure BPA00001271949000551

Claims (15)

1.一种式I的化合物：
Figure FPA00001271948900011
其中
R1代表烷氧基或卤素；
U、V及W各自代表CH，或U、V及W中的一个代表N且其它各自代表CH；
A代表CH2或O；
G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素单取代或二取代的苯基，或G为下式之一的基团：
Figure FPA00001271948900012
其中Z代表CH或N，Q代表O或S且K代表O或S；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1的式I化合物，其中U代表CH，G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素单取代或二取代的苯基，或G为下式的基团：
Figure FPA00001271948900021
其中Z代表CH或N且Q代表O或S；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1的式I化合物，其中：
U、V及W各自代表CH，或U及W各自代表CH且V代表N，或U及V各自代表CH且W代表N，或者亦可U代表N且V及W各自代表CH；且
R1为甲氧基或乙氧基；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1的式I化合物，其亦为式ICE的化合物
Figure FPA00001271948900022
其中
R1代表烷氧基或氟；
U、V及W各自代表CH，或U代表CH，V及W中的一个代表N且另一个代表CH，或者亦可U代表N且V及W各自代表CH；
A代表CH2或O；
G为CH＝CH-E，其中E代表经卤素二取代的苯基，或G为下式之一的基团：
Figure FPA00001271948900031
其中Z代表CH或N及Q代表O或S；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R1代表甲氧基；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中A代表CH2；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中A代表O；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中G为下式的基团：
Figure FPA00001271948900032
其中Z代表CH或N及Q代表O或S；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至7中任一项的式I化合物，其中G代表3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2，3-二氢-[1，4]二噁嗪并[2，3-c]吡啶-7-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1的式I化合物，其选自如下：
6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
1-((2S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹噁啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，8]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
1-((1S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4]二噁嗪并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；
1-((1R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；或该化合物的盐。
11.如权利要求1的式I化合物，其选自如下：
6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-(反式-{4-[(1R)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
1-((2S)-2-氨基-2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及
6-({(3R，6S)-6-[(1S)-1-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹噁啉-1-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用作药剂。
13.一种药物组合物，其含有作为有效成份的如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
14.如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。
15.如权利要求1至11中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
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