JP2011522033A - 抗菌剤としての[4−(1−アミノ−エチル)−シクロヘキシル]−メチル−アミン及び[6−(1−アミノ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−メチル−アミン誘導体 - Google Patents
抗菌剤としての[4−(1−アミノ−エチル)−シクロヘキシル]−メチル−アミン及び[6−(1−アミノ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−メチル−アミン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;
−P.aeruginosaは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
Z3、Z6及びZ7はC又はNであるが、ただし、Z3、Z6又はZ7がNである場合には、R2a、R2c又はR2dは存在せず;
R2a、R2b、R2c及びR2dは、それぞれ独立に、(特に)H、フルオロ、クロロ又は(C1−C6)アルコキシを表してもよく;
「−−−−」は結合であるか、又は存在せず;
「−−−−」が結合である場合は、ZはCH若しくはNであり、又は「−−−−」が存在しない場合には、ZはO又はNHであり;
U1はCRaRb−CRcRdを表してもよく、式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立に、H又は(C1−C6)アルキルを表してもよく;
Mは、特に基、
U2は、特にNH−CH2を表してもよく;
Rは、特に、アリール又はヘテロアリールであって、炭素上で任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表してもよく;そして
L、U1、M、U2及びRのいずれもが、炭素上にて、(特に)ハロ、オキソ又はアミノから選択される1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよい。
i) 本発明は、第一に、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、アルコキシ又はハロゲンを表し;
U、V及びWは、それぞれCHを表すか、又は、U、V及びWの1つはNを表し、かつ他は、それぞれCHを表し;
Aは、CH2又はOを表し;
GはCH=CH−Eであり、式中、Eは、1又は2個のハロゲン(特に、フッ素)で置換されたフェニル基を表すか、又は、Gは、下式
R1は、アルコキシ又はフッ素(特にアルコキシ、そしてとりわけメトキシ)を表し;
U、V及びWは、それぞれCHを表すか、又はUはCHを表し、V及びWの一方はNを表し、かつ他方はCHを表すか、又はUはNを表し、かつV及びWは、それぞれCHを表し;
Aは、CH2又はOを表し;
GはCH=CH−E(式中、Eは、2個のハロゲンにより置換された(特に、2個のフッ素により置換された)フェニル基を表す。)であるか、又はGは、下式
6−(trans−{4−[(1R)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−(trans−{4−[(1R)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
1−((2S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
1−((1S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((1R)−2−アミノ−2−{4−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−シクロヘキシル}−エチル)−7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン;
並びにその塩(特に薬学的に許容される塩)。この場合において、最初の9化合物及びそれらの塩(特に薬学的に許容される塩)が、特定の副態様を構成する。
ヒトと同様、細菌感染症は、式Iの化合物(又はこれらの薬学的に許容される塩)を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水性
br. 広域
Boc tert−ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
(DHQD)2PYR ヒドロキニジン 2,5−ジフェニル−4,6−
ピリミジンジイル ジエーテル
DIAD ジイソブチルアゾジカルボキシレート
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
エーテル ジエチルエーテル
Et エチル
EtOH エタノール
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Hex ヘキサン
Hept ヘプタン
HV 高真空条件
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
NMO N−メチルモルホリン N−オキシド
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Pd(OH)2/C 炭素上水酸化パラジウム
Ph フェニル
Piv ピバロイル
PTT フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
Pyr ピリジン
quant. 定量的
rac. ラセミ
rt 室温
sat. 飽和した
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCl トリメチルシリルクロリド
Ts パラ−トルエンスルホニル
wt% 重量%
%v/v 体積%
一般的反応技術1:アミン保護:
アミンは、通常、Alloc、Cbz、Boc又はFmocのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−tert−ブチル又はFmoc−Clと反応させることにより得られる。これらはまた、Na2CO3又はTEA等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、N−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、N−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びNaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3等のボロヒドリド試薬の存在下、EtOH等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Protecting groups in Organic Synthesis、3rdEd(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版社:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4又はNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はMeOH−DCE等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBHCN3,又はNaBH(OAc)3で、又はPd/C等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃と110℃の間、好ましくは0℃と60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。アンモニアの特定の場合には、酢酸アンモニウムを代用物として用いることができ、この場合、好ましい還元剤はNaBH3CNである。
O.Mitsunobuにより、Synthesis(1981)、1中で概説されているように、アルコールを、フタルイミド、DPPA、又は(酸性媒体中NaN3から生成する)アジ化水素等の異なる求核試薬と、PPh3及びDEAD又はDIADの存在下、THF、DMF、DCM又は1,2−DME等の溶媒中で、−20℃と60℃の間にて、反応させる。
アルコールは、それぞれ、Swern(D.Swernら、J.Org.Chem.(1978)、43、2480−2482を見よ。)、Dess Martin(D.B.Dess及びJ.C.Martin、J.Org.Chem.(1983)、48、4155を見よ。)又はLey(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて。Synthesis(1994)、7、639−66を見よ。)条件下での酸化を通じて、それらの対応するアルデヒド又はケトンに変換することができる。
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により、脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。Fmoc基は、DMF等の溶媒中、ピペリジン又はモルフォリン等の有機塩基での処理により除かれる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版社:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アルデヒド又はケトンは、Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations、2nd Ed.、Wiley、New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section Alcohols and phenols;p.1075〜1110においてLarock、R.C.により概説されているように、種々の還元剤を用いて、それらの対応するアルコールに還元することができる。これらの中で、LiAlH4及びNaBH4が最も好ましい。
アルコールを、TEA等の塩基の存在下、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中、−30℃と+50℃の間にて、MsCl、TfCl又はTsClと反応させる。トリフルオロメタンスルフォネート又はメタンスルフォネートの場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。これらのスルフォネートは、アセトン中、+40℃と+80℃の間にて、NaIと反応させることができ、対応するヨウ化誘導体を与える。
アジドは、MeOH又はEA等の溶媒中、Pd/C等の貴金属触媒上で水素化される。MeOH中SnCl2又はAcOH中Zn等の他の還元剤を用いることもできる。J.Med.Chem.(1993)、36、2558−68に記載されているように、還元は、水の存在下、PPh3を用いて行うこともできる。
アセトン−水又はDCM−水混合物等の水性溶媒中での、NMO等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる(Cha、J.K.Chem.Rev.(1995)、95、1761−1795を見よ。)。キラルなcis−ジオールは、Chem.Rev.(1994)、94、2483に記載されているように、水/2−メチル−2プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、AD−mixα又はAD−mixβを用いることにより得られる。誘導の感度は、AD混合物中に含まれるキラル・リガンド、AD−mixα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はAD−mixβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
式II及びIVの化合物は、下記のスキーム1に記載の通りに製造することができる。
R1がMeOである式I−3の化合物は、購入可能であるか(U=W=CH)、又は、文献に従って製造することができる(U=CH、W=N:WO2008/009700;U=N、W=CH:J.Heterocyclic Chem.(1986)、23(2)、501−504;U=V=N:WO2006/134378)。
A.i.(3R、6S)−{6−[(2R)−1,2−ジヒドロキシ−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
(3R,6S)−(6−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(WO2006/032466に記載の通りに製造;4.27g、18.79mmol)を、2−メチル−2−プロパノール−水混合物(1:1、190mL)中に溶解した。AD−mix α(登録商標)(26.30g)を添加し、そして混合物をrtにて一晩攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(28.18g)を添加した。2層をデカントし、そして水層をEA(2x150mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水(brine)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をCC(DCM−MeOH、19:1、次いで9:1)で精製して、表題のジオールを白色の固体(3.92g、収率80%)として得た。化合物を、ジアステレオマーの6−1混合物として得た。1H NMR(CDCl3)、主たるジアステレオマー δ:4.23(br. s、1H);4.09(ddd、J=2.4、5.1、10.5Hz、1H);3.68−3.74(m、2H);3.52−3.66(m、2H);3.35(ddd、J=2.4、5.1、11.4Hz、1H);2.98(t、J=10.8Hz、1H);2.51(br. d、J=6.0Hz、1H);2.09−2.21(m、2H);1.78(m、1H);1.54(m、1H);1.43(s、9H);1.22−1.36(m、1H)。MS(ESI、m/z):262.4[M+H+]。
中間体A.i(3.92g、15mmol)とDMAP(3.67g、30mmol)の、DCM(75mL)中の、0℃に冷却した溶液に、Piv−Cl(2.4mL、19.5mmol)を添加した。反応を1h進行させた。反応混合物を、sat.NaHCO3(100mL)とEA(150mL)の間で分画した。水層をEA(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA、1:1)で精製して、表題化合物を白色の固体(3.68g、収率71%)として得た。MS(ESI、m/z):346.1[M+H+]。
中間体A.ii(3.68g、10.653mmol)の、DCM(55mL)中の0℃に冷却した溶液に、TEA(3.00mL、2eq.)とMsCl(1.0mL、1.2eq.)を添加した。反応液を0℃にて1h攪拌した。Sat.NaHCO3(185mL)とDCM(185mL)を添加した。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept、1:1)で精製して、表題化合物を無色のフォーム(4.23g、収率94%)として得た。MS(ESI、m/z):424.3[M+H+]。
中間体A.iii(4.12g、9.73mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、NaOMe(MeOH中の25wt%溶液、4.5mL)を添加した。混合物をrtにて15min攪拌した。反応混合物を、10% aq.NaHSO4(100mL)とEA(200mL)の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、次いで、HV下で乾燥して、表題エポキシドを薄黄色の固体(2.36g、quant.)として得た。化合物を、ジアステレオマーの6:1混合物として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.22(br. s、1H);4.11(m、1H);3.60(br. s、1H);2.92−3.11(m、3H);2.78(m、1H);2.64(m、1H);2.11(m、1H);1.54−1.78(m、2H);1.43(s、9H);1.27(qd、J=4.2、12.3Hz、1H)。MS(ESI、m/z):244.3[M+H+]。
B.i. (4−アセチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
[4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(11g、38.4mmol)の、エーテル(200mL)中の0℃に冷却した溶液に、MeMgBr(エーテル中3M、32mL、96mmol)を添加した。混合物をrtにて4h攪拌した。10% aq.NaHSO4(200mL)を注意深く添加した。2層をデカントし、そして水層をEA(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA、2:1)で精製して、表題のメチルケトンを白色の固体(7.4g、収率80%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:6.69(br. d、J=7.2Hz、1H);3.10(m、1H);2.22(m、1H);2.06(s、3H);1.74−1.88(m、4H);1.36(s、9H);1.06−1.26(m、4H)。
−78℃に冷却した、LiHMDS(THF中1M、55mL)の溶液に、TMSCl(33mL、260mmol)を滴下した。5min後、中間体B.i(5.7g、23.62mmol)のTHF(100mL)中の溶液を滴下した。混合物をこの温度にて25min攪拌した後、素早く0℃に温めた。10min後、PTT(9.76g、25.95mmol)を一度に添加し、そして混合物を0℃にて35min攪拌した。反応混合物をsat.NaHCO3(200mL)中に注ぎ、そしてEA(100mL)で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をEA−Hept中で粉砕し、ろ過し、そしてHV下で乾燥して、表題化合物を黄色がかった固体(5.3g)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:4.36(br. s、1H);4.12(s、1H);3.92(s、1H);3.38(br. s、1H);2.63(m、1H);2.04−2.16(m、2H);1.88−2.00(m、2H);1.41−1.50(m、2H);1.43(s、9H)、1.08−1.22(m、2H)。
R1.i. rac−{trans−4−[2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−アセチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造Bの化合物(3.20g、10mmol)と7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン(1.46g、7.5mmol)の、DMF(40mL)中の混合物に、K2CO3(2.07g、15mmol)を添加した。混合物を75℃にて45min加熱した。溶媒を真空蒸発させ、そして残渣を、水(100mL)とEA(200mL)の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフ(Hept−EA、1−1、次いで4−1)に付して、表題化合物を白色の固体(1.7g、収率55%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:7.86(d、J=9.3Hz、1H);7.64(d、J=8.7Hz、1H);6.87(dd、J=2.4、8.7Hz、1H);6.75(d、J=8.1Hz、1H);6.64(d、J=2.4Hz、1H);6.41(d、J=9.3Hz、1H);5.31(s、2H);3.82(s、3H);3.19(br. s、1H);2.64(m、1H);2.00(m、2H);1.88(m、2H);1.18−1.41(m、4H);1.39(s、9H)。MS(ESI、m/z):415.2[M+H+]。
中間体R1.i(1.7g、4.1mmol)の、MeOH(30mL)とTHF(3mL)中の混合物に、NaBH4(0.775g、20mmol)を添加した。混合物を同温にて1h攪拌した。水(200mL)を添加した。揮発物を真空除去した。残渣をEA(200mL)中に取った。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をHV下で乾燥して、表題アルコールを黄色がかったフォーム(1.7g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):417.4[M+H+]。
中間体R1.ii(1.7g、4.1mmol)の、TFA(10mL)及びDCM(2mL)中の溶液を、rtにて20min攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣を、sat.NaHCO3(20mL)と1M NaOH(20mL)の間で分画した。水層をDCM−MeOH(9−1、5x150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。CC(1%v/v aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、9−1)の後、表題のアミンを黄色がかったフォーム(0.92g、収率71%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.65(d、J=9.3Hz、1H);7.49(d、J=8.7Hz、1H);6.84(dd、J=2.4、8.7Hz、1H);6.80(d、J=2.4Hz、1H);6.56(d、J=9.3Hz、1H);4.65(dd、J=9.9、14.7Hz、1H);4.12(dd、J=2.1、14.7Hz、1H);3.90(s、3H);3.86(重複ddd、J=2.4、5.7、9.9Hz、1H);2.67(tt、J=3.9、10.8Hz、1H);1.88−2.10(m、5H);1.64−1.09(m、7H)。MS(ESI、m/z):317.4[M+H+]。
中間体R1.iii(0.82g、2.6mmol)の、アセトン(10mL)と水(5mL)中の、0℃に冷却した溶液に、NaHCO3(0.435g、5.2mmol)とCbz−Cl(0.45mL、3.12mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて1h攪拌した後、rtに温めた。1h後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、そして固形物をろ過した。固形物を水で徹底的に洗浄し、そしてEA(200mL)中に取った。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体(1.14g、収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):451.4[M+H+]。
中間体R1.iv(1.18g、2.64mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、TEA(0.735mL、5.28mmol)とMsCl(0.245mL、3.17mmol)を添加した。反応液を同温にて30min攪拌した。反応混合物を、sat.NaHCO3(30mL)とDCM(100mL)の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のメシレートを無色のフォーム(1.40g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):529.3[M+H+]。
中間体R1.v(1.40g、2.64mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、NaN3(0.516g、7.94mmol)を添加した。混合物を80℃に2h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、そして水(100mL)で希釈した。固形物をろ過し、そしてEA(300mL)中に取った。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のアジドを無色のフォーム(1.14g、収率91%)として得た。MS(ESI、m/z):476.2[M+H+]。
中間体R1.vi(1.14g、2.41mmol)の、THF(12mL)と水(3mL)中の溶液に、PPh3(1.29g、4.85mmol)を添加した。混合物を55℃にて8h攪拌した。Rtに冷却後、溶媒を蒸発乾固し、そして残渣を、CC(1%v/v aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、9:1)で直接精製して、表題化合物を無色のフォーム(0.950g、収率87%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:7.59(d、J=9.3Hz、1H);7.47(d、J=9.0Hz、1H);7.30−7.38(m、5H);6.80−6.83(m、2H);6.55(d、J=9.3Hz、1H);5.09(s、2H);4.60(重複br. s、1H);4.56(dd、J=9.9、14.1Hz、1H);4.06(dd、J=4.2、14.1Hz、1H);3.90(s、3H);3.48(m、1H);3.09(m、1H);2.04−2.18(m、3H);1.87(m、1H);1.10−1.50(m、7H)。MS(ESI、m/z):450.3[M+H+]。
中間体R1.vii(0.95g、2.11mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、Boc2O(0.7g、3.2mmol)を添加した。混合物をrtにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、そして残渣を、HeptとDIPE中で粉砕し、表題化合物を白色の固体(1.2g、quant.)として得た。MS(ESI、m/z):550.2[M+H+]。
中間体R1.viii(1.2g、2.11mmol)のEA(20mL)中の溶液に、20%Pd(OH)2/C(湿潤化、0.6g)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で3h攪拌した。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮乾固した。残渣をCC(1%v/v aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、9:1)で精製して、表題のアミンを白色のフォーム(0.7g、収率77%)として得た。MS(ESI、m/z):416.3[M+H+]。
中間体R1.ix(0.2g、0.481mmol)の、DCE(9mL)とMeOH(3mL)中の溶液に、3Åモレキュラー・シーヴ(2.0g)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(WO02/056882に従って製造;0.098g、1.05eq.)を添加した。混合物を50℃にて一晩攪拌した。冷却後、NaBH4(0.16g)を添加した。反応を45min進行させた。反応混合物をDCM−MeOH(9−1、100mL)で希釈した。固形物をろ過し、そしてDCM(50mL)で洗浄した。ろ液をsat.NaHCO3(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。CC(1%v/v aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、9−1)の後、表題化合物をベージュ色の固体(0.28g、収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):594.2[M+H+]。
中間体R1.x(0.280g、0.47mmol)を出発物質として、工程R1.iiiの手順を用い、表題化合物をベージュ色の固体(0.2g、収率86%)として得た。粗製物をエーテル中で粉砕した。1H NMR(d6DMSO) δ:10.82(br. s、1H);7.79(d、J=9.3Hz、1H);7.70(d、J=7.8Hz、1H);7.60(d、J=8.4Hz、1H);7.07(d、J=7.8Hz、1H);6.93(d、J=2.1Hz、1H);6.86(dd、J=2.1、8.4Hz、1H);6.39(d、J=9.3Hz、1H);4.18(br. d、J=6.3Hz、2H);3.85(s、3H);3.71(s、2H);3.50(s、2H);2.89(m、1H);2.29(m、1H);1.84−2.00(m、3H);1.50−1.80(m、3H);0.93−1.30(m、6H)。MS(ESI、m/z):494.2[M+H+]。
中間体R1.ix(0.2g、0.481mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(WO02/056882に従って製造;0.095g、1.1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x及びR1.iii(還元的アミノ化、収率79%;Boc脱保護、収率88%)の手順を順番に用い、表題化合物を白色の固体(0.160g)として得た。粗製物を、必要に応じて、1%v/v aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、9:1を溶出液として用いて、CCにより精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:7.79(d、J=9.3Hz、1H);7.61(d、J=8.7Hz、1H);7.27(d、J=7.8Hz、1H);7.00(d、J=7.8Hz、1H);6.93(d、J=2.4Hz、1H);6.86(dd、J=2.4、8.7Hz、1H);6.39(d、J=9.3Hz、1H);4.58(s、2H);4.18(br. d、J=6.3Hz、2H);3.85(s、3H);3.68(s、2H);2.89(m、1H);2.29(m、1H);1.84−2.00(m、3H);1.50−1.80(m、3H);0.91−1.30(m、6H)。MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
方法A:
参考例1の化合物を、キラルHPLCを用いて分離して、表題化合物を得てもよい。
方法B:
1.B.i. Trans−(4−ビニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
tBuOK(13.78g、122.7mmol)を、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(43.85g、122.7mmol)の、THF(145mL)中の白色の懸濁液に、窒素下、rtにて一度に添加した。得られる懸濁液をrtにて1h攪拌し、そしてtrans−(4−ホルミル−シクロヘキシル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(13.95g、61.37mmol)のTHF(40mL)中の溶液を添加した。混合物をrtにて30min攪拌した。10%NaHSO4溶液(240mL)を添加し、そして混合物をEA(500mL)で希釈した。2層をデカントし、そして水層をEA(250mL)で1回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を素早くろ過し(EA−Hept、1−2)、表題化合物を白色の固体(13.58g)として得た。MS(ESI、m/z):226.2[M+H+]。
中間体1.B.i(21.65g、96.08mmol)の、2−メチル−2−プロパノール(480mL)と水(480mL)中の混合物に、フェリシアン化カリウム(94.9g)、炭酸カリウム(39.9g)、(DHQD)2Pyr(0.847g)及びK2OsO2(OH)2(0.354g)を添加した。混合物を0℃にて30h攪拌した。次いで、亜硫酸水素ナトリウム(144g)を用いて、反応を注意深くクェンチした。次いで、2層をクェンチし、そして水層をEA(400mL)で1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。得られた油状物をCC(DCM−MeOH、9−1)で精製して、表題化合物を黄色の固体(23.02g、収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):260.2[M+H+]。
中間体1.B.ii(23.02g、88.762mmol)のDCM(240mL)中の溶液に、TsOH(0.795g、0.05eq.)、次いでオルト酢酸トリメチル(16.1mL、1.3eq.)を添加した。反応をrtにて30min進めた。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をHV下で10minさらに乾燥した。残渣をDCM(120mL)中に取り、そしてMeOH(0.03mL)とTMSCl(16.0mL、1.4eq.)を添加した。次いで、反応混合物をrtにて1h攪拌した。sat.aq.NaHCO3溶液(250mL)を添加し、そして2層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をMeOH(150mL)中に取り、そしてNaOMe(MeOH中25%wt、40.5mL)を添加した。反応をrtにて1h進めた。反応混合物をDCM(300mL)と10%NaHSO4溶液(120mL)で希釈した。水層をDCM−MeOH、9−1(3x150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。残渣をクロマトグラフ(EA/Hept、2:1)に付して、表題化合物を白色の固体(17.35g)として得た。MS(ESI、m/z):260.2[M+H+]。
中間体1.B.iii(1.3g、5.38mmol)と7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン(0.97g、5.51mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.i(エポキシド開環、収率50%)、3.ii(メシレート形成、収率98%)、3.iii(アジド形成、収率72%)及び3.iv(Boc除去、収率100%)に記載の手順を用い、表題化合物(0.396g)を黄色がかったフォームとして製造した。必要に応じて、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いて、クロマトグラフィーにより精製した。MS(ESI、m/z):342.4[M+H+]。
中間体1.B.iv(0.090g、0.262mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.051g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率82%)及び実施例3、工程3.vi(Staudinger還元、収率98%)の手順を用い、表題化合物を灰白色のフォーム(0.094g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。MS(ESI、m/z):494.3[M+H+]。
方法A:
参考例2の化合物を、キラルHPLCを用いて分離して、表題化合物を得てもよい。
方法B:中間体1.B.iv(0.100g、0.293mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.053g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率75%)及び実施例3、工程3.vi(Staudinger還元、収率98%)の手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.089g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。MS(ESI、m/z):478.0[M+H+]。
3.i. {6−[1−ヒドロキシ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
製造Aの化合物(1.040g、4.275mmol)のDMF(5.5mL)中の溶液に、7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン(0.824g、1.1eq.)の、DMF(11mL)中の懸濁液とCs2CO3(2.78g、2eq.)を添加した。反応混合物を80℃にて5h攪拌した。溶媒を減圧下で除き、次いで残渣を水(100mL)とEA(100mL)の間で分画した。水層をEA(100mL)でもう一度抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。残渣をCC(EA−Hept、4−1)で精製して、表題化合物を黄色のフォーム(0.784g、収率44%)として得た。MS(ESI、m/z):419.3[M+H+]。
中間体3.i(0.770g、1.840mmol)のDCM(10mL)中の、0℃に冷却した溶液に、TEA(0.52mL、2eq.)とMs−Cl(0.18mL、1.2eq.)を添加した。反応液を0℃にて1h攪拌した。Sat.NaHCO3(30mL)とDCM(30mL)を添加した。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept、2:1)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.545g、収率60%)として得た。化合物を、ジアステレオマーの6:1混合物として得た。1H NMR(CDCl3)、主たるジアステレオマー δ:7.62(d、J=9.3Hz、1H);7.45(d、J=8.7Hz、1H);7.04(d、J=2.1Hz、1H);6.83(dd、J=2.1、8.7Hz、1H);6.51(d、J=9.3Hz、1H);5.04(m、1H);4.75(m、1H);4.50(m、1H);4.14−4.28(m、2H);3.91(s、3H);3.51(m、1H);3.46(dd、J=5.1、12.6Hz、1H);3.04(t、J=10.5Hz、1H);2.76(s、3H);2.17(m、1H);1.71−1.90(m、2H);1.44(s、9H);1.31(m、1H)。MS(ESI、m/z):497.4[M+H+]。
DMF(9mL)中の、中間体3.iiとそのジアステレオマーの6:1混合物(0.545g、1.091mmol)、及びNaN3(0.192g、2.7eq.)を、80℃にて45min加熱した。溶媒をHV下で除き、そして残渣を水(70mL)とEA(80mL)の間で分画した。水層をEA(70mL)で1回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept、2:1)で精製して、表題のアジドを白色のフォーム(0.484g、収率100%)として得た。化合物を、ジアステレオマーの6:1混合物として得た。1H NMR(CDCl3)主たるジアステレオマー δ:7.63(d、J=9.3Hz、1H);7.46(d、J=8.7Hz、1H);7.07(d、J=2.4Hz、1H);6.83(dd、J=2.4、8.7Hz、1H);6.52(d、J=9.3Hz、1H);4.53(dd、J=7.8、14.1Hz、1H);4.43(dd、J=5.1、14.1Hz、1H);4.16−4.24(m、2H);3.91(s、3H);3.84(m、1H);3.67(m、1H);3.42(m、1H);2.97(t、J=10.5Hz、1H);2.17(m、1H);1.74−1.92(m、2H);1.44(s、9H);1.31(m、1H)。MS(ESI、m/z):444.0[M+H+]。
中間体3.iiiとそのジアステレオマー(0.265g、0.6mmol)の6:1混合物を出発物質として、参考例1、工程R1.iii.の手順を用い、表題アミンを黄色がかったフォーム(0.202g、収率98%)として得た。粗製物を、さらに精製することなく用いた。MS(ESI、m/z):344.5[M+H+]。
工程3.ivで得た粗製物(0.110g、0.173mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.057g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.xの手順を用い、表題化合物を白色の固体(0.138g、収率85%)として得た。粗製物をCC(0.7%v/v aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:11.13(s、1H);7.83(d、J=9.6Hz、1H);7.63(d、J=8.1Hz、1H);7.28(d、J=8.7Hz、1H);6.98−7.01(m、2H);6.89(dd、J=2.1、8.7Hz、1H);6.41(d、J=9.6Hz、1H);4.63(重複m、1H);4.59(s、3H);4.27(dd、J=5.1、15.0Hz、1H);4.02(m、1H);3.86(s、3H);3.67−3.75(m、3H);3.47(m、1H);2.96(t、J=10.5Hz、1H);1.99−2.09(m、2H);1.74(m、1H);1.51(m、1H);1.22(m、1H)。MS(ESI、m/z):506.4[M+H+]。
中間体3.v(0.130g、0.257mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、PPh3(0.136g、2eq.)を添加した。混合物を60℃にて50min加熱し、次いで水(1.2mL)を添加した。3h後、反応混合物をrtに冷却し、そして溶媒を真空除去した。残渣をCC(0.7% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、93:7)で精製して、表題化合物を灰白色の固体(0.105g、収率85%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:7.78(d、J=9.3Hz、1H);7.59(d、J=8.7Hz、1H);7.27(d、J=8.1Hz、1H);7.06(d、J=2.1Hz、1H);6.99(d、J=8.1Hz、1H);6.85(dd、J=2.1、8.7Hz、1H);6.38(d、J=9.3Hz、1H);4.58(s、2H);4.30(m、1H);4.02−4.12(m、2H);3.97(m、1H);3.83(s、3H);3.68(dd、AB syst.J=14.7Hz、Δ=0.06ppm、2H);3.15(d、J=4.8Hz、1H);3.06(m、1H);2.97(m、1H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);1.98(m、1H);1.91(br. s、1H);1.50−1.64(m、2H);1.51(br. s、1H);1.16(m、1H)。MS(ESI、m/z):480.3[M+H+]。
中間体3.iv(0.100g、0.291mmol)と(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペナール(0.049g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.iv(還元的アミノ化、収率60%)及び実施例3、工程3.vi(Staudinger還元、収率25%)の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.021g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:7.78(d、J=9.3Hz、1H);7.59(d、J=8.7Hz、1H);7.44(m、1H);7.22(m、1H);7.04−7.11(m、2H);6.85(dd、J=2.4、8.4Hz、1H);6.58(d、J=16.2Hz、1H);6.46(td、J=5.4、16.2Hz、1H);6.39(d、J=9.3Hz、1H);4.31(dd、J=8.1、13.8Hz、1H);3.98−4.11(m、2H);3.83(s、3H);3.36(br. t、J=5.4Hz、2H);3.07(m、1H);2.99(m、1H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.02(m、1H);1.48−1.68(m、5H);1.22−1.08(m、2H)。MS(ESI、m/z):470.3[M+H+]。
中間体3.iv.(0.090g、0.262mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.051g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率83%)及び実施例3、工程3.vi(Staudinger還元、収率91%)の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.094g)として得た。粗製物を、10%aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:10.81(s、1H);7.78(d、J=9.3Hz、1H);7.71(d、J=8.1Hz、1H);7.60(d、J=8.7Hz、1H);7.06(d、J=8.1Hz、1H);7.05(d、J=2.1Hz、1H);6.85(dd、J=2.1、8.7Hz、1H);6.38(d、J=9.3Hz、1H);4.30(m、1H);4.07(m、1H);3.97(m、1H);3.83(s、3H);3.71(dd、AB syst.、J=17.1Hz、Δ=0.071ppm、2H);3.50(s、2H);3.07(m、1H);2.98(m、1H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.01(m+重複br. s、2H);1.41−1.60(m、4H);1.10−1.25(m、2H)。MS(ESI、m/z):496.4[M+H+]。
6.i. {(3R,6S)−6−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
7−メトキシ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン(WO2007/138974に従って製造;2.0g、11.3mmol)と製造Aの化合物(2.50g、10.27mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.iに記載の手順を用い、表題化合物を無色のフォーム(1.82g、収率42%)として得た。粗製物をCC(DCM−MeOH、97:3)で精製して、化合物をジアステレオマーの6:1混合物として得た。MS(ESI、m/z):420.1[M+H+]。
中間体6.i(1.6g、3.81mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.ii(メシレート形成、収率72%)、3.iii(アジド形成、収率81%)及び3.iv(Boc脱保護、収率92%)に報告された手順を順番に用い、表題のアジドを濃厚な黄色がかった油状物(0.694g、2.01mmol)として得た。必要に応じ、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いてCCで精製した。化合物をジアステレオマーの8:1混合物として得た。(MS(ESI、m/z):345.3[M+H+]。
中間体6.ii(0.1g、0.29mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.057g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率92%)及び実施例3、工程3.vi(アジド還元、収率77%)に報告された手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.099g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:10.81(s、1H);8.24(d、J=2.1Hz、1H);7.82(d、J=9.9Hz、1H);7.70(d、J=8.1Hz、1H);7.47(d、J=2.1Hz、1H);7.05(d、J=8.1Hz、1H);6.62(d、J=9.9Hz、1H);4.25(m、1H);4.09(m、1H);3.95(重複m、1H);3.91(s、3H);3.69(dd、AB syst.、J=15.0Hz、Δ=0.062ppm、2H);3.50(s、2H);3.05(m、1H);2.95(m、1H);2.86(t、J=10.5Hz、1H);2.01(br. s+重複m、2H);1.48−1.58(m、3H);1.42(br. s、1H);1.08−1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):497.4[M+H+]。
中間体6.ii(0.1g、0.29mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.051g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率83%)及び実施例3、工程3.vi(アジド還元、収率69%)に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム(0.079g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:8.24(d、J=2.4Hz、1H);7.83(d、J=9.6Hz、1H);7.48(d、J=2.4Hz、1H);7.28(d、J=8.1Hz、1H);6.98(d、J=8.1Hz、1H);6.64(d、J=9.9Hz、1H);4.59(s、2H);4.26(dd、J=8.1、14.4Hz、1H);4.09(dd、J=5.7、14.4Hz、1H);3.96(重複m、1H);3.92(s、3H);3.67(dd、AB syst.、J=14.7Hz、Δ=0.063ppm、2H);3.05(m、1H);2.95(m、1H);2.86(t、J=10.8Hz、1H);2.00(m、1H);1.91(m、1H);1.48−1.58(m、3H);1.44(br. s、1H);1.08−1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):481.4[M+H+]。
中間体6.ii(0.1g、0.29mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(購入可能;0.051g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率59%)及び実施例3、工程3.vi(アジド還元、収率62%)に報告された手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.050g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH勾配を溶出液として用いて精製した。MS(ESI、m/z):480.4[M+H+]。
(3R,6S)−[6−((2S)−オキシラニル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.50g、2.05mmol)と7−メトキシ−1H−キノキサリン−2−オン(WO2006/134378に従って製造;0.4g、1.1eq.)を出発物質として、実施例6に報告された合成シークエンスを用い、表題化合物を黄色の固体(0.007g)として得た。必要に応じ、粗製物を、適宜な溶出液を用いてCCにより精製した。MS(ESI、m/z):497.2[M+H+]。
10.i. 7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン:
7−クロロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(J.Org.Chem.(1990)、55、4744に記載の通りに製造;5.36g、29.68mmol)のMeOH(98mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中25wt%、161mL)を添加した。得られた溶液を、還流下15h攪拌した。溶媒を真空除去した。水(100mL)とEA(80mL)を添加した。相を分離し、そして水相をEA(8x80mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。表題化合物をベージュ色の固体(5.22g、収率100%)として得た。1H NMR(d6DMSO) δ:11.96(s、1H);7.96(d、J=8.5Hz、1H);7.81(d、J=9.4Hz、1H);6.63(d、J=8.5Hz、1H);6.34(d、J=9.4Hz、1H);3.90(s、3H)。
中間体10.i(1.06g、6mmol)と製造Aの化合物(1.46g、6mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.i(エポキシド開環、収率84%)、3.ii(メシレート形成、収率100%)、3.iii(アジド形成、収率67%)及び3.iv(Boc脱保護、収率100%)に報告された手順を順番に用い、表題化合物(0.478g)を無色のフォームとして得た。必要に応じ、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いてCCで精製した。化合物を、ジアステレオマーの8:1混合物として得た。MS(ESI、m/z):345.3[M+H+]。
中間体10.ii(0.09g、0.252mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド(0.050g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率81%)及び実施例3、工程3.vi(アジド還元、収率89%)に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム(0.084g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ:10.82(s、1H);8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);7.71(d、J=7.9Hz、1H);7.07(d、J=7.9Hz、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.46(d、J=9.4Hz、1H)、4.51(dd、J=8.8、12.6Hz、1H);4.30(dd、J=4.7、12.6Hz、1H);3.96(重複m、1H);3.93(s、3H);3.71(dd、AB syst.、J=15.0Hz、Δ=0.062ppm、2H);3.50(s、2H);3.05−3.15(m、2H);2.92(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.01(br. s+重複m、2H);1.49−1.59(m、2H);1.42(br. s、1H);1.11−1.24(m、2H)。MS(ESI、m/z):497.2[M+H+]。
中間体10.ii(0.09g、0.252mmol)と3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(0.047g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率88%)及び実施例3、工程3.vi(アジド還元、収率96%)に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム(0.096g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ(非交換性H):8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);7.28(d、J=7.9Hz、1H);6.99(d、J=7.9Hz、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.46(d、J=9.4Hz、1H)、4.59(s、2H);4.51(dd、J=9.1、12.6Hz、1H);4.29(dd、J=5.0、12.6Hz、1H);3.95(重複m、1H);3.93(s、3H);3.71(dd、AB syst.、J=15.0Hz、Δ=0.062ppm、2H);3.05−3.15(m、2H);2.91(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.01(m、1H);1.49−1.59(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):481.2[M+H+]。
中間体10.ii(0.100g、0.290mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.048g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率58%)及び実施例3、工程3.vi(アジド還元、収率90%)に報告された手順を用い、表題化合物を白色のフォーム(0.096g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。1H NMR(d6DMSO) δ(非交換性H):8.01(d、J=8.5Hz、1H);7.98(s、1H);7.82(d、J=9.4Hz、1H);6.91(s、1H);6.68(d、J=8.5Hz、1H);6.46(d、J=9.4Hz、1H);4.50(dd、J=8.8、12.3Hz、1H);4.24−4.34(m、5H);3.94(重複m、1H);3.93(s、3H);3.68(dd、AB syst.、J=15.0Hz、Δ=0.062ppm、2H);3.04−3.14(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.41(重複m、1H);1.97(m、1H);1.47−1.57(m、2H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):468.2[M+H+]。
中間体1.B.iv(0.2g、0.58mmol)と(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロペナール(0.098g、1eq.)を出発物質として、参考例1、工程R1.x(還元的アミノ化、収率81%)及び実施例3、工程3.vi(Staudinger還元、収率80%)の手順を用い、表題化合物を黄色がかったフォーム(0.180g)として得た。粗製物を、10% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOHの勾配を溶出液として用いて精製した。MS(ESI、m/z):468.3[M+H+]。
イン ヴィトロアッセイ
実験方法:
これらのアッセイは、「Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically、4th ed.;Approved standard:NCCLS Document M7−A4;National Committee for Clinical Laboratory Standards:Villanova、PA、USA、1997」の記載に従って行われた。最小阻害濃度(MIC;mg/l)は、NCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards。Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth(BBL)中で測定した。試験培地のpHは7.2〜7.3であった。
全実施例化合物を、S.aureus、E.faecalis、S.pneumoniae、M.catarrhalis、A.baumanii、E.coli又はP.aeruginosa等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
Claims (15)
- U、V及びWがそれぞれCHを表すか、又は、U及びWがそれぞれCHを表し、かつVがNを表すか、又は、U及びVがそれぞれCHを表し、かつWがNを表すか、又は、UがNを表し、かつV及びWがそれぞれCHを表し;そして
R1がメトキシ又はエトキシである、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。 - R1がメトキシを表す、請求項1〜4の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- AがCH2を表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- AがOを表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Gが、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4,4a,8a−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4,4a,8a−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン[2,3−c]ピリジン−7−イル又は2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ビニルを表す、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- 下記から選択される請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
6−(trans−{4−[(1R)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−(trans−{4−[(1R)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
1−((2S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
1−((1S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン;
1−((1R)−2−アミノ−2−{4−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−シクロヘキシル}−エチル)−7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン。 - 下記から選択される請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
6−(trans−{4−[(1R)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−(trans−{4−[(1R)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
1−((2S)−2−アミノ−2−{(2S,5R)−5−[(E)−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アリルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エチル)−7−メトキシ−1H−キノリン−2−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;及び
6−({(3R,6S)−6−[(1S)−1−アミノ−2−(7−メトキシ−2−オキソ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン。 - 医薬としての、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜11の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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WO2006137485A1 (ja) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な含窒素複素環化合物およびその塩 |
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WO2007138974A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規な複素環化合物またはその塩ならびにその中間体 |
WO2008078305A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-(1-amino-ethyl)-cyclohexylamine derivatives |
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