JP5490809B2 - オキサゾリジニル抗生物質 - Google Patents

オキサゾリジニル抗生物質 Download PDF

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Description

本発明は、新規なオキサゾリジニル抗生物質化合物、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ＥＳＢＬ−産生Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種並びにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する新しい抗生剤に対する医療上の高い需要が存在する（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００６）、４２、６５７−６８）。
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
ナフチリジン−２−オン及びキノリン−２−オン抗生物質化合物は、既にＷＯ２００６／１３４３７８、ＷＯ２００６／１３７４８５、ＷＯ２００７／１３８９７４、ＷＯ２００８／００６６４８、ＷＯ２００８／００９７００、ＷＯ２００８／０７１９６１、ＷＯ２００８／０７１９６４及びＷＯ２００８／０７１９８１に記載されている。
さらに、キノリン、ナフチリジン又はキノキサリンスピロオキサゾリジノン抗生物質化合物がＷＯ２００８／０２６１７２に記載されている。
本出願の発明者らは、下記の式Ｉに相当するオキサゾリジニル抗生物質化合物の新しいファミリーを見出した。
本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ） 本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005490809
式中、
Ｒ１は、アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にＦ）を表し；
Ｕ及びＶは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
「−−−−」は、結合であるか、又は存在せず；
ＷはＣＨ又はＮを表すか、又は「−−−−」が存在しない場合には、ＷはＣＨ２又はＮＨを表すが、
ただし、Ｕ、Ｖ及びＷのすべてがＮを表すことはなく；
Ａは結合又はＣＨ２を表し；
Ｒ２はＨを表すか、又は、ＡがＣＨ２を表すことを条件に、ＯＨを表してもよく；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１を表し；
Ｄは、ＣＨ２又は結合を表し；
Ｇは、メタ及び／又はパラ位において、アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲン（特にＦ）から選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニル基を表し、当該（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、Ｇは、基Ｇ１及びＧ２
Figure 0005490809
（式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれＣＨを表すか、又はＺ１及びＺ２はそれぞれＣＨを表し、かつＺ３はＮを表すか、又はＺ１はＣＨを表し、Ｚ２はＮを表し、かつＺ３はＣＨ又はＮを表すか、又はＺ１はＮを表し、かつＺ２及びＺ３はそれぞれＣＨを表し；そして
ＸはＮ又はＣＨを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の１つであるが；
ただし、ｍ及びｎがそれぞれ０を表す場合には、ＡはＣＨ２を表すものとする。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基はメチル及びエチルである。最も好ましいアルキル基はメチルである。
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが含まれる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
Figure 0005490809
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル基である。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物をも包含し、当該化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子量が自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。亜変形において、式Ｉの化合物はまったく同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
ｉｉ） 本発明は、特に式ＩＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に供用される塩）に関する；
Figure 0005490809
式中、
Ｒ１はアルコキシ（特にメトキシ）を表し；
ＶはＣＨを表し；
Ｕ及びＷはそれぞれＣＨを表し、かつ「−−−−」は結合であるか、又はＵはＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつ「−−−−」は結合であるか、又はＵ及びＷはそれぞれＮを表し、かつ「−−−−」は結合であるか、又はＵはＣＨを表し、ＷはＣＨ２を表し、かつ「−−−−」は存在せず；
Ａは結合又はＣＨ２を表し；
Ｒ２はＨであるか、又はＡがＣＨ２であることを条件に、ＯＨを表してもよく；
ｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１を表し；
ＤはＣＨ２又は結合を表し；
Ｇは、メタ位にて１個の、そしてパラ位にて１個の、アルキル（特にメチル）及びハロゲン（特にＦ）から選択される置換基により置換されたフェニル基を表すか、又はＧは、基Ｇ１’及びＧ２’
Figure 0005490809
（式中、ＱはＯ又はＳを表す。）の１つであるが；
ｍ及びｎがそれぞれ０を表す場合には、ＡはＣＨ２を表すものとする。
ｉｉｉ） 本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）又はｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１が、アルコキシ又はフッ素（そして好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、とりわけメトキシ）であるような化合物である。
ｉｖ） 本発明の別の態様は、「−−−−」が結合である、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
ｖ） 態様ｉｖ）の１つの副態様によれば、上記態様ｉｖ）に定義する式Ｉの化合物は、ＷがＣＨであるような化合物である。
ｖｉ） 態様ｉｖ）の別の副態様によれば、上記態様ｉｖ）に定義する式Ｉの化合物は、ＷがＮであるような化合物である。
ｖｉｉ） 本発明のなお別の態様は、「−−−−」が存在しない、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
ｖｉｉｉ） 態様ｖｉｉ）の１つの副態様によれば、上記態様ｖｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＷがＣＨ２であるような化合物である。
ｉｘ） 態様ｖｉｉ）の別の副態様によれば、上記態様ｖｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ＷがＮＨであるような化合物である。
ｘ） 本発明の１つの主変形は、ＶがＣＨである、態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｉ） 主変形ｘ）の１つの副変形によれば、上記主変形ｘ）に定義する式Ｉの化合物は、ＵがＣＨであるような化合物である。
ｘｉｉ） 主変形ｘ）の別の副変形によれば、上記主変形ｘ）に定義する式Ｉの化合物は、ＵがＮであるような化合物である。
ｘｉｉｉ） 本発明の別の主変形は、ＶがＮである、態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｉｖ） 本発明のさらなる態様は、Ａが結合を表す、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｖ） 好ましくは、上記態様ｘｉｖ）に定義する式Ｉの化合物は、ｍ及びｎがそれぞれ１であるような化合物である。
ｘｖｉ） 本発明のなおさらなる態様は、ＡがＣＨ２を表す、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｖｉｉ） 態様ｘｖｉ）の１つの副態様によれば、上記態様ｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ｍ及びｎがそれぞれ０を表すような化合物である。
ｘｖｉｉｉ） 態様ｘｖｉ）の別の副態様によれば、上記態様ｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ｍ及びｎの一方が０を表し、かつ他方が１を表すような化合物である。
ｘｉｘ） 態様ｘｖｉ）のなお別の副態様によれば、上記態様ｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、ｍ及びｎがそれぞれ１を表すような化合物である。
ｘｘ） 本発明の１つの主変形は、Ｒ２がＨを表す、上記態様ｘｖｉ）〜ｘｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｉ） 本発明の別の主変形は、Ｒ２がＯＨを表す、上記態様ｘｖｉ）〜ｘｉｘ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｉｉ） 本発明のなお別の態様は、ＤがＣＨ２を表す、上記態様ｉ）〜ｘｘｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｉｉｉ） 本発明のなお別の態様は、Ｄが結合を表す、上記態様ｉ）〜ｘｘｉ）に定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｉｖ） 本発明の１つの主態様は、Ｇが、式Ｇ１の基を表すか、又は、態様ｉｉ）に言及する態様においては、基Ｇ１’を表す、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｖ） 好ましくは、上記態様ｘｘｉｖ）に定義する式Ｉの化合物は、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のそれぞれが、存在する場合には、ＣＨを表す（すなわち、Ｇが２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す）ような化合物である。
ｘｘｖｉ） 本発明の別の主態様は、Ｇが式Ｇ２の基を表すか、又は、態様ｉｉ）に言及する態様においては基Ｇ２’を表す、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｖｉｉ） 好ましくは、上記態様ｘｘｖｉ）に定義する式Ｉの化合物は、Ｘが、存在する場合には、ＣＨを表す（すなわち、Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル又は３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルを表す）ような化合物である。
ｘｘｖｉｉｉ） 本発明のなお別の主態様は、Ｇが、メタ及び／又はパラ位において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲン（特にＦ）から独立に選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、存在する場合には、当該（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換基は、好ましくは直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、かつパラ位にあり、又は、態様ｉｉ）に言及する態様においては、Ｇが、メタ位にて１個の、そしてパラ位にて１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロゲン（特にＦ）から独立に選択される置換基により置換されたフェニル基を表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
ｘｘｉｘ） 好ましくは、上記態様ｘｘｖｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、Ｇが、メタ及び／又はパラ位において、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びハロゲン（特にＦ）から独立に選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、存在する場合には、当該メトキシ又はエトキシ置換基はパラ位にあり、又は、態様ｉｉ）に言及する態様においては、Ｇが、メタ位にて１個の、そしてパラ位にて１個の、メチル及びフッ素から独立に選択される置換基により置換されたフェニル基を表すような化合物である。
ｘｘｘ） 特に、上記態様ｘｘｖｉｉｉ）に定義する式Ｉの化合物は、Ｇが３−フルオロ−４−メチル−フェニルであるような化合物である。
ｘｘｘｉ） 本発明の１つの特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｘ）に定義する式Ｉの化合物は、それらの立体化学が下記の通りであるような化合物である：
Figure 0005490809
ｘｘｘｉｉ） 本発明の別の特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｘ）に定義する式Ｉの化合物は、それらの立体化学が下記の通りであるような化合物である：
Figure 0005490809
ｘｘｘｉｉｉ） 態様ｉ）又はｉｉ）に定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
４−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
ｘｘｘｉｖ） 従って、本発明のさらなる目的は、態様ｉ）又はｉｉ）に定義する式Ｉの下記の化合物に関する：
６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｓ）−５−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｓ）−５−｛２−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛２−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
４−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
ｘｘｘｖ） 本発明は、特に、態様ｘｘｘｉｉｉ）に挙げた化合物から選択される式Ｉの化合物の群であって、態様ｉｉｉ）〜ｘｘｘｉｉ）の１つにさらに対応する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
ｘｘｘｖｉ） 本発明はまた、態様ｘｘｘｉｖ）に挙げた化合物から選択される式Ｉの化合物の群であって、態様ｉｉｉ）〜ｘｘｘｉｉ）の１つにさらに対応する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
本発明、すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉ）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ Ｃ及びＧ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（ｍｉｎｕｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ ｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
本発明の、すなわち上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に（そして特に治療に）適切である。
従って、本発明の一側面は、細菌感染症の予防又は治療のための（そして特に治療のための）医薬の製造のための、態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症の予防又は治療のための（そして特に治療のための）、態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
従って、態様ｉ）〜ｘｃｖ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療（そして特に治療）、そして特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に（特に治療に）適切である。
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。
本明細書における（そして特に前述の態様における）式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉ）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療（そして特に治療）方法に関する。
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示されたいかなる好適性及び（副）態様も、式ＩＣＥの化合物に準用される。
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ ４−ブロモベンゼンスルフォニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
ｅｑ． 当量
エーテル ジエチルエーテル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｈｅｘ ヘキサン
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＶ 高真空条件
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析法
Ｍｓ メタンスルホニル（メシル）
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
Ｎｆ ノナフルオロブタンスルフォニル
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド
Ｎｓ ４−ニトロベンゼンスルフォニル
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ 炭素上水酸化パラジウム
Ｐｈ フェニル
Ｐｙｒ ピリジン
ｒａｃ． ラセミ
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ パラ−トルエンスルホニル
一般的反応技術：
一般的反応技術１（アミンのアルキル化）：
適宜なアミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃と＋８０℃の間で、基Ｙ１、Ｙ２又はＹ３（式中、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３はそれぞれ独立に、ＯＭｓ、ＯＮｆ、ＯＮｓ、ＯＢｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）を含む適宜な誘導体と反応させる。さらなる詳細は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、（１９９９）。Ｓｅｃｔｉｏｎ ａｍｉｎｅｓ、ｐ．７７９に記載されている。
一般的反応技術２（アミノ保護基の除去）：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
一般的反応技術３（ヒドロキシ保護基の除去）：
シリルエーテル基は、０℃と＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃と＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除くさらなる方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ（１９９９）、１３３−１３９及び１４２−１４３（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）にそれぞれ記載されている。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。アルキルカルボキシ保護基の特定の場合には、ＭｅＯＨ等の溶媒中における、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の作用により、遊離のアルコールが得られる。
一般的反応技術４（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＰｙｒ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−１０℃とｒｔの間にて、ＢｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＮｆＣｌ、ＮｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。あるいは、アルコールは、Ｍｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏと反応させることもできる。得られた中間体は、アセトン等の溶媒中での、活性化アルコールのＮａＩ又はＮａＢｒとの反応により、さらに対応するヨウ化又は臭化誘導体に変換することができる。
一般的反応技術５（アルコールの酸化）：
アルコールは、Ｓｗｅｒｎ（Ｄ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、４３、２４８０−２４８２を見よ。）又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ及びＪ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）、４８、４１５５を見よ。）条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するアルデヒド又はケトンに変換することができる。
一般的反応技術６（ｃｉｓ−ジヒドロキシ化）：
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Ｃｈａ、Ｊ．Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、１７６１−１７９５を見よ。）。キラルなｃｉｓ−ジオールは、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３に記載されているように、水／２−メチル−２プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
一般的反応技術７（アルコールの保護）：
アルコールはシリルエーテル（通常、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳエーテル）として保護される。アルコールを、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下、＋１０℃と＋４０℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬（ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＤＰＳＣｌ）と反応させる。他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
一般的反応技術８（二重結合の水素添加）：
ＭｅＯＨ、ＥＡ又はＴＨＦ等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Ｐｄ／Ｃ若しくはＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ２又は白金等の貴金属触媒上又はラニーＮｉ上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を圧力下で濃縮する。あるいは、還元は、Ｐｄ／Ｃ及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
以下のセクションａ）〜ｆ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。これらのセクションにおいて、他の記載がない限り、包括的な基又は整数、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｇ及びＱ、並びに任意の結合「−−−−」は、式Ｉに対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。幾つかの場合においては、包括的な基、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ２及びＧは、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。
ａ） 式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
Figure 0005490809
を、式ＩＩＩの化合物
Figure 0005490809
（式中、Ｙ１は、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキル、ＣＦ３又はトリルである。）であり、そしてｐは１又は２である。）と、一般的反応技術１に従って反応させることにより製造することができる。
ｂ） 式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物
Figure 0005490809
を、式Ｖの化合物
Figure 0005490809
（式中、Ｙ２は、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキル、ＣＦ３又はトリルである。）である。）と、一般的反応技術１に従って反応させることにより得ることができる。
ｃ） ＡがＣＨ２であり、かつＲ２がＯＨである式Ｉの化合物は、上記セクションｂ）で定義した式ＩＶの化合物を、式ＶＩの化合物
Figure 0005490809
と、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａＨの存在下、ＤＭＦ等の極性溶媒中で、６０℃と１４０℃の間にて反応させることにより得ることができる。
ｄ） ＷがＮであり、かつ「−−−−」が結合である式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物
Figure 0005490809
を、式ＣＨＯＣＯＯＲｂ（式中、Ｒｂはアルキルである。）の化合物、又はブロモ酢酸アルキルと、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下で反応させ、次いで、熱トルエン中のＡｃＯＨ等の酸性媒体中で環化し、そしてＭｎＯ２又はＨ２Ｏ２での処理により芳香族化することにより得ることができる。
ｅ） さらに、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
Figure 0005490809
を、式ＩＸの化合物
Figure 0005490809
（式中、ＸａはＯＴｆ、又は塩素、臭素若しくはヨウ素等のハロゲンを表す。）と反応させることにより得ることができる。この反応は、２−オキサゾリジノン又はアミドの金属触媒Ｎ−アリール化について記載した条件下、特に、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下でＣｕＩ及び１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンを用いて（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００６）、８、５６０９−５６１２）、又は、Ｋ３ＰＯ４の存在下でＰｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥｐｈｏｓを用いて行うことができ、次いで、必要に応じて、一般的反応技術１に従って保護基ＰＧ０を除く。
ｆ） ＷがＣＨ２又はＮＨであり、かつ「−−−−」が存在しない式Ｉの化合物は、「−−−−」が結合である対応する式Ｉの化合物を、一般的反応技術８に従って水素化するか、又は、ＥｔＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ４を用いて同化合物を還元することにより得ることができる。
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
式ＩＩ〜ＩＸの化合物の製造：
式ＩＩの化合物は、下記スキーム１に記載の通りに製造することができる。
Figure 0005490809
スキーム１において、Ｙ３は、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキル、ＣＦ３又はトリルであり、そしてＰＧ１は、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃ等のアミノ保護基である。
ＡがＣＨ２又は結合であり、かつＲ２がＨであるか、又は、ＡがＣＨ２であることを条件に、Ｒ２がＯＨであってもよい式Ｉ−１の化合物は、式ＩＶの化合物と反応させることができる（一般的反応技術１）。次いで、中間体Ｉ−２中のアミノ保護基を除くことができ（一般的反応技術２）、式ＩＩの化合物を与える。「−−−−」が存在しない式Ｉ−２及びＩＩの化合物は、「−−−−」が結合である式Ｉ−２及びＩＩの化合物の水素化により、又は、ＥｔＯＨ等の溶媒中で、ＮａＢＨ４を用いて同化合物を還元することにより得ることができる。
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム２に記載の通りに製造することができる。
Figure 0005490809
スキーム２において、ＰＧ２は、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂはアルキルである。）又はＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のアルコール保護基を表す。
式ＩＩＩの化合物は、アルコール官能基の活性化の後に、式ＩＩ−２の対応するアルコールから得ることができる（一般的反応技術４）。式ＩＩ−２のアルコールは、ＫＨＤＭＳ又はリチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下における、式ＩＩ−１のエポキシドの、式ＧＮＨＣＯＯＲ（式中、Ｒはアルキル又はベンジルを表す。）のカーバメートのアニオンとの反応、続く、アルコールの脱保護（一般的反応技術３）により得ることができる。あるいは、式ＩＩ−１のエポキシドは、ＬｉＣｌＯ４の存在下で式ＧＮＨ２のアミンと反応させることができ、そして得られるアミノアルコール誘導体をＣＤＩと反応させ、そして一般的合成方法３に従ってアルコール保護基を除き、式ＩＩ−２の中間体を得る。
「−−−−」が結合である式ＩＶの化合物は市販されているか（Ｕ＝Ｖ＝Ｗ＝ＣＨ；Ｒ１＝ＭｅＯ又はＦ）、又は既知の手順に従って製造することができる（例えば、Ｕ＝Ｎ，Ｖ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＨ；Ｕ＝ＣＨ、Ｖ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＨ；Ｕ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＨ、Ｗ＝Ｎ；Ｕ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＨ、Ｗ＝ＣＨ；Ｕ＝ＣＨ、Ｖ＝ＣＨ、Ｗ＝Ｎ及びＲ１＝ＯＭｅ；ＷＯ２００８／００９７００、ＷＯ２００６／１３４３７８及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、２３（２）、５０１−５０４を見よ。）。Ｕ＝Ｖ＝Ｗ＝ＣＨであり、かつ「−−−−」が存在しない式ＩＶの化合物は、ＷＯ２００６／１３４３７８に従って又はＷＯ２００６／０９０２７２と同様に製造することができる。
式Ｖの化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。
Figure 0005490809
スキーム３において、ＰＧ３は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のアルコール保護基を表す。
式ＩＩＩ−１の化合物は式ＩＩＩの化合物と反応させることができる（一般的反応技術１）。式ＩＩＩ−２の中間体中のアルコール保護基は除くことができる（一般的反応技術３）。次いで、得られる式ＩＩＩ−３のアルコール誘導体は、それらの対応する式Ｖの活性化中間体に変換することができる（一般的反応技術４）。
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。
Figure 0005490809
式ＩＶ−１のアルコール（すなわち、Ａが結合であるスキーム３の式ＩＩＩ−３の化合物）は、それらの対応する式ＩＶ−２のケトン類似体に酸化することができる（一般的反応技術５）。次いで、これらのケトンは、トリメチルスルホニウムヨージドを用いた直接的なエポキシ化を介するか、又は、メチレントリフェニルホスフォランを用いた連続的なＷｉｔｔｉｇ反応、続くＭＣＰＢＡを用いた式ＩＶ−３の中間体のエポキシ化を介して、式ＶＩの対応するエポキシド誘導体に変換することができる。
式ＶＩＩの化合物は、下記のスキーム５に記載の通りに製造することができる。
Figure 0005490809
スキーム５において、Ｘｂは、臭素又は塩素等のハロゲンを表す。
式Ｖ−１のニトロ誘導体は、式Ｖ−２の中間体と反応させることができる。次いで、得られる式Ｖ−３の中間体は、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒又はラニーニッケル上での水素化により、式ＶＩＩの対応するアミン誘導体に還元することができる。ニトロ還元のさらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、（１９９９）． Ｓｅｃｔｉｏｎ ａｍｉｎｅｓ；ｐ．８２１に記載されている。
式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム６に記載の通りに製造することができる。
Figure 0005490809
スキーム６において、ｐは１又は２を表す。
従って、式ＩＩの中間体は、一般的反応技術１に従って、アリル又は臭化ホモアリルと反応させることができる。次いで、式ＶＩ−１の中間体は、順番に、一般的反応技術６に従ってジヒドロキシ化し、一般的反応技術４に従ってモノメシレートとして活性化し、そしてＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＭｅＯＨ又はＴＥＡ等の溶媒中で閉環することができる。得られる式ＶＩ−２のエポキシドは、アジ化ナトリウムと反応させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化するか、あるいは、水の存在下、ＰＰｈ３を用いて還元することができる。次いで、得られる中間体アミンは、ベンジル又はアルキルクロロギ酸エステルを用いて、それらの対応するカーバメートに変換することができ、そしてＮａＨによる処理の後、式ＶＩＩＩのオキサゾリジノンが得られる。
式ＩＸの幾つかの化合物は市販されている（例えば、Ｇ＝Ｇ２、Ｑ＝ＯかつＺ＝Ｎ：ＣＡＳ３３７４６３−９９−７；Ｇ＝Ｇ２、Ｑ＝ＳかつＺ＝ＣＨ：ＣＡＳ６３７６−７０−１；Ｇ＝Ｇ２、Ｑ＝ＯかつＺ＝ＣＨ：ＣＡＳ７６５２−２９−１の化合物）。
ＧがＧ２、ＺがＮであり、ＱがＳであり、かつＸａがＣｌである式ＩＸの化合物は、下記のスキーム７に要約するように得ることができる。
Figure 0005490809
すなわち、ＷＯ２００８／０６５１９８に従って製造される式ＶＩＩ−１のブロモ誘導体は、ブロモアセチルブロミドと反応させることができ、次いで、得られる式ＶＩＩ−２の誘導体は、ＮａＯＭｅの存在下、チオ酢酸ナトリウムと反応させることができ、ＧがＧ２、ＺがＮ、ＱがＳ、かつＸａがＣｌである式ＩＸの化合物を与える。
ＧがＧ２、ＸがＣＨ、ＱがＯ又はＳ、かつＹ４がＯＴｆである式ＩＸの化合物、及びＧがＧ１であり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のそれぞれがＣＨであり、かつＹ４がＯＴｆである化合物は、対応するアルコール前駆体（Ｘａ＝ＯＨ）及びＴｆ２Ｏから、一般的反応技術４に従って得ることができる。後者の化合物は市販されているか（ＣＡＳ５３４１２−３８−７；ＣＡＳ１０２８８−７２−９）、又は、ＥＰ１０６８１６に記載の通りに製造することができる。
特定の中間体の製造：
式Ｉ−１の化合物は、下記のスキーム６に記載の通りに得ることができる。
Figure 0005490809
式Ｉ−１の化合物は、対応する式ＶＩＩＩ−１又はＶＩＩＩ−４のアルコールから、一般的反応技術４に従って得ることができる（スキーム８を見よ。）。式ＶＩＩＩ−１の出発アルコールは市販されている。式ＶＩＩＩ−４の出発アルコールは、式ＶＩＩＩ−１のアルコールから、酸化（一般的反応技術５）、メチレントリフェニルホスフォランを用いたＷｉｔｔｉｇ反応、続くｃｉｓ−ジヒドロキシ化（一般的反応技術６）の後に得ることができる。
ｐが１であり、かつＰＧ２がＣ（Ｏ）Ｒｂ（Ｒｂはアルキルである。）である式ＩＩ−１の化合物は市販されている。ｐが２であり、かつＰＧ２がＴＢＤＭＳである式ＩＩ−１の化合物は、ＷＯ２００７／１４４４２３又はＥＰ５１８６７２に従って製造することができる。
式ＩＩＩ−１の化合物は、式ＶＩＩＩ−１の化合物のアルコール官能基の保護（一般的反応技術７）、及びアミノ保護基の除去（一般的反応技術２）により得ることができる。
式ＩＶ−１の化合物は、Ａが結合である式ＩＩＩ−３の化合物に相当する。
Ｘｂが臭素であり、Ｒ１がメトキシ又はフッ素であり、かつＵがＮ又はＣＨである式Ｖ−１の化合物は、市販されている。
式Ｖ−２の化合物は、Ｙ２が、ヨウ素等のハロゲン、又はＯＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキル、ＣＦ３又はトリルである。）である式Ｖの化合物から、ＮａＮ３との反応、続く、水の存在下でのＰＰｈ３での還元により得ることができる。
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ）又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００）によって特徴付ける。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ６１４０）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）によって；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製される。ＣＣに用いるＮＨ４ＯＨは２５％水溶液である。
ＨＰＬＣは、迅速分離用Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（１．８μｍ）カラム、又は迅速分離用Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８（１．８μｍ）カラム等の固定相上で行われる。ＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８〜５ｍＬ／ｍｉｎの流速における、溶出液Ａ（０．１％のギ酸を含む、水：アセトニトリル、９５：５、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。）と溶出液Ｂ（０．１％のギ酸を含む、アセトニトリル：水、９５：５、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。）の勾配である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルＨＰＬＣの好ましい条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、例えば、０．１％の量のジエチルアミンの存在下で。）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物（例えば、１０／９０の割合で）を、ｒｔにて、例えば０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で用いる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムである。
一般的手順
手順Ａ：Ｂｏｃ脱保護：
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ３ＳｉＨ（任意；０．２ｍＬ、１．１ｅｑ．）とＴＦＡ（２ｍｌ）で処理する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌し、真空濃縮し、そしてＤＣＭ／ａｑ．ＮＨ４ＯＨ中に取る。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。
手順Ｂ：ヨウ化物を用いたアミンのアルキル化：
アミン（１ｍｍｏｌ）、ヨウ化物（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ中の溶液を、反応が完了するまで（１〜３日）、７０℃に加熱する。冷却後、水とＥＡを添加し、相を分離する。水層をＥＡでさらに２回抽出し、合わせた有機層を水（３×）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
手順Ｃ：メシレートを用いたアミンのアルキル化：
アミン（１．０−２．３ｍｍｏｌ）、メシレート（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ中の溶液を、反応が完了するまで（２〜５日）、７０℃に加熱する。冷却後、水とＥＡを添加し、相を分離する。水層をＥＡでさらに２回抽出し、合わせた有機層を水（３×）と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
製造Ａ： ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ａ．ｉ． ６−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１８．０ｇ、１００ｍｍｏｌ；市販）とＣａ（ＯＴｆ）２（０．５ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃にて１ｈ加熱した。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（１８．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて７２ｈ、そして４５℃にて２４ｈ攪拌した。揮発物を減圧下で除いた。水性後処理及びＥＡでの抽出の後、表題の中間体をＥＡから結晶化させて、ベージュ色の固体（１７．３８ｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ａ．ｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−クロロメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ａ．ｉ（３９．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（２８．０ｇ、１．２ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、２：１、ＥＡ）で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体（３４．２ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ａ．ｉｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ａ．ｉｉ（１４．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）とＮａＩ（３ｅｑ．）の、２−ブタノン（１５０ｍＬ）中の混合物を、８５℃にて２日間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ）とエーテル／ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０ｍｉｎ激しく攪拌し、そしてろ過した。固形物を、水とエーテルで徹底的に洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、薄ベージュ色の固体を得た。合わせたろ液の相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、薄ベージュ色の固体を得た。両プロセスの固形物を合わせ、表題化合物を薄ベージュ色の固体（１５．０ｇ、収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
製造Ｂ： （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
Ｂ．ｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（１３．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．３６Ｍ溶液を２９．５ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下した。混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌し、次いで−１５℃に温めた。この温度にて、酪酸（Ｓ）−グリシジル（７．３７ｇ、１．１ｅｑ）を滴下した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（スパチュラの先端）を添加し、そして混合物を変換が完了するまで４０℃にて加熱した。混合物をＥＡで希釈し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌと水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、２：１、１：１）で精製して、表題の中間体を灰色の固体（７．０４ｇ、収率６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）。
Ｂ．ｉｉ． メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｂ．ｉ（７．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（５．７０ｍＬ、１．２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（２．４０ｍＬ、１．１ｅｑ．）を添加し、そして混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を無色の固体（９．０ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｂ．ｉｉｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｂ．ｉｉ（９．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１６．４ｇ、４ｅｑ．）の、アセトン（１５０ｍＬ）中の混合物を、還流下で２０ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡで粉砕して、表題化合物を灰白色の固体（６．９１ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
製造Ｃ： ６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｃ．ｉ． （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン及び（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール：
表題の中間体を、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８）、７３、１０９３に従って製造。）の加水分解による速度論的光学分割を介して、Ｋｉｓｈｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００５）、７、３９９７（中間体Ｓ２−３）と同様に製造した。２種の化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）の後に単離した。
最初に溶出する化合物：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（無色の油状物；２５．３ｇ、収率４８％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
２番目に溶出する化合物：（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（無色の油状物；２４．９ｇ、収率４３％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
Ｃ．ｉｉ． ６−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１０．６８ｇ、５９．３ｍｍｏｌ；市販）と（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（工程Ｃ．ｉの最初に溶出する化合物、１２．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（３２０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物（１８．８ｇ、収率８３％）として得、それを次工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｉｉ（２３．５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９．５７ｇ、１．２ｅｑ．）の、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を無色の固体（８．４ｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｉｖ． ６−［（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｉｉｉ（８．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２４．７ｍＬ、１．２ｅｑ）で処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（４．７９ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｖ． メタンスルホン酸 ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｃ．ｉｖ（４．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．５４ｍＬ、２．９ｅｑ．）の、無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（１．５０ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られた混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を灰白色の固体（５．８０ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｖｉ． ６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｖ（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（４．２３ｇ、３ｅｑ．）の、２−ブタノン（３５ｍＬ）中の懸濁液を、８５℃にて一晩加熱した。冷却後、混合物をエーテル／ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）で処理した。１０ｍｉｎ攪拌した後、相を分離し、そして水層をＥＡで洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題化合物を灰白色の固体（３．５２ｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
製造Ｄ： （Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
Ｄ．ｉ． （Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
３−フルオロ−４−メチル−アニリン（市販；１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）の混合物を、ベンジルクロロギ酸エステル（１．７０ｇ、１．４１ｍＬ、１ｅｑ．）で滴下処理した。ＣＯ２の発生が止まった後、混合物をＥＡとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３の間で分画し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られたベンジルカーバメートをＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．４５ｍＬ、１．１ｅｑ．）を滴下し、そして得られた溶液を、この温度にて１ｈ攪拌した。次いで、反応液を−１５℃に温め、酪酸（Ｓ）−グリシジル（１．６９ｍＬ、１．１ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。スパチュラの先端のＣｓ２ＣＯ３を添加し、そして混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。ＮＨ４ＣｌとＥＡを添加し、そして相を分離した。水相をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機抽出物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで数回、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。得られたオレンジ色の固体をＥＡで粉砕して、表題の中間体を薄黄色の固体（１．１８ｇ、収率５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｄ．ｉｉ． メタンスルホン酸（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｄ．ｉ（４．７０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（９．９ｍＬ、２．９ｅｑ）とＭｓＣｌ（２．０ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加し、そして混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、表題の中間体を黄色の固体（６．３７ｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｄ．ｉｉｉ． （Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｄ．ｉｉ（６．３０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１２．５ｇ、４ｅｑ．）の、アセトン（１００ｍＬ）中の混合物を、還流下で３ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡで粉砕して、表題化合物をわずかにピンク色の固体（６．３ｇ、収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
製造Ｅ： メタンスルホン酸（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
Ｅ．ｉ． ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（市販；４．２５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（７．２０ｇ、３ｅｑ．）を添加した。次いで、６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（市販；３．７０ｇ、１ｅｑ．）を添加し、そして混合物を５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００／２５／２）で精製して、表題の中間体を薄茶色のフォーム（５．２５ｇ、収率６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｅ．ｉ（１０．２４ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９．７１ｇ、２ｅｑ）の、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱した；混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてＥｔ２Ｏで粉砕して、表題の中間体を薄黄色の固体（６．３０ｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｉｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｅ．ｉｉ（６．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液を、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．６ｍＬ）で処理した。溶液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで水とＥＡの間で分画した。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥＡで粉砕して、表題の中間体を無色の固体（３．４９ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｉｖ． メタンスルホン酸（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｅ．ｉｉｉ（４．９３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、３．７５ｅｑ．）で処理し、そして混合物を０度に冷却した。Ｍｓ２Ｏ（４．８８ｇ、１．５ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。水を添加し、そして攪拌をｒｔにて１５ｍｉｎ続けた。沈殿した生成物をろ過し、水とＤＣＭで洗浄した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０００／２５／２）で粉砕して、表題化合物を無色の固体（３．７８５ｇ、収率６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
製造Ｆ： ６−（（Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｆ．ｉ． ６−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１８．３９ｇ、１０２ｍｍｏｌ；市販）と（Ｒ）−エピクロロヒドリン（８．０ｍＬ、１ｅｑ．）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（４５０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＥＡの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体をベージュ色の固体（２２．５２ｇ、収率８１％）として得、それを次工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｆ．ｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−クロロメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｆ．ｉ（２２．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１５．７ｇ、１．２ｅｑ．）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭと水の間で分画した。水層をＤＣＭでもう一度抽出し、そして合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２ｘ）と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨで粉砕して、表題の中間体を黄色の固体（８．７９ｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｆ．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｆ．ｉｉ（８．７５ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１３．１７ｇ、３ｅｑ．）の、２−ブタノン（７５ｍＬ）中の混合物を、８５℃にて４日間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５０ｍＬ）とエーテル／ＥＡ（７５ｍＬ）で希釈した。混合物を１０ｍｉｎ激しく攪拌し、そしてろ過した。固形物を水とエーテルで徹底的に洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、灰白色の固体（９．２７ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
製造Ｇ： ６−［（Ｓ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｇ．ｉ． トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルエステル：
（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（２３．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ；製造Ｃ、工程Ｃ．ｉの２番目に溶出する化合物）とＤＭＡＰ（２．６５ｇ、０．２ｅｑ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（４３．８ｍＬ、２．９ｅｑ．）と、ＴｓＣｌ（２０．７ｇ、１．１ｅｑ．）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて５ｈ攪拌し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）で精製して、表題の中間体を無色の油状物（３１．３ｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
Ｇ．ｉｉ． （２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン：
中間体Ｇ．ｉ（３１．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒｔにて３ｈ激しく攪拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に取り、そしてＴＢＭＥ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。得られた油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ−蒸留（０．１ｍｂａｒにて約７０℃）で精製して、表題の中間体を無色の油状物（１４．７ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
Ｇ．ｉｉｉ． ６−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（８．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ；市販）と中間体Ｇ．ｉｉ（９．０ｇ、１ｅｑ．）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（２５０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残余の出発アニリンは、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含むろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物（１４．５８ｇ、収率８６％）として得、それを次工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｇ．ｉｖ． ６−｛（Ｓ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｇ．ｉｉｉ（１４．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（８．６０ｇ、１．４ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水層をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体を無色の固体（５．５６ｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｇ．ｖ． ６−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｇ．ｉｖ（５．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１６．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（３．０８ｇ、収率７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｇ．ｖｉ． メタンスルホン酸 ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｇ．ｖ（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２．９ｅｑ．）の、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．９６ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られた混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、表題の中間体を灰白色の固体（３．６４ｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｇ．ｖｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｇ．ｖｉ（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とＮａＩ（３．０２ｇ、３ｅｑ．）の、２−ブタノン（２５ｍＬ）中の懸濁液を、８５℃にて一晩加熱した。冷却後、混合物をエーテル／ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）で処理した。１０ｍｉｎ攪拌した後、相を分離し、そして水層をＥＡで洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ＥＡで粉砕して、表題の中間体をわずかにオレンジ色の固体（２．１１ｇ、収率７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１： ６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１．ｉ． ３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
オキサ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９ｍｇ；ＷＯ２００７／０４４５１５に従って製造。）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（６０ｍｇ；市販）とＣｓ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、２ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃にて１０日間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を水とＥＡの間で分画した。水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そしてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１９：１から９：１へ）で精製して、表題の中間体を黄色の油状物（１２ｍｇ、収率１０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
１．ｉｉ． １−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体１．ｉ（１２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を黄色の油状物（８ｍｇ、収率９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、４Ｈ）。
１．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｉｉ（８ｍｇ）と製造Ａの化合物を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（４ｍｇ、収率２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２： ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
２．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（４０５ｍｇ；市販）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を、ＮａＨ（１１１ｍｇ；オイル中の５０％分散体）で処理した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、３−［［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル］−１−アゼチジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７４ｍｇ；ＷＯ０２／０６６４７０に従って製造。）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を１００℃にて一晩加熱した。反応混合物をＥＡと水の間で分画した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から０：１へ）で生成した。２番目に溶出する化合物を無色のフォーム（３５０ｍｇ、収率４４％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｂｒ．、２Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
２．ｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン：
中間体２．ｉ（３５０ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を黄色がかったフォーム（２００ｍｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．５８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）。
２．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２．ｉｉ（６５ｍｇ）と製造Ａの化合物を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（２８ｍｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３： １−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体２．ｉｉ（６５ｍｇ）と製造Ｂの化合物（１０６ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（３０ｍｇ、収率２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４： ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
４．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノキサリノン（１．００ｇ；ＷＯ２００６／１３４３７８に従って製造。）と３−［［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル］−１−アゼチジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ；ＷＯ０２／０６６４７０に従って製造。）を出発物質とした以外は、実施例２、工程２．ｉの手順を用いて、２番目に溶出する化合物を黄色の油状物（７００ｍｇ、収率３５％）として分離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
４．ｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン：
中間体４．ｉ（７００ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体をオレンジ色のフォーム（４００ｍｇ、収率８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
４．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（９０ｍｇ）と製造Ａの化合物（１５７ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（２０ｍｇ、収率１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５： ６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２．ｉｉ（６５ｍｇ）と製造Ｃの化合物（１１８ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（４７ｍｇ、収率３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６： ６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（９０ｍｇ）と製造Ｃの化合物（１４８ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色のフォーム（５４ｍｇ、収率２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７： ６−｛（Ｒ）−５−［４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
７．ｉ． ４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（３５０ｍｇ；市販）と４−［［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ；市販）を出発物質とした以外は、実施例２、工程２．ｉの手順を用いて、２番目に溶出する化合物を無色のフォーム（２２７ｍｇ；収率３０％）として分離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
７．ｉｉ． ４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン：
中間体７．ｉ（３２７ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を無色のフォーム（２１０ｍｇ、収率８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．５９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｔｄ、Ｊ＝１２．３、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）。
７．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体７．ｉｉ（７０ｍｇ）と製造Ａの化合物（１１０ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（５３ｍｇ、収率３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８： １−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体７．ｉｉ（７０ｍｇ）と製造Ｂの化合物（１０２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（４８ｍｇ、収率３７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、６Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９： １−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体７．ｉｉ（７０ｍｇ）と製造Ｄの化合物（９４ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（３０ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０： ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１０．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＷＯ２００６／１３４３７８に従って製造；８８６ｍｇ）と３−［［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル］−１−アゼチジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５９ｍｇ；ＷＯ０２／０６６４７０に従って製造。）を出発物質とした以外は、実施例２、工程２．ｉの手順に従って、表題化合物を無色の油状物（１２２３ｍｇ；収率７１％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１０．ｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン：
中間体１０．ｉ（１２２３ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を無色の油状物（５６５ｍｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
１０．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１０．ｉｉ（１１０ｍｇ）と製造Ａの化合物（１９１ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（７４ｍｇ、収率３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１： ６−｛（Ｓ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１０．ｉｉ（１１０ｍｇ）と製造Ｆの化合物（１９１ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（７５ｍｇ、収率３３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、７Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２： ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１０．ｉｉ（１１０ｍｇ）と製造Ｅの化合物（１６０ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｃを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（５０ｍｇ、収率２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３： ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４．ｉｉ（９０ｍｇ）と製造Ｅの化合物（１２５ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｃを用いて、表題化合物を茶色の固体（２０ｍｇ、収率１１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４： １−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン：
中間体４．ｉｉ（９０ｍｇ）と製造Ｂの化合物（１３５ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色のフォーム（２２ｍｇ、収率１２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５： ６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
１５．ｉ． ４−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（市販；６．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン（１ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３（１ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、６０℃にて３ｈ加熱した。混合物をろ過し、そして真空濃縮した。残渣をエーテル／水、１：１中に取り、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥＡで粉砕して、そしてろ過して、４．５ｇの純粋な生成物を得た。ろ液を濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１、４：１、２：１）で精製して、さらに４ｇの生成物を得た。全体で８．５ｇ（収率７０％）の黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、９Ｈ）。
１５．ｉｉ． ４−（３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１５．ｉ（８．４５ｇ）のＥｔＯＨ／ＥＡ（１：１；３００ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ上で４ｈ水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：２）で精製して、紫色の固体（５．４ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
１５．ｉｉｉ． ４−［３−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１５．ｉｉ（５．３８ｇ）、ブロモ酢酸エチル（２．９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４．６ｇ）の、ＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１：２、１２０ｍＬ）中の懸濁液を、ｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ／ＭｅＯＨ（１９：１、２００ｍＬ）中に溶解し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ；２：１、次いで１：１）で精製して、暗色の油状物（５．２９ｇ；収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
１５．ｉｖ． ４−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１５．ｉｉｉ（５．２６ｇ）のトルエン（２４０ｍＬ）中の溶液を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）で処理し、そして混合物をＮ２下で一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてＭｎＯ２（２１．２ｇ）でｒｔにて６ｈ処理した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させ、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１、次いで１：１）で精製して、ベージュ色の固体（２．３ｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
１５．ｖ． ６−メトキシ−４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｉｖ（２．３０ｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１、次いで９：１＋１％ＮＨ４ＯＨ）の後、黄色の固体（２２３ｍｇ、収率１３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１５．ｖｉ． ６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｖ（１０１ｍｇ）と製造Ａの化合物（１６７ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７１ｍｇ、収率３５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５７（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６： ６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｖ（１００ｍｇ）と製造Ｅの化合物（１４５ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｃを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（６４ｍｇ、収率３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７： ６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１７．ｉ． （Ｓ）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＷＯ２００６／１３４３７８に従って製造；５００ｍｇ）と３−［［（メチルスルフォニル）オキシ］メチル］−１−ピロリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９７ｍｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４２、６７７−６９０に従って製造。）を出発物質とした以外は、実施例２、工程２．ｉの手順に従って、２番目に溶出する化合物を無色の油状物（２４０ｍｇ；収率２３％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．６０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）。
１７．ｉｉ．（Ｓ）−７−メトキシ−１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体１７．ｉ（２２０ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を無色の油状物（１２０ｍｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．６２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）。
１７．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１７．ｉｉ（１００ｍｇ）と製造Ａの化合物（１５１ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（８ｍｇ、収率４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８： ６−｛（Ｒ）−５−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１８．ｉ． ｒａｃ−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と１−オキサ−５−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ．、市販）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｅｑ．）で処理し、そして７０℃にて一晩加熱した。混合物をＥＡと水の間で分画し、有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。生成物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１：１、ＥＡ）で精製して、所望の中間体を黄色がかった油状物（６５０ｍｇ、収率４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．７０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｂｒ． ｓ、９Ｈ）。
１８．ｉｉ． ｒａｃ−１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体１８．ｉ（６００ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ａを用いて、表題の中間体を無色の油状物（４４０ｍｇ、収率１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．６７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。
１８．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１８．ｉｉ（１００ｍｇ）と製造Ａの化合物（１４２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（４１ｍｇ、収率２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９： ６−｛（Ｓ）−５−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１８．ｉｉ（１００ｍｇ）と製造Ｆの化合物（１４２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（３１ｍｇ、収率１６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０： ６−（（Ｓ）−５−｛２−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１８．ｉｉ（１００ｍｇ）と製造Ｇの化合物（１４７ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物を灰色の固体（１０ｍｇ、収率５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１： ６−（（Ｒ）−５−｛２−［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１８．ｉｉ（１００ｍｇ）と製造Ｃの化合物（１４７ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（４７ｍｇ、収率２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２： ４−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｖ（１４３ｍｇ）と製造Ｂの化合物（２１８ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（８２ｍｇ、収率３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２３： ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｖ（１３０ｍｇ）と製造Ｇの化合物（２２２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（２０１ｍｇ、収率７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４： ４−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｖ（１４３ｍｇ）と製造Ｄの化合物（２０２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（４１ｍｇ、収率１６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２５： ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１５．ｖ（１３０ｍｇ）と中間体Ｃ．ｖ（２０４ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｃを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１３７ｍｇ、収率５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
発明化合物の薬理学的特性
イン ヴィトロアッセイ
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ） Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
結果：
全実施例化合物を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ又はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
Figure 0005490809

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 0005490809
     式中、
    Ｒ１は、アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｕ及びＶは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
    「−−−−」は、結合であるか、又は存在せず；
    ＷはＣＨ又はＮを表すか、又は、「−−−−」が存在しない場合には、ＷはＣＨ２又はＮＨを表すが、
    ただし、Ｕ、Ｖ及びＷのすべてがＮを表すことはなく；
    Ａは結合又はＣＨ２を表し；
    Ｒ２はＨを表すか、又は、ＡがＣＨ２を表すことを条件に、ＯＨを表してもよく；
    ｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１を表し；
    Ｄは、ＣＨ２又は結合を表し；
    Ｇは、メタ及び／又はパラ位において、アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲンから選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニル基を表すか、又は、Ｇは、基Ｇ１及びＧ２
    Figure 0005490809
     （式中、
    Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれＣＨを表すか、又はＺ１及びＺ２はそれぞれＣＨを表し、かつＺ３はＮを表すか、又はＺ１はＣＨを表し、Ｚ２はＮを表し、かつＺ３はＣＨ又はＮを表すか、又はＺ１はＮを表し、かつＺ２及びＺ３はそれぞれＣＨを表し；そして
    ＸはＮ又はＣＨを表し、そしてＱはＯ又はＳを表す。）の１つであるが；
    ただし、ｍ及びｎがそれぞれ０を表す場合には、ＡはＣＨ２を表すものとする。
  2. 式ＩＣＥの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 0005490809
     式中、
    Ｒ１はアルコキシを表し；
    ＶはＣＨを表し；
    Ｕ及びＷはそれぞれＣＨを表し、かつ「−−−−」は結合であるか、又はＵはＣＨを表し、ＷはＮを表し、かつ「−−−−」は結合であるか、又はＵ及びＷはそれぞれＮを表し、かつ「−−−−」は結合であるか、又はＵはＣＨを表し、ＷはＣＨ２を表し、かつ「−−−−」は存在せず；
    Ａは結合又はＣＨ２を表し；
    Ｒ２はＨであるか、又はＡがＣＨ２であることを条件に、ＯＨを表してもよく；
    ｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１を表し；
    ＤはＣＨ２又は結合を表し；
    Ｇは、メタ位にて１個の、そしてパラ位にて１個の、アルキル及びハロゲンから選択される置換基により置換されたフェニル基を表すか、又はＧは、基Ｇ１’及びＧ２’
    Figure 0005490809
     （式中、ＱはＯ又はＳを表す。）の１つであるが；
    ｍ及びｎがそれぞれ０を表す場合には、ＡはＣＨ２を表すものとする。
  3. Ｒ１がメトキシである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  4. 「−−−−」が結合である、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  5. 「−−−−」が存在しない、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  6. Ａが結合を表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  7. ＡがＣＨ２を表す、請求項１〜５の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  8. Ｒ２がＯＨを表す、請求項７に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  9. Ｇが、式
    Figure 0005490809
     （式中、Ｑは、Ｏ又はＳである。）の基である、請求項１〜８の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
  10. 下記から選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    １−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［４−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    １−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−｛（Ｓ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    １−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−７−メトキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；
    ６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−｛（Ｒ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−｛（Ｓ）−５−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−（（Ｓ）−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−（（Ｒ）−５−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ４−｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−｛１−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン。
  11. 医薬としての、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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