JP5323088B2 - ５−アミノシクリルメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規な５−アミノシクリルメチル−オキサゾリジン−２−オン誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。

抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。

病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp．、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
S．aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
S．pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
P．aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。

さらに、Enterobacteriacea及びPseudomonas aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増大しており、そして現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp．のような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、A．baumannii、ＥＳＢＬ−産生 E．coli及びKlebsiella種並びにPseudomonas aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性桿菌を克服する、医薬としての新しい抗菌剤が強く望まれている（George H．Talbotら、Clinical Infectious Diseases（２００６）、４２、６５７−６８）。

加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心臓病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。

国際公開公報第０２／５００４０号は、抗菌剤としての特定のピペラジン誘導体を記述するが、そのうち、二つの化合物が、下記の構造（Ａ１）及び（Ａ２）を有する：

国際公開公報第２００４／０３２８５６号は、式（Ａ３）のケモカインレセプターＣＣＲ８阻害剤を開示する。

式中、
ｎは０又は１であり；ｍは０又は１であり；ｐは１、２又は３であり；
Ａｒは、未置換のキノリニル、［１，５］ナフチリジニル若しくはピリジニル；又は、（特に）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択される１又は２以上の基で置換されたキノリニル、［１，５］ナフチリジニル若しくはピリジニルであり；そして
Ｒは、（特に）未置換の若しくは置換されたフェニル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたピリジル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたインドリル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたＮ−（低級アルキル）インドリル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたキノリニル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたナフチル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたベンゾフラニル低級アルキル、未置換の若しくは置換されたベンゾチオフェニル低級アルキルであり；置換されている場合には、基は、Ｃ_ｌ−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_ｌ−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、シアノ及びトリハロメチルから成る群より選択される１又は２以上の基により置換される。

さらに、国際公開公報第２００４／０５００３６号は、式（Ａ４）の抗菌化合物を記載する。

式中、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５の１つはＮであり、１つはＣＲ^１ａであり、かつ残りはＣＨであるか、又はＺ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４及びＺ_５の１つ又は２つは、独立にＣＲ^１ａであり、かつ残りはＣＨであり；
Ｒ^１及びＲ^１ａは、独立に（特に）水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ又はシアノであり；
それぞれのＲ^２は、独立に（特に）水素、ＯＨ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、又は未置換の若しくは置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は基−Ｕ−Ｒ^５であり、式中、ＵはＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ_２であり、そしてＲ^５は、特に、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル又は３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル等の、二環式ヘテロシクロ環系である。

本発明の発明者は、驚くべきことに、以下に記載する式Ｉの化合物が有用な抗菌剤であることを見出した。

本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ） 第一に、本発明は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：

式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸの１つ又は２つ（そして好ましくは２つ）はＮを表し、残りはＣＨを表すが、Ｘについては、ＣＲ^ａ（Ｒ^ａはフッ素である。）を表してもよく；
Ｒ^１は、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、アルキルカルボニルアミノメチル又はトリアゾール−１−イルメチルを表し；
Ｒ^３は、Ｈを表すが、ｎが１の場合には、Ｒ^３はまた、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^６又はトリアゾール−１−イルを表してもよく；
Ａは、ＣＲ^４を表し；
Ｋは、Ｏ、ＮＨ、ＯＣＨ_２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨ又はＣＨＲ^５を表し；
Ｒ^４はＨを表すか、又はＲ^５と一緒に結合を形成し、又は、ＫがＯ、ＮＨ、ＯＣＨ_２又はＮＨＣＯでない場合には、Ｒ^４はＯＨを表すことができ；
Ｒ^５はＯＨを表すか、又はＲ^４と一緒に結合を形成し；
Ｒ^６は、アルキルを表し；
ｍは０又は１であり、そしてｎは０又は１であり、；そして
Ｇは、基

（式中、Ｚ^１はＮを表し、Ｚ^２はＣＨを表し、かつＺ^３はＣＨを表すか；又は
Ｚ^１はＣＨを表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３はＣＨ又はＮを表すか；又は
Ｚ^１はＣＨを表し、Ｚ^２はＣＨを表し、かつＺ^３はＣＨ又はＮを表し；
そして環Ｐは、下記より選択される：

（式中、ＱはＯ又はＳである。））を表す。

式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

立体異性体の相対配置（ｘＲ^＊，ｙＲ^＊）（ｘ及びｙは整数である。）は、下記の例に要約されるように示される：６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンは、６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、又は６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン、又はこれらの２つの立体異性体の混合物を意味する。

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わされて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル」（ｘは整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わされて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルコキシ」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

「アルキルカルボニルアミノメチル」という用語は、１個の水素原子がアルキルカルボニルアミノ基により置き換えられたメチル基を意味し、当該アルキルは、本明細書で定義した通りのアルキルである。アルキルカルボニルアミノメチル基の代表的な例は、メチルアミノカルボニルメチル及びエチルアミノカルボニルメチル（特に、メチルアミノカルボニルメチル）を含むが、これらに限定されるものではない。

本明細書において、波線によって中断された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基

は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル基である。

さらに、本明細書において、Ｋが不斉基の場合は、記載された通りの当該基の左部分（例えば、ＯＣＨ_２のＯ）は、芳香族モチーフに結合し、

記載された通りの当該基の右部分（例えば、ＯＣＨ_２のＣＨ_２）は、ピペリジンモチーフに結合する。

さらに、ここで使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を意味する。

温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。

ｉｉ） 別の態様において、本発明は、Ｇが下記の基を表す、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する：

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＱは、上記態様ｉ）に定義した通りである。）
ｉｉｉ） 別の態様において、本発明は、
Ｒ^１がアルコキシを表し；
Ｒ^３がＨを表すが、ｎが１の場合には、Ｒ^３がＯＨ、ＮＨ_２又はトリアゾール−１−イルを表してもよく；
ＫがＯ、ＮＨ、ＯＣＨ_２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨ又はＣＨＲ^５を表し、ここでＲ^５は、上記態様ｉ）に定義した通りであり；そして
Ｇが、基

（式中、ＺはＮ又はＣＨであり、そして環Ｐは下記より選択される：

（式中、ＱはＯ又はＳである。））を表す、上記態様ｉ）又はｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。

ｉｖ） 特に、本発明は、式Ｉ_ＣＥの化合物でもある、式Ｉの化合物及び式Ｉ_ＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

式中、
Ｕ及びＶはそれぞれＮを表し、かつＷ及びＸはそれぞれＣＨを表すか、又はＵ及びＶはそれぞれＣＨを表し、かつＷ及びＸはそれぞれＮを表すか、又はＵ及びＷはそれぞれＮを表し、かつＶ及びＸはそれぞれＣＨを表し；
Ｒ^１はアルコキシ（そして好ましくはメトキシ）を表し；
Ｒ^２はＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、アルキルカルボニルアミノメチル又はトリアゾール−１−イルメチルを表し；
Ｒ^３はＨを表すが、ｎが１の場合には、Ｒ^３はＯＨ、ＮＨ_２又はトリアゾール−１−イルを表してもよく；
ＡはＣＲ^４を表し；
Ｋは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨ又はＣＨＲ^５を表し；
Ｒ^４はＨを表すか、又はＲ^５と一緒に結合を形成し、又は、ＫがＯ、ＮＨ又はＮＨＣＯでない場合には、Ｒ^４はＯＨを表すことができ；
Ｒ^５はＯＨを表すか、又はＲ^４と一緒に結合を形成し；
ｍは０又は１であり、そしてｎは０又は１であり；そして
Ｇは、下記の基の１つを表す、

ｖ） 本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ、そしてとりわけメトキシ）であるような化合物又は塩である。

ｖｉ） 本発明の別の好ましい態様は、Ｕ及びＶがそれぞれＮを表し、かつＷ及びＸがそれぞれＣＨを表すか、又はＵ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷ及びＸがそれぞれＮを表すか、又はＵ及びＷがそれぞれＮを表し、かつＶ及びＸがそれぞれＣＨを表す、上記態様ｉ）〜ｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。

ｖｉｉ） 上記好ましい態様ｖｉ）の１つの変形によれば、式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｕ及びＶがそれぞれＮを表し、かつＷ及びＸがそれぞれＣＨを表すような化合物又は塩である。

ｖｉｉｉ） 上記好ましい態様ｖｉ）の別の変形によれば、式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｕ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷ及びＸがそれぞれＮを表すような化合物又は塩である。

ｉｘ） 上記好ましい態様ｖｉ）のさらなる変形によれば、式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｕ及びＷがそれぞれＮを表し、かつＶ及びＸがそれぞれＣＨを表すような化合物又は塩である。

ｘ） 本発明のさらに別の好ましい態様は、
ＫがＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ_２を表し、ＡがＣＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ０であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ０であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯ、ＮＨＣＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＨ＝ＣＨを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが１であり、そしてｎが０であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが０かつｎが１であり、Ｒ^２がＨを表し、かつＲ^３がＯＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが０かつｎが１であり、Ｒ^２がＨを表し、かつＲ^３がＮＨ_２又はトリアゾール−１−イルを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが１かつｎが０であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチルアミノメチル又はトリアゾール−１−イルメチルを表し、かつＲ^３がＨを表すか；
ＫがＣＲ^５を表し、ＡがＣＲ^４を表し、Ｒ^４及びＲ^５が一緒に結合を形成し（すなわち、基、ＫＡがＣＨ＝Ｃを表す。）、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＣＨＲ^５を表し、Ｒ^５がＯＨを表し、ＡがＣＲ^４を表し、Ｒ^４がＯＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；又は
ＫがＣＨＯＨＣＨＯＨを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが１かつｎが０であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表す、上記態様ｉ）〜ｉｘ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。

ｘｉ） 好ましい態様ｘ）の１つの変形によれば、式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）において、
ＫはＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ_２を表し、ＡはＣＨを表し、ｍ及びｎはそれぞれ０であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表すか；
ＫはＯを表し、ＡはＣＨを表し、ｍ及びｎはそれぞれ０であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表すか；
ＫはＯ、ＮＨＣＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＨ＝ＣＨを表し、ＡはＣＨを表し、ｍは１かつｎは０であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表すか；
ＫはＯを表し、ＡはＣＨを表し、ｍは０かつｎは１であり、Ｒ^２はＨを表し、かつＲ^３はＯＨを表すか；
ＫはＯを表し、ＡはＣＨを表し、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表すか；
ＫはＯを表し、ＡはＣＨを表し、ｍは０かつｎは１であり、Ｒ^２はＨを表し、かつＲ^３はＮＨ_２又はトリアゾール−１−イルを表すか；
ＫはＯを表し、ＡはＣＨを表し、ｍは１かつｎは０であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、アセチルアミノメチル又はトリアゾール−１−イルメチルを表し、かつＲ^３はＨを表すか；又は
ＫはＣＲ^５を表し、ＡはＣＲ^４を表し、Ｒ^４及びＲ^５は一緒に結合を形成し（すなわち、基、ＫＡがＣＨ＝Ｃを表す。）、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表す。

ｘｉｉ） 好ましくは、態様ｘｉ）に従う式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は：
ＫがＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ_２を表し、ＡがＣＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ０であり、そしてＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ０であり、そしてＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯ、ＮＨＣＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＨ＝ＣＨを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが１かつｎが０であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが０かつｎが１であり、Ｒ^２がＨを表し、かつＲ^３がＯＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが０かつｎが１であり、Ｒ^２がＨを表し、かつＲ^３がＮＨ_２又はトリアゾール−１−イルを表すか；
ＫがＯを表し、ＡがＣＨを表し、ｍが１かつｎが０であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＯＨ又はトリアゾール−１−イルメチルを表し、かつＲ^３がＨを表すか；又は
ＫがＣＲ^５を表し、ＡがＣＲ^４を表し、Ｒ^４及びＲ^５が一緒に結合を形成し（すなわち、基、ＫＡがＣＨ＝Ｃを表す。）、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すような化合物又は塩である。

ｘｉｉｉ） さらに好ましくは、態様ｘｉ）に従う式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＡがＣＨを表し、かつ：
ＫがＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ_２を表し、ｍ及びｎがそれぞれ０であり、そしてＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ｍ及びｎがそれぞれ０であり、そしてＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯ、ＮＨＣＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２又はＣＨ＝ＣＨを表し、ｍが１かつｎが０であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すか；
ＫがＯを表し、ｍが０かつｎが１であり、Ｒ^２がＨを表し、かつＲ^３がＯＨを表すか；又は
ＫがＯを表し、ｍ及びｎがそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３がそれぞれＨを表すような化合物又は塩である。

ｘｉｖ） 好ましい態様ｘ）の別の変形によれば、式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）において：
ＫはＣＨＲ^５を表し、Ｒ^５はＯＨを表し、ＡはＣＲ^４を表し、Ｒ^４はＯＨを表し、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表すか；
ＫはＣＨＯＨＣＨＯＨを表し、ＡはＣＨを表し、ｍは１かつｎは０であり、かつＲ^２及びＲ^３はそれぞれＨを表す。

ｘｖ） 本発明の１つの主変形によれば、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｍ及びｎがそれぞれ０であるような化合物又は塩である。

ｘｖｉ） 本発明のさらなる主変形によれば、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｍが０かつｎが１であるような化合物又は塩である。

ｘｖｉｉ） 本発明の別の主変形によれば、態様ｉ）〜ｘｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｍが１かつｎが０であるような化合物又は塩である。

ｘｖｉｉｉ） 本発明のさらに別の主変形によれば、態様ｉ）〜ｘｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｍ及びｎがそれぞれ１であるような化合物又は塩である。

ｘｉｘ） 本発明のさらに別の主変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、基Ｇの環Ｐが、

（式中、ＱはＯ又はＳ（そして、特にＳ）である。）であるような化合物又は塩である。

ｘｘ） 本発明のさらに別の主変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、基Ｇの環Ｐが、

であるような化合物又は塩である。

ｘｘｉ） 好ましくは、上記態様ｘｉｘ）又はｘｘ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＺがＣＨであるような化合物又は塩である。

ｘｘｉｉ） より好ましくは、上記態様ｘｉｘ）又はｘｘ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、基Ｇが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル（特に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）であるような化合物又は塩である。

ｘｘｉｉｉ） 本発明の特定の変形は、ＫがＯ又はＯＣＨ_２を表す、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）及びｘｖ）〜ｘｘｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。

ｘｘｉｖ） 本発明の別の特定の変形は、ＫがＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＨＣＨ_２を表す、上記態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）及びｘｖ）〜ｘｘｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。

ｘｘｖ） 特定の変形ｘｘｉｖ）の亜変形によれば、上記態様ｘｘｉｖ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＫがＮＨを表すような化合物又は塩である。

ｘｘｖｉ） 特定の変形ｘｘｉｖ）の別の亜変形によれば、上記態様ｘｘｉｖ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＫがＮＨＣＯを表すような化合物又は塩である。

ｘｘｖｉｉ） 特定の変形ｘｘｉｖ）のさらに別の亜変形によれば、上記態様ｘｘｉｖ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ＫがＮＨＣＨ_２を表すような化合物又は塩である。

ｘｘｖｉｉｉ） 本発明のさらに別の特定の態様は、ＫがＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨ又はＣＨＲ^５を表す、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｉ）に定義した式Ｉの化合物、又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。

ｘｘｉｘ） 態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アジドメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチレン）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛４−ヒドロキシ−４−［ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセタミド；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アミノ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
並びに、その塩（特に薬学的に許容される塩）。

ｘｘｘ） さらに、態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［（Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アジドメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
６−（（Ｒ）−５−｛（Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛（Ｓ）−３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛（Ｒ）−３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛（Ｓ）−３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛（Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛（Ｓ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチレン）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛４−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛４−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセタミド；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アミノ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。

ｘｘｘｉ） さらに、態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
６−｛（Ｒ）−５−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセタミド；
（特に、（Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン又は（Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−［（Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン等の）（Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−キノリン−６−カルボニトリル；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
並びにその塩（特に薬学的に許容される塩）。

本発明の、すなわち態様ｉ）〜ｘｘｘｉ）に従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。

本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E．faecium、E．casseliflavus、S．epidermidis、S．haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S．aureus、S．haemolyticus、E．faecalis、E．faecium、E．duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S．epidermidis、S．haemolyticus等）、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute colony streptococci）、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp．、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma Urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S．aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci；Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S．aureus、S．pneumoniae、S．pyogenes、H．influenzae、又はListeria spp．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium tuberculosis、M．leprae、M．paratuberculosis、M．kansasii、又はM．cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp．による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp．による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。

本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばE．coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp．、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseria meningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp．、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。

本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。

上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。

従って、本発明の一側面は、本発明の式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の、細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための使用に関する。

ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。

本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、組成物、製剤にも関する。

式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。“Salt selection for basic drugs”、Int． J． Pharm．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。

本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、２１st Edition（２００５）、Part ５、“Pharmaceutical Manufacturing”［published by Lippincott Williams & Wilkins］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

本発明の別の側面は、薬剤的に活性な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。

さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式Ｉ_ＣＥの化合物に準用される。

さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。

式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。

式Ｉの化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通じて、以下の略語が使用される：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ＡＤ−ｍｉｘα （ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３及び
Ｋ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ （ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、Ｋ_２ＣＯ_３及び
Ｋ_２ＯｓＯ_４．２Ｈ_２Ｏ
ＢＩＮＡＰ ｒａｃ−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン
（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン
ＤＩＡＤ ジイソブチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
１，２−ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ ビス（２−ジフェニルホッスフィノフェニル）エーテル
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ 当量
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
Ｆｍｏｃ ９−フルオロメチルカルボニル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチル−
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ＫＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
Ｍｓ メタンスルホニル
ｎＢｕ ｎ−ブチル
ＮＭＯ Ｎ−メチル−モルホリン Ｎ−オキシド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 木炭上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ｒａｃ ラセミ
ｒｔ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＤＭＳＯＴｆ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ ２，２，４，４−テトラメチルピペリジン−１−オキシ
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
Ｚ（アミノ酸において） ベンジルオキシカルボニル

一般的反応技術
一般的反応技術１：アミン保護：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。また、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３等のボロヒドリド試薬の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Protecting groups in Organic Synthesis、３^rd Ed（１９９９）、４９４−６５３；T．W． Greene、P．G．M． Wuts；（出版社：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。

一般的反応技術２：アルコールの保護：
アルコールはシリルエーテル（通常、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ）として保護される。アルコールを、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下、＋１０℃と＋４０℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ又はＴＢＤＰＳ−Ｃｌ）と反応させる。ＴＢＤＭＳ基もまた、ルチジンの存在下、ＴＢＤＭＳＯＴｆとの反応により導入することができる。さらに、他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、Protecting groups in Organic Synthesis ３^rd Ed；１９９９、２３−１４７；T．W．Greene、P．G．M． Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。

一般的反応技術３：ヒドロキシ脱保護：
シリルエーテル基は、０℃及び４０℃の間における、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ、ＭｅＣＮ若しくはピリジン中ＨＦ、ＴＨＦ中ＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ若しくはＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除く方法は、Protecting groups in Organic Synthesis ３^rd Ed；１９９９、１３３−１３９及び１４２−１４３；T．W．Greene、P．G．M． Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に、それぞれ記載されている。さらに、アルコール保護基を除く一般的な方法は、Protecting groups in Organic Synthesis ３^rd Ed；１９９９、２３−１４７；T．W．Greene、P．G．M． Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。

一般的反応技術４：グリシジルエステルを介したオキサゾリジノン形成：
アニリン又は２−アミノピリジン由来の関連カーバメートを、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ等の乾燥溶媒中、−１００℃と＋３０℃の間で、ｎ−ＢｕＬｉ等の強有機塩基と、又は、ＤＭＦ若しくはＴＨＦ中、−１００℃と−３０℃の間で、ｔＢｕＯＬｉ若しくはｔＢｕＯＫ若しくはＫＨＭＤＳと反応させる。これらの温度で、アニオンを必要なエポキシドと反応させ、ｒｔに到達させる。

一般的反応技術５：Ｎ及びＯアリール化のための金属触クロスカップリング反応：
芳香族ハライド又はトリフレートを、（J．Am．Chem．Soc．（１９９７）、１１９、３３９５−９６又はJ．Org．Chem．（２００７）、７２、２２３２−２２３５に記載のように、）パラジウム触媒の存在下、そしてｔＢｕＯＫ又はＬＤＡ等の塩基の存在下、＋２０℃と＋１００℃の間の温度にて、対応するアミンと反応させる。Ｇｏｌｄｂｅｒｇの変形においては、反応は、Tetrahedron Letters（２００６）、４７、１１８１−８６又はJ．Am．Chem．Soc．（２００１）、１２３、７７２７−２９に記載のように、Ｋ_２ＣＯ_３若しくはＫ_３ＰＯ_４等の無機塩基、ＣｕＩの存在下、＋４０℃と＋１１０℃の間にて、芳香族ハライド又はトリフレートと、ラクタム、カーバメート又はアミンの間で行われる。２−オキサゾリジノンの金属触媒Ｎ−アリール化については、反応は、ＣｕＩ、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン及びＣｓ_２ＣＯ_３（Org．Lett．（２００６）、８、５６０９−５６１２）、又はＫ_３ＰＯ_４の存在下における、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びＤＰＥｐｈｏｓ（J．Org．Chem．（２００７）、７２、２２３２−２２３５）の存在下にて行われる。

一般的反応技術６：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応：
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応は、Synthesis（１９８１）、１にて、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕにより概説されている。フェノール、チオール又はスルホンアミドと、アルコールとの反応は、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ、及びＰＰｈ_３の存在下で行われる。反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の広い範囲の溶媒にて、広い範囲の温度（−７８℃と５０℃の間）で行うことができる。

一般的反応技術７：アルキル化
アミン誘導体を、Ｋ_２ＣＯ_３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃と＋８０℃の間で、式アルキル−Ｌ^２の化合物（式中、Ｌ^２はＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）、又は本明細書で定義した側基Ｌ^２を有する適宜な誘導体又はアリル若しくはホモアリルハロゲン化物と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations；２^nd Edition、R． C． Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、１９９９． Section amines、p．７７９に記載されている。

一般的反応技術８：アルコールの活性化：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、ピリジン、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃と＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフルオロメタンスルフォネート又はメタンスルフォネートの場合には、Ｔｆ_２Ｏ又はＭｓ_２Ｏを用いることもできる。これらのスルフォネートは、アセトン中、＋４０℃と＋８０℃の間にて、ヨウ化ナトリウムと反応させることができ、対応するヨウ化誘導体を与える。

一般的反応技術９：アミドカップリング
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃と＋６０℃の間で、アミンと反応させる（G．Benz in Comprehensive Organic Synthesis、B．M． Trost、I． Fleminｇ、Eds；Pergamon Press：New York（１９９１）、vol． ６、p． ３８１を見よ。）。又は、カルボン酸を、塩化オキサリル又は塩化チオニル・ニートとの反応により、又はＤＣＭ等の溶媒中で、−２０℃と＋６０℃の間にて、対応する酸塩化物に変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Comprehensive Organic Transformations． A guide to Functional Group Preparations； ２^nd Edition、R． C． Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、１９９９． Section nitriles、carboxylic acids and derivatives、p．１９４１−１９４９に記載されている。

一般的反応技術１０：ｃｉｓ−ジヒドロキシ化
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Cha、J．K． Chem． Rev．（１９９５）、９５、１７６１−１７９５を見よ。）。キラルなｃｉｓ−ジオールは、Chem． Rev．（１９９４）、９４、２４８３に記載されているように、水／２−メチル−２プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。

一般的反応技術１１：アミノ脱保護
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護することができる。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。さらに、アミン保護基を除く一般的方法は、Protecting groups in Organic Synthesis、３^rd Ed（１９９９）、４９４−６５３；T．W． Greene、P．G．M． Wuts；（出版社：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。

一般的反応技術１２：ケタールの脱保護
ケタールは、ＭｅＯＨ中の希釈ａｑ．ＨＣｌ、ａｑ．ＡｃＯＨ等の酸性条件下で、又は、ＭｅＯＨ／水又はＴＨＦ／水等の水−溶媒混合物中で、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０Ｈ又はＤＯＷＥＸ５０Ｗ８等の酸性樹脂を用いて、２０℃と８０℃の間にて、その対応するケトンに変換される。

一般的反応技術１３：アルコールの酸への酸化
アルコールは、Comprehensive Organic Transformations． A guide to Functionnal Group Preparations；２^nd Edition、R． C． Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、１９９９． Section nitriles、carboxylic acids and derivatives、p．１６４６−１６４８に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に直接酸化することができる。それらのうち、ＴＥＭＰＯの存在下における［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン、Ｊｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４）、ＲｕＣｌ_３の存在下におけるＮａＩＯ_４、ＫＭｎＯ_４又はピリジン・Ｈ_２Ｃｒ_２Ｏ_７が、よく用いられる。

一般的反応技術１４：Ｗｉｔｔｉｇ又はＪｕｌｉａカップリングによるアルケンの形成：
Ｗｉｔｔｉｇ反応：
アルケン、Ｒ^ａＣＨ＝ＣＨＲ^ｂは、アルデヒド、Ｒ^ａＣＨＯをホスフォラン、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＲ^ｂと反応させることにより得られる。反応は、トルエン又はＴＨＦ等の種々の溶媒中、−１０℃と１００℃の間の範囲の温度にて行うことができる。必要なホスフォランは、アルキル化カリウム（例えば、ｔＢｕＯＫ）、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はｎＢｕＬｉ等の塩基の存在下、対応するホスフォニウムハロゲニド、Ｐｈ_３Ｐ^＋ＣＨ_２Ｒ^ｂ Ｈａｌ⁻（Ｈａｌはハロゲン原子である。）から形成される。ホスフォニウム塩は、トルエン又はＭｅＣＮ等の還流溶媒中で、対応するハロゲニド、ＨａｌＣＨ_２Ｒ^ｂ及びＰＰｈ_３から得られる。

Ｊｕｌｉａカップリング：
アルケン、Ｒ^ａＣＨ＝ＣＨＲ^ｂはまた、J．Chem．Soc．、Perkin Trans．１（２００２）、２５６３−２５８５のBlakemore、P．Rに概説されるように、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳ等の塩基の存在下、１，２−ＤＭＥ、ＤＭＦ又はトルエン等の溶媒中で、スルホン、Ｒ^ｂＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ^ｃとアルデヒド、Ｒ^ａＣＨＯの間のＪｕｌｉａカップリング反応を用いて得ることもできる。必要なスルホンは、酸化反応を介して、対応する硫化物、Ｒ^ｂＣＨ_２ＳＲ^ｃから得られる。この反応には、ＤＣＭ等の溶媒中のｍＣＰＢＡ、ａｑ．ＭｅＯＨ等の溶媒中のｏｘｏｎｅ（登録商標）（Tetrahedron Lett．（１９８１）、２２、１２８７を見よ。）又はＥｔＯＨ中モリブデン酸アンモニウム４水和物存在下の過酸化水素水（J．Org．Chem．（１９６３）、２８、１１４０を見よ。）等の広い範囲の酸化剤を用いて行うことができる。硫化物は、対応するアルコール、Ｒ^ｂＣＨ_２ＯＨから、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応を介して得られる。中間体硫化物を形成するための別の経路には、一般的反応技術８に従って、アルコール、Ｒ^ｂＣＨ_２ＯＨをヨウ化物として活性化することが必要となる。後者は、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルキル化剤として用いられる。アルキル化反応は、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の無機塩基の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中、−２０℃と７０℃の間の範囲の温度にて行われる。アルケン、Ｒ^ａＲ^ａ’Ｃ＝ＣＨＲ^ｂは、上記のように、ケトン、Ｒ^ａＣＯＲ^ａ’をホスフォラン、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＲ^ｂと反応させることにより得られる。

一般的反応技術１５：エステルのカルボン酸への加水分解
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合は、通常、加水分解は、０℃と＋８０℃の間にて、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の水酸化アルカリで処理することにより行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合は、加水分解はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃と＋５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる戦略、及びそれらを除去する一般的な方法は、Protecting groups in Organic Synthesis ３^rd Ed；１９９９、３６９−４４１；T．W．Greene、P．G．M． Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。

一般的反応技術１６：ケトンとアルデヒドの対応するアルコールへの還元：
アルデヒドとケトンは、Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations、２^nd Ed．、Wiley、New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto（１９９９）、Section Alcohols and phenols；p．１０７５〜１１１０においてLarock、R．C．により概説されているように、種々の還元剤を用いて、対応するアルコールに還元することができる。これらの中で、ＬｉＡｌＨ_４及びＮａＢＨ_４が最も好ましい。

一般的反応技術１７：エステルの、対応するアルコールへの還元：
エステルは、Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations 、２^nd Ed．、Wiley、New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto （１９９９）、Section Alcohols and phenols； p．１１１４〜１１２０においてLarock、R．C．により概説されているように、種々の還元剤を用いて対応するアルコールへ還元することができる。これらの中で、ＬｉＡｌＨ_４又はＤＩＢＡＨが最も好ましい。

一般反応技術１８：（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＭｅＯＨ−ＤＣＥ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨＣＮ_３，又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Tetrahedron（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。

一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法のより、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。

以下のセクションａ）〜ｐ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。中間体及び基本的な構成要素の製造は、その後に記載する。下記のスキームにおいて繰り返し使用される一般的合成方法については、「一般的反応技術」と題した上記のセクションに記載する。特に断らない限り、包括的な基及び整数、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、Ｋ，Ｇ、ｍ及びｎは、式Ｉにおいて定義された通りの意味を有する。

ａ） 式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物

を、式ＩＩＩの炭酸誘導体

（式中、Ｌ^０及びＬ^００は共にクロロ、ＯＣＣｌ_３、イミダゾリル若しくはスクシンイミジルオキシを表すか、又はＬ^０はクロロを表し、かつＬ^００はＯＣＣｌ_３を表す。）と反応させることにより得られる。この反応は、好ましくは、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、ＴＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下、−３０℃と＋８０℃との間の温度にて行われる。Ａ、Ｋ、Ｒ^２又はＲ^３上に１又は２以上の遊離アルコール又はアミノ官能基が存在する場合は、これらの官能基は反応に先立って保護され（一般的反応技術１及び２を見よ。）、反応後に除去される（一般的反応技術３及び１１を見よ。）。

ｂ） 式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物

を、式Ｖの化合物

（式中、Ｒはアルキル又はベンジルを表す。）のアニオンと反応させることによっても得られる。この反応は、一般的反応技術４に従って行われる。

ｃ） ＡがＣＨであり、ＫがＯ又はＯＣＨ_２である式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物

（式中、ｏは０又は１を表す。）を、式ＶＩＩの化合物

（式中、Ｌ^１は塩素、臭素又はＯＴｆを表す。）と、ジオキサン、ＮＭＰ又はＤＭＦ等の溶媒中で、約＋２０℃と約＋１２０℃の間にて、任意に触媒の存在下、一般的反応技術５に記載のように反応させることにより、又は、Ｌ^１がＯＨを表す場合には、一般的反応技術６に従ってＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させることにより得られる。

ｄ） ＡがＣＨであり、ＫがＮＨＣＯである式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物

を、式ＶＩＩａの化合物

と、一般的反応技術９に従って反応させることにより得られる。

また、ＡがＣＨであり、ＫがＮＨＣＯである式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩのカルボン酸由来のカルボキサミドを、Ｌ^１がＯＴｆである式ＶＩＩの化合物と、一般的反応技術５に従って反応させることによっても得ることができる。

ｅ） さらに、式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物を

式Ｘの化合物と、

（式中、Ｌ^２はＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。）一般的反応技術７に従ってカップリングすることにより得られる。

ｆ） ＡがＣＨであり、ＫがＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物

（式中、Ｌ^３はＰ^＋Ｐｈ_３ Ｈａｌ⁻又はＳＯ_２Ｒ^ｄを表し、Ｒ^ｄは１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又はベンゾチアゾール−２−イルであり、そしてＨａｌはハロゲンを表す。）を、式ＸＩＩの化合物

と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦ等の溶媒中、約−２０℃と約＋１２０℃の間にて、塩基の存在下、一般的反応技術１４に記載の通りに反応させることにより得ることができる。

ｇ） ＫＡがＣＨ＝Ｃである式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物

を、式ＸＩＶの化合物

（Ｌ^４はＰ^＋Ｐｈ_３ Ｈａｌ⁻であり、Ｈａｌはハロゲンを表す。）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦ等の溶媒中、約−２０℃と約＋１２０℃の間にて、，塩基の存在下、一般的反応技術１４に記載の通りに反応させることにより得ることができる。

ｈ） さらに、式Ｉの化合物は、式ＸＶの化合物

を、式Ｌ^５−Ｇの化合物（式中、Ｌ^５はＯＴｆ又は臭素若しくはヨウ素等のハロゲンを表す。）と反応させることにより得ることができる。この反応は一般的反応技術５に従って行われる。基Ｇが、ＺがＮである基であるような場合には、反応はＮａＨの存在下で行われる。

ｉ） ＡがＣＨであり、ＫがＣＨ_２ＣＨ_２である式Ｉの化合物は、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上における、ＫがＣＨ＝ＣＨである対応する式Ｉの化合物の水素化により得ることができる。

ｊ） ＡがＣＨであり、ＫがＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）である式Ｉの化合物は、一般的反応技術１０に従って、ＫがＣＨ＝ＣＨである対応する式Ｉの化合物をｃｉｓ−ジヒドロキシ化することにより得ることができる。

ｋ） ＡがＣＨＯＨであり、ＫがＣＨ（ＯＨ）である式Ｉの化合物は、一般的反応技術１０に従って、ＫがＣＨＲ^５を表し、ＡがＣＲ^４を表し、そしてＲ^４がＲ^５と一緒に結合を形成する（すなわち、Ｋ−ＡがＣＨ＝Ｃを表す）対応する式Ｉの化合物をｃｉｓ−ジヒドロキシ化することにより得ることができる。

ｌ） ＫがＮＨ又はＮＨＣＨ_２である式Ｉの化合物は、式ＸＩａのアミン

（式中、ｏは０又は１である。）から、Ｌ^１がＯＴｆである式ＶＩＩの化合物と、一般的反応技術７に従って得ることができる。

ｍ） Ｒ^３がＮＨ_２であるか、又はＲ^２がＣＨ_２ＮＨ_２である式Ｉの化合物は、Ｒ^３がＮ_３であるか、又はＲ^２がＣＨ_２Ｎ_３である式Ｉの対応する誘導体から、水の存在下における、ＰＰｈ_３との反応により得ることができる。

ｎ） Ｒ^３がＮＨＣＯＲ^６である式Ｉの化合物は、Ｒ^３がＮＨ_２である対応する式Ｉの化合物から、一般的反応技術９に従って、ＺがＯＨ又はハロゲンを表す式Ｒ^６ＣＯＺの化合物との反応の後に得ることができる。

ｏ） Ｒ^３がトリアゾール−１−イルであるか、又はＲ^２がトリアゾール−１−イルメチルである式Ｉの化合物は、Ｒ^３がＮ_３であるか、又はＲ^２がＣＨ_２Ｎ_３である式Ｉの対応する誘導体から、アセチレン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンとの反応により得ることができる。

ｐ） ＫがＣＨ_２ＮＨであり、ＡがＣＨである式Ｉの化合物は、ｏが０である式ＸＩａのアミンの、式ＸＩＩのアルデヒドとの、一般的反応技術１８に従う還元的アミノ化により得ることができる。

必要であれば、このようにして得られた式Ｉの化合物は、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。

さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。

式ＩＩ及びＩＶの化合物の製造：
式ＩＩ及びＩＶの化合物は、スキーム１に記載されるように得ることができる。

式ＸＶＩのアリル誘導体は、末端の二重結合を直接的にエポキシ化し、又は、（一般的反応技術１０）に従って、若しくはTetrahedron Lett．（１９７６）、２３、１９７３−７６においてV．Van Rheenenらによって記載されたように、ＯｓＯ_４／ＮＭＯを用いてｃｉｓ−ジヒドロキシ化し、続いて、対応するエポキシドに変換することにより、メシル化若しくはトシル化、及びＴＥＡ等の塩基性条件下における閉環の後に、式ＩＶの対応するエポキシドに変換することができる（スキーム１）。キラルなエポキシドが必要な場合は、J．Am．Chem．Soc．（２００２）、１２４、１３０７−１３１５及びScience（１９９７）、２７７、９３６−９３８においてJacobsenらによって記載されたように、キラルな（サレン）−Ｃｏ（ＩＩＩ）錯体（例えば、［（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミナト（２−）］コバルト（ＩＩＩ））を触媒として用いた、エポキシドのラセミ体混合物の、加水分解による速度論的光学分割（ＨＫＲ）により得ることができる。キラルなエポキシドはまた、式ＸＶＩのアリル性誘導体から、Acc．Chem．Res．（２００４）、３７、４８８−４９６に記載のように、キラルケトンを用いたＳｈｉ不斉エポキシ化により、又は一般的反応技術１０を用いたＡＤ混合物を用いた不斉ｃｉｓ−ジヒドロキシ化、続く一般的反応技術８を用いた第一アルコールのメシレートの形成及び塩基性条件下におけるエポキシド形成により得ることもできる。

式ＩＶのエポキシドはまた、任意にＭｇＳＯ_４の存在下、式ＩＸのアミンをエピクロロヒドリン、又は任意にエピクロロヒドリンの２種のエナンチオマーの一方と反応させ、次いでＤＭＦ中ｔＢｕＯＫ等の塩基による処理の後にエポキシド形成することにより得ることもできる（スキーム１）。

次いで、式ＩＶのエポキシドは、式Ｇ−ＮＨ_２のアミンと反応し、式ＩＩの化合物を与える。

酸化工程の間に芳香族Ｎ−オキシド又は第三アミン Ｎ−オキシドが生成する場合は、それぞれBioorg．Med．Chem．Lett．（２００７）、（１７）、３３２２−３３２９及びChemistry Letters（１９８５）、１０、１５１７−１５２０に記載のように、酸性媒体中でのＺｎ末及びギ酸酢酸無水物を用いた脱酸素化により、対応するナフチリジン、キノリン若しくはキナゾリン、又は対応する第三アミンに還元することができる。

式Ｖの化合物の製造：
式Ｖのカーバメートは、一般的反応技術１に従って、対応する（通常購入可能な）式Ｇ−ＮＨ_２のアミンから製造することができる。

式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム２に要約した通りに得ることができる。

スキーム２において、ＰＧ^１は、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のシリル保護基を表し、Ｒ^ｅは、メチル又はエチル又はベンジル基等のアルキル基を表す。

式ＸＶＩＩＩのアミンは、Ｌ^２が、ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す式Ｘの誘導体と、一般的反応技術７に従って反応させることができる（スキーム２）。式ＶＩの化合物は、一般的反応技術３に従って、式ＸＩＸの中間体の脱保護により得ることができる。

式ＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術１５に従って、式ＸＸＩの中間体のエステル加水分解により得ることができる。これらはまた、一般的反応技術１３を用いて、ｎ＝１である式ＶＩの化合物の酸化によって得ることもできる。式ＸＸＩの化合物は、一般的反応技術７を用いて、（Ｌ^２が、ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す）式ＸＸ及びＸの中間体から得ることができる。

式ＶＩＩの化合物の製造：
Ｌ^１がＢｒを表す、必要な式ＶＩＩのキノリン、［１，５］−ナフチリジン、キナゾリン及びキノキサリン誘導体は、購入可能であるか、又は文献の手順に従って製造することができる。例えば、Ｌ^１＝Ｂｒ、Ｗ＝Ｎ及びＸ＝Ｖ＝Ｕ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００３／０８７０９８号に従って製造され、Ｌ^１＝Ｂｒ、Ｗ＝Ｖ＝Ｎ及びＸ＝Ｕ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００６／０３２４６６号に従って製造され、Ｌ^１＝Ｂｒ、Ｘ＝ＮかつＵ＝Ｖ＝Ｗ＝ＣＨである、又はＬ^１＝Ｃｌ、Ｗ＝ＮかつＸ＝Ｖ＝Ｕ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００４／０８９９４７号に従って製造され、そしてＬ^１＝Ｃｌ、Ｖ＝Ｎ及びＸ＝Ｗ＝Ｕ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００５／０１９２１５号に従って製造される。

Ｌ^１＝Ｂｒである式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩｂの化合物から、約４０℃の温度における、ＤＭＦ中ＰＢｒ_３との反応により製造することができる。

Ｌ^１＝ＯＴｆである式ＶＩＩの化合物は、上記のように、Ｔｆ_２Ｏ（一般的反応技術８を用いて）、又はＴＥＡの存在下におけるＮ，Ｎ−ｂビス（トリフルオロメタンスルフォニル）アニリンとの反応により、式ＶＩＩｂの化合物から製造することができる。

式ＶＩＩａの化合物の製造：
式ＶＩＩａの化合物は、Ｌ^１がＯＴｆを表す対応する式ＶＩＩの化合物の、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中でのアンモニアとの反応により、又は、−２０℃と１００℃の間でのピリジン中ｎ−プロピルアミン塩酸塩との反応（R．Radinov、Synthesis（１９８６）、８８６）により得ることができる。式ＶＩＩａの４−アミノ−キナゾリン誘導体はまた、Ｌ^１が塩素を表す対応する式ＶＩＩの化合物から、同じ条件でのアンモニアとの反応により得ることができる。

式ＶＩＩｂの化合物の製造：
式ＶＩＩｂの化合物は購入可能であるか、又は、国際公開公報第２００６／３２４６６号（Ｖ＝Ｎ、かつＸ＝Ｕ＝Ｗ＝ＣＨ）若しくは国際公開公報第２００４／０２４９０号（Ｕ＝Ｖ＝Ｎ、かつＸ＝Ｗ＝ＣＨ）に記載の経路に従って製造することができる。

式ＩＸの化合物の製造：
式ＩＸの化合物は、下記のスキーム３に要約した通りに得ることができる。

スキーム３において、ＰＧ^２は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。

式ＩＸの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物の脱保護により、一般的反応技術１１に従って得ることができる（スキーム３）。

ＫがＯ（ＣＨ_２）_ｎであり、ｎが０又は１である式ＸＸＩＩの化合物は、Ｌ^１が臭素又はＯＴｆを表す式ＶＩＩの誘導体を、ｎが０又は１である式ＸＸＩＩＩのアルコールと、「式Ｉの化合物の製造」のセクションｃ）に記載のように反応させることにより得ることができる（スキーム３）。

ＫがＮＨＣＯである式ＸＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩａのアミノ誘導体の、Ｒ^ｆがＨである式ＸＸＩＶの酸との反応により、「式Ｉの化合物の製造」、セクションｄ）に記載の通りに得ることができる（スキーム３）。

ＫがＣＨ＝ＣＨである式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩのアルデヒドの、Ｌ^３がＰ^＋Ｐｈ_３ Ｈａｌ⁻又はＳＯ_２Ｒ^ｄを表す式ＸＸＶの化合物（式中、Ｒ^ｄは１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又はベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｈａｌはハロゲン原子である。）との反応により、「式Ｉの化合物の製造」、セクションｆ）に記載の通りに得ることができる（スキーム３）。

Ｋ−ＡがＣＨ＝Ｃである（すなわち、ＫがＣＨＲ^５を表し、ＡがＣＲ^４を表し、かつＲ^４が、Ｒ^５と一緒に結合を形成する）式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩのケトン誘導体の、Ｌ^４がＰ^＋Ｐｈ_３ Ｈａｌ⁻を表す（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す。）式ＸＩＶの化合物との反応により、「式Ｉの化合物の製造」、セクションｇ）に記載の通りに得ることができる（スキーム３）。

ＫがＣＨ_２ＣＨ_２である式ＸＸＩＩの化合物は、ＫがＣＨ＝ＣＨである式ＸＸＩＩの誘導体の水素化により、「式Ｉの化合物の製造」、セクションｉ）に記載の通りに得ることができる。しかしながら、ＰＧ^２がＣｂｚである特定の場合には、ＫがＣＨ_２ＣＨ_２である式ＩＸの化合物を直接得ることができる。

さらに、ＫＡがＣＨＯＨＣ（ＯＨ）である式ＸＸＩＩの化合物は、ＫＡがＣＨ＝Ｃである式ＸＸＩＩの誘導体のｃｉｓ−ヒドロキシ化により、「式Ｉの化合物の製造」、セクションｋ）に記載の通りに得ることができる。

式Ｘの化合物の製造：
式Ｘの化合物は、式Ｇ−ＮＨ_２のアミンを用いたグリシジル ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの開裂、続く「式Ｉの化合物の製造」、セクションａ）に記載の方法に従うオキサゾリジノン形成、そして一般的反応技術３に従うＴＢＤＭＳ保護基の除去により、又は、式Ｖのカーバメート及び酪酸グリシジルから、一般的反応技術４に従って得ることができ、この反応は、一般的反応技術８に記載した方法を用いた、ヒドロキシ基のＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、クロロ、ブロモ又はヨード基への変換に続く。

式ＸＩの化合物の製造：
Ｌ^３がＰＰｈ_３ ^＋Ｈａｌ⁻である式ＸＩの化合物は、ｏ＝１である式ＶＩの化合物から、アルコール官能基の、対応するメシレート及びハロゲニドへの一般的反応技術８に従う変換、及びＰＰｈ_３との反応の後に得られる。Ｌ^３がＳＯ_２Ｒ^ｄである式ＸＩの化合物は、一般的反応技術１４、Ｊｕｌｉａカップリングのセクションに従って、ｏ＝１である式ＶＩのアルコールから得られる。

式ＸＩａの化合物の製造：
式ＸＩａの化合物は、一般的反応技術８を用いた式ＶＩの化合物の対応するメシレートへの変換、続くアジ化ナトリウムとの反応及び、ＰＰｈ_３と水を用いたアジド基の対応するアミンへの還元により得ることができる。

式ＸＩＩの化合物の製造：
Ｒ^１がＯＭｅである必要な式ＸＩＩのキノリン、［１，５］−ナフチリジン、キノキサリン及びキナゾリン誘導体は、購入可能であるか、又は文献の手順に従って製造することができる。例えば、Ｕ＝Ｗ＝ＮかつＸ＝Ｖ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００６／０３２４６６号に従って製造され、Ｖ＝ＮかつＷ＝Ｘ＝Ｕ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００６／０３２４６６号に従って製造され、Ｕ＝Ｖ＝ＮかつＷ＝Ｘ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００６／０２１４４８号に従って製造され、そしてＵ＝ＮかつＶ＝Ｗ＝Ｘ＝ＣＨである化合物は、国際公開公報第２００６／０４６５５２号に従って製造される。

式ＸＩＩＩの化合物の製造：
Ｒ^３がＨである式ＸＩＩＩの化合物は、下記のスキーム４に要約した通りに得ることができる。

スキーム４において、ｏは０又は１を表す。

式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物のケタール官能基の酸脱保護により、一般的反応技術１２に従って得ることができる（スキーム４）。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術７を用いて、式ＸＸＶＩＩ及びＸの化合物から得ることができる。

式ＸＩＶの化合物の製造：
Ｒ^１がＯＭｅであり、Ｌ^４がＰ^＋ＰＨ_３ Ｈａｌ⁻である必要な式ＸＩＶのキノリン、［１，５］−ナフチリジン、キノキサリン及びキナゾリン誘導体は、下記のスキーム５に要約した通りに得ることができる。

式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＶａのアルコールに還元（スキーム５）することができ（一般的反応技術１６）、このアルコールは、Ｈａｌがハロゲンである対応する式ＸＩＶｂの化合物に変換することができる（例えば、Ｈａｌが臭素の場合は、ＰＢｒ_３との反応により）。次いで、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＶｂの化合物のＰＰｈ_３との反応により得ることができる。

式ＸＶの化合物の製造：
式ＸＶの中間体は、式ＩＶのエポキシドをアジ化ナトリウムと反応させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化し、そしてＣＤＩと反応させるか、又はＣｂｚＣｌ又はＢｏｃ_２Ｏを用いて対応するカーバメートに変換することにより得ることができる。次いで、ＮａＨとの反応によりオキサゾリジノン環が形成される。これらはまた、式ＩＸの化合物を、一般的反応技術４に従って、ベンジルオキシラン−２−イルメチルカーバメート又はそのエナンチオマーの１つと反応させた後、ＮａＨで処理することによっても得ることができる。

出発化合物の製造
式ＸＶＩの化合物は、ＴＥＡ等の塩基の存在下での、アリルブロミドを用いた式ＩＸの化合物のアルキル化により得ることができる。

式ＸＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術２に従って式ＸＸＩＩＩのアルコールを保護し、次いで一般的反応技術１１に従ってアミン保護基を除去することにより得ることができる。

式ＸＸの化合物は、一般的反応技術１１に従って、式ＸＸＩＶの化合物を脱保護することにより得ることができる。Ｒ^ｆがメチルである式ＸＸＩＶの化合物は、Ｒ^ｆがＨである式ＸＸＩＶのカルボン酸のエステル化、例えば、ジアゾメタン又はＴＭＳ ジアゾメタンを用いたエステル化により得ることができる。

ｏ＝０である式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩの誘導体のケトン官能基の還元により、一般的反応技術１６に従って得ることができる。ｏ＝１である式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ｒ^ｆがメチルである式ＸＸＩＶの化合物のエステル官能基の還元により、一般的反応技術１７に従って得ることができる。ｏ＝０、ｍ＝ｎ＝１、Ｒ^３＝ＨかつＲ^２がＣＨ_２Ｎ_３である式ＸＸＩＩＩの化合物は、国際公開公報第２００７／１２２１０３号に記載の通りに製造された対応する４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、（一般的反応技術８に従い、そしてアジ化ナトリウムと反応させて）対応するメシレートへ変換し、そして一般的反応技術１１に記載のようにＢｏｃ保護基を除去した後に得ることができる。ｏ＝０、ｍ＝ｎ＝１、Ｒ^２＝ＨかつＲ^３がＮＨ_２である式ＸＸＩＩＩの化合物は、上記の方法を用いて（国際公開公報第０２／０９６４２６号に従って製造した）対応するｔｅｒｔ−ブチル ３−アジド−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートを還元し、次いで、さらに一般的反応技術１１に記載のようにＢｏｃ保護基を除去することにより得ることができる。ｏ＝１、ｍ＝ｎ＝１、Ｒ^２＝ＨかつＲ^３がＮＨ_２である式ＸＸＩＩＩの化合物は、国際公開公報第０１／８１３４７号に従って製造することができる。

Ｒ^ｆがＨであり、Ｒ^２がＨであり、Ｒ^３がＨであり、ＰＧ^２がＣｂｚであり、かつｍ＝ｎ＝０又はｍ＝ｎ＝１又はｍ＝１で、かつｎ＝０である式ＸＸＩＶのカルボン酸は、購入可能である。式ＸＸＩＶの他のカルボン酸は、以下のスキーム６に要約した通りに製造することができる。

Ｒ^ｆがＨであり、ｍ＝ｎ＝１又はｍ＝１で、かつｎ＝０であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＯＨであり、かつＲ^３がＨである式ＸＸＩＶのカルボン酸は、それぞれＥＰ３３４２４４及びTetrahedron （１９９５）、５１（３１）、８５４５−５４に記載された対応する式ＸＸＩＸ又はＸＸＸのエステルから、標準的な手順（一般的反応技術１５に従うエステル加水分解、及びエステル加水分解、それに続く一般的反応技術１７に記載のエステル還元）を用いて製造することができる（スキーム６）。

式ＸＸＶの化合物の前駆体、すなわちＬ^３がＯＭｓ、ＯＴｓ又はヨウ素等のハロゲンである式ＸＸＶの化合物は、ｏ＝１である式ＸＸＩＩＩのアルコールから、一般的反応技術８に従って得ることができる。Ｌ^３がＰＰｈ_３ ^＋Ｈａｌ⁻である式ＸＸＶの化合物は、（Ｌ^３がハロゲンである）当該前駆体をＰＰｈ_３と反応させることにより得ることができる。Ｌ^３がＳＯ_２Ｒ^ｄである式ＸＸＶの化合物は、当該前駆体から、一般的反応技術１４、Ｊｕｌｉａカップリングのセクションに従って得ることができる。

Ｒ^２がＨであり、ＰＧ^２がＣｂｚであり、かつｍ＝ｎ＝０又はｍ＝ｎ＝１又はｍ＝１で、かつｎ＝０である式ＸＸＶＩのケトンは、購入可能である。ｍ＝ｎ＝１又はｍ＝１で、かつｎ＝０であり、かつＲ^２がＣＨ_２ＯＨである式ＸＸＶＩのケトンは、購入可能である対応するエステル（Ｒ^２＝ＣＯＯアルキル）から、一般的反応技術１７に従う還元により製造することができる。

式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩの化合物のケトン官能基を、ｐ−ＴｓＯＨの存在下、エタンジオール又は１，３−プロパンジオールで保護し、次いで、一般的反応技術１１に記載のようにアミノ保護基を除去することにより得ることができる。

本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

実施例
一般的方法
方法Ａ：Ｂｏｃ脱保護：
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．０５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。混合物を、ｒｔにて１時間撹拌し、真空濃縮し、そしてＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ中に取った。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。

方法Ｂ：ヨウ化物及びメシレートを用いたアミンのアルキル化
アミン（ヨウ化物の場合１ｍｍｏｌ；メシレートの場合１−２ｍｍｏｌ）、メシレート／ヨウ化物（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ中の溶液を、反応が完了するまで（１〜３日）、７０℃に加熱した。ｒｔに冷却後、水とＥＡを添加し、相を分離した。水層をＥＡでさらに２回抽出し、合わせた有機層を水（３×）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。

手順Ｃ：４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリンの求核芳香族置換：
ヒドロキシ化合物（１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン（１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物に、０℃にてＮａＨ（１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を反応が完了するまで（通常１〜４ｈ）０℃にて攪拌し、水でクェンチし、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。

手順Ｄ：ＨＡＴＵを用いたアミドカップリング
ＤＩＰＥＡ（４ｍｍｏｌ）と、アミン（１ｍｍｏｌ）及びカップリングすべき酸（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにてＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、反応が完了するまで、ｒｔにて撹拌した。水とＥＡを添加し、相を分離し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。

手順Ｅ：求核芳香族置換：
アリールハライド又はアリールトリフレート（１ｍｍｏｌ）、アミン（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の混合物を、反応が完了するまで、７０〜８０℃にて加熱した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を水（３×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。

手順Ｆ：Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング
オーヴンで乾燥したバイアルを、臭化アリール又は塩化アリール（１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０８ｍｍｏｌ）又はビス（（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．５ｍｍｏｌ）及びアミン（１ｍｍｏｌ）でチャージした。得られた混合物を、アルゴンで数分間パージした。次いで、シリンジを介してジオキサン（１ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液をアルゴンで３ｍｉｎパージした。次に、反応が完了するまで、混合物を８５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡ／水で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。

手順Ｇ：Ｃｂｚ−基の水素化
ベンジルカーバメート（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の懸濁液を、５又は１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）上で２ｈ、水素化した。触媒をろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ及びＤＣＭで徹底的に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。

手法Ｈ：還元的アミノ化：
第一アミン（１ｍｍｏｌ）及びアルデヒド若しくはケトン（１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ＭｅＯＨ １：１（１０ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて一晩撹拌する。ＮａＢＨ_４（２〜５ｅｑ．）を添加し、さらに１時間、反応を続ける。反応液をＤＣＭ及びａｑ．ＮＨ_４ＯＨで希釈する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮する。

製造：
製造Ａ：メタンスルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
Ａ．ｉ． ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（１３．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２２０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ_４（２２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を添加した。６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１１．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １０００／２５／２から１０００／１００／２へ）に付して、表題化合物を薄茶色のフォーム（１１．１６ｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ａ．ｉ（１１．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５．５７ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱し、混合物を真空濃縮し、ＥＡと水の間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ_２ＯとＥＡで洗浄して、５．２１ｇの生成物を得た。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、さらに２．２８ｇの生成物を得た（全体で７．４９ｇの灰−白色の固体、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｉｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ａ．ｉｉ（１１．４９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍｌ）中の懸濁液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．１ｍｌ）で処理した。黄色の溶液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで水とＥＡの間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ_２ＯとＥＡで洗浄して、６．４９ｇの生成物を得た。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をＥＡで粉砕して、さらに１．２３ｇの生成物を得た（全体で７．７２ｇの灰−白色の固体、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ａ．ｉｖ． メタンスルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ａ．ｉｉｉ（２．７７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（１．０７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄した。黄色の残渣をＥＡ／ＤＣＭ／エーテルで粉砕して、表題化合物を無色の固体（２．４５ｇ、収率６９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

製造Ｂ： ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｂ．ｉ． トルエン−４−スルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
０℃に冷却した、中間体Ａ．ｉｉｉ（３．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）及び、ＴｓＣｌ（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した後、水を添加した。得られた固体をろ過して、表題化合物をベージュ色の固体（４．１９ｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ｂ．ｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｂ．ｉ（４．１９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５．７８ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）の、アセトン（７０ｍｌ）中の懸濁液を、５ｈ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出し、沈殿する所望の生成物を薄ピンク色の固体として得た（３．３９ｇ、収率９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

製造Ｃ：６−（（Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−シランを出発物質として、そして製造Ｂ、工程Ｂ．ｉｉの手順を用いて、表題化合物（製造Ｂの化合物の鏡像異性体）を灰−白色の固体（１２０ｍｇ、収率３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

製造Ｄ：メタンスルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
Ｄ．ｉ ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを出発物質として、そして製造Ａ、工程Ａ．ｉの手順を用いて、表題化合物を薄茶色のフォーム（５．２ｇ、収率６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ｄ．ｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｄ．ｉを出発物質として、そして製造Ａ、工程Ａ．ｉｉの手順を用いて、表題化合物を無色の固体（５．１５ｇ、収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ｄ．ｉｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｄ．ｉｉを出発物質として、そして製造Ａ、工程Ａ．ｉｉｉの手順を用いて、表題化合物を無色の固体（３．１４ｇ、収率８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ｄ．ｉｖ． メタンスルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｄ．ｉｉｉを出発物質として、そして製造Ａ、工程Ａ．ｉｖの手順を用いて、表題化合物を灰−白色の固体（１．４０ｇ、収率４４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

製造Ｅ：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
Ｅ．ｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液を、−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液を５．１ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下した。混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌し、次いで−１５℃に温めた。この温度で酪酸（Ｓ）−グリシジル（１．９８ｇ、１．２ｅｑ）を滴下した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（スパチュラの先端）を添加し、そして変換が完了するまで、混合物を４０℃にて加熱した。混合物をＥＡで希釈し、そしてｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液と水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。化合物をＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、２：１、１：１）で精製して、所望の中間体をベージュ色の固体（１．０９ｇ、収率４１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ：７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）。

Ｅ．ｉｉ． メタンスルホン酸 （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｅ．ｉ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．６２ｇ、１．２ｅｑ）及びＭｓＣｌ（０．５０２ｇ、１．１ｅｑ）を添加し、そして混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して、表題メシレートを無色の固体（１．２６ｇ、収率９７％）として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

Ｅ．ｉｉｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｅ．ｉｉ（５０９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）とＮａＩ（９２７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中の混合物を、３ｈ還流加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄ベージュ色の固体（３９３ｍｇ、収率７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

製造Ｆ：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸：
中間体Ｅ．ｉ（９８５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の、水／ＭｅＣＮ、１：１（２０ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（２．８３ｇ、２．２ｅｑ）及びＴＥＭＰＯ（１２２ｍｇ、０．２ｅｑ．）を添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて一晩攪拌した。ＥＡとｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３を添加し、そして相を分離した。水層をＥＡでもう一度洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣｌで注意深く酸性化した。次いで、水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題生成物を無色の固体（８４７ｍｇ、収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例：
実施例１： ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１．ｉ． ３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（５０７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販、５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（９０６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、ＤＩＡＤ（０．６９ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。清澄な溶液が生成し、それをｒｔにて一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、１：１）で精製して、表題中間体を黄色の固体（５９０ｍｇ、収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１．ｉｉ． ８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン：
中間体１．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色の固体（１７２ｍｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３２．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｉｉと製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を無色の固体（５ｍｇ、収率３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．５６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．８［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２：６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
２．ｉ． （Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販）及び４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリンを出発物質として、そして方法Ｃを用いて、所望の生成物を黄色の油状物（１．５４ｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２．ｉｉ． ６−メトキシ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン：
中間体２．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を灰−白色の固体（４５８ｍｇ、収率４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２．ｉｉと製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を茶色のフォーム（７０ｍｇ、収率４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３：６−｛（Ｒ）−５−［（Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
表題化合物を、中間体２．ｉｉの鏡像異性体を出発物質として、実施例２、工程２．ｉｉｉの手順を用いて、茶色の固体（８３ｍｇ、収率４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［（ＲＳ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
表題化合物を、中間体２．ｉｉのラセミ体を出発物質として、実施例２、工程２．ｉｉｉの手順を用いて、薄黄色のフォーム（３３ｍｇ、収率３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例５：６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
５．ｉ． （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ；国際公開公報第２００７／０１７８２８号に従って製造。）の、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の溶液に、攪拌化、ＮａＢＨ_４（１．９０ｇ、３ｅｑ．）を、０〜５℃にて、３０ｍｉｎ以内に少しずつ添加した。混合物を１０℃にて２ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題中間体を、ベージュ色の固体（４．１３ｇ、収率８２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

５．ｉｉ． （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５．ｉを出発物質として、そして方法Ｃを用いて、所望の中間体を薄黄色のフォーム（１．５６ｇ、収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

５．ｉｉｉ． （２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５．ｉｉ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）中の溶液に、−７８℃にて、ＤＩＢＡＨ（１．９２ｍＬ、トルエン中１．７Ｍ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃にて２ｈ攪拌し、ロッシェル塩（１．５ｍｌ）の飽和溶液の滴加によりクェンチした。混合物をｒｔに温め、そしてＥＡで希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題中間体を、薄黄色の固体（４４０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

５．ｉｖ． ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−メタノール：
中間体５．ｉｉｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を薄黄色の固体（１６２ｍｇ、収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

５．ｖ． ６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体５．ｉｖ及び製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を無色のフォーム（４０ｍｇ、収率４１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例６：６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アジドメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６．ｉ． （２Ｓ，４Ｓ）−２−アジドメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体５．ｉｉｉ（６０３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（７ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８２５ｍＬ、３ｅｑ）中のわずかに黄色の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．１５ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下した。得られた混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製メシレートのＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮ_３（１６５ｍｇ、１．５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を、８０℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、そしてＤＣＭ中に溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、表題中間体を茶色の油状物（６２１ｍｇ、収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

６．ｉｉ． ４−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−アジドメチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−キナゾリン：
中間体６．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を茶色の油状物（４６５ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

６．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アジドメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体６．ｉｉ及び製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を薄黄色のフォーム（１３１ｍｇ、収率３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例７：１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド：
７．ｉ． ３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミンとアゼチジン−１，３−ジカルボン酸 モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、そして方法Ｄを用いて、所望の生成物をベージュ色の固体（１．６０ｇ、収率６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

７．ｉｉ． アゼチジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド：
中間体７．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を茶色の固体（１．２５ｇ、収率１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１０．３５（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

７．ｉｉｉ． １−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド：
中間体７．ｉｉ及び製造Ａの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を薄黄色のフォーム（３７ｍｇ、収率３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例８：（ＲＳ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド：
実施例７の手順を用いて表題化合物を無色の固体（２５ｍｇ、収率２２％）として得たが、合成シークェンスを、ｒａｃ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから始めた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３５．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例９：６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
９．ｉ． （ＲＳ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルフォニルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（５．９２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（２．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１ｈ還流加熱した。（ＲＳ）−３−ヨードメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流を３ｈ続けた。水（７０ｍｌ）を添加し、そしてＥｔＯＨの大部分を減圧下で除いた。残渣をＥＡで抽出し、そして有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。このようにして得られたＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製スルフィドに、モリブデン酸アンモニウム（７．０ｇ、０．２ｅｑ）及び３０％Ｈ_２Ｏ_２（１５ｍｌ）を添加し、そして混合物を６５℃に加熱し、そしてこの温度で３ｈ攪拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、そしてＥｔＯＨの大部分を減圧下で除いた。残渣をＥＡで抽出した。有機層を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題中間体を、薄黄色の油状物（９．４８ｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

９．ｉｉ． （ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び中間体９．ｉ（４．４０ｇ、１．０５ｅｑ．）の、１，２−ＤＭＥ（６０ｍｌ）中の、−７８℃に冷却した懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、３４ｍｌ）の溶液を滴下した。混合物をこの温度で１ｈ攪拌した後、ｒｔに温めた。さらに４５ｍｉｎ攪拌した後、水（１５０ｍｌ）及びＥＡ（１５０ｍｌ）を添加した。二層を分離し、そして水層をＥＡ（２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、１−１）で精製して、表題中間体を黄色の油状物（２．１ｇ、収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

９．ｉｉｉ． （ＲＳ）−２−メトキシ−８−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イル−ビニル）−［１，５］ナフチリジン：
中間体９．ｉｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色の油状物（１８７ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

９．ｉｖ． ６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体９．ｉｉｉ及び製造Ａの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を薄黄色の固体（２８ｍｇ、収率２２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１０：６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１０．ｉ． （ＲＳ）−３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体９．ｉｉ（２８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＥＡ（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％；１００ｍｇ）上で１ｈ水素化した。触媒をろ過し、そしてフィルターケークをＥＡで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題中間体を灰色の油状物（２６７ｍｇ、収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１０．ｉｉ． （ＲＳ）−２−メトキシ−８−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−［１，５］ナフチリジン：
中間体１０．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色の油状物（１６５ｍｇ、収率８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１０．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１０．ｉｉ及び中間体Ａを出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を無色の固体（２５ｍｇ、収率２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１１： ６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１１．ｉ． （ＲＳ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体９．ｉｉ（６６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホンアミド（２１３ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＡＤ−ｍｉｘβ（２．７ｇ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩激しく攪拌した。反応混合物を水とＥＡで希釈した。２層をデカントし、そして水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ ａｑ．ＮａＨＳＯ_３、水（５０ｍｌ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、表題中間体を無色のフォーム（６６０ｍｇ、収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９０．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１１．ｉｉ． （ＲＳ）−３−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１１．ｉ（３７１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＴｓＯＨ（１９９ｍｇ、１．１ｅｑ．）及び２，２−ジメトキシプロパン（０．３５ｍＬ、３ｅｑ．）を添加した。混合物をｒｔにて３６ｈ攪拌した。Ｓａｔ．炭酸水素ナトリウム及びＥＡを添加した。２層をデカントし、そして水層をＥＡで１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、１０００−５０−４）に付して、表題中間体を無色のフォーム（２６５ｍｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１１．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１１．ｉｉ．）（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の氷冷溶液に、Ｎ_２下、２，６−ルチジン（０．２４ｍＬ、４ｅｑ．）及びＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．２４ｍＬ、２ｅｑ）を滴下した。１ｈ後、０℃にて、炭酸水素ナトリウムとＤＣＭの添加により、反応混合物をクェンチした。２層をデカントし、そして有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮乾固した。このようにして得た粗製シリルカーバメートの、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０５ｍＬ、２ｅｑ．）を添加した。反応を３０ｍｉｎ行った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、１０００−１００−８）に付して、黄色の油状物（１４０ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

得られた遊離アミン（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、方法Ｂを用いて製造Ａの化合物と反応させて、所望の生成物を茶色の油状物（７８ｍｇ、収率５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１１．ｉｖ． ６−（（Ｒ）−５−｛（ＲＳ）−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１１．ｉｉｉ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のａｑ．ＴＦＡ（８０％、２ｍｌ）中の溶液を、４０℃にて１ｈ攪拌した。揮発物を真空除去し、そして残渣をｓａｔ．炭酸水素ナトリウム中に取った。固形物をろ過し、水で洗浄し、そして凍結乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、１０００−１００−８）に付して、表題化合物をベージュ色の固体（３４ｍｇ、５２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５２（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１２：６−｛（Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチレン）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１２．ｉ． （３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メタノール：
３−メトキシ−キノキサリン−５−カルバルデヒド（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、国際公開公報第２００７／１０７９６５号に従って製造。）の、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の、０℃に冷却した懸濁液に、攪拌下、ＮａＢＨ_４（１．１ｇ、１．１ｅｑ．）を一度に添加した。反応混合物をｒｔに温め、そしてＴＨＦ（５０ｍｌ）を添加した。澄んだ溶液が得られた。さらに、混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、そして揮発物を真空除去した。残渣をろ過し、水で洗浄した。固形物体をＨＶ下で乾燥して、表題アルコールを茶色の固体（４．８ｇ、収率９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９１．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１２．ｉｉ． ８−ブロモメチル−２−メトキシ−キノキサリン：
中間体１２．ｉ（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の溶液に、攪拌下、ｒｔにて、ＰＢｒ_３（２．６ｍＬ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加の間に固形物が生成した。次いで、反応液を３０分攪拌し、そして炭酸水素ナトリウムを添加した。生成した固形物をろ過し、そして水で徹底的に洗浄した。次いで、固形物を凍結乾燥して、表題中間体をベージュ色の固体（５．４５ｇ、収率８５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）。

１２．ｉｉｉ． （３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチル）−トリフェニル−ホスフォニウム ブロミド：
中間体１２．ｉｉ（４．５４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（５．６５ｇ、１．２ｅｑ．）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液を、６ｈ還流加熱した。Ｒｔに冷却後、得られた沈殿をろ過し、そしてＥＡで洗浄して、表題中間体をベージュ色の固体（８．５９ｇ、収率９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｍ、１２Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。

１２．ｉｖ． ４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｎＢｕＬｉ（２ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃にて、中間体１２．ｉｉｉ（２．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に滴下した。１５ｍｉｎ後、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９７ｇ、１ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した後、０℃に冷却し、そしてｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクェンチし、そしてＥＡで希釈した。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ、２−１）で精製して、表題中間体を薄黄色の油状物（５５２ｍｇ、収率３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１２．ｖ． ２−メトキシ−８−ピペリジン−４−イリデンメチル−キノキサリン：
中間体１２．ｉｖを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を暗黄色の油状物（４１ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１２．ｖｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチレン）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１２．ｖ及び中間体Ａを出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物をベージュ色の固体（２４ｍｇ、収率３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１３：６−（（Ｒ）−５−｛４−ヒドロキシ−４−［（ＲＳ）−ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１３．ｉ． （ＲＳ）−４−ヒドロキシ−４−［ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１２．ｉｖ（４８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の溶液に、水（１ｍｌ）、ＮＭＯ（１９２ｍｇ、１．２ｅｑ．）及びオスミウム酸カリウム二水和物（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、ｒｔにて一晩激しく攪拌した。混合物を水中に注ぎ、そして有機層をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ、１０００−１００−８）で精製して、表題中間体を無色のフォーム（３１８ｍｇ、収率６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１３．ｉｉ． （ＲＳ）−４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１３．ｉを出発物質として、そして実施例１１の手順を用いて、工程１１．ｉｉ、表題中間体を黄色のフォーム（１８７ｍｇ、収率５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１３．ｉｉｉ ６−｛（Ｒ）−５−［（ＲＳ）−４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デス（ｄｅｃ）−８−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１３．ｉｉを出発物質として、そして実施例１１、工程１１．ｉｉｉの手順を用いて、表題中間体を無色の固体（１３０ｍｇ、収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１３．ｉｖ． ６−（（Ｒ）−５−｛４−ヒドロキシ−４−［（ＲＳ）−ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１３．ｉｉｉを出発物質として、そして実施例１１、工程１１．ｉｖの手順を用いて、表題化合物をベージュ色の固体（５６ｍｇ、収率４８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、５Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５２．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１４：６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１４．ｉ． （１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルメチル）−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミン：
トリフルオロメタンスルホン酸 ６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル（国際公開公報第００／４０５５４号に従って製造。）及び３−アミノメチル−１−ジフェニルメチルアゼチジン（市販）を出発物質として、そして方法Ｅを用いて、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１００／５０／４）の後に、所望の中間体を無色の油状物（１．２５ｇ、収率３５％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１４．ｉｉ． アゼチジン−３−イルメチル−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミン：
中間体１４．ｉ（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液を、１−クロロエチルクロロギ酸エステル（３５ｍｇ、２．５ｅｑ）で処理し、そしてｒｔに温めた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてｒｔにて３．５ｈ攪拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／２００／１６）で精製して、表題中間体を無色の固体（５ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１４．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１４．ｉｉ及び製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を無色の固体（２ｍｇ、収率１９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１５：６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
化合物６．ｉｉｉ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（３３ｍｇ、２ｅｑ．）及び水（０．０１ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／２００／１６）で精製して、表題化合物を無色の固体（５ｍｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１６：６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１６．ｉ． （３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アジド−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Asymmetry（２００１）、１２、２９８９に従って製造。）を出発物質として、そして方法Ｃを用いて、所望の中間体を黄色の油状物（２．１８ｇ、収率６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１６．ｉｉ． ４−（（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−アジド−ピロリジン−３−イルオキシ）−６−メトキシ−キナゾリン：
中間体１６．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色がかった固体（９８４ｍｇ、収率６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１６．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アジド−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１６．ｉｉと製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を無色の固体（６１ｍｇ、収率２０％）として）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

１６．ｉｖ． ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１６．ｉｉｉ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（２０ｍｇ、４ｅｑ．）のジオキサン（０．５ｍｌ）中の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮し、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／５０／４）で精製して、表題化合物を黄色の固体（９ｍｇ、収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１７：Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセタミド：
実施例１５の化合物（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１μＬ、１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（９μＬ、３ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（３ｍｇ、１ｅｑ．）及びＥＤＣ（６ｍｇ、１．２ｅｑ．）をｒｔにて添加した。ｒｔにて８ｈ攪拌した後、水を添加し、そして混合物をＥＡで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／５０／４）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（６ｍｇ、収率４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１８：６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アミノ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
化合物１６．ｉｉｉ（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（１９ｍｇ、２ｅｑ．）及び水（０．００７ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃にて３ｈ加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／１００／８）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１５ｍｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例１９：６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
実施例６の化合物（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（２０ｍｇ、４ｅｑ．）のジオキサン（０．５ｍｌ）中の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮し、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／５０／４）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１７ｍｇ、収率５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２０：６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
２０．ｉ． ４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販）及び４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリンを出発物質として、そして方法Ｃを用いて、所望の生成物を黄色の固体（６４９ｍｇ、収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２０．ｉｉ． ６−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キナゾリン：
中間体２０．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色の固体（４６９ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２０．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２０．ｉｉ及び製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を灰−白色の固体（６６ｍｇ、収率４９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２１：６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
２１．ｉ． （３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販、１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の溶液に、ＡＤ−ｍｉｘα（０．７５ｇ）及びＡＤ−ｍｉｘβ（０．７５ｇ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて一晩攪拌した。再びＡＤ−ｍｉｘα（０．５ｇ）及びＡＤ−ｍｉｘβ（０．５ｇ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて一晩続けた。亜硫酸水素ナトリウム（１０ｇ）を添加し、そして混合物を３０ｍｉｎ攪拌した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９−１（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／１００／８）で精製して、表題中間体を無色の油状物（３９０ｍｇ、収率３２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：４．２１（ｂｒ． ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

２１．ｉｉ． （３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２１．ｉ（３８６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン（３７０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして方法Ｃを用いて、所望の生成物を黄色の油状物（３４６ｍｇ、収率５０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２１．ｉｉｉ． （３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール：
中間体２１．ｉｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色の固体（１０１ｍｇ、収率４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２１．ｉｖ． ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２１．ｉｉｉ及び製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を明黄色のフォーム（６６ｍｇ、収率６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２２：６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
２２．ｉ． （３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（１Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−６−オキサー３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販、１．６３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８ｍｌ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、そして混合物を９５℃にて２４ｈ攪拌した。混合物を蒸発させ、そしてＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡで粉砕して、ろ過し、そしてＥＡで洗浄した。表題中間体を黄色の固体（２４３ｍｇ、収率１４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。

２２．ｉｉ． （３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２２．ｉ（２４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシ−キナゾリン（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして方法Ｃを用いて、所望の生成物を黄色の油状物（１８９ｍｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２２．ｉｉｉ． （３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール：
中間体２２．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、所望の中間体を黄色のフォーム（７４ｍｇ、収率５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２２．ｉｖ． ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２２．ｉｉｉ及び製造Ｂの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、所望の生成物を明黄色のフォーム（１４ｍｇ、収率１９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２３：６−｛（Ｒ）−５−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
２３．ｉ． ｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル：
製造Ｄの化合物及び（３−アゼチジニルメチル）−カルバミン酸 フェニルメチルエステル（購入可能、ＣＡＳ９１４３４８−０４−２）を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、表題中間体を無色のフォーム（２７２ｍｇ、収率４６％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２３．ｉｉ． ６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉを出発物質として、そして方法Ｇを用いて、表題中間体を無色のフォーム（４３ｍｇ、収率７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

２３．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉｉと８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（購入可能、ＣＡＳ７２４７８８−７０−９）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を無色の固体（２４ｍｇ、収率４８％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、７Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２４：６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
８−ブロモ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（購入可能；ＣＡＳ８８１６５８−９２−０）及び中間体２３．ｉｉを出発物質として、実施例２３、工程２３．ｉｉｉと同様に、表題化合物を無色の固体（１４ｍｇ、収率２６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２５：６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
４−ブロモ−６−メトキシキノリン（購入可能；ＣＡＳ４２８８１−６６−３）及び中間体２３．ｉｉを出発物質として、実施例２３、工程２３．ｉｉｉと同様に、表題化合物を無色の固体（１６ｍｇ、収率３０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２６：６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉｉと３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に従って製造。）を出発物質として、そして方法Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（１４ｍｇ、収率７７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２７：６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉｉと６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（国際公開公報第２００６／０３２４６６号に従って製造。）を出発物質として、そして方法Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（１２ｍｇ、収率２９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２８：６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉｉと３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒド（国際公開公報第２００７／１０５１５４号に従って製造。）を出発物質として、そして方法Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（７ｍｇ、収率１４％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例２９：６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉｉと６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒド（購入可能、ＣＡＳ４３６３−９４−４）を出発物質として、そして方法Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（８ｍｇ、収率３１％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３０：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
３０．ｉ． ３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチルアゼチジン（購入可能；ＣＡＳ１４２２５３−５６−３）及び４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（購入可能；ＣＡＳ５０４２４−２８−７）を出発物質として、そして方法Ｃを用いて、表題中間体を黄色の油状物（３９０ｍｇ、収率８９％）として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３０．ｉｉ． ４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−６−メトキシ−キナゾリン：
中間体３０．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を無色の油状物（１４８ｍｇ、収率４８％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３０．ｉｉｉ． （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体３０．ｉｉと製造Ｅの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、表題化合物を無色の油状物（１０ｍｇ、収率２％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３１：６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２０．ｉｉと製造Ｄの化合物を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、表題化合物を無色の油状物（１９ｍｇ、収率１６％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３２：Ｎ−｛（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセタミド：
実施例１８の化合物（４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の溶液に、１−アセチルイミダゾール（１．１ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）を添加した。ｒｔにて１日攪拌した後、１−アセチルイミダゾール（１．１ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて４日間続けた。無色の溶液を減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００−５０−４）で精製して、表題化合物を無色の固体（４ｍｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６５．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３３：（Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−［（ＲＳ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
３３．ｉ． （ＲＳ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（購入可能、ＣＡＳ１０３０５７−４４−９）を出発物質として、実施例２、工程２．ｉと同様に、表題中間体を薄黄色の油状物（７６４ｍｇ、収率４３％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３３．ｉｉ． ６−メトキシ−４−（（ＲＳ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−キナゾリン：
中間体３３．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を薄黄色の固体（５６０ｍｇ、収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３３．ｉｉｉ． ｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（ＲＳ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル：
中間体３３．ｉｉ（１３３ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及び［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−カルバミン酸 フェニルメチルエステル（購入可能；ＣＡＳ２４７０５０−１１−９、１ｅｑ．）の、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ、９：１中の溶液を、８０℃にて一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００／５０／４）で精製して、表題中間体を黄色の油状物（８９ｍｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３３．ｉｖ． （Ｓ）−５−［（ＲＳ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体３３．ｉｉｉ（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５％、９ｍｇ、１ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。水を添加し、そして混合物をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１０００−５０−４）で精製して、表題中間体を黄色の油状物（１２ｍｇ、収率１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３３．ｖ． （Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−［（ＲＳ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体３３．ｉと３−クロロ−６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（購入可能；ＣＡＳ９４３０２６−４０−２）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（３ｍｇ、収率２１％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３４：６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２３．ｉｉと３−メトキシ−キノキサリン−５−カルバルデヒド（国際公開公報第２００７／１０７９６５号に従って製造。）を出発物質として、そして方法Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（８ｍｇ、収率１７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３５：６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
３５．ｉ． ｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｄの化合物とピペリジン−４−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（購入可能、ＣＡＳ７３８７４−９５−０）を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、表題中間体を薄黄色の固体（７２１ｍｇ、収率６９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３５．ｉｉ． ６−［（Ｒ）−５−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３５．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を無色の固体（３６２ｍｇ、収率６５％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３５．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３５．ｉｉと８−ブロモ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（３６ｍｇ、収率７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０５．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３６：６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
３６．ｉ． ｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｂの化合物とアゼチジン−３−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（購入可能、ＣＡＳ９１１８８−１３−５）を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、表題中間体を黄色の固体（２．０４ｇ、収率５８％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３６．ｉｉ． ６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３６．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を薄黄色の固体（１．２２ｇ、収率７６％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

３６．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３６．ｉｉと８−ブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（６１２ｍｇ、収率８５％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５， ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｔｄ、Ｊ＝６．７、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．０［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３７：６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３６．ｉｉと４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（５０４ｍｇ、収率７０％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、６Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３８：４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−キノリン−６−カルボニトリル：
中間体３６．ｉｉと４−ブロモ−キノリン−６−カルボニトリル（購入可能、ＣＡＳ６４２４７７−８２−５）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（２２５ｍｇ、収率７７％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例３９：６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３６．ｉｉと４−ブロモ−６−フルオロキノリン（購入可能、ＣＡＳ６６１４６３−１７−８）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（９３ｍｇ、収率３２％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４０：６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
４０．ｉ． ｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｂの化合物とピペリジン−４−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（購入可能、ＣＡＳ７３８７４−９５−０）を出発物質として、そして方法Ｂを用いて、表題中間体をベージュ色の固体（２．８８ｇ、収率４９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４０．ｉｉ． ６−［（Ｒ）−５−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４０．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を薄黄色のフォーム（２．２７ｇ、収率１００％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４０．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４０．ｉｉと８−ブロモ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（３５５ｍｇ、収率４１％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４１：６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体４０．ｉｉと４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（１０２ｍｇ、収率１２％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４２：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
４２．ｉ． ｛１−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
製造Ｅの化合物（３．１６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、１ｅｑ．）の、乾燥ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ）で処理し、そして８０℃にて７２ｈ加熱した。混合物をＥＡと水の間で分画し、そして有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１＋１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、所望の中間体をベージュ色の固体（２．５ｇ、収率７１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ：７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．０， ０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。

４２．ｉｉ． （Ｒ）−５−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体４２．ｉを出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を無色の樹脂（１．３３ｇ、収率７０％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６） δ：７．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）。

４２．ｉｉｉ． （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体４２．ｉｉ（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び８−ブロモ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題化合物を薄黄色の固体（７１ｍｇ、収率７７％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．４０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４３：６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
４３．ｉ． ６−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−ヨード−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６．８８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、４−メトキシベンジルクロリド（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）で処理した。混合物をｒｔにて４ｈ攪拌し、そしてＥＡ（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分画した。有機相を水（２５０ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで粉砕して、固形物をろ過し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題中間体をベージュ色の固体（７．８ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９５．７［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４３．ｉｉ． ［１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸 ベンジルエステル（９．３ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びアゼチジン−３−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の溶液を、ＭｇＳＯ_４（７．９ｇ）で処理し、そして４０℃にて３ｈ加熱した。混合物をＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１（１５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分画した。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１（１５０ｍｌ）で再び洗浄し、合わせた有機相を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥＡで粉砕し、そしてろ過し、表題中間体を無色の固体（３．４ｇ、収率３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４３．ｉｉｉ． ［１−（（Ｓ）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体４３．ｉｉ（３．４２ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０９ｅｑ．）で処理し、そして６０℃にて４ｈ加熱した。混合物を真空濃縮し、そしてＦＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１、９：１＋１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、表題中間体を無色の固体（２．３ｇ、収率９５％）とて得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４３．ｉｖ． （１−｛（Ｒ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アゼチジン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体４３．ｉｉｉ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、中間体４３．ｉ（１．４６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＣｕＩ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びＫ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、Ａｒでパージしたバイアル中にチャージし、そして１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０９１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びジオキサン（２２ｍｌ）を固形物に添加した。得られた混合物をＡｒでパージし、そして１００℃に２日間加熱した。混合物をＥＡと水の間で分隠し、有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１＋１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、表題中間体を茶色のフォーム（１．１４ｇ、収率５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４３．ｖ． ６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−アゼチジン−１−イルメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４３．ｉｖ（１．１３ｇ）を出発物質として、そして方法Ａを用いて、表題中間体を無色の樹脂（０．８５ｇ、収率９２％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４３．ｖｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４３．ｖ（４２９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−６−フルオロキノリン（購入可能）を出発物質として、そして方法Ｆを用いて、表題中間体を薄黄色の固体（９２９ｍｇ、収率８４％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８４．４［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４３．ｖｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体４３．ｖｉ（９０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍｌ）中の、封止したフラスコ内の溶液を、８０℃にて一晩加熱した。揮発物を減圧下で除き、そして残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１（１３０ｍｌ）とＮＨ_４ＯＨ（８０ｍｌ）の間で分画した。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化して、表題化合物を無色の固体（０．５ｇ、収率７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．４０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

実施例４４：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
４４．ｉ． ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン：
製造Ｅの化合物（９ｇ、２５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩（４．１ｇ、１．５ｅｑ．）を、方法Ｂを用いてカップリングし、表題中間体をベージュ色の固体（１．３ｇ、収率１７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．３［Ｍ＋Ｈ^＋］。

４４．ｉｉ． （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体４４．ｉ（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（０．１４１ｇ）及び６−メトキシ−キノリン−４−オール（０．０８６ｇ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（０．１１６ｍｌ）を滴下した。混合物をｒｔにて１．５ｈ攪拌し、真空濃縮し、そしてＦＣ（ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１＋１％ＮＨ_４ＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色の油状物（１２ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６４．５［Ｍ＋Ｈ^＋］。

発明化合物の薬理学的特性
インビトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically、４th ed．；Approved standard：NCCLS Document M７−A４；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova、PA、USA，１９９７”の記載に従って実施した。ＮＣＣＬＳガイドライン（National Committee for ClinicalLaboratory Standards．Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility）に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）中で、最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）を測定した。試験培地のｐＨは、７．２〜７．３であった。

結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
下の表に、抗菌試験の結果を示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）：

Claims (12)

1. 式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
   

   

   式中、
   Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＸの１つ又は２つはＮを表し、残りはＣＨを表すが、Ｘについては、ＣＲ^ａ（Ｒ^ａはフッ素である。）を表してもよく；
   Ｒ^１は、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
   Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、アルキルカルボニルアミノメチル又はトリアゾール−１−イルメチルを表し；
   Ｒ^３は、Ｈを表すが、ｎが１の場合には、Ｒ^３はまた、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^６又はトリアゾール−１−イルを表してもよく；
   Ａは、ＣＲ^４を表し；
   Ｋは、Ｏ、ＮＨ、ＯＣＨ_２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨ又はＣＨＲ^５を表し；
   Ｒ^４はＨを表すか、又はＲ^５と一緒に結合を形成し、又は、ＫがＯ、ＮＨ、ＯＣＨ_２又はＮＨＣＯでない場合には、Ｒ^４はＯＨを表すことができ；
   Ｒ^５はＯＨを表すか、又はＲ^４と一緒に結合を形成し；
   Ｒ^６は、アルキルを表し；
   ｍは０又は１であり、そしてｎは０又は１であり、；そして
   Ｇは、基
   

   

   （式中、Ｚ^１はＮを表し、Ｚ^２はＣＨを表し、かつＺ^３はＣＨを表すか；又は
   Ｚ^１はＣＨを表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３はＣＨ又はＮを表すか；又は
   Ｚ^１はＣＨを表し、Ｚ^２はＣＨを表し、かつＺ^３はＣＨ又はＮを表し；
   そして環Ｐは、下記より選択される：
   

   

   （式中、ＱはＯ又はＳである。）。）を表す。
2. Ｒ^１がアルコキシを表し；
   Ｒ^３がＨを表すが、ｎが１の場合には、Ｒ^３がＯＨ、ＮＨ_２又はトリアゾール−１−イルを表してもよく；
   ＫがＯ、ＮＨ、ＯＣＨ_２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＯＨＣＨＯＨ又はＣＨＲ^５を表し、ここでＲ^５は、請求項１に定義した通りであり；そして
   Ｇが、基
   

   

   （式中、ＺはＮ又はＣＨであり、そして環Ｐは請求項１に定義した通りである。）を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
3. Ｒ^１がメトキシである、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
4. Ｕ及びＶがそれぞれＮを表し、かつＷ及びＸがそれぞれＣＨを表すか、又はＵ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷ及びＸがそれぞれＮを表すか、又はＵ及びＷがそれぞれＮを表し、かつＶ及びＸがそれぞれＣＨを表す、請求項１〜３の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
5. ｍ及びｎがそれぞれ０である、請求項１〜４の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
6. ｍが１かつｎが０である、請求項１〜４の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
7. Ｇが３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルである、請求項１〜６の１つに記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
8. 下記から選択される請求項１〜３の１つに記載の式Ｉの化合物：
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（Ｒ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（Ｓ）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アジドメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   １−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
   １−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸 （６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチレン）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛４−ヒドロキシ−４−［ヒドロキシ−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−メチル］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノメチル−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   Ｎ−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アセタミド；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アミノ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   又はそのような化合物の塩。
9. 下記から選択される請求項１〜３の１つに記載の式Ｉの化合物：
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   Ｎ−｛（３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−４−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−アセタミド；
   （Ｒ）−３−（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
   ６−（（Ｒ）−５−｛３−［（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルメチル）−アミノ］−アゼチジン−１−イルメチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−キノリン−６−カルボニトリル；
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
   （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
   ６−｛（Ｒ）−５−［３−（６−フルオロ−キノリン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
   （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−イルメチル］−オキサゾリジン−２−オン；
   又はそのような化合物の塩。
10. 医薬としての、請求項１〜９の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
11. 請求項１〜９の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
12. 細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜９の１つに定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。