KR101578234B1

KR101578234B1 - 5-아미노시클릴메틸-옥사졸리딘-2-온 유도체

Info

Publication number: KR101578234B1
Application number: KR1020107014614A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 후브쉬웨를렌; 게오르그 루에디; 쟌-필립페 수리베트; 코르넬리아 줌브룬 액클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2015-12-16
Also published as: ATE546446T1; BRPI0820985A2; JP5323088B2; AR069800A1; US9505750B2; JP2011506593A; AU2008337096B2; AU2008337096A1; TWI441636B; CA2706837A1; TW200932230A; US20110003789A1; EP2245028A1; PL2245028T3; MX2010006111A; CN101903380B; WO2009077989A1; KR20100092965A; CN101903380A; RU2010129113A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이런 화합물의 염에 관계한다:
[화학식 I]

여기서
U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지는 CH이거나, 또는 X의 경우에, CR^a일수도 있고, 여기서 R^a는 플루오르이고;
R¹은 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;
R²는 H, CH₂OH, CH₂N₃, CH₂NH₂, 알킬카르보닐아미노메틸 또는 트리아졸-1-일메틸이고;
R³은 H이거나, 또는 n이 1일 때, R³은 OH, NH₂, NHCOR⁶ 또는 트리아졸-1-일일수도 있고;
A는 CR⁴이고;
K는 O, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, CH₂NH, CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이고;
R⁴는 H이거나, 또는 R⁵와 함께 단일 결합을 형성하고, 또는 R⁴는 K가 O, NH, OCH₂ 또는 NHCO가 아닐 때 OH일 수 있고;
R⁵는 OH이거나, 또는 R⁴와 함께 단일 결합을 형성하고;
R⁶은 알킬이고;
m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고; 그리고
G는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

Description

5-아미노시클릴메틸-옥사졸리딘-2-온 유도체{5-AMINOCYCLYLMETHYL-OXAZOLIDIN-2-ONE DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 5-아미노시클릴메틸-옥사졸리딘-2-온 유도체, 이들을 함유하는 제약학적 항균 조성물, 그리고 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 다양한 인간과 가축 병원균(pathogen), 특히, 그람-양성(gram-positive)과 그람-음성(gram-negative) 호기성 세균(aerobic bacteria)과 혐기성 세균(anaerobic bacteria), 그리고 항산균(mycobacteria)에 효과적인 항균제(antimicrobial agent)이다.

항생제의 집중적인 이용으로 인하여, 미생물이 유전적으로 기초된 내성 기전(resistance mechanism)을 발생시키는 선택적 진화 압력(selective evolutionary pressure)이 가중되고 있다. 현대의 의약과 사회-경제적 행태(socio-economic behaviour)는 예로써, 인공 관절(artificial joint) 내에서 병원성 미생물(pathogenic microbe)에 대한 느린 성장 환경을 발생시키고, 예로써, 면역-약화된 환자(immuno-compromised patient)에서 장기 숙주 보균자(long-term host reservoir)를 지원함으로써 내성 발생(resistance development)의 문제를 악화시킨다.

병원 환경(hospital setting)에서, 감염의 주요 원인으로 점증하는 숫자의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다제 내성화되어, 치료가 불가능하진 않지만 어려워지고 있다:

- 황색포도상구균(S. aureus)은 β-락탐, 퀴놀론과 반코마이신(vancomycin) 내성이다;

- 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae)은 페니실린(penicillin), 퀴놀론 항생제와 신규한 마크롤라이드(macrolide)에 내성이 발생하고 있다;

- 엔테로코커스(Enteroccocci)는 퀴놀론과 반코마이신 내성이고, β-락탐 항생제는 이들 균주에 전혀 무효하다.

- 장내세균(Enterobacteriaceae)은 세팔로스포린과 퀴놀론 내성이다.

- 녹농균(P. aeruginosa)은 β-락탐과 퀴놀론 내성이다.

게다가, 다제-내성 그람-음성 균주, 예를 들면, 장내세균(Enterobacteriacea)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 발생이 꾸준하게 증가하고 있고, 현재 이용되는 항생제로 치료 동안 선택되는 새로 출현하는 생물체, 예를 들면, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.)이 병원 환경에서 실질적인 문제로 부상하고 있다. 이런 이유로, 다제-내성 그람-음성 병원균, 예를 들면, 아시네토박터 바우마니(A. baumannii), ESBL-생산 대장균(E. coli)과 크렙시엘라 종(Klebsiella species), 그리고 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 극복하는 새로운 항균제(antibacterial agent)제가 의학 분야에서 시급히 요구된다(George H. Talbot et al. Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).

이에 더하여, 지속적인 감염을 유발하는 미생물이 소화성 궤양(peptic ulcer) 또는 심장 질환(heart disease)과 같은 중증 만성 질환의 원인체(causative agent) 또는 보조인자(cofactor)인 것으로 점점 인식되고 있다.

WO 02/50040에서는 항균제로서, 일정한 피페라진 유도체를 개시하는데, 이들 중에서 화학식 (A1)과 (A2)를 갖는 2가지 화합물이 하기에 제시된다:

(A1)

(A2)

WO 2004/032856에서는 화학식 (A3)의 케모킨 수용체 CCR8의 저해물질을 개시한다:

(A3)

여기서

n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이고; p는 1, 2 또는 3이고;

Ar은 치환되지 않은 퀴놀리닐, [1,5]나프티리디닐 또는 피리디닐이고; 또는 (그 중에서 특히) C₁-C₆ 알콕시, 할로겐과 시아노에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환된 퀴놀리닐, [1,5]나프티리디닐 또는 피리디닐이고; 그리고

R은 (그 중에서 특히) 치환되지 않은 또는 치환된 페닐 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 피리딜 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 인돌릴 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 N-(저급 알킬) 인돌릴 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 퀴놀리닐 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 나프틸 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 벤조푸라닐 저급 알킬, 치환되지 않은 또는 치환된 벤조티오페닐 저급 알킬이고; 여기서, 치환될 때, 기(基)가 C_l-C₆ 알콕시, C_l-C₆ 알킬, 할로겐, 시아노와 트리할로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된다.

그 밖에, WO 2004/050036에서는 화학식 (A4)의 항균 화합물을 개시한다:

(A4)

여기서

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄와 Z₅ 중에서 하나는 N이고, 다른 하나는 CR^1a이고, 나머지는 CH이거나, 또는 Z₁, Z₂, Z₃, Z₄와 Z₅ 중에서 1개 또는 2개는 독립적으로 CR^1a이고, 나머지가 CH이고;

R¹과 R^1a는 독립적으로 (그 중에서 특히) 수소, 할로겐, (C₁-C₆)알콕시 또는 시아노이고;

각 R²는 독립적으로 (그 중에서 특히) 수소, OH 또는 NH₂이고;

R³은 H 또는 치환되지 않은 또는 치환된 (C₁-C₆)알킬이고;

R⁴는 -U-R⁵ 기이고, 여기서 U는 CH₂, C=O 또는 SO₂이고, R⁵는 그 중에서 특히, 이중환형 헤테로환형 고리 시스템, 예를 들면, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일, 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2b][1,4]티아진-6-일이다.

놀랍게도, 본 출원인은 하기에 기술된 화학식 I의 화합물이 유용한 항균제임을 확인하였다.

본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제시된다:

i) 먼저, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:

[화학식 I]

여기서

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개(바람직하게는, 2개)는 N이고, 나머지는 CH이거나, 또는 X의 경우에, CR^a일수도 있고, 여기서 R^a는 플루오르이고;

R¹은 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;

R²는 H, CH₂OH, CH₂N₃, CH₂NH₂, 알킬카르보닐아미노메틸 또는 트리아졸-1-일메틸이고;

R³은 H이거나, 또는 n이 1일 때, R³은 OH, NH₂, NHCOR⁶ 또는 트리아졸-1-일일수도 있고;

A는 CR⁴이고;

K는 O, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, CH₂NH, CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이고;

R⁴는 H이거나, 또는 R⁵와 함께 단일 결합을 형성하고, 또는 R⁴는 K가 O, NH, OCH₂ 또는 NHCO가 아닐 때 OH일 수 있고;

R⁵는 OH이거나, 또는 R⁴와 함께 단일 결합을 형성하고;

R⁶은 알킬이고;

m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고; 그리고

G는

이고

여기서 Z¹은 N이고, Z²는 CH이고, Z³은 CH이고; 또는

Z¹은 CH이고, Z²는 N이고, Z³은 CH 또는 N이고; 또는

Z¹은 CH이고, Z²는 CH이고, Z³은 CH 또는 N이고;

고리 P는 아래에서 선택되고:

여기서 Q는 O 또는 S이다.

화학식 I의 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 이중 결합에서 치환기는 달리 명시되지 않는 경우에, Z- 또는 E-배열(configuration)로 존재한다. 따라서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체(stereoisomer)의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

(xR*,yR*) 입체이성질체(x와 y는 정수)의 상대적 배열은 아래의 실시예에 의해 요약된 바와 같이 표기된다: 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온은 6-{(R)-5-[(3R,4R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온, 또는 6-{(R)-5-[(3S,4S)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온, 또는 이들 2가지 입체이성질체의 혼합물을 명명한다.

아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공하는데, 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다:

- 단독으로 또는 조합으로, "알킬"은 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸과 tert-부틸이 포함된다. "(C₁-C_x)알킬"(x는 정수)은 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.

- 단독으로 또는 조합으로, "알콕시"는 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시와 tert-부톡시가 포함된다. "(C₁-C_x)알콕시"는 1개 내지 x개 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다.

- "할로겐"은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로로를 지칭한다.

- "알킬카르보닐아미노메틸"은 하나의 수소가 알킬카르보닐아미노 기에 의해 치환된 메틸 기를 지칭하는데, 여기서 상기 알킬은 앞서 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬카르보닐아미노메틸 기의 대표적인 실례에는 메틸아미노카르보닐메틸과 에틸아미노카르보닐메틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(특히, 메틸아미노카르보닐메틸).

본 명세서에서, 물결선(wavy line)에 의해 끊긴 단일 결합은 그려진 라디칼의 부착 지점을 표시한다. 가령, 아래에 그려진 라디칼

은 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 기이다.

게다가, 본 명세서에서, K가 반대 대칭(dissymmetric) 라디칼일 때, 문자로 작성된 라디칼의 왼쪽 부분(가령, OCH₂에서 O)은 방향족 모티프(aromatic motif)

에 부착되는 반면, 문자로 작성된 라디칼의 오른쪽 부분(가령, OCH₂에서 CH₂)은 피페리딘 모티프

에 부착된다.

그 밖에, 본 명세서에서, "실온(room temperature)"은 25℃의 온도를 지칭한다.

온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) "X"에 앞에 놓인 "대략"은 본 출원에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 "Y" 앞에 놓인 "대략"은 본 출원에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.

ii) 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서 G는 아래의 기이고:

또는

,

여기서 Z¹, Z², Z³과 Q는 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 동일하다.

iii) 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서

R¹은 알콕시이고;

R³은 H이거나, 또는 n이 1일 때, R³은 OH, NH₂ 또는 트리아졸-1-일일 수도 있고;

K는 O, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이고, 여기서 R⁵는 상기 구체예 i)에서 정의된 바와 동일하고; 그리고

G는

기이고,

여기서 Z는 N 또는 CH이고, 고리 P는 아래에서 선택되고:

여기서 Q는 O 또는 S이다.

iv) 특히, 본 발명은 화학식 I_CE의 화합물 및 화학식 I_CE의 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)인 화학식 I의 화합물에 관계한다:

[화학식 I_CE]

여기서

U와 V는 각각, N이고 W와 X는 각각, CH이거나, 또는 U와 V는 각각, CH이고 W와 X는 각각, N이거나, 또는 U와 W는 각각, N이고 V와 X는 각각, CH이고;

R¹은 알콕시(바람직하게는, 메톡시)이고;

A는 CR⁴이고;

K는 O, NH, NHCO, NHCH₂, CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이고;

R⁴는 H이거나, 또는 R⁵와 함께 단일 결합을 형성하고, 또는 R⁴는 K가 O, NH 또는 NHCO가 아닐 때, OH일 수 있고;

R⁵는 OH이거나, 또는 R⁴와 함께 단일 결합을 형성하고;

m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고; 그리고

G는 하기 기 중의 하나이다:

.

v) 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 R¹이 (C₁-C₃)알콕시(특히, 메톡시 또는 에톡시, 그 중에서 특히 메톡시)일 것이다.

vi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 v) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서 U와 V는 각각, N이고 W와 X는 각각, CH이거나, 또는 U와 V는 각각, CH이고 W와 X는 각각, N이거나, 또는 U와 W는 각각, N이고 V와 X는 각각, CH이다.

vii) 상기 바람직한 구체예 vi)의 한 가지 이형에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 U와 V가 각각, N이고 W와 X가 각각, CH일 것이다.

viii) 상기 바람직한 구체예 vi)의 다른 이형에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 U와 V가 각각, CH이고 W와 X가 각각, N일 것이다.

ix) 상기 바람직한 구체예 vi)의 또 다른 이형에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 U와 W가 각각, N이고 V와 X가 각각, CH일 것이다.

x) 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 상기 구체예 i) 내지 ix) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서:

- K는 NHCO 또는 NHCH₂이고, A는 CH이고, m과 n은 각각, 0이고, R²와 R³은 각각, H이고;

- K는 O이고, A는 CH이고, m과 n은 각각, 0이고, R²와 R³은 각각, H이고;

- K는 O, NHCO, CH₂CH₂ 또는 CH=CH이고, A는 CH이고, m은 1이고, n은 0이고, R²와 R³은 각각, H이고;

- K는 O이고, A는 CH이고, m은 0이고, n은 1이고, R²는 H이고, R³은 OH이고;

- K는 O이고, A는 CH이고, m과 n은 각각, 1이고, R²와 R³은 각각, H이고;

- K는 O이고, A는 CH이고, m은 0이고, n은 1이고, R²는 H이고, R³은 NH₂ 또는 트리아졸-1-일이고;

- K는 O이고, A는 CH이고, m은 1이고, n은 0이고, R²는 CH₂OH, CH₂NH₂, 아세틸아미노메틸 또는 트리아졸-1-일메틸이고, R³은 H이고;

- K는 CR⁵이고, A는 CR⁴이고, R⁴와 R⁵는 서로 합쳐 단일 결합(즉, KA 기는 CH=C이다)을 형성하고, m과 n은 각각, 1이고, R²와 R³은 각각, H이고;

- K는 CHR⁵이고, R⁵는 OH이고, A는 CR⁴이고, R⁴는 OH이고, m과 n은 각각, 1이고, R²와 R³은 각각, H이고; 또는

- K는 CHOHCHOH이고, A는 CH이고, m은 1이고, n은 0이고, R²와 R³은 각각, H이다.

xi) 바람직한 구체예 x)의 한 가지 이형에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은

- K가 NHCO 또는 NHCH₂이고, A가 CH이고, m과 n이 각각, 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m과 n이 각각, 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O, NHCO, CH₂CH₂ 또는 CH=CH이고, A가 CH이고, m은 1이고, n은 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m이 0이고, n이 1이고, R²가 H이고, R³이 OH이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m과 n이 각각, 1이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m이 0이고, n이 1이고, R²가 H이고, R³이 NH₂ 또는 트리아졸-1-일이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m이 1이고, n이 0이고, R²가 CH₂OH, CH₂NH₂, 아세틸아미노메틸 또는 트리아졸-1-일메틸이고, R³이 H이고; 또는

- K가 CR⁵이고, A가 CR⁴이고, R⁴와 R⁵가서로 합쳐 단일 결합(즉, KA 기는 CH=C이다)을 형성하고, m과 n이 각각, 1이고, R²와 R³이 각각, H일 것이다.

xii) 바람직하게는, 구체예 xi)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은

- K가 O, NHCO, CH₂CH₂ 또는 CH=CH이고, A가 CH이고, m이 1이고, n이 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m과 n이 각각, 1이고, R²와 R³은 각각, H이고;

- K가 O이고, A가 CH이고, m이 1이고, n이 0이고, R²가 CH₂OH 또는 트리아졸-1-일메틸이고, R³이 H이고; 또는

- K가 CR⁵이고, A가 CR⁴이고, R⁴와 R⁵가 서로 합쳐 단일 결합(즉, KA 기는 CH=C이다)을 형성하고, m과 n이 각각, 1이고, R²와 R³이 각각, H일 것이다.

xiii) 더욱 바람직하게는, 구체예 xi)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은

A가 CH이고:

- K가 NHCO 또는 NHCH₂이고, m과 n이 각각, 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O이고, m과 n이 각각, 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O, NHCO, CH₂CH₂ 또는 CH=CH이고, m이 1이고, n이 0이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 O이고, m이 0이고, n이 1이고, R²가 H이고, R³이 OH이고; 또는

- K가 O이고, m과 n이 각각, 1이고, R²와 R³이 각각, H일 것이다.

xiv) 바람직한 구체예 x)의 다른 이형에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은

- K가 CHR⁵이고, R⁵가 OH이고, A가 CR⁴이고, R⁴가 OH이고, m과 n이 각각, 1이고, R²와 R³이 각각, H이고;

- K가 CHOHCHOH이고, A가 CH이고, m이 1이고, n이 0이고, R²와 R³이 각각, H일 것이다.

xv) 본 발명의 한 가지 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xiii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 m과 n이 각각, 0일 것이다.

xvi) 본 발명의 다른 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xiii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 m이 0이고 n이 1일 것이다.

xvii) 본 발명의 다른 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xiv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 m이 1이고 n이 0일 것이다.

xviii) 본 발명의 또 다른 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xiv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 m과 n이 각각, 1일 것이다.

xix) 본 발명의 또 다른 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xviii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 G 기의 고리 P가

이고, 여기서 Q는 O 또는 S(특히, S)일 것이다.

xx) 본 발명의 또 다른 주요 이형에 따라서, 상기 구체예 i) 내지 xviii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 G 기의 고리 P가

일 것이다.

xxi) 바람직하게는, 상기 구체예 xix) 또는 xx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 Z가 CH일 것이다.

xxii) 더욱 바람직하게는, 상기 구체예 xix) 또는 xx)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 G 기가 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일(특히, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)일 것이다.

xxiii) 본 발명의 특정 이형은 상기 구체예 i) 내지 xiii) 및 xv) 내지 xxii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서 K는 O 또는 OCH₂이다.

xxiv) 본 발명의 다른 특정 이형은 상기 구체예 i) 내지 xiii) 및 xv) 내지 xxii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서 K는 NH, NHCO 또는 NHCH₂이다.

xxv) 특정 이형 xxiv)의 하위-이형에 따라서, 상기 구체예 xxiv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 K가 NH일 것이다.

xxvi) 특정 이형 xxiv)의 다른 하위-이형에 따라서, 상기 구체예 xxiv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 K가 NHCO일 것이다.

xxvii) 특정 이형 xxiv)의 또 다른 하위-이형에 따라서, 상기 구체예 xxiv)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)은 K가 NHCH₂일 것이다.

xxviii) 본 발명의 또 다른 특정 이형은 상기 구체예 i) 내지 xxii) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염(이들 중에서, 제약학적으로 허용되는 염이 바람직할 것이다)에 관계하는데, 여기서 K는 CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이다.

xxix) 상기 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물이 특히 바람직하다:

- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(S)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;

- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-아지도메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드;

- 1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드;

- 6-((R)-5-{3-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[(1R,2R)-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸렌)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{4-히드록시-4-[히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-아미노메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- N-{(2S,4S)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-2-일메틸}-아세트아미드;

- 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-아미노-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(3R*,4S*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 그리고

이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxx) 더 나아가, 상기 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물이 특히 바람직하다:

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(S)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;

- (R)-1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드;

- (S)-1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드;

- 6-((R)-5-{(R)-3-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{(S)-3-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{(R)-3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{(S)-3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{(R)-3-[(1R,2R)-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{(S)-3-[(1R,2R)-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{4-히드록시-4-[(R)-히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((R)-5-{4-히드록시-4-[(S)-히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

xxxi) 더 나아가, 상기 구체예 i) 내지 iv) 중의 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물이 특히 바람직하다:

- 6-{(R)-5-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;

- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- N-{(3R*,4R*)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;

- (R)-3-(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온(가령, (R)-3-(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[(R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온 또는 (R)-3-(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5[(S)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온);

- 6-((R)-5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일아미노}-퀴놀린-6-카보니트릴;

- 6-{(R)-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;

- 6-{(R)-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온; 그리고

이들의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염).

본 발명에 따른, 다시 말하면, 상기 구체예 i) 내지 xxxi) 중의 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 인간과 수의 의약에서 화학치료 활성 화합물(chemotherapeutic active compound)로서, 그리고 무기와 유기 물질, 특히, 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면, 중합체(polymer), 윤활제(lubricant), 페인트(paint), 섬유(fibre), 가죽(leather), 종이(paper)와 목재(wood)를 보존하기 위한 물질로서 이용에 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히, 세균과 세균-유사 생물체에 효과적이다. 이런 이유로, 이들 화합물은 인간과 수의 의학에서, 병원균에 의해 유발된 국소와 전신 감염 및 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀리플라부스(E. casseliflavus), 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 정맥두염(sinusitis), 기관지염(bronchitis), 편도선염(tonsillitis)과 유양 돌기염(mastoiditis); 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 그룹 C와 G 연쇄상구균(streptococci), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염(pharyngitis), 류머티스열(rheumatic fever)과 사구체신염(glomerulonephritis); 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라균(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡기관(respiratory tract) 감염; 베타-락탐(beta-lactam), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 퀴놀론(quinolone), 클로람페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracycline)과 마크롤라이드(macrolide)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 공지된 항생제에 내성을 나타내는 균주를 비롯하여, 황색포도상구균(S. aureus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코커스 페칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 두란스(E. durans)에 의해 유발되는, 심장내막염(endocarditis)과 골수염(osteomyelitis)을 비롯한 혈액과 조직 감염; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 무유성연쇄상구균(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균(Streptococcal) 그룹 C-F(미세 집락 연쇄상구균(minute colony streptococci)), 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 피부와 연조직(soft tissue) 단순 감염과 농양(abscess), 그리고 산욕열(puerperal fever); 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균 종(coagulase-negative staphylococcal species), 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 급성 단순 요로 감염(uncomplicated acute urinary tract infection); 요도염(urethritis)과 자궁경부염(cervicitis); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidum), 유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticum), 또는 임질균(Neiserria gonorrhoeae)에 의한 감염에 관련된 성감염 질환(sexually transmitted disease); 황색포도상구균(S. aureus)(식중독(food poisoning)과 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome)), 또는 그룹 A, B와 C 연쇄상구균(streptococci)에 의한 감염에 관련된 독소 질환(toxin disease); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 관련된 궤양(ulcer); 재귀열보렐리아(Borrelia recurrentis)에 의한 감염에 관련된 전신 열병 증상(systemic febrile syndrome); 라임병균(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임질균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 화농연쇄상구균(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염에 관련된 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis)과 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합(Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프래(M. leprae), 미코박테리움 파라튜베르쿨로시스(M. paratuberculosis), 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 또는 미코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 유발된 감염; 캄필로박터 제쥬니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위장염(gastroenteritis); 크립토스포르디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염에 관련된 장내 원충(intestinal protozoa); 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci)에 의한 감염에 관련된 치성 감염(odontogenic infection); 보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 지속적인 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염에 관련된 가스 괴저(gas gangrene); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 비롯한 세균 감염에 관련된 질환의 예방(prophylaxis)과 화학요법(chemotherapy)에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 대장균(E. coli), 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)과 다른 장내세균(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 수막염균(Neisseria meningitidis), 바실루스 시리우스(Bacillus cereus), 탄저균(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)와 박테로이데스 종(bacteroides spp.)과 같은 세균에 의해 매개되는 감염의 치료를 위한 약제의 제조에도 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 난열형 말라리아(Plasmodium malaria), 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum), 톡소포자충(Toxoplasma gondii), 폐포자충(Pneumocystis carinii), 파동편모충(Trypanosoma brucei)과 리슈만편모충(Leishmania spp.)에 의해 유발되는 원충 감염(protozoal infection)을 치료하는 데에도 유용하다.

상기 병원균 목록은 단지 실례로서 해석되고, 본 발명을 결코 한정하지 않는다.

이런 이유로, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.

인간에서 뿐만 아니라 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이와 가금과 같은 다른 종에서 세균 감염 역시 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)을 이용하여 치료될 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염(pharmacologically acceptable salt), 그리고 이들 화합물의 조성물(composition)과 제제(formulation)에 관계한다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 적절하고 편의한 경우에, 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 지칭하는 것으로 간주된다.

"제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 활성제(active agent)로서 본 발명에 따른 화학식 I의 최소한 한 가지 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)과 선택적으로, 담체 및/또는 희석제 및/또는 어쥬번트를 함유하고, 공지의 항생물질을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.

이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

본 발명의 다른 측면은 환자에서 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

그 밖에, 화학식 I의 화합물(이들 화합물 자체, 이들의 염, 이들 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 이들 화합물 또는 이들의 염의 용도 등에 상관없이)에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 I_CE 화합물에 필요에 따라 변경 적용된다.

게다가, 화학식 I의 화합물은 예로써, 외과 장치(surgical instrument)로부터 병원성 미생물과 세균을 제거하거나, 또는 방이나 공간을 무균으로 만들기 위한 청소 목적(cleaning purpose)으로 이용될 수도 있다. 이런 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 용액 또는 스프레이 제제(formulation)에 내포될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라서, 아래에 기술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어

아래의 약어가 명세서와 실시예 전반에서 이용된다.

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

aq. 수성

AD-mix α (DHQ)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과 K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과 K₂OsO₄.2H₂O

BINAP rac-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

Boc tert-부톡시카르보닐

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

DCC 디시클로헥실카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DCE 1,2-디클로로에탄

DEAD 디에틸아조디카르복실레이트

(DHQ)₂PHAL 1,4-비스(디히드로퀴닌)프탈라진

(DHQD)₂PHAL 1,4-비스(디히드로퀴니딘)프탈라진

DIAD 디이소부틸아조디카르복실레이트

DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

1,2-DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

DPEphos 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르

EA 에틸 아세트산염

EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염

eq. 당량

ESI 전자 분무 이온화

Et 에틸

FC 플래시 크로마토그래피

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

h 시간

HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오르포스페이트

Hept 헵탄

Hex 헥산

HOBT 히드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HV 높은 진공 조건

KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라지드

LDA 리튬 디이소프로필아미드

mCPBA m-클로로과벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

min 분

MS 질량 분광법

Ms 메탄설포닐

nBu n-부틸

NMO N-메틸-모르폴린 N-산화물

NMP N-메틸피롤리돈

org. 유기

Pd/C 목탄에서 팔라듐

Ph 페닐

rac 라세미

rt 실온

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실릴

TBDPS tert-부틸디페닐실릴

tBu tert-부틸

TBDMSOTf tert-부틸디메틸실릴트리플루오르메탄설포네이트

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,4,4-테트라메틸피페리리딘-1-옥실

Tf 트리플루오르메탄설포닐(트리플릴)

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMS 트리메틸실릴

Ts p-톨루엔설포닐

Z(아미노산에서) 벤질옥시카르보닐

일반적인 반응 기술:

일반적인 반응 기술 1(아민 보호):

아민은 통상적으로, 카르바메이트, 예를 들면, Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc로서 보호된다. 이들은 염기, 예를 들면, NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸의 존재에서 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포름산염, 디 tert-부틸 디카보네이트 또는 Fmoc-Cl과 반응시킴으로써 수득된다. 이들은 염기, 예를 들면, Na₂CO₃ 또는 TEA의 존재에서 벤질 브롬화물 또는 염화물과의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수도 있다. 대안으로, 용매, 예를 들면, EtOH 내에서 벤즈알데히드와 붕소수소화물(borohydride) 시약, 예를 들면, NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃의 존재에서 환원성 아미노화(reductive amination)를 통하여 N-벤질 유도체가 수득될 수 있다. 다른 아민 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 2: 알코올의 보호:

알코올은 실릴 에테르(통상적으로, TBDMS 또는 TBDPS)로서 보호된다. 알코올은 10℃ 내지 40℃에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매 내에서 염기, 예를 들면, 이미다졸 또는 TEA의 존재에서, 요구되는 실릴 염화물 시약(TBDMS-Cl 또는 TBDPS-Cl)과 반응된다. TBDMS 기는 루티딘(lutidine)의 존재에서 TBDMSOTf와의 반응에 의해 도입될 수도 있다. 다른 알코올 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 3: 히드록시 탈보호:

실릴 에테르 기는 0℃ 내지 40℃에서 플루오르화물 아니온 공급원, 예를 들면, THF에 담긴 TBAF, MeCN에 담긴 HF 또는 THF에 담긴 피리딘.HF를 이용하거나, 또는 산성 조건(acidic condition), 예를 들면, THF/MeOH에 담긴 AcOH 또는 MeOH에 담긴 HCl을 이용하여 제거된다. TBDMS와 TBDPS 기를 제거하는 추가의 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 133-139와 142-143; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 4: 글리시딜 에스테르를 경유한 옥사졸리디논 형성:

아닐린 또는 2-아미노피리딘으로부터 유래된 적절한 카르바메이트는 건성 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 내에서 강한 유기 염기, 예를 들면, -100℃ 내지 -30℃에서 n-BuLi, 또는 -100℃ 내지 -30℃에서 t-BuOLi, t-BuOK 또는 KHMDS와 반응된다. 이러한 아니온(anion)은 이들 온도에서, 필요한 에폭시드와 반응되고 rt에 도달하게 된다.

일반적인 반응 기술 5: N과 O 아릴화를 위한 금속 촉매된 가교결합 반응:

방향족 할로겐화합물 또는 트리플레이트(triflate)는 20℃ 내지 100℃에서 팔라듐 촉매(J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 3395-96 또는 J. Org. Chem. (2007), 72, 2232-2235)와 염기, 예를 들면, tBuOK 또는 LDA의 존재에서 상응하는 아민과 반응된다. Goldberg 이형에서, 반응은 Tetrahedron Letters (2006), 47, 1181-86 또는 J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 7727-29에서 기술된 바와 같이, CuI의 존재에서 무기 여기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 K₃PO₄내에서 40℃ 내지 110℃에서 방향족 할로겐화합물 또는 트리플레이트 및 락탐, 카르바메이트 또는 아민 사이에서 진행된다. 2-옥사졸리디논의 금속 촉매된 N-아릴화의 경우에, 반응은 CuI, 1,1,1-트리스(히드록시메틸)에탄과 Cs₂CO₃의 존재에서 수행(Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612)되거나, 또는 K₃PO₄ 내에서 Pd(OAc)₂와 DPEphos의 존재에서 수행(J. Org. Chem. (2007), 72, 2232-2235)된다.

일반적인 반응 기술 6: Mitsunobu 반응:

Mitsunobu 커플링은 O. Mitsunobu in Synthesis (1981), 1에서 재검토되었다. 페놀, 티올 또는 설폰아미드와 알코올 간에 반응은 DEAD 또는 DIAD와 PPh₃의 존재에서 수행된다. 이러한 반응은 넓은 범위의 용매, 예를 들면, DMF, THF 또는 DCM에서, 그리고 넓은 범위 온도(-78℃ 내지 50℃) 내에서 수행될 수 있다.

일반적인 반응 기술 7: 알킬화:

아민 유도체는 0℃ 내지 80℃에서 THF와 같은 용매 내에서 무기 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 화학식 알킬-L²(여기서 L²는 OMs, OTf, OTs, Cl, Br 또는 I)의 화합물, 또는 앞서 정의된 바와 같은 측쇄 L²를 보유하는 적절한 유도체, 또는 알릴 또는 호모알릴 할로겐화합물과 반응된다. 추가의 상세는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines p.779에서 확인할 수 있다.

일반적인 반응 기술 8: 알코올 활성화:

알코올은 -30℃ 내지 50℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, 피리딘, THF 또는 DCM 내에서 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 MsCl, TfCl 또는 TsCl과 반응된다. 트리플루오르메탄설포네이트 또는 메탄설포네이트의 경우에, Tf₂O 또는 Ms₂O가 이용될 수도 있다. 이들 설포네이트는 40℃ 내지 80℃에서, 아세톤에 담긴 요오드화나트륨과 반응되어 상응하는 요오드 유도체를 제공할 수 있다.

일반적인 반응 기술 9: 아미드 커플링:

카르복실산은 -20℃ 내지 60℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM, MeCN 또는 DMF 내에서 활성화제, 예를 들면, DCC, EDCI, HOBT, n-프로필포스폰산 환형 무수물(cyclic anhydride), HATU, CDI 또는 디-(N-숙시니미딜)-카보네이트의 존재에서 아민과 반응된다(참조: G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381). 대안으로, 카르복실산은 -20℃ 내지 60℃에서 순수하게 또는 DCM과 같은 용매 내에서 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물과의 반응에 의한 상응하는 산 염화물로의 전환에 의해 활성화될 수 있다. 추가의 활성화제는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1941-1949에서 확인할 수 있다.

일반적인 반응 기술 10: cis -디히드록실화:

디올은 aq. 용매, 예를 들면, 아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물 내에서 보조 산화제(co-oxidant), 예를 들면, NMO의 존재에서 사산화오스뮴(osmium tetroxide)의 촉매량(catalytic amount)을 이용한 상응하는 에틸렌 유도체의 디히드록실화에 의해 수득된다(참조: Cha, J.K. Chem. Rev. 1995, 95, 1761-1795). 키랄 cis-디올은 Chem. Rev. (1994), 94, 2483에서 기술된 바와 같이 물/2-메틸-2 프로판올 혼합물 내에서 메탄설폰아미드의 존재에서 AD-mix α 또는 AD-mix β를 이용하여 수득된다. 유도의 감도는 AD 혼합물에 내포된 키랄 리간드, 다시 말하면, AD-mix α에서 디히드로퀴닌-기초된 리간드 또는 AD-mix β에서 디히드로퀴니딘-기초된 리간드에 좌우된다.

일반적인 반응 기술 11: 아미노 탈보호:

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(noble metal catalyst)(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C) 위에서 수소분해(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 산성 조건, 예를 들면, MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매에서 HCl, 또는 순수하게 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA 하에 제거된다. 아민 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 12: 케탈 탈보호:

케탈은 산성 조건, 예를 들면, MeOH에서 희석된 aq. HCl, 희석된 aq. AcOH 하에, 또는 20℃ 내지 80℃에서 물-용매 혼합물, 예를 들면, MeOH/물 또는 THF/물에서 산성 수지(acidic resin), 예를 들면, Amberlite IR120H 또는 DOWEX 50W8을 이용함으로써 상응하는 케톤으로 전환된다.

일반적인 반응 기술 13: 알코올의 산으로의 산화:

알코올은 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1646-1648에서 기술된 바와 같은 다양한 방법에 의해 상응하는 산으로 직접적으로 산화될 수 있다. 이들 중에서, TEMPO의 존재에서 [비스(아세톡시)요오드]벤젠, Jones 시약(CrO₃/H₂SO₄), RuCl₃의 존재에서 NaIO₄, KMnO₄ 또는 피리딘 H₂Cr₂O₇이 빈번하게 이용된다.

일반적인 반응 기술 14: Wittig 또는 Julia 커플링을 통한 알켄의 형성:

Wittig 반응 :

알켄 R^aCH=CHR^b는 알데히드 R^aCHO를 포스포란(phosphorane) Ph₃P=CHR^b와 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 이러한 반응은 -10℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 매우 다양한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 THF에서 수행된다. 필요한 포스포란은 염기, 예를 들면, 알킬화칼륨(가령, tBuOK), LiHMDS, KHMDS 또는 nBuLi의 존재에서 상응하는 포스포늄 할로겐화합물 Ph₃P⁺CH₂R^bHal^-(Hal은 할로겐 원자)로부터 형성된다. 포스포늄 염은 환류 용매(refluxing solvent), 예를 들면, 톨루엔 또는 MeCN 내에서 상응하는 할로겐화합물 HalCH₂R^b와 PPh₃으로부터 수득된다.

Julia 커플링:

알켄 R^aCH=CHR^b는 또한, Blakemore, P.R in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585에서 재검토된 바와 같이, 용매, 예를 들면, 1,2-DME, DMF 또는 톨루엔 내에서 염기, 예를 들면, LiHMDS 또는 KHMDS의 존재에서 설폰 R^bCH₂SO₂R^c와 알데히드 R^aCHO 사이에 Julia 커플링 반응을 이용하여 수득될 수 있다. 필요한 설폰은 산화 반응에 의해 상응하는 설피드(sulphide) R^bCH₂SR^c로부터 수득된다. 이런 반응을 수행하기 위하여, 넓은 범위의 산화제(oxidizing agent), 예를 들면, DCM과 같은 용매에 담긴 mCPBA, aq. MeOH과 같은 용매에 담긴 oxone^ㄾ (참조: Tetrahedron Lett. (1981), 22, 1287), 또는 EtOH에 담긴 몰리브덴산암모늄 4수화물(ammonium heptamolybdate tetrahydrate)의 존재에서 aq. 수소 과산화물(참조: J. Org. Chem. (1963), 28, 1140)이 이용될 수 있다. 설피드는 Mitsunobu 커플링 반응에 의해 상응하는 알코올 R^bCH₂OH로부터 수득된다. 중간물질 설피드를 형성하기 위한 대안적 경로는 일반적인 반응 기술 8에 따라, 요오드화물로서 알코올 R^bCH₂OH의 활성화를 요구한다. 후자는 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올의 알킬화제로서 기능한다. 알킬화 반응은 무기 염기, 예를 들면, KOH 또는 NaOH의 존재에서 용매, 예를 들면, EtOH 내에서, 그리고 -20℃ 내지 70℃ 범의의 온도에서 수행된다. 알켄 R^aR^a'C=CHR^b는 앞서 기술된 바와 같이, 케톤 R^aCOR^a'을 포스포란 Ph₃P=CHR^b와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

일반적인 반응 기술 15: 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해:

에스테르 측쇄가 선형 알킬이면, 가수분해는 통상적으로, 0℃ 내지 80℃에서 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물 내에서 알칼리성 수산화물, 예를 들면, LiOH, KOH 또는 NaOH로 처리에 의해 수행된다. 에스테르 측쇄가 tBu이면, 가수분해는 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 THF 내에서 순수한 TFA, 또는 희석된 TFA 또는 HCl에서 수행될 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴 기이면, 반응은 0℃ 내지 50℃에서 THF와 같은 용매 내에서 알릴 카티온 소거제(allyl cation scavenger), 예를 들면, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 수소화물의 존재에서, 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재에서 수행된다. 에스테르 측쇄가 벤질이면, 반응은 MeOH, THF 또는 EA와 같은 용매 내에서 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C의 존재에서 수소 하에 수행된다. 다른 산 보호기를 도입하는 추가의 전략과 이들을 제거하는 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 369441; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 반응 기술 16: 케톤과 알데히드의 상응하는 알코올로의 환원:

알데히드와 케톤은 Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations , 2^nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p. 1075 내지 1110에서 재검토된 바와 같이, 다양한 환원제를 이용하여 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 이들 중에서, LiAlH₄와 NaBH₄가 가장 바람직하다.

일반적인 반응 기술 17: 에스테르의 상응하는 알코올로의 환원:

에스테르는 Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations , 2^nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p. 1114 내지 1120에서 재검토된 바와 같이, 다양한 환원제를 이용하여 상응하는 알코올로 환원될 수 있다. 이들 중에서, LiAlH₄ 또는 DIBAH가 가장 바람직하다.

일반적인 반응 기술 18: 환원성 아미노화:

아민과 알데히드 또는 케톤 간에 반응은 물리적 또는 화학적 수단(가령, 용매-물 공비혼합물(solvent-water azeotrope)의 증류(distillation), 또는 건조제(drying agent), 예를 들면, 분자체, MgSO₄ 또는 Na₂SO₄의 존재)을 통하여, 형성된 물의 제거를 가능하게 하는 용매 시스템(solvent system)에서 수행된다. 이런 용매는 전형적으로, 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE, 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, MeOH-DCE이다. 이러한 반응은 미량의 산(일반적으로, AcOH)에 의해 촉진될 수 있다. 중간물질 이민은 적절한 환원제(reducing agent)(가령, NaBH₄, NaBH₃CN, 또는 NaBH(OAc)₃)로, 또는 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소첨가(hydrogenation)를 통하여 환원된다. 이러한 반응은 -10℃ 내지 110℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 60℃에서 수행된다. 이러한 반응은 또한, 원 포트(one pot)에서 수행될 수 있다. 이는 또한, 피콜린-보란(picoline-borane) 복합체의 존재에서 양성자성 용매, 예를 들면, MeOH 또는 물 내에서 수행될 수 있다(Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906)

일반적인 제조 방법

화학식 I의 화합물의 제조:

화학식 I의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 이용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있긴 하지만, 이런 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기 섹션 a) 내지 p)에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다. 필요한 중간물질과 기본 빌딩 블록(building block)의 제조가 하기에 기술된다. 하기 반응식 전반에서 반복적으로 이용되는 일반적인 합성 방법은 "일반적인 반응 기술"로 명명된 상기 섹션에서 기술되는 것으로 언급된다. 달리 명시되지 않으면, 포괄적인 기 또는 정수 U, V, W, X, R¹, R², R³, A, K, G, m과 n은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하다.

a) 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 탄산 유도체와 반응시킴으로써 획득될 수 있다:

[화학식 II]

[화학식 III]

여기서 L⁰과 L⁰⁰은 둘 모두, 클로로, OCCl₃, 이미다졸릴 또는 숙신이미딜옥시이거나, 또는 L⁰은 클로로이고 L⁰⁰은 OCCl₃이다. 이러한 반응은 바람직하게는, 건성 비양성자성 용매, 예를 들면, DCM 또는 THF 내에서 유기 염기, 예를 들면, TEA 또는 피리딘의 존재에서, 그리고 -30℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. A, K, R² 또는 R³ 상에서 하나 이상의 유리 알코올 또는 아미노 기능기가 존재하는 경우에, 이들 기능기는 반응에 앞서 보호되고(일반적인 반응 기술 1과 2 참조), 보호기는 이후에 제거된다(일반적인 반응 기술 3과 11 참조).

b) 화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물의 아니온과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 IV]

[화학식 V]

여기서 R은 알킬 또는 벤질이다. 이러한 반응은 일반적인 반응 기술 4에 따라 수행된다.

c) 화학식 I(여기서 A는 CH이고, K는 O 또는 OCH₂)의 화합물은 화학식 VI(여기서 o는 0 또는 1)의 화합물을 일반적인 반응 기술 5에서 기술된 바와 같이 용매, 예를 들면, 디옥산, NMP 또는 DMF 내에서 대략 20℃ 내지 대략 120℃에서, 선택적으로 촉매의 존재에서 화학식 VII(여기서 L¹은 클로르, 브롬 또는 OTf)의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반적인 반응 기술 6에 따라 Mitsunobu 조건 하에 화학식 VII(여기서 L¹은 OH)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 VI]

[화학식 VII]

d) 화학식 I(여기서 A는 CH이고, K는 NHCO)의 화합물은 일반적인 반응 기술 9에 따라 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VIIa의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 VIII]

[화학식 VIIIa]

대안으로, 화학식 I(여기서 A는 CH이고, K는 NHCO)의 화합물은 화학식 VIII의 카르복실산으로부터 유래된 카르복사미드를 일반적인 반응 기술 5에 따라 화학식 VII(여기서 L¹은 OTf)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수도 있다.

e) 화학식 I의 화합물은 또한, 일반적인 반응 기술 7에 따라 화학식 IX의 화합물을 화학식 X(여기서 L²는 OMs, OTf, OTs, 클로로, 브로모 또는 요오드)의 화합물과 결합시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 IX]

[화학식 X]

f) 화학식 I(여기서 A는 CH이고, K는 CH=CH)의 화합물은 일반적인 반응 기술 14에서 기술된 바와 같이 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디옥산 또는 THF 내에서 대략 -20℃ 내지 대략 120℃에서, 염기의 존재에서 화학식 XI(여기서 L³은 P⁺Ph₃ Hal^- 또는 SO₂R^d이고, 여기서 R^d는 1-페닐-1H-테트라졸-5-일 또는 벤조티아졸-2-일이고, Hal은 할로겐)의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 XI]

[화학식 XII]

g) 화학식 I(여기서 KA는 CH=C)의 화합물은 일반적인 반응 기술 14에서 기술된 바와 같이 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디옥산 또는 THF 내에서 대략 -20℃ 내지 대략 120℃에서, 염기의 존재에서 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV(여기서 L⁴는 P⁺Ph₃ Hal^-이고, Hal은 할로겐)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 XIII]

[화학식 XIV]

h) 화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 XV의 화합물을 화학식 L⁵-G(여기서 L⁵는 OTf 또는 할로겐, 예를 들면, 브롬 또는 요오드)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[화학식 XV]

이러한 반응은 일반적인 반응 기술 5에 따라 수행된다. Z가 N이 되도록 하는 G 기의 경우에, 상기 반응은 NaH의 존재에서 수행된다.

i) 화학식 I(여기서 A는 CH이고, K는 CH₂CH₂)의 화합물은 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 화학식 I(여기서 K는 CH=CH)의 상응하는 화합물의 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.

j) 화학식 I(여기서 A는 CH이고, K는 CH(OH)CH(OH))의 화합물은 일반적인 반응 기술 10에 따라 화학식 I(여기서 K는 CH=CH)의 상응하는 화합물의 cis-디히드록실화에 의해 수득될 수 있다.

k) 화학식 I(여기서 A는 CHOH이고, K는 CH(OH))의 화합물은 일반적인 반응 기술 10에 따라 화학식 I(여기서 K는 CHR⁵이고, A는 CR⁴이고, R⁴는 R⁵와 함께 단일 결합을 형성한다(즉, K-A는 CH=C))의 상응하는 화합물의 cis-디히드록실화에 의해 수득될 수 있다.

l) 화학식 I(여기서 K는 NH 또는 NHCH₂)의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따라 화학식 XIa(여기서 o는 0 또는 1)의 아민과 화학식 VII(여기서 L¹은 OTf)의 화합물의 반응으로부터 수득될 수 있다:

[화학식 XIa]

m) 화학식 I(여기서 R³은 NH₂이거나, 또는 R²는 CH₂NH₂)의 화합물은 물의 존재에서 PPh₃과의 반응에 의해, 화학식 I(여기서 R³은 N₃이거나, 또는 R²는 CH₂N₃)의 상응하는 유도체로부터 수득될 수 있다.

n) 화학식 I(여기서 R³은 NHCOR⁶)의 화합물은 일반적인 반응 기술 9에 따라 화학식 R⁶COZ(여기서 Z는 OH 또는 할로겐)의 화합물과의 반응 이후에, 화학식 I(여기서 R³은 NH₂)의 상응하는 화합물로부터 수득된다.

o) 화학식 I(여기서 R³은 트리아졸-1-일이거나, 또는 R²는 트리아졸-1-일메틸)의 화합물은 아세틸렌 또는 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔과의 반응에 의해, 화학식 I(여기서 R³은 N₃이거나, 또는 R²는 CH₂N₃)의 상응하는 유도체로부터 수득될 수 있다.

p) 화학식 I(여기서 K는 CH₂NH이고, A는 CH)의 화합물은 일반적인 반응 기술 18에 따라 화학식 XII의 알데히드로 화학식 XIa(여기서 o는 0)의 아민의 환원성 아미노화에 의해 수득될 수 있다.

이렇게 획득된 화학식 I의 화합물은 원하는 경우에, 염, 그 중에서 특히, 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

그 밖에, 화학식 I의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되면, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 부분입체이성질성 염(diastereomeric salt)의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼과 같은 키랄 정지상(chiral stationary phase) 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서, 용리액 A(EtOH, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부재에서)와 용리액 B(헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다.

화학식 II와 IV의 화합물의 제조:

화학식 II와 IV의 화합물은 하기 반응식 1에서 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.

[반응식 1]

화학식 XVI의 알릴 유도체는 일반적인 반응 기술 10에 따라, 또는 V. Van Rheenen et al . in Tetrahedron Lett. (1976), 23, 1973-76에서 기술된 바와 같이, 말단 이중 결합(terminal double bond)의 직접적인 에폭시드화(direct epoxidation) 또는 OsO₄/NMO로 cis-디히드록실화, 그 이후에 메실화(mesylation), 또는 토실화(tosylation), 그리고 염기성 조건, 예를 들면, TEA 하에 고리 닫힘(ring closure)후 상응하는 에폭시드로의 전환을 통하여 화학식 IV의 상응하는 에폭시드로 전환될 수 있다(반응식 1). 키랄 에폭시드가 요구되는 경우에, 이들은 Jacobsen et al. in J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 1307-1315 및 Science (1997), 277, 936-938에서 기술된 바와 같이, 에폭시드의 라세미 혼합물의 키랄 (살렌)-Co(III) 복합체(가령, [(R,R)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미나토(2-)]코발트(III)에 의해 촉매된 동력학적 가수분해 분리반응(hydrolytic kinetic resolution, HKR)에 의해 수득될 수 있다. 대안으로, 이들 키랄 에폭시드는 또한, Acc. Chem Res. (2004), 37, 488-496에서 기술된 바와 같이 키랄 케톤을 이용한 Shi 키랄 에폭시드화(chiral epoxidation)를 통하여, 또는 일반적인 반응 기술 10에 따라 AD 혼합물을 이용한 키랄 cis-디히드록실화 및 그 이후에, 일반적인 반응 기술 8에 따라 일차 알코올의 메실레이트의 형성과 염기성 조건 하에 에폭시드 형성을 통하여 화학식 XVI의 알릴 유도체로부터 수득될 수 있다.

화학식 IV의 에폭시드는 또한, 선택적으로 MgSO₄의 존재에서, 화학식 IX의 아민을 에피클로르히드린과 반응시키거나, 또는 선택적으로 에피클로르히드린의 2가지 거울상이성질체 중에서 하나와 반응시키고, 그 이후에 염기, 예를 들면, DMF에 담긴 tBuOK로 처리후 에폭시드 형성에 의해 수득될 수 있다(반응식 1).

화학식 IV의 에폭시드는 이후, 화학식 G-NH₂의 아민과 반응되어 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.

방향족 N-산화물 또는 3차 아민 N-산화물이 산화 단계 동안 형성되는 경우에, 이는 Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), (17), 33223329 and Chemistry Letters (1985), 10, 1517-1520에서 기술된 바와 같이, 각각 산성 매체(acidic media)에서 Zn 가루(dust) 및 아세트산 포름산 무수물(acetic formic anhydride)을 이용한 탈산소(deoxygenation)에 의해 상응하는 나프티리딘, 퀴놀린 또는 퀴나졸린으로, 또는 상응하는 3차 아민으로 환원될 수 있다.

화학식 V의 화합물의 제조:

화학식 V의 카르바메이트는 일반적인 반응 기술 1에 따라 화학식 G-NH₂의 상응하는(통상적으로, 상업적으로 가용한) 아민으로부터 제조될 수 있다.

화학식 VI과 VIII의 화합물의 제조:

화학식 VI과 VIII의 화합물은 하기 반응식 2에서 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.

[반응식 2]

반응식 2에서, PG¹은 실릴 보호기, 예를 들면, TBDMS 또는 TBDPS이고, R^e는 알킬 기, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 또는 벤질 기이다.

화학식 XVIII의 아민은 일반적인 반응 기술 7에 따라 화학식 X(여기서 L²는 OMs, OTf, OTs, 클로로, 브로모 또는 요오드)의 유도체와 반응될 수 있다(반응식 2). 화학식 VI의 화합물은 일반적인 반응 기술 3에 따른 화학식 XIX의 중간물질의 탈보호에 의해 수득된다.

화학식 VIII의 화합물은 일반적인 반응 기술 15에 따른 화학식 XXI의 중간물질의 에스테르 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 이들은 또한, 일반적인 반응 기술 13에 따른 화학식 VI(여기서 n = 1)의 화합물의 산화에 수득될 수 있다. 화학식 XXI의 화합물은 일반적인 반응 기술 7에 따라 화학식 XX와 X(여기서 L²는 OMs, OTf, OTs, 클로로, 브로모 또는 요오드)의 중간물질로부터 수득된다.

화학식 VII의 화합물의 제조:

화학식 VII(여기서 L¹은 Br)의 요구되는 퀴놀린, [1,5]-나프티리딘, 퀴나졸린과 퀴녹살린 유도체는 상업적으로 가용하거나, 또는 기존 문헌에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 가령, 화합물(여기서 L¹ = Br, W = N, 그리고 X = V = U = CH)은 WO 2003/087098에 따라서 제조되고, 화합물(여기서 L¹ = Br, W = V = N, 그리고 X = U = CH)은 WO 2006/032466에 따라서 제조되고, 화합물(여기서 L¹ = Br, X = N, 그리고 U = V = W = CH; 또는 여기서 L¹ = Cl, W = N, 그리고 X = V = U = CH)은 WO 2004/089947에 따라서 제조되고, 화합물(여기서 L¹ = Cl, V = N, 그리고 X = W = U = CH)은 WO 2005/019215에 따라서 제조된다.

화학식 VII(여기서 L¹ = Br)의 화합물은 대략 40℃의 온도에서 DMF에 담긴 PBr₃과의 반응에 의해 화학식 VIIb의 화합물로부터 제조될 수 있다.

[화학식 VIIb]

화학식 VII(여기서 L¹ = OTf)의 화합물은 TEA의 존재에서 Tf₂O(일반적인 반응 기술 8에 따라) 또는 N,N-비스(트리플루오르메탄설포닐)아닐린과의 반응에 의해, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 VIIb의 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식 VII a 의 화합물의 제조:

화학식 VIIa의 화합물은 -20℃ 내지 100℃에서 화학식 VII(여기서 L¹은 OTf)의 상응하는 화합물을 DCM 또는 THF와 같은 용매 내에서 암모니아와 반응시키거나, 또는 피리딘에 담긴 n-프로필아민 염산염과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(R. Radinov, Synthesis (1986), 886). 또한, 화학식 VIIa의 4-아미노-퀴나졸린 유도체는 동일한 조건 하에 암모니아와의 반응에 의해, 화학식 VII(여기서 L¹은 클로르)의 상응하는 화합물로부터 수득될 수 있다.

화학식 VII b 의 화합물의 제조:

화학식 VIIb의 화합물은 상업적으로 가용하거나, 또는 WO 2006/32466 (V = N, 그리고 X = U = W = CH) 또는 WO 2004/02490(U = V = N, 그리고 X = W = CH)에서 기술된 절차에 따라서 제조될 수 있다.

화학식 IX의 화합물의 제조:

화학식 IX의 화합물은 하기 반응식 3에서 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.

[반응식 3]

반응식 3에서, PG²는 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz 또는 Boc이다.

화학식 IX의 화합물은 일반적인 반응 기술 11에 따른 화학식 XXII의 화합물의 탈보호에 의해 수득될 수 있다(반응식 3).

화학식 XXII(여기서 K는 O(CH₂)_n이고, n은 0 또는 1)의 화합물은 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 c)에서 기술된 바와 같이, 화학식 VII(여기서 L¹은 브롬 또는 OTf)의 유도체를 화학식 XXIII(여기서 n은 0 또는 1)의 알코올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(반응식 3).

화학식 XXII(여기서 K는 NHCO)의 화합물은 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 d)에서 기술된 바와 같이, 화학식 VIIa의 아미노 유도체를 화학식 XXIV(여기서 R^f는 H)의 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(반응식 3).

화학식 XXII(여기서 K는 CH=CH)의 화합물은 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 f)에서 기술된 바와 같이, 화학식 XII의 알데히드를 화학식 XXV(여기서 L³은 P⁺Ph₃ Hal^- 또는 SO₂R^d이고, 여기서 R^d는 1-페닐-1H-테트라졸-5-일 또는 벤조티아졸-2-일이고, Hal은 할로겐 원자)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(반응식 3).

화학식 XXII(여기서 K-A는 CH=C(즉, 여기서 K는 CHR⁵이고, A는 CR⁴이고, R⁴는 R⁵와 함께 단일 결합을 형성한다))의 화합물은 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 g)에서 기술된 바와 같이, 화학식 XXVI의 케톤 유도체를 화학식 XIV(여기서 L⁴는 P⁺Ph₃ Hal^-이고, 여기서 Hal은 할로겐)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(반응식 3).

화학식 XXII(여기서 K는 CH₂CH₂)의 화합물은 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 I)에서 기술된 바와 같이, 화학식 XXII(여기서 K는 CH=CH)의 유도체의 수소첨가에 의해 수득될 수 있다. 특정 사례(여기서 PG²는 Cbz)에서, 화학식 IX의 화합물(여기서 K는 CH₂CH₂)은 직접적으로 수득된다.

게다가, 화학식 XXII(여기서 KA는 CHOHC(OH))의 화합물은 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 k)에서 기술된 바와 같이, 화학식 XXII(여기서 KA는 CH=C)의 유도체의 cis-히드록실화에 의해 수득될 수 있다.

화학식 X의 화합물의 제조:

화학식 X의 화합물은 화학식 G-NH₂의 아민으로 글리시딜 tert-부틸디메틸실릴 에테르를 열고, 그 이후에 "화학식 I의 화합물의 제조", 섹션 a)에서 기술된 방법에 따른 옥사졸리디논 형성, 그리고 일반적인 반응 기술 3에 따른 TBDMS 보호기의 제거에 의해 수득되거나, 또는 일반적인 반응 기술 4에 따라 화학식 V의 카르바메이트와 글리시딜 부티레이트로부터 수득될 수 있고, 상기 반응에 뒤이어 일반적인 반응 기술 8에서 기술된 방법을 이용한 히드록시 기의 OMs, OTf, OTs, 클로로, 브로모 또는 요오드 기로의 전환이 수행된다.

화학식 XI의 화합물의 제조:

화학식 XI(여기서 L³은 PPh₃ ⁺Hal^-)의 화합물은 일반적인 반응 기술 8에 따른 알코올 기능기의 상응하는 메실레이트와 할로겐화합물로의 변환 및 PPh₃과의 반응 이후에, 화학식 VI(여기서 o = 1)의 화합물로부터 수득된다. 화학식 XI(여기서 L³은 SO₂R^d)의 화합물은 일반적인 반응 기술 14, 섹션 Julia 커플링에 따라 화학식 VI(여기서 o = 1)의 알코올로부터 수득된다.

화학식 XI a 의 화합물의 제조:

화학식 XIa의 화합물은 일반적인 반응 기술 8을 이용한 화학식 VI의 화합물의 상응하는 메실레이트로의 변환, 그 이후에 아지드화나트륨과의 반응 및 PPh₃과 물로 아지드 기의 상응하는 아민으로의 환원에 의해 수득된다.

화학식 XII의 화합물의 제조:

화학식 XII(여기서 R¹은 OMe)의 요구되는 퀴놀린, [1,5]-나프티리딘, 퀴녹살린과 퀴나졸린 유도체는 상업적으로 가용하거나, 또는 기존 문헌에서 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. 가령, 화합물(여기서 U = W = N, 그리고 X = V = CH)은 WO 2006/032466에 따라서 제조되고, 화합물(여기서 V = N, 그리고 W = X = U = CH)은 WO 2006/032466에 따라서 제조되고, 화합물(여기서 U = V = N, 그리고 W = X = CH)은 WO 2006/021448에 따라서 제조되고, 화합물(여기서 U = N, 그리고 V = W = X = CH)은 WO 2006/046552에 따라서 제조된다.

화학식 XIII의 화합물의 제조:

화학식 XIII(여기서 R³은 H)의 화합물은 하기 반응식 4에서 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.

[반응식 4]

반응식 4에서, o는 0 또는 1이다.

화학식 XIII의 화합물은 일반적인 반응 기술 12에 따른 화학식 XXVIII의 화합물의 케탈 기능기의 산성 탈보호(acidic deprotection)에 의해 수득될 수 있다(반응식 4). 화학식 XXVIII의 화합물은 일반적인 반응 기술 7을 이용하여 화학식 XXVII와 X의 화합물로부터 수득된다.

화학식 XIV의 화합물의 제조:

화학식 XIV(여기서 R¹은 OMe이고, L⁴는 P⁺PH₃ Hal^-)의 요구되는 퀴놀린, [1,5]-나프티리딘, 퀴녹살린과 퀴나졸린 유도체는 하기 반응식 5에서 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.

[반응식 5]

화학식 XII의 화합물은 화학식 XIVa의 알코올로 환원(일반적인 반응 기술 16)될 수 있고(반응식 5), 이는 화학식 XIVb(여기서 Hal은 할로겐)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다(가령, Hal이 브롬일 때, PBr₃과의 반응에 의해). 화학식 XIV의 화합물은 이후, 화학식 XIVb의 화합물의 PPh₃과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

화학식 XV의 화합물의 제조:

화학식 XV의 중간물질은 화학식 IV의 에폭시드를 아지드화나트륨과 반응시키고, 그 이후에 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C 위에서 수소첨가 및 CDI와의 반응 또는 CbzCl 또는 Boc₂O를 이용한 상응하는 카르바메이트로의 차후 변환에 의해 수득될 수 있다. 이후, NaH와의 차후 반응에 의해 옥사졸리디논 고리가 형성된다. 이들은 또한, NaH로 처리하기에 앞서, 일반적인 반응 기술 4에 따라 화학식 IX의 화합물을 벤질 옥시란-2-일메틸카르바메이트 또는 이의 거울상이성질체 중에서 하나와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

출발 화합물의 제조:

화학식 XVI의 화합물은 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 알릴브롬화물로 화학식 IX의 화합물의 알킬화에 의해 수득될 수 있다.

화학식 XVIII의 화합물은 일반적인 반응 기술 2에 따른 화학식 XXIII의 알코올의 보호, 그 이후에 일반적인 반응 기술 11에 따른 아민 보호기의 제거에 의해 수득될 수 있다.

화학식 XX의 화합물은 일반적인 반응 기술 11에 따른 화학식 XXIV의 화합물의 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXIV(여기서 R^f는 메틸)의 화합물은 화학식 XXIV(여기서 R^f는 H)의 카르복실산의 에스테르화, 예를 들면, 디아조메탄 또는 TMS 디아조메탄으로 에스테르화에 의해 수득될 수 있다.

화학식 XXIII(여기서 o = 0)의 화합물은 일반적인 반응 기술 16에 따른 화학식 XXVI의 유도체의 케톤 기능기의 환원에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXIII(여기서 o = 1)의 화합물은 일반적인 반응 기술 17에 따른 화학식 XXIV(여기서 R^f는 메틸)의 화합물의 에스테르 기능기의 환원에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXIII(여기서 o = 0, m = n = 1, R³ = H, 그리고 R²는 CH₂N₃)의 화합물은 상응하는 메실레이트로의 변환(일반적인 반응 기술 8 및 아지드화나트륨과의 반응에 따라) 및 일반적인 반응 기술 11에서 기술된 바와 같은 Boc 보호기의 제거 이후에, WO 2007/122103에서 기술된 바와 같이 제조된 상응하는 4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 수득될 수 있다. 화학식 XXIII(여기서 o = 0, m = n = 1, R² = H, 그리고 R³은 NH₂)의 화합물은 상기한 방법을 이용한 상응하는 tert-부틸 3-아지도-4-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(WO 02/096426에 따라서 제조됨)의 환원, 그 이후에 일반적인 반응 기술 11에서 기술된 바와 같은 Boc 보호기의 추가적인 제거에 의해 수득될 수 있다. 화학식 XXIII(여기서 o = 1, m = n = 1, R² =H, 그리고 R³은 NH₂)의 화합물은 WO 01/81347에 따라서 제조될 수 있다.

화학식 XXIV(여기서 R^f는 H이고, R²는 H이고, R³은 H이고, PG²는 Cbz이고, m = n = 0, 또는 m = n = 1, 또는 m = 1이고 n = 0)의 카르복실산은 상업적으로 가용하다. 화학식 XXIV의 다른 카르복실산은 하기 반응식 6에서 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 6]

화학식 XXIV(여기서 R^f는 H이고, m = n= 1이거나 m = 1이고 n = 0이고, R²는 CH₂OH이고, R³은 H)의 카르복실산은 각각, 표준 절차(일반적인 반응 기술 15에 따른 에스테르 가수분해 및 일반적인 반응 기술 17에서 기술된 바와 같은 에스테르 가수분해와 그 이후에, 에스테르 환원)를 이용하여, EP 334 244 및 Tetrahedron (1995), 51(31), 8545-54에 기술된 화학식 XXIX 또는 XXX의 상응하는 에스테르로부터 제조될 수 있다(반응식 6).

화학식 XXV의 화합물의 전구물질(precursor), 다시 말하면, 화학식 XXV(여기서 L³은 OMs, OTs 또는 할로겐, 예를 들면, 요오드일 것이다)의 화합물은 일반적인 반응 기술 8에 따라 화학식 XXIII(여기서 o = 1)의 알코올로부터 수득될 수 있다. 화학식 XXV(여기서 L³은 PPh₃ ⁺Hal^-)의 화합물은 상기 전구물질(L³은 할로겐)을 PPh₃과 반응시킴으로써 수득된다. 화학식 XXV(여기서 L³은 SO₂R^d)의 화합물은 일반적인 반응 기술 14, 섹션 Julia 커플링에 따라 상기 전구물질로부터 수득될 수 있다.

화학식 XXVI(여기서 R²는 H이고, PG²는 Cbz이고, m = n = 0, 또는 m = n = 1, 또는 m = 1이고 n = 0)의 케톤은 상업적으로 가용하다. 화학식 XXVI(여기서 m = n= 1이거나 m = 1이고 n = 0이고, R²는 CH₂OH)의 케톤은 일반적인 반응 기술 17에 따른 환원에 의해 상업적으로 가용한 상응하는 에스테르(R² = COO알킬)로부터 제조될 수 있다.

화학식 XXVII의 화합물은 p-TsOH의 존재에서 에탄디올 또는 1,3-프로판디올로 화학식 XXVI의 화합물의 케톤 기능기의 보호, 그 이후에 일반적인 반응 기술 11에서 기술된 바와 같은 아미노 보호기의 제거에 의해 수득될 수 있다.

발명의 특정 구체예가 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들은 본 발명을 더욱 상세하게 예시하는 역할을 하고 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.

실시예

일반적인 방법:

방법 A: Boc 탈보호:

Boc-보호된 아민(1 mmol)을 DCM(2 ㎖)에 용해시켰다. Et₃SiH(1.05 mmol)(선택적)와 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM/NH₄OH에 집어넣었다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다.

방법 B: 요오드화물과 메실레이트로 아민의 알킬화:

건성 DMSO에 녹인 아민(1 mmol, 요오드화물의 경우에; 1-2 mmol, 메실레이트의 경우에), 메실레이트/요오드화물(1 mmol)과 DIPEA(1.1 mmol)의 용액을 반응의 완결(1-3 일) 때까지 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 물과 EA를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 EA로 2회 이상 추출하고, 모아진 유기층을 물(3x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC로 정제하였다.

방법 C: 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린의 친핵성 방향족 치환:

NMP(2 ㎖)에 녹인 히드록시 화합물(1 mmol)과 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(1 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(1 mmol, 무기 오일에서 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 반응의 완결(통상적으로, 1-4시간) 때까지 0℃에서 교반하고, 물로 진정시키고, EA로 추출하였다. 모아진 유기층을 물과 염수로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC로 정제하였다.

방법 D: HATU로 아미드 커플링:

DMF(2 ㎖)에 녹인 DIPEA(4 mmol) 및 결합되는 아민(1 mmol)과 산(1 mmol)의 용액에 실온에서 HATU(2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 반응의 완결 때까지 실온에서 교반하였다. 물과 EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 EA로 추출하였다. 모아진 유기층을 물과 염수로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC로 정제하였다.

방법 E: 친핵성 방향족 치환:

NMP(4 ㎖)에서 아릴 할로겐화합물 또는 아릴 트리플레이트(1 mmol), 아민(1 mmol)과 DIPEA(1.2 mmol)의 혼합물을 반응의 완결 때까지 70-80℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 모아진 유기층을 물(3x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC로 정제하였다.

방법 F: Buchwald 커플링:

오븐-건조된 바이알을 아릴 브롬화물 또는 아릴 염화물(1 mmol), 팔라듐(II)아세테이트(0.04 mmol), BINAP(0.08 mmol) 또는 비스((2-디페닐포스피노)페닐)에테르(0.08 mmol), K₃PO₄(2.5 mmol)와 아민(1 mmol)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 수분 동안 아르곤으로 정화하였다. 이후, 디옥산(1 ㎖)을 시린지로 첨가하고, 생성된 현탁액을 3분 동안 아르곤으로 정화하였다. 그 다음, 혼합물을 반응의 완결 때까지 85℃에서 가열하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EA/물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC로 정제하였다.

방법 G: Cbz-기의 수소첨가:

MeOH(6 ㎖)에서 벤질 카르바메이트(1 mmol)의 현탁액을 5 또는 10% Pd/C(200 ㎎) 위에서 2시간 동안 수소처리하였다. 상기 촉매를 여과하고, 필터 덩어리를 MeOH와 DCM로 충분히 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다.

방법 H: 환원성 아미노화:

DCE/MeOH 1:1(10 ㎖)에 녹인 일차 아민(1 mmol)과 알데히드 또는 케톤(1 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. NaBH₄(2-5 eq)를 첨가하고, 추가로 1시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응물을 DCM과 aq. NH₄OH로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다.

제조:

제조 A: 메탄설폰산( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

A.i. 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

아세토니트릴(220 ㎖)에 녹인 tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란(13.0 g, 69 mmol) 용액에 LiClO₄(22 g, 207 mmol)를 첨가하였다. 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(11.4 g, 64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/25/2 → 1000/100/2)하여 표제 화합물을 연한 갈색 거품(11.16 g, 44% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 369.3 [M+H⁺].

A.ii. 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

THF(130 ㎖)에 녹인 중간물질 A.i(11.60 g, 30 mmol)와 CDI(5.57 g, 33 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 혼합물을 진공에서 농축하고 EA와 물 사이에 분할하였다. 일부 결정화된 산물을 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 5.21 g의 산물을 수득하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 추가로 2.28 g의 산물(전체적으로, 7.49 g의 회백색 고체, 63% 수율)을 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 395.1 [M+H⁺].

A.iii. 6-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

THF(29 ㎖)에서 중간물질 A.ii(11.49 g, 29.1 mmol)의 현탁액을 TBAF(THF에서 1M, 29.1 ㎖)로 처리하였다. 황색 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 물과 EA 사이에 분할하였다. 일부 결정화된 산물을 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 6.49 g의 산물을 수득하였다. 수성상을 EA(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 EA로 분쇄하여 추가로 1.23 g의 산물(전체적으로, 7.72 g의 회백색 고체, 95% 수율)을 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 281.3 [M+H⁺].

A.iv. 메탄설폰산(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

무수성 DCM(100 ㎖)에서 중간물질 A.iii(2.77 g, 9.88 mmol) 및 DIPEA(4.7 ㎖, 28.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 MsCl(1.07 ㎖, 13.8 mmol)을 방울방울 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 물로 세척하였다. 황색 잔류물을 EA/DCM/에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체(2.45 g, 69 % 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.57(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.10(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 4.48(m, 2H), 4.13(t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75(dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.23(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 359.3 [M+H⁺].

제조 B: 6-(( S )-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

B.i. 톨루엔-4-설폰산(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

0℃로 냉각된 DCM(80 ㎖)에 녹인 중간물질 A.iii(3.2 g, 11.5 mmol)와 DMAP(1.40 g, 11.5 mmol)의 용액에 TEA(4.6 ㎖, 33.3 mmol) 및 DCM(15 ㎖)에 녹인 TsCl(2.2 g, 11.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체(4.19 g, 84% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 435.2 [M+H⁺].

B.ii. 6-((S)-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

아세톤(70 ㎖)에서 중간물질 B.i(4.19 g, 9.64 mmol)와 NaI(5.78 g, 38.57 mmol)의 현탁액을 5시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물/DCM으로 추출하여 원하는 산물을 연한 핑크색 고체(3.39 g, 90% 수율)로서 침전시켰다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.54(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.69(m, 1H), 4.13(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57(m, 3H), 3.43(s, 2H).

MS(ESI, m/z): 391.1 [M+H⁺].

제조 C: 6-(( R )-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

tert-부틸-디메틸-((R)-1-옥시라닐메톡시)-실란을 출발 물질로 하고 제조 B, 단계 B.ii의 절차를 이용하여, 표제 화합물(제조 B의 화합물의 거울상이성질성 대립물(enantiomeric antipode))을 회백색 고체(120 ㎎, 33% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 391.1 [M+H⁺].

제조 D: 메탄설폰산( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

D.i. 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 출발 물질로 하고 제조 A, 단계 A.i의 절차를 이용하여. 표제 화합물을 연한 갈색 거품(5.2 g, 66% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

D.ii. 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 D.i를 출발 물질로 하고 제조 A, 단계 A.ii의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(5.15 g, 91% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

D.iii. 6-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 D.ii를 출발 물질로 하고 제조 A, 단계 A.iii의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(3.14 g, 87% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

D.iv. 메탄설폰산(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

중간물질 D.iii를 출발 물질로 하고 제조 A, 단계 A.iv의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 회백색 고체(1.40 g, 44% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.72(s, 1 H), 7.29(dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.49(m, 2H), 4.11(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73(m, 2H), 3.23(s, 3H).

MS(ESI, m/z): 343.2 [M+H⁺].

제조 E: ( S )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-요오드메틸-옥사졸리딘-2-온:

E.i. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온:

THF(60 ㎖)에 녹인 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(3.0 g, 10.5 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고, 이후 n-BuLi(헥산에서 5.1 ㎖의 2.5M 용액, 1.2 eq)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 -15℃로 가온하였다. 상기 온도에서 (S)-글리시딜 부티레이트(1.98 g, 1.2 eq)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. Cs₂CO₃(주걱의 끝)을 첨가하고, 혼합물을 완전한 전환 때까지 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 EA로 희석하고 sat. NH₄Cl 용액과 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고 농축하였다. 화합물을 CC(Hex/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 원하는 중간물질을 베이지색 고체(1.09 g, 41% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.13(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16(t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 4.30-4.10(m, 4H), 4.10-3.90(m, 1H), 4.80-4.70(m, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H).

E.ii. 메탄설폰산(S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르:

DCM(20 ㎖)에 녹인 중간물질 E.i(1 g, 4 mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. DIPEA(0.62 g, 1.2 eq)와 MsCl(0.502 g, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 메실레이트를 무색 고체(1.26 g, 97% 수율)로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

MS(ESI, m/z): 329.8 [M+H⁺].

E.iii. (S)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-요오드메틸-옥사졸리딘-2-온:

아세톤(10 ㎖)에서 중간물질 E.ii(509 ㎎, 1.55 mmol)와 NaI(927 ㎎, 6.18 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물/DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 연한 베이지색 고체(393 ㎎, 70% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.24(s, 4 H), 4.10(t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.72(dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.46(m, 1 H), 3.33(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 362.1 [M+H⁺].

제조 F: ( S )-3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 :

0℃로 냉각된 1:1 물/MeCN(20 ㎖)에 녹인 중간물질 E.i(985 ㎎, 3.92 mmol) 용액에 디아세톡시요오드벤젠(2.83 g, 2.2 eq)과 TEMPO(122 ㎎, 0.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. EA와 sat. Na₂CO₃을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성층을 EA로 1회 이상 세척하고, 이후 1M HCl로 조심스럽게 산성화시켰다. 그 다음, 수성상을 EA로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 산물을 무색 고체(847 ㎎, 81% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 266.3 [M+H⁺].

실시예 1: 6-{( R )-5-[3-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일옥시 )- 아제티딘 -1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

1.i. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

THF(5 ㎖)에서 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-올(507 ㎎, 2.88 mmol), 3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, 500 ㎎, 2.88 mmol)와 PPh₃(906 ㎎, 3.45 mmol)의 현탁액에 DIAD(0.69 ㎖, 3.45 mmol)를 방울방울 첨가하였다. 투명 용액이 형성되는데, 이를 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 CC(Hex/EA 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 고체(590 ㎎, 62% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 332.4 [M+H⁺].

1.ii. 8-(아제티딘-3-일옥시)-2-메톡시-[1,5]나프티리딘:

중간물질 1.i을 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 고체(172 ㎎, 42% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 232.5 [M+H⁺].

1.iii. 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 1.ii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 무색 고체(5 ㎎, 3% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.56(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.04(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 4.06(m, 6H), 3.90(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.59(m, 2H), 3.39(s, 2H), 3.03(m, 1H), 2.90(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 493.8 [M+H⁺].

실시예 2: 6-{( R )-5-[( R )-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

2.i. (R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

(R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린을 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 원하는 산물을 황색 오일(1.54 g, 42% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 346.2 [M+H⁺].

2.ii. 6-메톡시-4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린:

중간물질 2.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 회백색 고체(458 ㎎, 43% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 246.4 [M+H⁺].

2.iii. 6-{(R)-5-[(R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 2.ii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 갈색 거품(70 ㎎, 41% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 508.1 [M+H⁺].

실시예 3: 6-{( R )-5-[( S )-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 2.ii의 거울상이성질성 대립물을 출발 물질로 하고 실시예 2, 단계 2.iii의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 갈색 고체(83 ㎎, 49%수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 508.2 [M+H⁺].

실시예 4: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[( RS )-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

중간물질 2.ii의 라셈체를 출발 물질로 하고 실시예 2, 단계 2.iii의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 거품(33 ㎎, 32% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 479.3 [M+H⁺].

실시예 5: 6-{( R )-5-[( 2S , 4S )-2-히드록시메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

5.i. (2S,4S)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

MeOH(40 ㎖)에 녹인 (S)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50 g, 16.7 mmol; WO 2007/017828에 따라서 제조됨)의 교반된 용액에 0-5℃에서 30분 이내에 NaBH₄(1.90 g, 3 eq.)를 분량(portion)으로 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 베이지색 고체(4.13 g, 82% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl3) δ: 4.42(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.19(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.21(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 302.2 [M+H⁺].

5.ii. (2S,4S)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 5.i를 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 원하는 중간물질을 연한 황색 거품(1.56 g, 56% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 460.0 [M+H⁺].

5.iii. (2S,4S)-2-히드록시메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

톨루엔(16 ㎖)에 녹인 중간물질 5.ii(500 ㎎, 1.1 mmol) 용액에 -78℃에서 DIBAH(1.92 ㎖, 톨루엔에서 1.7M)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, Rochelle 염(1.5 ㎖)의 sat. 용액의 방울방울 첨가로 진정시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 EA로 희석하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 연한 황색 고체(440 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 376.5 [M+H⁺].

5.iv. [(2S,4S)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-2-일]-메탄올:

중간물질 5.iii을 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 연한 황색 고체(162 ㎎, 50% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 276.2 [M+H⁺].

5.v. 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 5.iv와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 무색 거품(40 ㎎, 41% 수율)으로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.60(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.80(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.34(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 5.71(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.76(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.39(s, 2H), 3.17(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.22(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 538.2 [M+H⁺].

실시예 6: 6-{( R )-5-[( 2S,4S )-2-아지도메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

6.i. (2S,4S)-2-아지도메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

무수성 DCM(7 ㎖)에서 중간물질 5.iii(603 ㎎, 1.61 mmol) 및 DIPEA(0.825 ㎖, 3 eq)의 약한 황색 용액을 0℃로 냉각하고 MsCl(0.15 ㎖, 1.2 eq)을 방울방울 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. DMF(6 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 메실레이트의 용액에 NaN₃(165 ㎎, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 DCM에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 중간물질을 갈색 오일(621 ㎎, 92% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 401.4 [M+H⁺].

6.ii. 4-((3S,5S)-5-아지도메틸-피롤리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴나졸린:

중간물질 6.i을 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 갈색 오일(465 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 302.3 [M+H⁺].

6.iii. 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-아지도메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 6.ii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 연한 황색 거품(131 ㎎, 30% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 563.3 [M+H⁺].

실시예 7: 1-[ (R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

7.i. 3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카바모일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아민과 아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르를 출발 물질로 하고 방법 D를 이용하여, 원하는 산물을 베이지색 고체(1.60 g, 60% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 359.4 [M+H⁺].

7.ii. 아제티딘-3-카르복실산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

중간물질 7.i을 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 갈색 고체(1.25 g, 100% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 10.35(br. s, 1H), 8.71(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.53(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10(s, 3H), 3.97(m, 4H), 3.55(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 259.3 [M+H⁺].

7.iii. 1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

중간물질 7.ii와 제조 A의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 연한 황색 거품(37 ㎎, 34% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 8: ( RS )-1-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드:

rac-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로 합성 순서를 시작하는 점을 제외하고 실시예 7의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(25 ㎎, 22% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 535.4 [M+H⁺].

실시예 9: 6-(( R )-5-{( RS )-3-[( E )-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

9.i. (RS)-3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-설포닐메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

EtOH(80 ㎖)에 녹인 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(5.92 g, 33 mmol) 용액에 KOH(2.1 g, 38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. (RS)-3-요오드메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(9.0 g, 29 mmol)를 첨가하고 환류를 3시간 동안 지속하였다. 물(70 ㎖)을 첨가하고, 대부분의 EtOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA로 추출하고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. EtOH(200 ㎖)에서 앞서 획득된 가공되지 않은 황화물에 몰리브덴산암모늄(7.0 g, 0.2 eq)과 30% H₂O₂(15 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물(500 ㎖)을 첨가하고, 대부분의 EtOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA로 추출하였다. 유기층을 10% Na₂S₂O₃, 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 연한 황색 오일(9.48 g, 85% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 394.3 [M+H⁺].

9.ii. (RS)-3-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

-78℃로 냉각된 1,2-DME(60 ㎖)에 녹인 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(2.0 g, 10.6 mmol)와 중간물질 9.i(4.40 g, 1.05 eq.)의 현탁액에, KHMDS(톨루엔에서 0.5M, 34 ㎖) 용액을 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온하였다. 45분 동안 추가로 교반후, 물(150 ㎖)과 EA(150 ㎖)를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EA(200 ㎖)로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC(HeptEA 1-1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(2.1 g, 56% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 356.3 [M+H⁺].

9.iii. (RS)-2-메톡시-8-((E)-2-피롤리딘-3-일-비닐)-[1,5]나프티리딘:

중간물질 9.ii를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 오일(187 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 256.5 [M+H⁺].

9.iv. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 9.iii와 제조 A의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 연한 황색 고체(28 ㎎, 22% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.67(dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 8.38(m, 1H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 4.7, 2.9 Hz, 1H), 7.45(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.71(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.07(m, 4H), 3.87(ddd, J = 8.8, 6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 3.20-2.80(m, 6H), 2.62(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.81(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 518.3 [M+H⁺].

실시예 10: 6-(( R )-5-{( RS )-3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

10.i. (RS)-3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

EA(10 ㎖)에 녹인 중간물질 9.ii(287 ㎎, 0.78 mmol) 용액을 Pd/C(10%; 100 ㎎)에서 1시간 동안 수소처리하였다. 상기 촉매를 여과하고, 필터 덩어리를 EA로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 회색 오일(267 ㎎, 96% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 358.3 [M+H⁺].

10.ii. (RS)-2-메톡시-8-(2-피롤리딘-3-일-에틸)-[1,5]나프티리딘:

중간물질 10.i를 출발 물질로 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 오일(165 ㎎, 86% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 258.2 [M+H⁺].

10.iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 10.ii와 중간물질 A를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 무색 고체(25 ㎎, 20% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 520.5 [M+H⁺].

실시예 11: 6-(( R )-5-{( RS )-3-[( 1R , 2R )-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

11.i. (RS)-3-[(1R,2R)-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

tBuOH(10 ㎖)와 물(10 ㎖)에서 중간물질 9.ii(662 ㎎, 1.86 mmol)의 현탁액에 메탄설폰아미드(213 ㎎, 1.2 eq)와 AD-mix β(2.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EA로 희석하였다. 2개의 층을 이동시키고, 수성층을 EA로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 10% aq. NaHSO₃, 물(50 ㎖)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 표제 중간물질을 무색 거품(660 ㎎, 91% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 390.4 [M+H⁺].

11.ii. (RS)-3-[(4R,5R)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

THF(10 ㎖)에 녹인 중간물질 11.i(371 ㎎, 0.95 mmol) 용액에 TsOH(199 ㎎, 1.1 eq.)와 2,2-디메톡시프로판(0.35 ㎖, 3 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. sat. 중탄산나트륨과 EA를 첨가하였다. 2개의 층을 이동시키고, 수성층을 EA로 1회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4)하여 표제 중간물질을 무색 거품(265 ㎎, 65% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 430.3 [M+H⁺].

11.iii. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(4R,5R)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

DCM(3 ㎖)에 녹인 중간물질 11.ii.(220 ㎎, 0.51 mmol)의 차가운 용액에, N₂ 하에 2,6-루티딘(0.24 ㎖, 4 eq.)과 TBDMSOTf(0.24 ㎖, 2 eq)를 방울방울 첨가하였다. 0℃에서 1시간후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨과 DCM을 첨가함으로써 진정시켰다. 2개의 층을 이동시키고, 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. THF(3 ㎖)에 녹인 앞서 획득된 가공되지 않은 실릴 카르바메이트 용액에 TBAF(THF에서 1M, 1.05 ㎖, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 진행시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-100-8)하여 황색 오일(140 ㎎, 83% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 330.3 [M+H⁺].

방법 B를 이용하여, 생성된 유리 아민(81 ㎎, 0.25 mmol)을 제조 A의 화합물과 반응시켜 원하는 산물을 갈색 오일(78 ㎎, 54% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 592.4 [M+H⁺].

11.iv. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(1R,2R)-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H 벤조[1,4]티아진-3-온:

aq. TFA(80%, 2 ㎖)에 녹인 중간물질 11.iii(70 ㎎, 0.12 mmol) 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 sat. 중탄산나트륨에 집어넣었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 동결 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-100-8)하여 표제 화합물을 베이지색 고체(34 ㎎, 52%)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.52(m, 1H), 8.74(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27(m, 3H), 7.09(m, 1H), 5.53(m, 1H), 5.30(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.02(m, 5H), 3.68(m, 2H), 3.42(s, 2H), 2.65(m, 6H), 1.81 (m, 2H).

MS(ESI, m/z): 552.5 [M+H⁺].

실시예 12: 6-{( R )-5-[4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸렌)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

12.i. (3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메탄올:

0℃에서 냉각된 EtOH(200 ㎖)에서 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(5.0 g, 26.6 mmol, WO 2007/107965에 따라서 제조됨)의 교반된 현탁액에, NaBH₄(1.1 g, 1.1 eq.)를 일 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하고 THF(50 ㎖)를 첨가하였다. 투명한 용액이 획득되었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 더욱 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 HV 하에 건조시켜 표제 알코올을 갈색 고체(4.8 g, 95% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 191.3 [M+H⁺].

12.ii. 8-브로모메틸-2-메톡시-퀴녹살린:

DMF(45 ㎖)에 녹인 중간물질 12.i(4.8 g, 25 mmol)의 교반된 용액에, PBr₃(2.6 ㎖, 1.1 eq.)을 실온에서 방울방울 첨가하였다. 이러한 첨가의 과정 동안, 고체가 형성되었다. 이후, 반응물을 30분 동안 교반하고 중탄산나트륨을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고 물로 충분히 세척하였다. 그 다음, 고체를 동결 건조시켜 표제 중간물질을 베이지색 고체(5.45 g, 85% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.51(s, 1H), 7.99(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.15(s, 3H).

12.iii. (3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-트리페닐-포스포늄 브롬화물:

톨루엔(100 ㎖)에 녹인 중간물질 12.ii(4.54 g, 17.9 mmol)와 PPh₃(5.65 g, 1.2 eq.)의 용액을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 생성된 침전물을 여과하고 EA로 세척하여 표제 중간물질을 베이지색 고체(8.59 g, 93% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 8.43(s, 1H), 7.96(dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.83(m, 3H), 7.57(m, 12H), 5.56(d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.74(s, 3H).

12.iv. 4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸렌)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

nBuLi(2 ㎖, 헥산에서 2.4M) 용액을 질소 공기 하에 -78℃에서, 건성 THF(20 ㎖)에서 중간물질 12.iii(2.50 g, 4.85 mmol)의 현탁액에 방울방울 첨가하였다. 15분후, 건성 THF(15 ㎖)에 녹인 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.97 g, 1 eq.) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각하고, sat. NH₄Cl의 첨가로 진정시키고, EA로 희석하였다. 유기층을 sat. NaHCO₃과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC(HeptEA 2-1)로 정제하고 표제 중간물질을 연한 황색 오일(552 ㎎, 32% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 356.2 [M+H⁺].

12.v. 2-메톡시-8-피페리딘-4-일리덴메틸-퀴녹살린:

중간물질 12.iv를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 짙은 황색 오일(41 ㎎, 57% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 256.3 [M+H⁺].

12.vi. 6-{(R)-5-[4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸렌)-피페리딘-1 일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 12.v와 중간물질 A를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 베이지색 고체(24 ㎎, 34% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 518.4 [M+H⁺].

실시예 13: 6-(( R )-5-{4-히드록시-4-[( RS )-히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

13.i. (RS)-4-히드록시-4-[히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1카르복실산 tert-부틸 에스테르:

DCM(3 ㎖)에 녹인 중간물질 12.iv(485 ㎎, 1.4 mmol) 용액에 물(1 ㎖), NMO(192 ㎎, 1.2 eq.)와 오스뮴산칼륨 이수화물(potassium osmate dihydrate)(20 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반하였다. 혼합물을 물에 부어넣고, 유기층을 sat. Na₂S₂O₃으로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 CC(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-100-8)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 거품(318 ㎎, 60% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 390.3 [M+H⁺].

13.ii. (RS)-4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 13.i를 출발 물질로 하고 실시예 11, 단계 11.ii의 절차를 이용하여, 표제 중간물질을 황색 거품(187 ㎎, 55% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 430.3 [M+H⁺].

13.iii. 6-{(R)-5-[(RS)-4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-2,2-디메틸-1,3-디옥사-8-아자-스피로[4.5]덱-8-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 13.ii를 출발 물질로 하고 실시예 11, 단계 11.iii의 절차를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 고체(130 ㎎, 81% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 592.4 [M+H⁺].

13.iv. 6-((R)-5-{4-히드록시-4-[(RS)-히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 13.iii를 출발 물질로 하고 실시예 11, 단계 11.iv의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 베이지색 고체(56 ㎎, 48% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.49(m, 1H), 7.97(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.88(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.13(s, 1H), 4.70(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.95(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.46(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.23(m, 1H), 2.62(m, 5H), 1.86(m, 1H), 1.63(m, 2H), 1.31(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 552.5 [M+H⁺].

실시예 14: 6-(( R )-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

14.i. (1-벤즈히드릴-아제티딘-3-일메틸)-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아민:

트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-퀴놀린-4-일 에스테르(WO 00/40554에 따라서 제조됨)와 3-아미노메틸-1-디페닐메틸아제티딘(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 E를 이용하여, CC(DCM/MeOH/NH₄OH 100/50/4) 이후에, 원하는 중간물질을 무색 오일(1.25 g, 35% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 411.1 [M+H⁺].

14.ii. 아제티딘-3-일메틸-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아민:

0℃로 냉각된 DCM(0.5 ㎖)에 녹인 중간물질 14.i(50 ㎎, 0.085 mmol) 용액을 1-클로로에틸클로로포름산염(35 ㎎, 2.5 eq)으로 처리하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/200/16)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체(5 ㎎, 24% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 245.1 [M+H⁺].

14.iii. 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 14.ii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 무색 고체(2 ㎎, 19% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 507.1 [M+H⁺].

실시예 15: 6-{( R )-5-[( 2S , 4S )-2-아미노메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

THF(1.5 ㎖)에 녹인 화합물 6.iii(35 ㎎, 0.065 mmol) 용액에 PPh₃(33 ㎎, 2 eq.)과 물(0.01 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/200/16)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(5 ㎎, 24% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 537.3 [M+H⁺].

실시예 16: 6-{( R )-5-[( 3R* , 4R* )-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

16.i. (3R*,4R*)-3-아지도-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

(3R*,4R*)-3-아지도-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(Tetrahedron Asymmetry(2001), 12, 2989에 따라서 제조됨)를 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 오일(2.18 g, 69% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 387.3 [M+H⁺].

16.ii. 4-((3R*,4R*)-4-아지도-피롤리딘-3-일옥시)-6-메톡시-퀴나졸린:

중간물질 16.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색을 띤 고체(984 ㎎, 61% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 287.3 [M+H⁺].

16.iii. 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-아지도-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 16.ii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 무색 고체(61 ㎎, 20% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 549.3 [M+H⁺].

16.iv. 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

디옥산(0.5 ㎖)에 녹인 중간물질 16.iii(30 ㎎, 0.055 mmol)과 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(20 ㎎, 4 eq.)의 용액을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/50/4)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(9 ㎎, 29% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 575.2 [M+H⁺].

실시예 17: N -{( 2S , 4S )-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-1-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-2-일메틸}-아세트아미드:

DMF(0.5 ㎖)에 녹인 실시예 15의 화합물(13 ㎎, 0.024 mmol) 용액에, 실온에서 AcOH(1 ㎕, 1 eq.), DIPEA(9 ㎕, 3 eq.), HOBT(3 ㎎, 1 eq.)와 EDC(6 ㎎, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 이후, 물을 첨가하고 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/50/4)로 정제하여 표제 화합물을 황색 거품(6 ㎎, 43% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 579.2 [M+H⁺].

실시예 18: 6-{( R )-5-[( 3R* , 4R* )-3-아미노-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

THF(1.5 ㎖)에 녹인 화합물 16.iii(20 ㎎, 0.36 mmol) 용액에 PPh₃(19 ㎎, 2 eq.)과 물(0.007 ㎖)로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/100/8)로 정제하여 표제 화합물을 황색 거품(15 ㎎, 79% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 523.0 [M+H⁺].

실시예 19: 6-{( R )-5-[( 2S , 4S )-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

디옥산(0.5 ㎖)에 녹인 실시예 6의 화합물(30 ㎎, 0.053 mmol)과 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(20 ㎎, 4 eq.)의 용액을 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/50/4)로 정제하여 표제 화합물을 황색 거품(17 ㎎, 54% 수율)으로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.64(s, 1H), 8.21(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.86(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.23(m, 1H), 6.99(m, 1H), 5.77(m, 1H), 4.63(m, 2H), 4.00-3.60(m, 6H), 3.58-3.36(m, 4H), 3.06(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.05(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 589.1 [M+H⁺].

실시예 20: 6-{( R )-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

20.i. 4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린을 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 원하는 산물을 황색 고체(649 ㎎, 50% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 360.5 [M+H⁺].

20.ii. 6-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린:

중간물질 20.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 고체(469 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 260.2 [M+H⁺].

20.iii. 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2 옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 20.ii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 회백색 고체(66 ㎎, 49% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.53(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.83(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.34(m, 3H), 7.12(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.36(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.42(s, 2H), 2.85(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.84(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 522.2 [M+H⁺].

실시예 21: 6-{( R )-5-[( 3R *, 4S *)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

21.i. (3R*,4S*)-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

tBuOH(25 ㎖)와 물(25 ㎖)에 녹인 2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, 1.0 g, 5.91 mmol) 용액에 첨가하고 AD-mix α(0.75 g)와 AD-mix β(0.75 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. AD-mix α(0.5 g)와 AD-mix β(0.5 g)를 다시 첨가하고 교반을 실온에서 하룻밤동안 지속하였다. 중아황산나트륨(10 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM-MeOH 9-1(2 x 40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/100/8)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 오일(390 ㎎, 32% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.21(br. t, J = 3.8 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.31(m, 2H), 1.44(s, 9H).

21.ii. (3R*,4S*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 21.i(386 ㎎, 3.90 mmol)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(370 ㎎, 3.90 mmol)을 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 원하는 산물을 황색 오일(346 ㎎, 50% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 362.2 [M+H⁺].

21.iii. (3R*,4S*)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-3-올:

중간물질 21.ii을 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 고체(101 ㎎, 40% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 262.3 [M+H⁺].

21.iv. 6-{(R)-5-[(3R*,4S*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 21.iii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 밝은 황색 거품(66 ㎎, 66% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 524.0 [M+H⁺].

실시예 22: 6-{( R )-5-[( 3R* , 4R* )-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

22.i. (3R*,4R*)-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

디옥산(8 ㎖)에 녹인 (1R*,5S*)-6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, 1.63 g, 8.80 mmol) 용액에 2M NaOH(30 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 EA(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 EA로 분쇄하고, 여과하고, EA로 세척하여 표제 중간물질을 황색 고체(243 ㎎, 14% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 5.09(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.09(m, 2H), 1.37(s, 9H).

22.ii. (3R*,4R*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 22.i(240 ㎎, 1.18 mmol)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(230 ㎎, 1.18 mmol)을 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 원하는 산물을 황색 오일(189 ㎎, 44% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 362.2 [M+H⁺].

22.iii. (3R*,4R*)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-3-올:

중간물질 22.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 원하는 중간물질을 황색 거품(74 ㎎, 54% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 262.4 [M+H⁺].

22.iv. 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 22.iii와 제조 B의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 원하는 산물을 밝은 황색 거품(14 ㎎, 19% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 524.2 [M+H⁺].

실시예 23: 6-{( R )-5-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

23.i. {1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르:

제조 D의 화합물과 (3-아제티디닐메틸)-카르밤산 페닐메틸 에스테르(상업적으로 가용함, CAS 914348-04-2)를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 거품(272 ㎎, 46% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 453.1 [M+H⁺].

23.ii. 6-[(R)-5-(3-아미노-아제티딘-1-일메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.i를 출발 물질로 하고 방법 G를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 거품(43 ㎎, 76% 수율)으로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 319.1 [M+H⁺].

23.iii. 6-{(R)-5-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.ii와 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업적으로 가용함, CAS 724788-70-9)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(24 ㎎, 48% 수율)로서 분리하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.22(s, 1H), 8.37(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.06(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.74(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.03(dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 4.68(m, 2H), 4.55(s, 2H), 3.91(m, 7H), 3.28(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 495.1 [M+H⁺].

실시예 24: 6-{( R )-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

실시예 23, 단계 23.iii에서와 유사하게, 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘(상업적으로 가용함; CAS 881658-92-0)과 중간물질 23.ii를 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 무색 고체(14 ㎎, 26% 수율)로서 분리하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.36(s, 1 H), 8.38(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88(m, 1H), 6.71(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.36(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.30(m, 1H), 4.00(m, 6H), 3.85(dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.29(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97(m, 1H), 2.85(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 477.0 [M+H⁺].

실시예 25: 6-{( R )-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

실시예 23, 단계 23.iii에서와 유사하게, 4-브로모-6-메톡시퀴놀린(상업적으로 가용함; CAS 42881-66-3)과 중간물질 23.ii를 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 무색 고체(16 ㎎, 30% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 476.0 [M+H⁺].

실시예 26: 6-(( R )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.ii와 3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-카브알데히드(WO 2006/032466에 따라서 제조됨)를 출발 물질로 하고 방법 H를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(14 ㎎, 77% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 509.0 [M+H⁺].

실시예 27: 6-(( R )-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.ii와 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4카브알데히드(WO 2006/032466에 따라서 제조됨)를 출발 물질로 하고 방법 H를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(12 ㎎, 29% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 28: 6-(( R )-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.ii와 3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(WO 2007/105154에 따라서 제조됨)를 출발 물질로 하고 방법 H를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(7 ㎎, 14% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 508.1 [M+H⁺].

실시예 29: 6-(( R )-5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.ii와 6-메톡시-퀴놀린-4-카브알데히드(상업적으로 가용함, CAS 4363-94-4)를 출발 물질로 하고 방법 H를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(8 ㎎, 31% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 490.1 [M+H⁺].

실시예 30: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

30.i. 3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시메틸아제티딘(상업적으로 가용함; CAS 142253-56-3)과 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(상업적으로 가용함; CAS 50424-28-7)을 출발 물질로 하고 방법 C를 이용하여, 표제 중간물질을 황색 오일(390 ㎎, 89% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 346.2 [M+H⁺].

30.ii. 4-(아제티딘-3-일메톡시)-6-메톡시-퀴나졸린:

중간물질 30.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 오일(148 ㎎, 48% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 246.4 [M+H⁺].

30.iii. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

중간물질 30.ii와 제조 E의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일(10 ㎎, 2% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 479.3 [M+H⁺].

실시예 31: 6-{( R )-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 20.ii와 제조 D의 화합물을 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 화합물을 무색 오일(19 ㎎, 16% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 506.2 [M+H⁺].

실시예 32: N -{( 3R *, 4R *)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-1-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드:

DCM(1 ㎖)에 녹인 실시예 18의 화합물(4 ㎎, 0.008 mmol) 용액에 1-아세틸이미다졸(1.1 eq.)과 DIPEA(1.2 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 하루 동안 교반한 이후, 1-아세틸이미다졸(1.1 eq.)과 DIPEA(1.2 eq.)를 첨가하고 실온에서 4일 동안 교반을 지속하였다. 무색 용액을 감압 하에 농축하고 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000-50-4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(4 ㎎, 93% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 565.3 [M+H⁺].

실시예 33: ( R )-3-(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3- c ]피리다진-3-일)-5[( RS )-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

33.i. (RS)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

표제 중간물질은 실시예 2, 단계 2.i에서와 유사하게, (RS)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, CAS 103057-44-9)를 출발 물질로 하여 제조되고, 연한 황색 오일(764 ㎎, 43% 수율)로서 분리되었다.

MS(ESI, m/z): 346.3 [M+H⁺].

33.ii. 6-메톡시-4-((RS)-피롤리딘-3-일옥시)-퀴나졸린:

중간물질 33.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 연한 황색 고체(560 ㎎, 100% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 246.5 [M+H⁺].

33.iii. {(S)-2-히드록시-3-[(RS)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-프로필}-카르밤산 벤질 에스테르:

EtOH/H₂O 9:1에 녹인 중간물질 33.ii(133 ㎎, 0.544 mmol)와 [(2S)-옥시란일메틸]-카르밤산 페닐메틸 에스테르(상업적으로 가용함; CAS 247050-11-9, 1 eq.)의 용액을 80℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/50/4)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(89 ㎎, 36% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 453.1 [M+H⁺].

33.iv. (S)-5-[(RS)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

DMF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 33.iii(89 ㎎, 0.20 mmol) 용액에 NaH(무기 오일에서 55%, 9 ㎎, 1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA(3x)로 추출하였다. 모아진 유기상을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000-50-4)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(12 ㎎, 18% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 345.2 [M+H⁺].

33.v. (R)-3-(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[(RS)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

중간물질 33.iv와 3-클로로-6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진(상업적으로 가용함; CAS 943026-40-2)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(3 ㎎, 21% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 481.1 [M+H⁺].

실시예 34: 6-(( R )-5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 23.ii와 3-메톡시-퀴녹살린-5-카브알데히드(WO 2007/107965에 따라서 제조됨)를 출발 물질로 하고 방법 H를 이용하여, 표제 화합물을 무색 고체(8 ㎎, 17% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 35: 6-{( R )-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

35.i. {1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

제조 D의 화합물과 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, CAS 73874-95-0)를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 중간물질을 연한 황색 고체(721 ㎎, 69% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 447.2 [M+H⁺].

35.ii. 6-[(R)-5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 35.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 고체(362 ㎎, 65% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 347.1 [M+H⁺].

35.iii. 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 35.ii와 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘(상업적으로 가용함)을 를 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(36 ㎎, 7% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 505.4 [M+H⁺].

실시예 36: 6-{( R )-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

36.i. {1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

제조 B의 화합물과 아제티딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, CAS 91188-13-5)를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 중간물질을 황색 고체(2.04 g, 58% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 435.2 [M+H⁺].

36.ii. 6-[(R)-5-(3-아미노-아제티딘-1-일메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 36.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 연한 황색 고체(1.22 g, 76% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 335.2 [M+H⁺].

36.iii. 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 36.ii와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(612 ㎎, 85% 수율)로서 분리하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.74(s, 1H), 8.39(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.06(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.38(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31(d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.02(m, 6H), 3.89(dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.28(td, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 2.87(m, 1H), 2.98(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 493.0 [M+H⁺].

실시예 37: 6-{( R )-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 36.ii와 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(504 ㎎, 70% 수율)로서 분리하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23(m, 3H), 7.12(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.14(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 4.26(m, 1H), 3.93(m, 6H), 3.78(dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.34(m, 4H), 2.92(m, 1H), 2.81(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 492.1 [M+H⁺].

실시예 38: 4-{1-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2 H -벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일아미노}-퀴놀린-6-카보니트릴:

중간물질 36.ii와 4-브로모-퀴놀린-6-카보니트릴(상업적으로 가용함, CAS 642477-82-5)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(225 ㎎, 77% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 487.5 [M+H⁺].

실시예 39: 6-{( R )-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 36.ii와 4-브로모-6-플루오르퀴놀린(상업적으로 가용함, CAS 661463-17-8)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(93 ㎎, 32% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 40: 6-{( R )-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

40.i. {1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

제조 B의 화합물과 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업적으로 가용함, CAS 73874-95-0)를 출발 물질로 하고 방법 B를 이용하여, 표제 중간물질을 베이지색 고체(2.88 g, 49% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 463.2 [M+H⁺].

40.ii. 6-[(R)-5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 40.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 연한 황색 거품(2.27 g, 100% 수율)으로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 363.1 [M+H⁺].

40.iii. 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 40.ii와 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(355 ㎎, 41% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 41: 6-{( R )-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]티아진-3-온:

중간물질 40.ii와 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(102 ㎎, 12% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 520.5 [M+H⁺].

실시예 42: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

42.i. {1-[(R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

건성 DMSO(30 ㎖)에 녹인 제조 E의 화합물(3.16 g, 8.7 mmol)과 아제티딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.5 g, 1 eq.)의 용액을 DIPEA(1.8 ㎖)로 처리하고 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA와 물 사이에 분할하고, 유기상을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 FC(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 원하는 중간물질을 베이지색 고체(2.5 g, 71% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.27(dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.00(m, 4H), 3.66(dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.50(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.35(s, 9H).

42.ii. (R)-5-(3-아미노-아제티딘-1-일메틸)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-온:

중간물질 42.i를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 수지(1.33 g, 70% 수율)로서 분리하였다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.09(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.21(m, 4H), 3.98(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.50(m, 3H), 3.38(d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65(m, 4H).

42.iii. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

중간물질 42.ii(61 ㎎, 0.2 mmol)와 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(71 ㎎, 77% 수율)로서 분리하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04(m, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.05(s, 3H), 3.98(m, 4H), 3.84(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93(m, 1H), 2.81(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 464.3 [M+H⁺].

실시예 43: 6-{( R )-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H -벤조[1,4]옥사진-3-온:

43.i. 6-요오드-4-(4-메톡시-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

DMF(50 ㎖)에 녹인 6-요오드-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(6.88 g, 25 mmol) 용액을 4-메톡시벤질 염화물(3.8 ㎖, 28 mmol, 1.1 eq.)과 Cs₂CO₃(9.78 g, 30 mmol, 1.2 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 EA(300 ㎖)와 물(300 ㎖) 간에 분할하였다. 유기상을 물과 염수(200 ㎖)로 세척하고(250 ㎖), MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH/Et₂O로 분쇄하고, 고체를 여과하고, MeOH/Et₂O로 세척하고, HV 하에 건조시켜 표제 중간물질을 베이지색 고체(7.8 g, 79% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 395.7 [M+H⁺].

43.ii. [1-(3-벤질옥시카르보닐아미노-2-히드록시-프로필)-아제티딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

MeOH(60 ㎖)에 녹인 (S)-옥시란일메틸-카르밤산 벤질 에스테르(9.3 g, 45 mmol, 1.5 eq.)와 아제티딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(5.2 g, 30 mmol)의 용액을 MgSO₄(7.9 g)로 처리하고 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EA/MeOH 19:1(150 ㎖)과 물(200 ㎖) 사이에 분할하였다. 수성층을 EA/MeOH 19:1(150 ㎖)로 다시 세척하고, 모아진 유기상을 염수(150 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 EA에서 분쇄하고 여과하여 표제 중간물질을 무색 고체(3.4 g, 30% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 380.2 [M+H⁺].

43.iii. [1-((S)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아제티딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

MeOH(100 ㎖)에 녹인 중간물질 43.ii(3.42 g, 9 mmol) 용액을 K₂CO₃(1.35 g, 9.8 mmol, 1.09 eq.)으로 처리하고 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 FC(EA/MeOH 19:1, 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 고체(2.3 g, 95% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 273.3 [M+H⁺].

43.iv. (1-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아제티딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:

중간물질 43.iii(1 g, 3.7 mmol), 중간물질 43.i(1.46 g, 3.7 mmol, 1 eq.), CuI(141 ㎎, 0.74 mmol, 0.2 eq.), 그리고 K₂CO₃(1.02 g, 7.4 mmol, 2 eq)을 Ar-정화된 바이알에 채워 넣고, 생성된 고체에 1,2-디아미노시클로헥산(0.091 ㎖, 0.74 mmol, 0.2 eq.)과 디옥산(22 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar로 정화하고 2일 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EA와 물 사이에 분할하였다, 유기상을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 FC(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 중간물질을 갈색 거품(1.14 g, 58% 수율)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 539.2 [M+H⁺].

43.v. 6-[(R)-5-(3-아미노-아제티딘-1-일메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4-(4-메톡시-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 43.iv(1.13 g)를 출발 물질로 하고 방법 A를 이용하여, 표제 중간물질을 무색 수지(0.85 g, 92% 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 439.5 [M+H⁺].

43.vi. 6-{(R)-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4-(4-메톡시-벤질)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

중간물질 43.v(429 ㎎, 1.9 mmol)와 4-브로모-6-플루오르퀴놀린(상업적으로 가용함)을 출발 물질로 하고 방법 F를 이용하여, 표제 중간물질을 연한 황색 고체(929 ㎎, 84 % 수율)로서 분리하였다.

MS(ESI, m/z): 584.4 [M+H⁺].

43.vii. 6-{(R)-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온:

TFA(15 ㎖)에 녹인 중간물질 43.vi(905 ㎎, 1.55 mmol) 용액을 밀폐된 플라스크 내에서, 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH 9:1(130 ㎖)과 NH₄OH(80 ㎖) 사이에 분할하였다. 유기상을 물(100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체(0.5 g, 70% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04(m, 3H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.25(s, 4H), 4.05(s, 3H), 3.98(m, 3H), 3.84(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93(m, 1H), 2.81(m, 1H).

MS(ESI, m/z): 464.3 [M+H⁺].

실시예 44: ( R )-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

44.i. 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(3-히드록시-아제티딘-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온:

방법 B를 이용하여, 제조 E의 화합물(9 g, 25 mmol)과 3-히드록시아제티딘 염산염(4.1 g, 1.5 eq.)을 결합시켜 표제 중간물질을 베이지색 고체(1.3 g, 17% 수율)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 307.3 [M+H⁺].

44.ii. (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온:

THF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 44.i(0.15 g, 0.49 mmol), PPh₃(0.141 g)과 6-메톡시-퀴놀린-4-올(0.086 g)의 용액에 DIAD(0.116 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, FC(EA, EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(12 ㎎)로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 464.5 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 약리학적 특성

시험관내 분석

실험 방법:

이들 분석은 "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997"에 제공된 상세에 따라 수행되었다. 최소 저해 농도(minimal inhibitory concentration)(MIC; ㎎/ℓ)는 NCCLS 가이드라인(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)에 따라서 미량희석(microdilution) 방법으로, 양이온-조정된(cation-adjusted) Mueller-Hinton Broth에서 측정되었다. 검사 매체(test medium)의 pH는 7.2-7.3이었다.

결과:

모든 실시예 화합물은 여러 그람 양성(Gram positive)과 그람 음성(Gram negative) 세균에 대하여 조사하였다.

전형적인 항균 검사 결과는 하기 표에 제공된다(MIC; ㎎/ℓ).

실시예 번호	*M. catarrhalis* A894	실시예 번호	*M. catarrhalis* A894
1	≤ 0.031	23	≤ 0.031
2	≤ 0.031	24	≤ 0.031
3	≤ 0.031	25	≤ 0.031
4	≤ 0.031	26	≤ 0.031
5	≤ 0.031	27	≤ 0.031
6	≤ 0.031	28	≤ 0.031
7	≤ 0.031	29	0.063
8	≤ 0.031	30	0.063
9	≤ 0.031	31	≤ 0.031
10	≤ 0.031	32	0.25
11	0.125	33	0.25
12	≤ 0.031	34	0.063
13	0.5	35	≤ 0.031
14	≤ 0.031	36	≤ 0.031
15	≤ 0.031	37	0.125
16	≤ 0.031	38	0.125
17	0.25	39	0.063
18	≤ 0.031	40	≤ 0.031
19	0.063	41	0.5
20	≤ 0.031	42	≤ 0.031
21	≤ 0.031	43	0.25
22	≤ 0.031	44	8

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
[화학식 I]

여기서
U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지는 CH이거나, 또는 X의 경우에, CR^a일수도 있고, 여기서 R^a는 플루오르이고;
R¹은 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;
R²는 H, CH₂OH, CH₂N₃, CH₂NH₂, 알킬카르보닐아미노메틸 또는 트리아졸-1-일메틸이고;
R³은 H이거나, 또는 n이 1일 때, R³은 OH, NH₂, NHCOR⁶ 또는 트리아졸-1-일일수도 있고;
A는 CR⁴이고;
K는 O, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, CH₂NH, CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이고;
R⁴는 H이거나, 또는 R⁵와 함께 단일 결합을 형성하고, 또는 R⁴는 K가 O, NH, OCH₂ 또는 NHCO가 아닐 때 OH일 수 있고;
R⁵는 OH이거나, 또는 R⁴와 함께 단일 결합을 형성하고;
R⁶은 알킬이고;
m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고; 그리고
G는
이고
여기서 Z¹은 N이고, Z²는 CH이고, Z³은 CH이고; 또는
Z¹은 CH이고, Z²는 N이고, Z³은 CH 또는 N이고; 또는
Z¹은 CH이고, Z²는 CH이고, Z³은 CH 또는 N이고;
고리 P는 아래에서 선택되고:

여기서 Q는 O 또는 S이다.
청구항 1에 있어서,
R¹은 알콕시이고;
R³은 H이거나, 또는 n이 1일 때, R³은 OH, NH₂ 또는 트리아졸-1-일일 수도 있고;
K는 O, NH, OCH₂, NHCO, NHCH₂, CH₂CH₂, CH=CH, CHOHCHOH 또는 CHR⁵이고, 여기서 R⁵는 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고; 그리고
G는
기이고,
여기서 Z는 N 또는 CH이고, 고리 P는 청구항 1에서 정의된 바와 동일한 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, R¹은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, U와 V는 각각, N이고 W와 X는 각각, CH이거나, 또는 U와 V는 각각, CH이고 W와 X는 각각, N이거나, 또는 U와 W는 각각, N이고 V와 X는 각각, CH인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, m과 n은 각각 0인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, m은 1이고, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, G는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(R)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(S)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;
- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-아지도메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드;
- 1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드;
- 6-((R)-5-{3-[(E)-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-비닐]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[(1R,2R)-1,2-디히드록시-2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-피롤리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[4-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸렌)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-((R)-5-{4-히드록시-4-[히드록시-(3-메톡시-퀴녹살린-5-일)-메틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-2-아미노메틸-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-4-[1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- N-{(2S,4S)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-2-일메틸}-아세트아미드;
- 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-아미노-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(2S,4S)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-2-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(3R*,4S*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[(3R*,4R*)-3-히드록시-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온.
청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
- 6-{(R)-5-[3-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[(3-플루오르-6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-((R)-5-{3-[(6-메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;
- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- N-{(3R*,4R*)-4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
- (R)-3-(6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-피롤리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;
- 6-((R)-5-{3-[(3-메톡시-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-아제티딘-1-일메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아제티딘-3-일아미노}-퀴놀린-6-카보니트릴;
- 6-{(R)-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;
- 6-{(R)-5-[3-(6-플루오르-퀴놀린-4-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- (R)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-아제티딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온.
활성 성분으로서 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 최소한 하나의 치료 불활성 부형제를 함유하는, 세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물.
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