JP4955835B2 - 5−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロピラン誘導体 - Google Patents
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Description
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;
−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
U、V、W及びXの1つ又は2つはNを表し、残りはCHを表すか、又はU、V及び/又はWについてはCRaを表してもよく、そしてXについてはCRbを表してもよく;
Raはハロゲンを表し;
Rbはハロゲン又はアルコキシを表し;
Dは、式
QはO又はSであり;
K、Y及びZは、それぞれ独立にN又はCR3であり;そして
R3は、水素又はハロゲン(そして特に水素又はフッ素)である。)を特に表すことができ;
Mは、特に基、M2:
A3はNHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH(OH)又はOCH2を表し;
A4はCH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CH又はCH2CONHを表し;
R2は、特に水素を表すことができ;
R3及びR4はそれぞれ、特に水素を表すことができ;
R5は、特に水素を表すことができ;そして
点線は単結合を表すか、又はR3及びR4が水素を表す場合には、二重結合をも表す。)である。
i)本発明は、第一に、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1はアルコキシ(特にメトキシ)を表し;
R2はH又はFを表し;
R3、R4、R5及びR6のそれぞれは、独立にH又はDを表し;
VはCHを表し、かつWはCH又はNを表すか、又は、VはNを表し、かつWはCHを表し;
YはCH又はNを表し;
ZはO、S又はCH2を表し;そして
AはCH2、CH2CH2又はCD2CD2を表す。
R1はアルコキシ(特にメトキシ)を表し;
R2はH又はFを表し;
WはCH又はNを表し;
YはCH又はNを表し;
ZはO、S又はCH2を表し;そして
nは0又は1を表す。
−R1が(C1−C3)アルコキシ(特にメトキシ)を表し;そして
−R3、R4、R5及びR6の多くとも1つがDを表し、かつAがCH2又はCH2CH2を表すか、又はR3、R4、R5及びR6のそれぞれがHを表し、かつAがCH2、CH2CH2又はCD2CD2を表す;式ICEの化合物、すなわち態様i)に従う式Iの化合物、並びに式ICEのそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
−これらの化合物が、態様i)又はiii)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様i)又はiii)に定義する式Iの化合物であり、かつAがCH2を表すか;又は
−これらの化合物が、態様ii)又はiv)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様ii)又はiv)に定義する式Iの化合物であり、かつnが0を表すような化合物である。
−これらの化合物が、態様i)又はiii)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様i)又はiii)に定義する式Iの化合物であり、かつAがCH2CH2を表すか;又は
−これらの化合物が、態様ii)又はiv)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様ii)又はiv)に定義する式Iの化合物であり、かつnが1を表すような化合物である。
−これらの化合物が、態様i)又はiii)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様i)又はiii)に定義する式Iの化合物であり、かつAがCH2を表すか;又は
−これらの化合物が、態様ii)又はiv)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様ii)又はiv)に定義する式Iの化合物であり、かつnが0を表すような化合物である。
−これらの化合物が、態様i)又はiii)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様i)又はiii)に定義する式Iの化合物であり、かつAがCH2CH2を表すか;又は
−これらの化合物が、態様ii)又はiv)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様ii)又はiv)に定義する式Iの化合物であり、かつnが1を表すような化合物である。
−これらの化合物が、態様i)又はiii)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様i)又はiii)に定義する式Iの化合物であり、かつAがCH2を表すか;又は
−これらの化合物が、態様ii)又はiv)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様ii)又はiv)に定義する式Iの化合物であり、かつnが0を表すような化合物である。
−これらの化合物が、態様i)又はiii)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様i)又はiii)に定義する式Iの化合物であり、かつAがCH2CH2を表すか;又は
−これらの化合物が、態様ii)又はiv)に定義するか、又は態様v)〜xi)のいずれかと組み合わせた態様ii)又はiv)に定義する式Iの化合物であり、かつnが1を表すような化合物である。
−VがCHを表し、かつWがNを表し;
−R1がメトキシを表し;
−ZがO又はS(好ましくはO)を表し;そして
−AがCH2CH2を表すような化合物である。
−R1がメトキシを表し;
−YがNを表し;
−ZがO又はS(好ましくはS)を表し;そして
−AがCH2CH2を表すような化合物である。
−R3、R4、R5及びR6の1つがDを表し、残りのR3、R4、R5及びR6がそれぞれHを表し、かつAがCH2又はCH2CH2を表すか、又は
−R3、R4、R5及びR6のそれぞれがHを表し、かつAがCD2CD2を表す、態様i)、iii)、v)〜xiv)、xvi)〜xviii)、xx)〜xxii)、xxiv)及びxxv)の1つに定義する式Iの化合物に関し、以下において、これらのすべての化合物は式IDの化合物と記載される。
−VがCHを表し、かつWがNを表し;
−R1がメトキシを表し;
−ZがO又はS(好ましくはO)を表し;そして
−AがCH2CH2又はCD2CD2を表すような化合物である。
−R1がメトキシを表し;
−YがNを表し;
−ZがO又はS(好ましくはS)を表し;そして
−AがCH2CH2又はCD2CD2を表すような化合物である。
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エタノール;
(1S)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−1−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エタノール;
(1S)−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−1−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル−d1)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ−2,2,3,3−d4−[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−1−d1;
(S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル−d1)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ−[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−2−d1;
(S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−2−d1;
(S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−1−d1;
(S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル−d1)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル−d2)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
並びにその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリールオキシカルボニル
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
エーテル ジエチルエーテル
Et エチル
EtOH エタノール
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,
N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hex ヘキサン
Hept ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
LC 液体クロマトグラフィー
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
n−BuLi n−ブチルリチウム
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Pd/CaCO3 炭酸カルシウム上パラジウム
Pd(OH)2/C 炭素上水酸化パラジウム
Ph フェニル
Pyr ピリジン
rac. ラセミ
rt 室温
sat. 飽和した
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
T3P プロピルホスホン酸無水物
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Ts パラ−トルエンスルホニル
一般的反応技術1(ケトン又はアルデヒドのアルコールへの還元):
ケトン又はアルデヒドは、LiBH4、NaBH4又はLiBH4等のホウ素又は水素化アルミニウム還元剤により、THF等の溶媒中で、−20℃と40℃の間にて還元される。重水素化アルコール誘導体を望む場合には、NaBD4又はLiAlD4を還元剤として用いなければならない。カルボニル基を還元するさらなる一般的方法、並びに不斉還元法は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations、2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section Alcohols and phenols、p.1057−1087及びp.1097−1110に記載されている。
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4又はNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はDCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3)で、又はPd/C等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃と110℃の間、好ましくは0℃と60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒(例えば、Pd/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、EA、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA等の有機溶媒中で除去することができる。Alloc基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下において、0℃と50℃の間にて、THF等の溶媒中で除くことができる。N−ベンジル保護アミンは、貴金属触媒(例えば、木炭上Pd(OH)2)上での水素化分解により脱保護される。アミン保護基を除くさらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
カルボン酸を、DCC、EDC、HOBT、T3P、HATU又は炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20℃と+60℃の間にてアミン又はアルコキシアルキルアミンと反応させる(Comprehensive Organic Synthesis、B.M.Trost、I.Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol.6、p.381中のG.Benzを見よ。)。あるいは、カルボン酸を、ニート又はDCM等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、20℃と+60℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations、2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section nitriles、carboxylic acids and derivatives、p.1941−1949中に見出すことができる。
アミンは、通常、Alloc、Cbz又はBocのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより得られる。これらはまた、Na2CO3又はTEA等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、N−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、N−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下における還元的アミノ化を通じて得ることができる(上記の「一般的反応技術2」を見よ。)。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653、T.W.Greene、P.G.M.Wuts(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アルコールは、Swern(D.Swernら、J.Org.Chem.(1978)、43、2480−2482を見よ。)、Dess−Martin(D.B.Dess及びJ.C.Martin、J.Org.Chem.(1983)、48、4155を見よ。)又はLey(過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて;Synthesis(1994)、7、639−66を見よ。)条件下における酸化により、それぞれ、それらの対応するケトン又はアルデヒドに変換することができる。さらなる方法は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations、2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto(1999)、Section aldehydes and ketones、p.1234−1249に見出すことができる。
アルコールを、TEA等の塩基の存在下、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中、−30℃と50℃の間にて、MsCl、TfCl又はTsClと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。これらのスルホネートは、NaI又はNaB等のハロゲン化ナトリウムと、MeCN中又はDMF中で、40℃と120℃の間にて反応させることができ、対応するヨウ化物誘導体を与える。あるいは、対応する臭化物又は塩化物はまた、対応するアルコール誘導体の、それぞれPBr3又はPCl3との反応により得ることができる。
スルホネート又はヨウ化物誘導体(上記「一般的反応技術7」を見よ。)として活性化されたアルコールを、TEA又はDIPEA等の有機塩基の存在下、DMF等の溶媒中、20℃と110℃の間にて、アミンと反応させる。
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
a) 式IIの化合物
b) 式IIIの化合物
c) 上記セクションb)に定義する式IIIの化合物を、式IVaの化合物
d) 上記セクションb)に定義する式IIIの化合物を、式Vの化合物
e) 式VIの化合物
f) 式VIIIの化合物
g) 式IXの化合物
本発明に従って製造することができる。
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、下記スキーム1に記載の通りに製造することができる。
式IIIの化合物は、対応する式XIの化合物
AがCH2又はCH2CH2である式IVの化合物は、文献(WO02/056882、WO2004/058144及びWO2007/071936を見よ。)に記載の通りに製造することができる。AがCD2CD2を表す式IVの化合物は、それぞれBrCD2CD2Br、HOCD2CD2OH及びHSCD2CD2OHを用いて、AがCH2CH2を表す化合物と同様に製造することができる。
式IVaの化合物は、式IVのアルデヒドに由来するエステルを、LiAlD4を用いて還元し(当該エステルは、例えば、WO2007/081597又はWO2003/087098に従って製造される。)、次いで、MnO2で再び酸化することにより得ることができる。
LがOSO2Raを表す式Vの化合物は、一般的反応技術7に従う、対応するアルコール誘導体(L=OH)の活性化により得ることができる。Lがハロゲンを表す式Vの化合物は、リチウム、カリウム又はナトリウム塩化物との反応により、一般的反応技術7に従って、前者の化合物から得ることができる。必要なアルコール誘導体(L=OH、かつA=CH2又はA=CH2CH2)は、既知の手順(例えば、WO2004/058144)に従って、又は、式IVの対応するアルデヒド誘導体の一般的反応技術1に従う還元によって得ることができる。AがCD2CD2であるアルコール誘導体は、適宜な重水素化物質を用いて、上記手順と同様に得ることができる。
VがCHであり、WがCHであるか、又はWがNであり、かつR2がHである式VIの化合物は、文献(WO00/21948、WO2006/046552及びWO2007/081597を見よ。)に記載の通りに製造することができる。
式VIIの化合物は、下記のスキーム3に記載の通りに製造することができる。
式VIIIの化合物は、下記のスキーム4に記載の通りに製造することができる。
VがCHであり、かつWがCH又はNである式IXの化合物は、市販されているか、又はWO2008/003690、WO2006/125974、WO2006/032466、WO2005/019215若しくはWO2004/058144に従って得ることができる。
式Xの化合物は、下記のスキーム5に記載の通りに製造することができる。
R3又はR4がHを表す式XIの化合物は、WO2006/032466に記載の通りに製造することができる。
(1S)−1−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール(0.12g;0.4mmol;WO2006/032466に従って製造。)の、MeOH(1.5mL)とDCE(6mL)中の溶液に、3Åモレキュラー・シーヴ(1.2g)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.07g、0.4mmol、WO02/056882に従って製造。)を添加した。混合物を50℃にて一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そしてNaBH4(0.09g、2.29mmol)を添加した。この温度にて反応を1h進行させた。反応混合物をDCM−MeOH(9−1、30mL)で希釈し、そしてろ過した。固形物をDCM(20mL)で洗浄した。ろ液をsat.NaHCO3溶液(10mL)で洗浄し、そして水層を、DCM−MeOH(3x10mL)で3回抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製して、表題化合物を白色のフォーム(0.125g、収率70%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.63(d、J=4.7Hz、1H);8.21(d、J=9.1Hz、1H);7.99(s、1H);7.50(d、J=4.4Hz、1H);7.21(d、J=9.1Hz、1H);6.91(s、1H);4.51(d、J=6.4Hz、1H);4.30−4.34(m、2H);4.24−4.28(m、2H);3.99(s、3H);3.96(重複m、1H);3.85(m、1H);3.68(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.42(dd、J=3.8、12.9Hz、1H);3.09(ddd、J=2.1、3.9、11.1Hz、1H);2.96(dd、J=9.0、12.9Hz、1H);2.91(t、J=10.5Hz、1H);2.42(重複m、1H);2.07(br. s、1H);1.99(m、1H);1.62(m、1H);1.45(m、1H);1.15(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H28N4O5に対して453.0[M+H+]。
(1S)−1−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール(0.1g、0.33mmol、WO2006/032466に従って製造。)と6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(0.06g、1eq.;WO2007/071936に従って製造。)を出発物質として、そして実施例1の手順を用いて、表題化合物を無色の油状物(0.008g、収率8%)として得た。化合物をCC(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製した。MS(ESI、m/z):C23H27N5O5に対して454.3[M+H+]。
3.i. {(3R,6S)−6−[(4R,5R)−5−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2−オキソ−[1,3]ジオキソラン−4−イル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
{(3R,6S)−6−[(1R,2R)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロキシ−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.56g、12.71mmol;WO2006/032466に従って製造。)の、DCM(115mL)中の氷冷溶液に、Pyr(6.13mL、76.25mmol)とトリホスゲン(1.89g、6.35mmol)を添加した。反応混合物を、同じ温度で25min攪拌し、そしてsat.NaHCO3溶液(100mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣を、トルエンを用いて2回共蒸発させ、表題の炭酸塩を白色の固体(4.56g、収率77%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.93(d、J=0.9Hz、1H);8.36(d、J=9.4Hz、1H);7.31(d、J=9.4Hz、1H);6.77(d、J=7.6Hz、1H);6.32(d、J=5.6Hz、1H);5.07(dd、J=3.2、5.6Hz、1H);4.01(s、3H);3.93(m、1H);3.54(m、1H);3.35(m、1H);3.08(t、J=10.5Hz、1H);1.88(m、1H);1.67(m、1H);1.32−1.51(m、2H);1.36(s、9H)。MS(ESI、m/z):C22H26N3O7Fに対して464.0[M+H+]。
中間体3.i(5.92g、12.77mmol)の、EA(120mL)とMeOH(15mL)の溶液中の溶液に、20%Pd(OH)2/C(湿潤化、5.40g)を添加した。反応液を、水素雰囲気下、45℃にて5h攪拌した。Rtに冷却後、触媒をろ過により除き、EA−MeOHの混合物(9−1、100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣をクロマトグラフに付して(EA−Hept、4−1からEA−MeOH、9−1へ)、完全に還元された化合物(0.52g)を最初に、次いで、表題化合物を明灰色の固体(3.18g、収率59%)として得た。MS(ESI、m/z):C21H28N3O5Fに対して422.1[M+H+]。
中間体3.ii(3.18g、7.54mmol)のTFA(30mL)中の溶液を、rtにて20min攪拌した。濃縮乾固後、残渣を、sat.NaHCO3溶液(50mL)とDCM−MeOH(9−1、100mL)との間で分画した。水層のpHを、32% aq.NaOHを用いて12に調整した。水層を、同じ混合物で5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、表題のアミンを灰白色の固体(1.92g、収率79%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(d、J=0.6Hz、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.20(d、J=9.1Hz、1H);4.53(d、J=6.2Hz、1H);4.01(s、3H);3.91(m、1H);3.77(ddd、J=1.8、4.4、8.2Hz、1H);3.32(重複m、1H);3.05−3.16(m、2H);2.81(t、J=10.3Hz、1H);2.53(m、1H);1.89(m、1H);1.43−1.68(m、2H);1.32(br. s、2H);1.12(m、1H)。MS(ESI、m/z):C16H20N3O3Fに対して322.2[M+H+]。
中間体3.iii(0.5g、1.55mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.262g、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用いて、表題化合物を、2つのCC工程による精製の後に、無色の油状物(0.477g、収率65%)として得た(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7を溶出液として用いた最初のCCの後に得られる生成物を、EA−MeOH、9−1、次いで1% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、9−1を溶出液として用いた2番目のCCにより精製する。)。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.72(d、J=0.6Hz、1H);8.23(d、J=9.1Hz、1H);7.99(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);6.91(s、1H);4.53(d、J=6.2Hz、1H);4.30−4.34(m、2H);4.24−4.28(m、2H);4.00(s、3H);3.85−3.96(m、2H);3.68(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.32(重複m、1H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.16(br. s、1H);1.99(m、1H);1.65(m、1H);1.47(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H27N4O5Fに対して471.2[M+H+]。
(1S)−1−((2S,5R)−5−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール(0.053g、0.165mmol;WO2006/032466に従って製造。)と6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(0.028g、1eq.;WO2007/071936に従って製造。)を出発物質として、そして実施例1の手順を用いて、表題化合物を白色のフォーム(0.020g、収率26%)として得た。化合物をCC(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);7.16(s、1H);4.53(d、J=6.2Hz、1H);4.46−4.51(m、2H);4.35−4.40(m、2H);4.00(s、3H);3.86−3.96(m、2H);3.83(br. s、2H);3.31(重複m、1H);3.06−3.16(m、2H);2.91(t、J=10.3Hz、1H);2.41(重複m、1H);2.21(br. s、1H);2.01(m、1H);1.65(m、1H);1.48(m、1H);1.20(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H26N5O5Fに対して472.2[M+H+]。
5.i. (E)−{(3R,6S)−6−[2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル:
7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−カルバルデヒド(5g、24.36mmol;WO2008/126024に従って製造。)と(3R,6S)−[6−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−スルフォニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10.32g、24.36mmol、WO2006/032466に従って製造。)の、DME(104mL)中の混合物を、−60℃に冷却した。LiHMDS(THF中1M、42mL)の溶液を、30minに渡って滴下した。反応液を、この温度にて1時間攪拌した後、rtにゆっくりと温めた。水(80mL)とEA(80mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をEA(2x100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣(10.5g)をさらに精製することなく進めた。分析データは、少量の粗製物をジエチルエーテル中で粉砕することにより得られた。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.24(d、J=8.8Hz、1H);7.83(dd、J=6.4、9.1Hz、1H);7.35(dd、J=9.1、10.3Hz、1H);7.30(dd、J=1.2、16.7Hz、1H);7.01(d、J=8.8Hz、1H);6.90(dd、J=5.6、16.7Hz、1H) 6.79(m、1H);3.99(s、3H)、3.84−3.99(m、2H);3.37(m、1H);3.08(t、J=10.5Hz、1H);1.82−1.95(m、2H);1.42−1.54(m、2H);1.38(s、9H)。MS(ESI、m/z):C22H27N2O4Fに対して403.2[M+H+]。
中間体5.i(10.5g、26mmol)の2−メチル−2−プロパノール(130mL)、水(130mL)及びEA(5mL)中の混合物に、rtにて、連続的にメタンスルホンアミド(2.5g)とAD−mixβ(36g)を添加した。亜硫酸水素ナトリウム(39g)を反応混合物に少しずつ添加した。2層を分離し、そして水層をEA(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH、19:1)で精製して、表題のジオールを灰白色のフォーム(9.0g、20.6mmol)として得た。MS(ESI、m/z):C22H29N2O6Fに対して437.0[M+H+]。
中間体5.ii(9.0g、20.6mml)とトリホスゲン(3.06g)を出発物質として、そして実施例3、工程3.i.の手順を用いて、表題化合物を白色のフォーム(7.0g、収率73%)として得た。MS(ESI、m/z):C23H27N2O7Fに対して463.1[M+H+]。
中間体5.iii(0.86g、1.86mmol)のEtOH(16mL)中の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.56g、9.29mmol)、5%Pd/CaCO3(0.08g)及び10%Pd/C(0.004g)を添加した。反応をrtにて2h進行させた。触媒をろ過により除き、そして真空濃縮した。水(15mL)を添加し、そして混合物をEA(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(EA−Hept、1−2から1−1へ)で精製して、表題化合物を白色のフォーム(0.580g、収率74%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.21(d、J=9.1Hz、1H);7.77(dd、J=6.2、8.8Hz、1H);7.26(t、J=9.1Hz、1H);6.95(d、J=8.8Hz、1H);6.68(m、1H);4.39(d、J=6.2Hz、1H);3.99(s、3H);3.78−3.90(m、2H);3.27−3.39(m、2H) 3.01−3.12(m、2H);2.92(t、J=10.5Hz、1H);1.88(m、1H);1.48−1.68(m、2H);1.36(s、9H)、1.32(m、1H)。MS(ESI、m/z):C22H29N2O5Fに対して[M+H+]。
中間体5.iv(0.577g、1.37mmol)を出発物質として、そして実施例1に記載の手順を用いて、表題のアミンをベージュ色のフォーム(0.441g、収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):C17H21N2O3Fに対して321.2[M+H+]。
中間体5.v(0.15g、1.55mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.078g、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用いて、表題化合物を、(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7を溶出液として用いた最初のCCの後に得られる生成物を、EA−MeOH、9−1、次いで1% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、9−1を溶出液として用いた2番目のCCにより精製する。)2つのCC工程による精製の後に無色の油状物(0.068g、収率31%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.20(d、J=8.8Hz、1H);7.99(s、1H);7.76(dd、J=6.4、9.1Hz、1H);7.25(t、J=9.1Hz、1H);6.95(d、J=8.8Hz、1H);6.91(s、1H);4.29−4.35(m、3H);4.23−4.28(m、2H);3.97(s、3H);3.95(重複m、1H);3.84(m、1H);3.68(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.31(重複m、1H);3.02−3.13(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.44(重複m、1H);1.95−2.10(m、2H);1.61(m、1H);1.48(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C25H28N3O5Fに対して470.1[M+H+]。
6.i. メタンスルホン酸 2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチルエステル:
(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イル)−メタノール(0.150g、0.8mmol;WO2004/058144に記載の通りに製造。)の、DCM(4mL)中の、0℃に冷却した懸濁液に、TEA(0.228mL、1.6mmol、2eq.)とMsCl(0.076mL、0.98mmol、1.2eq.)を添加した。反応液を同じ温度にて攪拌した。30min後にMsCl(0.013mL、0.16mmol)を添加した。sat.NaHCO3溶液(25mL)とDCM(20mL)を添加した。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH、97−3)で精製して、表題化合物を黄色がかった油状物(0.210g、収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):C9H11NO4S2に対して262.0[M+H+]。
中間体3.iii(0.08g、0.25mmol)と中間体6.i(0.065g、0.25mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液に、DIPEA(0.104mL、0.625mmol)を添加した。混合物を80℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、DCM−MeOH(9−1)を溶出液として用いて、(sat.NaHCO3溶液で前処理した)Hydromatrix(登録商標)を通してろ過した。ろ液を濃縮乾固し、そして残渣をCC(0.5% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、19−1)で精製して、表題化合物をベージュ色のフォーム(0.045g、収率37%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(d、J=0.Hz、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.92(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);7.13(s、1H);4.53(d、J=5.9Hz、1H);4.33−4.37(m、2H);4.00(s、3H);3.84−3.97(m、2H);3.68(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.31(重複m、1H);3.22−3.26(m、2H);3.06−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);1.96−2.08(m、2H);1.65(m、1H);1.48(m、1H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H27N4O4FSに対して487.3[M+H+]。
中間体5.v(0.08g、0.25mmol)と中間体6.i(0.065g、0.25mmol)を出発物質として、表題化合物をベージュ色のフォーム(0.040g、純度85%)として得た。粗製反応混合物を、CC(0.5% aq.NH4OHを含む、DCM−MeOH、19−1)で精製した。MS(ESI、m/z):C25H28N3O4FSに対して486.1[M+H+]。
8.i. メタンスルホン酸 3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチルエステル:
(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イル)−メタノール(WO2004/058144に記載の通りに製造;0.450g、2.66mmol)を出発物質として;実施例6、工程6.iの手順を用いて、表題のメシレートを紫色の油状物(0.468g、収率71%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.07(s、1H);7.54(s、1H);5.87(s、2H);5.15(s、2H);3.31(s、3H)。MS(ESI、m/z):C8H9NO4S2に対して248.0[M+H+]。
中間体3.iii(0.08g、0.25mmol)と中間体8.i(0.061g、0.25mmol)を出発物質として、実施例6、工程6.iiの工程を用い、表題化合物をベージュ色のフォーム(0.030g、収率25%)として得た。粗製反応混合物をCC(0.3% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、97−3)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(d、J=0.6Hz、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.97(s、1H);7.41(s、1H);7.20(d、J=9.1Hz、1H);5.80(s、2H);4.55(d、J=6.2Hz、1H);4.00(s、3H);3.84−3.98(m、2H);3.71(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.31(重複m、1H);3.06−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.11(m、1H);2.01(m、1H);1.65(m、1H);1.48(m、1H);1.20(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H27N4O4FSに対して487.3[M+H+]。
中間体5.v(0.085g、0.265mmol)と中間体8.i(0.065g、0.265mmol)を出発物質として、表題化合物をベージュ色のフォーム(0.035g、収率35%)として得た。粗製反応混合物をCC(0.3% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、97−3)で精製した。MS(ESI、m/z):C25H28N3O4FSに対して472.4[M+H+]。
10.i. 6−クロロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン:
(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−メタノール(WO2004/058144に記載の通りに製造;0.7g、4.27mmol)を出発物質として、実施例6、工程6.iに記載の手順を用い、表題のクロリドを茶色の固体(0.205g、収率26%)として得た(メシル化反応の間に、さらなるクロリド形成が起こった。)。1H NMR(CDCl3) δ:8.10(s、1H);7.13(s、1H);4.60(s、2H);4.21−4.25(m、2H);2.76−2.82(m、2H);1.99−2.07(m、2H)。MS(ESI、m/z):C9H10NOClに対して1842.4[M+H+]。
中間体3.iii(0.08g、0.25mmol)と中間体10.i(0.050g、0.27mmol)を出発物質として、実施例6、工程6.iiの工程を用い、表題化合物をベージュ色のフォーム(0.015g、収率13%)として得た。粗製反応混合物をCC(0.3% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、97−3)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(d、J=0.6Hz、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.93(s、1H);7.20(d、J=9.1Hz、1H);7.08(s、1H);4.55(d、J=6.2Hz、1H);4.12−4.17(m、2H);4.00(s、3H);3.86−3.99(m、2H);3.70(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.32(重複m、1H);3.06−3.16(m、2H);2.91(t、J=10.3Hz、1H);2.69−2.75(m、2H);2.43(重複m、1H);1.86−2.08(m、4H);1.66(m、1H);1.47(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C25H29N4O4Fに対して469.0[M+H+]。
6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−カルバルデヒド(0.502g、純度80%、2.2mmol)のMeOH(15mL)中の、45℃に温めた溶液に、中間体3.ii(0.706g、2.2mmol、1eq.)を添加した。混合物を45℃にて5min攪拌した。溶液をrtにて3h攪拌した。混合物を0℃に冷却し、そしてNaBH4(0.260g)を一度に添加した。DCM(5mL)を添加し、そして反応を同じ温度で1h進行させた。反応をDCM(100mL)とsat.NaHCO3(30mL)で希釈した。2層をデカントし、そして水層をDCM−MeOH(9−1、50mL)で一度で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(1% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、9−1)で精製して、白色のフォームを得た。固形物を熱2−プロパノール中で再結晶化して、表題化合物を白色の固体(0.43g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.53(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);4.51−4.59(m、3H);4.00(s、3H);3.85−3.96(m、2H);3.81(br. s、2H);3.24−3.35(m、3H);3.05−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.42(重複m、1H);2.21(br. s、1H);2.01(m、1H);1.65(m、1H);1.49(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H26N5O4FSに対して488.7[M+H+]。
12.i. 2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−カルバルデヒド:
DIPA(22.3mL)のTHF(150mL)中の溶液に、−20℃にて、n−BuLi(2.3M、63.7mL、159mmol)を添加した。混合物を−20℃にて10min攪拌した。−78℃に冷却後、2−クロロ−6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン(27.1g、127.4mmol)のTHF(100mL+10mLリンス)中の溶液を、40minに渡って添加した。赤みがかった混合物を−78℃にて40min攪拌した。内部温度を−70℃未満に保ちながら、DMF(15mL)を添加した。反応を20min進行させた。AcOH(15mL)を添加した。混合物をrtまで温めた後、3M HCl(180mL)とEA(500mL)を添加した。2つの透明な層が得られるまで、混合物をEA(400mL)でさらに希釈した。2層を分離し、そして水層をEA(3x300mL)で抽出した。有機層を、sat.aq.NaHCO3(200mL)と塩水(200mL)で2回抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。粗生成物をエーテル−EA混合物(1−1、250mL)で粉砕し、エーテル(2x100mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、表題のアルデヒドをベージュ色の固体(23g、収率76%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:10.96(dd、J=0.9、1.5Hz、1H)、8.29(dd、J=5.6、9.4Hz、1H)、7.67(ddd、J=0.6、9.1、10.5Hz、1H)、4.17(s、3H)。
中間体12.i(23g、95.6mmol)をTHF(750mL)に懸濁し、そしてTEA(26.6mL)を添加した。得られた清澄な溶液を10%Pd/C(5g)で処理し、そして水素雰囲気下で75min攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、水(100mL)を用いて固形物をリンスした。2層をEA(2x200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をエーテルで粉砕し、そして固形物をろ過し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体(16.6g、収率84%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:11.15(dd、J=0.6、1.5Hz、1H);8.24(dd、J=5.6、9.4Hz、1H);7.38(ddd、J=0.6、9.4、10Hz、1H);4.14(s、3H)。
中間体12.ii.(3.02g、14.64mmol)と(3R,6S)−[6−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−スルフォニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(6.20g、14.64mmol、WO2006/032466に従って製造。)を出発物質として、実施例5、工程5.i(Juliaカップリング、収率58%、MS(ESI、m/z):C21H26N3O4Fに対して404.3[M+H+])及び5.ii(不斉ジヒドロキシル化、収率>100%、MS(ESI、m/z):C21H28N3O6Fに対して438.3[M+H+])、実施例3、工程3.i(炭酸塩形成、収率64%、MS(ESI、m/z):C22H26N3O7Fに対して438.3[M+H+])、実施例5、工程5.iv(水素化分解、収率65%、MS(ESI、m/z):C21H28N3O5Fに対して422.3[M+H+])並びに実施例3、工程3.ii(Boc脱保護、収率78%)の手順を順番に用い、表題のアミンを白色の固体(1.53g、4.76mmol)として得た。必要に応じ、適宜な溶出系を用いて、粗製の中間体をCCで精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.54(s、1H);7.89(dd、J=5.9、9.1Hz、1H);7.47(t、J=9.1Hz、1H);4.38(d、J=6.2Hz、1H);4.03(s、3H);3.75−3.85(m、2H);3.29(重複m、1H);3.00−3.13(m、2H);2.80(t、J=10.3Hz、1H);2.55(m、1H);1.88(m、1H);1.44−1.65(m、2H);1.30(br. s、2H);1.11(m、1H)。MS(ESI、m/z):C16H20N3O3Fに対して322.4[M+H+]。
中間体12.iii(0.065g、0.22mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.035g、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用い、(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7を溶出液として用いて)CCによる精製の後、表題化合物を無色の油状物(0.04g、収率40%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.53(s、1H);7.98(s、1H);7.89(dd、J=5.6、9.1Hz、1H)、6.91(s、1H);4.38(d、J=6.2Hz、1H);4.29−4.34(m、2H);4.23−4.28(m、2H);4.03(s、3H);3.93(m、1H);3.79(m、1H);3.65(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.29(重複m、1H);3.03−3.13(m、2H);2.88(t、J=10.5Hz、1H);2.42(重複m、1H);1.95−2.06(m、2H);1.62(m、1H);1.48(m、1H);1.17(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H27N4O5Fに対して471.2[M+H+]。
中間体12.iii(0.296g、0.9223mmol)と6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(0.153g、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用い、表題化合物を白色のフォーム(0.122g、収率28%)として得た。化合物をCC(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.53(s、1H);7.88(dd、J=5.9、9.1Hz、1H);7.46(t、J=9.1Hz、1H);7.16(s、1H);4.47−4.50(m、2H);4.35−4.40(m、3H);4.06(s、3H);3.93(m、1H);3.75−3.84(m、3H);3.27(重複m、1H);3.03−3.12(m、2H);2.88(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.25(br. s、1H);2.00(m、1H);1.61(m、1H);1.47(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H26N5O5Fに対して472.2[M+H+]。
中間体12.iii(57mg、0.177mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(33mg、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用い、表題化合物を白色のフォーム(27mg、収率31%)として得た。化合物をCC(0.7% aq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製した。MS(ESI、m/z):C24H27N4O4FSに対して487.2[M+H+]。
中間体12.iii(1.01g、3.14mmol)のMeOH(19.5mL)中の、50℃に加熱した溶液に、6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−カルバルデヒド(0.57g、3.14mmol、1eq.)を添加した。混合物をrtにて一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そしてNaBH4(0.18g、4.71mmol、1.5eq.)を添加した30min後に、NaBH4(0.06g、2.36mmol、0.75eq.)をさらに添加した。Sat.aq.NaHCO3(20mL)を添加した。揮発性物質が留去されなくなるまで、溶媒を減圧下で除いた。次いで、DCM−MeOH(9−1、50mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をDCM−MeOH(9−1、2x20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。固形物をCC(EA−MeOH、9−1、次いで、0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、19−1から0.7%のNH4OHを含むDCM−MeOH、93−7へ。)で精製して、表題化合物を白色のフォーム(0.9g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.53(s、1H);7.89(dd、J=5.9、9.1Hz、1H);7.53(s、1H);7.46(t、J=9.1Hz、1H);4.54−4.59(m、2H);4.39(d、J=6.2Hz、1H);4.03(s、3H);3.93(m、1H);3.75−3.84(m、3H);3.25−3.32(m、3H);3.03−3.12(m、2H);2.88(t、J=10.3Hz、1H);2.42(重複m、1H);2.24(m、1H);2.00(m、1H);1.62(m、1H);1.48(m、1H);1.16(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H26N5O4FSに対して488.7[M+H+]。
中間体3.iii(0.054g、0.169mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.028g、1eq.)を出発物質として、そして(NaBD4を還元剤として用いたことを唯一の例外として)実施例1の手順を用い、表題化合物を灰白色のフォーム(0.026g、収率32%)として得た。粗生成物をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.71(s、1H);8.24(d、J=9.1Hz、1H);7.98(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);6.90(s、1H);4.52(d、J=5.9Hz、1H);4.30−4.34(m、2H);4.23−4.27(m、2H);4.00(s、3H);3.85−3.96(m、2H);3.62(d、J=7.3Hz、1H);3.32(重複m、1H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.09−1.94(m、2H);1.65(m、1H);1.48(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H26N4O5DFに対して472.4[M+H+]。
17.i. (4−(2−ブロモエトキシ−d4)−5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)メチル アセテート:
5−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルアセテート(WO2006/014580に従って製造;1.6g、5.28mmol)のDMF(16mL)中の溶液に、K2CO3(1.46g、10.5mmol)とd4−ジブロモエタン(2.25mL、26mmol)を添加した。反応液を75℃にて3h攪拌した。溶液を濃縮し、そして残渣を水とEAの間で分画した。水層をEA(5x25mL)で数回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。油状の残渣をCC(EA/Hept、1:1から4:1、そして1:0へ。)で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体(1.49g、収率68%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.16(s、1H);7.34−7.38(m、2H);6.88−6.92(m、2H);6.87(s、1H);5.11(s、4H);3.81(s、3H);2.14(s、3H)。MS(ESI、m/z):C18H16NO5BrD4に対して414.2[M+H+]。
中間体17.i(1.49g、3.6mmol)の、AcOH−conc.HCl混合物(2−1、15mL)中の混合物を、60℃に1h加熱した。溶媒を真空除去し、そして残渣をエーテル中で粉砕して、表題化合物をベージュ色の固体(1.01g、収率97%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:11.36(br. s、1H);8.12(s、1H);7.52(s、1H)、4.70(s、2H)。
中間体17.ii(1.01g、3.50mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、K2CO3(0.968g、7.0mmol)を添加した。混合物を75℃にて3h加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を最小量の水中に取り、そしてEA(5x20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH、97−3)で精製して、表題化合物を白色の固体(0.5g、収率85%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:7.98(s、1H);6.88(s、1H);5.23(t、J=5.9Hz、1H);4.38(d、J=5.9Hz、1H)。
中間体17.iii(508mg、2.97mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、MnO2(1.3g、14.8mmol)を添加した。反応混合物をrtにて24h攪拌した。セライト上でろ過し、そしてDCM(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。固形物をCC(DCM−MeOH、49−1)で精製して、表題のアルデヒドを白色の固体(0.429g、収率85%)として得た。1H NMR(d6−DMSO):9.79(s、1H);8.33(s、1H);7.40(s、1H)。
中間体3.iii(0.207g、0.65mmol)のMeOH(4mL)中の溶液に、中間体16.iv(0.109g、0.65mmol)を添加した。混合物をrtにて一晩攪拌した。NaBH4(100mg、2.58mmol)を添加した。反応混合物をDCM(2mL)で希釈し、そしてrtにて30min攪拌した。Sat.NaHCO3(5mL)を添加した。揮発性物質を真空除去した。DCM−MeOH、9−1(10mL)を添加し、そして2層をデカントした。水層をDCM−MeOH(9−1、2x10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。固体残渣をCC(EA−MeOH、9−1、次いで、0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、19−1から1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、9−1へ。)で精製して、表題化合物を灰白色のフォーム(0.189g)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.24(d、J=9.1Hz、1H);7.98(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);6.91(s、1H);4.53(d、J=6.2Hz、1H);4.00(s、3H);3.85−3.96(m、2H);3.68(AB系、J=14.4Hz、Δ=0.05ppm、2H);3.32(重複m、1H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.16(br. s、1H);1.99(m、1H);1.65(m、1H);1.47(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H23N4O5D4Fに対して475.4[M+H+]。
18.i. Tert−ブチル((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)((3R,6S)−6−((1S)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメート:
実施例3の化合物(500mg、0.6mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(418mg、1.8eq.)を添加した。混合物をrtにて3h攪拌した。反応混合物をCC(DCMからDCM−MeOH、9−1への勾配)で直接精製して、表題化合物を無色のフォーム(870mg、収率>100%、残余の試薬が混入。)として得た。MS(ESI、m/z):C29H35N4O7Fに対して571.4[M+H+]。
中間体18.i(870mg、0.368mmol)のDCM(4mL)中の氷冷溶液に、DIPEA(0.55mL)とPyr.SO3(413mg、純度50%、0.552mmol)のDMSO(1.4mL)中の溶液を添加した。混合物を同じ温度にて20min攪拌した。Sat.NaHCO3(20mL)を添加した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、そして2層をデカントした。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(DCMからDCM−MeOH、9−1への勾配)で精製して、表題化合物を無色のフォーム(573mg、収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):C29H33N4O7Fに対して569.4[M+H+]。
中間体18.ii(573g、1mmol)のMeOH(9mL)中の氷冷溶液に、NaBD4(120mg、2.87mmol)を一度に添加した。混合物を同じ温度にて30min攪拌した。Sat.NaHCO3(10mL)とDCM(30mL)を添加した。2層をデカントし、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(DCM−MeOH、1−0から9−1への勾配)で精製して、表題化合物を、ジアステレオマーの2−1混合物として、無色のフォーム(566mg、収率98%)の形態で得た。MS(ESI、m/z):C29H34N4O7DFに対して572.4[M+H+]。
中間体18.iii(566mg、0.98mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.iiiの工程を用い、表題化合物(412mg、収率88%)を、ジアステレオマーの2−1混合物として得た。ジアステレオマーの混合物(212mg)を、Daicel ChiralPak AIカラム(20x250mm)上で、MeCN:EtOH:ジイソプロピルアミン、30:70:0.1(流速16mL/min、210nMでのUV検出)で溶出する半分取キラルHPLCにて分離し、各ジアステレオマーを、それぞれ64mg、114mg得た。分析サンプルを、前記の溶出液を用いて、ChiralPack AI(4.6x250mm、5μM)カラム上で、0.8mL/minの流速で溶出した。各保持時間は8.8及び10.98minであった。表題のエナンチオマー(白色の固体)は、2番目に溶出する主化合物であると同定した。1H NMR(d6−DMSO)δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.98(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);6.91(s、1H);4.51(s、1H);4.30−4.34(m、2H);4.24−4.28(m、2H);4.00(s、3H);3.93(m、1H);3.60−3.70(m、2H);3.32(重複m、1H);3.07−3.15(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);1.95−2.05(m、2H);1.64(m、1H);1.48(m、1H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H26N4O5DFに対し472.5[M+H+]。
中間体 3.iii(80mg、0.25mmol)のMeOH(1.5mL)中の溶液に、2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(45mg、1.01eq.)を添加した。混合物をrtにて一晩攪拌した。0℃に冷却後、NaBD4(62mg、1.5mmol)とDCM(0.5mL)を添加した。反応混合物を2.5h攪拌して、反応混合物をrtに到達させた。DCM(8mL)とsat.NaHCO3(8mL)を添加した。2層をデカントし、そして水層をDCM−MeOH(9−1、2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(EA−MeOH、9−1、次いで、0.5%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、19−1から0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7へ。)で精製して、表題化合物を白色のフォーム(0.1g、収率80%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.92(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);7.13(s、1H);4.53(d、J=5.9Hz、1H);4.33−4.38(m、2H);4.01(s、3H);3.87−3.96(m、2H);3.63(d、J=9.4Hz、1H);3.31(重複m、1H);3.22−3.26(m、2H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.19(br. s、1H);2.01(m、1H);1.67(m、1H);1.49(m、1H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H26N4O4DFSに対して472.4[M+H+]。
20.i. Tert−ブチル((3R,6S)−6−((S)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)−1−ヒドロキシエチル−2−d1)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カーバメート:
NaBD4(130mg、3.1mmol)をエタノール−d6(7mL)に懸濁した。Pd2(dba)3(0.013g、0.015mmol)を固体として添加した。混合物を10℃に冷却し、次いで、内部温度を20℃未満に保ちながら、中間体3.i(850mg、1.83mmol)のTHF(2.5mL)中の溶液を滴下した。30min後、反応混合物をrtまで温めた。この時点で、混合物を0℃に冷まし、そして水(10mL)を添加した。溶液をセライト上でろ過し、そしてEA(20mL)で洗浄した。水層をEA(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固した。残渣をCC(Hept−EA、2−1からHept−EA、1−2へ。)で精製して、表題化合物を黄色の油状物(360mg、収率46%)として得た。MS(ESI、m/z):C24H26N4O4DFSに対して423.4[M+H+]。
中間体20.i(360mg、0.854mmol)を出発物質として、そして実施例3、工程3.iiiの手順を用いて、表題化合物を黄色の固体(84mg、収率31%)として得た。化合物をCC(1%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、9−1)で精製した。MS(ESI、m/z):C16H19N3O3DFに対して323.6[M+H+]。
中間体20.ii(80mg、0.249mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(41mg、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用いて、表題化合物を白色の固体(29mg、収率25%)として得た。粗生成物をCC(溶出液:0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.99(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);6.91(s、1H);4.53(dd、J=2.3、6.2Hz、1H);4.30−4.34(m、2H);4.24−4.28(m、2H);4.00(s、3H);3.85−3.96(m、2H);3.63−3.67(m、2H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.8Hz、1H);2.44(重複m、1H);1.95−2.11(m、2H);1.65(m、1H);1.48(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H26N4O5DFに対して472.4[M+H+]。
中間体20.ii(20mg、0.062mmol)と2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(11mg、1eq.)を出発物質として、そして実施例1の手順を用いて、CC(溶出液:0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93−7)による精製の後に、表題化合物を白色の固体(17mg、収率55%)として得た。MS(ESI、m/z):C24H26N4O4DFSに対して488.8[M+H+]。
実施例6の化合物(475mg、0.976mmol)を出発物質として、そして実施例18、工程18.i〜18.ivの手順を用いて(Boc形成:収率100%;アルコールの酸化:収率96%;NaBD4によるケトンの還元:収率96%;Boc脱保護:収率85%)、表題化合物を無色のフォーム(198mg)として得た。必要に応じ、最初の3工程の粗製物質を、適宜な溶出液を用いてCCで精製した。第4工程の生成物を、ジアステレオマーの1.5−1混合物として得た。ジアステレオマーの当該混合物を、MeCN:EtOH:ジイソプロピルアミン、10:90:0.1で溶出する、Daicel ChiralPak AIカラム(20x250mm)上の半分取キラルHPLC(流速16mL/min、210nMにおけるUV検出)で分離し、各ジアステレオマーを、それぞれ62mg、97mg得た。分析サンプルは、前記の溶出液を用い、0.8mL/minの流速で、ChiralPack AI(4.6x250mm、5μM)カラム上で溶出した。各保持時間は14.8及び19.2minであった。表題のエナンチオマー(白色のフォーム)は、2番目に溶出する主化合物であると同定した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.92(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);7.13(s、1H);4.51(s、1H);4.33−4.38(m、2H);4.00(s、3H);3.93(m、1H);3.60−3.70(m、2H);3.31(重複m、1H);3.22−3.26(m、2H);3.06−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);1.96−2.08(m、2H);1.63(m、1H);1.48(m、1H);1.19(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H26N4O4DFSに対して488.7[M+H+]。
中間体3.iii(84mg、0.249mmol)と6,7−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリダジン−3−カルバルデヒド(45mg、1eq.)を出発物質として、そして(NaBD4を還元剤として用いたことを唯一の例外として)実施例1の手順を用いて、表題化合物を灰白色のフォーム(76mg、収率62%)として得た。粗生成物をCC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)で精製した。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.25(d、J=9.1Hz、1H);7.53(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);4.51−4.62(m、3H);4.00(s、3H);3.86−3.97(m、2H);3.79(d、J=7.9Hz、1H);3.26−3.33(m、3H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.5Hz、1H);2.43(重複m、1H);1.95−2.06(m、2H);1.65(m、1H);1.49(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C23H25N5O4DFSに対して[M+H+]。
24.i. 2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸:
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(722mg、4.37mmol)の、2−メチル−2−プロパノール(95mL)と2−メチル−2−ブテン(22mL)中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(80%、4.55g、40.22mmol)とリン酸二水素ナトリウム(3.65g、26.45mmol)の水(35mL)中の溶液を滴下した。得られた溶液をrtにて19h攪拌した。揮発性物質を減圧下で除いた。残渣を水(20mL)で希釈し、そして、1N HClの添加により、pHを3に調整した。水層をDCM−MeOH、9−1(25x30mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル中で粉砕し、そしてろ過して、表題の酸を白色の固体(0.405g、収率51%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.19(s、1H);7.50(s、1H);4.36(s、4H)。MS(ESI、m/z):C8H7NO4に対して182.3[M+H+]。
中間体24.i(402mg、2.22mmol)のDCM(5.5mL)中の氷冷懸濁液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(98%、246mg、2.47mmol)、DIPEA(1.52mL、8.87mmol)及びT3P(EA中50%、1.46mL、2.48mmol)を滴下した。反応液を0℃にて30min攪拌した後、rtに温めた。反応を一晩進行させた。反応混合物を、sat.炭酸水素ナトリウム(2x10mL)で2回洗浄した。次いで、(1mLのsat.aq.Na2CO3で塩基性化した)水層を、DCM−MeOH、9−1(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH勾配)で精製して、表題化合物を灰白色の固体(396mg、収率80%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.10(s、1H);7.10(s、1H);4.31−4.41(m、4H);3.65(s、3H);3.24(s、3H)。MS(ESI、m/z):C10H12N2O4に対して225.1[M+H+]。
中間体24.ii(202mg、0.90mmol)のTHF(5.5mL)中の、−78℃に冷却した溶液に、LiAlD4(98%D、49mg、1.14mmol)を添加した。得られた混合物を、同じ温度にて1h攪拌した。反応混合物をTHF(15mL)で希釈し、そしてsat.Na2SO4溶液(1mL)を添加した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH勾配)で精製して、表題のアルデヒドを白色の固体(131mg、収率87%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.32(s、1H);7.40(s、1H);4.40(m、4H)。MS(ESI、m/z):C8H6NO3Dに対して167.1[M+H+]。
中間体3.iii(104mg、0.32mmol)と中間体24.iii(45mg、1.02eq.)を出発物質として、そして(NaBD4を還元剤として用いたことを唯一の例外として)実施例1の手順を用い、CC(0.7%のaq.NH4OHを含むDCM−MeOH、93:7)による精製の後に、表題化合物を灰白色のフォーム(79mg、収率52%)として得た。1H NMR(d6−DMSO) δ:8.72(s、1H);8.24(d、J=9.1Hz、1H);7.98(s、1H);7.19(d、J=9.1Hz、1H);6.91(s、1H);4.53(d、J=5.9Hz、1H);4.31−4.34(m、2H);4.23−4.27(m、2H);4.00(s、3H);3.85−3.96(m、2H);3.32(重複m、1H);3.07−3.16(m、2H);2.90(t、J=10.3Hz、1H);2.43(重複m、1H);2.09−1.94(m、2H);1.65(m、1H);1.48(m、1H);1.18(m、1H)。MS(ESI、m/z):C24H25N4O5D2Fに対して473.6[M+H+]。
イン ヴィトロアッセイ
1) 細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/l)は、「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
原理:
薬剤により誘起されるQT時間の延長、及び、結果として生じる心室頻拍を含む心室性不整脈は、他の薬剤に加えて、抗感染薬の種々のクラスの幾つかのメンバーでも生じる有害事象である。近年、多くの抗細菌薬が、この生命を脅かす毒性を引き起こす危険性のために、市場より撤退するか、又は、臨床開発の種々のフェーズにおいて断念されてきた。抗感染薬は、むしろ高濃度で使用され、そして頻繁に複雑な投与計画に加えられるため、投与計画に関する完全な情報を欠いているかもしれない場合には、特別な注意を喚起する必要がある。
hERG K+チャンネルをヒト心臓からクローニングし、そして組み替えチャンネルをCHO−K1細胞(CHOhERG)内で安定に発現させる。これらの細胞はbSys GmbH(CH−4052、バーゼル、スイス)から購入し、そして150mL培養フラスコ内で、5%CO2下、37℃にて増殖させる。細胞がほぼ100%コンフルエント(confluent)になった時、0.25%トリプシン−EDTA溶液でそれらを剥がし、そしてQPatch自動パッチクランプロボット(Sophion Bioscience A/S、2750、バラールップ、デンマーク)の、細胞調製ユニット内に置いた。下記の緩衝溶液及び電圧プロトコルを用いて、hERG K+チャンネル(IKhERG)を通る電流を誘起した:
−細胞外溶液(mM):[NaCl]=150;[KCl]=4;[CaCl2]=1.2;[MgCl2]=1;[HEPES]=10;pHはNaOHで7.4に調整した;
−細胞内溶液(mM):[KCl]=140;[NaCl]=10;[MgCl2]=1;[HEPES]=10;[EGTA]=5;[Mg−ATP]=5;[Na3−GTP]=0.1;pHはKOHで7.2に調整した;
−電圧プロトコル:結果として生じる電位は−80mVであり、刺激の頻度は0.1Hzである。hERG K+電流を、−40mVへの500msパルスの最後の20msの間の平均電流から、−40mVへの50msパルスの最後の20msの間の平均電流を差し引いたものとして測定する。
上記の試験方法を用いて、細菌S.aureus A798に対するMIC及びhERG K+チャンネルのイン ヴィトロでの遮断について、下式ICOMP
Claims (17)
- R3、R4、R5及びR6のそれぞれがHを表し、かつAがCH2又はCH2CH2を表す、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- R1が(C1−C3)アルコキシを表し;そして
R3、R4、R5及びR6の多くとも1つがDを表し、かつAがCH2又はCH2CH2を表すか、又はR3、R4、R5及びR6のそれぞれがHを表し、かつAがCH2、CH2CH2又はCD2CD2を表す、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。 - R1がメトキシを表す、請求項1〜4の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- R2がHを表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- R2がFを表す、請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- WがNを表す、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- WがCHを表す、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- YがCHを表す、請求項1〜9の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- YがNを表す、請求項1〜9の1項に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩。
- 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその化合物の塩:
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−エタノール;
(1S)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−1−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エタノール;
(1S)−2−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−1−{(2S,5R)−5−[(3−オキサ−1−チア−5−アザ−インダン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(2,3−ジヒドロ−4−オキサ−1−チア−6−アザ−ナフタレン−7−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(6−フルオロ−3−メトキシ−キノキサリン−5−イル)−エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル−d1)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ−2,2,3,3−d4−[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−1−d1;
(S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル−d1)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ−[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−2−d1;
(S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−2−d1;
(S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]オキサチイノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール−1−d1;
(S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル−d1)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール;
(1S)−1−((2S,5R)−5−(((2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ
[2,3−c]ピリジン−7−イル)メチル−d2)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−1,5−ナフチリジン−4−イル)エタノール。 - (1S)−1−{(2S,5R)−5−[(6,7−ジヒドロ−8−オキサ−5−チア−1,2−ジアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−2−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エタノール、又は当該化合物の塩。
- 医薬としての、請求項1〜13の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜13の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜13の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜13の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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