KR20110069141A

KR20110069141A - 옥사졸리디닐 항생제

Info

Publication number: KR20110069141A
Application number: KR1020117010358A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 허브쉬베를렌; 조지 루에디; 쟝-필립페 설리베트; 코르넬리아 줌브룬 악클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2008-10-10
Filing date: 2009-10-09
Publication date: 2011-06-22
Also published as: CN102164919B; KR101667066B1; TW201018687A; RU2011118497A; US8507478B2; JP5490809B2; AU2009302007A1; AU2009302007B2; EP2344485B1; WO2010041218A3; JP2012505200A; EP2344485A2; RU2516701C2; ES2628091T3; MX2011003188A; CA2739342C; BRPI0920870A2; US20110201595A1; CA2739342A1; TWI436999B

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 염;

이때
R¹은 알콕시(특히, 메톡시) 또는 할로겐 (특히, F)이며;
U 및 V는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
“----”는 결합을 나타내거나 또는 없으며;
W는 CH 또는 N이 되며, 또는 “----”가 없는 경우, U, V, W 모두 N을 나타내지 않은 조건에서, W는 CH₂ 또는 NH이며;
A는 결합 또는 CH₂이며;
R²는 H 이거나, 또는 A가 is CH₂인 경우, OH 일 수도 있고;
m 과 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이 되며;
D는 CH₂ 또는 결합이 되며;
G는 알킬, (C₁C₃)알콕시 및 할로겐에서 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기가 되거나, 또는 또는 G는 G¹ 및 G² 중에 하나가 되고;

이때,
Z¹, Z² 및 Z³ 는 각각 CH가 되거나, 또는 Z¹ 및 Z²는 각각 CH가 되며, 그리고 Z³ 는 N이 되거나, 또는 Z¹는 CH가 되며, Z² 는 N이 되고, 그리고 Z³ 는 CH 또는 N이 되거나, 또는 Z¹는 N이 되며, Z² 및 Z³ 는 각각 CH가 되며; 그리고
X 는 N 또는 CH가 되며, 그리고 Q는 O 또는 S이 되며;
만일, m 및 n이 각각 0이 되면, A는 CH₂가 되는 것으로 이해하면 된다.

Description

옥사졸리디닐 항생제{OXAZOLININYL ANTIBIOTICS}

본 발명은 신규한 옥사졸리디논 항생제 유도체, 이를 포함하는 제약학적 항균 조성물, 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약물 제조에 이들 화합물의 이용에 관계한다. 이들 화합물들은 그램-양성(Gram-positive) 및 그램-음성(Gram-negative) 호기성(aerobic) 및 혐기성 (anarobic) 박테리아 및 미코박테리아를 포함하는 인간 및 동물의 다양한 병인균에 효과적인 항균제로 유용하다.

항생제의 강력한 이용은 미생물에서 유전적으로 저항성 기전을 만들기 위하여 선택적인 진화 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-환경적 거동은 인공 관절 등에서 병원성 미생물에 느린 생장 상태를 만들어주거나, 면역-절충 환자에서 장기간 숙주 저장소를 지원함으로써 저항성 발생 문제를 더욱 악화시켰다.

병원 환경에서, 감염의 주요 원인인 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus 폐렴e), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .) 그리고 슈도모나스 아에로기노사(Pseudomonas aeruginosa) 균주의 더 많은 수가 다중-약물 저항성이 되며, 따라서, 치료가 불가능하지는 않지만 어렵다:

- 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)는 β-락탐, 퀴놀론 그리고 반코마이신에 저항성이 있다;

- 스트렙토코커스 뉴모니에(S. 폐렴e)는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제 및 새로운 마크로리드에 저항성이 되고 있다;

- 엔테로코키(Enteroccocci)는 퀴놀론 및 반코마이신 저항성이며, 그리고 β-락탐 항생제는 이들 균주에 대해 효과가 없다;

- 엔테로박테리아시아(Enterobacteriacea)는 세팔로스포린 및 퀴놀론 저항성이며;

- 슈도모나스 아에로기노사(P. aeruginosa)는 β-락탐 및 퀴놀론 저항성이다.

더욱이, 엔테로박테리아(Enterobacteriacae) 및 슈도모나스 에어루기노사( Pseudomonas aeruginosa)와 같은 Gram 음성 균주의 다중약물 저항성 범위가 지속적으로 증가되고 있으며, 그리고 현재 이용되는 항생제로 치료하는 동안 선택된 아씨네토박터(Acinetobacter spp .) 또는 클로스트리듐 디피씨레(Clostridium difficile)와 같은 새로 출현하는 유기체들은 병원에서 실제 문제가 되고 있다. 따라서, A. 바우마니(baumannii), ESBL생산하는 대장균(E. coli) 및 크렙스엘라 종( Klebsiella species) 및 슈도모나스 에어루기노사와 같은 다중약물 저항성 그람-음성 바실러스를 이기는 새로운 항균제가 절실히 요구된다(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68).

또한, 지속적인 감염의 원인이 되는 미생물은 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 원인성 물질 또는 공인자로 인지되는 경우가 증가되고 있다.

나프티리딘-2-온 및 퀴놀린-2-온 항생제 화합물은 WO 2006/134378, WO 2006/137485, WO 2007/138974, WO 2008/006648, WO 2008/009700, WO 2008/071961, WO 2008/071964 및 WO 2008/071981에서 이미 설명되었다.

퀴놀린, 나프티리딘 또는 퀴노옥살린 스피로옥사졸리디논 항생제 화합물은 WO 2008/026172에서 설명되었다.

출원인은 이하 설명되는 화학식 I에 상응하는 옥사조리디닐 항생제 화합물의 새로운 패밀리를 발견하였다.

본 발명의 다양한 구체예들은 하기에서 제시된다:

i) 본 발명은 우선 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;

이때

R¹은 알콕시(특히, 메톡시) 또는 할로겐 (특히, F)이며;

U 및 V는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;

“----”는 결합을 나타내거나 또는 없으며;

W는 “CH 또는 N이거나, 또는 ----”가 없는 경우, U, V, W 모두 N을 나타내지 않은 조건에서, W는 CH₂ 또는 NH이며;

A는 결합 또는 CH₂이며;

R²는 H 이거나, 또는 A가 is CH₂인 경우, OH 일 수도 있고;

m 과 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이 되며;

D는 CH₂ 또는 결합이 되며;

G는 알킬, (C₁C₃)알콕시 및 할로겐 (특히, F)에서 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기가 되며, 치환체는 바람직하게는 파라 위치에서 직쇄 (C₁C₃) 알콕시이거나, 또는 G는 G¹ 및 G² 중에 하나가 되고;

이때,

Z¹, Z² 및 Z³ 는 각각 CH가 되거나, 또는 Z¹ 및 Z²는 각각 CH가 되며, 그리고 Z³ 는 N이 되거나, 또는 Z¹는 CH가 되며, Z² 는 N이 되고, 그리고 Z³ 는 CH 또는 N이 되거나, 또는 Z¹는 N이 되며, Z² 및 Z³ 는 각각 CH가 되며; 그리고

X 는 N 또는 CH가 되며, 그리고 Q는 O 또는 S이 되며;

만일, m 및 n이 각각 0이 되면, A는 CH₂가 되는 것으로 이해하면 된다.

다음 단락들에서는 본 발명에 따른 화합물들의 다양한 화학적 모이어티에 대한 정의를 제공하는데, 이는 명세서 및 청구범위에 동일하게 적용되며, 다른 언급이 없는 한 더 넓은 또는 더 좁은 의미를 제시한다:

◆ 단독으로 또는 조합으로 이용된 “알킬”은 1 내지 4개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 그리고 tert-부틸이 포함된다. “(C₁-C_x)알킬”(x 는 각 정수임)은 1 내지 x개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 알킬을 지칭한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸이다. 가장 바람직한 알킬기는 메틸이다.

◆ 단독으로 또는 조합으로 사용된 “알콕시”는 알킬-O-기(이때 알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다)를 말한다. “(C_x-C_y)알콕시”(x 와 y는 각 정수임)는 x 내지 y개 탄소원자를 포함하는 상기에서 정의된 알콕시를 지칭한다. 예를 들면, (C₁-C₃)알콕시 기에는 1 개 내지 3개 탄소 원자가 포함된다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시가 포함된다. 에톡시 및 메톡시가 바람직하다.

◆ “할로겐”은 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며, 바람직하게는 플로오르 또는 염소가 된다.

본 내용에서, 물결선에 의해 중단된 결합은 분자에 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 하기 라디칼은 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 기가 된다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 동위원소 라벨된, 특히 ²H (중수소) 라벨된 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일하나, 단, 하나 이상의의 원자가 원자 번호는 동일하나, 자연계에서 흔히 볼 수 있는 원자량과는 상이한 원자량을 가지는 원자로 대체되었다. 동위원소 라벨된, 특히 ²H (중수소) 라벨된 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위내에 있다. 수소를 더 무거운 동위원소 ²H(중수소)로 치환시키면, 대사 안정성이 더 크게 되어, 예를 들면, 생체내 반감기가 증가되거나 또는 약량 요구량이 감소되고, 또는 사이토크롬 P450 효소의 억제를 감소시켜, 개선된 안정성 프로파일을 초래한다. 본 발명의 한 가지 변이에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소로 라벨되지 않거나, 또는 하나 이상의 중수소 원자로만 라벨된다. 하위 변이에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 I의 화합물은 하기에서 설명되는 방법들과 유사한 방법으로 준비될 수 있지만, 적절한 시약들 또는 출발 물질 등의 적절한 동위원소 변이를 이용할 수 있다.

“약리학적으로 수용가능한 염”은 비독성, 무기 또는 유기산 또는 염기 첨가 염을 말한다. " Salt selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참고한다.

이외에, 여기에서 사용된“실온”은 25℃를 말한다.

온도에 대해 사용되지 않는 한, 수치 “X”앞에 붙은 “약(about)”은 X-X의10%부터 X + X의 10% 까지 정수를 말하며, 바람직하게는 X - X의 5%부터 X + X의 5% 까지 정수를 말한다. 온도의 경우에 특히, 온도 “Y”앞에 붙은 “약”은 Y - 10℃ 부터 Y + 10℃까지의 온도 범위를 말하며, 바람직하게는 Y-5℃ 내지 Y+5℃의 범위를 말한다.

ii) 특히, 본 발명은 또한 화학식 I_CE의 화합물이 되는 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;

이때

R¹은 알콕시(특히, 메톡시)이며;

V는 CH가 되며,

U 및 W는 각각 독립적으로 CH가 되며;

“----”는 결합을 나타내며; 또는

U는 CH가 되며, W는 N이 되며, “----”는 결합이며, 또는

U와 W는 각각 N이 되며, “----”는 결합이거나, 또는

U는 CH가 되고, W는 CH₂가 되며, 그리고 “----”는 없고;

A는 결합 또는 CH₂이며;

R²는 H 이거나, 또는 A가 is CH₂인 경우, OH 일 수도 있고;

m 과 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이 되며;

D는 CH₂ 또는 결합이 되며;

G는 알킬(특히, 메틸) 및 할로겐 (특히, F)에서 선택된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번, 파라 위치에서 한번 치환된 페닐기가 되며, 또는 G는 G¹ 및 G² 중에 하나가 되고;

이때, Q는 O 또는 S가 되며,

iii) 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, i) 또는 ii) 구체예에서 정의된 것과 같이, 화학식 I의 화합물에서, R¹은 알콕시 또는 플로오르(그리고 바람직하게는 (C₁-C₃)알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시)가 될 것이다.

iv) 본 발명의 또 다른 구체예는 i), ii) 또는 iii)의 구체예에서 정의된 것과 같이, “----”는 결합이 되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

v) 구체예 iv)의 하위 구체예에 따르면, 구체예 iv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 W는 CH가 될 것이다.

vi) 구체예 iv)의 하위 구체예에 따르면, 구체예 iv)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 W는 N이 될 것이다.

vii) 본 발명의 또 다른 구체예는 i), ii) 또는 iii)의 구체예에서 정의된 것과 같이, “----”가 없는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

viii) 구체예 vii)의 하위 구체예에 따르면, 구체예 vii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 W는 CH₂가 될 것이다.

ix) 구체예 vii)의 하위 구체예에 따르면, 구체예 vii)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 W는 NH가 될 것이다.

x) 본 발명의 한 가지 주요 변이는 구체예 i) 내지 ix) 중 하나에서 정의된 바와 같이, V는 CH가 되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xi) 구체예 x)의 하위 구체예에 따르면, 구체예 x)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 U는 CH가 될 것이다.

xii) 구체예 x)의 하위 구체예에 따르면, 구체예 x)에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물에서 U는 N이 될 것이다.

xiii) 본 발명의 또 다른 주요 변이는 구체예 i) 내지 ix) 중 하나에서 정의된 바와 같이, V는 N이 되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xiv) 본 발명의 또 다른 구체예는 i) 내지 xiii)의 구체예에서 정의된 것과 같이, A가 결합이 되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xv) 바람직하게는, 구체예 xiv)에서 정의된 화학식 I의 화합물에서 m 및 n은 각각 1이 될 것이다.

xvi) 본 발명의 또 다른 구체예는 i) 내지 xiii)의 구체예에서 정의된 것과 같이, A가 CH₂이 되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xvii) 구체예 xvi)의 한 가지 하위 구체예에 따르면, 구체예 xvi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물에서 m 및 n은 각각 0이 될 것이다.

xviii) 구체예 xvi)의 한 가지 하위 구체예에 따르면, 구체예 xvi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물에서 m 및 n 중 하나는 0이되며, 다른 하나는 1이 될 것이다.

xix) 구체예 xvi)의 한 가지 하위 구체예에 따르면, 구체예 xvi)에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물에서 m 및 n은 각각 1이 될 것이다.

xx) 본 발명의 한 가지 주요 변이는 구체예 xvi) 내지 xix) 중 하나에서 정의된 바와 같이, R²가 H가 되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xxi) 본 발명의 또 다른 주요 변이는 구체예 xvi) 내지 xix) 중 하나에서 정의된 바와 같이, R²가 OH가 되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xxii) 본 발명의 또 다른 구체예는 i) 내지 xxi)의 구체예에서 정의된 것과 같이, D가 CH₂이 되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xxiii) 본 발명의 또 다른 구체예는 i) 내지 xxi)의 구체예에서 정의된 것과 같이, D가 결합이 되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xxiv) 본 발명의 한 가지 주요 구체예는 i) 내지 xxiii)의 구체예 중 하나에서 정의된 것과 같이, G는 화학식 G¹ 기가 되거나, 또는 구체예 ii)를 언급하는 구체예에서, the 기 G¹’가 되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xxv) 바람직하게는, 구체예 xxiv)에서 정의된 화학식 I의 화합물에서 각각 의 Z¹, Z² 및 Z³는 CH (즉, G는 2,3디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일이다)이 될 것이다.

xxvi) 본 발명의 또 다른 주요 구체예는 i) 내지 xxiii)의 구체예 중 하나에서 정의된 것과 같이, G는 화학식 G² 기가 되거나, 또는 구체예 ii)를 언급하는 구체예에서, the 기 G²’가 되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

xxvii) 바람직하게는, 구체예 xxvi)에서 정의된 화학식 I의 화합물에서 X는(존재한다면) CH (즉, G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일 또는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)이 될 것이다.

xxviii) 본 발명의 또 다른 주요 구체예는 i) 내지 xxiii)의 구체예 중 하나에서 정의된 것과 같이, 이때 G는 (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₃) 알콕시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, (C₁-C₃) 알콕시 치환체는(존재한다면) 바람직하게는 파라위치에서 직쇄(C₁-C₃) 알콕시가 되며, 또는 구체예 ii)를 언급하는 구체예에서, 이때 G는 (C₁-C₄) 알킬 및 할로겐 (특히, F)으로부터 선택된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번 그리고 파라 위치에서 한번 치환된 페닐기를 나타낸다.

xxix) 바람직하게는, 구체예 xxviii)에서 정의된 화학식 I의 화합물에서 이때 G는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 할로겐 (특히, F)으로부터 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기를 나타내며, 이에 의해 메톡시 또는 에톡시 치환체(존재한다면)는 파라 위치에 있고, 또는 또는 구체예 ii)를 언급하는 구체예에서, 이때 G는 메틸과 플로오르로부터 선택된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번 그리고 파라 위치에서 한번 치환된 페닐기를 나타낸다.

xxx) 특히, 구체예 xxviii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, G는 3-플루오르-4-메틸-페닐이 될 것이다.

xxxi) 본 발명의 한 가지 특정 변이에 따르면, 상기 구체예 i) 내지 xxx)에서 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에서 이들의 입체화학은 아래와 같이 그릴 수 있다

xxxii) 본 발명의 또 다른 특정 변이에 따르면, 상기 구체예 i) 내지 xxx)에서 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에서 이들의 입체화학은 아래와 같이 그릴 수 있다

xxxiii) 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 바에 따른 다음의 화학식 I의 화합물들 뿐만 아니라 이의 염들(특히, 약리학적으로 허용가능한 염들)이 특히 바람직하다:

-6-{(R)-5-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1-일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-1-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-아제티딘-3-일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;

-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노옥사린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-((R)-5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-((R)-5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노옥사린-1-일 메틸)-아제티딘-1일]-에틸}-2옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(R)-5-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피페리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-1-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-피페리딘-4-일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;

-1-{1-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;

-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(S)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노옥사린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;

-1-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-아제티딘-3-일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴노옥사린-2-온;

-6-메톡시-4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-{(R)-5-[(R)-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1-일 메틸]-2옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(R)-5-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(S)-5-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-((S)-5-{2-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;

-6-((R)-5-{2-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;

-4-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-피페리딘-4-일}-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-4H피리도[2,3b]피라진-3-온;

-4-{1-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4-일}-6메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;

-6-메톡시-4-(1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-4H피리도[2,3b]피라진-3-온.

xxxiv) 본 발명의 또 다른 목적은 구체예 i) 또는 ii)에서 정의된 화합물 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 염들(특히, 약리학적으로 허용가능한 염들)에 관한 것이다:

- 6-((R)-5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(R)-5-[(R)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(R)-5-[(S)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(S)-5-[(R)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

-6-{(S)-5-[(S)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;

- 6-((S)-5-{2-[(R)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;

- 6-((S)-5-{2-[(S)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;

- 6-((R)-5-{2-[(R)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;

-6-((R)-5-{2-[(S)-3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;

xxxv) 본 발명은 특히 구체예 xxxiii)에서 열거된 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물군에 관계하며, 화합물의 군들은 또한 구체예 iii) 내지 xxxii) 중 하나에 상응하고, 뿐만 아니라 이의 염들(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 상응한다.

xxxvi) 본 발명은 특히 구체예 xxxiv)에서 열거된 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물군에 관계하며, 화합물의 군들은 또한 구체예 iii) 내지 xxxii) 중 하나에 상응하고, 뿐만 아니라 이의 염들(특히 약리학적으로 허용가능한 염)에 상응한다.

본 발명에 따른, 가령, 구체예 i) 내지 xxxvi) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물들은 인간 및 동물의 약물에서 화학요법적 활성 화합물로 적합하며, 유기 및 무기 물질, 폴리머, 윤활류, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목제와 같은 모든 유형의 유기 물질들을 보존시키는 물질로 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 세균 및 세균-유사 유기체에 대항하여 특히 활성이 있다. 따라서, 이 화합물들은 이와 같은 병원균에 의한 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학요법용 인간 및 동물의 약물에 적합하고, 뿐만 아니라, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스트렙토코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), E. 페시움(faecium), E. 카젤리플라부스(casseliflavus), S. 에피데르미디스(epidermidis), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), 또는 펩토스테릅토코커스종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염 및 유양돌기염을 포함하는 세균 감염과 관련된 질환; 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), Groups C 및 G 스트렙토코카이(streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실러스 헤모리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티즘열, 그리고 사구체신염; 미코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필리아(Legilla pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 연관된 호흡기관 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크로리드와 같은 공지의 항균물질 및 이에 국한되지 않은 항원 물질에 저항성 균주를 포함하여, S. 아우레우스(aureus), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), E. 페칼리스(faecalis), E. 페시움(faecium), E. 두란스(durans)에 의한 심장내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제(coagulase)-음성 스타필로코카이(가령, S. 에피데르미디스(epidermidis), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), 등), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코카이 Groups C-F (미소 콜로니 스트렙토코카이), 비리단스 스트렙토코카이, 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 또는 바르토넬라 헨셀레(Bartonella henselae)에 의한 감염 관련된 단순 피부 및 연조직 감염 및 종기, 그리고 산욕열; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제-음성 스타필로코커스 종, 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 연관된 단순 급성 뇨도관 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤오필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포니마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 무레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 나이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 연관된 성관계 전염 질환; S. 아우레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군), 또는 Groups A, B, 및 C 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보레리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 연관된 전신 열병 증후군; 보레리아 부르고도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 연관된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 나이세리아 고노레에(Neisseria gonorrhoeae), S. 아우레우스(aureus), S. 뉴모니에(pneumoniae), S. 피오게네스(pyogenes), H. 인플루엔자(influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염, 그리고 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 또는 미코박테리움 인트라셀룰라스(Mycobacterium intracellulars)에 의한 감염과 연관된 산재성(disseminated) 미코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환; 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 레프레(leprae), M. 파라투베르쿨로시스(paratuberculosis), M. 카나사시(kansasii), 또는 M. 첼로나이(chelonei)에 의한 감염과 관련된 감염; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 연관된 위장염; 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp .)에 의한 감염과 관련된 장 프로토조아; 비리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 연관된 치성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리디움 페르프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이드 종(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 그리고 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성동맥경화증 또는 심혈관 질환용 인간 및 동물 약물에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 대장균(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) 그리고 기타 엔테로박테리아시아, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii)를 포함하는 아세네토박터 종(Acinetobacter spp), 스테노트로포모나스 말토피리아(Stenothrophomonas maltophilia), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp .), 프로피오니박테리움 아세네스(propionibacterium acnes) 및 박테로이드 종 과 같은 박테리아에 의해 매개되는 감염 치료용 약물 제조에 더 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 플라스모디움 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 뉴모시스티스 카르니(Pneumocystis carinii), 트리파노조마 부르세이(Trypanosoma brucei) 및 레이쉬마니아 종(Leishmania spp)에 의한 프로토조아 감염 치료에 더 유용하다.

병인균의 본 내역은 단순한 예로 이해해야 하며, 어떠한 의미로든 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 가령, 구체예 i) 내지 xxxvi)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물 준비에 이용될 수 있으며, 그리고 세균 감염 예방 또는 치료(특히, 치료)에 적합하다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료(특히, 치료)용 본 발명에 따른, 가령, 구체예 i) 내지 xxxvi)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료(특히, 치료)용 본 발명에 따른, 가령, 구체예 i) 내지 xxxvi)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다

따라서, 본 발명의 구체예 i) 내지 xcv)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물 준비에 이용될 수 있으며, 그리고 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염(단순 또는 복합), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함), 균혈증, 심장내막염, 복막내 감염, 위장 감염, 클로스트리디움 디피시레(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염, 성접촉에 의한 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 국소 질환(가령, 말라리아)로 구성된 군에서 선택된 세균 감염의 치료 또는 예방, 그리고 특히 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합 또는 단순 감염), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함) 그리고 균혈증으로 구성된 군에서 선택된 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.

인간 뿐만 아니라, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서 화학식 I의 화합물(또는 이의 약리학적으로 수용가능한 이의 염)을 이용하여 세균 감염을 치료할 수도 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염, 조성물 및 제제에 관한 것이다.

본 내용에서(그리고 특히 상기에서 제시된 구체예에서), 화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 이와 같은 화합물의 염(특히, 약리학적으로 수용가능한 염)을 적절한 그리고 부형제로 지칭하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은 활성 물질로써 화학식 I의 최소 하나의 화합물(또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염) 그리고 선택적으로 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 어주번트를 포함하며, 그리고 추가적으로 공지의 항생제도 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물, 가령, 장 또는 장관외 투여용 약학 조성물 형태의 약물로 이용될 수 있다.

약학 조성물의 생산은 설명된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 선택적으로 다른 치료요법적으로 가치가 있는 물질과 함께, 적절한 비-독성, 비활성, 치료요법적으로 양립가능한 고체 또는 액체 캐리어 물질, 그리고 원하는 경우 통상적인 약리학적 어주번트와 함께 생약 투여 형으로 당업자에 친숙한 방식으로 만들어질 수 있다(Remington , The Science and Practice of Pharmacy , 21 st Edition (2005), Part 5, " Pharmaceutical Manufacturing " [ published by Lippincott Williams & Wilkins ]).

본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 세균 감염을 예방 또는 치료(특히, 치료)하는 방법에 관한 것으로써, 이 방법은 구체예 i) 내지 xxxvi)중 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 약리학적 활성 양을 환자에 투여하는 것으로 구성된다.

이외에, 화학식 I의 화합물(화합물 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물 또는 화합물 또는 이의 염의 용도)에 대해 나타낸 임의의 선호 및 하위 (구체예)는 필요한 변경을 가하여 화학식 I_CE의 화합물에 적용한다.

더욱이, 화학식(I)의 화합물들은 클리닝 목적, 가령, 외과 기구에서 미생물 또는 병인성 세균을 제거하거나 또는 방 또는 지역을 무균으로 만드는 목적에 이용될 수 있다. 이와 같은 목적을 위하여, 화학식(I)의 화합물들은 용액 또는 분무제에 포함될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 이하에서 설명되는 과정들을 이용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어 :

다음의 약어들은 명세서 및 실시예를 통하여 이용된다:

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

AD-mix α 1,4-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 그리고 K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β 1,4-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진,, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 그리고 K₂OsO₄.2H₂O

aq. 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

Bs 4-브로모페닐술포닐

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

DCM 디클로로메탄

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EA 에틸 아세테이트

ESI 전자분무이온화(Electron Spray Ionisation)

eq 당량

에테르 디에틸 에테르

Et 에틸

EtOH 에탄올

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Hept 헵탄

HV 고 진공 상태

KHMDS 헥사메틸디실아지드 칼륨

LC 액체 크로마토그래피

MCPBA meta-클로로퍼벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 스펙트로스코피

Ms 메탄술포닐-(메틸-)(MsCl에서와 같이: 염화메탄술포닐)

n-BuLi n-부틸 리튬

Nf 노나플루오르부탄술포닐

NMO N-메틸-몰포린 N-옥시드

Ns 3-니트로페닐술포닐

org. 유기

Pd/C 활성탄위에 팔라디늄

Pd(OH)₂/C 탄소상 디하이드록시드 팔라디늄

Ph 페닐

Pyr 피리딘

rac 라셈체

rt 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸 암모니움 플로오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실일

TBDPS tert-부틸디페닐실일

TBME tert-부틸메틸에테르

TEA 트리에틸아민

Tf 트리플루오르메탄술포닐 (triflyl)

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

TLC 박층 크로마토그래피

Ts para-톨루엔술포닐

일반 반응 기술들

일반 반응 기술 1 ( 아민의 알킬화):

적절한 아민 유도체는 0℃ 내지 +80℃ 사이 온도에서 THF, DMF 또는 DMSO와 같은 용매내 K₂CO₃와 같은 무기 염기 또는 TEA와 같은 유기 염기 존재하에, Y¹, Y² 또는 Y³(이때, Y¹, Y² 또는 Y³는 각각 독립적으로 OMs, ONf, ONs, OBs, OTf, Ots, Cl, Br 또는 I이 되며)을 포함하는 적절한 유도체와 반응시킨다. 더 상세한 내용은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations; 2 nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane, Singapore , Toronto , (1999). Section Amine p.779를 참고하면 된다.

일반 반응 기술 2 (아미노 보호기 제거):

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C)하에 수소화분해반응(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매내에서 HCl과 같은 산성 조건에서 제거되거나, 또는 DCM과 같은 용매에서 순수 또는 희석된 TFA와 같은 산성 조건 하에서 제거된다. 아민 보호 기를 제거하기 위한 추가적인 일반 방법들은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.

일반 합성 방법 3: 하이드록시 보호기의 제거

실일 에테르 기는 0℃ 내지 +40℃ 온도에서 THF내 TBAF 또는 0℃ 내지 +40℃ 사이 온도에서 MeCN내 HF와 같은 플로라이드 음이온 소스를 이용하여 제거되거나 또는 THF/MeOH내에서 AcOH 또는 MeOH내에 HCl과 같은 산성 조건을 이용하여 제거된다. TBDMS 및 TBDPS 기들을 제거하기 위한 추가 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 133-139 and 142-143 respectively ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하기 위한 추가 일반 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.

일반 합성 방법 4: 알코올의 활성화

알코올은 -10℃ 내지 rt 범위에서 DCM, THF 또는 Pyr와 같은 건조 비양성자성 용매내 TEA, DIPEA 또는 Pyr과 같은 유가 염기 존재하에 BsCl, MsCl, , NfCl, NsCl, TfCl 또는 TsCl와 반응된다. 대안으로, 알코올은 Ms₂O 또는 Tf₂O와 반응될 수도 있다. 아세톤과 같은 용매내 NaI 또는 NaBr과 활성화된 알코올의 반응에 의해 활성화된 중간생성물은 추가적으로 이에 상응하는 요오드 또는 브롬 유도체로 변형될 수도 있다.

일반 반응 기술 5 (알코올의 산화):

알코올은 Swern 조건 (D. Swern et al ., J. Org . Chem .(1978), 43,24802482) 또는 DessMartin 조건(D. B. Dess and J.C. Martin , J. Org . Chem .(1983),48, 4155) 하에, 차례로 이에 상응하는 알데히드 또는 케톤으로 변환될 수 있다.

일반 합성 방법 5 : cis - 디하이드록실화 ( diHydr옥시lation );

아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물과 같은 수성 용매내 NMO와 같은 공-산화제(co-oxidant) 존재하에 오스미움 테트라옥시드 촉매량을 이용하여 상응하는 에틸렌 유도체의 디하이드록실화에 의해 디올이 수득된다. (Cha , J.K. Chem . Rev . (1995), 95, 1761-1795). Chem . Rev . (1994), 94, 2483에서 설명된 것과 같이, 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물내에 메탄술폰아미드 존재하에 AD-믹스 α 또는 AD-믹스 β를 이용하여 키랄 cis-디올이 수득된다. 유도감(sense of induction)은 AD-혼합물, AD-믹스 α안에 디하이드로퀴닌-계 리간드 또는 AD-믹스 β안의 디하이드로퀴니딘-계 리간드내에 포함된 키랄 리간드에 의존된다.

일반 합성 방법 7: 알코올의 보호.

알코올은 실일 에테르 (통상 TBDMS 또는 TBDPS 에테르)로 보호된다. 알코올은 +10℃ 내지 +40℃ 범위내에 DCM 또는 DMF와 같은 용매내에서 이미다졸 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 요구된 실일 클로라이드 시약(TBDMSCl 또는 TBDPSCl)과 반응된다. 기타 알코올 보호 기를 도입하기 위한 추가 전략은 T.W. Greene , P. G. M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명된다.

일반 합성 방법 8: (이중 결합의 수소 첨가)

MeOH, EA 또는 THF와 같은 용매에 용해된 불포화된 유도체는 Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C와 같은 귀금속 촉매상에서 또는 Raney Ni상에서 수소첨가된다. 반응 종료시에, 촉매는 걸려내고, 여과물은 감압하에서 기화된다. 대안으로, Pd/C와 수소 원으로 암모니움 포르메이트를 이용하여 촉매 이동 수소화반응(catalytic transfer hydrogenation)에 의해 실행될 수 있다.

일반 제법:

화학식 I의 화합물의 제조:

화학식(I)의 화합물들은 하기에서 제공된 방법, 실시예 1에서 제공된 방법 또는 유사 방법들에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 특정 반응물 또는 이용된 용매에 따라 다양해질 수 있지만, 이와 같은 조건들은 통상의 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기 단락 a) 내지 f)에서는 화학식(I)의 화합물들을 준비하는 일반 방법들이 설명된다. 다른 언급이 없으면, 일반(generic) 기들 및 정수 m, n, R¹, R², A, B, D, U, V, W, G 및 Q 그리고 선택적 결합 “---”은 화학식 I에서 설명된 것과 같다. 이용된 기타 약어들은 실험 단락에서 정의된다. 일부 경우, U, V, W, R², 및 G는 하기 반응에서 설명된 어셈블리와 맞지 않을 수 있고, 이럴 경우, 보호기의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당분야에 공지되어 있다. (" Protective Groups in Organic Synthesis ", T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Wiley - Interscience , 1999).

a) 화학식 I의 화합물은 일반 반응 기술 1에 따라, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다

이때, Y¹은 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이거나, 또는 OSO₂R^a 이 되며, 이때 R^a는 알킬, CF₃ 또는 톨일이며, p는 1 또는 2이다.

b) 화학식 I의 화합물은 일반 반응 기술 1에 따라, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다

c) 화학식 I의 화합물(이때 A는 CH₂ 이며, R²는 OH 임)은 상기 단락 b)에서 정의된 화학식 IV의 화합물을 60℃ 내지 140℃ 온도에서 DMF와 같은 극성 용매에 Cs₂CO₃ 또는 NaH 존재하에서 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다

d) 화학식 I의 화합물(이때 W는 N이며, 그리고 “----”는 결합임)은 화학식 VII의 화합물을 K₂CO₃와 같은 염기 존재하에서, 화학식 CHOCOOR^b (이때 R^b는 알킬임)의 화합물과 반응시키거나, 또는 알킬 브로모 아세테이트와 반응시키고, 이어서 뜨거운 톨루엔에 AcOH와 같은 산성 매질에서 고리화(cyclization)와, MnO₂ 또는 H₂O₂로 처리하여 방향족화시켜 수득할 수 있다.

e) 화학식 I의 화합물은 화합물 of 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.

이때 X^a는 OTf 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이다. 이 반응은 Cs₂CO₃ 존재하에 CuI 및 1,1,1트리스(하이드록시메틸)에탄을 이용하여 (Org . Lett.(2006), 8, 56095612), 또는 K₃PO₄ 존재하에 Pd(OAc)₂ 및 DPEphos를 이용하여 2-옥사졸리디논 또는 아미드의 금속 촉매화된 N-아릴화를 위하여 설명된 조건하에 실행하고, 필요하다면, 일반 반응 기술 2에 따라 보호기 PG⁰를 제거한다.

f) 화학식 I의 화합물(이때 W는 CH₂ 또는 NH이며,“----”는 없음)은 일반 반응 기술 8에 따라 대응하는 화학식 I의 화합물(이때, “----”는 결합임)의 수소 첨가 반응에 의해, 또는 EtOH와 같은 용매에서 NaBH₄를 이용하여 이를 환원시켜 수득될 수 있다.

따라서, 수득된 화학식 I의 화합물은 원하는 경우, 이의 염, 특히 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.

그 밖에, 화학식(I)의 화합물이 거울상체 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상체는 당분야에 공지된 방법에 의해 분리될 수 있는데, 가령, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (lOμm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5μm) 컬럼과 같은 키랄 정체 상에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 분당 0.8 내지 150mL의 유속에서, 용리액 A (TEA, 디에틸아민과 같은 아민 존부하에 EtOH) 및 용리액 B (헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 수득될 때, 실리카 겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 기술의 적절한 조합에 의해 이들을 분리시킬 수 있다.

화학식 II 내지 IX 의 화합물의 제법:

화학식 II의 화합물은 하기 과정 1에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 1

과정 1에서, Y³은 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이거나, 또는 OSO₂R^a 이 되며, 이때 R^a는 알킬, CF₃ 또는 톨일이며, PG¹은 Cbz, Boc 또는 Fmoc와 같은 아미노 보호기다.

화학식 I-1의 화합물 (이때 A는 CH₂ 또는 결합이며, R²는 H이거나, 또는 A가 CH₂이며, R²는 또한 OH가 될 수 있음)은 화학식 IV의 화합물과 반응할 수 있다(일반 반응 기술 1). 중간생성물 I-2의 아미노 보호기가 제거되어(일반 반응 기술 2), 화학식 II의 화합물을 만들 수 있다. 화학식 I-2 및 II(이때, “----”는 없음)의 화합물은 화학식 I-2 및 II의 화합물(이때 “----”는 결합임)의 수소첨가에 의해 수득되거나, 또는 EtOH와 같은 용매에서 NaBH₄를 이용하여 환원시켜 얻을 수 있다.

화학식 III의 화합물은 하기 과정 2에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

과정 2

과정 2에서, PG²은 C(O)R^b와 같은 아미노 보호기이며, 이때 R^b는 알킬 또는 TBDMS 또는 TBDPS 이다.

화학식 III의 화합물은 알코올 기능기의 활성화(일반 반응 기술 4)후 화학식 II-2의 상응하는 알코올로부터 수득될 수 있다. 화학식 II-2의 알코올은 KHDMS 또는 리튬 tert-부틸레이트 존재하에, 화학식 II-1의 에폭시드를 화학식 GNHCOOR (이때 R은 알킬 또는 벤질임)의 카르바메이트 음이온과 반응시키고, 이어서 알코올 탈보호에 의해(일반 반응 기술 3) 수득될 수 있다. 대안으로, 화학식 II-1의 에폭시드를 LiClO₄ 존재하에 화학식 GNH₂의 아민과 반응시키고, 생성된 아미노 알코올 유도체들은 CDI와 반응되며, 알코올 보호기는 일반 합성 방법 3에 따라 제거되어, 화학식 II-2의 중간생성물을 수득한다.

화학식 IV의 화합물 (이때 “----”는 결합)은 시판되는 것(U = V = W = CH; R¹ = MeO 또는 F)을 이용하거나, 또는 공지 과정에 따라 제조될 수 있다(가령, U = N, V = N, W = CH; U = CH, V = N, W = CH; U = N, V = CH, W = N; U = N, V = CH, W = CH; U = CH, V = CH, W = N 그리고 R¹ = OMe; WO 2008/009700, WO 2006/134378 and J. Heterocycl . Chem . (1986),23(2), 501-504). 화학식 IV의 화합물 (이때 U = V = W = CH, 그리고 “----”는 없음)은 WO 2006/134378에 따라, 또는 WO 2006/090272와 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 V의 화합물은 하기 과정 3에 따라 제조될 수 있다.

과정 3

과정 3에서, PG³은 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 아미노 보호기이다.

화학식 III-1의 화합물은 화학식 III의 화합물과 반응할 수 있다(일반 반응 기술 1). 화학식 III2의 중간생성물에서 알코올 보호기는 제거될 수 있다(일반 반응 기술 3). 생성된 화학식 III-3의 알코올 유도체는 화학식 V의 상응하는 활성화된 중간생성물로 전환될 수 있다(일반 반응 기술 4).

화학식 VI의 화합물은 하기 과정 4에 따라 준비될 수 있다.

과정 4

화학식 IV-1의 알코올 (가령, 과정 3의 화학식 III-3의 화합물, 이때 A는 결합임)은 화학식 IV-2의 상응하는 케톤 유사체로 산화될 수 있다(일반 반응 기술 5). 이와 같은 케톤들은 트리메틸술포니움 요오드화물을 이용한 직접적인 에폭시드화 반응에 의해, 또는 순차적으로 메틸렌 트리페닐포스포란과 Wittig 반응 후, 화학식 IV-3 의 중간생성물을 MCPBA으로 에폭시드화시켜, 화학식 VI의 상응하는 에폭시드 유도체로 변환될 수 있다.

화학식 VII의 화합물들은 하기 과정 5에 따라 제조될 수 있다.

과정 5

과정 5에서, X^b는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타낸다.

화학식 V-1의 니트로 유도체는 화학식 V-2의 중간생성물과 반응할 수 있다. 생성된 화학식 V-3의 중간생성물은 Pd/C 또는 Raney 니켈과 같은 귀금속 촉매상에서 수소 첨가반응에 의해 화학식 VII의 상응하는 아민 유도체로 환원시킬 수 있다. 니트로 환원을 위한 추가 방법들은 Comprehensive Organic Transformations . Aguide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition , R.C. Larock , Wiley-VC; NewYork , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto ,(1999). Section Amines; p.821에서 제공된다.

화학식 VIII의 화합물들은 하기 과정 6에서 설명되는 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 6

과정 6에서, p 는 1 또는 2가 된다.

따라서, 화학식 II의 중간생성물은 일반 반응 기술 1에 따라 알릴 또는 호모알릴 브롬화물과 반응할 수 있다. 화학식 VI-1의 중간생성물은 그 다음 연속적으로 일반 반응 기술 6에 따라 디하이드록실화되고, 일반 반응 기술 4에 따라 모노메실레이트로 활성화되고, MeOH 또는 TEA와 같은 용매에서 K₂CO₃ 같은 염기 존재하에 고리를 닫는다. 생성된 화학식 VI-2의 에폭시드는 아지드 나트륨과 반응되고, 이어서 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소첨가반응을 하거나, 또는 물 존재하에 PPh₃와 반응할 수 있다. 생성된 중간생성물 아민은 그 다음 벤질 또는 알킬 클로로포르메이트로 이에 상응하는 카르바메이트로 전환될 수 있으며, 화학식 VIII의 옥사졸리디논은 NaH로 처리한 후 수득될 수 있다.

화학식 IX의 일부 화합물들은 상업적으로 이용가능하다(가령, 화합물, 이때 G = G², Q = O 및 Z = N: CAS337463-99-7; G = G², Q = S 및 Z = CH: CAS6376-70-1; G = G², Q = O 및 Z = CH: CAS7652-29-1).

화학식 IX 의 화합물(이때 G는 G²이며, Z는 N이고, Q는 S이며, 그리고 X^a는 Cl임)은 하기 과정 7에서 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 7

따라서, WO 2008/065198에 따라 제조된 화학식 VII-1의 브롬 유도체들은 브로모아세틸 브롬화물과 반응할 수 있으며, 그리고 화학식 VII-2의 생성된 유도체들은 NaOMe 존재 하에 티오아세테이트 나트륨과 반응하여, 화학식 IX의 화합물 (이때 G는 G²이며, Z는 N이며, Q는 S이고, X^a는 Cl임)을 수득할 수 있다.

화학식 IX의 화합물 (이때 G는 G²이며, X는 CH이며, Q는 O 또는 S이며, Y⁴ 는 OTf임)과 화합물 (이때 G는 G¹이며, 각각 Z¹, Z² 및 Z³는 CH이며, 그리고 Y⁴ 는 OTf임)은 상응하는 알코올 전구물질(X^a = OH)과 Tf₂O으로부터 일반 반응 기술 4에 따라 수득될 수 있다. 후자 화합물은 상업적으로 시판되는 것을 이용하거나(CAS53412-38-7; CAS 10288-72-9) 또는 EP 106 816에서 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.

특정 중간생성물의 제조:

화학식 I-1의 화합물은 하기 과정 8에 따라 수득될 수 있다.

과정 8

화학식 I-1의 화합물은 일반 반응 기술 4를 이용하여 화학식 VIII-1 또는 VIII-4의 상응하는 알코올로부터 수득될 수 있다(과정 8 참고). 화학식 VIII-1의 출발 알코올은 시판되는 것을 이용한다. 화학식 VIII-4의 출발 알코올은 화학식 VIII-1의 화합물로부터, 산화 후( 일반 반응 기술 5), 메틸렌 트리페닐포스포란으로 Wittig 반응 및 cis-디하이드록실화(일반 반응 기술 6)에 의해 수득될 수 있다.

화학식 II-1의 화합물 (이때 p는 1이며, PG²는 C(O)R^b이고, 이때 R^b는 알킬이다)은 시판되는 것을 이용한다. 화학식 II-1의 화합물 (이때 p는 2이며, PG²는 TBDMS 임)은 WO2007/144423 또는 EP 518672에 따라 제조될 수 있다.

화학식 III-1의 화합물은 화학식 VIII-1의 화합물의 알코올 기능기를 보호하고 (일반 반응 기술 7) 그리고 아미노 보호 기를 제거하여(일반 반응 기술 2), 수득될 수 있다.

화학식 IV-1의 화합물은 화학식 III-3의 화합물(이때 A는 결합임)에 상응한다.

화학식 V-1의 화합물(이때, X^b는 브롬이며, R¹은 메톡시 또는 플로오르이며, U는 N 또는 CH가 됨)은 시판되는 것을 이용한다.

The 화합물 of 화학식 V-2의 화합물은 화학식 V의 화합물(이때 Y²는 요오드와 같은 할로겐 또는 OSO2R^a이며, 이때 R^a은 알킬, CF₃ 또는 톨일임)로부터 NaN₃와 반응후, 물 존재하에 PPh₃를 이용하여 환원시킴으로써, 수득될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예들은 다음의 실시예를 통해 설명되며, 실시예들은 임의의 방식으로던 실시예의 범위로 한정하지 않고 본원 발명을 더 상세하게 설명한다.

실시예

실험 부분

모든 온도는 ℃로 명시된다. 화합물들은 ¹H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford); 또는 ¹H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)로 특징화된다. 화학적 변이δ는 사용된 용매에 대해 ppm으로 제시된다; 다중성: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hexet, hep = heptet, m = multiplet, br = broad, 결합 상수는 Hz로 제공된다. 대안으로, 화합물들은 LC-MS (Sciex API 2000 with Agilent 1100 Binary Pump with DAD and ELSD 또는 Agilent quadrupole MS 6140 with Agilent 1200 Binary Pump, DAD and ELSD); TLC (TLC- plates from Merck, 실리카 겔 60 F₂₅₄); 또는 융점으로 특징화된다. 화합물들은 실리카 겔 6OA상에서 크로마토그래피에의해 정제된다. CC에 이용된 NH₄OH는 25% aq이다.

HPLC는 신속한 해리 Zorbax SB Cl 8 (1.8 μm) 컬럼, 또는 신속한 해리 Zorbax Eclipse Plus Cl 8 (1.8 μm) 컬럼과 같은 정지상위에서 실행된다. HPLC의 전형적 조건은 분당 0.8 내지 5mL 속도에서 용리액 A (5 mmol/L 암모늄 포름산염 존부하에, 물:아세토니트릴 95:5과 0.1% 포름산)와 용리액 B (5 mmol/L 암모늄 포름산염 존부하에, 아세토니트릴:물 95:5과 0.1% 포름산)의 그라디언트이다. 라셈체는 상기 설명된 것과 같이, 이들의 거울상체로 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 바람직한 조건은 다음과 같다: ChiralPak AD (4.6 x 250 mm, 5 μm) 컬럼, 실온, 유속 e.q 분당 0.8mL, 용리액 A (eg.0.1% 디에틸아민 존재하에 EtOH) 및 용리액 B (Hex)의 등용매 혼합물이용.

일반 과정:

과정 A: Boc 탈보호:

Boc-보호된 아민 (1 mmol)은 DCM (5 mL)에 용해되고, Et₃SiH (선택;0.2 mL,1.1 eq.)TFA (2 mL)으로 처리되었다. 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었고, 진공에서 농축되고, DCM/aq. NH₄OH에서 취하였다. org. 층은 물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고 농축된다.

과정 B: 요오드화물로 아민의 알킬화반응

아민 (1 mmol), 요오드화물 (1 mmol) 그리고 DIPEA (1.1 mmol)의 건조 DMSO 용액은 반응이 완료될 때까지 (1-3일간) 70℃로 가열되었다. 냉각 후, 물과 EA가 첨가되고, 상들은 분리되었다. aq. 층은 EA로 2회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층은 물(3×)과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC에 의해 정제되었다.

과정 C: 메실레이트로 아민의 알킬화:

A solution of the 아민 (1.0-2.3 mmol), 메실레이트 (1 mmol) 및 DIPEA (1.1 mmol)의 건 DMSO 용액을 반응이 완료될 때까지 (2-5일간) 70℃로 가열되었다. 냉각 후, 물과 EA가 첨가되고, 상들은 분리되었다. aq. 층은 EA로 2회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층은 물(3×)과 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC에 의해 정제되었다.

제법 A: 6-(( S )-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3온:

A.i. 6-((S)-3- 클로로 -2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(18.0 g, 100 mmol; 시판용) 및 Ca(OTf)₂(0.5 eq.)의 MeCN(800 mL) 현탁액을 1시간 동안 50℃에서 가열시켰다. (S)-에피클로로히드린(18.5 g,200mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서, 그리고 45℃에서 24시간 교반시켰다. 휘발성물질은 감압하에서 제거하였다. 수용성 작업 및 EA로 추출시킨 후, 표제의 중간생성물이 EA로부터 결정화되어, 베이지색 고체를 수들한다(17.38 g, 64% 수율).

MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H⁺].

A. ii . 6-((S)-5- 클로로메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 A.i(39.3 g, 144 mmol) 및 CDI(28.0 g, 1.2 eq.)의 THF(1 L) 용액을 하룻밤동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EA와 불 사이에 분할시켰다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 CC (EA/Hept2:1,EA)에 의해 정제하면, 베이지 색 고체로 된 표제의 중간생성물(34.2 g, 79% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 299.1 [M+H⁺].

A. iii . 6-((S)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3온:

중간생성물 A. ii (14.0 g, 46.9 mmol) 및 NaI (3 eq.) 혼합물의 2-부타논 (150 mL) 용액을 2일간 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 10% aq. Na₂S₂O₃(300 mL) 및 에테르/EA(150 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 10분간 활발하게 혼합시키고, 여과시켰다. 고체는 물과 에테르로 철저하게 세척시키고, HV하에 건조시키면 옅은 베이지색 고체를 얻는다. 복합된 여과물의 상을 분리시키고, 그리고 org. 상은 소금물로 세척시키고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축시키면, 옅은 베이지색 고체를 얻는다. 이 두 과정의 고체를 복합시키면, 옅은 베이지 색 고체로 된 표제 화합물을 얻는다(15.0 g, 82% 수율).

MS (ESI, m/z): 391.4 [M+H⁺].

제법 B: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2온:

B.i. (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5- 하이드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:

(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(13.0 g, 45.6 mmol)의 THF (220 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (29.5 mL of 2.36 M 용액/헥산, 1.1 eq)을 점적시킨다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, -15℃로 온도를 상승시켰다. 이 온도에서, (S)-글리시딜 부티레이트(7.37 g, 1.1 eq)를 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. Cs₂CO₃(주걱의 끝)를 첨가하였고, 전환이 완료될 때까지 혼합물을 40℃에서 가열하였다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물은 CC (Hex/EA2:1,1:1)에 의해 정제시키면, 회색 고체로 된 표제 중간생성물을 수득한다(7.04 g, 62% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.103.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H).

B. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일 메틸 에스테르 :

중간생성물 B.i (7.0 g, 27.9 mmol)의 DCM(140 mL) 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(5.70 mL, 1.2 eq.) 및 MsCl(2.40 mL, 1.1 eq.)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시켰고, 물로 세척시켰다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축시켜 무색 고체로 된 표제 중간생성물을 수득하였다(9.0 g, 98% 수율).

MS (ESI, m/z): 330.3 [M+H⁺].

B. iii . (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2 온:

중간생성물 B. ii(9.0 g,27.3 mmol) 및 NaI(16.4 g,4 eq.) 혼합물의 아세톤 (150 mL) 용액을 20시간 동안 재환류에서 가열시켰다. 용매는 기화시켰고, 잔유물은 물/DCM으로 추출하였다. org. 층은 소금물로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물은 에테르/EA로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(6.91 g,70%수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 362.2 [M+H⁺].

제법 C: 6-[( R )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

C.i. (2R)- tert -부틸-디메틸-(2- 옥시라닐 - 에톡시 )- 실란 및 (2S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-부탄-1,2- 디올 :

표제의 중간생성물은 Kishi et al ., Org . Lett . (2005), 7, 3997,(중간생성물 S2-3)에 따라 (RS)-tert-부틸-디메틸-(2옥시라닐-에톡시)-실란(J. Org . Chem . (2008), 73, 1093에 따라 제조됨)의 가수분해성 역학 반응을 통하여 유사하게 준비하였다. 두 화합물들은 CC (Hept/EA2:1) 후에 분리되었다.

제 1 용리 화합물: (2R)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란(무색 오일; 25.3 g, 48% 수율): ¹H NMR(CDCl₃) δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).

제 2 용리 화합물: (2S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1,2-디올(우색 오일; 24.9 g, 43% 수율): ¹H NMR(CDCl₃)δ: 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (br. s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

C. ii . 6-[(R)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]-4H 벤조[1,4]티아진 -3-온:

6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(10.68 g,59.3 mmol; 시판되는 것 이용) 및 (2R)-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란 (C.i. 단계에서 제 1 용리 화합물, 12.0 g, 59.3 mmol)의 9-1 EtOH/H₂O(320 mL) 용액을 2일간 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et₂O/MeOH를 추가하고, 여과에 의해 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키면, 갈색 오일의 표제 중간생성물(18.8 g, 83% 수율)을 얻고, 그 다음 단계에 이용된다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

C. iii . 6-{( R )-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 C. ii (23.5 g, 49.1 mmol) 및 CDI (9.57 g, 1.2 eq.)의 THF (250 mL) 용액을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰고, EA 및 물 사이에 분할시켰다. aq. 층을 EA로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)를 이용하여 정제시켜, 무색의 고체로 된 표제의 중간생성물을 얻었다 (8.4 g, 42% 수율).

MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H⁺].

C. iv . 6-[(R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 C. iii (8.4 g, 20.6 mmol)의 THF (50 mL) 용액을 0℃에서 TBAF (1M 용액/THF, 24.7 mL, 1.2eq)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 물과 EA 사이에서 분할되고, aq. 상은 EA(3×)로 추출시켰다. 복합된 org. 층을 물과 소금물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 Et₂O/EA로 저작시켜, 회백색 고체로 된 표제의 중간생성물(4.79 g, 79% 수율)을 얻었다.

MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

C.v. 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 C. iv (4.7 g, 16.0 mmol) 및 DIPEA(7.54 mL, 2.9 eq.)의 무수 DCM(80 mL) 용액을 0℃로 냉각시켰고, MsCl(1.50 mL, 1.2 eq.)로 점적 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물과 DCM을 추가하였고, 상들을 분리시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)으로 정제시키면, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물을 얻었다(5.80 g, 98% 수율).

MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H⁺].

C. vi . 6-[(R)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 C.v (3.5 g, 9.4 mmol) 및 NaI (4.23 g, 3 eq.)의 2-부타논 (35 mL) 현탁액을 하룻밤동안 85℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에테르/EA (20 mL)으로 희석시키고, 그리고 10% aq. Na₂S₂O₃(60 mL)으로 처리하였다. 10분간 교반시킨 후, 상들을 분리시켰고, aq. 층은 EA로 세척하였다. 복합된 org. 층들은 물(2×)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 Et₂O/EA로 저작시켜, 회백색 고체로 된 표제의 중간생성물(3.52 g, 93% 수율)을 얻었다.

MS (ESI, m/z): 405.0 [M+H⁺].

제법 D: ( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:

D.i. (S)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:

3-플루오르-4-메틸-아닐린 (시판용; 1.25 g, 10 mmol), 포화 aq. NaHCO₃(10 mL) 및 아세톤(10 mL) 혼합물을 벤질 클로로포르메이트(1.70 g, 1.41 mL, 1 eq.)로 점적 처리하였다. CO₂ 발생이 중단된 후, 혼합물은 EA와 sat. aq. NaHCO₃ 사이에서 분할되었고, org. 층들은 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 벤질 카르바메이트를 THF(50 mL)에 용해시키고, 아르존하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(2.5M/헥산, 6.45 mL, 1.1 eq.)을 한 방울씩 첨가하였고, 그리고 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. (S)-글리시딜 부티레이트(1.69 mL, 1.1 eq.)를 점적시키면서, 반응물이 -15℃로 상승되도록 두었다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 주걱 끝으로 Cs₂CO₃을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. NH₄Cl 및 EA가 첨가되었고, 상들을 분리시켰다. aq. 상을 EA로 1회 이상 추출시켰고, 그리고 복합된 org. 추출물은 sat.aq.NH₄Cl로 몇 번 세척시켰으며, 그 다음 소금물로 세척시켰고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오렌지 색 고체를 EA로 저작시켜, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(1.18 g, 53% 수율).

MS (ESI, m/z): 226.3 [M+H⁺].

D. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 에스테르:

중간생성물 D.i(4.70 g, 20.9 mmol)의 DCM(200 mL) 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(9.9 mL, 2.9 eq) 및 MsCl(2.0 mL, 1.2 eq)를 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 에테르로 저작시켜, 황색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(6.37 g, 100% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.36 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.13 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.8 Hz, 3H).

MS (ESI, m/z): 330.3 [M+H⁺].

D. iii . (S)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5- 요오드메틸 - 옥사졸리딘 -2-온:

간생성물 D. ii (6.30 g, 20.8 mmol) 및 NaI (12.5 g, 4 eq.) 혼합물의 아세톤 (100 mL) 용액을 3시간 동안 재환류에서 가열시켰다. 용매를 기화시켰고, 잔유물을 물/DCM으로 추출하였다. org. 층들을 소금물로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 에테르/EA로 저작시켜, 약간 밝은 핑크색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(6.3 g, 91% 수율).

MS (ESI, m/z): 335.8 [M+ H+].

제법 E: 메탄술폰산 ( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H 벤조[1,4]옥사진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일 메틸에스테르 :

E.i. 6-[(S)-3-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 프로필아미노 ]-4H 벤조[1,4]옥사진 -3-온:

tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란(시판용; 4.25 g, 22.6 mmol)의 MeCN(70 mL) 용액에 LiClO₄(7.20 g, 3 eq.)을 첨가하였다. 그 다음 6-아미노-4H벤조[1,4]옥사진-3-온 (시판용; 3.70 g, 1 eq.)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 (DCM/MeOH/NH₄OH 1000/25/2)를 이용하여 정제하여, 옅은 갈색 포말의 표제 중간생성물(5.25 g, 66% 수율)을 수득하였다.

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

E. ii . 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H 벤조[1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 E.i (10.24 g, 29 mmol) 및 CDI (9.71 g, 2 eq)의 THF (140 mL) 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열시키고, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EA 및 물사이에서 분할시켰다. org. 층들을 물과 소금물로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 Et₂O로 저작시켜, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물을 수득하였다(6.30 g, 57% 수율).

MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

E. iii . 6-((S)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 E. ii (6.30 g, 16.6 mmol)의 THF (15 mL) 현탁액을 0℃에서 TBAF (1M/THF, 16.6 mL)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 물과 EA 사이에서 분할시켰다. aq. 상을 EA (3×)로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 소금물로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 EA로 저작시켜, 무색 고체로 된 표제 중간생성물을 수득하였다(3.49 g, 79% 수율).

MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

E. iv . 메탄술폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H 벤조[1,4]옥사진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 에스테르:

중간생성물 E. iii (4.93 g, 18.7 mmol)의 무수 DCM (110 mL) 현탁액을 DIPEA (12.0 mL, 3.75 eq.)로 처리하였고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Ms₂O(4.88 g, 1.5 eq.)을 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 물을 첨가하였고, 교반을 실온에서 15분간 지속하였다. 침전된 산물을 여과시키고, 물과 DCM으로 세척하였다. 생성된 고체를 DCM/MeOH/NH₄OH (1000/25/2)으로 저작시켜, 무색 고체로 된 표제 화합물을 얻었다(3.785 g, 60% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6)δ: 10.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).

MS (ESI, m/z): 343.3 [M+H⁺].

제법 F: 6-(( R )-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3온:

F.i. 6-((R)-3- 클로로 -2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(18.39 g, 102 mmol; 시판용) 및 (R)-에피클로로히드린 (8.0 mL,1 eq.)의 9-1 EtOH/H₂O(450mL) 용액을 하룻밤 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et₂O/EA를 첨가하고, 여과시켜 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시켜, 베이지 색 고체로 된 표제의 중간생성물(22.52 g, 81% 수율)을 얻었고, 다음 단계에 이용하였다.

MS (ESI, m/z): 273.2 [M+H⁺].

F. ii . 6-((R)-5- 클로로메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 F.i (22.0 g, 81.0 mmol) 및 CDI(15.7 g, 1.2 eq.)의 THF(500 mL) 용액을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM과 물 사이에 분할시켰다. aq. 층을 DCM으로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층들을 0.5M HCl(2×) 및 물로 세척시키고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 DCM/MeOH으로 저작시키면, 황색 고체로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다(8.79 g, 36% 수율).

MS (ESI, m/z): 299.1 [M+H⁺].

F. iii . 6-((R)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3온:

중간생성물 F. ii (8.75 g, 29 mmol) 및 NaI (13.17 g, 3 eq.)의 2-부타논 (75 mL) 혼합물을 4일간 85℃에서 사열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 10% aq. Na₂S₂O₃(150 mL) 및 에테르/EA(75 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 10분간 활발하게 교반시키고, 여과시켰다. 고체를 물과 에테르로 완전하게 세척시키고, HV하에서 건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다(9.27 g, 81% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.56 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 2H).

MS (ESI, m/z): 390.9 [M+H⁺].

제법 G: 6-[( S )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

G.i. 톨루엔-4-술폰산 (S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 -부틸 에스테르:

(2S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1,2-디올(23.9 g, 108 mmol; 제법 C, 단계 C.i에서 제 2 용리 화합물) 및 DMAP(2.65 g,0.2 eq)의 0℃로 냉각된 DCM(80 mL) 용액에 TEA(43.8 mL, 2.9 eq.) 및 TsCl(20.7 g, 1.1 eq.)의 DCM(15 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, sat. aq. NaHCO₃에 붇고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (Hept/EA 2:1)를 이용하여 정제하면, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물을 얻었다(31.3 g, 77% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

G. ii . (2S)- tert -부틸-디메틸-(2- 옥시라닐 - 에톡시 )- 실란 :

중간생성물 G.i (31.1 g, 83.1 mmol)의 THF (350 mL) 용액에 2M NaOH(35 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 활발하게 교반시켰다. 혼합물을 1M NaOH(200 mL)에서 취하고, 그리고 TBME (2×)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 물과 소금물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 Kugelrohr-증휴(ca.70℃, 0.1 mbar)에 의해 정제시키면, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물을 얻었다(14.7 g, 87% 수율).

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).

G. iii . 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]-4H 벤조[1,4]티아진 -3-온 :

6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(8.0 g, 44.5 mmol; 시판용) 및 중간생성물 G. ii (9.0 g,1 eq.)의 9-1 EtOH/H₂O(250 mL) 용액을 80℃에서 2일간 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 출발 아닐린은 Et₂O/MeOH을 첨가하고, 여과시키면 제거될 수 있다. 산물을 포함하는 여과물을 감압하에서 농축시키면, 갈색 오일로 된 표제의 중간생성물을 얻었고(14.58 g, 86% 수율), 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

G. iv . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 G. iii (14.5 g, 37.9 mmol) 및 CDI (8.60 g, 1.4 eq.)의 THF (180 mL) 용액을 하룻밤동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰고, EA와 물 사이에 분할시켰다. aq. 층을 EA로 1회 이상 추출하였고, 복합된 org. 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)으로 정제시키면 무색 고체로 된 표제의 중간생성물을 얻었다(5.56 g, 36% 수율).

MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H⁺].

G.v. 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 G. iv (5.50 g, 13.6 mmol)의 THF (30 mL) 용액을 0℃에서 TBAF (1M 용액/THF, 16.3 mL, 1.2 eq.)으로 처리하였다. 용액을 6시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물과 EA 사이에 분할시켰고, aq. 상을 EA(3×)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 물(3×)과 소금물로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔유물을 Et₂O/EA로 저작시키면, 회백색 고체로 된 표제의 중간생성물(3.08 g, 77% 수율)을 얻었다.

MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

G. vi . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6일)- 옥사졸리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 G.v (3.0 g, 10.2 mmol) 및 DIPEA(4.8 mL, 2.9 eq.)의 무수 DCM(50 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, MsCl(0.96 mL, 1.2 eq.)으로 한 방울씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, DCM을 추가하고, 상들을 분리시켰다. org. 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 에테르로 저작시키면, 회백색 고체로 된 표제의 중간생성물(3.64 g, 96% 수율)을 얻었다.

MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H⁺].

G. vii . 6-[(S)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 G. vi (2.5 g, 6.7 mmol) 및 NaI (3.02 g, 3 eq.)의 2-부타논 (25 mL) 현탁액을 85℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에테르/EA (20 mL)으로 희석시키고, 10% aq. Na₂S₂O₃(60 mL)으로 처리하였다. 10분간 교반시킨 후, 상들을 분리하였고, aq. 층들을 EA로 세척하였다. 복합된 org. 층들을 물(2×)로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 Et₂O/EA로 저작시키면, 옅은 오렌지색 고체로 된 표제의 중간생성물(2.11 g,78% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.55 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 405.1 [M+H⁺].

실시예 1: 6-{( R )-5-[3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1-일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

1.i. 3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

옥사-5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실산 tert-부틸에스테르(69 mg; WO 2007/044515에따라 제조됨)의 DMF(1mL) 용액을 7메톡시-2(1H)-퀴놀리논(60 mg; 시판용) 및 Cs₂CO₃(223 mg, 2eq.)의 DMF(2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10일간 교반시켰다. 용매을 감압하에서 제거하였고, 잔유물을 물과 EA 사이에 분할시켰다. aq. 층을 EA로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 기화시키고, CC (DCM-MeOH1 9:1 내지 9:1)를 이용하여 정제시키면, 황색 오일로 된 표제의 중간생성물을 얻었다(12 mg, 10% 수율).

MS (ESI, m/z): 361.3 [M+H⁺].

1. ii . 1-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -3-일 메틸 )-7- 메톡시 -1H-퀴놀린-2-온:

중간생성물 1.i (12 mg)에서 출발하여, 제법 A를 이용하면, 황색 오일의 표제의 중간생성물이 수득되었다(8 mg, 92% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6)δ: 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 4H).

1. iii . 6-{(R)-5-[3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 1. ii (8 mg)에서 출발하여, 제법 A를 이용하면, 무색 고체의 표제의 중간생성물이 수득되었다(4 mg, 22% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.58 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 2 H).

MS (ESI, m/z): 522.9 [M+H⁺].

실시예 2: 6-{( R )-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

2.i. 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

7-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(405 mg; 시판용)의 DMF(10 mL) 현탁액을 NaH(111 mg; 오일에 50% 분산액)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 3-[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-1아제티딘 카르복실산 tert-부틸에스테르(674 mg; WO 02/066470에 따라 제조됨)의 DMF (2 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EA와 물 사이에 분할시켰다. org. 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, CC (Hept/EA 2:1 내지 0:1)으로 정제시켰다. 제 2 용리 화합물이 무색 포말로 분리되었다(350 mg, 44% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.5 (br., 2H), 3.95 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

MS (ESI, m/z): 345.2 [M+H⁺].

2. ii . 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 :

중간생성물 2.i (350 mg)에서 출발하여, 제법 A를 이용하면, 황색 포말의 표제의 중간생성물이 수득되었다(200 mg, 80% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.27 (m, 1H).

2. iii . 6-{(R)-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 2. ii (65 mg) 및 제법 A의 화합물에서 출발하여, 제법 B를 이용하면, 베이지색 포말의 표제의 중간생성물이 수득되었다(28 mg, 21% 수율).

MS (ESI, m/z): 507.0 [M+H⁺].

실시예 3: 1-{1-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]- 아제티딘 -3-일 메틸 }-7- 메톡시 -1 H -퀴놀린-2-온:

중간생성물 2. ii (65 mg) 및 제법 B의 화합물(106 mg)에서 출발하여, 제법 B를 이용하면, 베이지색 포말의 표제의 화합물이 수득되었다(30 mg, 23% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.92 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.77 (s, 2H).

MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H⁺].

실시예 4: 6-{( R )-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노옥사린 -1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

4.i. 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노옥사린 -1-일 메틸 )- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert 부틸 에스테르:

실시예 2, 단계 2.i의 과정을 이용하나, 7-메톡시-2(1H)퀴노옥사리논(1.00 g; WO 2006/134378에 따라 제조됨) 및 3[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-1-아제티딘카르복실산 tert-부틸에스테르(1.65 g; WO 02/066470에 따라 제조됨)에서 출발하여, 제 2 용리 화합물이 황색 오일로 분리되었다(700 mg, 35% 수율).

MS (ESI, m/z): 346.2 [M+H⁺].

4. ii . 3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노옥사린 -1-일 메틸 )- 아제티딘 :

중간생성물 4.i (700 mg)에서 출발하여, 제법 A를 이용하면, 오렌지색 포말의 표제의 중간생성물이 수득되었다(400 mg, 80% 수율).

MS (ESI, m/z): 246.4 [M+H⁺].

4. iii . 6-{(R)-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H- 퀴노옥사린 -1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]- 2옥소 - 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 4. ii (90 mg) 및 제법 A의 화합물(157 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하여, 갈색 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(20 mg, 11% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 508.2 [M+H⁺].

실시예 5: 6-(( R )-5-{2-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1-일]-에틸}-2-옥소-옥 사졸리딘 -3-일)-4 H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 2. ii (65 mg) 및 제법 C의 화합물(118 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지색 포말로 된 표제의 화합물이 수득되었다(47 mg, 34% 수율).

MS (ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 6: 6-(( R )-5-{2-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노옥사린 -1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 4. ii (90 mg) 및 제법 C의 화합물(148 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지색 포말로 된 표제의 화합물이 수득되었다(54 mg, 28% 수율).

MS (ESI, m/z): 522.3 [M+H⁺].

실시예 7: 6-{( R )-5-[4-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )-피페리딘-1일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

7.i. 4-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )-피페리딘e-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

실시예 2, 단계 2.i의 과정을 이용하지만, 7-메톡시-2(1H)퀴놀리논 (350g; 시판용) 미 4-[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-1피페리딘 카르복실산 tert-부틸에스테르(645 mg; 시판용)을 출발 물질로 하여, 무색 포말로 된 제 2 용리 화합물을 얻었다(227 mg; 30% 수율).

MS (ESI, m/z): 373.3 [M+H⁺].

7. ii . 4-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )-피페리딘:

중간생성물 7.i (327 mg)에서 출발하고, 과정 A를 이용하여, 무색 포말로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다(210 mg, 88% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.55 (td, J = 12.3, 2.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).

7. iii . 6-{(R)-5-[4-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )-피페리딘-1일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 7. ii(70 mg) 및 제법 A의 화합물 (110 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하면, 황색을 띈 포말의 표제 화합물이 수득되었다(53 mg, 38% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 535.5 [M+H⁺].

실시예 8: 1-{1-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-피페리딘-4-일 메틸 }-7- 메톡시 -1 H -퀴놀린-2-온:

중간생성물 7. ii(70 mg) 및 제법 B의 화합물 (102 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하면, 황색을 띈 포말의 표제 화합물이 수득되었다(48 mg, 37% 수율).

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 4H), 6.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.21 (m, 6H), 4.03 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 506.3 [M+H⁺].

실시예 9: 1-{1-[( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 ]-피페리딘-4-일 메틸}-7- 메톡시 -1 H -퀴놀린-2-온:

중간생성물 7. ii(70 mg) 및 제법 D의 화합물 (94 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하면, 황색을 띈 포말의 표제 화합물이 수득되었다(30 mg, 24% 수율).

MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 10: 6-{( R )-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1-일 메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

10.i. 3-(7- 메톡시 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

실시예 2, 단계 2.i의 과정을 이용하나,3,4-디하이드로-7-메톡시-2(1H)-퀴놀리논 (WO 2006/134378에 따라 제조됨; 886 mg) 및 3[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-1-아제티딘 카르복실산 tert-부틸에스테르(1459 mg ; WO 02/066470에 따라 제조됨)을 출발 물질로 이용하면, 무색의 오일로 된 표제 화합물이 수득되었다(1223 mg; 71% 수율).

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 7.07 (dd, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (m, 5H), 2.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

MS (ESI, m/z): 347.2 [M+H⁺].

10. ii . 3-(7- 메톡시 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 :

중간생성물 10.i (1223 mg)에서 출발하고, 과정 A를 이용하여, 무색 오일로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다(565 mg, 65% 수율).

MS (ESI, m/z): 247.5 [M+H⁺].

10. iii . 6-{(R)-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 10. ii (110 mg)및 제법 A의 화합물 (191 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하면, 황색을 띈 포말의 표제 화합물이 수득되었다(74 mg, 32% 수율).

MS (ESI, m/z): 509.1 [M+H⁺].

실시예 11: 6-{( S )-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1-일 메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 10. ii (110 mg)및 제법 F의 화합물 (191 mg)에서 출발하고, 과정 B를 이용하면, 황색을 띈 포말의 표제 화합물이 수득되었다(75 mg, 33% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (m, 7H), 2.95 (m, 2H), 2.70 (m, 5H).

MS (ESI, m/z): 509.1 [M+H⁺].

실시예 12: 6-{( R )-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 아제티딘 -1-일 메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 10. ii (110 mg)및 제법 E의 화합물 (160 mg)에서 출발하고, 과정 C를 이용하면, 황색을 띈 포말의 표제 화합물이 수득되었다(50 mg, 23% 수율).

MS (ESI, m/z): 493.1 [M+H⁺].

실시예 13: 6-{( R )-5-[3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H - 퀴노옥사린 -1-일 메틸 )- 아제티딘 -1일 메틸 ]-2-옥소-옥 사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 4. ii (90 mg) 및 제법 E의 화합물 (125 mg) 에서 출발하고, 과정 C를 이용하면, 갈색 고체의 표제 화합물이 수득되었다(20 mg, 11% 수율).

MS (ESI, m/z): 492.2 [M+H⁺].

실시예 14: 1-{1-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-아제티딘-3-일 메틸 }-7- 메톡시 -1 H- 퀴노옥사린 -2-온:

중간생성물 4. ii (90 mg) 및 제법 B의 화합물 (125 mg) 에서 출발하고, 과정 B를 이용하면, 갈색 포말의 표제 화합물이 수득되었다(22 mg, 12% 수율).

MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H⁺].

실시예 15: 6- 메톡시 -4-{1-[( R) -2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 ]-피페리딘-4-일}-4 H - 피리도[2,3- b ]피라진 -3-온:

15.i. 4-(6- 메톡시 -3-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

4-아미노-1-Boc-피페리딘(시판용; 6.7 g, 35 mmol), 2-클로로-6메톡시-3-니트로-피리딘 (1 eq.) 및 K₂CO₃(1 eq.) 혼합물의 MeCN(100 mL) 및 DMF(30 mL)을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 에테르/물 1: 1에서 취하였고, 유기 상은 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 4.5g의 순수 산물을 얻었다. 여과물을 농축시키고, CC (Hept/EA 9:1, 4:1, 2:1)에 의해 정제하면, 또 다른 4g 의 산물을 얻었다. 총 8.5 g의 황색 고체 산물(70%수율)을 수득하였다

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.62 (m, 1H), 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (m, 9H).

15. ii . 4-(3-아미노-6- 메톡시 -피리딘-2-일 아미노)-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 15.i (8.45 g)의 EtOH/EA (1:1; 300 mL) 용액에 4시간 동안 10% Pd/C 상에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 감압하에서 기화시켰고, 잔유물을 CC (Hept/EA 1:2)로 정제하면, 자색 고체를 얻었다(5.4 g, 70% 수율).

MS (ESI, m/z): 323.3 [M+H⁺].

15. iii . 4-[3-( 에톡시카르보닐메틸 -아미노)-6- 메톡시 -피리딘-2-일 아미노]-피페리딘- 1카르복실산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 15.ii (5.38 g), 에틸 브롬아세테이트 (2.9 g), K₂CO₃(4.6 g)의 DMF/MeCN(1:2,120 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압하에서 기화시켰다. 잔유물을 EA/MeOH(19:1, 200 mL)에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상은 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시키고, CC(Hept/EA; 2:1 그 다음 1:1)으로 정제시키면, 짙은 오일이 수득되었다(5.29 g;77%수율).

MS (ESI, m/z): 409.4 [M+H⁺].

15. iv . 4-(6- 메톡시 -3-옥소-3H- 피리도[2,3-b]피라진 -4-일)-피페리딘e-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 15. iii (5.26 g)의 톨루엔 (240 mL) 용액을 AcOH (1 mL)으로 처리하였고, 혼합물을 N₂ 하에서 하룻밤동안 재환류시켰다. 반응 온을 감압하에서 농축시키고, 잔유물을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 그리고 MnO₂(21.2 g)로 실온에서 6시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압하에서 기화시키고, CC (Hept/EA, 2:1 그 다음 1:1)으로 정제시키면, 베이지색 고체를 얻었다(2.3 g, 49% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

MS (ESI, m/z): 361.4 [M+H⁺].

15.v. 6- 메톡시 -4-피페리딘-4-일-4H- 피리도[2,3-b]피라진 -3-온:

중간생성물 15. iv (2.30 g)에서 출발하고, 과정 A를 이용하면, CC (DCM/MeOH 19:1, 그 다음 9:1 + 1% NH₄OH) 후에 황색 고체로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다(223 mg, 13% 수율).

MS (ESI, m/z): 261.2 [M+H⁺].

15. vi . 6- 메톡시 -4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 ]-피페리딘-4-일}-4H- 피리도[2,3-b]피라진 -3-온:

중간생성물 15.v (101 mg) 및 제법 A의 화합물(167 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지색 고체의 표제의 화합물이 수득되었다(71 mg, 35% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.57 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.14 (m, H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 523.1 [M+H⁺].

실시예 16: 6- 메톡시 -4-{1-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 ]-피페리딘-4-일}-4 H - 피리도[2,3- b ]피라진 -3-온:

중간생성물 15.v (100 mg) 및 제법 E의 화합물(145 mg)로부터 출발하고, 과정 C를 이용하여, 베이지색 고체의 표제의 화합물이 수득되었다(64 mg, 32% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6) δ:10.72 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H⁺].

실시예 17: 6-{( R )-5-[( R )-3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

17.i. (S)-3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 e-1- 카르복실산 tert 부틸 에스테르:

실시예 2, 단계 2.i의 과정을 이용하지만, 7-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(WO 2006/134378에 따라 제조됨; 500 mg) 및 3[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-1-피롤리딘카르복실산 tert-부틸에스테르(797 mg; J. Med. Chem. (1999), 42, 677690에 따라 제조됨)에서 출발하여, 무색 오일의 제 2 용리 화합물이 분리되었다(240 mg; 23% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.45 (m, 9H).

17. ii . (S)-7- 메톡시 -1- 피롤리딘 -3-일 메틸 -1H-퀴놀린-2-온:

중간생성물 17.i (220 mg)로부터 출발하고, 과정 A를 이용하여, 무색 오일의 표제의 중간생성물이 수득되었다(120 mg, 75% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).

17. iii . 6-{(R)-5-[(R)-3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 17. ii (100 mg) 및 제법 A 화합물(151 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지색 고체로 된 표제의 화합물을 수득하였다(8 mg, 4% 수율).

MS (ESI, m/z): 521.2 [M+H⁺].

실시예 18: 6-{( R )-5-[( RS )-3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

18.i. rac -3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 e-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르:

7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온(650 mg, 3.7 mmol) 및 1-옥사-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert-부틸에스테르(1 eq., 시판용)의 DMF (10 mL) 용액을 Cs₂CO₃(1 eq.)으로 처리하였고, 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EA와 불 사이에 분할하였고, 유기 상은 물과 소금물로 세척하였고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 산물을 CC (EA/Hept 1:1, EA)를 이용하여 정제시키면, 황색 오일로 된 원하는 중간생성물(650 mg, 47% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (m, 6H), 1.40 (br. s, 9H).

18. ii . rac -1-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -3-일 메틸 )-7- 메톡시 -1H-퀴놀린-2-온:

중간생성물 18.i (600 mg)로부터 출발하고, 과정 A를 이용하여, 무색의 오일로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다 (440 mg, 100% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (m, 5H), 2.01 (m, 2H).

18. iii . 6-{(R)-5-[( RS )-3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일 메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 18. ii (100 mg) 및 제법 A의 화합물(142 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다 (41 mg, 21% 수율).

MS (ESI, m/z): 537.2 [M+H⁺].

실시예 19: 6-{( S )-5-[( RS )-3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1-일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일 메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-온:

중간생성물 18. ii (100 mg) 및 제법 F의 화합물(142 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다 (31 mg, 16% 수율).

MS (ESI, m/z): 537.2 [M+H⁺].

실시예 20: 6-(( S )-5-{2-[( RS )-3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3온:

중간생성물 18. ii (100 mg) 및 제법 G의 화합물(147 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 회색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(10 mg, 5% 수율).

MS (ESI, m/z): 551.2 [M+H⁺].

실시예 21: 6-(( R )-5-{2-[( RS )-3- 하이드록시 -3-(7- 메톡시 -2-옥소-2 H -퀴놀린-1일 메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3온:

중간생성물 18. ii (100 mg) 및 제법 C의 화합물(147 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(47 mg, 23% 수율).

MS (ESI, m/z): 551.2 [M+H⁺].

실시예 22: 4-{1-[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5일 메틸 ]-피페리딘-4-일}-6- 메톡시 -4 H - 피리도[2,3- b ]피라진 -3-온:

중간생성물 15.v (143 mg) 및 제법 B의 화합물(218 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(82 mg, 30% 수율).

MS (ESI, m/z): 494.2 [M+H⁺].

실시예 23: 6- 메톡시 -4-(1-{2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H 벤조[1,4]티아진 -6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-4 H 피리도[2,3 b ]피라진 -3-온:

중간생성물 15.v (130 mg) 및 제법 G의 화합물(222 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(201 mg, 75% 수율).

MS (ESI, m/z): 537.2 [M+H⁺].

실시예 24: 4-{1-[( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일 메틸 ]-피페리딘-4-일}-6- 메톡시 -4 H - 피리도[2,3- b ]피라진 -3-온:

중간생성물 15.v (143 mg) 및 제법 D의 화합물(202 mg)로부터 출발하고, 과정 B를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(41 mg, 16% 수율).

MS (ESI, m/z): 468.2 [M+H⁺].

실시예 25: 6- 메톡시 -4-(1-{2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H 벤조[1,4]티아진 -6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-4 H 피리도[2,3 b ]피라진 -3-온:

중간생성물 15.v (130 mg) 및 중간생성물 C.v. (204 mg)로부터 출발하고, 과정 C를 이용하여, 베이지 색의 고체로 된 표제의 화합물이 수득되었다(137 mg, 51%수율).

MS (ESI, m/z): 537.2 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 약리학적 성질들

시험관 분석

실험 과정:

최소 저해 농도(MICs; mg/1)는 “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically” Approved standard , 7 th ed ., Clinical and Laboratory Standards Institute ( CLSI ) Document M7 -A7, Wayne , PA , USA , 2006에서 설명된 마이크로희석 과정에 의해 양이온 조정된 Mueller-Hinton Broth에서 결정되었다.

결과;

모든 실시예 화합물들은 S. 아우레우스(S. aureus), E. 페칼리스(E. faecalis), S. 뉴모니에(S. pneumoniae), M. 카타르할리스(M. catarrhalis), A. 바우만니(A. baumanii), E. coli 또는 P. 에어루기노사(P. aeruginosa)와 같은 몇 가지 그람 양성 및 음성 균에 대해 테스트되었다.

전형적인 항균 테스트 결과는 다음 표에서 제공된다(MIC, mg/1).

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 염;

이때
R¹은 알콕시(특히, 메톡시) 또는 할로겐 (특히, F)이며;
U 및 V는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
“----”는 결합을 나타내거나 또는 없으며;
W는 CH 또는 N이 되며, 또는 “----”가 없는 경우, U, V, W 모두 N을 나타내지 않은 조건에서, W는 CH₂ 또는 NH이며;
A는 결합 또는 CH₂이며;
R²는 H 이거나, 또는 A가 is CH₂인 경우, OH 일 수도 있고;
m 과 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이 되며;
D는 CH₂ 또는 결합이 되며;
G는 알킬, (C₁C₃)알콕시 및 할로겐에서 선택된 치환체에 의해 메타 및/또는 파라 위치에서 한번 또는 두 번 치환된 페닐기가 되거나, 또는 또는 G는 G¹ 및 G² 중에 하나가 되고;

이때,
Z¹, Z² 및 Z³ 는 각각 CH가 되거나, 또는 Z¹ 및 Z²는 각각 CH가 되며, 그리고 Z³ 는 N이 되거나, 또는 Z¹는 CH가 되며, Z² 는 N이 되고, 그리고 Z³ 는 CH 또는 N이 되거나, 또는 Z¹는 N이 되며, Z² 및 Z³ 는 각각 CH가 되며; 그리고
X 는 N 또는 CH가 되며, 그리고 Q는 O 또는 S이 되며;
만일, m 및 n이 각각 0이 되면, A는 CH₂가 되는 것으로 이해하면 된다.
청구항 1항에 있어서, 화학식 I_CE의 화합물 또는 이의 염이 되는 화합물.

이때
R¹은 알콕시이며;
V는 CH가 되며,
U 및 W는 각각 독립적으로 CH가 되며, “----”는 결합을 나타내며; 또는
U는 CH가 되며, W는 N이 되며, “----”는 결합이며, 또는
U와 W는 각각 N이 되며, “----”는 결합이거나, 또는
U는 CH가 되고, W는 CH₂가 되며, 그리고 “----”는 없고;
A는 결합 또는 CH₂이며;
R²는 H 이거나, 또는 A가 is CH₂인 경우, OH 일 수도 있고;
m 과 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이 되며;
D는 CH₂ 또는 결합이 되며;
G는 알킬 및 할로겐에서 선택된 치환체에 의해 메타 위치에서 한번, 파라 위치에서 한번 치환된 페닐기가 되며, 또는 G는 G¹ 및 G² 중에 하나가 되고;

이때, Q는 O 또는 S가 되며,
만일, m 및 n이 각각 0이 되면, A는 CH₂가 되는 것으로 이해하면 된다.
청구항 1항 또는 2항에 있어서, 이때 R¹이 메톡시가 되는 화합물 또는 이의 염.
청구항 1-3항중 어느 한 항에 있어서, 이때 “----”는 결합이 되는 화합물 또는 이의 염.
청구항 1-3항중 어느 한 항에 있어서, 이때 “----”는 없는, 화합물 또는 이의 염.
청구항 1-5항중 어느 한 항에 있어서, 이때 A는 결합이 되는 화합물 또는 이의 염.
청구항 1-5항중 어느 한 항에 있어서, 이때 A는 CH₂이 되는 화합물 또는 이의 염.
청구항 7항에 있어서, 이때 R²는 OH가 되는 화합물 또는 이의 염.
청구항 1-8항중 어느 한 항에 있어서, 이때 G는 다음의 화학기가 되는, 화합물 또는 이의 염:

이때 Q는 O 또는 S가 된다.
청구항 1항 또는 2항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물 또는 이의 염;
-6-{(R)-5-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1-일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-1-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-아제티딘-3-일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노옥사린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-((R)-5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-((R)-5-{2-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노옥사린-1-일 메틸)-아제티딘-1일]-에틸}-2옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-{(R)-5-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피페리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-1-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-피페리딘-4-일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
-1-{1-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-{(S)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
-6-{(R)-5-[3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴노옥사린-1-일 메틸)-아제티딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
-1-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-아제티딘-3-일 메틸}-7-메톡시-1H-퀴노옥사린-2-온;
- 6-메톡시-4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
-6-메톡시-4-{1-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4-일}-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
-6-{(R)-5-[(R)-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1-일 메틸]-2옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-{(R)-5-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-{(S)-5-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일 메틸)-피롤리딘-1일 메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
-6-((S)-5-{2-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;
- 6-((R)-5-{2-[3-하이드록시-3-(7-메톡시-2-옥소-2H-퀴놀린-1일 메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3온;
-4-{1-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5일 메틸]-피페리딘-4-일}-6-메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
-6-메톡시-4-(1-{2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-4H피리도[2,3b]피라진-3-온;
-4-{1-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸]-피페리딘-4-일}-6메톡시-4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
-6-메톡시-4-(1-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-피페리딘-4-일)-4H피리도[2,3b]피라진-3-온.
약물로써의 청구항 1-10항중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
활성 물질로 청구항 1-10항중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 그리고 최소한 하나의 치료요법적으로 비활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
세균 감염의 예방 또는 치료용 약물 제조에, 청구항 1-10항중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
세균 감염의 예방 또는 치료용 청구항 1-10항중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.