CN102164919A

CN102164919A - 噁唑烷基抗生素

Info

Publication number: CN102164919A
Application number: CN200980138315XA
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·赫许威伦; 格奥尔格·鲁埃迪; 珍-菲利普·苏瑞维; 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2008-10-10
Filing date: 2009-10-09
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2029-10-09
Also published as: JP2012505200A; WO2010041218A2; KR20110069141A; ES2628091T3; WO2010041218A3; AU2009302007B2; KR101667066B1; EP2344485A2; US8507478B2; CN102164919B; AU2009302007A1; EP2344485B1; CA2739342A1; BRPI0920870A2; US20110201595A1; TW201018687A; MX2011003188A; CA2739342C; RU2011118497A; TWI436999B

Abstract

本发明涉及式I的抗菌化合物及所述化合物的盐：

其中R¹为烷氧基或卤素；U及V各独立地为CH或N；“----”为键或不存在；W为CH或N，或当“----”为不存在时，W为CH₂或NH，条件是U、V及W不全为N；A为键或CH₂；R²为H，或若A为CH₂，则R²亦可为OH；m及n各独立地为0或1；D为CH₂或键；G表示苯基，其在间位和/或对位经选自烷基、(C₁-C₃)烷基及卤素的取代基取代一或两次，或G为基团G¹或G²：

其中Z¹、Z²及Z³各可表示CH或N；X为N或CH且Q为O或S；应了解若m及n各为0，则A为CH₂。

Description

噁唑烷基抗生素

技术领域

本发明涉及新颖的噁唑烷基抗生素化合物、含有其的药物抗菌组合物及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物为有效抵抗各种人类及兽类病原体的有用的抗微生物剂，这些病原体包括革兰氏阳性(Gram positive)及革兰氏阴性(Gram negative)需氧及厌氧细菌以及分枝杆菌(mycobacteria)。

背景技术

抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗药性机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原微生物的缓慢生长环境(例如在人造关节中)和因支持长期宿主储存(例如在免疫受损患者中)而使抗药性发展的问题加剧。

在医院环境下，愈来愈多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得具有多重耐药性，且因此(即使是可能的也)难以处理：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮类具有抗药性且目前甚至对万古霉素(vancomycin)具有抗药性；

-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素类具有抗药性且甚至对新大环内酯具有抗药性；

-肠球菌(Enteroccocci)具有喹诺酮及万古霉素抗药性且β-内酰胺抗生素类对这些菌株无效；

-肠杆菌科(Enterobacteriacea)具有头孢菌素(cephalosporin)及喹诺酮抗药性；

-绿脓杆菌(P.aeruginosa)具β-内酰胺及喹诺酮抗药性。

此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发病率正不断增加，且新出现的生物体(如不动杆菌属(Acinetobacter spp.)或艰难梭菌(C.difficile))(其已在利用当前所用抗生素治疗期间选出)正成为医院环境下的一个现实问题。因此，对可克服多重耐药性革兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)种及绿脓杆菌)的新型抗细菌剂存在迫切医学需要(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68)。

此外，正逐渐认识到导致持续感染的微生物为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏疾病)的病原体或辅因子。

萘啶-2-酮及喹啉-2-酮抗生素化合物已描述于以下文献中：WO 2006/134378、WO 2006/137485、WO 2007/138974、WO2008/006648、WO 2008/009700、WO 2008/071961、WO 2008/071964及WO 2008/071981。

喹啉、萘啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物已另外描述于WO 2008/026172中。

发明内容

申请人现已发现对应于下文所述的式I的噁唑烷基抗生素化合物的新家族。

下文呈现本发明的各种实施方案。

i)本发明首先涉及式I的化合物及式I化合物的盐(尤其其药物学上可接受的盐)：

其中：

R¹表示烷氧基(特别为甲氧基)或卤素(特别为F)；

U及V各独立地表示CH或N；

“----”为键或不存在；

W表示CH或N，或当“----”为不存在时，W表示CH₂或NH，

条件为U、V及W不全表示N；

A表示键或CH₂；

R²表示H，或若A为CH₂，则R²亦可表示OH；

m及n各独立地表示0或1；

D表示CH₂或键；

G表示苯基，其在间位及/或对位经选自烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素(特别为F)的取代基取代一或两次，其中(C₁-C₃)烷氧基取代基优选为直链(C₁-C₃)烷氧基且处于对位，或G为基团G¹及G²中之一者：

其中：

Z¹、Z²及Z³各表示CH，或Z¹及Z²各表示CH且Z³表示N，或Z¹表示CH，Z²表示N且Z³表示CH或N，或Z¹表示N且Z²及Z³各表示CH；且

X表示N或CH且Q表示O或S；

应了解，若m及n各表示0，则A表示CH₂。

以下段落提供关于本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确阐明的定义提供更广或更窄的定义，否则以下段落内容将统一应用于整个说明书及权利要求书中：

单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至四个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。术语“(C₁-C_x)烷基”(x为整数)是指含有1至x个碳原子的直链或支链烷基。优选的烷基为甲基及乙基。最优选的烷基为甲基。

单独或组合使用的术语“烷氧基”是指含有一至四个碳原子的直链或支链烷氧基。术语“(C_x-C_y)烷氧基”(x及y各为整数)是指如上述定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，(C₁-C₃)烷氧基含有一至三个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选是指氟或氯。

在本文中，以波形线断开的键展示所绘基团与分子其余部分的连接点。举例而言，以下所绘基团

为3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。

本发明亦包括经同位素标记、尤其经²H(氘)标记的式I化合物，这些化合物，除一或多个原子各自已经被相同原子序数但原子质量不同于常见于自然界中的原子质量的原子置换外，与式I化合物一致。经同位素标记、尤其经²H(氘)标记的式I化合物及其盐属于本发明范围。用较重同位素²H(氘)取代氢可导致更大的代谢稳定性，从而例如使得活体内半衰期增加或使得剂量需求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制作用降低，从而例如使得安全性能得到改善。在本发明的一个变型中，式I化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子变型中，式I化合物根本未经同位素标记。经同位素标记的式I化合物可类似于下文所述的方法，但利用合适试剂或起始原料的适当同位素变体来制备。

术语“医药学上可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考「Salt selection for basic drugs」，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

此外，本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。

除非关于温度使用，否则在本申请中置于数值“X”前的术语“约”是指从X减去X的10％至X加上X的10％之间的区间，且优选是指从X减去X的5％至X加上X的5％之间的区间。在温度的特定情况下，在本申请中置于温度Y之前的术语“约”是指从温度Y减去10℃至Y加上10℃的区间，且优选是指从Y减去5℃至Y加上5℃的区间。

ii)详言之，本发明涉及亦为式I_CE化合物的式I化合物及式I_CE化合物的盐(尤其其药物学上可接受的盐)：

其中：

R¹表示烷氧基(特别为甲氧基)；

V表示CH；

U及W各表示CH且“----”为键，或U表示CH，W表示N且“----”为键，或U及W各表示N且“----”为键，或U表示CH，W表示CH₂且“----”为不存在；

A表示键或CH₂；

R²表示H，或若A为CH₂，则R²亦可表示OH；

m及n各独立地表示0或1；

D表示CH₂或键；

G表示苯基，其在间位经选自烷基(特别为甲基)及卤素(特别为F)的取代基取代一次且在对位经选自烷基(特别为甲基)及卤素(特别为F)的取代基取代一次，或G为基团G¹′及G²′中之一者：

其中Q表示O或S；

应了解，若m及n各表示0，则A表示CH₂。

iii)根据本发明的一项优选实施方案，如以上实施方案i)或ii)中定义的式I化合物将为如下情形：R¹为烷氧基或氟(且优选为(C₁-C₃)烷氧基，尤其为甲氧基或乙氧基，特别为甲氧基)。

iv)本发明的另一项实施方案涉及如以上实施方案i)、ii)或iii)中定义的式I化合物，其中“----”为键。

v)根据实施方案iv)的一项子实施方案，如以上实施方案iv)中定义的式I化合物将为如下情形：W为CH。

vi)根据实施方案iv)的另一项子实施方案，如以上实施方案iv)中定义的式I化合物将为如下情形：W为N。

vii)本发明的又一项实施方案涉及如以上实施方案i)、ii)或iii)中定义的式I化合物，其中“----”不存在。

viii)根据实施方案vii)的一项子实施方案，如以上实施方案vii)中定义的式I化合物将为如下情形：W为CH₂。

ix)根据实施方案vii)的另一项子实施方案，如以上实施方案vii)中定义的式I化合物将为如下情形：W为NH。

x)本发明的一个主要变型涉及如实施方案i)至ix)中任一项所定义的式I化合物，其中V为CH。

xi)根据主要变型x)的一个子变型，如以上主要变型x)中定义的式I化合物将为如下情形：U为CH。

xii)根据主要变型x)的另一子变型，如以上主要变型x)中定义的式I化合物将为如下情形：U为N。

xiii)本发明的另一主要变型涉及如实施方案i)至ix)中任一项所定义的式I化合物，其中V为N。

xiv)本发明的另一项实施方案涉及如以上实施方案i)至xiii)中定义的式I化合物，其中A表示键。

xv)如以上实施方案xiv)中定义的式I化合物优选将为如下情形：m及n各表示1。

xvi)本发明的又一项实施方案涉及如以上实施方案i)至xiii)中定义的式I化合物，其中A表示CH₂。

xvii)根据实施方案xvi)的一项子实施方案，如以上实施方案xvi)中定义的式I化合物将为如下情形：m及n各表示0。

xviii)根据实施方案xvi)的另一项子实施方案，如以上实施方案xvi)中定义的式I化合物将为如下情形：m及n中之一者表示0且另一者表示1。

xix)根据实施方案xvi)的又一项子实施方案，如以上实施方案xvi)中定义的式I化合物将为如下情形：m及n各表示1。

xx)本发明的一个主要变型涉及如以上实施方案xvi)至xix)中任一项所定义的式I化合物，其中R²表示H。

xxi)本发明的另一主要变型涉及如以上实施方案xvi)至xix)中任一项所定义的式I化合物，其中R²表示OH。

xxii)本发明的又一项实施方案涉及如以上实施方案i)至xxi)中定义的式I化合物，其中D表示CH₂。

xxiii)本发明的又一项实施方案涉及如以上实施方案i)至xxi)中定义的式I化合物，其中D表示键。

xxiv)本发明的一项主要实施方案涉及如以上实施方案i)至xxiii)中任一项所定义且G表示式G¹的基团的式I化合物或如在关于实施方案ii)的实施方案中所定义且G表示基团G¹′的式I化合物。

xxv)如以上实施方案xxiv)中定义的式I化合物优选将为如下情形：Z¹、Z²及Z³中的各自(若存在时)表示CH(亦即G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)。

xxvi)本发明的另一项主要实施方案涉及如以上实施方案i)至xxiii)中任一项所定义且G表示式G²的基团的式I化合物或如在关于实施方案ii)的实施方案中所定义且G表示基团G²′的式I化合物。

xxvii)如以上实施方案xxvi)中定义的式I化合物优选将为如下情形：X(若存在时)表示CH(亦即G表示3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)。

xxviii)本发明的又一项主要实施方案涉及各如以上实施方案i)至xxiii)中任一项所定义且具如下特征的式I化合物，其中G表示苯基，其在间位和/或对位经独立地选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素(特别为F)的取代基取代一或两次，其中(C₁-C₃)烷氧基取代基(若存在时)优选为直链(C₁-C₃)烷氧基且处于对位，或如在关于实施方案ii)的实施方案中所定义且具如下特征的式I化合物，其中G表示苯基，其在间位经独立地选自(C₁-C₄)烷基及卤素(特别为F)的取代基取代一次且在对位经独立地选自(C₁-C₄)烷基及卤素(特别为F)的取代基取代一次。

xxix)如以上实施方案xxviii)中定义的式I化合物优选各将为如下情形：G表示苯基，其在间位和/或对位经独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及卤素(特别为F)的取代基取代一或两次，其中甲氧基或乙氧基取代基(若存在时)处于对位，或在关于实施方案ii)的实施方案中，G表示苯基，其在间位经独立地选自甲基及氟的取代基取代一次且在对位经独立地选自甲基及氟的取代基取代一次。

xxx)详言之，如以上实施方案xxviii)中定义的式I化合物将为如下情形：G表示3-氟-4-甲基-苯基。

xxxi)根据本发明的一特定变型，如以上实施方案i)至xxx)中定义的式I化合物将为如下情形：其立体化学如下所示。

xxxii)根据本发明的另一特定变型，如以上实施方案i)至xxx)中定义的式I化合物将为如下情形：其立体化学如下所示。

xxxiii)尤其优选为如实施方案i)或ii)中定义的以下式I化合物以及其盐(尤其其药物学上可接受的盐)：

-6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；

-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；

-1-{1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；

-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(S)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹喔啉-2-酮；

-6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

-6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(S)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((S)-5-{2-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((R)-5-{2-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-4-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

-6-甲氧基-4-(1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

-4-{1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

-6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮。

xxxiv)本发明的另一目标因此涉及如实施方案i)或ii)中定义的以下式I化合物以及其盐(尤其其药物学上可接受的盐)：

-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[(R)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(R)-5-[(S)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(S)-5-[(R)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-{(S)-5-[(S)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((S)-5-{2-[(R)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((S)-5-{2-[(S)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((R)-5-{2-[(R)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

-6-((R)-5-{2-[(S)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

xxxv)本发明尤其涉及选自列于实施方案xxxiii)中的化合物的式I化合物的组，这些化合物组此外可对应于实施方案iii)至xxxii)中之一者，而且对应于这些化合物的盐(尤其其药物学上可接受的盐)。

xxxvi)本发明亦涉及选自列于实施方案xxxiv)中的化合物的式I化合物的组，这些化合物组此外可对应于实施方案iii)至xxxii)中之一者，而且对应于这些化合物的盐(尤其其药物学上可接受的盐)。

根据本发明(亦即根据实施方案i)至xxxvi)中任一项)的式I化合物适用作人类及兽类医学中的化学治疗活性化合物，且适用作为用于保存无机及有机材料、尤其各种有机材料(例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。

本发明的式I化合物对抑制细菌及类细菌生物体特别有效。因此，其特别适合于在人类及兽类医学中用于如下疾病的预防及化学治疗：由这些病原体引起的局部及全身性感染以及与细菌感染相关的病症，包含与肺炎链球菌、流行性感冒嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热及肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流行性感冒嗜血杆菌或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚韧肠球菌(E.durans)(包括对诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类及大环内酯类的已知抗菌剂具有抗药性的菌株)引起的包括心内膜炎及骨髓炎的血液及组织感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染相关的单纯性皮肤与软组织感染及脓肿以及产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属或肠球菌属感染相关的单纯性急性尿道感染；尿道炎及子宫颈炎；与沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病双球菌(Neiserria gonorrheae)感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克综合征)或A、B及C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热综合症；与伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行性感冒嗜血杆菌或李氏菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的散播性鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原虫感染；与草绿色链球菌感染相关的齿源性感染；与百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

本发明的式I化合物还适用于制备用以治疗由诸如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)及其他肠杆菌科、不动杆菌属(包括鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii))、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、难养芽胞梭菌(Clostridium difficile)、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及拟杆菌属(bacteroide spp.)的细菌介导的感染的药物。

本发明的式I化合物还适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp.)引起的原虫感染。

对病原体所呈现的列举应仅作为实例来解释而决不带有任何限制性。

根据本发明(亦即根据以上实施方案i)至xxxvi)中任一项)的式I化合物或其药物学上可接受的盐可用于制备药物，并且适用于预防或治疗(且特别适用于治疗)细菌感染。

因此，本发明的一方面涉及如实施方案i)至xxxvi)中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防或治疗(且特别为用以治疗)细菌感染的药物的用途。本发明的另一方面涉及如实施方案i)至xxxvi)中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是用于预防或治疗(且特别为用于治疗)细菌感染。

因此，如实施方案i)至xcv)中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐可用于制备药物，且适用于预防或治疗(且特别为适用于治疗)选自由以下组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、单纯性或复杂性皮肤与软组织感染、肺炎(包括医院获得性肺炎)、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃肠道感染、难养芽胞梭菌感染、泌尿道感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼部感染、结核病及热带病(例如疟疾)，且特别适用于预防或治疗(尤其适用于治疗)选自由以下组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、单纯性或复杂性皮肤与软组织感染、肺炎(包括医院获得性肺炎)及菌血症。

除人类以外，亦可使用式I化合物(或其药物学上可接受的盐)来治疗其他物种(如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽)的细菌感染。

本发明亦涉及式I化合物的药理学上可接受的盐及组合物与制剂。

在适当且有利时，应将本文中(且特别为上文呈现的实施方案中)每次提及式I化合物应理解为还提及这些化合物的盐(且尤其其药物学上可接受的盐)。

本发明的药物组合物含有作为活性剂的至少一种式I化合物(或其药物学上可接受的盐)且任选含有载体和/或稀释剂和/或辅料，且亦可含有其他已知抗生素。

式I化合物及其药物学上可接受的盐可用作药物，例如呈用于经肠或非经肠给药的药物组合物形式。

药物组合物的制备可以应为本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])，通过将所述式I化合物或其药物学上可接受的盐任选与其他治疗上有价值的物质组合，以及与合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料及(若需要时)常见药用辅料一起制备成盖仑给药形式(galenical administration form)来实现。

本发明的另一方面涉及一种用于预防或治疗(且特别为用于治疗)患者的细菌感染的方法，其包含向该患者给予药物有效量的如实施方案i)至xxxvi)中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐。

此外，对式I化合物(无论对该等化合物自身抑或其盐、含有所述化合物或其盐的组合物、所述化合物或其盐的用途等)所指出的任何优先选择及(子)实施方案在加以必要的变通下适用于式I_CE的化合物。

此外，式I化合物亦可用于清洁的目的，例如用于自外科仪器移除病原性微生物及细菌或使房间或区域无菌。对于所述目的而言，式I化合物可含于溶液或喷雾制剂中。

具体实施方式

式I化合物可根据本发明使用下文所述的方法来制备。

式I化合物的制备

缩写

在整个说明书及实例中使用以下缩写。

通用反应方法：

通用反应方法1(胺的烷基化)：

在0℃与+80℃之间，在诸如THF、DMF或DMSO的溶剂中，在无机碱(诸如K₂CO₃)或有机碱(诸如TEA)存在下，使适当的胺衍生物与含有基团Y¹、Y²或Y³的适当衍生物反应，其中Y¹、Y²及Y³各独立地表示OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs、Cl、Br或I。其他详情可见于Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).Section Amines，第779页中。

通用反应方法2(氨基保护基的移除)：

通过经由贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)₂/C)发生氢解来使氨基甲酸苄酯脱保护。在酸性条件例如在有机溶剂(诸如MeOH或二氧六环中的HCl，或纯TFA或稀释在例如DCM的溶剂中的TFA下移除Boc基团。移除氨基保护基的其他通用方法已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，494-653(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

通用反应方法3(羟基保护基的移除)：

在0℃与+40℃之间，在THF中使用诸如TBAF的氟阴离子源，或在0℃与+40℃之间在MeCN中使用HF，或使用酸性条件(诸如在THF/MeOH中的AcOH或在MeOH中的HCl)来移除硅烷基醚基团。移除TBDMS及TBDPS基团的其他方法分别于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，133-139及142-143(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中给出。移除醇保护基的其他通用方法描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，23-147(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。在烷基羧基保护基的具体情况中，游离醇可通过诸如K₂CO₃的无机碱在诸如MeOH的溶剂中的作用来获得。

通用反应方法4(醇的活化)：

在-10℃与室温之间，在诸如TEA、DIPEA或吡啶的有机碱存在下，在诸如DCM、THF或吡啶的无水非质子性溶剂中，使醇与BsCl、MsCl、NfCl、NsCl、TfCl或TsCl反应。或者，亦可使醇与Ms₂O或Tf₂O反应。可通过在诸如丙酮的溶剂中使经活化的醇与NaI或NaBr反应来使经活化的中间体进一步转化为其相应碘基或溴基衍生物。

通用反应方法5(醇的氧化)：

可经由分别在斯文(Swern)(参见D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或戴斯-马丁(Dess-Martin)(参见D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下氧化使醇转化为其相应醛或酮。

通用反应方法6(顺式-二羟基化)：

二醇是通过在诸如丙酮-水或DCM-水混合物的含水溶剂中，在诸如NMO的助氧化剂存在下，使用催化量的四氧化锇使相应烯烃衍生物二羟基化而获得(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，对手性顺式-二醇是通过在水/2-甲基-2丙醇混合物中，在甲磺酰胺存在下使用AD-混合物α或AD-混合物β而获得。诱导的意义依赖于AD混合物中所含的手性配位基(AD-混合物α中基于二氢奎宁的配位基或AD-混合物β中基于二氢奎尼丁的配位基)。

通用反应方法7(醇的保护)：

以硅烷基醚(通常为TBDMS或TBDPS醚)形式来保护醇。在+10℃与+40℃之间，在诸如DCM或DMF的溶剂中，在诸如咪唑或TEA的碱存在下，使醇与所需硅烷基氯化物试剂(TBDMSCl或TBDPSCl)反应。引入其他醇保护基的其他策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，23-147(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

通用反应方法8(双键的氢化)：

经由贵金属催化剂(诸如Pd/C或铂)或经由兰尼(Raney)镍使溶解于诸如MeOH、EA或THF的溶剂中的不饱和衍生物氢化。在该反应结束时，滤除催化剂且于压力下蒸发滤液。或者，该还原反应可通过使用Pd/C及作为氢源的甲酸铵进行催化转移氢化而进行。

通用制备方法：

式I化合物的制备：

式I化合物可通过下文给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制备。尽管最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化方法来确定。

下文部分a)至f)描述用于制备式I化合物的通用方法。在这些部分中，除非另外指出，否则通用基团或整数m、n、R¹、R²、A、B、D、U、V、W、G及Q以及任选的键“----”是如对于式I所定义。所使用的其他缩写在实验部分中定义。在某些情况下，通用基团U、V、W、R²及G可能与以下方法及路线中所说明的组合不相容，且因此将需要使用保护基。保护基的使用在本领域中是熟知的(例如参见「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。

a)式I化合物可通过遵循通用反应方法1使式II化合物

与式III化合物

(其中Y¹为诸如溴或碘的卤素或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基且p为1或2)反应来制造。

b)式I化合物可通过遵循通用反应方法1使式IV化合物

与式V化合物

(其中Y²为诸如溴或碘的卤素或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基)反应来获得。

c)A为CH₂且R²为OH的式I化合物可通过在60℃至140℃之间，在诸如DMF的极性溶剂中，在Cs₂CO₃或NaH存在下使如以上部分b)中定义的式IV化合物与式VI化合物反应来获得。

d)W为N且“----”为键的式I化合物可通过以下方法来获得：使式VII化合物

与式CHOCOOR^b的化合物(其中R^b为烷基)或与溴乙酸烷基酯在诸如K₂CO₃的碱存在下反应，随后在诸如于热甲苯中的AcOH的酸性介质中环化并通过用MnO₂或H₂O₂处理而芳构化。

e)此外，式I化合物可通过使式VIII化合物

与式IX化合物

G-X^a

IX

(其中X^a表示OTf或诸如氯、溴或碘的卤素)反应来获得。该反应可在关于2-噁唑烷酮或酰胺的金属催化N-芳化所述的条件下进行，详言之在Cs₂CO₃存在下使用CuI及1，1，1-三(羟甲基)乙烷(Org.Lett.(2006)，8，5609-5612)，或在K₃PO₄存在下使用Pd(OAc)₂及DPEphos来进行，且若有必要，则随后根据通用反应方法2移除保护基PG⁰。

f)W为CH₂或NH且“----”为不存在的式I化合物可通过遵循通用反应方法8使“----”为键的相应式I化合物氢化，或通过在诸如EtOH的溶剂中使用NaBH₄使----为键的相应式I化合物还原来获得。

若需要时，如此获得的式I化合物可转化为其盐，且特别为转化为其药物学上可接受的盐。

此外，每当式I化合物是以对映异构体混合物形式获得时，所述对映异构体均可使用本领域技术人员已知的方法来分离：例如通过形成非对映异构体盐且进行分离，或通过在手性固定相(诸如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)上进行HPLC来达成。典型的手性HPLC条件为洗脱剂A(EtOH，在诸如三乙胺、二乙胺的胺存在或不存在的情况下)与洗脱剂B(己烷)的等度溶剂混合物(isocratic mixture)，在0.8mL/min至150mL/min的流速下。每当式I化合物是以非对映异构体混合物形式获得时，所述非对映异构体均可利用硅胶层析、HPLC及结晶技术的适当组合来分离。

式II至式IX化合物的制备：

式II化合物可如下文路线1中所述来制备。

路线1

在路线1中，Y³为诸如溴或碘的卤素或基团OSO₂R^a，其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基，且PG¹为诸如Cbz、Boc或Fmoc的氨基保护基。

式I-1化合物(其中A为CH₂或键且R²为H，或若A为CH₂，则R²亦可为OH)可与式IV化合物反应(通用反应方法1)。随后可移除中间体I-2中的氨基保护基(通用反应方法2)以产生式II化合物。“----”为不存在的式I-2及式II化合物可通过使“----”为键的式I-2及式II化合物氢化，或通过在诸如EtOH的溶剂中使用NaBH₄使“----”为键的式I-2及式II化合物还原来获得。

式III化合物可如下文路线2中所述来制备。

路线2

在路线2中，PG²表示诸如C(O)R^b的醇保护基，其中R^b为烷基或TBDMS或TBDPS。

式III化合物可由相应式II-2的醇在醇官能活化(通用反应方法4)后获得。式II-2的醇可通过在诸如KHDMS或叔丁醇锂(lithium tert-butylate)的碱存在下，使式II-1的环氧化物与式GNHCOOR(其中R表示烷基或苄基)的氨基甲酸酯的阴离子反应，随后脱除醇保护基(通用反应方法3)来获得。或者，式II-1的环氧化物在LiClO₄存在下与式GNH₂的胺反应，且所得氨基醇衍生物与CDI反应，且遵循通用合成方法3移除醇保护基，得到式II-2的中间体。

“----”为键的式IV化合物为市售的(U＝V＝W＝CH；R¹＝MeO或F)或可根据已知程序制备(例如U＝N，V＝N，W＝CH；U＝CH，V＝N，W＝CH；U＝N，V＝CH，W＝N；U＝N，V＝CH，W＝CH；U＝CH，V＝CH，W＝N且R¹＝OMe；参见WO 2008/009700、WO 2006/134378及J.Heterocycl.Chem.(1986)，23(2)，501-504)。U＝V＝W＝CH且“----”为不存在的式IV化合物可根据WO 2006/134378或类似于WO2006/090272来制备。

式V化合物可如下文路线3中所述来制备。

路线3

在路线3中，pG³表示诸如TBDMS或TBDPS的醇保护基。

式III-1化合物可与式III化合物反应(通用反应方法1)。可移除式III-2的中间体中的醇保护基(通用反应方法3)。所得式III-3的醇衍生物可随后转化为其相应的活化的式V中间体(通用反应方法4)。

式VI化合物可如下文路线4中所述来制备。

路线4

式IV-1的醇(亦即路线3的式III-3化合物，其中A为键)可被氧化为其相应的式IV-2的酮类似物(通用反应方法5)。这些酮随后可经由与三甲基碘化锍发生直接环氧化反应，或相继经由与亚甲基三苯基膦发生维蒂希反应(Wittig reaction)，随后用MCPBA使式IV-3的中间体环氧化而转化为相应的式VI的环氧化物衍生物。

式VII化合物可如下文路线5中所述来制备。

路线5

在路线5中，X^b表示诸如溴或氯的卤素。

式V-1的硝基衍生物可与式V-2的中间体反应。所得式V-3的中间体可随后通过利用诸如Pd/C或兰尼镍的贵金属催化剂进行氢化而还原为相应的式VII的胺衍生物。用于硝基还原的其他方法在Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第二版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).Section Amines；第821页中给出。

式VIII化合物可如下文路线6中所述来制备。

路线6

在路线6中，p表示1或2。

因此，式II中间体可遵循通用反应方法1与烯丙基溴或高烯丙基溴反应。随后可依序地遵循通用反应方法6使式VI-1的中间体二羟基化，遵循通用反应方法4活化为单甲磺酸酯，且在诸如K₂CO₃的碱存在下、在诸如MeOH或TEA的溶剂中使环闭合。所得式VI-2的环氧化物可与叠氮化钠反应，接着利用诸如Pd/C的贵金属催化剂进行氢化，或在水存在下与PPh₃进行反应。所得中间体胺可随后用氯甲酸苄基酯或氯甲酸烷基酯转化为其相应的氨基甲酸酯，且式VIII的噁唑烷酮可在用NaH处理后获得。

一些式IX化合物为市售的(例如如下化合物，其中G＝G²，Q＝O且Z＝N：CAS 337463-99-7；G＝G²，Q＝S且Z＝CH：CAS 6376-70-1；G＝G²，Q＝O且Z＝CH：CAS 7652-29-1)。

G为G²、Z为N、Q为S且X^a为Cl的式IX化合物可如下文路线7中所概述来获得。

路线7

此外，根据WO 2008/065198制备的式VII-1的溴基衍生物可与溴乙酰溴反应，且所得式VII-2的衍生物可随后在NaOMe存在下与硫代乙酸钠反应，得到G为G²、Z为N、Q为S且X^a为Cl的式IX化合物。

G为G²、X为CH、Q为O或S且Y⁴为OTf的式IX化合物与G为G¹、Z¹、Z²及Z³中的各者为CH且Y⁴为OTf的那些式IX化合物可遵循通用反应方法4，由相应的醇前体(X^a为OH)及Tf₂O获得。后面的化合物为市售的(CAS 53412-38-7；CAS 10288-72-9)或可如EP 106816中所述来制备。

某些中间体的制备：

式I-1化合物可如下文路线8中所述来获得。

路线8

式I-1化合物可采用通用反应方法4由相应的式VIII-1或式VIII-4的醇获得(参见路线8)。式VIII-1的起始醇为市售的。式VIII-4的起始醇可由式VIII-1的醇在氧化(通用反应方法5)后，与亚甲基三苯基膦发生维蒂希反应，紧接着进行顺式-二羟基化(通用反应方法6)来获得。

p为1且PG²为C(O)R^b(R^b为烷基)的式II-1化合物为市售的。p为2且PG²为TBDMS的式II-1化合物可根据WO 2007/144423或EP 518672制备。

式III-1化合物可通过保护式VIII-1化合物的醇官能团(通用反应方法7)且移除氨基保护基(通用反应方法2)来获得。

式IV-1化合物对应于A为键的式III-3化合物。

X^b为溴、R¹为甲氧基或氟且U为N或CH的式V-1化合物为市售的。

式V-2化合物可由Y²为诸如碘的卤素或OSO₂R^a(其中R^a为烷基、CF₃或甲苯基)的式V化合物通过与NaN₃反应，随后在水存在下以PPh₃还原来获得。

本发明的特定实施方案描述于以下实例中，所述实例是用来更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范畴。

实例

所有温度是以℃表述。化合物是以¹H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或以¹H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)表征。化学位移δ是以相对于所用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数是以Hz给出。或者，化合物是以LC-MS(配有Agilent 1100二元泵、DAD及ELSD的Sciex API 2000或配有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD的Agilent四极杆MS6140)、以TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60F₂₅₄)或以熔点表征。通过硅胶60A层析来纯化化合物。用于CC的NH₄OH为25％水溶液。

HPLC是在诸如快速分离Zorbax SB C18(1.8μm)柱或快速分离Zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)柱的固定相上进行。HPLC的典型条件为洗脱剂A(水∶乙腈95∶5，以及0.1％的甲酸，在5mmol/L甲酸铵存在或不存在下)与洗脱剂B(乙腈∶水95∶5，以及0.1％的甲酸，在5mmol/L甲酸铵存在或不存在下)的梯度，流动速率为0.8mL/min至5mL/min。外消旋体可如上文所述分离为其对映异构体。对手性HPLC的优选条件为：ChiralPak AD(4.6×250mm，5μm)柱，使用洗脱剂A(EtOH，在量例如为0.1％的二乙胺存在下)与洗脱剂B(己烷)的等度溶剂混合物(例如比率为10/90)，在室温下，流动速率为例如0.8mL/min。

通用程序：

程序A：Boc去保护：

将经Boc保护的胺(1mmol)溶解于DCM(5mL)中且用Et₃SiH(任选；0.2mL，1.1当量)及TFA(2mL)处理。在室温下搅拌混合物1h，在真空下浓缩且溶解于DCM/NH₄OH水溶液中。用水洗涤有机层，用MgSO₄干燥且在减压下浓缩。

程序B：以碘化物将胺烷基化：

将胺(1mmol)、碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)于无水DMSO中的溶液加热至70℃直至反应完全(1-3天)。在冷却后，添加水及EA且分离各相。再用EA萃取水层两次且将所合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，用MgSO₄干燥且在减压下浓缩。随后通过CC纯化残余物。

程序C：以甲磺酸酯将胺烷基化：

将胺(1.0-2.3mmol)、甲磺酸酯(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)于无水DMSO中的溶液加热至70℃直至反应完全(2-5天)。在冷却后，添加水及EA且分离各相。再用EA萃取水层两次且将所合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，用MgSO₄干燥且在减压下浓缩。随后通过CC纯化残余物。

制备A：6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

A.i.6-((S)-3-氯-2-羟基-丙氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(18.0g，100mmol；市售)及Ca(OTf)₂(0.5当量)于MeCN(800mL)中的悬浮液在50℃下加热1h。添加(S)-表氯醇(18.5g，200mmol)并在室温下搅拌混合物72h且在45℃下搅拌24h。在减压下移除挥发性物质。在用水处理及用EA萃取后，使标题中间体自EA中结晶出来，得到米色固体(17.38g，产率64％)。

MS(ESI，m/z)：273.2[M+H⁺]。

A.ii.6-((S)-5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间体A.i(39.3g，144mmol)及CDI(28.0g，1.2当量)于THF(1L)中的溶液在50℃下加热过夜。在减压下浓缩该混合物且在EA与水之间进行分层。再用EA萃取水层一次且将所合并的有机层用MgSO₄干燥并浓缩。通过CC(EA/Hept为2∶1，EA)纯化残余物以得到呈米色固体的标题中间体(34.2g，产率79％)。

MS(ESI，m/z)：299.1[M+H⁺]。

A.iii.6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间体A.ii(14.0g，46.9mmol)及NaI(3当量)于2-丁酮(150mL)中的混合物在85℃下加热2天。在冷却至室温后，混合物用10％Na₂S₂O₃水溶液(300mL)及乙醚/EA(150mL)稀释。剧烈搅拌该混合物10分钟并过滤。将固体用水及乙醚充分洗涤且在高真空条件下干燥，得到淡米色固体。分离所合并的滤液的各相且用盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥并浓缩，得到淡米色固体。合并两过程的固体，得到呈淡米色固体的标题混合物(15.0g，产率82％)。

MS(ESI，m/z)：391.4[M+H⁺]。

制备B：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

B.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮：

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-氨基甲酸苯甲酯(13.0g，45.6mmol)于THF(220mL)中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴滴加正丁基锂(29.5mL的于己烷中的2.36M溶液，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h且随后升温至-15℃。在该温度下逐滴滴加(S)-丁酸缩水甘油酯(7.37g，1.1当量)。在室温下搅拌该混合物过夜。添加Cs₂CO₃(一刮勺尖)且在40℃下加热该混合物直至完全转化。将该混合物用EA稀释且用饱和NH₄Cl水溶液及水洗涤。用MgSO₄干燥有机层并浓缩。通过CC(Hex/EA 2∶1，1∶1)纯化残余物，得到呈灰色固体的标题中间体(7.04g，产率62％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。

B.ii.甲磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

冷却中间体B.i(7.0g，27.9mmol)于DCM(140mL)中的溶液至0℃。添加DIPEA(5.70mL，1.2当量)及MsCl(2.40mL，1.1当量)且在0℃下搅拌混合物1h。用DCM稀释该混合物并用水洗涤。用MgSO₄干燥有机相且浓缩，得到呈无色固体的标题中间体(9.0g，产率98％)。

MS(ESI，m/z)：330.3[M+H⁺]。

B.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

将中间体B.ii(9.0g，27.3mmol)及NaI(16.4g，4当量)于丙酮(150mL)中的混合物回流加热20h。蒸发溶剂且用水/DCM萃取残余物。将有机层以盐水洗涤，用MgSO₄干燥且在减压下浓缩。用乙醚/EA研磨残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(6.91g，产率70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：362.2[M+H⁺]。

制备C：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

C.i.(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷及(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁烷-1，2-二醇：

标题中间体是类似于Kishi等人，Org.Lett.(2005)，7，3997(中间体S2-3)经由对(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(根据J.Org.Chem.(2008)，73，1093制得)作水解动力学拆分来制备。在CC(Hept/EA 2∶1)后分离出两种化合物。

第一洗脱化合物：(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(无色油；25.3g，产率48％)：¹H NMR(CDCl₃)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。

第二洗脱化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁烷-1，2-二醇(无色油；24.9g，产率43％)：¹H NMR(CDCl₃)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)。

C.ii.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

在80℃下加热6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；市售)及(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(步骤C.i的第一洗脱化合物，12.0g，59.3mmol)于9-1EtOH/H₂O(320mL)中的溶液2天。在减压下浓缩该混合物。可通过添加Et₂O/MeOH，随后过滤来移除残余的起始苯胺。在减压下浓缩含有产物的滤液，得到棕色油状的标题中间体(18.8g，产率83％)，其按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

C.iii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

在50℃下加热中间体C.ii(23.5g，49.1mmol)及CDI(9.57g，1.2当量)于THF中的溶液过夜。在减压下浓缩该混合物且在EA与水之间进行分配。再用EA萃取水层一次且将所合并的有机层用MgSO₄干燥并浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物，得到呈无色固体的标题中间体(8.4g，产率42％)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

C.iv.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

在0℃下用TBAF(于THF中的1M溶液，24.7mL，1.2当量)处理中间体C.iii(8.4g，20.6mmol)于THF(50mL)中的溶液。在0℃下搅拌溶液6h。使该混合物分配于水与EA之间且用EA(3×)萃取水相。将所合并的有机层以水与盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。用Et₂O/EA研磨残余物，得到呈灰白色固体的标题中间体(4.79g，产率79％)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺]。

C.v.甲磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

将中间体C.iv(4.7g，16.0mmol)及DIPEA(7.54mL，2.9当量)于无水DCM(80mL)中的溶液冷却至0℃且以MsCl(1.50mL，1.2当量)逐滴加入来处理。在0℃下搅拌所得混合物1h。添加水及DCM且分离各相。将有机层以MgSO₄干燥且在减压下浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题中间体(5.80g，产率98％)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺]。

C.vi.6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

在85℃下加热中间体C.v(3.5g，9.4mmol)及NaI(4.23g，3当量)于2-丁酮(35mL)中的悬浮液过夜。冷却后，用乙醚/EA(20mL)稀释该混合物且用10％Na₂S₂O₃水溶液(60mL)处理。在搅拌10分钟后，分离各相且用EA洗涤水层。将所合并的有机层以水(2×)洗涤，利用MgSO₄干燥且在减压下浓缩。用Et₂O/EA研磨残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(3.52g，产率93％)。

MS(ESI，m/z)：405.0[M+H⁺]。

制备D：(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

D.i.(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮：

逐滴滴加氯甲酸苄基酯(1.70g，1.41mL，1当量)来处理3-氟-4-甲基-苯胺(市售；1.25g，10mmol)、饱和NaHCO₃水溶液(10mL)及丙酮(10mL)的混合物。在CO₂排出停止后，使混合物分配于EA与饱和NaHCO₃水溶液之间，利用MgSO₄干燥有机层且在减压下浓缩。使所得氨基甲酸苄基酯溶解于THF(50mL)中且在氩气下冷却至-78℃。逐滴滴加正丁基锂(2.5M于己烷中，6.45mL，1.1当量)，且在该温度下搅拌所得溶液1h。随后将反应物升温至-15℃，在该温度下逐滴滴加(S)-丁酸缩水甘油酯(1.69mL，1.1当量)。在室温下搅拌该混合物过夜。添加一刮勺尖Cs₂CO₃，且在室温下搅拌该混合物3h。添加NH₄Cl及EA且分离各相。再用EA萃取水相一次且将所合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl水溶液洗涤若干次，接着用盐水洗涤，经由Na₂SO₄干燥并浓缩。用EA研磨所得橙色固体，得到呈淡黄色固体的标题中间体(1.18g，产率53％)。

MS(ESI，m/z)：226.3[M+H⁺]。

D.ii.甲磺酸(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯：

将中间体D.i(4.70g，20.9mmol)于DCM(200mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(9.9mL，2.9当量)及MsCl(2.0mL，1.2当量)并在0℃下搅拌混合物1h。用DCM稀释该混合物且用水洗涤。用MgSO₄干燥有机相且浓缩。用乙醚研磨残余物以获得呈黄色固体的标题中间体(6.37g，产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.36(dd，J＝11.7，2.3Hz，1H)，7.13(m，2H)，4.91(m，1H)，4.46(m，2H)，4.13(t，J＝9.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.25(d，J＝1.8Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：330.3[M+H⁺]。

D.iii.(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮：

将中间体D.ii(6.30g，20.8mmol)及NaI(12.5g，4当量)于丙酮(100mL)中的混合物回流加热3h。蒸发溶剂且用水/DCM萃取残余物。用盐水洗涤有机层，经由MgSO₄干燥且在减压下浓缩。用乙醚/EA研磨残余物，得到呈淡粉色固体的标题混合物(6.3g，产率91％)。

MS(ESI，m/z)：335.8[M+H⁺]。

制备E：甲磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

E.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-硅烷(市售；4.25g，22.6mmol)于MeCN(70mL)中的溶液中添加LiClO₄(7.20g，3当量)。随后添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(市售；3.70g，1当量)，且将混合物在50℃下搅拌6h。在减压下移除溶剂且通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/25/2)纯化残余物，得到呈淡棕色泡沫的标题中间体(5.25g，产率66％)。

MS(ESI，m/z)：353.3[M+H⁺]。

E.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

在50℃下加热中间体E.i(10.24g，29mmol)及CDI(9.71g，2当量)于THF(140mL)中的溶液2h。在减压下浓缩该混合物且在EA与水之间进行分配。用水及盐水洗涤有机层，经由MgSO₄干燥，浓缩且用Et₂O研磨，得到呈淡黄色固体的标题中间体(6.30g，产率57％)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

E.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

在0℃下，用TBAF(1M于THF中，16.6mL)处理中间体E.ii(6.30g，16.6mmol)于THF(15mL)中的悬浮液。在0℃下搅拌该溶液3h，且随后分配于水与EA之间。利用EA(3×)萃取水相。将所合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。用EA研磨残余物，得到呈无色固体的标题中间体(3.49g，产率79％)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺]。

E.iv.甲磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：

将中间体E.iii(4.93g，18.7mmol)于无水DCM(110mL)中的悬浮液用DIPEA(12.0mL，3.75当量)处理，且将混合物冷却至0℃。分批添加Ms₂O(4.88g，1.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物15分钟。添加水且继续在室温下搅拌15分钟。过滤沉淀产物，用水及DCM洗涤。用DCM/MeOH/NH₄OH(1000/25/2)研磨所得固体以获得呈无色固体的标题化合物(3.785g，产率60％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：343.3[M+H⁺]。

制备F：6-((R)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

F.i.6-((R)-3-氯-2-羟基-丙氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(18.39g，102mmol；市售)及(R)-表氯醇(8.0mL，1当量)于9-1EtOH/H₂O(450mL)中的溶液在80℃下加热过夜。在减压下浓缩该混合物。可通过添加Et₂O/EA接着过滤来移除残余的起始苯胺。在减压下浓缩含有产物的滤液，得到呈米色固体的标题中间体(22.52g，产率81％)，其按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：273.2[M+H⁺]。

F.ii.6-((R)-5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间体F.i(22.0g，81.0mmol)及CDI(15.7g，1.2当量)于THF(500mL)中的溶液在50℃下加热过夜。在减压下浓缩该混合物且分配于DCM与水之间。再用DCM萃取水层一次且将所合并的有机层用0.5M HCl(2×)及水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。用DCM/MeOH研磨残余物，得到呈黄色固体的标题中间体(8.79g，产率36％)。

MS(ESI，m/z)：299.1[M+H⁺]。

F.iii.6-((R)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间体F.ii(8.75g，29mmol)及NaI(13.17g，3当量)于2-丁酮(75mL)中的混合物在85℃下加热4天。在冷却至室温后，用10％Na₂S₂O₃水溶液(150mL)及乙醚/EA(75mL)稀释该混合物。剧烈搅拌该混合物10分钟并过滤。将固体用水及乙醚充分洗涤且在高真空条件下干燥，得到灰白色固体(9.27g，产率81％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.56(s，1H)，7.31(m，2H)，7.12(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.14(t，J＝9.1Hz，1H)，3.59(m，3H)，3.31(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：390.9[M+H⁺]。

制备G：6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

G.i.甲苯-4-磺酸(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁酯：

向已冷却至0℃的(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-1，2-二醇(23.9g，108mmol；制备C步骤C.i中的第二洗脱化合物)及DMAP(2.65g，0.2当量)于DCM(80mL)中的溶液中添加TEA(43.8mL，2.9当量)及TsCl(20.7g，1.1当量)于DCM(15mL)中的溶液。在室温下搅拌该混合物5h，倾倒入饱和NaHCO₃水溶液中且用DCM萃取。将有机层经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(Hept/EA 2∶1)纯化残余物，得到无色油状的标题中间体(31.3g，产率77％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02(m，3H)，3.80(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70(m，2H)，1.27(m，1H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)。

G.ii.(2S)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷：

向中间体G.i(31.1g，83.1mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加2M NaOH(35mL)且在室温下剧烈搅拌该混合物3h。将该混合物溶解于1M NaOH(200mL)中且用TBME(2×)萃取。将所合并的有机层用水及盐水洗涤，经MgS0₄干燥且浓缩。通过Kugelrohr蒸馏(约70℃，于0.1毫巴下)纯化所得的油，得到无色油状的标题中间体(14.7g，产率87％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。

G.iii.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(8.0g，44.5mmol；市售)及中间体G.ii(9.0g，1当量)于9-1EtOH/H₂O(250mL)中的溶液在80℃下加热2天。在减压下浓缩该混合物。可通过添加Et₂O/MeOH，随后过滤来移除残余的起始苯胺。在减压下浓缩含有产物的滤液，得到棕色油状的标题中间体(14.58g，产率86％)，其按原样用于下一步骤中。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

G.iv.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间体G.iii(14.5g，37.9mmol)及CDI(8.60g，1.4当量)于THF(180mL)中的溶液在50℃下加热过夜。在减压下浓缩该混合物且分配于EA与水之间。再利用EA萃取水层一次并将所合并的有机层经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)纯化残余物，得到呈无色固体的标题中间体(5.56g，产率36％)。

MS(ESI，m/z)：409.3[M+H⁺]。

G.v.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

在0℃下，用TBAF(于THF中的1M溶液，16.3mL，1.2当量)处理中间体G.iv(5.50g，13.6mmol)于THF(30mL)中的溶液。在0℃下搅拌该溶液6h。使该混合物分配于水与EA之间且用EA(3×)萃取水相。将所合并的有机层用水(3×)及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。利用Et₂O/EA研磨残余物，得到呈灰白色固体的标题中间体(3.08g，产率77％)。

MS(ESI，m/z)：295.5[M+H⁺]。

G.vi.甲磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：

将中间体G.v(3.0g，10.2mmol)及DIPEA(4.8mL，2.9当量)于无水DCM(50mL)中的溶液冷却至0℃且逐滴滴加MsCl(0.96mL，1.2当量)进行处理。在0℃下搅拌所得混合物1h。添加水及DCM且分离各相。利用MgSO₄干燥有机层且在减压下浓缩。利用乙醚研磨残余物，得到呈灰白色固体的标题中间体(3.64g，产率96％)。

MS(ESI，m/z)：373.4[M+H⁺]。

G.vii.6-[(S)-5-(2-碘乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间体G.vi(2.5g，6.7mmol)及NaI(3.02g，3当量)于2-丁酮(25mL)中的悬浮液在85℃下加热过夜。在冷却后，将混合物用乙醚/EA(20mL)稀释且用10％Na₂S₂O₃水溶液(60mL)处理。在搅拌10分钟后，分离各相且用EA洗涤水层。将所合并的有机层用水(2×)洗涤，经MgSO₄干燥且在减压下浓缩。利用Et₂O/EA研磨残余物，得到呈淡橙色固体的标题中间体(2.11g，产率78％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.55(s，1H)，7.30(m，2H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.10(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，3.29(m，2H)，2.23(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：405.1[M+H⁺]。

实例1：6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

1.i.3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-甲酸叔丁酯：

将氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸叔丁酯(69mg，根据WO2007/044515制备)于DMF(1mL)中的溶液添加至7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(60mg；市售)及Cs₂CO₃(223mg，2当量)于DMF(2mL)中的悬浮液中。在80℃下搅拌该反应混合物10天。在减压下移除溶剂且使残余物分配于水与EA之间。利用EA萃取水层。将所合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发且通过CC(DCM-MeOH 19∶1至9∶1)纯化，得到黄色油状的标题中间体(12mg，产率10％)。

MS(ESI，m/z)：361.3[M+H⁺]。

1.ii.1-(3-羟基-氮杂环丁-3-基甲基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：

由中间体1.i(12mg)为原料且采用程序A，获得黄色油状的标题中间体(8mg，产率92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.61(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，6.81(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.48(d，J＝9.4Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.86(s，4H)。

1.iii.6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体1.ii(8mg)与制备A的化合物为原料，且采用程序B，获得呈无色固体的标题化合物(4mg，产率22％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.86(s，1H)，7.71(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.60(d，J＝9.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.65(m，3H)，4.08(t，J＝8.8Hz，1H)，3.87(m，4H)，3.58(m，3H)，3.41(s，2H)，3.08(m，2H)，2.87(dd，J＝5.9，3.5Hz，2H)。

MS(ESI，m/z)：522.9[M+H⁺]。

实例2：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

2.i.3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

用NaH(111mg；于油中的50％分散液)处理7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(405mg；市售)于DMF(10mL)中的悬浮液。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后添加3-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(674mg；根据WO 02/066470制备)于DMF(2mL)中的溶液。在100℃下加热该混合物过夜。使反应混合物分配于EA与水之间。用MgSO₄干燥有机相，在减压下浓缩且通过CC(Hept/EA 2∶1至0∶1)纯化。分离出呈无色泡沫的第二洗脱化合物(350mg，产率44％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，4.5(br.，2H)，3.95(m，4H)，3.91(s，3H)，3.04(m，1H)，1.42(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：345.2[M+H⁺]。

2.ii.3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁烷：

由中间体2.i(350mg)为原料且采用程序A，获得呈淡黄色泡沫的标题中间体(200mg，产率80％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，6.81(m，2H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，4.51(d，J＝7.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.60(m，4H)，2.27(m，1H)。

2.iii.6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体2.ii(65mg)与制备A的化合物为原料，且采用程序B，获得呈米色泡沫的标题化合物(28mg，产率21％)。

MS(ESI，m/z)：507.0[M+H⁺]。

实例3：1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：

由中间体2.ii(65mg)与制备B的化合物(106mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色泡沫的标题化合物(30mg，产率23％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.83(m，3H)，6.52(d，J＝9.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，4.24(s，4H)，3.92(m，3H)，3.81(m，1H)，3.25(m，2H)，2.77(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实例4：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

4.i.3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

采用实例2步骤2.i的程序，但由7-甲氧基-2(1H)-喹喔啉酮(1.00g；根据WO 2006/134378制备)及3-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(1.65g，根据WO 02/066470制备)为原料，分离出黄色油状的第二洗脱化合物(700mg，产率35％)。

MS(ESI，m/z)：346.2[M+H⁺]。

4.ii.3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁烷：

由中间体4.i(700mg)为原料且采用程序A，获得呈橙色泡沫的标题中间体(400mg，产率80％)。

MS(ESI，m/z)：246.4[M+H⁺]。

4.iii.6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体4.ii(90mg)与制备A的化合物(157mg)为原料，且采用程序B，获得呈棕色固体的标题化合物(20mg，产率11％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.54(d，J＝0.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.73(d，J＝9.7Hz，1H)，7.30(m，2H)，6.98(m，2H)，4.41(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99(d，J＝0.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.68(m，1H)，3.42(s，2H)，3.06(m，2H)，2.68(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：508.2[M+H⁺]。

实例5：6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体2.ii(65mg)与制备C的化合物(118mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色泡沫的标题化合物(47mg，产率34％)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺]。

实例6：6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体4.ii(90mg)与制备C的化合物(148mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色泡沫的标题化合物(54mg，产率28％)。

MS(ESI，m/z)：522.3[M+H⁺]。

实例7：6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

7.i.4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

采用实例2步骤2.i的程序，但由7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(350mg；市售)及4-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(645mg；市售)为原料，分离出呈无色泡沫的第二洗脱化合物(227mg，产率30％)。

MS(ESI，m/z)：373.3[M+H⁺]。

7.ii.4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶：

由中间体7.i(327mg)为原料且采用程序A，获得呈无色泡沫的标题中间体(210mg，产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，6.82(m，2H)，6.53(d，J＝9.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.91(s，3H)，3.10(m，2H)，2.55(td，J＝12.3，2.6Hz，2H)，2.06(s，2H)，1.67(m，2H)，1.42(m，2H)。

7.iii.6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体7.ii(70mg)与制备A的化合物(110mg)为原料，且采用程序B，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(53mg，产率38％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.53(s，1H)，7.80(d，J＝9.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.12(m，1H)，6.90(m，2H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.15(m，2H)，4.02(m，1H)，3.87(s，3H)，3.43(s，2H)，2.60(m，2H)，1.99(m，2H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：535.5[M+H⁺]。

实例8：1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：

由中间体7.ii(70mg)与制备B的化合物(102mg)为原料，且采用程序B，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(48mg，产率37％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(m，4H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.21(m，6H)，4.03(d，J＝1.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.60(m，2H)，1.98(s，3H)，1.50(m，2H)，1.35(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：506.3[M+H⁺]。

实例9：1-{1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：

由中间体7.ii(70mg)与制备D的化合物(94mg)为原料，且采用程序B，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(30mg，产率24％)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺]。

实例10：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

10.i.3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

采用实例2步骤2.i的程序，但由3，4-二氢-7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(根据WO 2006/134378制备；886mg)及3-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(1459mg；根据WO 02/066470制备)为原料，分离出无色油状的标题化合物(1223mg，产率71％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.07(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，6.54(m，2H)，4.18(d，J＝7.3Hz，2H)，3.94(t，J＝8.5Hz，2H)，3.77(m，5H)，2.81(m，2H)，2.62(m，2H)，1.43(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：347.2[M+H⁺]。

10.ii.3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁烷：

由中间体10.i(1223mg)为原料且采用程序A，获得无色油状的标题中间体(565mg，产率65％)。

MS(ESI，m/z)：247.5[M+H⁺]。

10.iii.6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体10.ii(110mg)与制备A的化合物(191mg)为原料，且采用程序B，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(74mg，产率32％)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺]。

实例11：6-{(S)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体10.ii(110mg)与制备F的化合物(191mg)为原料，且采用程序B，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(75mg，产率33％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.53(s，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，2H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，4.61(s，1H)，4.02(m，3H)，3.72(m，3H)，3.42(s，2H)，3.29(m，7H)，2.95(m，2H)，2.70(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺].

实例12：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

由中间体10.ii(110mg)与制备E的化合物(160mg)为原料，且采用程序C，获得呈淡黄色泡沫的标题化合物(50mg，产率23％)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实例13：6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

由中间体4.ii(90mg)与制备E的化合物(125mg)为原料，且采用程序C，获得呈棕色固体的标题化合物(20mg，产率11％)。

MS(ESI，m/z)：492.2[M+H⁺]。

实例14：1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹喔啉-2-酮：

由中间体4.ii(90mg)与制备B的化合物(135mg)为原料，且采用程序B，获得呈棕色泡沫的标题化合物(22mg，产率12％)。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H⁺]。

实例15：6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

15.i.4-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

在60℃下加热4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(市售；6.7g，35mmol)、2-氯-6-甲氧基-3-硝基-吡啶(1当量)及K₂CO₃(1当量)于MeCN(100mL)及DMF(30mL)中的混合物3h。过滤该混合物且在真空下浓缩。将残余物溶解于1∶1的乙醚/水中，用MgSO₄干燥有机相且浓缩。以EA研磨残余物且过滤，得到4.5g纯产物。浓缩滤液且通过CC(Hept/EA 9∶1、4∶1、2∶1)纯化以获得另外的4g产物。总计获得8.5g(产率70％)黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.62(m，1H)，8.31(d，J＝9.4Hz，1H)，6.07(d，J＝9.1Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.05(m，2H)，3.95(s，3H)，3.02(s，2H)，2.10(m，2H)，1.60(s，3H)，1.47(m，9H)。

15.ii.4-(3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

利用10％Pd/C使中间体15.i(8.45g)于EtOH/EA(1∶1；300mL)中的溶液氢化4h。滤除催化剂，在减压下蒸发滤液且通过CC(Hept/EA 1∶2)纯化残余物以获得紫色固体(5.4g，产率70％)。

MS(ESI，m/z)：323.3[M+H⁺]。

15.iii.4-[3-(乙氧羰基甲基-氨基)-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

将中间体15.ii(5.38g)、溴乙酸乙酯(2.9g)、K₂CO₃(4.6g)于DMF/MeCN(1∶2，120mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物且在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于EA/MeOH(19∶1，200mL)中且用水洗涤。用MgSO₄干燥有机相，过滤，在减压下浓缩且通过CC(Hept/EA，先为2∶1随后为1∶1)纯化，得到深色油(5.29g，产率77％)。

MS(ESI，m/z)：409.4[M+H⁺]。

15.iv.4-(6-甲氧基-3-氧代-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯：

将中间体15.iii(5.26g)于甲苯(240mL)中的溶液用AcOH(1mL)处理且使该混合物在N₂下回流过夜。在减压下浓缩该反应混合物且将残余物溶解于DCM(200mL)中并在室温下用MnO₂(21.2g)处理6h。过滤该反应混合物且在减压下蒸发滤液并通过CC(Hept/EA，先为2∶1随后为1∶1)纯化，得到米色固体(2.3g，产率49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.11(m，2H)，3.93(s，3H)，2.77(m，4H)，1.63(m，2H)，1.40(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：361.4[M+H⁺]。

15.v.6-甲氧基-4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.iv(2.30g)为原料且采用程序A，在CC(DCM/MeOH19∶1，随后为9∶1+1％NH₄OH)后，获得呈黄色固体的标题中间体(223mg，产率13％)。

MS(ESI，m/z)：261.2[M+H⁺]。

15.vi.6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.v(101mg)与制备A的化合物(167mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(71mg，产率35％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.57(d，J＝0.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.33(m，2H)，7.14(m，H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.03(s，1H)，3.91(s，3H)，3.76(m，1H)，3.44(s，3H)，3.08(m，2H)，2.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.27(m，2H)，1.16(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：523.1[M+H⁺]。

实例16：6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.v(100mg)与制备E的化合物(145mg)为原料，且采用程序C，获得呈米色固体的标题化合物(64mg，产率32％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：10.72(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.33(t，J＝1.5Hz，1H)，6.97(d，J＝1.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.83(m，1H)，4.54(m，2H)，4.05(m，1H)，3.92(s，3H)，3.75(m，1H)，3.07(m，2H)，2.92(m，2H)，2.72(d，J＝5.6Hz，2H)，2.27(m，2H)，1.59(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：507.2[M+H⁺]。

实例17：6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

17.i.(S)-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：

采用实例2步骤2.i的程序，但由7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(根据WO 2006/134378制备；500mg)及3-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(797mg；根据J.Med.Chem.(1999)，42，677-690制备)为原料，分离出无色油状的第二洗脱化合物(240mg，产率23％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.60(d，J＝9.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，6.53(d，J＝9.4Hz，1H)，3.91(m，3H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，2.76(m，1H)，1.89(m，4H)，1.45(m，9H)。

17.ii.(S)-7-甲氧基-1-吡咯烷-3-基甲基-1H-喹啉-2-酮：

由中间体17.i(220mg)为原料且采用程序A，获得无色油状的标题中间体(120mg，产率75％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.62(d，J＝9.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(m，2H)，6.53(d，J＝9.4Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.19(m，1H)，3.92(s，3H)，3.48(s，1H)，3.28(m，1H)，3.02(m，3H)，2.80(m，1H)，2.01(m，1H)，1.78(m，1H)。

17.iii.6-{(R)-5-[(R-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体17.ii(100mg)与制备A的化合物(151mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(8mg，产率4％)。

MS(ESI，m/z)：521.2[M+H⁺]。

实例18：6-{(R)-5-[(RS)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

18.i.外消旋-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：

将7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(650mg，3.7mmol)及1-氧杂-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(1当量，市售)于DMF(10mL)中的溶液用Cs₂CO₃(1当量)处理且在70℃下加热过夜。使混合物分配于EA与水之间，用水及盐水洗涤有机相，经MgSO₄干燥且浓缩。通过CC(EA/Hept 1∶1，EA)纯化产物，得到淡黄色油状的所需中间体(650mg，产率47％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.60(d，J＝9.4Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.45(m，1H)，3.89(s，3H)，3.49(m，6H)，1.40(br.s，9H)。

18.ii.外消旋-1-(3-羟基-吡咯烷-3-基甲基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：

由中间体18.i(600mg)为原料且采用程序A，获得无色油状的标题中间体(440mg，产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.55(d，J＝9.4Hz，1H)，4.56(m，2H)，3.88(s，3H)，3.21(m，5H)，2.01(m，2H)。

18.iii.6-{(R)-5-[(RS)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体18.ii(100mg)与制备A的化合物(142mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题中间体(41mg，产率21％)。

MS(ESI，m/z)：537.2[M+H⁺]。

实例19：6-{(S)-5-[(RS)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体18.ii(100mg)与制备F的化合物(142mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(31mg，产率16％)。

MS(ESI，m/z)：537.2[M+H⁺]。

实例20：6-((S)-5-{2-[(RS)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体18.ii(100mg)与制备G的化合物(147mg)为原料，且采用程序B，获得呈灰色固体的标题化合物(10mg，产率5％)。

MS(ESI，m/z)：551.2[M+H⁺]。

实例21：6-((R)-5-{2-[(RS)-3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

由中间体18.ii(100mg)与制备C的化合物(147mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(47mg，产率23％)。

MS(ESI，m/z)：551.2[M+H⁺]。

实例22：4-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.v(143mg)与制备B的化合物(218mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(82mg，产率30％)。

MS(ESI，m/z)：494.2[M+H⁺]。

实例23：6-甲氧基-4-(1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.v(130mg)与制备G的化合物(222mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(201mg，产率75％)。

MS(ESI，m/z)：537.2[M+H⁺]。

实例24：4-{1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.v(143mg)与制备D的化合物(202mg)为原料，且采用程序B，获得呈米色固体的标题化合物(41mg，产率16％)。

MS(ESI，m/z)：468.2[M+H⁺]。

实例25：6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：

由中间体15.v(130mg)与中间体C.v(204mg)为原料，且采用程序C，获得呈米色固体的标题化合物(137mg，产率51％)。

MS(ESI，m/z)：537.2[M+H⁺]。

本发明化合物的药理学性质

体外试验

实验方法：

根据“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，认可标准，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中给出的描述通过微量稀释法于经阳离子调节的米勒-海登肉汤培养液(Mueller-Hinton Broth)中测定最小抑制浓度(MICs，mg/l)。

结果：

相对于数种革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌(诸如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、黏膜炎莫拉氏菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌或绿脓杆菌)测试所有实例化合物。

典型抗细菌测试结果于下表中给出(MIC，以mg/l表示)。

Claims

1.一种式I的化合物或该类化合物的盐：

其中：

R¹表示烷氧基或卤素；

U及V各独立地表示CH或N；

“----”为键或不存在；

W表示CH或N，或当“----”为不存在时，W表示CH₂或NH，

条件为U、V及W不全表示N；

A表示键或CH₂；

R²表示H，或若A为CH₂，则R²亦可表示OH；

m及n各独立地表示0或1；

D表示CH₂或键；

G表示苯基，其在间位和/或对位经选自烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素的取代基取代一或两次，或G为基团G¹及G²中之一者：

其中：

X表示N或CH且Q表示O或S；

应了解，若m及n各表示0，则A表示CH₂。

2.如权利要求1所述的式I化合物或该类化合物的盐，其亦为式I_CE的化合物：

其中：

R¹表示烷氧基；

V表示CH；

A表示键或CH₂；

R²表示H，或若A为CH₂，则R²亦可表示OH；

m及n各独立地表示0或1；

D表示CH₂或键；

G表示苯基，其在间位经选自烷基及卤素的取代基取代一次且在对位经选自烷基及卤素的取代基取代一次，或G为基团G¹′及G²′中之一者：

其中Q表示O或S；

应了解，若m及n各表示0，则A表示CH₂。

3.如权利要求1或2所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中R¹为甲氧基。

4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中“----”为键。

5.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中“----”为不存在。

6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中A表示键。

7.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中A表示CH₂。

8.如权利要求7所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中R²表示OH。

9.如权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中G为下式的基团：

其中Q表示O或S。

10.如权利要求1或2所述的式I化合物或该类化合物的盐，其是选自以下化合物：

6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；

6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；

1-{1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；

6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(S)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

1-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H-喹喔啉-2-酮；

6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(S)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{2-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

4-{1-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

6-甲氧基-4-(1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

4-{1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；

6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮。

11.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是作为药剂。

12.一种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。

13.一种如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐在用于制备用于预防或治疗细菌感染用的药物中的用途。

14.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是用于预防或治疗细菌感染。