CN102015698B - 噁唑啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：其中U、V、W、R1、R1b、A及G如说明书中所定义，关于该种化合物的医药学上可接受的盐，及涉及该种化合物在制造用于预防或治疗细菌感染的药物中的用途。

Description

噁唑啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及新颖噁唑啶酮抗生素衍生物、含其的医药抗菌组合物及该种化合物在制造用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。该种化合物为有效抵抗多种人类及家畜病原体(尤其包括革兰氏(Gram)阳性及革兰氏阴性好氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的适用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的密集使用已对微生物施加了产生基于遗传的抗性机制的选择性进化压力。现代医学及社会经济学行为通过(例如)在人造关节中产生病原微生物的缓慢生长境况，且通过(例如)在免疫功能不全患者中支持长期宿主贮体(long-term host reservoirs)而使抗性发展的问题加剧。
在医院环境中，渐增数目的金黄素葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(即主要感染源)正变得具有多重抗药性且因此(若有可能治疗)难以治疗：
-金黄素葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮具有抗性且目前甚至对万古霉素(vancomycin)具有抗性；
-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素具有抗性且甚至对新颖大环内酯具有抗性；
-肠球菌对喹诺酮及万古霉素具有抗性且β-内酰胺抗生素无效力抵抗该种菌株；
-肠内菌科(Enterobacteriacea)对头孢菌素及喹诺酮具有抗性；
-绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。
在使用目前所用抗生素的疗法期间所选的其他新出现的生物体(如不动菌属(Acinetobacter spp.)或难养芽胞梭菌(Clostridium difficile))在医院环境中正变成现实问题。另外，愈发公认引起持续感染的微生物为如消化性溃疡或心脏病的严重慢性疾病的病原体或辅因子。
根据WO 2007/138974已知作为抗菌剂的特定杂环化合物。WO 2006/134378中披露用于治疗多重抗药性细菌感染的化合物。WO 02/50040中披露适用于细菌感染治疗方法中的含有喹啉类似部分的哌嗪衍生物。
发明内容
下文呈现本发明的各种实施方式：
1)本发明涉及式(I)的新颖抗生素化合物：
式(I)
其中
“-----”为一键或不存在；
R1表示(C1-C4)烷氧基或卤素；
R1b表示H或(C1-C3)烷基；
U及V各自独立地表示CH或N；
W表示CH或N，或若“----”不存在，则W表示CH2或NH；
限制条件为U、V及W中的至少一个表示CH或CH2；
A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*；其中星号表示经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联的键；
B表示CH2或CO；且
R2表示氢、OH或NH2；
R3及R4均表示氢，或R3与R4一起形成亚甲基桥；
m表示整数0、1或2；且
G表示在位置3或4经单取代或在位置3及4经双取代的苯基，其中各取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(尤其甲基及乙基)、(C1-C3)烷氧基及卤素(尤其氟)组成的群；或
G表示选自由下文所绘的基团G1、G2、G3、G4、G5及G6组成的群的基团：
其中
M表示CH或N；
Q及Q′独立地表示S或O；
●Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或
●Z1表示CH，Z2表示CR5，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示N；且
R5表示氢或氟。
本发明亦涉及式(I)化合物的盐，尤其医药学上可接受的盐。
以下段落提供根据本发明的化合物的各种化学部分的定义且除非另外经明确阐明的定义提供更广泛或更狭隘的定义，否则意欲在整个说明书及申请专利范围中一致地应用该定义。
在本专利申请中，经波形线中断的键展示所绘基团的连接点。
此外，当用于取代基A时，基团-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*中的星号表示经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联的键。
此外，为避免任何疑问，其中R3与R4一起形成亚甲基桥的基团-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*在用于取代基A时表示基团
此外，为避免任何疑问，基团
其中“-----”为一键，表示基团
其中W表示CH或N。
同样地，基团
其中“-----”不存在，表示基团
其中W表示CH2或NH。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘；尤其指氟、氯或溴；优选指氟或氯。在另一实施方式中，术语卤素在用于取代基R1时优选指溴。
单独或组合使用的术语“烷基”指含有一至四个碳原子的直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基、正丙基及异丙基。最优选为乙基及甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”指其中烷基如上文所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)指含有x至y个碳原子的如上文所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有一至四个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为乙氧基及甲氧基。最优选为甲氧基。优选(C1-C3)烷氧基在用于表示经取代苯基的取代基G时为直链(C1-C3)烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基及正丙氧基，尤其甲氧基及乙氧基。
表示以下基团的优选基团G：
“选自由下文所绘的基团G1、G2、G3、G4、G5及G6组成的群的基团：
其中
M表示CH或N；
Q及Q′独立地表示S或O；
●Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或
●Z1表示CH，Z2表示CR5，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示N；且
R5表示“氢或氟”
在用于式(I)时为彼等基团G，其中：
M表示CH或N；
Q及Q′独立地表示S或O；
●Z1表示CH或N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示N；且
R5表示氢。
该种基团G的实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-侧氧基-1，2-二氢-喹啉-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基及苯并噁唑-6-基且除上文所列的基团外，亦为6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基。在一子实施方式中，实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-侧氧基-1，2-二氢-喹啉-7-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基及苯并噁唑-6-基且除上文所列的基团外，亦为6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基。在另一子实施方式中，实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基。优选为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。在一子实施方式中，优选为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基及3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
下文呈现本发明的其他实施方式：
2)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中在噁唑啶-2-酮环的位置5的立体中心呈(R)-构型：
3)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中在噁唑啶-2-酮环的位置5的立体中心呈(S)-构型：
4)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的化合物，其中”-----”不存在且W表示CH2或NH(尤其CH2)。
5)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)中任一个的式(I)化合物，其中“-----”为一键且U、V及W独立地表示CH或N，限制条件为U、V及W中的至少一个表示CH。
6)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)或5)中任一个的化合物，其中U、V及W各自表示CH，或U及V各自表示CH且W表示N，或U及W各自表示N且V表示CH。
7)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)中任一个的化合物，其中U表示CH。
8)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至6)中任一个的化合物，其中U表示N。
9)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一个的化合物，其中V表示CH。
10)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任一个的化合物，其中V表示N。
11)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)或5)至10)中任一个的化合物，其中W表示CH。
12)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至3)或5)至10)中任一个的化合物，其中W表示N。
13)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至12)中任一个的化合物，其中R1表示(C1-C4)烷氧基(优选甲氧基)。
14)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至12)中任一个的化合物，其中R1表示卤素(优选溴)。
15)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个的化合物，其中A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*。
16)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一个的化合物，其中R2表示氢或OH。
17)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一个的化合物，其中R2表示OH或NH2。
18)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一个的化合物，其中R2表示氢。
19)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一个的化合物，其中R2表示OH。
20)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至19)中任一个的化合物，其中B表示CH2。
21)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至19)中任一个的化合物，其中B表示CO。
22)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个的化合物，其中A表示-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*，其中R3与R4一起形成亚甲基桥且m表示整数0、1或2(尤其1或2，且尤其为1)，亦即，其中A为
23)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一个的化合物，其中A表示-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*，其中R3及R4均表示氢；且m表示整数0、1或2(尤其1或2且尤其为1)。
24)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)中任一个的化合物，其中G表示选自由基团G1、G2、G5及G6组成的群的基团，其中：
M表示CH或N；
Q′表示S或O；
●Z1表示N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示CH或N；或
●Z1表示CH，Z2表示CR5，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示N；且
R5表示氢或氟。
25)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式24)的化合物，其中
M表示CH或N；
Q′表示S或O；
●Z1表示CH或N，Z2表示CH，且Z3表示CH；或
●Z1表示CH，Z2表示N，且Z3表示N；且
R5表示氢。
26)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任一个的化合物，其中G表示选自由基团G1、G2、G5及G6组成的群的基团，其中：
M及Z1中的每一个表示CH或N；
Z2及Z3中的每一个表示CH；
Q′表示S或O；且
R5表示氢或氟。
27)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任一个的化合物，其中G表示选自由基团G1及G5组成的群的基团，其中：
M及Z1中的每一个表示CH或N；
Z2及Z3中的每一个表示CH；
Q′表示S或O；且
R5表示氢或氟。
28)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至24)、26)或27)中任一个的化合物，其中G表示基团G5，其中M表示CH或N；Q′表示O或S；且R5表示氢或氟。
29)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至27)中任一个的化合物，其中G表示基团G5，其中Z1表示CH或N且Z2及Z3中的每一个表示CH。
30)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至28)中任一个的化合物，其中R5表示氢。
31)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至30)中任一个的化合物，其中M及Z1若存在则均表示CH。
32)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至30)中任一个的化合物，其中M及Z1若存在则均表示N。
33)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至28)或30)至32)中任一个的化合物，其中Q′若存在则表示S。
34)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至28)或30)至32)中任一个的化合物，其中Q′若存在则表示O。
35)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)或30)至34)中任一个的化合物，其中Q若存在则表示S。
36)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)或30)至34)中任一个的化合物，其中Q若存在则表示O。
37)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任一个的化合物，其中G表示选自2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基的基团。
38)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任一个的化合物，其中G表示选自2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基(尤其选自2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基及3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)的基团。
39)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)中任一个的化合物，其中G表示在位置3或4经单取代或在位置3及4经双取代的苯基；其中各取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(尤其甲基及乙基)、(C1-C3)烷氧基及卤素(尤其氟)组成的群。
40)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式1)至23)或39)中任一个的化合物，其中可能G表示在位置3或4经单取代或在位置3及4经双取代的苯基；其中各取代基独立地选自由(C1-C4)烷基(尤其甲基及乙基)、(C1-C3)烷氧基及卤素(尤其氟)组成的群，由此(C1-C3)烷氧基取代基若存在则为在位置4连接的直链(C1-C3)烷氧基。
41)本发明的一特定实施方式涉及根据实施方式1)至40)中的一个的化合物，其中R1b表示H。
42)本发明的另一特定实施方式涉及根据实施方式1)至40)中的一个的化合物，其中R1b表示(C1-C3)烷基(尤其甲基)。
43)如实施方式1)中所定义的优选式(I)化合物选自由以下各物组成的群：
6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-((R)-5-{[3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
1-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；
7-溴-1-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-1H-喹啉-2-酮；
6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺；
N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酰胺；
3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺；
3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺；
N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺；
3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺；
(S)-2-胺基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺；
(R)-2-胺基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺；
6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；及
6-((R)-5-{[(S)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
其中化合物6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮可为(R)或(S)构型。
44)除实施方式43)中所列的化合物外，如实施方式1)中所定义的其他优选式(I)化合物选自由以下各物组成的群：
7-氟-6-((R)-5-{[(S)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
4-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(1-{3-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-(1-{2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
4-((R)-3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羟基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；及
1-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
45)除实施方式43)及44)中所列的化合物外，如实施方式1)中所定义的其他优选式(I)化合物选自由以下各物组成的群：
4-(3-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
4-(2-{2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
4-(2-{2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；
6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
4-(1-{2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；及
6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮。
46)本发明另外涉及根据实施方式1)的式(I)化合物，其亦为式(IP1)化合物：
其中
R1表示(C1-C4)烷氧基或卤素；
U表示CH或N；
V表示CH；
W表示CH或N；
A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-CH2-*，其中星号表示经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联的键；
R2表示氢、OH或NH2；
R3与R4一起表示CH2；
B表示CH2或CO；且
G表示6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]哒嗪-3-基；或
其中
M及Z1表示CH或N；且
Q及Q′独立地表示S或O；
其中关于式(I)化合物(无论化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)所指出的优先选择或实施方式加以必要的变更亦适用于式(IP)化合物。
47)本发明的一特定实施方式涉及如实施方式1)中所定义但R1b表示H且m若存在则表示1或2的式(I)化合物；以及涉及式(I)化合物的盐，尤其医药学上可接受的盐。关于实施方式2)至40)中的式(I)化合物所提及的优先选择及实施方式加以必要的变更亦适用于本实施方式。
48)本发明另外涉及根据实施方式47)的式(I)化合物，其亦为式(ICEP2)化合物：
其中
R1表示(C1-C4)烷氧基(尤其甲氧基)或卤素(尤其溴)；
“-----”不存在，U及V各自表示CH，且W表示CH2；或
“-----”为一键；且
U、V及W各自表示CH；或U及V各自表示CH且W表示N；或U及W各自表示N且V表示CH；
A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*；其中星号表示经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联的键；
B表示CH2或CO；且
R2表示氢、OH或NH2；
R3及R4均表示氢且m表示整数1；或R3与R4一起形成亚甲基桥且m表示整数1或2；且
G表示选自由以下各基团组成的群的基团：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基；
其中关于实施方式2)至40)中的式(I)化合物(无论化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)所指出的优先选择或实施方式加以必要的变更亦适用于式(ICEP2)化合物。
49)本发明亦涉及如实施方式1)中所定义的式(I)化合物，其亦为式(ICE)化合物：
其中
R1表示(C1-C4)烷氧基(尤其甲氧基)或卤素(尤其溴)；
“-----”不存在，U及V各自表示CH，且W表示CH2；或
“-----”为一键；且
U、V及W各自表示CH；或U及V各自表示CH且W表示N；或U及W各自表示N且V表示CH；
A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*；其中星号表示经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联的键；
B表示CH2或CO；且
R2表示氢、OH或NH2；
R3及R4均表示氢且m表示整数1；或R3与R4一起形成亚甲基桥且m表示整数1或2；且
G表示在位置3经(C1-C3)烷氧基(尤其乙氧基)单取代的苯基，或G表示在位置3及4经双取代的苯基，由此两个取代基中的一个为卤素(尤其氟)且另一个为(C1-C4)烷基(尤其甲基)；或，又
G表示选自由下文所绘的基团G1′及G5组成的群的基团：
其中
Z1及Z2中的每一个表示CH，或Z1及Z2中的一个表示N且另一个表示CH；
M表示CH或N；
Q及Q′独立地表示S或O；
R5表示氢或氟；
其中关于实施方式2)至42)中的式(I)化合物(无论化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)所指出的优先选择或实施方式加以必要的变更亦适用于式(ICE)化合物。
50)本发明另外涉及如实施方式1)、实施方式2)、实施方式3)或实施方式49)中所定义的式(I)化合物，其中G表示选自由以下各基团组成的群的基团：3-氟-4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及7-氟-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物形式或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
当将复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病或其类似物时，其亦意欲表示单一化合物、盐、疾病或其类似物。
根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物适用作人类及兽类医学中的化学疗法活性化合物，且适用作保存无机及有机材料(尤其所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张及木材)的物质。
根据本发明的该种化合物尤其有效地抵抗细菌及类细菌生物体。因此，其尤其适于用于由该种病原体引起的局部及全身感染以及与细菌感染有关的病症的预防及化学疗法的人类及兽类医学，该与细菌感染有关的病症包含与肺炎链球菌、流行性感冒杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄素葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcusspp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcus pyogene)、C及G群链球菌、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎；与支原体肺炎(Mycoplasmapneumoniae)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流行性感冒杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相关的呼吸道感染；由金黄素葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌(E.durans)(包含对诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、胺基糖苷、喹诺酮、氯霉素(chloramphenicol)、四环素(tetracycline)及大环内酯的已知抗菌剂具有抗性的菌株)引起的血液及组织感染，包括心内膜炎及骨髓炎；与金黄素葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或韩瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae)感染相关的无并发症的皮肤及软组织感染及脓肿，及产褥热；与金黄素葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌种或肠球菌属感染相关的无并发症的急性尿路感染；尿道炎及子宫颈炎；与沙眼披衣菌(Chlamydia trachomati)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducrey)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟菌(Neiserria gonorrhoeae)感染相关的性传播疾病；与金黄素葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克综合症)或A、B及C群链球菌感染相关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori)感染相关的溃疡；与柔氏疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性发热综合症；与伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lymedisease)；与沙眼披衣菌、淋病奈瑟菌、金黄素葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流行性感冒杆菌或李氏菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎(dacrocystitis)；与鸟结核分支杆菌(Mycobacterium avium)或细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的散播性鸟结核分支杆菌复合体(MAC)疾病；由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核杆菌(M.paratuberculosis)、坎萨西分枝杆菌(M.kansasii)或龟分支杆菌(M.chelonei)引起的感染；与空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)感染相关的肠胃炎；与隐胞子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物；与草绿色链球菌感染相关的齿源性感染；与百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroidesspp.)感染相关的气性坏疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎披衣菌感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。
根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物进一步适用于制备用以治疗由诸如以下各者的细菌介导的感染的药物：大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae)及其他肠内菌科(Enterobacteriaceae)、不动菌属(Acinetobacter spp.)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎球菌(Neisseriameningitidis)、仙人掌杆菌(Bacillus cereus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、难养芽胞梭菌、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)及拟杆菌属。
根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物进一步适用于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、弓虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)及利什曼原虫属(Leishmania spp.)引起的原虫感染。
该病原体列表应仅以实例形式加以解释且决不施加限制。
根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物，且适用于预防或治疗细菌感染。
因此，本发明的一方面涉及根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防或治疗细菌感染的药物。本发明的另一方面涉及用于预防或治疗细菌感染的根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
因此，根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适用于预防或治疗选自由以下各感染组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(无论有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)、菌血症、心内膜炎、腹内感染、肠胃感染、难养芽胞梭菌感染、尿路感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼科感染(opthalmological infection)、结核病及热带疾病(例如疟疾)，且尤其适用于预防或治疗选自由以下各感染组成的群的细菌感染：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染(无论有并发症或无并发症)、肺炎(包括医院获得性肺炎)及菌血症。
如同在人类中一样，在如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽的其他物种中，亦可使用根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)来治疗细菌感染。
本发明亦涉及根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物的药理学上可接受的盐及组合物及调配物。
在适当且方便时，将任何对根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物的提及视为亦提及该种化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。
术语“医药学上可接受的盐”指无毒无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
根据本发明的药物组合物含有至少一种作为活性剂的根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)及可选的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其他已知抗生素。
如上所述，含有根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物的治疗上适用的药剂、其盐及其调配物亦包含在本发明的范畴中。
根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作例如呈肠内或肠胃外施用的药物组合物形式的药物。
可以本领域技术人员所熟习的方式(例如参看Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，”Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，通过使所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，可选的组合其他治疗上有价值的物质，连同合适的无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂物质及(必要时)常见医药佐剂形成盖伦施用形式来实现药物组合物的制造。
本发明的另一方面涉及一种预防或治疗患者的细菌感染的方法，其包含对该患者施用医药学上有效量的根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
此外，根据实施方式1)至50)中的一个的式(I)化合物亦可用于清除目的，例如自外科器具去除病原微生物及细菌或产生无菌室或无菌区域。出于该种目的，式(I)化合物可含于溶液或喷雾调配物中。
除非关于温度来使用，否则置于数值“X”的前的术语“约”在本申请中指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的区间，且优选指自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的区间。在温度的特定情况下，置于温度“Y”的前的术语“约”在本申请中指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，且优选指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。此外，术语“室温”(rt)在本文中使用时指约25℃的温度。
具体实施方式
式(I)化合物的制备
缩写：
以下缩写在整个说明书及实例中使用：
AcOH乙酸
AD-混合物α 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4·2H2O
AD-混合物β1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2OsO4·2H2O
aq.水溶液/水性
Boc叔丁氧羰基-
n-BuLi  正丁基锂
t-BuOH  叔丁醇
Cbz苯甲氧基羰基-
CDI 1，1′-羰基二咪唑
d天
DCM二氯甲烷
DCC  N，N′-二环己基碳化二亚胺
DCE  1，2-二氯乙烷
DIBAH  氢化二异丁基铝
DIPEA  N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPEphos双(2-二苯基膦基苯基)醚
DPPA二苯基磷酰基迭氮化物
EA乙酸乙酯
EDC 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
eq.当量
ESI电喷雾电离
Et  乙基
醚乙醚
EtOH  乙醇
Et3SiH三乙基硅烷
CC硅胶柱层析
h小时
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸酯
Hept  庚烷
hex己烷
HOBT羟基苯并三唑
KHMDS双(三甲基硅烷基)酰胺钾
LiOtBu  叔丁醇锂
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
min分钟
Ms甲烷磺酰基-(甲磺酰基-)(如在MsCl：甲烷磺酰氯中)
MS质谱
Ms2O甲烷磺酸酐
NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠
NaOMe  甲醇钠
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
OAc  乙酸根
org.有机
Pd/C  钯/碳
Pd(OH)2/C  二氢氧化钯/碳
PPh3三苯膦
Pyr吡啶
quant.定量
洛瑟耳盐(Rochelles salt)酒石酸钾钠
rt  室温
sat.饱和
TBAF氟化四丁铵
TBDMS叔丁基二甲基硅烷基-
TBDPS  叔丁基二苯基硅烷基-
TBME叔丁基甲基醚
TEA  三乙胺
TEMPO 2，2，4，4-四甲基哌啶1-氧基
Tf三氟甲烷磺酰基-(如在TfCl：三氟甲烷磺酰氯中)
Tf2O  三氟甲烷磺酸酐
TFA  三氟乙酸
THF  四氢呋喃
Ts  对甲苯磺酰基-(甲苯磺酰基-)(如在p-TsCl：对甲苯磺酰氯中)
通用合成方法：
通用合成方法1：醇的活化：
在诸如TEA、DIPEA或吡啶的有机碱存在下，在诸如DCM、THF或吡啶的溶剂中，在-10℃与25℃之间使醇衍生物与MsCl、TfCl、TsCl反应。或者，亦可使醇与Ms2O或Tf2O反应。通过使活化醇与NaI或NaBr在诸如丙酮的溶剂中反应可进一步将活化中间体转化为其相应碘或溴衍生物。
通用合成方法2：烷基化
在诸如K2CO3、CsCO3的无机碱或诸如TEA的有机碱存在下，在诸如THF、DMF或DMSO的溶剂中，在0℃与+80℃之间，使胺衍生物与式烷基-L1、VI、XII或XIV的化合物(其中L1、L2及L3表示OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I)反应。其他细节可见于Comprehensive Organic Transformations.Aguideto Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999).Section Amines，第779页中。
通用合成方法3：还原性胺化：
在rt下，将伯胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)于DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液搅拌过夜。添加NaBH4(2-5eq.)且使反应再进行一小时。以DCM及NH4OH水溶液稀释反应。以水洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩。或者，以NaBH(OAc)3(2eq.)处理仲胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)于DCE/MeOH 1∶1(10mL)中的溶液。在rt下搅拌混合物直至完全转化。以DCM及NH4OH水溶液稀释反应。以水洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩。
通用合成方法4：酰胺偶合：
在诸如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸环酐、HATU或二(N-丁二酰亚胺基)-碳酸酯的活化剂存在下，在诸如DCM、MeCN或DMF的无水非质子性溶剂中，在-20℃与+60℃之间，使羧酸与胺反应(参看G.Benz，Comprehensive OrganicSynthesis，B.M.Trost，I.Fleming编；Pergamon Press：NewYork(1991)，第6卷，第381页)。或者，通过使羧酸与纯乙二酰氯或亚硫酰氯反应或在如DCM的溶剂中在-20℃与+60℃之间与乙二酰氯或亚硫酰氯反应而将其转化为其相应酸氯化物，由此可活化羧酸。其他活化剂可见于ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to Functional GroupPreparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，第1941-1949页中。
通用合成方法5：顺二羟基化：
使用催化量的四氧化锇，在诸如NMO的共氧化剂存在下，在诸如丙酮-水或DCM-水混合物的水性溶剂中，通过相应烯系衍生物的二羟基化获得二醇(参看Cha，J.K.Chem.Rev.1995，95，1761-1795)。如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中的甲烷磺酰胺存在下，通过使用AD混合物α或AD混合物β获得手性顺二醇。诱导的含义依赖于AD混合物中所含的手性配位体，即AD混合物α中的二氢奎宁基配位体或AD混合物β中的二氢奎尼丁基配位体。
通用合成方法6：经由酯还原获得的醇：
在-20℃与40℃之间，在诸如THF的溶剂中，以诸如LiBH4或LiAlH4的硼氢化物或铝氢化物还原剂还原酯。或者，在-10℃与50℃之间，在水中或在水与极性质子或非质子性有机溶剂(诸如THF或MeOH)的混合物中，使用诸如NaOH、KOH或LiOH的碱金属氢氧化物使酯官能水解为其相应酸。在-10℃与40℃之间，在诸如THF的溶剂中，使用诸如BH3.THF复合物的硼烷衍生物使所得羧酸进一步还原为相应醇。
通用合成方法7：经由酯还原获得的醛
在-20℃与40℃之间，在诸如THF的溶剂中，以大量氢化物试剂DIBAH还原酯。
通用合成方法8：酯水解为羧酸：
当酯侧链为直链烷基时，通常通过在0℃与+80℃之间在水-二噁烷或水-THF混合物中以诸如LiOH、KOH或NaOH的碱金属氢氧化物处理来进行水解。当酯侧链为叔丁基时，亦可在纯TFA或诸如醚或THF的有机溶剂中的稀TFA或HCl中进行水解。当酯侧链为烯丙基时，在0℃与+50℃之间，在肆(三苯膦)钯(0)存在下，在诸如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡的∏烯丙基阳离子净化剂存在下，在诸如THF的溶剂中进行反应。当酯侧链为苯甲基时，在氢下在诸如Pd/C的贵金属催化剂存在下在诸如MeOH、THF或EA的溶剂中进行反应。引入其他酸保护基的其他策略及将其移除的通用方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999，369-441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wileyand Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用合成方法9：胺基去保护：
通过经贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)氢解使胺基甲酸苯甲酯去保护。在酸性条件下(诸如在诸如MeOH或二噁烷的有机溶剂中的HCl，或纯TFA或在诸如DCM的溶剂中的稀TFA)移除Boc基团。移除胺保护基的其他通用方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wiley andSons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用合成方法10：羟基去保护：
使用氟阴离子源，诸如THF中的TBAF(0℃与+40℃之间)或MeCN中的HF(0℃与+40℃之间)，或使用酸性条件(诸如THF/MeOH中的AcOH或MeOH中的HCl)来移除硅烷基醚基团。在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999，分别133-139页及142-143页，T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中给出移除TBDMS及TBDPS基团的其他方法。移除醇保护基的其他通用方法描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999，23-147页，T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用合成方法11：迭氮化物还原为胺：
在诸如MeOH或EA的溶剂中，经诸如Pd/C的贵金属催化剂氢化迭氮化物。若分子含有不饱和双键或参键，则可如J.Med.Chem.(1993)，36，2558-68中所述使用PPh3在水存在下进行还原。
通用合成方法12：缩酮去保护：
在酸性条件下(诸如MeOH中的稀HCl水溶液，稀AcOH水溶液)，或通过使用在诸如MeOH/水或THF/水的水-溶剂混合物中的诸如Amberlite IR120H或DOWEX 50W8的酸性树脂将缩酮转化为其相应酮。
根据上述通用制备方法获得的式(I)化合物可接着在必要时转化为其盐，且尤其转化为其医药学上可接受的盐。无论何时以对映异构体的混合物形式获得式(I)化合物，均可使用本领域技术人员已知的方法来分离对映异构体：例如，通过形成及分离非对映异构盐；或通过经由手性固定相(诸如Regis Whelk-Ol(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCelOD-H(5-10μm)柱，或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)进行HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，存在或不存在诸如TEA、二乙胺的胺)与洗脱剂B(hex)的等度混合物，0.8mL/min至150mL/min的流动速率。
通用合成方法13：醇/醛氧化为酸：
可通过如Comprehensive Organic Transformations.Aguide to Functionnal Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，第1646-1648页中所述的多种方法将醇直接氧化为其相应酸。其中，经常使用[双(乙酰氧基)碘]苯(在TEMPO存在下)、琼斯试剂(Jonesreagents)(CrO3/H2SO4)、NaIO4(在RuCl3、KMnO4或Pyr.H2Cr2O7存在下)。
可通过如Comprehensive Organic Transformations.Aguide to Functionnal Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，第1653-1655页中所述的多种方法将醛氧化为其相应酸。其中，经常使用丙酮-水混合物中的KMnO4(参看Synthesis(1987)，85)或2-甲基-2-丙醇中的亚氯酸钠(在2-甲基-2-丁烯存在下)(参看Tetrahedron(1981)，37，2091-2096)。
通用合成方法14：醇的保护：
将醇保护呈硅烷基醚(通常TBDMS或TBDPS醚)的形式。醇与所需硅烷基氯试剂(TBDMSCl或TBDPSCl)在诸如咪唑或TEA的碱存在下在诸如DCM或DMF的溶剂中在+10℃与+40℃之间反应。引入其他醇保护基的其他策略已描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，第3版(1999)，23-147(出版者：John Wiley andSons，Inc.，New York，N.Y.)中。
通用合成方法15：(双键的氢化)：
使溶于诸如MeOH、EA或THF的溶剂中的不饱和衍生物经诸如Pd/C或Pd(OH)2/C的贵金属催化剂或经阮尼(Raney)Ni氢化。在反应结束时，滤出催化剂且在减压下蒸发滤液。或者，可由使用Pd/C及甲酸铵作为氢源催化转移氢化来进行还原。
通用制备方法：
式(I)化合物的制备：
可通过下文所示的方法，通过实例中所述的方法或通过类似方法制造式(I)化合物。最优选反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而改变，但该种条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
下文a)至h)部分描述制备式(I)化合物的通用方法。其后描述精细中间体及基本组份的制备。此部分最后提及且描述下文路线图中重复使用的通用合成方法。若未另外指出，则通用基团及整数U、V、W、R1、R2、R3、R4、A、B、G及m如式(I)所定义。其他所用缩写在实验部分中定义。在一些情况下，通用基团R1、R2、R3、R4、A、B、W及G可能与下文路线图中所说明的装配不兼容且因此将需要使用保护基(PG)。本领域中熟知保护基的使用(参看例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。
可根据本发明，使用下文所述的程序来制造式(I)化合物，其通过以下步骤来实现：
a)使式(II)化合物：
(II)
与式(III)的甲酸衍生物反应：
(III)
其中L0及L00均表示氯、OCCl3、咪唑基或丁二酰亚胺基氧基，或L0表示氯且L00表示OCCl3。此反应优选在诸如DCM或THF的无水非质子性溶剂中在诸如TEA或吡啶的有机碱存在下且在-30℃与+80℃之间的温度范围下进行；或
b)使式(IV)化合物：
其阴离子自式(V)化合物产生：
其中R表示烷基或苯甲基，与诸如KHMDS或叔丁基化锂的碱反应；或
c)使式(VI)化合物：
其中L1表示诸如氯或溴的卤素或OSO2Ra基团，其中Ra为烷基、甲苯基或三氟甲基，与式(VII)化合物根据通用合成方法2来反应：
或
d)使式(VIII)化合物：
与式(VII)化合物根据通用合成方法3在还原性胺化条件下反应；或
e)使式(IX)化合物：
其中R2为H、OH或NH2，与式(VII)化合物根据通用合成方法4来反应；或
f)使式(X)或(XI)化合物：
与式(XII)化合物根据通用合成方法2来反应，
其中L2表示诸如碘或溴的卤素或OSO2Ra基团，其中Ra为烷基、甲苯基或三氟甲基，且q表示整数1、2或3；或
g)使式(XIII)化合物：
与式(XIV)化合物根据通用合成方法2来反应，
其中L3表示诸如碘或溴的卤素或OSO2Ra基团，其中Ra为烷基、甲苯基或三氟甲基；或
h)使式(XIII)化合物与式(XV)化合物在CsF存在下在诸如MeCN的有机溶剂中在20℃与80℃之间反应；
或
i)使式(XXX)化合物：
与式(XXXI)化合物反应，
G-X
(XXXI)
其中X表示卤素，由此在式(XXXI)化合物(其中M为N)的情况下，可在NaH存在下进行反应且此反应亦可在关于2-噁唑啶酮或酰胺的金属催化N-芳基化所述的条件下进行，尤其通过在Cs2CO3存在下使用CuI及1，1，1-参(羟甲基)乙烷(Org.Lett.2006，8，5609-5612)，或在K3PO4存在下使用Pd(OAc)2及DPEphos来进行；或
j)根据通用合成方法10将式(XXXII)化合物去保护；
或
k)将式(XXXIII)化合物去保护，
其中M为N或CH，Q′为O或S且PG0表示诸如4-甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基或3，4-二甲氧基苯甲基的基团，由此可通过以TFA或硝酸铈铵处理来进行该去保护。
可经由经诸如Pd/C的贵金属催化剂氢化“----”为一键的式(I)化合物(例如参看通用合成方法15)，或经由使用诸如EtOH的溶剂中的NaBH4还原“----”为一键的式(I)化合物来获得不存在“----”的式(I)化合物。或者，可如上所述来还原下文所述的适当中间体且根据上文方法a)至k)将其转化为式(I)化合物。
式(II)化合物的制备：
可通过使式(IV)化合物与式(XVI)的胺反应来获得式(II)化合物。
G-NH2
(XVI)
式(IV)化合物的制备：
可通过根据通用合成方法5使式(XVII)化合物顺二羟基化，
接着根据通用合成方法1使伯醇官能甲磺酰化或甲苯磺酰化，及在碱性条件下形成环氧化物来获得式(IV)化合物。
式(XVII)化合物可如下文路线图1中所述来获得。
路线图1
A表示-CH2-CH2-CH2-NH-*的式(XVII)化合物可根据通用合成方法3通过以式(Ia)的烯丙胺使式(VIII)的醛还原性胺化来获得。A表示-CH2-CH(R2)-CO-NH-*的式(XVII)化合物可根据通用合成方法4通过式(IX)的酸与式(Ia)的烯丙胺之间的酰胺偶合来获得。A表示-CH2-CH(R2)-CH2-NH-*的式(XVII)化合物可根据通用合成方法3通过以式(XI)的胺使丙烯酸(acroleine)(Ib)还原性胺化来获得。A表示-CH(R3)-CH2-N(R4)-CH2-*且R3与R4一起形成亚甲基桥的式(XVII)化合物根据通用合成方法2通过以式(Ic)的碘衍生物取代式(XIII)化合物来获得。替代性条件为诸如DMF的溶剂中的NaH、K2CO3或Ag2CO3(例如参看Heteroat.Chem.，17，2006，280-288，Bioorg.Med.Chem.Lett.，16，2006，658-662或J.Heterocycl.Chem.，42，2005，883-888)。
式(VI)、(VIII)及(IX)化合物的制备：
式(VI)、(VIII)及(IX)化合物可根据下文路线图2来获得。
路线图2
在路线图2中，R表示烷基或苯甲基，PG表示胺基保护基，诸如Cbz或Boc，且L1表示OH、诸如溴的卤素或OSO2Ra，其中Ra为甲基、三氟甲基或甲苯基。
可通过使式(XIII)的衍生物在式(IIa)的丙烯酸酯衍生物上进行CsF催化的加成来获得式(IIb)化合物。直接根据通用合成方法6或经由式(VIII)的醛，可将该种酯还原为L1为OH的式(VI)的相应醇。根据通用合成方法1，可将L1为OH的式(VI)的醇转化为相应甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤化物(L1＝OMs、OTf、OTs、Br、Cl或I)。R2为H的式(IX)化合物可根据通用合成方法8通过式(IIb)的酯的水解来获得。R2为NH2的式(IX)化合物可通过根据通用合成方法8使式(XIII)的衍生物在式(IIc)的丙烯酸酯衍生物上进行CsF催化的加成，接着使相应酯水解为相应羧酸，且根据通用合成方法9移除胺基保护基来获得。
在U及W各自表示N，V表示CH且R1b表示甲基的特定情况下，式(VIII)化合物亦可通过式(VIIIg)化合物的氧化来制备，
该氧化可(例如)使用Swern条件及其类似条件(例如，在诸如DIPEA的碱存在下，DMSO中的Pyr.SO3复合物)来进行。
同样地，在U及W各自表示N，V表示CH且R1b表示甲基的特定情况下，式(IX)化合物亦可通过酯水解及(需要时)移除式(VIIIf)化合物的胺基或羟基保护基来制备，
其中R2a表示H、NHPG7或OPG8且R4表示烷基或苯甲基。
式(X)及式(XI)化合物的制备：
式(X)及式(XI)化合物可如下文路线图3中所述来制备。
路线图3
在路线图3中，PG2及PG3彼此独立地表示诸如Boc或Cbz的胺基保护基，Xa表示卤素，L4表示SO2CF3且R表示烷基或苯甲基。
式(XI)化合物可通过使式(XIII)的衍生物与式(IIIa)的中间体反应，接着移除式(IIIb)的中间体的胺基保护基来获得。式(X)化合物可通过根据通用合成方法2以3-碘-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(IIIc)使式(XIII)的衍生物烷基化，接着根据通用合成方法9移除式(IIId)的中间体的胺基保护基来获得。
或者，可通过使式(IIIe)的已知硝基衍生物与式(IIIf)的已知氮杂环丁烷衍生物在诸如K2CO3的碱存在下在80℃与150℃之间与US 5,245,037类似地反应来获得V为CH且W为N的式(IIId)化合物。通过还原(例如经Pd/C氢化)，接着与乙醛酸烷酯反应使硝基衍生物转化为相应胺衍生物。在使式(IIIi)的衍生物于碱性条件下连续开环、使羧酸官能酯化且形成式(IIIj)的相应三氟甲磺酸酯之后，可获得V为CH且W为CH的式(IIId)化合物。类似于Tetrahedron Letters(2003)，44(22)，4207-4211，可接着使该种三氟甲磺酸酯与式(IIIf)的氮杂环丁烷衍生物反应，从而得到式(IIId)的相应衍生物。
在U及W各自表示N，V表示CH且R1b表示甲基的特定情况下，式(XI)化合物亦可通过移除式(VIIIf′)化合物的保护基来制备，
其中R2a表示H、NHPG7或OPG8且PG7表示诸如Cbz、Fmoc或Boc的胺基保护基。
式(VII)、(XII)、(XIV)及(XV)化合物的制备：
式(VII)、(XII)、(XIV)及(XV)化合物可根据下文路线图4来制备。
路线图4
在路线图4中，PG5表示诸如TBDMS、TBDPS的醇保护基；Y表示O或N-PG6；PG6表示诸如Cbz或Boc的胺基保护基；L2表示OH、OPG5、卤素(诸如溴)或OSO2Ra，其中Ra为甲基、三氟甲基或甲苯基；且q表示整数1、2或3。
式(IVa)的已知环氧化物可通过与自式(V)的胺基甲酸酯产生的阴离子反应(参看标题为“式(I)化合物的制备”的部分的b)部分)而转化为L2表示OPG1的式(XII)的相应噁唑啶酮。可根据通用合成方法10移除醇保护基且可根据通用合成方法1使中间体醇转化为式(XII)的相应化合物，其中L2表示卤素或OSO2Ra，Ra为甲基、三氟甲基或甲苯基。在q为1的情况下，相应活化醇可在与迭氮化钠反应且根据通用合成方法11还原为相应胺之后转化为式(VII)的相应胺。式(VII)的胺可根据通用合成方法4通过与丙烯酸反应而转化为式(XV)的酰胺。可通过使式(VII)的胺与式(IVc)的已知酸(其中Y为O或N-Boc)反应，接着根据通用合成方法12进行酸处理且根据通用合成方法1使伯醇活化为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或卤化物来获得B＝CO的式(XIV)的酰胺。可通过根据通用合成方法3以式(VII)的胺使式(IVd)的已知醛还原性胺化，接着根据通用合成方法12进行酸处理且根据通用合成方法1使伯醇活化为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯)或卤化物来获得B为CH2的式(XIV)化合物。
式(XIII)化合物的制备：
R1b为H的式(XIII)的2-喹诺酮及喹喏啉-2-酮衍生物为市售的，或可根据WO 2006/134378来制备。R1b为(C1-C3)烷基的式(XIII)的2-喹诺酮萘啶-2-酮及喹喏啉-2-酮衍生物可与Gazzetta Chimica Italiana(1967)，97(7)，1061-75、WO2006/112464及WO 2006/134378类似地制备。
式(XVI)化合物的制备：
式(XVI)的式G-NH2的衍生物为市售的，或可如下文路线图5中所述自式(Va)的已知苯甲基醇获得。
G-CH2OH→G-COOH→G-NHBoc→(XVI)
(Va)     (Vb)    (Vc)
路线图5
可根据通用合成方法13使式(Va)的已知苯甲基醇氧化为相应羧酸。接着，可使式(Vb)的所得羧酸与二苯基磷酰基迭氮化物在t-BuOH存在下在40℃与100℃之间反应，从而得到式(Vc)的胺基甲酸酯。根据通用合成方法9获得式(XVI，G-NH2)化合物。
式(XXX)化合物的制备：
可通过使式(IV)的环氧化物与迭氮化钠反应，接着经诸如Pd/C的贵金属催化剂氢化且随后以CbzCl或Boc2O将其转化为其相应胺基甲酸酯来获得式(XXX)的中间体。接着，可通过与NaH反应来形成噁唑啶酮环。
式(XXXI)化合物的制备：
式(XXXI)的衍生物为市售的(例如G＝G5，M＝N，Q′＝O且X＝Cl：CAS 337463-99-7；G＝G5，M＝CH，Q′＝S且X＝Cl：CAS6376-70-1；G＝G5，M＝CH，Q′＝O且X＝Cl：CAS 7652-29-1)，或可根据已知文献程序(例如，J.Org.Chem.(1990)，4744-59，对于7-氯-1，8-萘啶-2(1H)-酮而言)来获得。
式(XXXI)的特定化合物6-氯-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮可如路线图6中所述来获得。
路线图6
可使根据WO 2008/065198制备的式(VIa)的溴衍生物与溴乙酰溴反应且可使式(VIb)的所得衍生物与硫乙酸钠在NaOMe存在下反应以得到6-氯-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮。
式(XXXII)化合物的制备：
在连续保护式(IIIb)化合物的羟基(参看路线图3)、根据通用合成方法9移除胺基保护基且根据通用反应方法2与q为1的式(XII)的中间体反应之后，可获得式(XXXII)的中间体。
式(XXXIII)化合物的制备：
式(XXXIII)化合物可如下文路线图7中所概述来制备。
路线图7
在路线图7中，X1及X2各自独立地表示诸如溴或氯的卤素且PG0表示(4-甲氧基苯基)甲基、(2，4-二甲氧基苯基)甲基或(3，4-二甲氧基苯基)甲基。
通过在诸如Cs2CO3的碱存在下以式PG0-X2的卤化物使G为G5且X为X1的式(XXXI)化合物烷基化来获得式(VIIa)化合物。与标题为“式(I)化合物的制备”的部分的i)部分的方法类似地，可接着通过使式(XXX)化合物与式(VIIa)化合物反应来获得式(XXXIII)化合物。
特定起始化合物的制备：
式(Ic)的中间体可通过使3-羟基氮杂环丁烷与4-溴-丁-1-烯反应，接着根据[通用合成方法1]使醇官能活化为甲磺酸酯且与丙酮中的NaI反应来获得，或与Heterocycles(2002)，56(1-2)，433-442类似地自市售2，3-二溴-1-丙胺及高苯甲基溴获得。
R为Me且PG为Boc或Cbz的式(IIc)的烯胺为市售的(CAS55477-80-0及21149-17-7)。
PG为Boc或Cbz的式(IIIa)的氯醇衍生物为市售的(CAS641617-19-8、641617-18-7及415684-05-8)。
式(IIIc)化合物为市售的(CAS 254454-54-1)。
式(IIIi)化合物为市售的(R1＝Me0：CAS 531-59-9)，或根据EP 185319来制备(例如R1＝F：CAS 71428-25-6)。
式(IIIe)的硝基衍生物为市售的(例如R1＝OMe，U＝CH且Xa＝Br：CAS 98447-30-4；R1＝OMe，U＝N且Xa＝Br：CAS3442996-05-5；R1＝F，U＝CH且Xa＝Br：CAS 700-36-7；R1＝Cl，U＝N且Xa＝Cl：CAS 58602-02-1)。
式(IIIf)的氮杂环丁烷为市售的(例如PG1＝Cbz或Boc：CAS 112257-20-2及193269-78-2)。
式(IVa)的环氧化物为市售的(q＝1，PG1＝TBDMS：CAS78906-15-7)，或根据已知程序来制备(例如q＝3，PG1＝TBDMS：EP 518672；q＝2，PG1＝TBDMS：WO 2007/144423)。
式(IVb)化合物为市售的(Y＝NBoc：CAS 127589-93-9；Y＝O：CAS 5736-03-8)。
式(IVc)化合物为市售的(Y＝O：CAS 5736-06-1；Y＝NH：CAS 159585-65-6)。
式(Va)的醇为市售的，或可根据WO 03/087098、WO02/056882及WO 2007/071936来制备。
式(VIIIf)、(VIIIf′)及(VIIIg)化合物可如下文路线图8中所概述来制备。
路线图8
在路线图8中，Xa表示诸如氯的卤素，R表示-(CH2)3-OPG7或-CH2-(CHR2a)-COOR4，R2a表示H、-OPG8或-NHPG9，R4表示烷基或苯甲基，PG7及PG8各自表示诸如TBDMS的羟基保护基，且PG9表示诸如Cbz、Fmoc或Boc的胺基保护基。
因此，可使式(VIIIa)化合物与式(VIIIb)或(VIIIc)的中间体反应，从而得到式(VIIId)化合物，其中R为-(CH2)3-OPG7或-CH2-(CHR2a)-COOR4。接着，可将式(VIIId)化合物还原为式(VIIIe)的相应二胺基衍生物。接着，可使该二胺基衍生物与丙酮酸烷酯反应，从而得到式(VIIIf)或(VIIIf′)的吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮衍生物。接着，可将式(VIIIf)化合物去保护以产生式(VIIIg)化合物。
式(VIIIf″)化合物可如下文路线图8a中所概述来制备。
路线图8a
在路线图8a中，Xa表示诸如氯的卤素，R2a表示H、-OPG11或-NHPG12，PG11表示诸如TBDM S的羟基保护基，且PG10及PG12各自表示诸如Cbz、Fmoc或Boc的胺基保护基。
因此，可使式(VIIIa)化合物与式(VIIIh)的中间体反应，从而得到式(VIIIi)化合物。接着，可将式(VIIIi)化合物还原为式(VIIIj)的相应二胺基衍生物。接着，可使该二胺基衍生物与丙酮酸烷酯反应，从而得到式(VIIIf″)的吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮衍生物。
式(VIIIb)、(VIIIc)及(VIIIh)的中间体为市售的(例如，3-胺基-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-丙胺酸叔丁酯)，或根据文献程序来获得(例如，(2S)-3-胺基-2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]-丙酸甲酯：Bioorg.Med.Chem.Lett.(2008)，18(3)，1058-1062；N-[(2S)-3-胺基-2-[[(叔丁基)二苯基硅烷基]氧基]丙基]-胺基甲酸叔丁酯：J.Am.Chem.Soc.(2008)，130(6)，1836-1838)。
在以下实例中描述本发明的特定实施方式，其用以更详细地说明本发明而不以任何方式限制其范畴。
实验部分
所有温度均以℃陈述。通过1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)；或通过1H-NMR(400MHz)(BrukerAdvance 400)表征化合物。化学位移δ相对于所用溶剂以ppm形式给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以Hz给出。或者，化合物通过LC-MS(Sciex API 2000，其具有Agilent 1100二元泵与DAD及ELSD；或Agilent四极MS 6140，其具有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD)；通过TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60F254)；或通过熔点来表征。化合物通过硅胶60A层析来纯化。NH4OH在用于CC时为25％水溶液。
在固定相(诸如快速分离zorbax SB C18(1.8μm)柱或快速分离Zorbax Eclip sePlus C18(1.8μm)柱)上进行HPLC。HPLC的典型条件为洗脱剂A(水∶乙腈95∶5与0.1％甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸铵)与洗脱剂B(乙腈∶水95∶5与0.1％甲酸，存在或不存在5mmol/L甲酸铵)的梯度，流动速率为0.8mL/min至5mL/min。可将外消旋体分离为其如上所述的对映异构体。手性HPLC的优选条件为：ChiralPak AD(4.6×250mm，5μm)柱，在rt下使用洗脱剂A(EtOH，在二乙胺(其量为例如0.1％)存在下)与洗脱剂B(Hex)的等度混合物(例如比率为10/90)，流动速率例如为0.8mL/min。
程序：
程序A：环氧化物开环：
在80℃下，将环氧化物(1mmol)及胺(1mmol)于EtOH/H2O(9∶1，1至5mL)中的溶液加热12h。在减压下移除挥发物且通过CC层析来纯化残余物。若环氧化物含有TBDMS基团，则亦可在MeCN中在3eq.LiClO4存在下进行反应。
程序B：以CDI形成噁唑啶酮
在50℃下加热胺基醇(1mmol)及CDI(1-2eq.)于THF(2mL)中的溶液，直至反应完成。使混合物在EA(20mL)与水(20mL)之间分配，以盐水(20mL)洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩。
程序C：胺的Cbz保护：
以Cbz-Cl(1.05eq.)逐滴处理胺(1mmol)、NaHCO3饱和水溶液(2mL)及丙酮(2mL)的混合物。在CO2停止放出之后，使混合物在EA与碳酸氢盐水溶液之间分配，经MgSO4干燥有机层且浓缩。
程序D：甲磺酸酯的形成：
将醇(4mmol)于DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(1.2eq)及MsCl(1.1eq.)且在0℃下将混合物搅拌1h。将混合物以DCM稀释且以水洗涤。使有机相经MgSO4干燥且浓缩以得到呈无色固体的所需甲磺酸酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
程序E：Boc去保护：
将经Boc保护的胺(1mmol)溶解于DCM(5mL)中且以TFA(2mL)处理。将混合物在rt下搅拌1h，在真空中浓缩且溶解于DCM/NH4OH中。以水洗涤有机层，经MgSO4干燥且浓缩。可选的在Et3SiH存在下进行反应。
程序F：硅烷基醚移除：
以TB AF溶液(1M于THF中，1eq.)处理硅烷基醚(4mmol)于THF(10mL)中的溶液。将溶液在0℃下搅拌2h且在rt下搅拌1-12h直至反应完成，之后添加水及EA。以EA萃取水相。以盐水洗涤经合并的有机层，经MgS4干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物自醚/EA结晶以得到所需醇。
程序G：自丁酸缩水甘油酯及经Cbz保护的胺获得的噁唑啶酮：
将经Cbz保护的胺(10mmol，根据程序C制备)于THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃，随后逐滴添加n-BuLi(己烷中的2.5M溶液，1.2eq.)。将混合物在-78℃下搅拌1h且接着温至-15℃。在此温度下，逐滴添加(S或R)-丁酸缩水甘油酯(1.2eq.)。在rt下，将混合物搅拌过夜。添加Cs2CO3(刮勺的尖)且在40℃下加热混合物直至完全转化。将混合物以EA稀释且以NH4Cl饱和溶液及水洗涤。使有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩且通过CC纯化。或者，亦可在rt下使用DMF中的3eq.LiOtBu来进行反应。
程序H：丙烯酸酯上的迈克尔加成(Michaeladdition)
在所需丙烯酸酯衍生物(1eq.)及CsF(0.1eq.)存在下，使喹啉酮衍生物(3.5mmol)于MeCN(7mL)中的溶液回流。将反应混合物以EA(35mL)稀释且以水(40mL)萃取。以EA反洗有机层且经MgSO4干燥经合并的有机层，在减压下蒸发。将残余物原样用于以下步骤中。
程序I：还原性胺化
在rt下，将伯胺(1mmol)及醛或酮(1mmol)于DCE/MeOH1∶1(10mL)中的溶液搅拌过夜。添加NaBH4(2-5eq.)且使反应再进行一小时。以DCM及NH4OH水溶液稀释反应。以水洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩。
程序J：自酯形成醛
将酯(1.46mmol)于甲苯(22mL)中的溶液冷却至-78℃且以DI BAH(2.6mL，4.38mmol，3eq.，甲苯中的约1.7M溶液)逐滴处理。在此温度下进一步将混合物搅拌2h且通过逐滴添加洛瑟耳盐(饱和溶液，4mL)来中止。使反应混合物达到室温。将溶液以EA(20mL)稀释且以洛瑟耳盐的饱和溶液(15mL)处理。分离有机相且以EA萃取水层。以洛瑟耳盐的饱和溶液(15mL)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过CC纯化粗产物。
程序K：酯水解
在50℃下，在4N HCl于二噁烷中的混合物(7.5mL；2∶1)中将酯(304mg)的溶液搅拌8h。以EA(20mL)及水(20mL)稀释溶液。分离两相，以EA(20mL)洗涤水层。以盐水(20mL)洗涤经合并的有机层且经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩且将其用于下一步骤中。
程序L：使用丙基膦酸酐进行酰胺偶合：
以T3P(EA中的约50％丙基膦酸酐溶液，0.162mL，0.275mmol，1.1eq.)逐滴处理DIPEA(0.124mL，0.75mmol，3eq.)、酸(0.25mmol，1eq.)及胺(70mg，0.25mmol，1eq.)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在rt下搅拌6h，以EA(2mL)及水(2mL)稀释，且过滤。在水、EA/MeOH(1∶2)中湿磨粗产物且过滤。依次以DCM/醚(1∶1)及醚洗涤固体，且在HV下干燥，从而得到所需酰胺。
程序M：胺的烷基化
在70℃下，将胺(0.5mmol)、甲磺酸酯或碘化物(0.5mmol)及DIPEA(1.2eq.)于DMSO(3mL)中的溶液加热24h。使混合物在EA与水之间分配。将有机层以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC纯化残余物。
实例的制备
中间体的制备：
中间体A：(R)-5-胺基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑啶-2-酮：
A.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-羟甲基-噁唑啶-2-酮：
根据程序G，自(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-胺基甲酸苯甲酯(3.0g，10.5mmol)及(S)-丁酸缩水甘油酯(1.98g，1.2eq.)制备标题化合物。产量为1.09g(41％；米色固体)。
1H NMR(DMSO d6)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。
A.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲酯：
根据程序D，自中间体A.i(1g，4mmol)制备化合物。产量为1.26g(97％；无色固体)。中间体未经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：329.8[M+H+]。
A.iii.(S)-5-迭氮基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑啶-2-酮：
以NaN3(0.3g，1.2eq.)处理中间体A.ii(1.26g，3.8mmol)于DMF(20mL)中的溶液且将混合物在80℃下加热过夜。使混合物冷却且在醚与水之间分配。以水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩以得到呈无色固体的所需迭氮化物(0.95g，90％产率)。
MS(ESI，m/z)：277.1[M+H+]。
A.iv.(R)-5-胺基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-噁唑啶-2-酮：
在1巴H2下，经Pd(OH)2(0.18g，0.1eq.)使中间体A.iii(0.95g，3.4mmol)于EtOH/THF(1∶1，40mL)中的溶液氢化3h。滤出催化剂且在真空中浓缩滤液以得到呈无色固体的所需胺(0.62g，72％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，3.99(t，J＝8.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.5，8.8Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：251.0[M+H+]。
中间体B：6-((R)-5-胺基甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
B.i.(R)-3-氯-2-羟基-丙基)-胺基甲酸叔丁酯：
根据文献(Org.Process Research and Development(2003)，7，533-546)，自(R)-表氯醇(25g，270mmol)起始制备此中间体(25.6g，45％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.95(br，1H)，4.00-3.80(m，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，1.42(s，9H)。
B.ii.(R)-1-环氧乙基(oxiranyl)甲基-胺基甲酸叔丁酯：
将NaOMe(1.9g，34.9mmol)添加至中间体B.i(3.66g，17.4mmol)于MeOH中的溶液中。将混合物在rt下搅拌6h，在真空中浓缩且在水与醚之间分配。以NH4C1饱和溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥且浓缩以得到呈无色油状物的标题环氧化物(1.38g，45％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：4.71(br，1H)，3.52(m，1H)，3.21(m，1H)，3.08(m，1H)，2.77(m，1H)，1.42(s，9H)。
B.iii.[(S)-2-羟基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基胺基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
根据程序A，自中间体B.ii(0.78g，4.5mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.68g，4.5mmol)起始来合成此胺基醇。在CC(hex/EA 2∶1，1∶1，1∶2)之后，分离呈米色泡沫的化合物(1.08g，68％产率)。
MS(ESI，m/z)：354.2[M+H+]。
B.iv.[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基甲酸叔丁酯：
根据程序B(为推动反应完成，添加NaH(1eq.)，在rt下继续搅拌过夜)，自B.iii(1.5g，4.2mmol)及CDI(0.78g，1.1eq.)获得化合物。通过CC(hex/EA 1∶2)纯化化合物，得到呈粉红色泡沫的噁唑啶酮(0.61g，38％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：10.56(s，1H)，7.30(m，2H)，7.18(m，1H)，7.08(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.02(m，1H)，3.73(dd，J＝8.8，6.2Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，1.34(s，9H)。
B.v.6-((R)-5-胺基甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
根据程序E移除中间体B.iv(0.6g，1.58mmol)的Boc基团。分离呈米色泡沫的标题胺(0.37g，85％产率)。
MS(ESI，m/z)：280.2[M+H+]。
中间体C：甲烷磺酸(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
C.i 6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙胺基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-硅烷(商业；10.0g，53mmol)于MeCN(160mL)中的溶液中添加LiClO4(16.9g，159mmol)。添加6-胺基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(商业；8.72g，53.1mmol)且将混合物在50℃下搅拌6h。在真空中移除溶剂且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH1000∶25∶2→1000∶100∶2)纯化残余物以得到呈淡棕色泡沫的标题化合物(10.24g，55％产率)。
MS(ESI，m/z)：353.3[M+H+]。
C.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在50℃下，将中间体C.i(10.24g，29mmol)及CDI(9.71g，58.1mmol)于THF(140mL)中的溶液加热2h；在真空中浓缩混合物且使其在EA与水之间分配。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。以醚湿磨残余物以得到呈淡黄色固体的标题中间体(6.30g，57％产率)。
MS(ESI，m/z)：379.2[M+H+]。
C.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(1M于THF中，16.6mL)处理中间体C.ii(6.30g，16.6mmol)于THF(20mL)中的悬浮液。将黄色溶液在0℃下搅拌3h且接着在水与EA之间分配。以EA萃取水相(3次)。以盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。以EA湿磨粗产物以得到呈无色固体的标题中间体(3.49g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.5[M+H+]。
C.iv.甲烷磺酸(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
将中间体C.iii(2.44g，9.23mmol)于DCM(50mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(3.58g，3eq.)及MS-Cl(1.27g，1.2eq.)且将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物以DCM稀释且以水洗涤。经MgSO4干燥有机相且浓缩。通过CC(DCM/MeOH 1000∶50∶4)纯化残余物以得到呈奶白色固体的标题化合物(1.40g，44％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H)。
MS(ESI，m/z)：343.2[M+H+]。
中间体D：(RS)-甲烷磺酸2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
D.i.(RS)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
根据程序A，自EtOH/水9∶1(140mL)中的(RS)-叔丁基二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(4g，20mmol，根据Heterocycles(1987)，25(1)，329-32制备)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(4g，20mmol)起始获得化合物。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化化合物，得到棕色油状物(2.2g，29％产率)。
MS(ESI，m/z)：383.2[M+H+]。
D.ii.(RS)-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
根据程序B，自中间体D.i获得标题中间体且在CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)之后将其分离为橙色固体(1.53g，65％产率)。
MS(ESI，m/z)：409.4[M+H+]。
D.iii.(RS)-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
根据程序F，自中间体D.ii(1.50g，3.67mmol)起始来制备化合物。使残余物自醚/EA再结晶以得到呈米色固体的标题中间体(730mg，68％产率)。
MS(ESI，m/z)：295.1[M+H+]。
D.iv.(RS)-甲烷磺酸2-[2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
根据程序D，自中间体D.iii(700mg，2.34mmol)起始来获得化合物。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化黄色残余物，得到呈米色固体的标题中间体(795mg，90％产率)。
MS(ESI，m/z)：373.1[M+H+]。
中间体E：6-((S)-5-碘甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
E.i.6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-硅烷(商业；13.0g，69mmol)于MeCN(220mL)中的溶液中添加LiClO4(22g，207mmol)。添加6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(商业；11.45g，64mmol)且将混合物在50℃下搅拌6h。在真空中移除溶剂且通过CC(DCM/MeOH/NH4OH1000∶25∶2→1000∶100∶2)纯化残余物以得到呈淡棕色泡沫的标题化合物(11.16g，44％产率)。
MS(ESI，m/z)：353.3[M+H+]。
E.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在50℃下，将中间体E.i(11.16g，30mmol)及CDI(5.57g，33mmol)于THF(130mL)中的溶液加热2h；在真空中浓缩混合物且使其在EA与水之间分配。将一些结晶产物过滤且以H2O及EA洗涤以得到5.21g固体。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(DCM/MeOH1000∶50∶4)纯化残余物以得到额外2.28g无色固体(总共7.49g，63％产率)。
MS(ESI，m/z)：379.2[M+H+]。
E.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(1M于THF中，29.1mL)处理中间体E.ii(11.49g，29.1mmol)于THF(30mL)中的悬浮液。将黄色溶液在0℃下搅拌3h且接着在水与EA之间分配。将一些结晶产物过滤且以H2O及EA洗涤以得到6.49g固体。以EA萃取水相(3次)。以盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。以EA湿磨粗产物以得到1.23g(总共7.72g奶白色固体，95％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.5[M+H+]。
E.iv.甲苯-4-磺酸(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲酯：
向中间体E.iii(3.22g，11.5mmol)及DMAP(1.40g，11.5mmol)于冷却至0℃的DCM(80mL)中的溶液中添加TEA(4.6mL，33.3mmol)及TsCl(2.19g，11.5mmol)于DCM(15mL)中的溶液。在rt下将混合物搅拌过夜，之后添加水。将所得固体过滤且干燥以得到呈米色固体的标题化合物(4.19g，84％产率)。
MS(ESI，m/z)：435.2[M+H+]。
E.v.6-((S)-5-碘甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间体E.iv(4.19g，9.64mmol)及NaI(5.78g，38.57mmol)于丙酮(70mL)中的悬浮液回流5h。蒸发溶剂且以水/DCM萃取残余物。由此使所需产物沉淀为淡米色固体(3.40g；90％产率)。
MS(ESI，m/z)：391.1[M+H+]。
中间体F：7-氟-6-((S)-5-碘甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
F.i.6-胺基-7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自1，5-二氟-2，4-二硝基-苯(5g)起始且根据文献(Biosci.Biotechnol.，Biochem.1994，58，788)中所述的程序，分离呈米色固体的标题苯胺(2g，55％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.28(s，1H)，6.94(d，J＝10.8Hz，1H)，6.40(d，J＝8.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.31(s，2H)。
F.ii.7-氟-6-((S)-5-氯甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
自中间体F.i(1g，5.05mmol)及(S)-表氯醇(0.4ml)起始且根据程序A及B，分离呈棕色固体的标题中间体(380mg，30％产率)。
MS(ESI，m/z)：317.1[M+H+]。
F.iii 7-氟-6-((S)-5-碘甲基-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以NaI处理中间体F.ii(0.38g，1.5mmol)于回流下的2-丁酮(3mL)中的饱和溶液且在回流下(80℃)加热两晚。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩且以水消化，剧烈搅拌5min且过滤。通过CC(Hept/EA 1∶1，EA/MeOH9∶1)纯化沉淀的产物以得到390mg(80％产率)米色固体。
MS(ESI，m/z)：409.1[M+H+]。
中间体G：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-碘甲基-噁唑啶-2-酮：
G.i.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-羟甲基-噁唑啶-2-酮：
将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-胺基甲酸苯甲酯(13.0g，45.6mmol)于THF(220mL)中的溶液冷却至-78℃，随后逐滴添加n-BuLi(29.5mL于Hex中的2.36M溶液，1.1eq.)。将混合物在-78℃下搅拌1h且接着温至-15℃。在此温度下，逐滴添加(S)-丁酸缩水甘油酯(7.37g，1.1eq.)。在rt下将混合物搅拌过夜。添加Cs2CO3(刮勺的尖)且在40℃下加热混合物直至完全转化。将混合物以EA稀释且以NH4Cl饱和水溶液及水洗涤。经MgSO4干燥有机层且浓缩。通过CC(Hex/EA 2∶1，1∶1)纯化残余物以得到呈灰色固体的标题中间体(7.04g，62％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。
G.ii.甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲酯：
将中间体G.i(7.0g，27.9mmol)于DCM(140mL)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(5.70mL，1.2eq.)及MsCl(2.40mL，1.1eq.)且在0℃下将混合物搅拌1h。将混合物以DC M稀释且以水洗涤。将有机相经MgSO4干燥且浓缩以得到呈无色固体的标题中间体(9.0g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：330.3[M+H+]。
G.iii.(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-碘甲基-噁唑啶-2-酮：
在回流下，将中间体G.ii(9.0g，27.3mmol)及NaI(16.4g，4eq.)于丙酮(150mL)中的混合物加热20h。蒸发溶剂且以水/DCM萃取残余物。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。以醚/E A湿磨残余物以得到呈奶白色固体的标题中间体(6.91g，70％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)。
MS(ESI，m/z)：362.2[M+H+]。
中间体H：甲烷磺酸2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯
H.i.叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷及(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁烷-1，2-二醇：
与Kishi等人，Org.Lett.2005，7，3997(中间体S2-3)类似地，经由(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(根据J.Org.Chem.2008，73，1093制备)的水解动力学拆分来制备标题中间体。在CC(Hept/EA 2∶1)之后分离两种化合物：
第一洗脱化合物：叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(无色油状物，25.3g，48％产率)。1H NMR(CDCl3)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。
第二洗脱化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁烷-1，2-二醇(无色油状物，24.9g，43％产率)。1HNMR(CDCl3)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H)。
H.ii.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在80℃下，将6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；商业)及叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(如H.i中所述，12.0g，59.3mmol)于9-1EtOH/H2O(320mL)中的溶液加热2天。在减压下浓缩混合物。可通过添加醚/MeOH，接着过滤来移除残余的起始苯胺。在减压下浓缩含有产物的母液以得到呈棕色油状物的标题中间体(18.8g，83％产率)，将其原样用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：383.2[M+H+]。
H.iii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在50℃下，将中间体H.ii(23.5g，49.1mmol)及CDI(9.57g，1.2eq.)于THF(250mL)中的溶液加热过夜。在减压下浓缩混合物且使其在EA与水之间分配。以EA再一次萃取水层且使经合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化残余物以得到呈无色固体的标题中间体(8.4g，42％产率)。
MS(ESI，m/z)：409.3[M+H+]。
H.iv.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(THF中的1M溶液，24.7mL，1.2eq.)处理中间体H.iii(8.4g，20.6mmol)于THF(50mL)中的溶液。在0℃下，将溶液搅拌6h。使混合物在水与EA之间分配且以EA萃取水相(3次)。将经合并的有机层以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。以醚/EA湿磨残余物以得到呈奶白色固体的标题中间体(4.79g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：295.5[M+H+]。
H.v.甲烷磺酸2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
将中间体H.iv(4.7g，16.0mmol)及DIPEA(7.54mL，2.9eq.)于无水DCM(80mL)中的溶液冷却至0℃且以MsCl(1.50mL，1.2eq.)逐滴处理。在0℃下，将所得混合物搅拌1h。添加水及DCM且分离各相。使有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化残余物以得到呈奶白色固体的标题中间体(5.80g，98％产率)。
MS(ESI，m/z)：373.4[M+H+]。
中间体I：甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
I.i.甲苯-4-磺酸(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁酯：
向(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁烷-1，2-二醇(23.9g，108mmol，H.i的第二洗脱化合物)及DMAP(2.65g，0.2eq.)于DCM(80mL)中冷却至0℃的溶液中添加TEA(43.8mL，2.9eq.)及p-TsCl(20.7g，1eq.)于DCM(15mL)中的溶液。混合物在rt搅拌5h，倒于NaHCO3上且以DCM萃取。有机层经MgSO4干燥且浓缩。残余物通过CC(Hept/EA 2∶1)纯化以得到呈无色油状的标题中间体(31.3g，77％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.80(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.02(m，3H)，3.80(m，2H)，2.45(s，3H)，1.70(m，2H)，1.27(m，1H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)。
I.ii.叔丁基-二甲基-((S)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷：
向中间体I.i(31.1g，83.1mmol)于THF(350mL)中的溶液中添加2M NaOH(35mL)，混合物在rt剧烈搅拌3h。将混合物溶解于1M NaOH(200mL)中且以TBME萃取(2次)。合并的有机层以水及盐水洗，经MgSO4干燥且浓缩。所得油状物由Kugelrohr-蒸馏(约70℃，在0.1毫巴下)纯化以得到呈无色油状的标题中间体(14.7g，87％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H)。
I.iii.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁胺基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
6-胺基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(5.03g，30.6mmol；商业可得)及中间体I.ii(6.2g，1eq.)于9-1EtOH/H2O(180mL)中的溶液在80℃加热2天。在减压下浓缩混合物。可由添加醚/MeOH，接着过滤移除残余的起始苯胺。含有产物的母液在减压下浓缩以得到呈棕色油状的标题中间体(9.45g，84％产率)，如此用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：367.2[M+H+]。
I.iv.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在50℃下，将中间体I.iii(9.4g，25.6mmol)及CDI(4.99g，1.2eq.)于THF(100mL)中的溶液加热过夜。在减压下浓缩混合物且使其在EA与水之间分配。以EA再一次萃取水层且以0.5M HCl(2次)及水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥且浓缩。湿磨残余物，滤出固体且浓缩母液。再一次湿磨所得固体，滤出固体且浓缩母液。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)纯化残余物以得到呈米色固体的标题中间体(2.40g，24％产率)。
MS(ESI，m/z)：393.4[M+H+]。
I.v.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在0℃下，以TBAF(THF中的1M溶液，7.33mL，1.2eq.)处理中间体I.iv(2.40g，6.11mmol)于THF(12mL)中的溶液。在0℃下，将溶液搅拌6h。使混合物在水与EA之间分配且以EA萃取水相(3次)。以水(3次)及盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥且浓缩。以醚/EA湿磨残余物以得到呈奶白色固体的标题中间体(0.82g，48％产率)。
MS(ESI，m/z)：279.5[M+H+]。
I.vi.甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
将中间体I.v(0.82g，2.95mmol)及DIPEA(1.4mL，2.9eq.)于无水DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃且以MsCl(0.28mL，1.2eq.)逐滴处理。在0℃下，将所得混合物搅拌1h。添加水及DCM且分离各相。使有机层经MgSO4干燥且在减压下浓缩。以MeOH湿磨残余物以得到呈米色固体的标题中间体(0.61g，58％产率)。
MS(ESI，m/z)：357.3[M+H+]。
中间体J：6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在85℃下，将中间体H.v(3.5g，9.4mmol)及NaI(4.23g，3eq.)于2-丁酮(35mL)中的悬浮液加热过夜。在冷却之后，以醚/EA(20mL)稀释混合物且以10％Na2S2O3水溶液(60mL)处理。在搅拌10min之后，分离各相且以EA洗涤水层。以水(2次)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。以醚/EA湿磨残余物以得到呈奶白色固体的标题中间体(3.52g，93％产率)。
MS(ESI，m/z)：405.0[M+H+]。
中间体K：甲烷磺酸3-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙酯
K.i.6-[(R)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-戊基胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在回流下，将叔丁基-二甲基-((R)-3-环氧乙基-丙氧基)-硅烷(13g，60mmol，根据Org.Lett.2005，7，3997制备)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.8g)于EtOH/H2O(9∶1，325mL)中的混合物加热过夜。在减压下移除挥发物且通过CC(Hept/EA 1：)纯化残余物以得到呈棕色油状物的所需中间体(6.8g，28％产率)。
MS(ESI，m/z)：397.1[M+H+]。
K.ii.6-{(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体K.i(6.7g，17mmol)起始且使用程序B，获得呈橙色固体的标题中间体(7.8g，定量)。
MS(ESI，m/z)：423.4[M+H+]。
K.iii.6-[(R)-5-(3-羟基-丙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体K.ii(7.1g，16.8mmol)起始且使用程序F，获得呈淡黄色固体的标题中间体(3.1g，60％产率)。
MS(ESI，m/z)：309.1[M+H+]。
K.iv.甲烷磺酸3-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙酯：
以中间体K.iii(0.42g，1.36mmol)起始且使用程序D，获得呈米色固体的标题中间体(0.4g，76％产率)。
MS(ESI，m/z)：387.2[M+H+]。
中间体L：甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
L.i.6-[(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁胺基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
在60℃下，将6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(24.5g，136mmol；商业)及中间体I.ii(6.2g，1eq.)及LiClO4(43.4g，3eq.)于乙腈(400mL)中的悬浮液加热4h。在减压下浓缩混合物。使混合物在EA与水之间分配。以水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且浓缩。通过CC(Hept/EA2∶1，1∶1)纯化残余物以得到呈黄色固体的所需中间体(20.6g，40％产率)，将其原样用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：383.2[M+H+]。
L.ii.6-{(S)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体L.i(20.0g，52.2mmol)起始且使用程序B，获得呈米色固体的标题中间体(18.2g，85％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.39(s，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.08(t，J＝8.8Hz，1H)，3.79(m，4H)，3.41(s，2H)，2.01(m，2H)，0.90(m，9H)，0.07(d，J＝2.9Hz，6H)。
L.iii.6-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体L.ii(18.0g，44mmol)起始且使用程序F，获得呈奶白色固体的标题中间体(7.6g，60％产率)。
MS(ESI，m/z)：295.5[M+H+]。
L.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙酯：
以中间体L.iii(3.0g，10.2mmol)起始且使用程序D，获得呈米色固体的标题中间体(3.6g，96％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，7.31(m，2H)，7.07(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.78(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，4.34(td，J＝6.2，2.9Hz，2H)，4.12(t，J＝8.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.28(s，3H)，2.17(q，J＝6.4Hz，2H)。
MS(ESI，m/z)：373.3[M+H+]。
中间体M：外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙酯：
M.i.(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-胺基甲酸叔丁酯：
在80℃下，将2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(3.2g；根据WO 03/042210制备)、TEA(3mL)及DPPA(4.6mL)于t-BuOH中的悬浮液搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物在EA与水之间分配。以盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在减压下蒸发。使残余物自醚结晶，得到米色固体(2.9g；65％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.49(s，1H)，4.31(m，2H)，4.23(m，2H)，1.52(s，9H)。
M.ii.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-噁唑啶-2-酮：
将中间体Mi(3.3g)及2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(2.65g；根据WO 2007/144423制备)于DMF(40mL)中的溶液冷却至0℃且以叔丁醇锂(2.2M于THF中，17.8mL)的溶液处理。使反应混合物达到室温且在80℃下进一步搅拌2天。使反应混合物在EA与水之间分配。以盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(Hex-EA 2∶1至1∶1)纯化残余物，得到黄色油状物(2.7g，54％产率)。
MS(ESI，m/z)：381.0[M+H+]。
M.iii.外消旋-3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑啶-2-酮：
以TBAF溶液(1M于THF中；7.5mL)处理中间体M.ii(2.7g，7.3mmol)于THF(40mL)中的悬浮液，且在rt下进一步搅拌2.5h。使反应混合物在EA与33％NH4OH水溶液之间分配。以盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在减压下蒸发。使残余物自醚结晶，得到黄色固体(1.1g，58％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.74(d，J＝8.5Hz，1H)7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.43(m，2H)，4.28(m，4H)，3.88(m，3H)，2.03(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：267.1[M+H+]。
M.iv.外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙酯：
自中间体M.iii(1.0g)起始且根据程序D，获得呈米色固体的标题化合物(1.3g；100％产率)。
MS(ESI，m/z)：345.2[M+H+]。
中间体N：外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙酯：
N.i.(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-胺基甲酸苯甲酯：
自2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-胺(2.7g；根据Chemische Berichte(1990)，123(12)，2453-2454制备)起始且根据程序C，获得呈米色固体的标题化合物(5.3g；100％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.22(m，2H)，5.19(s，2H)，4.37(m，2H)，4.19(m，2H)。
N.ii.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-噁唑啶-2-酮：
自中间体N.i(3.0g)及2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(2.12g；根据WO 2007/144423制备)起始且根据程序A，获得呈棕色油状物的标题化合物(2.9g；73％产率)。
MS(ESI，m/z)：380.1[M+H+]。
N.iii.外消旋-3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑啶-2-酮：
自中间体N.ii(2.8g)起始且根据程序F，获得呈黄色固体的标题化合物(1.1g；56％产率)。
MS(ESI，m/z)：266.8[M+H+]。
N.iv.外消旋-甲烷磺酸2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙酯：
自中间体N.iii(1.0g)起始且根据程序D，获得呈米色固体的标题化合物(1.24g；96％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.43(m，4H)，4.33(m，1H)，4.23(m，2H)，3.89(m，1H)，3.04(s，3H)，2.20(m，2H)。
中间体O：甲烷磺酸2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙酯：
O.i.(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(4-乙氧基-苯胺基)-丁-2-醇：
自4-乙氧基苯胺(3.2mL；商业)及叔丁基-二甲基-((R)-2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(5.0g；根据WO 2007/144423制备)起始且根据程序A，在CC(EA/Hept 1∶1)之后获得呈棕色油状物的标题化合物(5.22g；62％产率)。
MS(ESI，m/z)：340.2[M+H+]。
O.ii.(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-噁唑啶-2-酮：
自中间体O.i(5.2g)起始且根据程序B，获得呈奶白色固体的标题化合物(4.3g；76.5％产率)。
MS(ESI，m/z)：366.1[M+H+]。
O.iii.(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑啶-2-酮：
自中间体O.ii(4.3g)起始且根据程序F，获得呈奶白色固体的标题化合物(1.53g；52％)。
MS(ESI，m/z)：251.9[M+H+]。
O.iv.甲烷磺酸2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙酯：
自中间体O.iii(1.5g)起始且根据程序D(然而，使用1.5eq.Ms2O来替代1.1eq.MsCl)，获得呈奶白色固体的标题化合物(1.89g；96％产率)。
MS(ESI，m/z)：330.0[M+H+]。
最终化合物的制备：
实例1：6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
1.i.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸乙酯：
根据程序H，自7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(614mg，3.5mmol)及丙烯酸乙酯(0.4mL)起始获得化合物。将粗棕色油状物(0.96g；100％产率)原样用于下一步骤中。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.81(d，J＝9.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.45(m，2H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.62(m，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，
MS(ESI，m/z)：276.3[M+H+]。
1.ii.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙醛：
根据程序J，自中间体1.i(402mg，1.46mmol)及DIBAH(2.6mL，4.38mmol，3eq.，甲苯中的约1.7M溶液)起始来获得化合物。通过CC(Hept/EA 1∶1，至含有1％NH4OH的EA)纯化粗产物，得到104mg橙色油状物(31％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.78(td，J＝7.0，1.8Hz，2H)。
MS(ESI，m/z)：232.2[M+H+]。
1.iii.6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
根据程序I，自中间体1.ii(60mg，0.26mmol)及中间体B(73mg，0.26mmol)起始来获得化合物。通过CC(EA/MeOH9∶1至4∶1，含有1％NH4OH)纯化产物，得到24mg(19％产率)无色泡沫。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(m，1H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，1H)，6.99(dd，J＝1.2，0.6Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.25(m，2H)，4.04(m，1H)，3.82(m，4H)，3.41(s，2H)，2.83(m，2H)，2.63(m，3H)，1.75(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：495.1[M+H+]。
实例2：6-((R)-5-{[3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
2.i.3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸乙酯：
根据程序H，自7-溴喹啉-2(1H)-酮(商业；561mg，2.5mmol)及丙烯酸乙酯(0.27mL，2.5mmol，1eq.)起始来获得化合物。将粗橙色油状物(0.76g；94％产率)原样用于下一步骤中。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.90(d，J＝9.7Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.43(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.44(m，2H)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H)，2.61(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：326.0[M+H+]。
2.ii3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙醛：
根据程序J，自中间体2.i(444mg，1.37mmol)起始来获得化合物。通过CC(Hept/EA 2∶1至1∶1，至含有1％NH4OH的EA)纯化粗产物，得到橙色固体(178mg，46％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.71(s，1H)，7.88(m，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(m，1H)，6.61(d，J＝9.7Hz，1H)，4.48(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：280.2[M+H+]。
2.iii.6-((R)-5-{[3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
根据程序I，自中间体2.ii(100mg，0.357mmol)及中间体B(100mg，0.357mmol)起始来获得化合物。通过CC(EA/MeOH 9∶1，4∶1，含有1％NH4OH)纯化粗产物，得到无色固体(50mg，26％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.10(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.61(d，J＝9.4Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.24(m，2H)，4.06(t，J＝8.8Hz，1H)，3.80(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.83(d，J＝5.3Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)，1.73(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：545.1[M+H+]。
实例3：1-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
根据程序I，自中间体l.ii及中间体胺A起始来获得化合物。通过CC(EA/MeOH 9∶1，含有1％NH4OH)纯化粗产物，得到无色泡沫(680mg，72％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.97(m，2H)，6.85(m，2H)，6.39(d，J＝9.7Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.23(m，6H)，4.02(t，J＝9.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.78(m，1H)，2.81(m，2H)，2.63(m，2H)，1.74(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：465.9[M+H+]。
实例4：7-溴-1-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-1H-喹啉-2-酮：
根据程序I，自中间体2.ii(0.357mmol)及中间体胺A起始来获得化合物。通过CC(EA/MeOH 9∶1，含有1％NH4OH)纯化粗产物，得到无色泡沫(104mg，57％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，1H)，7.10(dd，J＝1.5，0.6Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.83(m，1H)，6.61(m，1H)，4.70(m，1H)，4.22(m，6H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，2.81(m，2H)，2.61(m，2H)，1.73(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：516.0[M+H+]。
实例5：(RS)-6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
5.i.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
在80℃下，将7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(商业；290mg；1.65mmol)及3-碘-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(商业；391mg；1.38mmol)及Cs2CO3(613mg；1.88mmol)于DMF(2mL)中的混合物加热4h。将反应混合物以水稀释且以EA萃取。以水及盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，在减压下浓缩且通过CC(Hept/EA 1∶1)纯化，得到浅黄色油状物(271mg，65％产率)。
MS(ESI，m/z)：331.3[M+H+]。
5.ii.1-氮杂环丁-3-基-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
根据程序E，自中间体5.i起始来获得化合物。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶100∶8)纯化粗产物，得到无色油状物(137mg，73％产率)。
MS(ESI，m/z)：231.4[M+H+]。
5.iii.(RS)-6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-氮杂环丁-1-基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
在70℃下，将中间体5.ii(68mg；0.3mmol)及中间体D(110mg；1eq.)及DIPEA(56μL；1.1eq.)于DMSO(1mL)中的溶液搅拌2天。以EA稀释反应混合物且在减压下浓缩水层且通过HPLC纯化，得到30mg(20％产率)黄色固体。
1H NMR(DMSO d6)δ：10.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.34(m，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.22(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.08(m，1H)，4.85(m，1H)，4.52(m，2H)，4.28(m，1H)，4.11(m，1H)，3.97(s，3H)，3.95-3.58(m，5H)，3.42(s，2H)，2.17(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：506.9[M+H+]。
实例6：3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
6.i.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸乙酯：
根据程序H，自7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(商业；617mg，3.5mmol)及丙烯酸乙酯(0.4mL，3.5mmol，1eq.)起始来获得化合物。通过CC(EA)纯化粗油状物，得到644mg(67％产率)棕色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.02(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.44(t，J＝7.3Hz，2H)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：277.2[M+H+]。
6.ii.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸：
根据程序K，自中间体6.i起始来获得化合物。在减压下浓缩粗滤液，得到橙色固体(267mg，98％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.41(m，1H)，8.02(s，1H)，7.73(d，J＝9.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.41(m，2H)，3.90(s，3H)，2.60(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：249.4[M+H+]。
6.iii.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
根据程序L，自中间体6.ii(63mg，0.25mmol，1eq.)及中间体B(70mg，0.25mmol，1eq.)起始来获得化合物。产量为25mg(20％；橙色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，8.40(m，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，J＝9.1Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.01(m，3H)，4.66(m，1H)，4.38(m，2H)，4.00(m，1H)，3.89(s，3H)，3.65(m，1H)，3.40(m，4H)，2.51(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：509.9[M+H+]。
实例7：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酰胺：
7.i.N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-丙烯酰胺：
将中间体A(1g，4mmol)于DCM(19mL)中的溶液冷却至0℃且依次以TEA(0.62mL，4.4mmol，1.1eq.)，及丙烯酰氯(0.33mL，4mmol，1eq.)于DCM(1mL)中的溶液处理。在rt下，将反应混合物进一步搅拌12h。将溶液以DCM稀释，依次以稀HCl及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(EA，EA/MeOH 19∶1，含有1％NH4OH)纯化粗产物，得到1.033g(85％产率)无色泡沫。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(m，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.25(m，1H)，6.83(m，1H)，6.09(m，1H)，5.60(dd，J＝10.0，2.3Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.20(m，4H)，4.05(t，J＝9.1Hz，1H)，3.67(d d，J＝9.1，6.2Hz，1H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)。
7.ii.N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酰胺：
根据程序H，自中间体7.i(183mg，0.6mmol，1.05eq.)及7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(100mg，0.57mmol)起始来获得化合物。通过CC(EA/MeOH 9∶1，含有1％NH4OH)纯化粗产物，得到47mg无色泡沫(17％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.39(t，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.87(m，3H)，6.39(d，J＝9.4Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.39(t，J＝7.3Hz，2H)，4.20(m，4H)，3.97(m，1H)，3.86(s，3H)，3.63(dd，J＝9.1，6.4Hz，1H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：480.3[M+H+]。
实例8：3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
8.i.3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸：
根据程序K，自中间体2.i(200mg，0.62mmol)起始来获得化合物(无色固体；166mg，91％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.90(d，J＝9.7Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.62(d，J＝9.7Hz，1H)，4.40(m，2H)，2.54(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：296.4[M+H+]。
8.ii.3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
根据程序L，自中间体8.i.(75mg，0.25mmol，1eq.)及中间体A(63mg，0.25mmol，1eq.)起始来获得化合物(无色固体；82mg，62％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.39(m，1H)，7.88(m，1H)，7.77(s，1H)，7.65(m，1H)，7.41(m，1H)，7.06(m，1H)，6.91(m，1H)，6.83(m，1H)，6.60(d，J＝9.7Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.37(m，2H)，4.20(m，4H)，3.98(m，1H)，3.63(m，1H)，3.39(m，2H)，2.45(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：528.3[M+H+]。
实例9：3-(7-溴-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
根据程序L，自中间体8.i(1eq.)及中间体B(1eq.)起始来获得化合物(无色固体；43mg，31％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，8.41(s，1H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.05(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.60(d，J＝9.7Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.37(t，J＝7.6Hz，2H)，4.02(t，J＝9.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝9.4，6.7Hz，1H)，3.41(m，4H)，2.49(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：559.1[M+H+]。
实例10：N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺：
根据程序L，自中间体6.ii(1eq.)及中间体A(1eq.)起始来获得化合物(橙色固体；57mg，47％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.39(m，1H)，8.01(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.97(m，1H)，6.87(m，2H)，4.61(m，1H)，4.38(m，2H)，4.20(m，4H)，3.95(m，1H)，3.89(s，3H)，3.62(m，1H)，3.37(m，2H)，2.53(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：481.2[M+H+]。
实例11：3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
11.i.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙酸：
根据程序K，自中间体1.i.(0.402g，1.46mmol)起始来获得化合物(黄色固体；0.319g，88％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.37(m，1H)，7.81(d，J＝9.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.88(s，3H)，2.55(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：248.2[M+H+]。
11.ii.3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺：
根据程序L，自中间体B及11.i起始来获得化合物(无色固体；63mg，50％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，8.40(m，1H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.04(m，2H)，6.87(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.38(d，J＝9.4Hz，1H)，4.68(m，J＝5.0，5.0，2.9，0.6Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.01(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.67(dd，J＝9.1，6.7Hz，1H)，3.42(m，4H)，2.50(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：509.0[M+H+]。
实例12：(RS)-2-胺基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺：
12.i.(RS)-2-叔丁氧基羰基胺基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸甲酯：
根据程序H，自7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮(根据WO2006/134378制备)及N-(叔丁氧羰基)去氢丙胺酸甲酯起始来获得化合物(黄色固体；370mg，20％产率)。
MS(ESI，m/z)：378.2[M+H+]。
12.ii.(RS)-2-叔丁氧基羰基胺基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酸：
以LiOH(83mg，2mmol，2eq.)处理中间体12.i(370mg，0.98mmol)于THF/H2O(5∶1；6mL)中的溶液且在rt下进一步搅拌7h。将反应混合物在减压下部分浓缩且以水稀释残余物且以HCl将其酸化至pH 3。通过过滤来收集所得固体且以水及醚洗涤，在干燥之后得到231mg(65％产率)粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.01(m，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.49(m，3H)，3.90(s，3H)，1.13(s，9H)。
MS(ESI，m/z)：364.3[M+H+]。
12.iii.(RS)-[1-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺甲酰基}-2-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯：
根据程序L，自中间体12.ii(102mg，0.28mmol，1eq.)及中间体A(71mg，0.28mmol，1eq.)起始来获得化合物。通过CC(EA)纯化粗产物，得到149mg(89％产率)黄色固体。
MS(ESI，m/z)：596.2[M+H+]。
12.iv.(RS)-2-胺基-N-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺
根据程序E，自中间体12.ii(148mg，0.25mmol)起始来获得化合物。通过CC(EA/MeOH 19∶1至9∶1至4∶1，含有1％NH4OH)纯化粗产物，得到84mg(68％产率)橙色固体。
MS(ESI，m/z)：496.4[M+H+]。
实例13：6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐：
13.i.[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
以Cs2CO3(1.63g，1eq.)处理7-甲氧基-2(1H)-喹啉酮(875mg)及[(2R)-3-氯-2-羟丙基]胺基甲酸叔丁酯(1.2eq.)于DMF(1mL)中的溶液且在75℃下加热1.5h。在冷却至室温之后，使混合物在EA与水之间分配。以水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(EA/Hept 2∶1，EA)纯化残余物以得到呈淡黄色泡沫(808mg，46％产率)的标题中间体(第二洗脱化合物)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.65(d，J＝9.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.85(d d，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.54(d，J＝9.1Hz，1H)，5.55(br.，1H)，4.51(m，1H)，4.30(m，2H)，4.15(m，2H)，4.09(m，1H)，3.91(s，3H)，3.62(m，2H)，3.10(m，2H)，1.45(m，9H)。
MS(ESI，m/z)：349.1[M+H+]。
13.ii.1-((R)-3-胺基-2-羟基-丙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
根据程序E，自中间体13.i(800mg)起始来获得化合物。通过CC(DCM/MeOH 9∶1，含有0.5％NH4OH)纯化粗产物，得到272mg(48％产率)淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.91(br.，1H)，4.36(dd，J＝13.8，5.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.8，6.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(m，1H)，2.51(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：249.4[M+H+]。
13.iii.6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐：
在70℃下，将中间体13.ii(124mg；0.5mmol)、中间体C(171mg；0.5mmol)及DIPEA(1.2eq.)于DMSO(3mL)中的溶液加热24h。使混合物在EA与水之间分配。将有机层以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过CC(EA/MeOH 9∶1，含有1％NH4OH)纯化残余物，得到60mg(24％产率)胶状物(游离碱)。将此物质溶解于MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)中，以0.25mL于MeOH中的0.5M HCl处理，且通过添加2mL醚使其沉淀。通过过滤来收集所得晶体，得到25mg(9％产率)呈无色固体的标题盐酸盐。
MS(ESI，m/z)：495.1[M+H+]。
实例14：6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮盐酸盐：
与实例13步骤13.iii类似地，自中间体E(210mg；0.54mmol)及中间体13.ii(124mg；0.5mmol)起始来制备此盐。获得85mg(31％产率)无色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(s，1H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.10(m，2H)，6.86(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.99(d，J＝5.3Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.84(s，3H)，3.40(s，2H)，2.84(m，2H)，2.63(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：511.2[M+H+]。
实例15：6-((R)-5-{[(S)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
与实例13步骤13.i至13.iii类似地，自[(2S)-3-氯-2-羟丙基]胺基甲酸叔丁酯(商业)起始来制备化合物，然而在最终步骤中以中间体E替代中间体C且在该步骤结束时未进行游离碱的溶解及HCl处理。获得淡黄色泡沫(105mg，41％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(s，1H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.10(m，2H)，6.86(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.40(d，J＝9.4Hz，1H)，4.99(d，J＝5.3Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.84(s，3H)，3.40(s，2H)，2.84(m，2H)，2.63(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：511.2[M+H+]。
实例16：7-氟-6-((R)-5-{[(S)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-侧氧基-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
与实例13步骤13.i至13.iii类似地，将中间体F用于最终步骤且在该步骤结束时未进行游离碱的溶解及HCl处理来制备化合物。获得米色泡沫(10mg，23％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：9.18(s，1H)，7.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝6.7Hz，1H)，7.08(d，J＝10.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.74(d，J＝9.4Hz，1H)，4.84(dd，J＝3.8，2.1Hz，1H)，4.57(dd，J＝14.6，8.5Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.6，4.1Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.88(m，5H)，3.43(m，1H)，3.34(m，1H)，3.15(dd，J＝13.5，3.2Hz，1H)，3.03(dd，J＝12.3，4.7Hz，1H)，2.84(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：529.3[M+H+]。
实例17：6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
17.i.[3-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
在40℃下，将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.9g；商业)、N-(叔丁氧基羰基)-1，3-丙二胺(4.48g；商业)及K2CO3(3.55g)于MeCN(90mL)及DMF(25mL)中的混合物加热30min。过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于EA中，依次以水及盐水洗涤且在减压下蒸发，得到8.1g(96％产率)粗黄色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：327.4[M+H+]。
17.ii.[3-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
使中间体17.i(8.1g)于EtOH(170mL)中的溶液经10％Pd/C(2.6g)氢化。4h之后，滤出催化剂且在减压下蒸发滤液，得到7.37g(100％产率)深棕色油状物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：297.4[M+H+]。
17.iii.[2-(3-叔丁氧基羰基胺基-丙胺基)-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基]-乙酸乙酯：
在rt下，在K2CO3(6.87g)存在下将中间体17.ii(7.37g)及溴乙酸乙酯(2.75mL)于MeCN(130mL)及DMF(65mL)中的溶液搅拌过夜。过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于EA/MeOH(19∶1；200mL)中，依次以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且通过CC(Hept/EA，2∶1至1∶1)纯化，得到5.69g(60％产率)黑色油状物。
MS(ESI，m/z)：383.2[M+H+]。
17.iv.[3-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
将中间体17.iii(5.69g)于含有AcOH(1mL)的甲苯(350mL)中的溶液回流一天。将所得溶液以DCM(300mL)稀释，以MnO2(24g)处理且进一步搅拌过夜。过滤悬浮液，在减压下蒸发滤液且通过CC(Hept/EA 2∶1至1∶2)纯化，得到棕色油状物(4.02g；81％产率)。
MS(ESI，m/z)：335.1[M+H+]。
17.v.4-(3-胺基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
根据程序E，将中间体17.iv(1.7g)去保护以得到呈棕色固体的所需胺(85％产率)。
MS(ESI，m/z)：235.1[M+H+]。
17.vi.6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自胺17.v(169mg)及中间体E(294mg)起始且根据程序M，获得呈浅橙色泡沫的标题化合物(57mg；16％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.11(m，2H)，7.30(m，2H)，7.09(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.75(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.80(m，2H)，2.63(m，2H)，1.83(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：497.4[M+H+]。
实例18：4-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮
自胺17.v(169mg)及中间体G(272mg)起始且根据程序M，获得呈黄色泡沫的标题化合物(126mg；39％产率)。
MS(ESI，m/z)：468.1[M+H+]。
实例19：6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮
自胺17.v(157mg)及中间体C(239mg)起始且根据程序M，获得呈黄色泡沫的标题化合物(30mg；9％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.69(s，1H)，8.11(m，2H)，7.30(d，J＝0.6Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.82(m，1H)，4.66(m，1H)，4.51(s，2H)，4.34(m，2H)，3.96(s，3H)，3.75(m，1H)，2.79(m，2H)，2.64(m，2H)，1.84(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：481.3[M+H+]。
实例20：6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
20.i.[2-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯：
自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.0g；商业)及N-Boc-乙二胺(4.15mL；商业)起始，且与实例17步骤17.i类似地进行，获得呈黄色固体的标题化合物(4.79g；59％产率)。
MS(ESI，m/z)：313.3[M+H+]。
20.ii.[2-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯：
自中间体20.i(4.78g)起始且与实例17步骤17.ii类似地进行，获得呈灰蓝色固体的标题化合物(4.21g；97％产率)。
MS(ESI，m/z)：283.3[M+H+]。
20.iii.[2-(2-叔丁氧基羰基胺基-乙胺基)-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基]-乙酸乙酯：
自中间体20.ii(4.17g)及溴乙酸乙酯(1.64mL)起始且与实例17步骤17.iii类似地进行，获得呈棕色油状物的标题化合物(3.85g；70％产率)。
MS(ESI，m/z)：369.3[M+H+]。
20.iv.[2-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯：
自中间体20.iii(3.83g)起始且与实例17步骤17.iv类似地进行，获得呈橙色固体的标题化合物(2.50g；75％产率)。
MS(ESI，m/z)：321.3[M+H+]。
20.v.4-(2-胺基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体20.iv(2.49g)起始且与实例17步骤17.v类似地进行，获得呈橙色油状物的标题化合物(760mg；44％产率)。
MS(ESI，m/z)：221.1[M+H+]。
20.vi.6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体20.v(275mg)及中间体H(465mg)起始且根据程序M，获得呈棕色固体的标题化合物(122mg；19％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s，1H)，8.11(m，2H)，7.31(m，2H)，7.03(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.39(m，2H)，3.98(m，3H)，3.65(m，1H)，3.41(m，2H)，2.88(m，2H)，2.70(m，2H)，1.82(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：497.4[M+H+]。
实例21：6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体20.v(275mg)及中间体H(534mg)起始且根据程序M，获得呈棕色泡沫的标题化合物(24mg；4％产率)。
MS(ESI，m/z)：481.4[M+H+]。
实例22：6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
22.i.4-氮杂环丁-3-基-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(7.7g；商业)及3-胺基-1-Boc-氮杂环丁烷(6.9g，商业)起始且根据实例17步骤17.i至17.v的程序，获得呈黄色固体的标题化合物(1g；历经5个步骤，产率为10％)。
MS(ESI，m/z)：233.1[M+H+]。
22.ii.6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体22.i(100mg)及中间体J(175mg)起始且根据程序M，获得呈米色固体的标题化合物(70mg；31％产率)。
MS(ESI，m/z)：509.2[M+H+]。
实例23：6-甲氧基-4-(1-{3-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体22.i(100mg)及中间体K(167mg)起始且根据程序M，获得呈米色固体的标题化合物(16mg；7％产率)。
MS(ESI，m/z)：523.2[M+H+]。
实例24：6-甲氧基-4-(1-{2-[(S)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体22.i(100mg)及中间体L(161mg)起始且根据程序M，获得呈米色固体的标题化合物(27mg；12％产率)。
MS(ESI，m/z)：509.2[M+H+]。
实例25：4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
25.i.[(S)-2-羟基-3-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
自2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.4g；商业)及((S)-3-胺基-2-羟基-丙基)-胺基甲酸叔丁酯(5.3g，1eq.；根据Adv.Synth.Catal.2004，346，1195制备)起始且与实例17步骤17.i类似地进行，获得呈黄色固体的标题化合物(8.20g；86％产率)。
MS(ESI，m/z)：343.2[M+H+]。
25.ii.[(S)-3-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
使中间体25.i(8.0g)于EtOH(200mL)中的溶液经10％Pd/C(2.5g)氢化。3h之后，滤出催化剂且在减压下蒸发滤液。在rt下，向所得油状物(6.8g)及咪唑(2.96g)于THF(55mL)中的溶液中逐滴添加TBDMSCl(6.56g，2eq.)于THF(50mL)中的溶液。在rt下，将所得混合物搅拌过夜。滤出固体且以水及盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥且在减压下浓缩以得到呈深蓝色油状物的标题中间体(10.0g，定量)，将其立即用于下一步骤中。
MS(ESI，m/z)：427.1[M+H+]。
25.iii.{2-[(S)-3-叔丁氧基羰基胺基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙胺基]-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基}-乙酸乙酯：
在rt下，在K2CO3(6.00g)存在下，将中间体25.ii(9.26g)及溴乙酸乙酯(2.40mL)于MeCN(110mL)及DMF(50mL)中的溶液搅拌过夜。过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于EA(200mL)中，依次以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且通过CC(Hept/EA，2∶1至1∶1)纯化，得到9.60g(86％产率)深蓝色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ：6.92(m，1H)，5.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，3.72(s，2H)，3.40-3.05(m，4H)，1.43(s，9H)，1.28(m，5H)，0.91(s，9H)，0.10(s，6H)。
25.iv[(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-丙基]-胺基甲酸叔丁酯：
将中间体25.iii(9.60g)于含有AcOH(2.1mL)的甲苯(360mL)中的溶液回流过夜。将所得溶液浓缩且以DCM(200mL)稀释，以MnO2(20g)处理且在rt下进一步搅拌5h。过滤悬浮液且在减压下蒸发滤液且通过CC(Hept/EA 1∶1)纯化，得到淡黄色油状物(5.30g；47％产率)。
MS(ESI，m/z)：465.2[M+H+]。
25.v.4-[(R)-3-胺基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
根据程序E，将中间体25.iv(1.0g)去保护以得到呈棕色油状物的所需胺(定量)。
MS(ESI，m/z)：365.0[M+H+]。
25.vi.4-((R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体25.v(270mg)及中间体E(289mg)起始且根据程序M，获得呈米色泡沫的标题化合物(57mg；16％产率)。
MS(ESI，m/z)：627.1[M+H+]。
25.vii.4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体25.vi(180mg)起始且使用程序F，获得呈黄色固体的标题化合物(70mg，48％产率)。
MS(ESI，m/z)：513.3[M+H+]。
实例26：4-((R)-3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羟基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮
26.i.4-((R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体25.i(270mg)及中间体G(267mg)起始且根据程序M，获得呈米色泡沫的标题化合物(220mg；50％产率)。
MS(ESI，m/z)：598.2[M+H+]。
26.ii.4-((R)-3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羟基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体26.i(200mg)起始且使用程序F，获得呈黄色固体的标题化合物(60mg，37％产率)。
MS(ESI，m/z)：484.1[M+H+]。
实例27：4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
27.i.4-((R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体25.i(240mg)及中间体C(225mg)起始且根据程序M，获得呈黄色树脂的标题化合物(130mg；32％产率)。
MS(ESI，m/z)：611.2[M+H+]。
27.ii.4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体27.i(110mg)起始且使用程序F，获得呈黄色固体的标题化合物(60mg，74％产率)。
MS(ESI，m/z)：497.3[M+H+]。
实例28：1-(3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：
在40℃下，使实例3的化合物于MeOH/AcOH(1∶1，3mL)中的溶液经Pd/C(59mg)氢化4h。在冷却至室温之后，滤出催化剂且以MeOH及MeOH/DCM洗涤滤饼。浓缩经合并的滤液。添加水及NH4OH且以DCM/MeOH 9∶1萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机层且在减压下浓缩以得到呈无色树脂的标题化合物(22mg，84％产率)。
MS(ESI，m/z)：468.0[M+H+]。
实例29：4-(3-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
以(5S)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(碘甲基)-2-噁唑啶酮(107mg；根据WO 2008/126034制备)及中间体17.v(75mg)起始且使用程序M，获得呈浅黄色树脂的标题化合物(35mg；25％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.12(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.12(m，2H)，6.71(m，1H)，4.72(m，1H)，4.49(t，J＝7.0Hz，2H)，3.99(m，4H)，3.85(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.75(td，J＝6.7，3.2Hz，2H)，2.21(d，J＝1.8Hz，3H)，1.99(m，2H)，1.73(s，1H)。
MS(ESI，m/z)：442.1[M+H+]。
实例30：6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
以6-[(5S)-5-(碘甲基)-2-侧氧基-3-噁唑啶基]-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(337mg；根据WO2008/126034制备)及中间体22.i(200mg)起始且使用程序M，获得呈浅黄色泡沫的标题化合物(130mg；30％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.31(m，2H)，7.12(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，4.73(m，2H)，4.08(m，3H)，3.90(s，3H)，3.42(s，2H)，3.35(m，2H)，2.74(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：459.1[M+H+]。
实例31：外消旋-4-(2-{2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体M(100mg)及中间体20.v(63.8mg)起始且使用程序D，在CC(DCM/MeOH 19∶1至9∶1)之后获得呈米色泡沫的标题化合物(42g；31％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.10(m，2H)，7.89(s，1H)，7.50(s，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.37(m，6H)，4.25(m，2H)，4.14(m，1H)，3.98(s，3H)，3.71(m，1H)，2.88(m，2H)，2.70(m，2H)，1.80(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：468.9[M+H+]。
实例32：外消旋-4-(2-{2-[3-(2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体N(100mg)及中间体20.v(63.9mg)起始且使用程序M，获得呈米色固体的标题化合物(44mg；32％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.66(d，J＝4.7Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.37(m，2H)，4.16(m，3H)，4.02(s，3H)，3.71(m，1H)，3.02(m，2H)，2.78(m，2H)，1.88(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：452.0[M+H+]。
实例33：外消旋-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
33.i.6-溴-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
以4-甲氧基苯甲基氯(1.18mL)及Cs2CO3(8.5g)处理6-溴-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(2.0g；根据WO 01/30782制备)于DMF(40mL)中的悬浮液且在rt下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂且使残余物在EA与水之间分配。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下蒸发。以Hept湿磨残余物，得到米色固体(2.8g，92％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67(s，2H)，3.77(s，3H)。
33.ii.外消旋-1-迭氮基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-2-醇：
使2-[2-[[(叔丁基)二甲基硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(5.0g；根据WO 2007/144423制备)于MeOH(150mL)中的溶液与NaN3(3.95g)及NH4Cl(2.37g)反应。在80℃下，将反应混合物进一步搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物在EA与水之间分配。以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到黄色油状物(4.9g，81％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：4.01(m，1H)，3.87(m，2H)，3.30(m，2H)，1.72(m，2H)，0.90(m，9H)，(m，6H)。
33.iii.外消旋-1-胺基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-2-醇：
使中间体33.ii(4.85g)于THF(100mL)中的溶液经10％Pd/C(1.0g)氢化3h。滤出催化剂且在减压下蒸发滤液，得到黄色油状物(4.1g，94.5％产率)。
MS(ESI，m/z)：219.8[M+H+]。
33.iv.外消旋-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-噁唑啶-2-酮：
自中间体33.iii(4.0g)起始且使用程序B，获得呈浅黄色油状物的标题化合物(3.3g；73.8％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：5.22(br.，1H)，4.80(m，1H)，3.74(m，3H)，3.33(m，1H)，1.93(m，2H)，0.89(m，9H)，0.07(m，6H)。
33.v.外消旋-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-侧氧基-噁唑啶-3-基}-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体33.iv(1.97g)及33.i(2.8g)、CuI(305mg)及K2CO3(2.2g)置于圆底烧瓶中且以氩冲洗该烧瓶。将反1，2-二胺基环己烷(1.2mL)及二噁烷(60mL)添加至混合物中且再次以氩冲洗反应烧瓶。将反应混合物在100℃下搅拌2天且使其在EA与水之间分配。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在减压下蒸发。通过CC(DCM/MeOH19∶1)纯化残余物，在自Hept结晶之后得到无色固体(1.7g，41％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.81(m，2H)，5.20(s，2H)，4.82(m，1H)，4.28(m，1H)，3.85(m，3H)，3.77(s，3H)，2.00(m，2H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
33.vi.外消旋-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-侧氧基-噁唑啶-3-基]-4-(4-甲氧基-苯甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
自中间体33.v(1.7g)起始且使用程序F，在通过CC(EA，接着EA/MeOH 9∶1)纯化后获得呈黄色油状物的标题化合物(1.4g；100％产率)。
MS(ESI，m/z)：400.0[M+H+]。
33.vii.外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲基)-3-侧氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基]-2-侧氧基-噁唑啶-5-基}-乙酯：
自中间体33.vi(1.32g)起始且使用程序D，获得呈无色泡沫的标题化合物(1.3g；82.5％产率)。
MS(ESI，m/z)：477.8[M+H+]。
33.viii.外消旋-4-(4-甲氧基-苯甲基)-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
自中间体33.vii(433mg)及20.v(200mg)起始且根据程序M，在通过CC(DCM/MeOH 19∶1)纯化后获得呈橙色油状物的标题化合物(200mg，36％产率)。
MS(ESI，m/z)：602.1[M+H+]。
33.ix.外消旋-6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-侧氧基-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：
在70℃下，将中间体33.viii(200mg)于TFA(5mL)中的溶液加热5天。在减压下蒸发溶剂且使残余物在DCM与33％NH4OH水溶液之间分配。将有机相以水洗涤，经MgSO4干燥且在减压下蒸发。通过CC(DCM/MeOH 19∶1)纯化残余物且使其自醚/EA结晶，得到锈色固体(62mg，39％产率)。
MS(ESI，m/z)：482.1[M+H+]。
实例34：4-(1-{2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-侧氧基-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体22.i(74.5mg)及中间体O(105.6mg)起始且使用程序M，在通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4至1000∶100∶8)纯化后获得呈黄色泡沫的标题化合物(20mg；14％产率)。
MS(ESI，m/z)：466.1[M+H+]。
实例35：6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
35.i.[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基)-胺：
在50℃下，在K2CO3(4.16g)存在下，将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(商业；5.77g)及胺基丙醇(2.25g)于MeCN/DMF(10∶3，130mL)中的溶液加热1h。过滤反应混合物且在减压下蒸发滤液。使残余物在水与醚之间分配。依次以水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥且蒸发至干燥。将粗3-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-丙-1-醇溶解于THF(5mL)中且逐滴添加至TBDMSCl(9.5g)及咪唑(4.5g)于THF(100mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌1h且使其在水与醚之间分配。依次以水及盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，在减压下浓缩且通过CC(EA/Hept 1∶9至1∶4)纯化，得到黄色固体(9.45g，92％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.76(m，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，6.03(d，J＝9.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.74(m，4H)，1.89(m，2H)，0.90(m，9H)，0.07(m，6H)。
35.ii.N2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-6-甲氧基-吡啶-2，3-二胺：
使中间体35.i于MeOH/THF(300mL；1∶1)中的溶液经10％Pd/C(733mg)氢化3h。滤出催化剂且在减压下蒸发滤液，得到紫色空气敏感性油状物(8.37g，97％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，5.88(d，J＝7.9Hz，1H)，4.75(m，1H)，3.83(s，3H)，3.77(t，J＝6.2Hz，2H)，2.80(m，2H)，1.87(m，2H)，0.91(m，9H)，0.07(m，6H)。
35.iii.4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-6-甲氧基-1，4-二氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3-二酮：
在50℃下，将中间体35.ii(0.5g)、丙酮酸乙酯(0.37mL)于EtOH(12mL)中的溶液搅拌过夜。在减压下浓缩混合物且通过CC(Hept/EA 9∶1至2∶1)纯化，得到呈深灰色固体的标题化合物(222mg，38％产率)。
MS(ESI，m/z)：364.1[M+H+]。
35.iv.4-(3-羟基-丙基)-6-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体35.iii(218mg)起始且使用程序F，在通过CC(EA)纯化后获得呈黑色固体的标题化合物(152mg；100％产率)。
MS(ESI，m/z)：250.1[M+H+]。
35.v.3-(6-甲氧基-2-甲基-3-侧氧基-3H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)-丙醛：
将中间体35.iv(149mg)及DIPEA(0.6mL)于DCM(4mL)中的溶液冷却至0℃且以Pyr.SO3复合物(7.6g)于DMSO(29mL)中的溶液处理。在此温度下，将反应进一步搅拌2.5h且以水(200mL)中止。分离有机层且以DCM萃取水层。依次以水、盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将化合物原样用于以下步骤中。
MS(ESI，m/z)：248.3[M+H+]。
35.vi.6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R)-2-侧氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮：
自中间体35.v(74mg)及中间体B(83.8mg)起始且使用程序I，在CC(EA，接着DCM/MeOH 19∶1至9∶1)之后获得呈米色泡沫的标题化合物(34mg；22％产率)。
1H NMR(DMSO d6)δ：10.53(m，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.09(m，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.35(m，2H)，3.99(m，4H)，3.76(m，1H)，3.41(s，2H)，2.80(m，2H)，2.64(m，2H)，1.83(m，2H)。
MS(ESI，m/z)：511.0[M+H+]。
本发明化合物的药理学特性
实验程序：
在阳离子调节的Mueller-Hinton Broth中，根据“Procedures for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically”(核准标准，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006)中给出的描述通过微量稀释程序来测定最小抑制浓度(MIC；mg/l)。
结果：
针对若干革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌(诸如金黄素葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、鲍曼不动菌(A.baumanii)、大肠杆菌或绿脓杆菌)来测试所有实例化合物。下表中给出针对卡他莫拉菌A894的抗菌测试结果(MIC，以mg/l计)。

Claims (11)

1.一种式(I)化合物： 
其中 
“-----”不存在以及W表示CH2或者“-----”为一键以及U、V和W各自表示CH，或者U及V各自表示CH以及W表示N，或者U和W各自表示N以及V表示CH； 
R1表示(C1-C4)烷氧基或卤素； 
R1b表示H或(C1-C3)烷基； 
A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*；其中该星号表示该键经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联； 
B表示CH2或CO； 
R2表示氢、OH或NH2； 
R3及R4均表示氢，或R3与R4一起形成亚甲基桥； 
m表示整数0、1或2；及 
G表示选自以下的基团：3-氟-4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基、 3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基及7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基； 
或该化合物的盐。 
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R1b表示H，m若存在，则表示1或2； 
或该化合物的盐。 
3.如权利要求1的式(I)化合物，其亦为式(IP1)化合物： 
其中 
R1表示(C1-C4)烷氧基或卤素； 
U、V和W各自表示CH，或者U及V各自表示CH以及W表示N，或者U和W各自表示N以及V表示CH，A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*或-CH(R3)-CH2-N(R4)-CH2-*；其中该星号表示该键经由CH2-基团与噁唑啶酮部分键联； 
R2表示氢、OH或NH2； 
R3与R4一起表示CH2； 
B表示CH2或CO；及 
G表示选自以下的基团：2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并 [2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-基及3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基； 
或该化合物的盐。 
4.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中噁唑啶-2-酮环的位置5的立体中心呈(R)-构型： 
或该化合物的盐。 
5.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R1表示(C1-C4)烷氧基； 
或该化合物的盐。 
6.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中A表示-CH2-CH(R2)-B-NH-*； 
或该化合物的盐。 
7.如权利要求6的式(I)化合物，其中B表示CH2，R2表示氢或OH； 
或该化合物的盐。 
8.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中A表示-CH(R3)-CH2-N(R4)-[CH2]m-*，其中R3与R4一起形成亚甲基桥，m表示整数1或2； 
或该化合物的盐。 
9.如权利要求1的式(I)化合物，其选自以下化合物：6-((R)-5-{[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮； 
6-((R)-5-{[3-(7-溴-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮； 
1-(3-{[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮； 
7-溴-1-(3-{[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-1H-喹啉-2-酮； 
6-(5-{2-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-氮杂环丁(azetidin)-1-基]-乙基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮； 
3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喏啉-1-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺； 
N-[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙酰胺； 
3-(7-溴-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺； 
3-(7-溴-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺； 
N-[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺； 
3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-N-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-丙酰胺； 
(S)-2-胺基-N-[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺； 
(R)-2-胺基-N-[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喏啉-1-基)-丙酰胺； 
6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮； 
6-((R)-5-{[(R)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮； 
6-((R)-5-{[(S)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮； 
7-氟-6-((R)-5-{[(S)-2-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基)-丙胺基]-甲基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
4-(3-{[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(2-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(1-{2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-丙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-(1-{2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
4-((R)-3-{[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-2-羟基-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
4-((R)-2-羟基-3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；及 
1-(3-{[(R)-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮； 
4-(3-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基}-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
4-(2-{2-[3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
4-(2-{2-[3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-氧代-噁唑啶-5-基]-乙胺基}-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮； 
6-(5-{2-[2-(6-甲氧基-3-氧代-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-乙胺基]-乙基}-2-氧代-噁唑啶-3-基)-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮； 
4-(1-{2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-2-氧代-噁唑啶-5-基]-乙基}-氮杂环丁-3-基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；及 
6-甲氧基-2-甲基-4-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-丙基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；或该化合物的盐。 
10.一种药物组合物，其含有如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐作为有效成份，及至少一种治疗惰性赋形剂。 
11.一种如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防或治疗细菌感染的药物。 
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