CN1163892A - 2-氧代-和2-硫代-1，2-二氢喹啉基-噁唑烷酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-氧代-和2-硫代-1，2-二氢喹啉基-噁唑烷酮类化合物、其制备方法及其作为药物，特别是作为抗菌药物的用途。
Description
本发明涉及2-氧代-和2-硫代-1，2-二氢喹啉基-噁唑烷酮类化合物(oxazolidinones)、其制备方法及其作为药物的用途，特别是作为抗菌药物的用途。
具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮类化合物例如公开于出版物EP 311 090中。3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮类化合物另外公开于EP 609 905 A1中。
此外，具有单胺氧化酶抑制作用的噁唑烷酮衍生物公开于WO 93 08 179 A中，而具有作为粘合受体拮抗剂作用的噁唑烷酮衍生物公开于EP 645 376中。
本发明涉及通式(I)的2-氧代-和2-硫代-1，2-二氢喹啉基-噁唑烷酮类化合物及其盐和异构体：
其中
A代表氧或硫原子，
D代表氢或具有3-6个碳原子的环烷基，或代表具有最多达4个
碳原子的直链或支链烷氧羰基，或
代表各自具有最多达9个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，所述烷基或链烯基任选被下列基团取代：氰基、三氟甲基、卤素、羟基、吡啶基、苯基、羧基、甲酰氨基、具有最多达5个碳原子的直链或支链烷氧羰基、萘基、具有3-6个碳原子的环烷基，和/或下式基团：-(CO)a-NR2R3，
R6R7-N-SO2-或R8-S(O)b，
其中
a代表数字0或1；
R2、R3、R4、R6和R7可相同或不同，并且表示氢、具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基或苯基；或
R2和R3与氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，所述环各自也可通过游离N官能团任选被各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基或酰基所取代；
b表示数字0、1或2；
R5和R8可相同或不同，并且
表示具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基、苄基、苯基或甲苯基；或
D代表具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基，该酰基任选被三氟甲基、三氯甲基或式-OR9基团所取代；
其中
R9表示氢或具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基
任选被苯基或萘基所取代；或
D代表式-(CT)d-NR10R11，-(CO)e-NR12-CO-NR13R14，-NR15-SO2R16，R17R18-N-SO2-，R19-S(O)f或-CO-R20基团，
其中
T表示氧或硫原子；
d和e可相同或不同，并且具有上述意义，并且可与其相同或不同；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17和R18具有上述各种情况中的R2、R3和R4的意义，并且可与其相同或不同；
f具有上述b的意义，并可与其相同或不同；
R16和R19可相同或不同，并且具有上述R5和R8的意义；
R20表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任选被卤素所取代；
E和L可相同或不同，并且
代表氢、羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、或
代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基；
R1代表叠氮基、羟基或式-OR21、O-SO2R22或-NR23R24的基团；
其中，
R21表示具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基，或羟基保护基；
R22表示具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基，苯基或甲苯基；
R23和R24可相同或不同，并且
表示具有3-6个碳原子的环烷基、氢、苯基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基、叔丁氧羰基、芴氧羰基或苄氧羰基、或表示具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被氰基或具有最多达4个碳原子的烷氧羰基所取代；或
R23和/或R24表示式-CT′-R25、P(O)(OR26)(OR27)或-SO2-R28的基团；
其中
T′具有上述T的意义，并且可与其相同或不相同；
R25表示具有3-6个碳原子的环烷基、三氟甲基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、苄氧基或氢，或
表示具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被具有最多达5个碳原子的直链或支链烷氧羰基、氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或
表示各自具有最多达5个碳原子的直链或支链烷硫基(thioalkyl)或酰基，或
表示式-NR29R30的基团，
其中
R29和R30可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有最多
达4个碳原子的直链或支链烷基，或
R26和R27可相同或不同，并且表示氢或具有最多达4个碳原子
的直链或支链烷基，
R28表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基。
本发明的噁唑烷酮类化合物的生理上可接受的盐可以是与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐例如为与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
可以提及的盐还有与常规碱形成的盐，例如，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或由氨或有机胺衍生的铵盐，所述有机胺例如有二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞酸基胺、1-麻黄胺(1-ephenamine)或甲基-哌啶。
与C1-C4烷基卤化物，特别是C1-C4烷基碘化物的反应产物也可以作为盐。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，它们表现为像与镜像(对映体)，或不表现为像与镜像(非对映体)。本发明涉及对映体或非对映体或其各种混合物。正象非对映体一样，外消旋体可以按已知的方法分离成立体异构的单一组分。
优选的通式(I)化合物为下述化合物及其盐和异构体：
其中
A代表氧或硫原子；
D代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或代表具有最多达3个碳
原子的直链或支链烷氧羰基；或
代表各自具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，
所述烷基或链烯基任选被下列基团取代：氰基、三氟甲基、氟、
氯、溴、羟基、吡啶基、苯基、羧基、甲酰氨基、具有最多达4
个碳原子的直链或支链烷氧羰基、萘基、环丙基、环戊基或环
己基和/或式-(CO)a-NR2R3、R4-N-SO2-R5、R6R7-N-SO2-、或
R8-S(O)b基团；
其中
a表示数字0或1；
R2、R3、R4、R6和R7可相同或不同，并且表示氢、具有最
多达3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基；或
R2和R3与氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、
哌嗪基或哌啶基环，所述环各自还可通过游离N官能团任选
被各自具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或酰基取
代；
b表示数字0、1或2；
R5和R8可相同或不同，并且
表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、苄基、苯基
或甲苯基；或
D代表具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基，该酰基任选被
三氟甲基、三氯甲基或式-OR9基团取代；
其中
R9表示氢或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被苯基或萘基取代；或
D代表式-(CT)d-NR10R11、-(CO)e-NR12-CO-NR13R14、
-NR15-SO2R16、R17R18-N-SO2-、R19-S(O)f或-CO-R20的基团；
其中
T表示氧或硫原子；d和e可相同或不同，且具有上述意义，并可与其相同或不同；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17和R18具有上述各种
情况中的R2、R3和R4的意义，且可与其相同或不同；f具有上述b的意义，且可与其相同或不同；R16和R19可相同或不同，且具有上述R5和R8的意义：R20表示苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被氟、氯或溴取代；E和L可相同或不同，且
代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基或三氟甲基；R1代表叠氮基、羟基或式-OR21、O-SO2R22或-NR23R24的基团，其中R21表示具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基或苄基；R22表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；R23和R24可相同或不同，且
表示环丙基、环戊基、环已基、氢、苯基或具有最多达5个
碳原子的直链或支链烷氧基，叔丁氧羰基或苄氧羰基，或，
表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选
被氰基或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧羰基取
代；或R23和/或R24表示-CT′-R25、P(O)(OR26)(OR27)或-SO2-R28基团；
其中
T′具有上述T的意义，且可与其相同或不同；
R25表示环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基或具有最多达5
个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、苄氧基或氢，或
表示具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任
选被下列基团所取代：具有最多达4个碳原子的直链或支链
烷氧羰基、氰基、氟、氯、溴或三氟甲基、或
表示各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷硫基或酰
基，或
表示式-NR29R30基团；
其中
R29和R30可相同或不同，且表示氢、苯基或具有最多达3个
碳原子的直链或支链烷基；
R26和R27可相同或不同，且表示氢或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基；
R28表示具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
特别优选的通式(I)化合物是下述化合物及其盐和异构体：
其中
A代表氧或硫原子；
D代表氢、环丙基、环戊基、环己基、烯丙基或具有最多达5个
碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下述基团取代：氰
基、羟基、三氟甲基、氟、氯、苯基、羧基、甲酰氨基、具有
最多达3个碳原子的直链或支链烷氧羰基、环丙基、环戊基或
环己基和/或式-(CO)a-NR2R3、R4-N-SO2-R5、R6R7N-SO2-或
R8-S(O)b基团；
其中
a表示数字0或1；
R2、R3、R4、R6和R7可相同或不同，且
表示氢或甲基；
b表示数字0、1或2；
R5和R8可相同或不同，且
表示具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基、苄基、苯
基或甲苯基；或
D代表式-(CT)d-NR10R11、-(CO)e-NR12-CO-NR13R14、
-NR15-SO2R16、R17R18N-SO2-、R19-S(O)f或-CO-R20基团；
其中T表示氧或硫原子；d和e可相同或不同，且
具有上述意义，并可与其相同或不同；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17和R8其有上述各种情
况中的R2、R3和R4的意义，且可与其相同或不同；f具有上述b的意义，且可与其相同或不同；R16和R19可相同或不同，且具有上述R5和R8的意义；R20表示苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被氟、氯或溴取代；E和L可相同或不同，且表示氢或氟；R1代表叠氮基、羟基或式-OR21、O-SO2R22或-NR23R24的基团；
其中
R21表示具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基；
R22表示甲基或甲苯基；
R23和R24可相同或不同，且
表示环丙基、氢、苯基或具有最多达4个碳原子的直链或支
链烷氧基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，或
表示具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任
选被氰基或甲氧羰基取代；或R23和/或R24表示式-CT′-R25基团；
其中
T′具有上述T的意义，且可与其相同或不同；R25表示环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基或具有最多达4
个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、苄氧基或氢、或表
示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任
选被下述基团取代：具有最多达3个碳原子的直链或支链
烷氧羰基、氰基、氟、氯、溴或三氟甲基；或表示各自具有最多达3个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或
表示式-NR29R30基团；
其中
R29和R30可相同或不同，且表示氢、苯基、甲基或乙基。
非常特别优选的通式(I)化合物是下述化合物：
其中
E和L代表氢且噁唑烷酮基团键合到1，2-二氢喹啉基环上的6或7位。
此外，还发现了用于制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]首先使通式(II)的N-氧化物
其中
E和L具有上述意义，和
R1具有上述意义，但优选代表式-NH-CO-NR31基团，
其中
R31表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基；
与Ac2O或p-TsCl/K2CO3在惰性溶剂中反应而将通式(II)的N-氧化物转化为通式(Ia)化合物：
其中
R1、E和L具有上述意义；和
A′代表氧；或
[B]在惰性溶剂中和在碱存在下，使通式(Ib)化合物与通式(III)的烷基化剂反应，其中E和L具有上述意义，且R31代表C1-C4酰基或烷氧羰基，
D′-X (III)
其中
D′具有上述意义，但不代表氢；和
X代表三氟甲磺酸酯或卤素；并且，如果必要可通过常规方法引入R1中所述的其他取代基，或
[C]首先使通式(IV)化合物与烷基锂与醚的混合物及式(V)的丁酸R-缩水甘油酯反应，而将通式(IV)化合物转化成通式(Ic)化合物：
其中A′、D′、E和L具有上述意义，
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，
使该通式(Ic)化合物与(C1-C4)-烷基或苯磺酰基氯类化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应，而将通式(Ic)化合物转化为相应的通(Id)化合物：
其中
A′、D′、E、L和R22具有上述意义，然后，使用叠氮化钠在惰性溶剂中制备通式(Ie)的叠氮化物：
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，
在进一步的步骤中，使上述通式(Ie)的叠氮化物与亚磷酸烷基酯或PPh3，优选(CH3O)3P在惰性溶剂中反应，并且与酸反应，而将上述通式(Ie)的叠氮化物转化为通式(If)的胺：
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，并且使通式(If)的胺与乙酐或通式(VI)的其他酰化剂在惰性溶剂中反应，
R32-CT′-R25 (VI)
其中
R25和T′具有上述意义，和
R32代表卤素，优选氯或基团-OCOR25，制得通式(Ig)化合物：
其中A′、D′、E、L、T′和R25具有上述意义，并且，如果A＝S，例如使用Lawesson′s试剂或P2S5在甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中使通式(Ig)化合物进行酰胺官能团的硫化作用。
本发明的方法变体可以通过举例方式由下列反应路线来说明：
依具体反应步骤而定的适宜溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。所述溶剂优选包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类例如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁基甲基醚，或酮类例如丙酮或丁酮，或酰胺类例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或烃类例如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯，或二甲亚砜、乙腈、乙酸乙酯、或卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用上述溶剂的混合物。
依具体反应步骤而定的适宜的碱是常规无机碱或有机碱。所述碱优选包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇化物例如甲酸钠或甲醇钾，或乙醇钠或乙醇钾，或有机胺类例如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶类或N-甲基哌啶，或氨化物例如氨基化钠或二异丙基氨基化锂，或N-甲硅烷基烷基氨基化锂例如N-(双)三苯基甲硅烷基氨基化锂或烷基锂例如正丁基锂。
按1mol通式(Ib)、(ID、(III)和(IV)化合物为准计，所用碱的量为1mol～10mol，优选1mol～3mol。
所有反应一般均在常压、高压或低压(例如0.5～5巴)下进行。一般地，所述反应在常压下进行。
用于烷基化反应的适宜溶剂为在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。所述溶剂优选包括醚类例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选的是乙腈、二甲亚砜和二甲基甲酰胺。
烷基化反应是在上述溶剂中、在0℃～+150℃的温度下，优选在室温至+100℃下，在常压下进行。
方法[B]中的第一步是在一种上述醚中，使用烷基锂化合物或N-甲硅烷基氨基化锂例如正丁基锂、二异丙基氨基化锂或双三甲基甲硅烷基氨基化锂，优选在四氢呋喃和双-三甲基甲硅烷基氨基化锂或正丁基锂中，在-100℃至+20℃的温度下，优选在-75℃至-40℃的温度下进行。
此外，用于具体步骤的溶剂是上述溶剂，优选二氯甲烷、二甲基甲酰胺和1，2-二甲氧基乙烷。
酰化反应一般在一种上述醚或卤代烃类，优选四氢呋喃或二氯甲烷中，在-30℃至50℃的温度下，优选-10℃至室温下进行。
通式(II)化合物是新的，并且可以制备如下：使通式(VII)化合物
其中
R1、E和L具有上述意义，在一种上述溶剂中，优选在二氯甲烷中与氧化剂例如间氯过苯甲酸、过氧化氢或过乙酸，优选与间氯过苯甲酸，在0℃至80℃，优选在0℃至40℃的温度下反应。
通式(VII)化合物可以按照类似于上述方法[C]的方法制备如下：使通式(VIII)化合物
其中
E和L具有上述意义，与式(IV)的环氧化物反应，并同样按照与上述化合物类似的方式，从游离羟基官能团出发，引入基团R1。
通式(III)、(V)、(VI)和(VIII)化合物本身是已知的，或可以按照常规方法制备。
通式(IV)化合物是新的，并且可以制备如下：在通式(IX)的已知的胺类化合物中
其中
E和L具有上述意义，首先用ClCO2CH2C6H5在四氢呋喃中在pH为10的条件下保护游离氨基官能团，并在另一步骤中，按照上述条件进行烷基化作用(D′≠H)。
游离氨基官能团的保护是在150～200℃的温度下，优选在180℃且在常压下进行的。
通式(Ia)-(Ig)化合物是新的，且可各自按上述方式制备。
最小抑制浓度(MIC)是在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上通过连续稀释法测定的。对于每种试验物质，制备许多琼脂平板，这些琼脂平板在每种情况下，在稀释两倍(twice the dilution)时，含有下降浓度的活性化合物。用多点接种器(Denley)接种琼脂平板。为进行接种，使用致病的有机体的过夜培养物，这些培养物事先稀释过，以使每个接种点含有大约104个菌落形成颗粒。接种过的琼脂平板在37℃下保温，大约20小时后读出微生物的生长。MIC(μg/ml)是指用肉眼不可能察觉到生长的最低活性化合物浓度。
MICs(μg/ml)
| 实施例编号 | Staph.133 | Staph.48N | Staph25701 | Staph.9TV | E.coliNeumann | Klebs.57USA | Psdm.Bonn |
| 3 | 2 | 2 | 2 | 1 | ＞64 | ＞64 | ＞64 |
| 4 | 4 | 8 | 4 | 2 | ＞64 | ＞64 | - |
| 5 | 16 | 16 | 16 | 8 | ＞64 | ＞64 | ＞64 |
| 7 | 8 | 8 | 8 | 2 | ＞32 | ＞32 | ＞32 |
| 12 | 8 | 8 | 8 | 4 | ＞64 | ＞64 | ＞64 |
为了迅速生长分枝杆菌，按照Swenson[参见J.M.Swenson，C.Thomberry，U.A.Silcox，Rapidly growing mycobacteria.Testing ofsusceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution.Antimicrobial Agent and Chemotherapy Vol.22，186-192(1982)]所述的肉汤微量稀释法进行MIC测定。与此不同的是，脑-心萃取物培养基用0.1％(体积)吐温80进行处理。
所用的分枝杆菌菌株取自DSM(German Collection ofMicroorganisms，Brunswick)。将其在37℃于潮湿小室中保温。
2～4天后，当无制剂的对照组由于生长的结果变得混浊时，读出MIC值。MIC被定义为完全抑制宏观可见生长的最小制剂浓度。
MICs：耻垢分枝杆菌
| 菌珠： | DSM 43061 | DSM 43465 |
| 接种物[/ml] | 2.20U+04 | 3.10U+04 |
| 实施例编号 | ||
| 3 | 2 | 8 |
| 4 | 4 | 8 |
| 6 | 8 | 4 |
| 异烟肼 | 4 | 1 |
| 链霉素 | 4 | 4 |
通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)化合物不仅具有低毒性，而且具有宽的抗菌谱，尤其是抵抗革兰氏阳性细菌和分枝杆菌、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)和用于迅速生长分枝杆菌的厌氧微生物。这些性质使得上述化合物可以用作为人和兽医学中的化学治疗活性化合物。
本发明化合物抗细菌和类细菌微生物例如类菌质体特别有效。因此，本发明化合物特别适于预防和化学治疗人和兽医学中由上述致病有机体所引起的局部和全身性感染。
本发明包括药物制剂，所述药物制剂除含有无毒、惰性的药学上适宜的赋形剂外，还含有一种或多种本发明化合物，或者所述药物制剂由一种或多种本发明活性化合物组成，本发明还包括制备这些制剂的方法。
活性化合物还可以任选以在一种或多种上述赋形剂中的微胶囊化的形式存在。
治疗活性化合物在上述药物制剂中应存在的浓度大约为全部混合物重量的0.1～99.5％，优选约0.5～95％。
上述药物制剂除含有本发明化合物外，也可进一步含有药物活性化合物。
一般地，已证明有利的是，在人和兽医学中，每24小时，每千克体重施用本发明活性化合物的总量大约为0.5～约500mg，优选5～100mg，如果必要，以几个单独剂量形式给药，以达到所需结果。一个单独剂量含有本发明活性化合物优选的量为约1至约80mg/kg体重，特别优选3～30mg/kg体重。
为了拓宽作用谱以及为了达到作用的增强，也可将本发明化合物与其他抗菌素结合。
实验部分之附录
缩写：
Z 苄氧羰基
Boc 叔丁氧羰基
DMF 二甲基甲酰胺
Ph 苯基
Me 甲基
THF 四氢呋喃
CDI 羰基二咪唑
DCE 二氯乙烷
起始化合物
实施例I
6-苄氧羰基氨基-喹啉
将13.0ml(76.28mmol)氯甲酸苄酯在30分钟时间内滴加到冷却至0℃的、10.0g(69.36mmol)6-氨基喹啉在160ml水和80ml THF中的搅拌着的溶液中，同时滴加4N NaOH溶液，以保持pH＝10。将该混合物在0℃下再搅拌2小时，真空蒸发THF，残余物用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，残余物在450g硅胶(甲苯∶乙酸乙酯1∶4)上进行色谱法纯化。得到11.60g(60％)晶状标题化合物。
熔点：122℃
Rf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯1∶4)
MS(EI)m/z＝278(M+)
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：δ＝5.22(s，2H，CH2O)；7.3-7.5(m，
6H，Ph，喹啉-H)；7.78(dd，J＝1.5，9Hz，1H，喹啉-H)；7.96(d，J＝9
Hz，1H，喹啉-H)；8.17(d，J＝1.5Hz，1H，喹啉H-5)；8.25(d，J＝9
Hz，1H，喹啉-H)；8.77(m，1H，喹啉H-2).
实施例II
(5R)-3-(喹啉-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
将3.28g(11.78mmol)6-苄氧羰基氨基-喹啉和1mg 1，10-菲咯啉水合物在30ml无水THF中的、冷却至-78℃的搅拌着的溶液用4.70ml(11.78mmol)2.5M正丁基锂的正己烷溶液缓缓地处理，直至该溶液变色为止。然后滴加1.67ml(11.78mmol)丁酸(R)-缩水甘油酯，并在16小时时间内，使反应混合物温热至室温。然后，在15分钟内，滴加30ml饱和NH4Cl水溶液。水相用60ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用50ml NaCl溶液洗涤两次，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，残余物用乙醚研制，用25ml乙醇重结晶，得到1.30g(45％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：165℃
Rf＝0.08(甲苯∶乙酸乙酯1∶4)
MS(DCI，NH3)m/z＝245(M+H)+
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝3.6-3.8(m，2H，CH2O)；4.00
(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.25(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺
式)；4.78(m，1H，H-5)；5.25(t，J＝6Hz，1H，OH)；7.52(dd，J＝4，9
Hz，1H，喹啉H-3)；7.92(d，J＝1.5Hz，1H喹啉H-5)；8.02(d，J＝10
Hz，1H，喹啉H-8)；8.3(m，2H，喹啉H-4.7)；8.82(m，1H，喹啉H-
2).
实施例III
(5R)-3-(5-喹啉-6-基)-5-甲磺酰氧基-甲基-噁唑烷-2-酮
将48.19g(197mmol)实施例II的化合物和33ml(236mmol)三乙胺在300ml无水二氯甲烷中的冷却至0℃的搅拌着的溶液用19.80ml(256mmol)甲磺酰氯缓慢处理。将该混合物在0～5℃下搅拌10分钟，再搅拌到700ml冰-水中。分离出有机相，用100ml饱和NaHCO3溶液和100ml冰-水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发掉溶剂，残余物用50ml乙醚搅拌，抽吸过滤，在高真空中干燥。得到46.0g(72％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：143℃
Rf＝0.14(甲苯∶乙酸乙酯1∶9)MS(DCI，NH3)m/z＝323(M+H)+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝3.27(s，3H，OSO2CH3)；4.00(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.36(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4顺式)；4.57(m，2H，CH2O)；5.10(m，1H，H-5)；7.53(dd，J＝4，9Hz，1H，喹啉H-3)；7.93(d，J＝1.5Hz，1H，喹啉H-5)；8.06(d，J＝10Hz，1H，喹啉H-8)；8.25(dd，J＝1.5，10Hz，1H，喹啉H-7)；8.36(d，J＝9Hz，1H，喹啉H-4)；8.84(m，1H喹啉H-2).实施例IV(5R)-3-(喹啉-6-基)-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮
将4.71g(14.60mmol)实施例III的化合物在16ml无水DMF中的搅拌着的溶液用1.14g(17.52mmol)叠氮化钠处理，并在70℃搅拌3小时。使该混合物冷却至室温，并搅拌到50ml冰-水中。过滤分离出所得沉淀，用20ml水洗涤3次，于空气中干燥。得到3.50g(89％)标题化合物，为苍色晶体。
熔点：92℃
Rf＝0.20(甲苯∶乙酸乙酯1∶9)
MS(DCI，NH3)m/z＝270(M+H)+
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝3.71(m，2H，CH2N3)；3.95(dd，
J＝6，8Hz，1H，H-4反式)；4.30(dd，J＝8，8Hz，1H，H-4顺式)；4.98
(m，1H，H-5)；7.52(dd，J＝9Hz，1H，喹啉H-3)；7.94(d，J＝1.5Hz，
1H，喹啉H-5)；8.06(d，J＝10Hz，1H，喹啉H-8)；8.25(dd，J＝1.5
Hz，10Hz，1H，喹啉H-7)；8.34(d，J＝9Hz，1H，喹啉H-4)；8.84(m，1H，喹啉H-2)。实施例V(5S)-3-(喹啉-6-基)-5-氨甲基-噁唑烷-2-酮二盐酸盐
将29.38g(109mmol)实施例IV的化合物在80ml 1，2-二甲氧基乙烷中的搅拌着的溶液温热到50℃。缓慢滴加25ml(130mmol)亚磷酸三甲酯(释放出气体)，加毕小时将该混合物在90℃搅拌2小时。然后滴加3.3ml 6N HCl，再将该混合物在100℃搅拌6.5小时。将其冷却至室温，分离出所得油状物。将该油状物溶于少量乙腈中，用50ml甲苯处理，真空浓缩，在高真空中用NaOH干燥。得到30.5g(99％)标题化合物。该硬泡沫状物用乙醇重结晶。
熔点：80℃(分解)
Rf＝0.37(乙腈∶水4∶1)
MS(FAB)m/z＝244(M+H)+
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝3.35(m，2H，CH2NH2)；4.08
(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4反式)；4.39(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4顺式)；
5.10(m，1H，H-5)；7.90(dd，J＝4，9Hz，1H，喹啉H-3)；8.17(d，
J＝1.5HZ，1H，喹啉H-5)；8.3-8.6(m，3H，喹啉H-8，7.5)；8.90(d，
J＝9HZ，1H，喹啉H-4)；9.10(m，1H，喹啉H-2).
实施例VI
(5S)-3-(喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将30.0g(108mmol)实施例V的化合物在240ml THF中的搅拌着的溶液用10g氢氧化钠在20ml水中的溶液处理，使得pH＝7.1。于0～5℃下向其中缓慢滴加在12ml THF中的11.6ml(120mmol)乙酐，同时加入5N NaOH水溶液，以保持pH＝9。将该混合物在0℃下搅拌1小时，真空蒸发溶剂。残余物用40ml水充分搅拌两次，分离出，并在高真空中用Sicapent干燥。得到19.16g(62％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：146℃
Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(FAB)m/z＝286(M+H)+
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.50(t，
J＝6.5Hz，2H，CH2N)；3.90(dd，J＝7，9HZ，1H，H-4反式)；4.28(dd，
J＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；4.80(m，1H，H-5)；7.52(dd，J＝4，9Hz，
1H，喹啉H-3)；7.88(d，J＝1.5Hz，1H，喹啉H-5)；8.05(d，J＝10
Hz，1H，喹啉H-8)；8.25(dd，J＝1.5，10Hz，喹啉H-7)；8.34(d，J＝9
Hz，1H，喹啉H-4)；8.82(m，1H，喹啉H-2).
实施例VII
(5R)-3-(喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮N-1-氧化物
将500mg(1.75mmol)实施例VI的化合物在5ml二氯甲烷中的搅拌着的溶液用832mg(3.85mmol)80％浓度的间氯过苯甲酸处理，并在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物搅拌到20ml饱和Na2CO3水溶液中。分离出水相，真空蒸发。加入25ml甲苯和1.5g硅胶，再蒸发混合物。残余物在50g硅胶上进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇4∶1)。合并含有产物的级分，用200ml乙醚处理。过滤分离所得沉淀，于高真空中干燥。得到453mg(86％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：191℃(分解)
Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(FAB)m/z＝302(M+H)+
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.50(m，
2H，CH2N)；3.91(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4反式)；4.28(dd，J＝10，
10Hz，1H，H-4顺式)；4.82(m，1H，H-5)；7.3-7.5(m，2H)；7.9(m，
1H)；8.0(s，1H，喹啉H-5)；8.3(m，1H)；8.50(m，1H，喹啉H-2).
制备实施例
实施例1
(5S)-3-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
方法A
将2.73g(9.10mmol)实施例VII的N-氧化物和2.59g(13.59mmol)对甲苯磺酰氯在35ml氯仿中的悬浮液用27.20ml(27.20mmol)10％浓度的碳酸钾水溶液处理，并在室温下彻底搅拌4小时。然后，将反应混合物蒸发至干，在100g硅胶上进行色谱法纯化(乙腈∶水95∶5)，收集含有产物的级分，真空蒸发溶剂，得到的产物在高真空中干燥。得到2.34g(理论值的86％)标题化合物，为浅米色晶体。
熔点：自207℃(分解)
Rf＝0.40(乙腈∶水9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝302(M+H)+，319(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，CH3CO)；3.42(t，
J＝6.5Hz，2H，CH2N)；3.78(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4反式)；4.15(dd，
J＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；4.75(m，1H，H-5)；6.52(d，J＝10Hz，
1H，H-3′)；7.32(d，J＝10Hz，1H，H-4′)；7.73(d，J＝2HZ，1H，H-5′)；
7.80(dd，J＝2，10Hz，1H，H-7′)；7.91(d，J＝10Hz，1H，H-8′)；8.27
(m，1H，CONH)；11.73(bs，1H，NH).
方法B
将652mg(1.90mmol)实施例2的化合物在20ml无水甲醇中的搅拌着的悬浮液用66mg(0.20mmol)碳酸铯处理，并在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物用30ml乙醚搅拌。过滤分离出沉淀。用25ml水和5ml乙醚洗涤，在高真空下干燥。得到358mg(57％)标题化合物，为苍色晶体。
熔点：232-233℃
其他物理数据与按方法A制得的化合物相同。
实施例2
(5S)-5-[(双乙酰基)氨基甲基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-噁唑烷-2-酮
将5.45g(10.53mmol)实施例VII的无水N-氧化物在50ml乙酐中的搅拌着的悬浮液加热回流24小时，得到澄清溶液。使该混合物冷却，在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物用30ml甲苯处理，再浓缩至干。重复该方法两次以上，然后，在10g硅胶上过滤纯化粗产品(二氰甲烷∶甲醇95∶5)，并在100g硅酸上进行色谱法纯化(乙腈∶水98∶2)。得到1.84g(58％)标题化合物。
熔点：135-137℃
Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇9∶1)/0.48(乙腈∶水95∶5)
MS(DCI，NH3)m/z＝344(M+H)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.38(s，6H，CH3CO)；3.84(dd，
J＝7，9Hz，1H-H-4反式)；4.10(m，2H，CH2N)；4.20(dd，J＝9，10Hz，
1H，H-4顺式)；4.82(m，1H，H-5)；6.52(d，J＝10Hz，1H，H-3′)；7.33
(d，J＝10 Hz，1H，H-4′)；7.78(m，2H；H-5′，H-7′)；7.92(d，J＝10Hz，
1H，H-8′)；11.78(bs，1H，NH).
IR(KBr)：υ＝3449，1735，1701，1654，1560，1507.1437cm-1.实施例3(5S)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将100mg(0.33mmol)实施例1的化合物和1.36mg(0.99mmol)碳酸钾在4ml无水DMF中的悬浮液用67μl(1.73mmol)碘代甲烷处理，并在70℃搅拌1小时。然后，将反应混合物浓缩至干，残余物用20ml水和10ml二氯甲烷的混合物处理，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取几次。合并的萃取液用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在10g硅胶上进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。得到60mg(59％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：252℃
Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝316(M+H)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，CH3CO)；3.44(m，
2H CH2N)；3.60(s，3H，NCH3)；3.81(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4反式)；
4.17(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；4.78(m，1H，H-5)；6.65(d，J＝
10Hz，1H，H-3′)；7.59(d，J＝10Hz，1H，H-4′)；7.80(d，J＝1.5Hz，
1H，H-5′)；7.92(m，2H，H-7′，H-8′)；8.28(t，J＝6Hz，1H，CONH).
IR(KBr)：υ＝3291，1740，1664，1560，1449，1231，1116，812，
536cm-1
按照实施例3所述方法，通过用适宜的烷基碘化合物烷基化实施例1的化合物，得到表1中所列的产物：
表1：
| 实施例编号 | D | 产率(理论值的％) | M.P.(℃) | Rf(CH2Cl2∶MeOH)(比率) | MS(DCI，NH3)，m/z(M+H)+ |
| 4 | CH2CH3 | 45 | 196 | 0.39，(9∶1) | 330 |
| 5 | CH(CH3)2 | 21 | 189 | 0.25，(95∶5) | 344 |
| 6 | CH2CNa) | 32 | 185 | 0.13，(9∶1) | 341 |
| 7 | CH2CH2OH | 51 | 174 | 0.57，(85∶15) | 346 |
| 8 | CH2Phb) | 26 | 129 | 0.28，(9∶1) | 392 |
a)使用ClCH2CN b)使用BrCH2Ph
实施例9
(5S)-3-(1-[乙酰氨基-2-基]-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将10mg(0.03mmol)实施例5的氰基化合物在0.2ml丙酮中的溶液用60μl(0.06mmol)1M碳酸钾水溶液、并用40μl(0.18mmol)30％H2O2处理，并在室温下搅拌2小时，然后，反应混合物用1ml甲苯处理，真空蒸发至干，残余物在1g硅胶上进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。得到7.2mg(66％)标题化合物，为无色晶体。
Rf＝0.11(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝359(M+H)+，376(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；3.45(m，
2H CH2N)；3.79(dd，J＝6，9Hz，1H，H-4反式)；4.18(dd，J＝9，10
Hz，1H，H-4顺式)；4.77(m，1H，H-5)；4.88(s，2H，NCH2CON)；6.65
(d，J＝10Hz，1H，H-3′)；7.27(bs，1H，CONH2)；7.32(d，J＝10Hz，
1H，H-4′)；7.70(bs，1H，CONH2)；7.85(m，2H，H-5′，H-7′)；7.96(d，J
＝10Hz，1H，H-8′)；8.28(t，J＝6.5Hz，1H，CONHCH2).
实施例10
(5S)-3-(1-羟甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将100mg(0.33mmol)实施例1的化合物在3.3ml(3.3mmol)30％浓度的福尔马林水溶液中的搅拌着的悬浮液加热回流2小时。然后，真空蒸发至干，残余物用10ml甲苯处理，再进行蒸发。残余固体用5ml乙醚研制，吸滤出，并在高真空中干燥。得到104mg(95％)标题化合物，为苍色粉末。
实施例11
(5S)-3-(1-N，N-[二甲氨基-甲基]-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将500mg(0.48mmol)实施例1的化合物溶于5ml热乙醇中，用0.36ml 30％浓度的福尔马林水溶液和46μl(0.53mmol)51％浓度的二甲胺水溶液处理，并加热回流8小时。按照实施例9所述方法进行处理。得到139mg(81％)标题化合物，为固体。
实施例12
(5S)-3-(1-甲磺酰基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将100mg(0.33mmol)实施例1的化合物和0.56ml(3.96mmol)三乙胺在10ml无水二氯甲烷中的、冷却至0℃的搅拌着的溶液用0.27ml(3.44mmol)甲磺酰氯缓慢处理。将该混合物在20℃搅拌4小时，并搅拌到5ml冰-水中。分离出有机相，用5ml饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在5g硅胶上进行色谱法纯化(三氯甲烷∶甲醇95∶5)。得到224mg(20％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：171-173℃
Rf＝0.72(乙腈∶水95∶5)
MS(FAB)m/z＝380(M+H)+，402(M+Na)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.84(s，3H，COCH3)；3.48(t，
J＝6Hz，2H CH2N)；3.79(s，3H，CH3SO2)；3.90(dd，J＝7，9Hz，1H，
H-4反式)；4.27(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4顺式)；4.80(m，1H，H-5)；
7.42(d，J＝10Hz，1H，H-3′)；8.03(m，2H，H-4′，H-5′)；8.30(m，7H，
H-7′，CONH)；8.59(d，J＝10Hz，1H，H-8′).
IR(KBr)：υ＝3338，1734，1654，1600，1549，1517，1364，1170，1140，986，813，528cm-1
实施例13
(5S)-3-(1-[3-氯苯甲酰基]-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将175mg(1.00mmol)3-氯苯甲酰氯缓慢加入到150mg(0.50mmol)实施例1的化合物和0.21ml(1.50mmol)三乙胺在5ml无水DMF中的、冷却至0℃的搅拌着的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌2小时，用20ml水和50ml二氯甲烷稀释，分离出有机相，水相用5ml二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取物用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，在15g硅胶上对粗产物进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)，残余物用乙醚研制，得到95mg(43％)标题化合物，为晶体。
熔点：172-174℃
Rf＝0.47(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(DCI，NH3)：m/z＝440(M+H)+
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：δ＝1.86(s，3H，COCH3)；3.50(t，
J＝6Hz，2H CH2N)；3.92(dd，J＝7，9Hz，1H，H-4反式)；4.30(dd，J
＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；4.82(m，1H，H-5)；7.56(d，J＝10Hz，1H，
H-3′)；7.65-8.35(m，8H，H-芳香的.，CONH)；8.58(d，J＝9Hz，1H，
H-8′)；
IR(KBr)：υ＝3284，1740，1654，1560，1517，1424，1258，1216，888，
740cm-1。
实施例14
(5S)-5-(N-乙酰基，N-(2-氰基乙基)氨基甲基-3-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-噁唑烷-2-酮
将100mg(0.33mmol)实施例1的化合物分批加入到16mg(0.40mmol)氢化钠(60％的油液)在2ml无水DMF中的、冷却至0℃的、搅拌着的悬浮液中，搅拌该混合物，直到停止释放氢气。在5分钟时间内，向所得澄清溶液中滴加65μl(0.99mmol)丙烯腈。撤去冷却浴，15分钟后，加入1ml 1N柠檬酸使反应中止。将反应混合物倾入到10ml二氯甲烷和5ml水的混合物中，并彻底搅拌。分离出有机相，水相用5ml二氯甲烷萃取几次，合并的萃取液用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物用5g硅胶进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。得到30mg(26％)标题化合物，为无色晶体。
熔点：124-125℃
Rf＝0.17(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(FAB)m/z＝355(M+H)+
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)：δ＝2.08，2.12(s，3H，COCH3)；
2.70-2.90(m，2H，CH2CN)；3.5-3.9(m，5H，CH2N，H-4反式)；4.15
(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；4.90(m，1H，H-5)；6.52(d，J＝10
Hz，1H，H-3′)；7.31(d，J＝10 Hz，1H，H-4′)；7.80(m，2H，H-5′，H-7′)；
7.91(dd，J＝2，10Hz，1H，H-8′)；11.90(bs，1H，NH).
表2中所述的迈克尔加合物是按照类似于实施例14的方法制备的。
表2：
| 实施例编号 | R33 | 产率(理论值的％) | Rf/洗脱剂(比率) | MS(FAB)，m/z(M+H)+ |
| 15 | COOCH3 | 18 | 0.14，I(9∶1) | 388 |
实施例16
(5S)-3-(1-[N，N′-二甲基-脲基-羰基]-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将100mg(0.33mmo1)实施例1的化合物在1.8ml DMF中的悬浮液用0.58ml(10.0mmol)异氰酸甲酯和0.69ml(5.0mmol)三乙胺处理，并在50℃搅拌100小时。然后将反应混合物冷却，真空除去挥发性组分。残余物在25g硅胶上进行色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。收集含有产物的级分，真空蒸发溶剂。将残余物溶于0.2ml二氯甲烷∶甲醇95∶5中。通过缓慢加入2ml乙醚和2ml戊烷来沉淀之。得到22mg(19％)标题化合物，为苍色晶体。
熔点：自112℃(分解)
Rf＝0.14(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(FAB)m/z＝416(M+H)+，438(M+Na)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝1.85(s，3H，COCH3)；2.85(m，
3H，CH3N)；2.96(s，3H，CH3N)；3.44(t，J＝5Hz，2H，CH2N)；3.81
(dd，J＝6，9Hz，1H，H-4反式)；4.19(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4顺式)；
4.78(m，1H，H-5)；5.73(bs，1H，CONHCH3)；6.72(d，J＝10Hz，1H，
H-3′)；7.30(d，J＝10 Hz，H-4′)；7.90(m，2H，H-5′，H-7′)；8.12(d，
J＝10Hz，1H，H-8′)；8.28(t，J＝6Hz，1H，CONHCH2).
实施例17
(5S)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-5-硫代乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将125mg(0.40mmol)实施例3的化合物和162mg(0.40mmol)Lawesson′s试剂在5ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的搅拌着的溶液在100℃加热2小时。然后，冷却反应混合物，加入20g硅胶，真空蒸发溶剂。将残余物加到柱中，在200g硅胶上进行色谱法纯化(乙酸乙酯)。得到22mg(17％)标题化合物，为苍色晶体。
熔点：158-160℃
Rf＝0.46(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝332(M+H)+
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.45(s，3H，CH3CS)；3.61(s，
3H，NCH3)；3.8-4.0(m，3H，CH2N，H-4反式)；4.22(dd，J＝9，10Hz，
1H，H-4顺式)；5.00(m，1H，H-5)；6.65(d，J＝10Hz，1H，H-3)；7.58
(d，J＝10Hz，1H，H-4′)；7.82(d，J＝1.5Hz，1H，H-5′)；7.9(m，2H，
H-7′，H-8′)；10.41(bt，1H，CONH).
Claims (11)
1.通式(I)的噁唑烷酮化合物及其盐和异构体：
其中
A代表氧或硫原子，
D代表氢或具有3-6个碳原子的环烷基，或代表具有最多达4个
碳原子的直链或支链烷氧羰基，或
代表各自具有最多达9个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，所述烷基或链烯基任选被下列基团取代：氰基、三氟甲基、卤素、羟基、吡啶基、苯基、羧基、甲酰氨基、具有最多达5个碳原子的直链或支链烷氧羰基、萘基、具有3-6个碳原子的环烷基，和/或下式基团：-(CO)a-NR2R3，
R6R7-N-SO2-或R8-S(O)b，
其中
a代表数字0或1；
R2、R3、R4、R6和R7可相同或不同，并且表示氢、具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基或苯基；或
R2和R3与氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，所述环各自也可通过游离N官能团任选被各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基或酰基所取代；
b表示数字0、1或2；
R5和R8可相同或不同，并且
表示具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基、苄基、苯基或甲苯基；或
D代表具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基，该酰基任选被三氟甲基、三氯甲基或式-OR9基团所取代；
其中
R9表示氢或具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基
任选被苯基或萘基所取代；或
D代表式-(CT)d-NR10R11，-(CO)e-NR12-CO-NR13R14，-NR15-SO2R16，R17R18-N-SO2-，R19-S(O)f或-CO-R20基团，
其中
T表示氧或硫原子；
d和e可相同或不同，并且具有上述意义，并且可与其相同或不同；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17和R18具有上述各种情况中的R2、R3和R4的意义，并且可与其相同或不同；
f具有上述b的意义，并可与其相同或不同；
R16和R19可相同或不同，并且具有上述R5和R8的意义；
R20表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任选被卤素所取代；
E和L可相同或不同，并且
代表氢、羧基、卤素、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、或
代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基；
R1代表叠氮基、羟基或式-OR21、O-SO2R22或-NR23R24的基团；
其中，
R21表示具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基，或羟基保护基；
R22表示具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基，苯基或甲苯基(toluyl)；
R23和R24可相同或不同，并且
表示具有3-6个碳原子的环烷基、氢、苯基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基、叔丁氧羰基、芴氧羰基或苄氧羰基、或表示具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被氰基或具有最多达4个碳原子的烷氧羰基所取代；或
R23和/或R24表示式-CT′-R25、P(O)(OR26)(OR27)或-SO2-R28的基团；
其中
T′具有上述T的意义，并且可与其相同或不相同；
R25表示具有3-6个碳原子的环烷基、三氟甲基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、苄氧基或氢，或
表示具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被具有最多达5个碳原子的直链或支链烷氧羰基、氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或
表示各自具有最多达5个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或
表示式-NR29R30的基团，
其中
R29和R30可相同或不同，并且表示氢、苯基或具有最多
达4个碳原子的直链或支链烷基，或
R26和R27可相同或不同，并且表示氢或具有最多达4个碳原子
的直链或支链烷基，
R28表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基。
2.权利要求1所述的通式(I)化合物及其盐和异构体，
其中
A代表氧或硫原子；
D代表氢、环丙基、环戊基或环己基，或代表具有最多达3个碳
原子的直链或支链烷氧羰基；或
代表各自具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，
所述烷基或链烯基任选被下列基团取代：氰基、三氟甲基、氟、
氯、溴、羟基、吡啶基、苯基、羧基、甲酰氨基、具有最多达4
个碳原子的直链或支链烷氧羰基、萘基、环丙基、环戊基或环
己基和/或式-(CO)a-NR2R3、R4-N-SO2-R5、R6R7-N-SO2-、或
R8-S(O)b基团；
其中
a表示数字0或1；
R2、R3、R4、R6和R7可相同或不同，并且表示氢、具有最
多达3个碳原子的直链或支链烷基，或苯基；或
R2和R3与氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、
哌嗪基或哌啶基环，所述环各自还可通过游离N官能团任选
被各自具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或酰基取
代；
b表示数字0、1或2；
R5和R8可相同或不同，并且
表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、苄基、苯基
或甲苯基；或
D代表具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基，该酰基任选被
三氟甲基、三氯甲基或式-OR9基团取代；
其中
R9表示氢或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被苯基或萘基取代；或
D代表式-(CT)d-NR10R11、-(CO)e-NR12-CO-NR13R14、
-NR15-SO2R16、R17R18-N-SO2-、R19-S(O)f或-CO-R20的基团；
其中
T表示氧或硫原子；
d和e可相同或不同，且具有上述意义，并可与其相同或不同；R11、R11、R12、R13、R14、R15、R17和R18具有上述各种
情况中的R2、R3和R4的意义，且可与其相同或不同；f具有上述b的意义，且可与其相同或不同；R16和R19可相同或不同，且具有上述R5和R8的意义：R20表示苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被氟、氯或溴取代；E和L可相同或不同，且代表氢、氟、氯、溴、氰基、甲基或三氟甲基；R1代表叠氮基、羟基或式-OR21、O-SO2R22或-NR23R24的基团，其中R21表示具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基或苄基；R22表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；R23和R24可相同或不同，且
表示环丙基、环戊基、环已基、氢、苯基或具有最多达5个
碳原子的直链或支链烷氧基，叔丁氧羰基或苄氧羰基，或，
表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选
被氰基或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧羰基取
代；或R23和/或R24表示-CT′-R25、P(O)(OR26)(OR27)或-SO2-R28基团；
其中
T′具有上述T的意义，且可与其相同或不同；
R25表示环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基或具有最多达5
个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、苄氧基或氢，或
表示具有最多达5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任
选被下列基团所取代：具有最多达4个碳原子的直链或支链
烷氧羰基、氰基、氟、氯、溴或三氟甲基、或
表示各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷硫基或酰
基，或
表示式-NR29R30基团；
其中
R29和R30可相同或不同，且表示氢、苯基或具有最多达3个
碳原子的直链或支链烷基；
R26和R27可相同或不同，且表示氢或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基；
R28表示具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
3.权利要求1所述的通式(I)化合物及其盐和异构体，
其中
A代表氧或硫原子；
D代表氢、环丙基、环戊基、环己基、烯丙基或具有最多达5个
碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下述基团取代：氰
基、羟基、三氟甲基、氟、氯、苯基、羧基、甲酰氨基、具有
最多达3个碳原子的直链或支链烷氧羰基、环丙基、环戊基或
环己基和/或式-(CO)a-NR2R3、R4-N-SO2-R5、R6R7N-SO2-或
R8-S(O)b基团；
其中
a表示数字0或1；
R2、R3、R4、R6和R7可相同或不同，且
表示氢或甲基；
b表示数字0、1或2；
R5和R8可相同或不同，且
表示具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基、苄基、苯
基或甲苯基；或
D代表式-(CT)d-NR10R11、-(CO)e-NR12-CO-NR13R14、
-NR15-SO2R16、R17R18N-SO2-、R19-S(O)f或-CO-R20基团；
其中
T表示氧或硫原子；d和e可相同或不同，且
具有上述意义，并可与其相同或不同；R10、R11、R12、R13、R14、R15、R17和R8其有上述各种情
况中的R2、R3和R4的意义，且可与其相同或不同；f具有上述b的意义，且可与其相同或不同；R16和R19可相同或不同，且具有上述R5和R8的意义；R20表示苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被氟、氯或溴取代；E和L可相同或不同，且表示氢或氟；R1代表叠氮基、羟基或式-OR21、O-SO2R22或-NR23R24的基团；其中R21表示具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基；R22表示甲基或甲苯基；R23和R24可相同或不同，且
表示环丙基、氢、苯基或具有最多达4个碳原子的直链或支
链烷氧基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，或
表示具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任
选被氰基或甲氧羰基取代；或R23和/或R24表示式-CT′-R25基团；
其中
T′具有上述T的意义，且可与其相同或不同；R25表示环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基、苯基、苄氧基或氢、或表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下述基团取代：具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧羰基、氰基、氟、氯、溴或三氟甲基；或表示各自具有最多达3个碳原子的直链或支链烷硫基或酰基，或表示式-NR29R30基团；
其中
R29和R30可相同或不同，且表示氢、苯基、甲基或乙基。
4.权利要求1所述的通式(I)化合物，
其中
E和L代表氢且噁唑烷酮基团键合到1，2-二氢喹啉基环上的6或7位。
5.制备权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]首先使通式(II)的N-氧化物
其中
E和L具有权利要求1所述意义，和
R1具有权利要求1所述意义，但优选代表式-NH-CO-NR31基团，
其中
R31表示具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基；
与Ac2O或p-TsCl/K2CO3在惰性溶剂中反应而将通式(II)的N-氧化物转化为通式(Ia)化合物：
其中
R1、E和L具有上述意义；和
A′代表氧；或
[B]在惰性溶剂中和在碱存在下，使通式(Ib)化合物与通式(III)的烷基化剂反应，其中E和L具有上述意义，且R31代表C1-C4酰基或烷氧羰基，
D′-X (III)其中
D′具有权利要求1所述的D的意义，但不代表氢；和
X代表三氟甲磺酸酯或卤素；并且，如果必要可通过常规方法引入R1中所述的其他取代基，或
[C]首先使通式(IV)化合物与烷基锂与醚的混合物及式(V)的丁酸R-缩水甘油酯反应，而将通式(IV)化合物转化成通式(Ic)化合物：其中A′、D′、E和L具有上述意义，
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，
使该通式(Ic)化合物与(C1-C4)-烷基或苯磺酰基氯类化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应，而将通式(Ic)化合物转化为相应的通(Id)化合物：
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，和
R22具有权利要求1中所述意义，然后，使用叠氮化钠在惰性溶剂中制备通式(Ie)的叠氮化物：
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，
在进一步的步骤中，使上述通式(Ie)的叠氮化物与亚磷酸烷基酯或PPh3，在惰性溶剂中反应，并且与酸反应，而将上述通式(Ie)的叠氮化物转化为通式(If)的胺：
其中
A′、D′、E和L具有上述意义，并且使通式(If)的胺与乙酐或通式(VI)的其他酰化剂在惰性溶剂中反应，
R32-CT′-R25 (VI)
其中
R25具有权利要求1中所述意义，和
T′具有权利要求1中所述的T的意义，和
R32代表卤素或基团-OCOR25，制得通式(Ig)化合物：
其中A′、D′、E、L、T′和R25具有上述意义，
并且，如果A＝S，例如使用Lawesson′s试剂或P2S5在甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中使通式(Ig)化合物进行酰胺官能团的硫化作用。
6.通式(II)化合物
其中R1、E和L具有权利要求1所述意义。
7.通式(IV)化合物：
其中A′代表氧，D′具有权利要求1中所述的D的意义，但不代表氢，和E和L具有权利要求1中所述意义。
8.通式(VII)化合物：其中R1、E和L具有权利要求1中所述意义。
9.用于防治疾病的权利要求1-4之一所述的化合物。
10.权利要求1-4之一所述化合物用于制备药物的用途。
11.药物，该药物包含权利要求1-4之一所述的化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 97102291 CN1163892A (zh) | 1996-01-16 | 1997-01-16 | 2-氧代-和2-硫代-1，2-二氢喹啉基-噁唑烷酮类化合物 |
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Publications (1)
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Family Applications (1)
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102015698A (zh) * | 2008-02-22 | 2011-04-13 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 噁唑啶酮衍生物 |
| CN101611038B (zh) * | 2006-12-15 | 2012-06-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-喹啉酮和2-喹喔啉酮-衍生物及其作为抗菌剂的应用 |
-
1997
- 1997-01-16 CN CN 97102291 patent/CN1163892A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101611038B (zh) * | 2006-12-15 | 2012-06-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-喹啉酮和2-喹喔啉酮-衍生物及其作为抗菌剂的应用 |
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