CN1668308A - 作为抗菌剂的噁唑烷酮衍生物 - Google Patents

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CN1668308A CNA02829548XA CN02829548A CN1668308A CN 1668308 A CN1668308 A CN 1668308A CN A02829548X A CNA02829548X A CN A02829548XA CN 02829548 A CN02829548 A CN 02829548A CN 1668308 A CN1668308 A CN 1668308A
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Abstract

本发明涉及一些取代的苯基噁唑烷酮及其合成方法。本发明还涉及含有本发明作为抗菌剂的化合物的药物组合物。该化合物可用作抗菌剂，有效抵抗许多人和兽医学病原体，包括革兰氏阳性需氧细菌，如多抗性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，厌氧生物，例如类菌体和梭菌，以及抗酸性生物，例如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和分枝杆菌。

Description

作为抗菌剂的噁唑烷酮衍生物
发明领域
本发明涉及一些取代的苯基噁唑烷酮及其合成方法。本发明还涉及含有本发明作为抗菌剂的化合物的药物组合物。该化合物可用作抗菌剂，有效抵抗许多人和兽医学病原体，包括革兰氏阳性需氧细菌，如多抗性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，厌氧生物，例如类菌体和梭菌，以及抗酸性生物，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和分枝杆菌。
发明背景
革兰氏阳性细菌的抗菌抗性日益增加已经成为一个难对付的处理问题。肠球菌虽然并非传统的有毒病原体，现在已经显示当与万古霉素抗性有关时，引起约40％的死亡率。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是是术后伤口的传统病原体，现在已经由于产生青霉素酶对青霉素具有抗性。虽然开发了各种青霉素酶稳定的β-内酰胺克服了该抗性，但由于病原体通过合成一种与修饰过的目标青霉素结合的蛋白质-2’对此反应，从而导致对β-内酰胺抗生素的亲和力下降，产生称作甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌现象(MRSA)。直到最近，这些菌株还是对万古霉素敏感的。虽然有很多的缺点，万古霉素仍成为治疗MRSA感染的所选药物。肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是导致肺炎、窦炎和脑膜炎的主要病原体。直到最近，它仍然对青霉素是高度敏感的。然而，已经在全球范围内报道了对青霉素具有不同的易感性的PBP2’菌株。
噁唑烷酮是一类新的合成抗菌剂，能够通过抑制极早阶段的蛋白质合成而杀死革兰氏阳性病原体。噁唑烷酮抑制与30S和50S核糖体有关的核糖体初始复合体的形成，从而防止初始复合物的形成。由于其新颖的作用机制，这些化合物对于其他临床上有用的抗生素具有抗性的病原体具有活性。
WO02/06278申请公开了作为抗菌剂的苯基噁唑烷酮衍生物。
WO93/23384申请公开了含有取代的二嗪部分的苯基噁唑烷酮及其作为抗菌剂的用途。
WO93/09103申请公开了用作抗菌剂的取代的芳基—和杂芳基—苯基—噁唑烷酮。
WO90/02744申请公开了用作抗菌剂的5-吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。
欧洲专利公报352,781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
欧洲专利申请312,000公开了苯基甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
美国专利号5,254,577公开了与苯基噁唑烷酮连接的氮杂芳环。
美国专利号5,547,950和5,700,799还公开了苯基哌嗪基噁唑烷酮。
J.Med.Chem.1998；41：3727-3735描述了与哌嗪基噁唑烷酮核心直接连接的吡啶、二氮烯、三氮烯、杂芳环。
WO98/01446描述了与哌嗪基噁唑烷基核心连接的含有2或3个环上氮原子的六元杂芳环。
WO98/01447公开了与哌嗪基噁唑烷基核心连接的(可任选取代的)吡啶环。
美国专利号5,719,154描述了与哌嗪基噁唑烷基核心直接连接的取代或未取代的2-嘧啶基、4-嘧啶基或3-哒嗪基环。
WO00/32599公开了作为抗菌剂的苯基噁唑烷基。
美国专利号5,736,545公开了吡咯基(azolyl)哌嗪基苯基唑烷酮，它含有作为5元杂环基的吡咯环，其中哌嗪氮原子总是与5元杂环的碳氮双键的碳原子连接。杂环含有一个以上的杂原子。5元杂环(吡咯基环)具有通式：
Figure A0282954800221
其中A，B和C分别是氧(O)、氮(N)、硫(S)或碳(C)。
公开了各种苯基噁唑烷酮的其他文献包括美国专利号4,801,600和4,921,869；Gregory W.A.等，J.Med.Chem.，1989；32：1673-81；Gregory，W.A.等，J.Med.Chem.，1990；33：2569-78；Wang，C.等，Tetrahedron，1989，45：1323-26；Brittelli等，J.Med.Chem.，1992；35：1156；Annual reports inMedicinal Chemistry，35卷，pp.135-144；Bio-organic and Medicinal ChemistryLetters，1999；9：2679-84；Antibacterial & Antifungal Drug Discovery &Development Summit，Strategic Research Institute，June 28-29，2001，Amsterdam，The Netherlands；Posters No.1822，1823，1824，1825，1826，1827，1828，1829，1830，1831，1832，1833和1834，40th Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy，Sept 17-20，(2000)，Toronto，Canada；和Posters No.1023，1040，1041，1043，1044，1045，1046，1047，1048，1049，1050，1051，4lst Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy，Sept 22-25，(2001)，Chicago，USA。
发明内容
本发明的目的是合成、鉴定和说明对多种抗性革兰氏阳性病原体，例如MRSA、VRE和PRSP具有良好活性的噁唑烷酮分子。这些分子中的一些对MDR-TB和MAI菌株具有活性，而其它对于重要的厌氧细菌具有显著活性。
本发明的化合物均具有上述出版物公开的化合物中取代的苯基噁唑烷酮环结构，但主题化合物都具有与苯基噁唑烷酮连接的二嗪部分，它进一步被杂环、芳基、取代的芳基、杂芳环取代，因此化合物是独特的，并具有优良的抗菌活性。
本发明的另一个目的是提供制备新颖苯基噁唑烷酮衍生物的方法以提供细菌感染的安全和有效治疗方法。这些衍生物与现有的对多抗性革兰氏阳性病原体，例如MRSA、VRE和PRSP的化合物相比，对MDR-TB和MAI菌株显示明显大得多的抗菌活性。
为了实现上述目的，根据本文包括和大致说明的本发明的目的，提供了制备式I代表的新颖苯基噁唑烷酮衍生物的合成方法：
Figure A0282954800231
                            式I
其中：
T是5元(未)取代杂环，仅有一个选自氧、氮和硫的杂原子；与环C结合的芳基、取代的芳基。优选T形式选自芳基和5元杂芳基，其可进一步被R代表的基团取代，其中R选自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基，其中R4和R5分别选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H，任选取代的C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H，C1-6烷基，F，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是0-3的整数；
X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Y和Z分别选自H、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥连基团；
U和V分别选自H、可任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-2烷基，优选U和V是氢或氟；
R1选自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；R3，R4分别选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基。
式I的优选化合物具有作为乙酰胺、硫代乙酰胺或卤代乙酰胺的R1，在该系列中最优选的化合物是作为纯光学对映体制备的，该对映体根据噁唑烷酮的C5处的顺序规则(Cahn-Ingold-Prelog表示法)具有(S)-构型。该系列化合物的(S)-对映体是优选的，因为其抗菌活性比相应的外消旋化合物大两倍。结构式I的单个异构体和混合物也被本发明所覆盖。
式II代表了式I更优选的化合物，其含有作为呋喃基、噻吩和吡咯环系统的D环，并进一步被取代基G、J和L取代。
Figure A0282954800251
                            式II
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；优选R1是式-NH(C=O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3或CHClCH3；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；优选U和V是氢和F；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Q1选自O、S、NR11，其中R11如上定义；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、CHO、COR5、COOR5、CH(OAc)2、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
在式II代表的更优选的化合物中，环C可以是6-8元环，较大的环在各氮原子之间具有两个或三个碳原子，例如：
环C可以桥连形成双环系统，如下所示：
Figure A0282954800262
当环C在Y和Z位被烷基、环烷基、氟、羧酸和相应的酯、酰胺取代的烷基或桥连烷基任选取代时，如下所示：
当环C是6元环，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-时，下列环是优选的，其中R11如上定义：
Figure A0282954800264
除了上述之外，环C还包括下列结构：
式II更优选的化合物如式III所示，其中Q1＝NR11：
Figure A0282954800272
                        式III
其中：
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；优选R1是式-NH(C＝O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；优选U和V是氢和F；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11、其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是0-3的整数。
更优选的G、J和L取代是硝基、醛基和卤代。
式II还有更优选的化合物，如式IV所示：
Figure A0282954800281
                            式IV
其中式II中Q1＝氧，和
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；优选R1是式-NH(C＝O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；优选U和V是氢和F；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
n是0-3的整数。
更优选的G、J和L取代是硝基，醛基和卤代。
式IV的优选化合物如下：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
式V代表了式II的更优选的化合物：
                                式V
其中式II中Q1＝硫，和
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；优选R1是式-NH(C＝O)R2，其中R2是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；优选U和V是氢和F；
Y和-Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
n是0-3的整数。
更优选的G、J和L取代是硝基、醛基和卤代。
式V的优选化合物如下：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
本发明的化合物用作抗菌剂，有效抵抗许多人和兽医学病原体，特别是需氧性革兰氏阳性细菌，包括多抗生素抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧性微生物，例如结核分枝杆菌和其它分枝杆菌。
为了用本发明所述的化合物制备药物组合物，可用固态或液态的惰性的药物学上可接受的载体。固体型制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂、栓剂和油膏。固态载体还可以是一种或多种物质，也可以作为稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可以是固态微粒，其与活性化合物微粒混合。对于制备片剂，活性化合物与具有所必需的粘合性的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有约5-70％的活性成分。合适的固态载体是乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”指包括用包胶材料作为载体的活性化合物制剂，(该材料单独或和其它载体)形成了胶囊，其中用载体包围活性成分，载体从而与活性成分结合。类似地，可用胶囊作为适合口服的固态剂型。
液态形式的制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。例如，用于胃肠道外注射的水或水-丙二醇溶液。这些溶液制备成可被生物系统接受(等渗性、pH等)的。液体制剂还可以配制成丙二醇水溶液。可将活性成分溶于水，加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和所需的增稠剂制备适合口服的水溶液。可通过将微粒活性成分和粘性物质，即天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂分散在水中制备适合口服的水性悬浮液。
油膏制剂含有式I化合物的重金属盐，以及生理上可接受的载体。载体宜为常规的可在水中分散的亲水或水包油载体，特别是常规的半-软或乳膏状水可分散或水溶性、水包油乳液对的表的不舒适影响最小。可通过仅仅将微粒化合物掺入或均匀混合于亲水载体或基质或油膏中制备合适的组合物。
优选药物制剂是单位剂量形式。以这种形式，制剂被进一步分成含有适量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装好的制剂，该包装含有独立的胶囊、小瓶或安瓿中的粉末、和油膏胶囊、扁囊剂、片剂、凝胶剂或乳膏本身，或可以是合适数量的任何这些包装好的形式。
制剂的单位剂量的活性化合物的量可以变化，或根据特定的应用和活性成分的效能从少于1mg调节到几克。
作为治疗细菌感染药剂的治疗用途中，本发明的制药方法中所用的化合物以每日3mg-40mg/公斤的初始剂量给药。然而该剂量可以根据病人的需要和使用的化合物改变。在比最佳剂量小的更小剂量范围内确定特定情况下的正确剂量。小量增加直到达到每日剂量下的最佳效果，如需要可在一天内分几次给药。
为了实现上述本文包括和大致描述的本发明目的，提供了合成式I、II、III、IV和V的化合物的方法。本发明式I、II、III、IV和V药物学上可接受的非毒性的酸加成盐可用无机或有机酸通过本领域熟知的方法制备。
本发明还包括式I、II、III、IV和V的化合物的前药。一般来说，这些前药是这些化合物的官能衍生物，可在体内容易地转化为所述的化合物。选择和制备合适前药的常用方法是已知的。
本发明还包括药物学上可接受的盐、对映体、溶剂化物、多晶型物、非对映体、N-氧化物、代谢物以及药物学上可接受的载体和任选包括的赋形剂。
本发明的其它目的和优点将在下面描述中说明，并且其部分可以所述内容看出，或可通过实施本发明了解。本发明的目的和优点可以通过所附权利要求书中指出的机制和组合来说明和获得。
发明的详细说明
本发明的化合物可用如下面的反应式所示的反应顺序制备。
式VI的主要8种不同的胺用于类比，
Figure A0282954800321
式VI
这些胺被确定为10种不同核心，即
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心I)；
(S)-N-[[3-[4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心II)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯丙酰胺(核心III)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(核心IV)；
(S)-N-[[3-氟-(4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-二氯乙酰胺(核心V)；
(S)-N-[[3-氟-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-乙酰胺(核心VI)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(核心VII)；
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VIII)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心IX)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心X)。
用于类似制备的式VI的主要中间体胺是用市售试剂制备的，其中式VI的胺被限定为：M1是NH、NHR、CHNHR、-CHCH2NHR、-CCH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、异丙基、乙酰基、环丙基、烷氧基或乙酰基，而U、V、Y、Z和R1如上式II定义。
式VI的一些胺也被文献提到过并且给出供参考，如果是首次制备或用与已知方法不同的方法或改变的方法制备的，在实验部分详细对其进行了描述。
可用许多不对称合成方法，或用合适的旋光性酸，例如酒石酸二苯甲酰酯或10-樟脑磺酸通过选择性结晶所制备的盐来拆分外消旋混合物，然后用碱处理获得式VI光学纯的胺。
可用反应式I的反应方法制备通式I代表的本发明的化合物：
反应式I
在反应式I中，可通过下述的方法之一，将具有相应附加基团(appendage)的杂芳基引入到式VI化合物环C的氮原子上，得到式I，其中R12是本领域技术人员熟知的合适的离去基团，例如氟、氯、溴、碘、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5等，R、T、M1、X、R1、U、V、Y和Z如上所定义。
式VI结构的胺和式R-T-R12的杂芳基化合物反应，其中R、T和R12如上定义。优选式VI与R-T-R12的反应在碱，例如碳酸钾、N-乙基二异丙胺或磷酸氢二钾的存在下，在合适的溶剂中进行。
式II化合物的制备(其中杂环是式VII的5元环，其中R12是合适的离去基团，G、J、L、Q1与先前所述相同)是按以下反应式II所示完成的。
方案II
Figure A0282954800341
式VI的胺与式VII的杂芳基化合物反应，得到式II的化合物。反应在合适的溶剂中，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、或乙二醇中，-70℃-180℃的合适温度下进行，得到式II的化合物。在一些情况下，存在合适的碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾对于提高反应产率是有用的。
或者，为了制备式I的化合物，将式VII的杂芳族化合物，例如2-溴-噻吩与式VI的中间体胺在配体如二亚苄基丙酮钯[Pd2(dba)3]或Pd(OAc)2与2，2’-二-(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP)的和碱如碳酸铯或叔丁氧基钠的存在下反应(文献：J.Org.Chem.1999，64，6019-6022和J.Org.Chem.2000，65，1144-1157)。也可使用其它配体，例如乙二胺或TMEDA，以及碱，例如碳酸铯或磷酸钾(Synlett，2002，3.427-430)。
在实验部分描述了转化反应。在上述合成方法中，提到了特定的酸、碱溶剂、催化剂、氧化剂、还原剂等。应理解也可使用其它酸、碱、溶剂、催化剂、氧化剂、还原剂等。类似地，可根据需要调节反应温度和反应持续时间。本发明所述的和能由上述反应式生成的具体化合物的例子包括：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号1)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号2)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号3)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号4)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)-5-乙酰氧基}甲基乙酸酯]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号5)
(S)-N-[[3-[4-[N-l-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(化合物号6)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-{4-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基}]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺(化合物号7)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(化合物号8)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺(化合物号9)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(5-硝基-2-噻吩基)-3-甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号10)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(化合物号11)
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-噻吩基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号12)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号13)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号14)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)5-甲酰基}-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(化合物号15)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{N-甲基-N-(5-硝基-2-呋喃基)}氨基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号16)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-呋喃基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号17)
药理测试
当用琼脂掺入法测试时，本发明的化合物显示抗菌活性。用本发明的代表性化合物获得下列最小抑制浓度(ug/ml)，如下表所示。
表格中缩写指南：
1)金黄色葡萄球菌ATCC 25923-金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC 25923
2)MRSA 15187-甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌
3)粪肠球菌ATCC 29212-粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC29212
4)屎(faecium)肠球菌6A-屎肠球菌(Enterococcus faecium)6A Varo，Cipro
5)肺炎链球菌ATCC 6303-肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)ATCC 6303
6)化脓性链球菌ATCC 19615-化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)
7)表皮葡萄球菌-表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)ATCC 12228
                                      表17
                          对60种细菌培养物的化合物MIC
序号 微生物                                                                      MIC(微克/毫升)
化合物号1 化合物号2 化合物号3 化合物号4 化合物号5 化合物号6 化合物号7 化合物号8 化合物号9 化合物号10 利奈唑胺 万古霉素
    0.25     1     1     16     0.5     2     ＞8     2     2     1     2     1
2 金黄色葡萄球菌ATCC29213     0.25     1     1     16     0.25     2     ＞8     2     2     1     2     0.5
3 金黄色葡萄球菌SG511     0.125     0.5     1     16     0.25     2     ＞8     0.25     0.5     0.5     2     0.5
4 金黄色葡萄球菌(MRSA)15 187     0.25     0.5     1     8     0.25     2     ＞8     2     1     1     2     0.5
5 金黄色葡萄球菌(MRSA)21299     0.25     0.5     0.5     8     0.25     1     ＞8     2     1     1     1     0.5
6 金黄色葡萄球菌(MRSA)ST450     0.25     1     1     8     1     2     ＞8     2     1     1     1     0.5
7 金黄色葡萄球菌(MRSA)CiproR     0.25     0.5     0.5     8     0.25     1     ＞8     2     1     1     1     0.5
8 (MRSA)562     0.25     0.5     0.5     16     0.25     1     ＞8     2     1     1     1     1
9 金黄色葡萄球菌(Smith49951)     0.25     0.5     0.5     16     0.25     1     ＞8     1     0.5     1     1     1
10 表皮葡萄球菌ATCC 12228     0.25     0.5     0.25     4     ＜0.06     1     1     0.125     0.25     0.25     ＜0.5     1
11 表皮葡萄球菌(MRSE)23760     0.125     ＜0.25     0.25     4     ＜0.06     1     4     0.25     0.5     0.5     1     2
12 表皮葡萄球菌823     0.125     0.5     0.5     4     ＜0.06     1     2     0.25     0.5     0.5     ＜0.5     2
13 表皮葡萄球菌(MRSE)32965     0.125     ＜0.25     0.5     4     ＜0.06     1     2     0.25     0.5     0.5     1     2
14 表皮葡萄球菌358     0.25     0.5     0.5     4     ＜0.06     1     2     0.25     0.5     0.5     1     2
15 出血性葡萄球菌ATCC29970     0.125     0.5     0.25     4     ＜0.06     1     2     0.25     0.5     0.25     ＜0.5     1
16 沃氏葡萄球菌ST360     0.125     ＜0.25     0.25     8     0.25     1     4     0.25     0.5     0.5     ＜0.5     0.5
17 粪肠球菌29212     0.25     ＜0.25     0.5     8     2     1     ＞8     0.25     1     1     2     4
18 粪肠球菌21777     0.25     0.5     0.5     8     1     1     ＞8     2     0.5     1     2     2
19 粪肠球菌5B(VRE)     0.25     0.5     NG     NG     1     1     ＞8     2     0.5     1     2     ＞16
20 粪肠球菌SP346(VRE)     0.25     0.5     0.5     8     2     NG     ＞8     0.25     0.5     1     2     ＞16
21 屎肠球菌6A(VRE)     0.25     1     0.5     8     2     1     ＞8     1     0.5     1     2     ＞16
22 屎肠球菌398(VRE)     0.25     0.5     0.5     4     1     1     8     0.25     0.5     0.5     1     ＞16
23 139     0.25     0.5     0.5     4     2     1     8     0.25     0.5     0.5     1     ＞16
24 耐久肠球菌581     0.25     0.5     0.5     4     2     1     8     0.25     0.5     0.5     1     ＞16
25 大肠杆菌25922     ＞16     ＞16     ＞16     ＞16     ＞8     ＞16     ＞8     ＞8     ＞8     ＞8     ＞16     ＞16
26 沙门氏菌205     ＞16     ＞16     ＞16     ＞16     ＞8     ＞16     ＞8     ＞8     ＞8     ＞8     ＞16     ＞16
27 产酸克雷伯氏菌49131     ＞16     ＞16     ＞16     ＞16     ＞8     ＞16     ＞8     ＞8     ＞8     ＞8     ＞16     ＞16
28 铜绿假单胞菌ATCC 27853     ＞16     ＞16     ＞16     ＞16     ＞8     ＞16     ＞8     ＞8     ＞8     ＞8     ＞16     ＞16
29 粘质沙雷氏菌12999     ＞16     ＞16     ＞16     ＞16     ＞8     ＞16     ＞8     ＞8     ＞8     ＞8     ＞16     ＞16
30 不动杆菌9956     ＞16     ＞16     ＞16     ＞16     ＞8     ＞16     ＞8     8     ＞8     ＞8     ＞16     ＞16
31 肺炎链球菌AB-2   0.125     ＜0.25     ＜0.125     8     0.25    0.25     0.5     0.125     0.25     0.5     0.25     0.5
32 肺炎链球菌AB-3   0.06     ＜0.25     0.25     8     0.5    0.25     0.5     0.125     0.25     0.5     0.25     0.5
33 肺炎链球菌AB-4   0.06     0.5     0.25     8     0.5    0.25     0.5     0.125     0.25     0.5     0.25     0.25
34 肺炎链球菌CS 1221   0.06     0.5     0.25     8     0.5    0.25     0.5     0.125     0.25     0.5     0.25     0.25
35 肺炎链球菌AB 10   0.06     ＜0.25     ＜0.125     4     0.25    0.25     0.5     0.125     0.25     0.25     0.25     0.25
36 肺炎链球菌AB 31   0.125     0.5     0.25     8     0.5    0.5     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
37 肺炎链球菌AB 14   0.125     ＜0.25     ＜0.125     2     0.5    ＜0.125     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
38 肺炎链球菌217   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.25     1     0.25     0.25     0.5     1     0.5
39 肺炎链球菌AB16   0.125     ＜0.25     0.25     8     0.5    0.5     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
40 肺炎链球菌AB 17   0.06     0.5     ＜0.125     4     0.5    0.25     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
41 肺炎链球菌AB 21   0.125     0.5     0.25     8     0.5    0.5     1     0.26     0.25     0.5     1     0.25
42 肺炎链球菌AB 22   0.125     0.5     0.25     8     0.5    0.5     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
43 肺炎链球菌AB 23   0.125     0.5     0.25     8     0.5    0.5     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
44 肺炎链球菌CS 1687   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.5     2     0.25     0.5     0.5     1     0.25
45 肺炎链球菌AB 25   0.125     ＜0.25     0.25     4     0.5    0.5     0.5     0.25     0.25     0.5     1     0.25
46 肺炎链球菌AB 29   0.125     ＜0.25     0.25     4     0.5    0.5     0.5     0.25     0.25     0.5     1     0.25
47 肺炎链球菌AB 30   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.5     0.5     0.25     0.25     0.25     1     0.25
48 肺炎链球菌ATCC 49619   0.06     0.5     0.25     4     0.5    0.5     0.5     0.25     0.25     0.5     1     0.25
49 肺炎链球菌AB 34   0.25     0.5     0.25     4     0.5    0.5     4     0.5     0.5     1     2     0.25
50 肺炎链球菌ATCC 6303   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.5     0.5     0.25     0.25     0.5     1     0.25
51 化脓性链球菌19615   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.5     2     0.25     0.5     0.5     1     0.5
52 化脓性链球菌25147   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.5     2     0.25     0.5     0.5     1     0.5
53 化脓性链球菌20361   0.06     0.5     0.25     4     0.5    0.5     2     0.25     0.5     0.5     1     0.5
54 肺炎链球菌1251   0.125     0.5     0.25     4     0.5    0.25     1     0.25     0.25     0.5     1     0.25
55 肺炎链球菌1294   0.125     0.5     0.25     8     0.5    0.5     2     0.25     0.5     0.5     1     0.5
56 肺炎链球菌1256   0.25     ＜0.25     0.5     4     0.25    0.25     0.25     0.125     0.25     0.25     1     0.5
57 肺炎链球菌1275   0.06     ＜0.25     ＜0.125     2     0.25    0.25     0.25     0.06     0.25     0.25     1     0.5
58 莫拉氏菌M1   1     0.5     2     ＞16     4    ＞16     ＞8     1     1     2     4     ＞8
59 粘膜炎莫拉氏菌M2   0.25     0.5     1     ＞16     2    8     ＞8     1     1     2     4     ＞8
60 莫拉氏菌M6   0.25     0.5     --     --     2    --     ＞8     1     1     2     4     ＞8
                                                                表2
                                                     对嗜血杆菌菌株的MIC
序号 微生物
化合物号1 化合物号2 化合物号3 化合物号5 化合物号6 化合物号7 化合物号8 化合物号9 化合物号10 奥格门汀 泰利霉素 头孢曲松 左氧氟沙星 利奈唑胺
1 流感嗜血杆菌35056     8     16     4   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     2     2   0.06   0.015     8
2 流感嗜血杆菌ATCC49247     8     16     4   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     4     2   0.125   0.015     8
3 流感嗜血杆菌βlac     8     16     4   ＞16     8   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     1     2   ＜0.002   0.008     8
4 流感嗜血杆菌R     8     ＞16     8   16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     2     2   0.004   0.015     16
5 流感嗜血杆菌23     ＞16     ＞16     8   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     1     2   0.004   0.015     16
6 流感嗜血杆菌49766     8     ＞16     8   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     1     2   0.008   0.03     16
7 流感嗜血杆菌1381     8     8     8   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     ＞16     2   0.008   0.015     16
8 流感嗜血杆菌451     16     16     8   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     2     2   0.008   0.015     16
9 流感嗜血杆菌1745     16     ＞16     8   16     16   ＞16   16   ＞16   ＞16     2     1   0.004   0.03     16
10 流感嗜血杆菌P318     16     ＞16     8   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     2     1   0.015   0.03     16
11 流感嗜血杆菌474     16     16     4   ＞16     16   ＞16   ＞16   ＞16   ＞16     2     2   0.004   0.015     16
                                                            表3
                                  化合物号1和标准药物对结核分枝杆菌菌株的MIC值
方法：琼脂稀释                                                  培养温度：37℃
培养基：Middle Brook 7H10+OADC                                  培养时间：14-21天
序号 菌株                                     标准药物和化合物号1的MIC(微克/毫升)
    RIF     INH     SPAR     CLA     LNZ     ETH   化合物号1
1 Mt- 结核分枝杆菌ATCC     0.25     0.125     ≤0.125     32     1.0     2.0     ≤0.125
2 Mt- 结核分枝杆菌35801     0.5     0.06     ≤0.125     ＞32     1.0     2.0     ≤0.125
3 Mt- 结核分枝杆菌ATCC     0.125     ＞32     ≤0.125     32     1.0     2.0     ≤0.125＜0.125
4 Mt- 结核分枝杆菌H37Rv     0.25     0.125     ≤0.125     32     1.0     ≤0.125     ≤0.125
5 Mt- 结核分枝杆菌SGPGI     16     1.0     0.25     8.0     4.0     4.0     0.25
6 Mt- 结核分枝杆菌SGPGI     ＞32     16     4.0     32     ＞32     ＞32     1.0
7 Mt- 结核分枝杆菌SGPGI     ＞32     ＞32     4.0     16     ＞32     ＞32     0.5
8 Mt- 结核分枝杆菌M-66     ＞32     ＞32     32     16     ＞32     ＞32     ＞32
9 Mt- 结核分枝杆菌M-168     16     4.0     2.0     8.0     4.0     ＞32     0.25
10 Mt- 结核分枝杆菌M-164     ＞32     ＞32     1.0     16     32     ＞32     0.5
11 Mt- 结核分枝杆菌B-125     0.125     0.06     ≤0.125     16     0.5     2.0     ≤0.125
12 Mt- 结核分枝杆菌50     ＞32     ＞32     4.0     16     ＞32     32     2.0
13 Mt- 结核分枝杆菌V-591     ＞32     ＞32     2.0     32     ＞32     ＞32     0.5
14 Mt- 结核分枝杆菌V-3093     0.125     0.06     ≤0.125     16     1.0     2.0     ≤0.125
15 Mt- 结核分枝杆菌M-149     ＞32     8.0     2.0     16     32     ＞32     0.25
16 Mt- 结核分枝杆菌PC     4.0     8.0     2.0     8.0     32     32     0.25
17 Mt- 结核分枝杆菌Pc     2.0     32     8.0     4.0     32     32     0.25
18 Mt- 结核分枝杆菌Pc     0.125     0.25     ≤0.125     32     0.5     1.0     0.25
19 Mt- 结核分枝杆菌PC     0.06     0.25     ≤0.125     8.0     0.5     1.0     ≤0.125
20 Mt- 结核分枝杆菌PC     2.0     16     8.0     4.0     32     16     0.25
21 Mt- 结核分枝杆菌PC 4782     0.06     0.25     ≤0.125     16     1.0     1.0     0.125
22 Mt- 结核分枝杆菌PC     2.0     ＞32     4.0     8.0     32     ＞32     0.5
23 Mt- 结核分枝杆菌PC 4793     2.0     ＞32     4.0     8.0     8.0     ＞32     ＞32
24 Mt- 结核分枝杆菌H37Ra     ≤0.125     0.25     ≤0.12     ＜0.25     0.5     2.0     ≤0.125
                                                           表4
                                         化合物号1和标准药物对Mac菌株的MIC值
方法：琼脂稀释                                            培养温度：37℃
培养基：Middle Brook 7H10+OADC                            培养时间：14-21天
序号 菌株                              标准药物和化合物号1的MIC(微克/毫升)
    RIF     INH     SPAR     CLA     LNZ     ETH   化合物号1
1 Ma-1 鸟分枝杆菌ATCC 49601     ＜0.03     ＞32     0.5     ＜0.25     0.5     4.0     ＜0.125
2 Ma-2 鸟分枝杆菌ATCC 25291     ＞32     ＞32     32     8.0     8.0     32     0.25
3 Ma-3 鸟分枝杆菌ATCC 1723     1.0     32     4.0     1.0     16     16     0.25
4 Ma-4 鸟分枝杆菌AIIMS     4.0     ＞32     8.0     1.0     16     16     0.25
5 Ma-6 鸟分枝杆菌ATCC 700897     1.0     4.0     2.0     2.0     16     ＞32     ＜0.1235
6 Mi-1 胞内分枝杆菌ATCC 13950     4.0     ＞32     16     2.0     32     0.5     16
7 Mi-2 胞内分枝杆菌ATCC 35761     0.25     4.0     2.0     0.5     16     ＞32     ＜0.12
8 Mi-3 胞内分枝杆菌F21/12     4.0     32     0.125     1.0     16     8.0     0.25
9 Mi-4 胞内分枝杆菌B-78/3     0.25     16     2.0     1.0     16     4.0     0.25
10 Mai-1 鸟/胞内分枝杆菌356/97     0.5     4.0     2.0     2.0     32     8.0     0.25
11 Mai-2 鸟/胞内分枝杆菌4     0.25     2.0     1.0     ＜0.25     8.0     4.0     ＜0.125
12 Mai-4 鸟/胞内分枝杆菌540/96     ＞32     4.0     4.0     ＞32     ＞32     32     1.0
13 Mai-5 鸟/胞内分枝杆菌1211/96     0.25     32     4.0     0.25     16     1.0     8.0
14 Mai-6 鸟/胞内分枝杆菌926/98     0.25     4.0     2.0     1.0     16     16     ＜0.12
15 Mai-7 鸟/胞内分枝杆菌559/97     ＞32     ＞32     2.0     32     16     ＞32     0.25
16 Mai-9 鸟/胞内分枝杆菌18/98     ＞32     8.0     2.0     32     16     32     0.25
17 Mai-10 鸟/胞内分枝杆菌19/97     ＞32     32     1.0     32     16     16     0.25
18 NTM 牛分枝杆菌ATCC 19210     0.125     0.25     ＜0.12     32     1.0     2.0     ＜0.125
琼脂掺入法(NCCLS M7和M 100-S8文件)显示了化合物的体外抗菌活性。简单说，将化合物溶于DMSO，两倍稀释化合物，掺入Mee Hilton琼脂，然后凝固。将4-5个集落悬浮在5ml生理盐水溶液中，调节浊度到0.5Macfarland浊度标准表(1.5×108CFU/ml)，制备接种物，然后适当稀释，以每个接种点104CFU转移到干燥平板表面，培养18小时(对于MRSN研究为24小时)。将接种培养物不生长的浓度记录为MIC。同时测试合适的ATCC标准菌株，仅当对标准抗生素的MIC在可接受范围内时，记录结果。
通式I代表的本发明的化合物可用反应式I的反应方法制备。通过如下所述的合成方法或用市售试剂制备用于类似制备的式VI的主要中间体胺。
给出文献中已知的胺供参考，如果它们是用不同方法制备的，则对其进行详细描述。
在以下实施例中示出式VI的主要8种不同的胺，它们被确定为8种不同核心，即
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心I)；
(S)-N-[[3-[4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心II)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯丙酰胺(核心III)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(核心IV)；
(S)-N-[[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-二氯乙酰胺(核心V)；
(S)-N-[[3-氟-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-乙酰胺(核心VI)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(核心VII)；
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VIII)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心IX)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心X)。
用NMR、IR表征大部分化合物，并用色谱法进行纯化。粗产物用硅胶(100-200或60-120目)作为固定相进行柱色谱纯化。
下面的实施例描述了通用合成方法以及制备优选化合物的具体制备方法。实施例是为了详细说明发明，不应被视为限制本发明的范围。
实施例1
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心I)的类似物
可在式I化合物的环C氮原子上引入具有相应的附加基团的杂芳基，方法如下所述：
通用方法：
式VI的胺与具有作为合适离去基团(例如氟、氯、溴、碘、SCH3、SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5等)的R12的式VII的杂芳族化合物按先前反应式I所示反应。Q1、G、J和L如式II定义。反应在合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜或乙二醇中，在-70℃到180℃的合适温度下反应，得到式II的化合物。
在一些情况下，存在合适的碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钾对于提高反应产率是有用的。
根据该方法制备了下列化合物：
化合物号1：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在用美国专利号5,700,799所提供的方法制备的三氟乙酸(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(4.58mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入N-乙基-二异丙胺(5.9g，0.045mol)和5-溴-2-硝基-噻吩(0.86g，5.27mmol)，在60℃下加热4小时。冷却反应混合物，真空蒸发。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用DCM-500ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-200ml、3％MeOH/DCM-500ml柱层析纯化剩余物。产物用3％MeOH/DCM洗脱。在乙醚中超声处理产物10分钟，过滤并风干，得到0.493g标题化合物。熔点171-174℃。
1HNMR(CDCl3)：δppm 7.8(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.97(t，1H)，6.02(m，2H)，4.77(m，1H)，4.01(t，1H)，3.85-3.5(m，7H)，3.23(m，4H)，2.03(s，3H)M+1＝464，M+Na＝486，M+K＝502，M-NO2＝418
化合物号2：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在三氟乙酸(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(2.28mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入N-乙基-二异丙胺(3g，22.8mmol)和5-溴-2-噻吩甲醛(Carboxaldehyde)(0.64g，3.4mmol)，在80℃下加热30小时。冷却反应混合物，真空蒸发。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用DCM-200ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-400ml、3％MeOH/DCM-800ml柱层析纯化剩余物。产物用己烷浸提，过滤并风干，得到0.06g标题化合物。熔点180℃(dec)，207℃。
1HNMR(CDCl3)：δppm 9.58(s，1H)，7.51(m，2H)，7.09(d，1H)，6.95(t，1H)，6.16(d，1H)，5.98(t，1H)，4.78(m，1H)，4.00(t，1H)，3.8-3.45(m，7H)，3.2(m，4H)，2.03(s，3H).
M+1＝447，M+Na＝469，M+K＝485
化合物号3：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.14mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入N-乙基-二异丙胺(0.29g，2.29mmol)和5-溴-2-糠醛(0.3g，1.72mmol)，在80℃下加热10小时。冷却反应混合物，真空蒸发。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用DCM-300ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-800ml、3％MeOH/DCM-800ml柱层析纯化剩余物。产物用乙醚浸提，过滤并风干，得到0.17g标题化合物。熔点176℃。
1HNMR(CDCl3)：δppm 9.11(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.09(d，1H)，6.96(t，1H)，6.00(t，1H)，5.38(d，1H)，4.79(m，1H)，4.04(t，1H)，3.85-3.55(m，7H)，3.1(m，4H)，2.04(s，3H)
M+1＝431，M+Na＝453，M+K＝469
化合物号4：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐(1.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.57g，11.4mmol)，搅拌15分钟。在反应混合物中加入5-溴-2-硝基呋喃(0.19g，1.31mmol)，室温搅拌3小时，不发生反应。然后在反应混合物中加入氢氧化钠(0.07g)，搅拌17小时。反应混合物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用DCM-200ml、1％MeOH/DCM-200ml、2％MeOH/DCM-1l柱层析纯化剩余物。产物用2％MeOH/DCM洗脱。产物用乙醚浸提，过滤并风干，得到0.32g标题化合物。熔点191-204℃。
1HNMR(CDCl3)：δppm 7.5(m，2H)，7.1(d，1H)6.95(t，1H)，5.93(t，1H)，5.41(d，1H)，4.77(m，1H)，4.03(t，1H)，3.8-3.5(m，7H)，3.17(m，4H)，2.02(s，3H).
M+1＝448，M+Na＝470，M+K＝486，M-NO2＝486.
化合物号15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)5-甲酰基}-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[3-噻吩(2-硝基)-(5-乙酰氧基)甲基乙酸酯]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(0.16g，0.0269mol)溶于1NHCL(20ml)，室温下搅拌5小时。反应混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩。用柱层析纯化粗化合物，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。
产率：0.02g。
1H NMR(DMSO)：10.0(s，1H，CHO)8.18(m，1H，NH)，7.8(d，1H，Ar-H)，7.79(d，1H，Ar-H)，7.11-7.0(n，2H，Ar-H)，4.76(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.8-3.3(m，11H)，2.0(s，3H，COCH3)。
化合物号5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)-5-乙酰氧基}甲基乙酸酯]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.67g，1.53mmol)溶于乙腈。在此，加入N-乙基二异丙胺(0.397g，3.07mmol)和5-硝基-4-溴-噻吩-2-乙酰氧甲基乙酸酯(0.594g，2.3mmol)，60℃下加热反应混合物6-8小时。浓缩反应混合物。柱层析纯化粗化合物，用2％甲醇的二氯甲烷洗脱。
1HNMR(CDCl3)：δppm 7.76(s，1H，Ar-H)，7.53(d，1H，Ar-H)，7.12(d，1H，Ar-H)，6.97(m，1H，ArH)，6.91(s，1H，CH)，6.1(m，1H，NH)，4.8(m，1H，CH)，4.0(m，1H，CH)，3.78(m，7H，CH2)，3.28(m，4H，CH2)，2.2(s，6H)，2.0(s，3H，CH3).
实施例2
(S)-N-[[4-(N-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心II)的类似物
化合物号6：(S)-N-[[3-[4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
三氟乙酸(S)-N-[[3-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.076mmol)与丙酮和K2CO3(200mg)搅拌5分钟，然后过滤并减压浓缩。剩余物溶于DMSO并室温搅拌。室温下，在其中加入K2CO3(224mg，1.61mmol)和2-溴-5-硝基噻吩(246mg，1.18mmol)的搅拌好的溶液，搅拌过夜。用水淬灭反应混合物，用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩，得到粗产物，柱层析纯化。(硅胶100-200目)洗脱：1-2％MeOH的DCM溶液，得到75mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm：7.84-7.83(1H，s，-Ar)，7.49-7.46(2H，d，-Ar)，7.01-6.98(2H，d，-Ar)，6.06-6.04(1H，s，-Ar)，5.98-5.96(1H，m，-NH)，4.810-4.78(1H，m，-CH)，4.10-4.04(1H，t，-CH2)，3.83-3.74(3H，m，-CH2)，3.66-3.55(4H，s，-CH2)，3.36-3.33(4H，s，-CH2)，2.06(3H，s，-CH3).
M+1＝446，M-NO2＝400
实施例3
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-2甲基]-氯丙酰胺(核心III)的类似物
化合物号7：(S)-N-[[3-[3-氟[4-[N-1-{4-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基}]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺的制备
将(S)-N-[[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺(WO 00/32599)(0.22g，0.454mmol)溶于乙腈。在此，加入N-乙基二异丙胺(0.117g，0.9mmol)和5-硝基-2-溴-噻吩(0.13g，0.681mmol)，60℃下加热反应混合物6-8小时。浓缩反应混合物。柱层析纯化粗化合物，用2％甲醇的二氯甲烷洗脱。
1HNMR(CDCl3)：δppm 8.23(m，1H，NH)，7.8(d，1H，Ar-H)，7.47(m，1H，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，6.95(m，1H，Ar-H)，6.06(d，1H，Ar-H)，4.79(m，1H，CH)，4.45(m，1H，CH)，4.0(m，1H，CH)，3.81(m，1H，CH)，3.5(m，6H，CH2)，3.22(m，4H，NCH2)，1.62(d，3H，CH3).
实施例4
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(核心IV)的类似物
化合物号8：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-二氟乙酰胺(1.06mmol，按WO 00/32599中所述制备)的乙腈(15ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.27g，2.11mmol)和5-溴-2-硝基-噻吩(0.2g，1.21mmol)，60℃下加热反应混合物5小时。冷却反应混合物，真空蒸发。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用DCM-200ml、1％MeOH/DCM-100ml、2％MeOH/DCM-300ml柱层析纯化剩余物。用2％MeOH/DCM洗脱产物。用己烷研磨产物，过滤风干，得到0.05g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)：δppm 7.82(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.97(t，1H)，6.8(t，1H)，6.2-5.65(m，2H)，4.8(m，1H)，4.1(t，1H)，3.8-3.4(m，7H)，3.2(m，4H).
M+H＝499，M+Na＝522，M+K＝538，M-NO2＝454
实施例5
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-二氯乙酰胺(核心V)的类似物
化合物号9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺
将(S)-N-[[3-氟-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-二氯乙酰胺(0.996mmol，WO00/32599)溶于乙腈。在此，加入N-乙基二异丙胺(0.35ml，1.984mmol)和5-硝基-2-溴-噻吩(309mg，1.48mmol)。60℃下加热反应混合物6-8小时。浓缩反应混合物。剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到粗产物。柱层析纯化粗产物，用2％MeOH的二氯甲烷洗脱。用乙醚研磨产物，过滤风干，得到0.15g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δPPM：8.98-8.96(b，1H，-NH)，7.833-7.81(d，1H)，7.77-7.49(dd，1H)，7.11-7.10(d1H)，7.039-6.97(t，1H)，6.27(s，1H)，6.18-6.16(d，1H)，4.85-4.84(d，1H)，4.13-4.7(t，1H)，3.83-3.78(t，1H)，3.67-3.58(6H)，3.29-3.24(4H)，
实施例6
(S)-N-[[3-氟-4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VI)的类似物
化合物号10：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-硝基-2-噻吩基)-3-甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
(S)-N-[[3-氟-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.55mmol)溶于乙腈。加入N-乙基二异丙胺(1.09ml，6.22mmol)和5-硝基-2-溴-噻吩(485mg，2.33mmol)。60℃下加热反应混合物6-8小时。浓缩反应混合物。获得的剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到粗产物。柱层析纯化粗化合物，用2％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱。用乙醚研磨产物，过滤风干，得到0.07g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δPPM：7.817-7.801(d，1H)，7.507-7.460(d，1H)，7.116-7.087(d，1H)，6.958-6.928(t，1H)，5.972-5.956(d，2H)，4.787-4.796(t，1H)，4.02-3.99(2H)，3.79-3.29(8H)，3.06-3.01(2H)，2.04(s，3H)，1-05-1.48(d，3H).
实施例7
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(核心VII)的类似物
化合物号11：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟化乙酰胺(0.88mmol，如WO00/32599所述制备)的乙腈(15ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.23g，1.75mmol)和5-溴-2-硝基-噻吩(0.16g，1mmol)，60℃下加热17小时。冷却反应混合物，真空蒸发。剩余物溶于二氯甲烷(DCM)，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用DCM-400ml、1％MeOH/DCM-200ml，2％MeOH/DCM-600ml柱层析纯化剩余物。产物用2％MeOH洗脱。用己烷研磨产物，过滤风干，得到0.08g标题化合物。熔点＝145-150℃。
1HNMR(CDCl3)：δppm 7.8(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.96(t，1H)，6.79(m，1H)，6.02(d，1H)，4.95-4.7(m，3H)，4.04(t，1H)，3.85-3.4(m，7H)，3.21(m，4H)
M+H＝482，M+Na＝504
实施例8
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心VIII)的类似物
化合物号12：(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-噻吩基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-(N-甲基)氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.84mmol，如WO0206278所述制备)溶于乙腈(20ml)。在其中加入N-乙基二异丙胺(0.43g，3.36mol)和5-硝基-2-溴-噻吩(0.262g，1.26mmol)，60℃下加热反应混合物48小时。浓缩反应混合物。剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到粗产物。柱层析纯化粗化合物，用2％MeOH洗脱。用乙醚研磨产物，过滤风干，得到0.12g标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ：7.80-7.78(d，1H)，7.36-7.30(d，1H)，7.01-6.98(d，1H)，6.64-6.58(t，1H)，6.26(m，1H)，5.88-5.8(d，1H)，4.75-4.73(m，1H)，4.01-3.95(t，1H)，3.74-3.56(5H)，3.36-3.34(d，2H)，3.25-3.22(d，2H)，3.16(s，3H)，2.01(s，3H)，1.63(s，2H)，1.34(b，1H).
化合物号17：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-呋喃基)-N-甲基}氨基乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
根据实施例1，化合物号4所述的方法，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-甲基}氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制备标题化合物。
产率：0.15g
H1NMR(CDCl3)：7.5(d，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.0(d，1H Ar-H)，6.6(t，1H，Ar-H)，5.95(m，1H，-NH)，5.33(d，1H，Ar-H)，4.7(m，1H，CH)，3.98(，1H，CH)，3.72-3.69(m，5H)，3.41-3.38(d，2H，CH2)，3.23-3.20(d，2H，CH2)，3.13(s，3H，-NCH3)，2.00(s，3H，COCH3)，1.64(m，2H)，1.27(t，1H).
实施例9
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心IX)的类似物
化合物号13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
根据实施例1所述的方法，用相应的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制备标题化合物。
产率：0.22g
1H NMR(CDCl3)：7.78(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.02(dd，1H)5.96(m，1H)，5.86(d，1H)4.76(m，1H)4.00(t，1H)，3.8-3.5(m，9H)，2.15(m，2H)，2.02(s，3H).
M+H＝478，M+Na＝500，M+K＝516，M-NO2-432
化合物号14：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
根据实施例1，化合物号4所述的方法，用相应的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺代替(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制备标题化合物。
产率：0.24g
1H NMR(CDCl3)：7.5(d，1H，Ar-H)，7.38(d，1H，Ar-H)，6.86(t，1H，Ar-H)6.0(s，1H，NH)，5.33(1H，d，Ar-H)，4.76(m，1H，CH)，4.00(t，1H，CH)，3.76-3.69(m，7H，CH2)，3.653.5(m，2H，CH2)，2.11(m，2H，CH2)，2.02(s，3H，COCH3).
实施例10
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核心X)
化合物号16：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{N-甲基-N-(5-硝基-2-呋喃基)}氨基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
根据实施例1，化合物号4所述的方法，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4{N-甲基-N-氨基-1-哌嗪基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制备标题化合物。
产率：0.021g
1H NMR(CDCl3)：7.5(m，3H，Ar-H)，7.0(m，2H，Ar-H)，6.0(1H，m，NH)，4.7(m，1H，CH)，4.1(t，1H，CH)，3.8-3.5(m，9H，)，3.0-2.8(m，4H)，)，2.0(s，3H，COCH3).
虽然已用其具体实施方式描述了本发明，本领域技术人员应理解有一些改变和等价物也在本发明的范围内。

Claims (23)

1.一种具有式I结构的化合物
                            式I
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物，其中：
T是5元(未)取代杂环，仅有一个选自氧、氮和硫的杂原子；与环C结合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元杂芳基，其可进一步被R代表的基团取代，其中R选自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R4和R5分别选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H，任选取代的C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H，C1-6烷基，F，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、G1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是0-3的整数；
X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Y和Z分别选自H、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥连基团；
U和V分别选自H、可任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，优选U和V是氢或氟；
R1选自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；R3，R4分别选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基。
2.一种具有式II结构的化合物，
Figure A028295480003C1
                              式II
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物，其中：
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；
其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Q1选自O、S、NR11，其中R11如上定义；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、CHO、COR5、COOR5、CH(OAc)2、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式II中环C是6-8元或更大的环，所述更大的环在各氮原子之间具有2或3个碳原子，所述环c包括：
Figure A028295480004C1
并可桥连形成如下双环系统：
环C在Y和Z位被烷基、环烷基、氟、羧酸和相应的酯、酰胺取代的烷基或桥连烷基任选取代，如下所示：
Figure A028295480004C3
或环C是6元环，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，该环C选自下列环，其中R11如上定义：
Figure A028295480004C4
或除上述之外，环C还包括下列结构：
其中Q1＝NR11、O或S，该结构分别由式III、IV和V代表：
                      式III
Figure A028295480005C3
                      式IV
                      式V
其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定义。
4.一种化合物，其选自：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号1)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号2)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号3)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号4)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)-5-乙酰氧基}甲基乙酸酯]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号5)
(S)-N-[[3-[4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号6)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-{4-(5-硝基-2-噻吩基)哌嗪基}]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-2-氯-丙酰胺(化合物号7)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氟乙酰胺(化合物号8)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(5-硝基-2-噻吩基)-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺(化合物号9)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[(5-硝基-2-噻吩基)-3-甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号10)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]氟代乙酰胺(化合物号11)
(S)-N-[[3-[3-氟-[4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-噻吩基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号12)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-噻吩基)-1-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号13)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-硝基-2-呋喃基)-高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号14)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-{3-噻吩基(2-硝基)5-甲酰基}-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(化合物号15)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{N-甲基-N-(5-硝基-2-呋喃基)}氨基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号16)
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-[6-{N-(5-硝基-2-呋喃基)-N-甲基}氨基甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(化合物号17)。
5.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1、2、3或4所述的化合物和药物学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，该药物组合物含有药物有效量的权利要求1、2、3或4所述的化合物，或其生理上可接受的酸加成盐，以及药物学上可接受的载体，用于治疗微生物感染。
7.一种治疗或预防哺乳动物微生物感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用权利要求6所述的药物组合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述微生物感染是由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起的。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述革兰氏阳性细菌选自葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、梭菌、消化链球菌、利斯特氏菌和军团菌。
10.一种治疗或预防哺乳动物需氧性或厌氧性细菌感染的方法，其特征在于，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有式I结构的化合物
Figure A028295480007C1
                               式I
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物，其中：
T是5元(未)取代杂环，仅有一个选自氧、氮和硫的杂原子；与环C结合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元杂芳基，其可进一步被R代表的基团取代，其中R选自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R4和R5分别选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H，任选取代的C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H，C1-6烷基，F，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是0-3的整数；
X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Y和Z分别选自H、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥连基团；
U和V分别选自H、可任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，优选U和V是氢或氟；
R1选自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；R3，R4分别选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基。
11.一种治疗或预防哺乳动物需氧性或厌氧性细菌感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有式II结构的化合物：
                           式II
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物，其中：
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；
其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Q1选自O、S、NR11，其中R11如上定义；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、G1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1- 6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
12.如权利要求11所述的治疗或预防需氧性或厌氧性细菌感染的方法，其特征在于，环C是6-8元或更大的环，所述更大的环在各氮原子之间具有2或3个碳原子，所述环C包括：
并可桥连形成如下双环系统：
Figure A028295480009C2
环C在Y和Z位被烷基、环烷基、氟、羧酸和相应的酯、酰胺取代的烷基或桥连烷基任选取代，如下所示：
或环C是6元环，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，该环C选自下列环，其中R11如上定义：
或除上述之外，环C还包括下列结构：
Figure A028295480010C3
其中Q1＝NR11、O或S，该结构分别由式III、IV和V代表：
Figure A028295480010C4
                      式III
                            式IV
                            式V
其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定义。
13.一种治疗或预防哺乳动物导管感染和异体或假体感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有式I结构的化合物
Figure A028295480011C3
                            式I
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物，其中：
T是5元(未)取代杂环，仅有一个选自氧、氮和硫的杂原子；与环C结合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元杂芳基，其可进一步被R代表的基团取代，其中R选自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R4和R5分别选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H，任选取代的C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H，C1-6烷基，F，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是0-3的整数；
X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Y和Z分别选自H、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥连基团；
U和V分别选自H、可任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，优选U和V是氢或氟；
R1选自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；R3，R4分别选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基。
14.一种治疗或预防哺乳动物导管感染和异体或假体感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的具有式II结构的化合物
Figure A028295480012C1
                              式II
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物，其中：
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；
其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Q1选自O、S、NR11，其中R11如上定义；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1- 6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
15.一种治疗或预防哺乳动物导管感染和异体或假体感染的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求14所述的式II结构的化合物，其中，环C是6-8元或更大的环，所述更大的环在各氮原子之间具有2或3个碳原子，所述环C包括：
并可桥连形成如下双环系统：
环C在Y和Z位被烷基、环烷基、氟、羧酸和相应的酯、酰胺取代的烷基或桥连烷基任选取代，如下所示：
Figure A028295480013C3
或环C是6元环，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，该环C选自下列环，其中R11如上定义：
Figure A028295480014C1
或除上述之外，环C还包括下列结构：
其中Q1＝NR11、O或S，该结构分别由式III、IV和V代表：
                    式III
                    式IV
Figure A028295480015C1
                      式V
其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定义。
16.一种制备式I化合物，
Figure A028295480015C2
                      式I
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物的方法，其中：
T是5元(未)取代杂环，仅有一个选自氧、氮和硫的杂原子；与环C结合的芳基、取代的芳基，包括芳基和5元杂芳基，其可进一步被R代表的基团取代，其中R选自H、CHO、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、NHCOOR10、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH(OAc)2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R4和R5分别选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H，任选取代的C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H，C1-6烷基，F，Cl，Br，I，被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，OR5，SR5，N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是0-3的整数；
X是C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11，其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Y和Z分别选自H、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥连基团；
U和V分别选自H、可任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、可被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基，优选U和V是氢或氟；
R1选自-NHC(＝O)R2，N(R3，R4)，-NR2C(＝S)R3，-NR2C(＝S)SR3，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；R3，R4分别选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；
该方法包括使式VI的胺
Figure A028295480016C1
                               式VI
与式R-T-R12的杂芳基化合物反应，其中T、R1、Y、Z、U、V和n如上定义，M1选自NH、NHR、CHNHR、-CHCH2NHR、-CCH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、异丙基、乙酰基、环丙基、烷氧基或乙酰基，R12是选自氟、氯、溴、碘、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5的合适的离去基团。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，式VI的胺在选自碳酸钾、N-乙基二异丙胺或磷酸氢二钾的碱存在下，与式R-T-R12的杂芳基化合物反应。
18.一种制备式II的化合物
Figure A028295480016C2
                              式II
及其药物学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、对映体、非对映体、N-氧化物、前药或代谢物的方法，其中：
R1选自：(1)-NHC(＝O)R2；(2)-N(R3，R4)；(3)-NR2C(＝S)R3；(4)-NR2C(＝S)SR3，其中R2，R3，R4分别是H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH中的一个或多个取代的C1-6烷基；
U和V分别选自氢、任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基；
Y和Z分别选自(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)C3-12环烷基，(4)C0-3桥连基团；
X选自C、CH、CH-S、CH-O、N、CHNR11、CHCH2NR11、CCH2NR11；
其中R11是氢、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羧基、芳基、杂芳基；
Q1选自O、S、NR11，其中R11如上定义；
G、J、L分别选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、NHCOC(R8，R9，R10)、CON(R6，R7)、NHCOOR10、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5、OR5、SR5、-C(R9)＝C(R9)NO2、被F、Cl、Br、I、OR4、SR4中的一个或多个取代的C1-12烷基；其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被F、Cl、Br、I或OH中的一个或多个取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基；R6和R7分别选自H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9分别选自H、C1- 6烷基、F、Cl、Br、I、被F、Cl、Br、I中的一个或多个取代的C1-12烷基、OR5、SR5、N(R6，R7)；R10＝H、可任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
该方法包括使式VI的胺
Figure A028295480017C1
                        式VI
与式VII的杂芳基化合物反应，
Figure A028295480017C2
                         式VII
其中R1、Y、Z、U、V、G、J、L、Q1和n如上定义，M1选自NH、NHR、CHNHR、-CHCH2NHR、-CCH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、异丙基、乙酰基、环丙基、烷氧基或乙酰基，R12是选自氟、氯、溴、碘、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、Tos或OC6H5的合适的离去基团。
19.如权利要求18所述的制备式II化合物的方法，其特征在于，式II中环C是6-8元或更大的环，所述更大的环在各氮原子之间具有2或3个碳原子，所述环c包括：
Figure A028295480018C1
并可桥连形成如下双环系统：
Figure A028295480018C2
环C在Y和Z位被烷基、环烷基、氟、羧酸和相应的酯、酰胺取代的烷基或桥连烷基任选取代，如下所示：
或环C是6元环，X是-CH-(NHR11)或＞CCH2NHR11-，该环C选自下列环，其中R11如上定义：
Figure A028295480018C4
或除上述之外，环C还包括下列结构：
其中Q1＝NR11、O或S，该结构分别由式III、IV和V代表：
Figure A028295480019C2
                    式III
                    式IV
Figure A028295480019C4
                    式V
其中式III、式IV、式V中的R1、R11、U、V、X、Y、Z、G、J、L和n如式II中定义。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式VII的杂芳族化合物与式VI的胺在选自Pd2(dba)3和Pd(OAc)2的配体存在下反应。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式VII的杂芳族化合物是2-溴噻吩。
22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，式VI化合物与式VII化合物的反应是在溶剂存在下进行的，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、和乙二醇。
23.如权利要求18所述的方法，其特征在于，式VI化合物与式VII化合物的反应是在合适的碱的存在下进行的，其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠和磷酸氢二钾。
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