CN1447808A - 作为杀菌剂的噁唑烷酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某些取代的苯基噁唑烷酮以及合成这种物质的过程。本发明还涉及作为杀菌剂的含有本发明化合物的药物组合物。这种化合物是有效的杀菌剂，可有效抵抗许多人和兽的病原体，包括革兰氏阳性好氧菌，如多重抗性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，和厌氧微生物，如拟杆菌属、梭菌属，以及抗酸生物，如结核杆菌、鸟结核分支杆菌和分支杆菌属。
Description
发明领域
本发明涉及某些取代的苯基噁唑烷酮以及合成这种物质的过程。本发明还涉及作为杀菌剂的含有本发明化合物的药物组合物。这种化合物是有效的杀菌剂，可有效抵抗许多人和兽的病原体，包括革兰氏阳性好氧菌，如多重抗性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，和厌氧微生物，如拟杆菌属、梭菌属，以及抗酸生物，如
结核杆菌、鸟结核分支杆菌和分支杆菌属。
发明背景
革兰氏阳性菌抗药能力的提高已经带来了可怕的治疗问题。已经显示，尽管肠球菌通常是没有毒性的病原体，但当它具有万古霉素抗性时，使死亡率达到了约40％。金黄色葡萄球菌是手术创伤后的一般病原体，由于青霉素酶的产生使其能够抵抗青霉素。这种抗性可以通过发展各种对青霉素酶稳定的β内酰胺来克服。但是这种病原体通过合成一种能减小对β内酰胺抗生素亲和力的经过修饰的靶青霉素结合蛋白-2’对此做出反应，这一表型被称为二甲氧基苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。这些菌株直至最近都是对万古霉素易感的，无论它有多少缺点，它都是治疗MRSA感染的一种备选药物。肺炎链球菌是造成肺炎、窦炎和脑膜炎的主要病原体。直到最近它还是对青霉素高度易感。近来已经在全球报道了对青霉素有不同易感性的不同的PBP2’菌株。
噁唑烷酮是一类新的合成的抗微生物剂，它通过抑制非常早期的蛋白质合成从而杀死革兰氏阳性病原体。噁唑烷酮抑制含有30S和50S核糖体的核糖体起始复合体的形成从而阻止了初始复合体的形成。由于它们新的作用机制，这些化合物可有效抵抗对其它的临床使用的抗生素有抗性的病原体。
WO93/23384申请揭示了含有取代的二嗪部分的苯基噁唑烷酮，它们被用作抗微生物剂。
WO93/09103申请揭示了被用作抗菌剂的有取代的芳基和杂芳基的苯基噁唑烷酮。
O90/02744申请揭示了5-二氢吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮，它们可用作抗菌剂。
欧洲专利公布352,781揭示了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
欧洲专利申请312,000揭示了苯甲基和吡啶基甲基取代的苯基噁唑烷酮。
美国专利5,254,577号揭示了连接在苯基噁唑烷酮上的氮杂芳环。
美国专利5,547,950和5,700,799号也揭示了苯基哌嗪基噁唑烷酮。
揭示了各种苯基噁唑烷酮的其它参考资料包括美国专利4,801,600和4,921,869号；Gregory W.A.，等，J.Med.Chem.，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.，等，J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Wang C.，等，Tetrahedron，45，1323-26(1989)；Brittelli，等，J.Med.Chem.，35，1156(1992)；以及Bio-Organic和Medicinal Chemistry Letters，9，第2679-2684页，1999。
发明概要
本发明的目的是合成、鉴定和概括有很好的抗MRSA、VRE和PRSP等有多重抗性的革兰氏阳性病原体活性的噁唑烷酮分子。这些分子中的一些有抗MDR-TB和MAI菌株的活性，而其它的有明显的抗重要的厌氧菌活性。
本发明的化合物的共同之处是，在上述的出版物中揭示的化合物中都有取代的苯基噁唑烷酮环结构，不同的是，本发明的化合物具有连接于苯基噁唑烷酮的二嗪部分，它被杂环、芳基、取代的芳基、杂芳环进一步取代，因此这些化合物是独特的并有优越的抗菌活性。
本发明的另一个目的是提供制造这种新型苯基噁唑烷酮衍生物的方法—与抗多重抗性的MRSA、VRE和PRSP等革兰氏阳性病原体的现有化合物相比，它有显著更高的抗MDR-TB和MAI菌株的抗菌活性—以便提供安全有效的治疗细菌感染的方法。
为达到上述目标，同时为了与这里具体并主要描述的本发明的目的一致，这里提供了合成这种以结构式I
结构式I代表的新型苯基噁唑烷酮衍生物的方法。其中
T是5-7元杂环、芳基、取代的芳基，通过连接基w结合到环C上，优选形式的T选自被以R代表的基团进一步取代的芳基和5元杂芳基，其中，R选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-C12烷基、C3-12环烷基、芳基、杂芳基，R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C5-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，其中R5选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，R6和R7与上述定义相同，R5选自H、任选取代的C5-12烷基、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、n是0-3的整数。
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
R1选自-NHC(＝O)R2，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基、N(R3，R4)、-NR2C(＝S)R3、-NR2C(＝S)SR3，其中R2与上面定义的一样，R3、R4独立选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基。
较好的有结构式I的化合物中R1为乙酰胺，这一系列的更好的化合物将以在噁唑烷酮环的C5处按照Cahn-Ingold-Prelog规则具有(S)-构型的光学纯对映异构体制备。这一系列化合物的(S)-对映异构体是优选的，因为与相应的外消旋化合物相比，它有两倍的抗菌活性。有结构式I结构的单个的异构体和对映异构体的混合物也包括在本发明范围内。
根据优选的结构式I的化合物含有作为呋喃环、噻吩环和吡咯环系的D环，并可进一步被取代基Q和P取代，以结构式II代表
结构式II其中
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；以及
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基。
本发明优选的结构式II的化合物是，Q和P独立选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、芳基或杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C5-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，R10＝H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
在更加优选的以结构式II代表的化合物中，环C在大小上可以为6-8元，且较大的环在各个氮原子之间可以有2或3个碳原子，例如：
环C可以桥联形成如下所示的二环系统：
当环C在Y和Z位置上被烷基、环烷基、氟基、羧基和相应的酯类、酰胺类任意取代时，被取代的烷基或桥联的烷基基团如下所示：
当环C在大小上为6元X是-CH-(NHR)时，以下的环是优选的，其中R11与上面的定义相同。此外，环C还可以有以下结构：
当M＝硫时，更加优选的结构式II的化合物是用结构式III
结构式III代表的，其中
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；以及
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
Q和P独立选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、芳基或杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，R10＝H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
更加优选的Q、P取代基是硝基、醛和卤化物。
优选的W选自CH2、C＝O、C(＝O)-C(＝O)、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(CH3)CH2-、CH2(CH3)N-、CH(CH3)、S和CH2(C＝O)、-NH。最优选的结构式III是化合物如下所示：
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐
更加优选的结构式II的化合物以结构式IV
结构式IV代表，在结构式II的环D中含有氧原子，其中
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；以及
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
Q和P独立选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、芳基或杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，R10＝H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
更加优选的Q、P取代基是硝基、醛和卤化物。
优选的W选自CH2、C＝O、C(＝O)-C(＝O)、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(CH3)CH2-、CH2(CH3)N-、CH(CH3)、S和CH2(C＝O)、-NH。
最优选的结构式IV是化合物如下所示：
-(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
本发明的化合物作为抗微生物剂是有效的，它可有效抵抗许多人类和畜类的病原体，尤其是好氧的革兰氏阳性菌，包括多重抗性的葡萄球菌和链球菌，以及厌氧微生物，如结核杆菌和其它的分支杆菌属。
为从本发明所描述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固态或液态。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的、颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和软膏剂。固态载体可以是一种或多种物质，它们也可以是稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；它可以是与细分的活性化合物混合的细分的固体。为了片剂的制造，活性化合物以合适的比例与有必需的粘合特性的载体混合，并被压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂较好含有约5-70％的活性成分。合适的固体载体是乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、低熔点的蜡、可可脂等。“制剂”一词包括活性化合物和作为载体的包封材料构成的胶囊剂配方，其中活性成分(有或没有其它载体)被载体包围，或与载体联合。类似的，胶囊剂可以被用作适合经口施用的固体剂型。
液体形式的制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。水或水-丙二醇溶液可以作为供肠胃外注射的例子。此类溶液被制造以使其被生物系统接受(等渗性、pH等)。也可以在聚乙二醇的水溶液中制造液态制剂。可以将活性成分溶解在水中并按照需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂以制造适合经口服用的水溶液。将细分的活性成分分散在水中，并加入粘性物质，如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂，这样可以制得适合经口服用的含水悬浮液。
软膏剂含有结构式I的化合物的重金属盐和药学上可接受的载体。载体最好是常规的在水中可分散的亲水载体或水包油型载体，尤其是常规的半软或霜状的在水中可分散的乳剂或水溶性的水包油型乳剂，可涂抹在有感染的表面上，只造成最小的不舒适感。合适的组合物可以仅仅通过将细分的化合物和亲水载体或基质或软膏剂合并或均匀混合而制得。
较好的，这种药物组合物是单位剂型的。在这种形式中，制剂被再度分成含有适量活性成分的单位剂量。这种单位剂型可以是被包装的制剂，这种包装包括分散的胶囊剂、小瓶或安瓿中的粉剂、以及软胶囊、扁囊剂、片剂、凝胶剂或乳膏本身，或者是合适数目的这些包装形式的组合。
制剂的单位剂型中活性化合物的量可以根据特定的用途和活性成分的功效从少于1mg至100mg之间变动或调节。
在作为治疗细菌感染的药剂的治疗应用中，在本发明的药学方法中使用的化合物是以每天每千克约3-40mg的最初剂量施用的。然而，这一剂量可以根据病人的需要和所用的化合物改变。对具体情况下适当剂量的确定应在小于最佳剂量的较小剂量下进行。如果需要的话，少量的增加直至每日剂量下的最佳效果可以被分开并在一天中分几次施用。
为达到上述目标，同时为了与这里具体并主要描述的本发明的目的一致，这里提供了合成结构式I、II、III和IV的化合物的方法。用此领域中熟知的方法，用无机或有机酸制得了有结构式I、II、III和IV的本发明化合物的药学上可接受的无毒的酸加成盐。
本发明还包括结构式I、II、III和IV的化合物的前体药物。通常，此类前体药物是这些化合物的官能团衍生物，它在体内可以被很容易的转化成定义的化合物。常规的选择和制造合适的前体药物的方法是已知的。
本发明还包括与药学上可接受的载体或任选的赋形剂结合的药学上可接受的盐类、对映异构体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物。
本发明的其它目的和优点将在以后的描述中提出，且有一部分是通过描述显见的，或可以通过本发明的实践得知。本发明的目的和优点可以通过附加的权利要求中列出的机理和结合讲述和获得。
发明详述
本发明的化合物可以按照描述在下面定义的流程中的反应过程制得。
结构式V
结构式V的主要的5种胺是5种不同的核，即
-(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核I)；
-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)；
-(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)；
-(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)；以及
-(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核V)，被用于类似的目的。
用于类似物制备的结构式V的关键的中间体胺是用商业上可获得的试剂制备的，其中，结构式V的胺中的G被定义为NH、CH(NHR)、-CH-CH2NHR，其中R是H、乙基、甲基、异丙基、乙酰基、环丙基、烷氧基或乙酰基，U、V、Y和Z如对结构式II的定义。结构式V的一些胺在文献中已知，并被给出以供参考，同时，如果它们被第一次制造或用不同的方法或用已知方法的变化方法制造，则将在实施例部分详细描述它们。
结构式V的光学纯的胺可以通过一系列不对称合成或从外消旋混合物中拆分，方法是将与二苯甲酰酒石酸或10-樟脑磺酸等合适的有光学活性的酸制得的盐选择性结晶，然后用碱处理以制得光学纯的胺。
以常规结构式I代表的本发明的化合物可以用流程I所示的方法制备：
流程I
结构式I
在流程I中，用给定的结构式I下所描述的方法之一，可以在结构式V的化合物的环C上的氮原子上引入带有响应附属基团的杂芳族基团，其中R12是此领域的一般技术人员所熟知的合适的离去基团，如氟、氯、溴、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3或OC6H5等。结构式V的胺中的G被定义为NH、CH(NHR13)、-CH-CH2NHR13，其中R13是H、乙基、甲基、异丙基、乙酰基、环丙基、烷氧基或乙酰基，U、V、Y和Z如前面对结构式I的定义。
V式结构的胺与R-T-W-R12结构的杂芳族化合物反应，其中，R、T、W与先前对结构式I的定义一样。为制备结构式I的化合物，当W为CH2时，通过还原性氨基化过程可以使用相应的醛，且将它结合到结构式V的胺上。
类似的，为制备结构式I是化合物，当W是C＝O时，可以使用相应的酸，并且在1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等缩合剂存在下，结构式V的氨基可被活化的酯酰化。也可以用其它酰化的方法。
或者，在三光气或光气存在下，使N-甲基吡咯等有VI式结构
化合物VI的杂芳族化合物与结构式V的中间体胺反应也可以制得有羰基连接的化合物。也可以用一氧化碳和催化剂(如Pd(PPh3)2Cl2)，在如3-溴噻吩等杂芳族化合物和结构式V的胺之间引入羰基连接基。也可以用草酰氯除了结构式V的胺以获得含有二羰基连接基的延长的吡咯链。
用标准的还原剂将羰基连接基还原导致了亚甲基连接基的形成。
用以下例举的流程II中显示的三种方法A、B和C完成了以结构式II(其中的杂环是5元环)代表的I结构的化合物的制备：
流程II
结构式II
方法A：
V结构的胺与以在流程I中定义的R12作为合适的离去基团的VI结构的杂芳族化合物反应。Q、P和M如对结构式II的定义。
反应用70℃-180℃之间的合适的温度并在合适的溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或乙二醇中进行，以提供I结构的化合物。像三乙胺、二异丙基胺、碳酸钾、重碳酸钠之类的合适的碱的存在有时对于提高反应的产率是有利的。
方法B：
用此领域的一般的技术人员熟知的已知还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，使V结构的胺与相应的VI结构的杂环醛，如糠醛(Q、P＝H，M＝O；R12＝CHO)进行还原性烷基化，以制得流程II中所示的II结构的产物，其中W＝CH2。
方法C：
V结构的中间体胺与2-呋喃甲酸(Q、P＝H；M＝O，R12＝COOH)等VI结构的杂环酸的酰化，以制得流程II中所示的II结构的产物，其中W＝CO，其中U、V、Y、Z、X、W、M、P、Q和R12是一样的。
用这种方法制得了-(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4[(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐。
或者，也可以在三光气或光气的存在下，使N-甲基吡咯等VI结构的杂芳族化合物与V结构的中间体胺反应以制得有羰基连接的化合物。也可以用一氧化碳和催化剂(如Pd(PPh3)2Cl2)，在3-溴噻吩等杂芳族化合物和结构式V的胺之间引入羰基连接基。也可以用草酰氯处理结构式V的胺以获得含有二羰基连接基的延长的吡咯链。
用标准的还原剂将羰基连接基还原导致了亚甲基连接基的形成。
流程III
结构式VIII结构式VII
结构式VII代表了用流程I制得的化合物被进一步用作以流程III代表的进一步的衍生化作用的起始化合物，其中U、V、Y、Z、X、W、P、Q、n和M与前面的定义是一样的。基团R14在1-5个步骤中被转化成最终的VIII结构的化合物
结构式VIII其中U、V、Y、Z、n、X、W、P和M与前面的定义是一样的，含有被转化的基团R15。大多数情况下，起始化合物中的R14基团是含有R14的化合物，如醛和酮。
以下化合物是流程IIIA、IIIB和IIIC中的例子。
流程IIIA
结构式XI
将IX结构的醛用硼氢化钠还原即可制得以结构式X代表的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
使X结构与二乙氨基三氟化硫反应，可以用(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4(5-羟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺反应制得(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
如流程IIIA所示，使IX结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与二乙氨基三氟化硫反应可以制得(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-二氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
流程IIIB
结构式XII
使IX结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与羟胺和水合肼反应以制得XII结构的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
并且从XII结构的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
开始，与异氰酸盐反应制得了XII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-腙)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
以及XII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯乙酸)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
用三氟甲磺酸酐和三乙胺，可以从XII结构的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
制得了XII结构的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(R17＝CN)。
用IX结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和1，3-丙二醇和BF3乙醚络合物可以制得XII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
流程IIIC
用Ag2O氧化，可以从IX结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺制得XIII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和氨水反应可以制得XIV结构的[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
使XIII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与亚硫酰氯和4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶反应可以制得XIV结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在草酰氯存在下，使XIII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与吗啉反应可以制得XIV结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(吗啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在实例部分详细描述了所进行的转化。在上述合成方法中，其中提到了特定的酸、碱、溶剂、催化剂、氧化剂、还原剂等，应该理解，也可以使用其它的酸、碱、溶剂、催化剂、氧化剂、还原剂等。类似的，反应温度和反应时间可根据需要调节。如本发明所述并可通过上述流程制造的特定化合物包括：
化合物编号 化学名称
1.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-(2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
3.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
4.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-溴-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
5.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-氯甲基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
6.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
10.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-噻吩基(5-氯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
13.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
14.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(4-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
16.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的盐酸盐
17.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的柠檬酸盐
18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-吡咯甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
19.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(3-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
20.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-吡咯基(1-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-硫代吗啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
25.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-吗啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
26.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-乙酰氧甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
27.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
28.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-呋喃甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺
29.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐
30.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2’，2’-二苯基-2’-羟乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
33.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-溴-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
37.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-羧乙基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
38.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
41.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-2-呋喃基(5甲酰)甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
42.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(3，5-二氟苯甲酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
43.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-溴-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
44.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
45.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
46.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，N-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
47.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，2-噻吩乙酰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
48.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
49.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-呋喃基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
50.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
51.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
52.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
53.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
54.(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，2-(5-溴)噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
55.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
56.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
57.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
58.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
59.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃-[4-(5-二氟代甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
60.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
61.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯基乙酸酯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
63.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
65.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
66.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
67.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
68.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(吗啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
69.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
70.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(2-呋喃基)乙酰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
71.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
72.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
73.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-噻吩甲酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
74.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺
药理学测试
当用琼脂掺入法检测试，本发明的化合物有抗菌活性。得到了以下本发明代表性化合物的最小抑制浓度(μg/ml)，它们显示在下面的表格中。
对表格缩写的说明：
1)S.aureus ATCC 25923—金黄色葡萄球菌ATCC 25923
2)MRSA 15187—二甲氧基苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌
3)Ent.faecalis ATCC 29212—粪肠球菌ATCC 29212
4)Ent.faecium 6A—屎肠球菌6A Van，Cipro
5)Strep.pne.ATCC 6303—肺炎链球菌ATCC 6303
6)Strep.pyog.ATCC 19615—酿脓链球菌
7)S.epidermidis—表皮葡萄球菌ATCC 12228
表1
化合物和标准抗生素抗重要病原体的MIC
| 化合物编号 | S.aureus25923 | MRSA15187 | MRSA562 | MRSA33 | E.faecalis29212 | VRE6A | S.pyogenes19615 | S.pneum6303 | S.pneum AB34 |
| 02 | 1 | 2 | 1 | 2 | 8 | 8 | 8 | 4 | 8 |
| 14 | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| 60 | 2 | 2 | 2 | 8 | 16 | 4 | 8 | 8 | |
| 66 | 2 | 2 | 2 | 2 | 16 | 16 | 8 | 8 | 8 |
| 12 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 4 | 8 | 8 |
| 62 | 2 | 2 | 1 | 2 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 61 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | |
| 15 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 01 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | |
| 27 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 | 1 | 2 | 0.5 |
| 16 | 2 | 4 | 4 | 2 | 4 | 0.5 | 1 | 1 | |
| 17 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 | 1 | 2 | 1 | |
| 71 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 4 | 4 | 2 | |
| 04 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | |
| 05 | 16 | 4 | 4 | 8 | 8 | 4 | 4 | 4 | |
| 06 | 1 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | |
| 10 | 8 | 4 | 4 | 8 | 4 | 1 | 4 | 8 | |
| 23 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 1 | 8 | 8 | |
| 33 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 0.5 | 8 | 4 |
表1(续)
化合物和标准抗生素抗重要病原体的MIC
| 化合物编号 | S.aureus25923 | MRSA15187 | MRSA562 | MRSA33 | E.faecalis29212 | VRE6A | S.pyogenes19615 | S.pneum6303 | S.pneum AB34 |
| 73 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 1 | 4 | 8 | |
| 72 | 8 | 4 | 4 | 8 | 8 | 0.25 | 4 | 4 | |
| 32 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 1 | 4 | 4 | |
| 08 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 4 |
| 07 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 0.5 | 2 | 2 |
| 34 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 4 | 4 |
| 71 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 4 | 4 | |
| 29 | 0.25 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 1 |
| 44 | 0.25 | ＜0.1 | ＜0.1 | ＜0.1 | 0.25 | ＜0.1 | 0.5 | 2 | 2 |
| 50 | 1 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.25 | 0.125 | 0.5 | 2 |
| 40 | 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 4 | 0.125 | NG | 2 |
| 51 | 2 | 1 | 1 | 1 | 4 | 4 | 0.25 | NG | 2 |
| 22 | 2 | 8 | 4 | 8 | 8 | 8 | 1 | 1 | 1 |
| 38 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 1 | 1 | 1 |
| 39 | 8 | 8 | 8 | 4 | 2 | 8 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| Linezolid | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 |
| 万古霉素 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 4 | ＞16 | 0.5 | 0.5 | 0.25 |
| Linezolid | 2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 |
| 万古霉素 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 4 | ＞16 | 0.5 | 0.5 | 0.25 |
表2
体外活性(MIC)的总结
| 万古霉素 | Linezolid | 青霉素G | 29号化合物 | 44号化合物 | |||||||
| 细菌 | 编号 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 |
| G+ve | 49 | 0.5 | 16 | 2 | 4 | 4 | 32 | 1 | 1 | 0.5 | 2 |
| S.aureus | 8 | 1 | 1 | 2 | 4 | - | - | 0.064 | 0.25 | 0.064 | 0.25 |
| E.Facecalis | 7 | 16 | 16 | 4 | 16 | - | - | 1 | 1 | 0.064 | 0.25 |
| S.Pneumoniae | 19 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 2 | 4 | 32 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 15号化合物 | 06号化合物 | 50号化合物 | 40号化合物 | |||||
| 细菌 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 | MIC50 | MIC90 |
| G+ve | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| S.aureus | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 4 |
| E.Facecalis | 2 | 2 | 1 | 1 | 0.5 | 1 | 2 | 4 |
| S.Pneumoniae | 2 | 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 |
表3
体外活性(MIC)的几何平均值
| 万古霉素 | Linezolid | 青霉素G | 44号化合物 | |
| G+ve | 0.93 | 1.25 | 0.76 | 0.31 |
| S.aureus | 1 | 2.38 | - | 0.11 |
| E.Facecalis | 9.75 | 4 | - | 0.11 |
| S.Pneumoniae | 0.39 | 0.60 | 2.16 | 0.96 |
| 万古霉素 | Linezolid | 青霉素G | 44号化合物 | |
| G+ve | 1.08 | 0.79 | 0.72 | 0.93 |
| S.aureus | 1.63 | 0.74 | 1 | 1.83 |
| E.Facecalis | 1.6 | 0.92 | 0.42 | 2.38 |
| S.Pneumoniae | 1.04 | 1.27 | 1.41 | 0.71 |
表4
不同条件下MIC的改变
| 化合物编号 | 琼脂MIC | 肉汤MIC | |
| 普通MH肉汤 | +50％羊血清 | ||
| 16 | 2 | 2 | 2 |
| 08 | 1 | 2 | 4 |
| 29 | ＜0.1 | 0.25 | 0.5 |
| 44 | ＜0.1 | ＜0.1 | 0.25 |
| Linezolid | 2 | 1 | 2 |
| 万古霉素 | 1 | 1 | 1 |
表5
Linezolid有30％的抗MRSA 562的蛋白质体外和体内结合活性
| RBx | MIC(g/ml) | ED50(mg/kg体重)PO |
| 万古霉素 | 0..5 | 8.81(IV) |
| Linezolid | 2 | 4.56 |
| 67 | 2 | ＞25 |
| 15 | 2 | 4.33 |
| 04 | ＞25 | |
| 06 | 1 | ＞25 |
| 08 | 1 | 25 |
| 71 | 4 | ＞25 |
| 29 | ＜0.1 | ＞25 |
| 44 | ＜0.1 | ＞25 |
| 50 | 0.5 | |
| 07 | 2 | ＞25 |
化合物的体外抗菌活性是用琼脂掺入法证明的(文件NCCLS M7和M100-S8)。简单地说，化合物被溶解在DMSO中并在凝固前将两倍稀释的化合物倒进MeullerHilton琼脂。制造细菌培养液的方法是，将4-5个集落悬浮在5ml普通盐水溶液中并将浊度调至0.5 Macfarland浊度标准单位(1.5×108CFU/ml)，适当稀释后，将104CFU/点转移到干燥平板的表面并培育18小时(对于MRSN研究则要培育24小时)。显示没有接种培养物生长的浓度被记录为MIC。合适的ATCC标准菌株被同时测试，并且仅当抗标准抗生素的MIC在可接受的范围之内时才记录结果。
以结构式I代表的本发明的化合物可以用流程I中的反应方法制备。用于类似物制备的V结构的关键的中间体胺是通过下面描述的合成法由商业上可获得的试剂制备的。I结构的化合物可以用方法A、B或C制造。
列出了文献中已知的胺以供参考，并且，如果已经用不同的方法制造它们则将详细描述它们。
V结构的主要的五种不同的胺作为五种不同的核，即
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核I)；
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)；
(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)；
(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)；以及
(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核V)，
它们被显示在下面的实施例中。
大多数化合物用NMR、IR来鉴定的，并用层析法来纯化。粗产品被放在以硅胶(100-200或60-120目)作为固定相的层析柱上进行纯化。
下面提到的实施例表明了常规的合成方法以及制备优选化合物的特殊方法。列出这些实施例以证明本发明的细节且它们不是用来限制本发明的范围的。
实施例1
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核I)的类似物
用以下方法之一可以在I结构化合物C环上的氮原子上引入带有相应的附属物的杂芳基：
方法-A：
一般方法：
使结构式V结构的胺与含有相应的R12附属物(如-CH2R13、-COR13或-CH(CH3)R13)的VI结构的杂芳族化合物反应，其中R13是此领域的一般技术人员熟知的合适的离去基团，如氟、氯、溴、SCH3、-SO2CH3、SO2CF3或OC6H5等。
反应在70℃-180℃之间的合适的温度并在合适的溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或乙二醇中进行，以提供II结构的化合物。像三乙胺、二异丙基胺、碳酸钾、重碳酸钠之类的合适的碱的存在在某些情况下对于提高反应的产量的有利的。
用这一方法制得了以下的化合物：
化合物01(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-(2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
将用美国专利5,700,799号中给出的方法制备的(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.2g，3.57mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺中(35ml)。向其中加入K2CO3(2.47g；17.87mmol)和呋喃甲酰氯(0.556g，10.68mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌5.0小时。反应混合物用TLC监控。观察到了较快的移动点。除去溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。用醚消化残余物并过滤以得到800mg熔点为225.5-226.5℃的白色结晶固体。
δppm(CDCl3)：7.50-7.44(m，2H)，7.09-7.06(m，2H)，6.95-6.89(m，1H)6.50(bs，1H)4.76(bs，1H)，4.05-3.19(m，9H)，3.09(bs，4H)，2.02(s，3H)
化合物02：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-氯甲基2-糠醛制造的。
化合物03：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和乙基-(5-氯甲基)-2-呋喃-羧酸酯制造的。
化合物04：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-溴-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-溴-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物05：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-氯甲基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-氯甲基-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物06：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-硝基-呋喃甲酰氯制造的。
化合物07：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-噻吩乙醛酰氯制造的。
δppm(CDCl3)：7.84(m，2H，Ar-H)，7.2(m，1H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，5.98(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.5-3.95(m，7H，CH2)，3.15(m，2H，CH2)，3.06(m，2H，Cl2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物08：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和3-呋喃甲酰氯制造的。
δppm(CDCl3)：8.06(s，1H，Ar-H)，7.49(d，1H，Ar-H)，6.76(t，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.03(br s，1H，NH)，4.77(m，1H，CH)，4.2-3.5(m，8H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物09：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-溴-氯甲基呋喃制造的。
δppm(CDCl3)：7.47(d，1H，Ar-H)，7.06(d，1H，Ar-H)，6.91(t，1H，Ar-H)，6.47(d，1H，Ar-H)，6.32(d，1H，Ar-H)，5.98(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.02(t，1H，CH)，3.4-3.85(m，9H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物10：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-氯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-氯-2-氯甲基噻吩制造的。
δppm(CDCl3)：7.42(dd，1H，Ar-H)，7.05(dd，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.74(d，2H，Ar-H)，6.00(m，1H，CH)，4.74(m，1H，CH)，4.01(t，1H，CH)，3.3-3.8(m，5H，CH2)，3.08(m，4H，CH2)，2.66(m 4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)
化合物11：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-氯甲基呋喃制造的。
δppm(CDCl3)：7.49(m，2H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，6.91(t，1H，Ar-H)，6.51(d，1H，Ar-H)，6.4(d，1H，Ar-H)，6.1(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.1-3.25(m，10H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物12：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-氯甲基噻吩制造的。
δppm(CDCl3)：7.4(m，1H，Ar-H)，6.94(m，5H，Ar-H)，6.08(t，1H，NH)，4.71(m，1H，CH)，4.1-3.4(m，6H，CH2)，3.08(m，4H，CH2)，2.73(m，4H，CH2)，1.98(s，3H，CH3)
化合物13：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-噻吩乙醛酰氯制造的。
δppm(CDCl3)：7.45(dd，1H，Ar-H)，7.23(d，1H，Ar-H)，7.07(d，1H，Ar-H)，6.96(m，3H，Ar-H)，6.05(t，1H，CH)，4.7(m，1H，CH)，2.75-4.1(m，10H，CH2)，3.01(m，4H，CH2)，2.03(s，3H，CH3)
化合物14：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-噻吩基(4-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和4-溴-2-氯甲基噻吩制造的。
δppm(CDCl3)：7.44(dd，1H，Ar-H)，7.2-6.8(m，4H，Ar-H)，5.98(t，1H，Ar-H)，4.76(m，1H，CH)，3.85-3.35(m，5H，CH2)，3.1(m，4H，CH2)，2.69(m，4H，CH2)，2.03(s，3H，CH3)
方法B：
化合物15：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在带有干燥管的圆底烧瓶(100ml)中的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(770mg，2.29mmol)的二氯甲烷或THF(40ml)悬浮液中加入分子筛(4A)，然后加入5-硝基-2-糠醛(420mg，2.98mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时。然后在反应混合物中加入三乙酰氧基基氢硼化钠(1.93g，9.10mmol)。将整个反应混合物在25℃下搅拌过夜。反应混合物的TLC显示出比哌嗪衍生物快的移动点。将反应混合物通过布氏漏斗过滤。用二氯甲烷洗涤。用水洗涤有机相，将有机相在硫酸钠中干燥并将溶剂除去以得到粗产品，然后以含有2％甲醇的氯仿作为洗脱液，用硅胶柱进行纯化以得到熔点为104-105℃的标题化合物。
δppm(CDCl3)：7.48(d，1H)，7.34(m，1H)，7.12(d，1H)，6.98(t，1H)，6.56(d，1H)，6.07(bs，1H)，4.81(m，1H)，4.07(t，1H)，3.69-3.53(m，5H)3.16(bs，4H)，2.78(bs，4H)，2.07(s，3H)。
化合物16：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的盐酸盐
(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐
在冷的条件下(5℃)，在(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(365mg，0.75mmol，溶于7ml纯酒精)的酒精溶液中加入0.30ml溶于乙醇的HCl(2.6N，0.75mmol)。将所有的反应混合物在5-10℃下搅拌2.0小时。没有观察到TLC的改变。
除去溶剂。用二氯甲烷消化残余物，固体从甲醇和异丙醇的混合物中结晶出来，得到了111mg纯度为97％(用HPLC测定)的所需化合物质量：461.8(M+H+)，483.9(M+Na+))。
化合物17：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的柠檬酸盐
化合物15的柠檬酸盐是用在化合物16中描述的方法，用摩尔比例的柠檬酸制造的。
化合物18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-吡咯甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2-吡咯甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：8.76(br s，1H，NH)，7.38(d，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.91(t，1H，Ar-H)，6.77(s，1H，Ar-H)，6.11(m，3H，Ar-H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.0(t，H，CH)，3.8-3.5(m，5H，CH2)，3.08(m，4H，CH2)，2.65(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)
化合物19：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(3-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和3-甲基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.4(d，1H，Ar-H)，7.15(d，1H，Ar-H)，7.03(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，Ar-H)，6.07(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，3.98(t，H，CH)，3.55-3.95(m，6H，CH2)，3.09(m，4H，CH2)，2.69(m，3H，CH2)，2.22(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)
化合物20：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和3-糠醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.42(m，3H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.43(s，1H，Ar-H)，6.0(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.01(t，H，CH)，3.8-3.5(m，3H，CH2)，3.47(s，2H，CH2)，3.1(m，4H，CH2)，2.66(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)
化合物21：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-甲基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.4(dd，1H，Ar-H)，7.03(d，1H，Ar-H)，6.92(t，1H，Ar-H)，6.71(d，1H，Ar-H)，6.58(d，1H，Ar-H)，6.08(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，3.98(t，H，CH)，3.8-3.5(m，5H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，2.65(m，4H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)
化合物22：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-吡咯基(1-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和N-甲基-2-吡咯甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.36(d，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.9(t，1H，Ar-H)，6.6(s，1H，Ar-H)，6.02(s，3H，Ar-H，NH)，4.73(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.8-3.5(m，6H，CH2)，3.49(s，2H，CH2)，3.02(m，4H，CH2)，2.58(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)
化合物23：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-硝基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.80(d，1H，Ar-H)，7.45(dd，1H，Ar-H)，7.05(d，1H，Ar-H)，6.91(m，2H，Ar-H)，6.07(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.2-3.5(m，6H，CH2)，3.11(m，4H，CH2)，2.73(m，4H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物24：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-硫代吗啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-(N-硫代吗啉基甲基)-2-呋喃-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.45(d，1H，Ar-H)，7.05(d，1H，Ar-H)，6.9(t，1H，Ar-H)，6.18(d，2H，Ar-H)，6.09(m，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.02(t，1H，CH)，3.35-3.9(m，7H，CH2)，3.12(m，4H，CH2)，2.75(m，11H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)
化合物25：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-吗啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-(N-吗啉基甲基)2-呋喃甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.5-6.3(m，3H，Ar-H)，6.19(d，2H，Ar-H)，5.9(m，1H，NH)，4.7(m，1H，CH)，4.00(t，1H，CH)，3.3-3.8(m，10H，CH2)，3.09(m，4H，CH2)，2.69(m，4H，CH2)，2.49(m，4H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)
化合物26：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-乙酰氧甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-(N-吗啉基甲基)-2-呋喃基甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.42(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.35(dt，1H)，6.22(ds，2H)，5.04(s，2H)，4.02(bs，4H，CH2)，3.74(t，1H)，3.75-3.6(m，3H)，3.64(s，3H)，3.10(bs，4H)2.70(bs，4H)，2.06(s，3H)，2.02(s，3H)
化合物27：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和5-乙酰氧基甲基-2-呋喃-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.42(dd，1H，Ar-H)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.88(m，2H，Ar-H)，6.69(d，1H，Ar-H)，6.00(t，1H，NH)，4.76(m，1H，CH)，4.01(t，1H，CH)，3.4-3.8(m，5H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，2.67(m，4H，CH2)
化合物28：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-呋喃甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺
δppm(CDCl3)：7.41-6.51(m，6H)，5.96(s，1H)，4.81(m，1H)，4.06(t，1H)，3.77-3.66(m，5H)，3.11-2.71(m，8H)
方法C：
化合物29：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐
在冷却到5℃的溶于DMF(10mL)的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.14mmol)中加入5-硝基-2-噻吩甲酸(thienoicacid)(0.16g，0.95mmol)、N-甲基吗啉(0.12g，1.14mmol)和1-羟苯并三唑(0.17g，1mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。在其中加入1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.18g，0.95mmol)并将反应混合物搅拌18小时并使其回复到室温。然后用25mL水稀释反应混合物并用EtOAc萃取(3×25mL)。用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。用柱层析(3％MeOH/CHCl3)纯化残余物以得到0.19g产物。将产物溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷却至5℃。在其中加入1mL饱和的乙醇-HCl溶液并搅拌15分钟。然后蒸发反应混合物，和乙醚共蒸发并在真空下干燥以得到0.19个最终产物。
δppm(DMSO)：8.2(t，1H，Ar-H)，8.1(m，1H，Ar-H)，7.5(m，2H，Ar-H)，7.17(d，1H，Ar-H)，7.09(t，1H，Ar-H)，4.7(m，1H，CH)，4.08(t，1H，CH)，3.73(m，6H，CH2)，3.05(m，5H，CH2)，1.83(s，3H，CH3)
化合物30：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2’，2’-二苯基-2’-羟乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法C，用(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和2，2-二苯基-2-羟基乙酸制造的。
实施例2
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)的类似物
用以下方法之一可以在I结构化合物C环上的氮原子上引入带有相应的附属物的杂芳基：
方法A：
一般的制造方法和前面的描述一样(方法A)。只是这里V结构的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
化合物31：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核II)的制备
(a)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧基羰基)氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯的制备
将(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(7.0g，0.03535mol)溶解于CH3CN(50mL)中，加入二异丙基乙基胺(4.5606g，0.03535mol)，然后加入3，4-二氟硝基苯(5.6212g，0.03535mol)并在70℃加热4小时。以TLC上原料的消失监控反应(洗脱液CHCl3∶MeOH(19∶1))。在真空下浓缩反应混合物，和水一起研磨，过滤，用己烷洗涤并干燥以获得标题化合物，产量：10g。
δppm(CDCl3)：7.94-6.50(m，3H)，4.8(5，1H)，3.95-3.63(m，4H)，2.43(s，1H)，1.92(5，2H)，1.47(s，9H)。
(b)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯的制备
在0℃下在60mL THF中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯(10g，0.029mol)。在5分钟内分批加入氢化钠(1.06g，0.045mol)。完全加入后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃下在加10分钟内入甲基碘(8.42g，0.059mol)，再加入叔正丁基碘化铵(1g)。将反应混合物搅拌4小时。然后在真空小浓缩反应混合物。加入H2O(50mL)再用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩以获得标题化合物。产量：10.25g。
δppm(MeOD)：7.91-6.47(m，3H)，3.89-3.61(m，4H)，2.8(s，3H)，2.34(s，1H)，1.96(s，2H)，1.46(5，9H)。
(c)3-氟[4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基}-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯胺的制备
在75mL THF和75mL MeOH中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯(26g，0.074mol)。加入10％的Pd/C(无水)(3g)并将反应混合物在Parr氢化器中于40psi下振荡3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩以获得标题化合物。产量：21.2g。
δppm(CDCl3)(MeOD)：6.55-6.33(m，3H)，3.54-3.00(m，4H)，2.87(s，3H)，2.55(s，1H)，1.96(s，2H)，1.40(s，9H)。
(d)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苄氧基氨基甲酸酯的制备
在THF(100ml)中加入3-氟[4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯胺(21g，0.065mol)并冷却至-15℃。加入重碳酸钠(27.47g，0.32mol)，然后在30分钟内加入氯甲酸苄酯(14.5g，0.055mol)。完全加入后在0-5℃之间的温度下搅拌。通过TLC上反应混合物的消失监控反应(洗脱液CHCl3∶MeOH：9∶1)。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液。加入H2O(20mL)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相。将其过滤并浓缩滤液。将这种半固体和MeOH一起研磨。滤出固体以获得标题化合物。
δppm(CDCl3)：7.4：6.5(m，8H)，5.24(s，2H)，3.8-3.3(m，4H)，2.92(s，3H)，2.61(s，1H)，1.90(s，2H)，1.54(s，9H，tBu)。
(e)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制备
在新鲜蒸馏的THF(200mL)中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苄氧基氨基甲酸酯(21g，0.04615mol)。用N2洗涤整个系统。然后在丙酮干冰中使温度下降到-78℃。在30分钟内加入n-BuLi(59.13mL，溶于己烷的15％的溶液，0.13846mol)，将温度保持在-78℃。在-78℃下搅拌2.5小时。一次性加入R(-)丁酸缩水甘油酯并在-78℃下再搅拌1.5小时。逐步将温度升至室温并搅拌过夜。然后在10分钟内逐步加入20％的NH4Cl水溶液(200ml)。搅拌30分钟后，有机相分离出来。用EtOAc(3×75ml)进一步萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析(100-200)纯化产物，洗脱液为2％MeOH：98％CHCl3，得到14g产物。
δppm(CDCl3)：7.35-6.55(m，3H)，4.7(m，1H)，3.9-3.8(m，4H)，3.7-3.2(m，4H)，2.8(s，3H，N-CH3)，2.5(S，1H)，1.8(s，2H)，1.47(s，9H)。
(f)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯的制备
在50ml 5-10℃的吡啶中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(16g，0.038mol)，并在5分钟内加入甲磺酰氯(12.71g，0.14mol)。连续搅拌4小时。通过TLC上原料的消失监控反应过程(洗脱液10％CHCl3∶10％MeOH)。将反应混合物过滤，在真空下浓缩滤液，用H2O(50ml)洗涤并用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩滤液。在真空中充分干燥。
(g)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物的制备
在DMF(50ml)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(115g，0.03mol)，加入NaN3(9.76g，0.15mol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC上原料的消失监控反应过程。将反应混合物过滤。在真空下浓缩滤液。用H2O洗涤并用EtOAc(3×75ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩滤液以获得标题化合物。产量11.5g。
δppm(CDCl3)：7.3-6.5(m，3H)，4.7(m，1H)
(h)(S)-N-[3-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备
在75ml MeOH和75ml EtOAc中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(11.3g，0.026mol)并加入10％Pd/C。将反应混合物在50psi下振荡6小时。通过TLC上原料的消失监控反应过程。通过硅藻土床过滤反应混合物。将滤液浓缩。用二乙醚研磨产物。将固体滤出以得到标题化合物。产量7.6g。
(i)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制备
在0-10℃下，在吡啶(8ml)、CH2Cl2(50mL)和乙酸酐(2.214g，0.0217mol)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺。搅拌反应混合物并通过TLC上原料的消失监控反应过程(CHCl3∶MeOH：：9∶1)。在真空下浓缩反应混合物。用H2O(50mL)洗涤并用EtOAc(3×50ml)萃取浓缩液。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩滤液。用二乙醚研磨产物，过滤并干燥以得到标题化合物。产量：6.6g。
δppm(CDCl3)：7.33-6.56(m，3H)，6.19(t，1H)，4.73(m，1H)，3.98(t，1H)，3.77-3.2(m，7H)，2.8(s，3H)，2.52(s，1H)，2.0(s，3H)，1.96(S，2H)，1.48(s，9H)。
(j)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制备
在0℃下，在CH2Cl2(50mL)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺(1g)，加入CF3COOH(10mL)并搅拌4h。在真空下浓缩反应混合物。将残余物溶解在EtOAc中并用固体NaHCO3中和。滤出EtOAc层并将滤液浓缩以得到标题化合物。
化合物31：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-呋喃甲酰氯制造的。
δppm(CDCl3)：7.7-60(m，6H)，4.74(m，1H)，4.0-2.9(m，11H)，2.43(s，2H)，2..1(s，3H)，1.62(s，1H)，1.91(s，2H)
化合物32：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和呋喃-3-甲醛制造的。
化合物71：(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和2-噻吩乙酰氯制造的。
化合物72：(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-甲酰-2-呋喃甲基氯制造的。
化合物73：(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-噻吩甲酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和氯化3-氯噻吩甲酰氯制造的。
化合物33：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-溴-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-溴-2-呋喃甲酰氯制造的。
方法B：
一般的方法与前面用来描述Rbx-6247一例的7.1.1.2(方法B)部分的描述是一样。只是这里V结构的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
化合物34：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-噻吩-2-甲醛制造的。
化合物35：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-呋喃-2-甲醛制造的。
(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧羰基]-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)的类似物
用以下方法之一可以在I结构化合物C环上的氮原子上引入带有相应附属物的杂芳基：
方法A：
一般的方法与前面用来描述Rbx-6408一例的7.1.1.1(方法A)部分的描述是一样。只是这里V结构的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧羰基]-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)。
化合物36：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
(a)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-叔丁氧基羰基)氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯的制备
在50mL CH3CN中加入(1α，5α，6α)-6-氨甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(7.0g，0.03535mol)，加入二异丙基乙基胺(4.5606g，0.03535mol)后在加入3，4-二氟硝基苯(5.6212g，0.03535mol)并在70℃加热4小时。以TLC上原料的消失监控反应物(洗脱液CHCl3(19)∶MeOH∶(1))。在真空下浓缩反应混合物，和水一起研磨，过滤，用己烷洗涤并干燥以获得标题化合物。
(b)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯的制备
在0℃下在60mL THF中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯(10g，0.029mol)。在5分钟内分批加入氢化钠(1.06g，0.045mol)。完全加入后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃下在10分钟内加入甲基碘(8.42g，0.059mol)，再加入四正丁基碘化铵(1g)。将反应混合物搅拌4小时。然后在真空小浓缩反应混合物。加入H2O(50mL)再用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩以获得标题化合物。
(c)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-Nethyl]-氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯胺的制备
在75mL THF和75mL MeOH中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]硝基苯(26g，0.074mol)。在75mL THF和75mL MeOH中加入10％的Pd/无水(3g)并将反应混合物在parr氢化器中于40psi.下振荡3小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩以获得标题化合物。
(d)3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苄氧基氨基甲酸酯的制备
在THF(100ml)中加入3-氟[4-{3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基)氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯胺(21g，0.065mol)并冷却至-15℃。加入重碳酸钠(27.47g，0.32mol)，然后在30分钟内慢慢加入氯甲酸苄酯(14.5g，0.055mol)。完全加入后在0-5℃之间的温度下搅拌。通过TLC上反应混合物的消失监控反应(洗脱液CHCl3∶MeOH：9∶1)。将反应混合物过滤并在真空下浓缩滤液。加入H2O(20mL)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相。将其过滤并浓缩滤液。将这种半固体和MeOH一起研磨。滤出固体以获得标题化合物。
(e)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制备
在新鲜蒸馏的THF(200mL)中加入3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]-氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苄氧基氨基甲酸酯(21g，0.04615mol)。用N2洗涤整个系统。然后在丙酮干冰中使温度下降到-78℃。在30分钟内加入n-BuLi(59.13mL，溶于己烷的15％的溶液，0.13846mol)，将温度保存在-78℃。在-78℃下搅拌2.5小时。一次性加入R(-)丁酸缩水甘油酯并在-78℃下再搅拌1.5小时。逐步将温度升至室温并搅拌过夜。然后在10分钟以上逐步加入20％的NH4Cl水溶液(200ml)。搅拌30分钟后，有机相分离出来。用EtOAc(3×75ml)进一步萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相。通过硅胶柱层析(100-200)纯化产物，洗脱液为2％MeOH：98％CHCl3，得到14g产物。
(f)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯的制备
在50ml 5-10℃的吡啶中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(16g，0.038mol)，并在5分钟内加入甲磺酰氯(12.71g，0.14mol)。连续搅拌4小时。通过TLC上原料的消失监控反应过程(洗脱液10％CHCl3∶10％MeOH)。将反应混合物过滤，在真空下浓缩滤液，用H2O(50ml)洗涤并用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩滤液。在真空中充分干燥。
(g)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物的制备
在DMF(50ml)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(115g，0.03mol)，加入NaN3(9.76g，0.15mol)并在70℃下搅拌4小时。通过TLC上原料的消失监控反应过程。将反应混合物过滤。在真空下浓缩滤液。用H2O洗涤并用EtOAc(3×75ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩滤液以获得标题化合物。产量11.5g。
(h)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备
在75ml MeOH和75ml EtOAc中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(11.3g，0.026mol)并加入10％Pd/C。将反应混合物在50psi下振荡6小时。通过TLC上原料的消失监控反应过程。通过硅藻土床过滤反应混合物。将滤液浓缩。用二乙醚研磨产物。将固体滤出以得到标题化合物。产量-7.6g。
(i)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制备
在0-10℃下，在吡啶(8ml)、CH2Cl2(50mL)和乙酸酐(2.214g，0.0217mol)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺。搅拌反应混合物并通过TLC上原料的消失监控反应过程(CHCl3∶MeOH：：9∶1)。在真空下浓缩反应混合物。用H2O(50mL)洗涤并用EtOAc(3×50ml)萃取浓缩液。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩滤液。用二乙醚研磨产物，过滤并干燥以得到标题化合物。产量-6.6g。
(j)(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺的制备
在0℃下，在CH2Cl2(50mL)中加入(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺(1g)，加入CF3COOH(10mL)并搅拌4h。在真空下浓缩反应混合物。将残余物溶解在EtOAc中并用固体NaHCO3中和。滤出EtOAc层并将滤液浓缩以得到标题化合物。
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-甲酰氨基-2-呋喃亚甲基氯制造的。
化合物37：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-羧乙基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和乙基-5-(氯甲基)-2-呋喃羧酸酯制造的。
化合物38：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和2-噻吩乙酰氯制造的。
方法-B：
一般的方法与前面7.1.1.2(方法A)部分中的描述是一样。只是这里V结构的核心胺是(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核III)。
化合物39：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用如实施例rbx-6408中所用的方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-噻吩-2-甲醛制造的。
化合物40：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]乙酰胺和5-硝基-呋喃-2-甲醛制造的。
(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)的类似物
用以下方法之一可以在I结构化合物C环上的氮原子上引入带有相应附属物的杂芳基：
方法A：
一般的方法与前面描述(方法A)的一样。只是这里V结构的核心胺是(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(核IV)。
化合物74：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃基(5-甲酰)-甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷-5-基]-甲基]乙酰胺
(S)-N-{3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5基]甲基乙酰胺(核IV)的制备
(a)1-[4(N-叔-丁氧羰基氨基)哌啶-1-基]-3-氟代]-硝基苯
用乙基二异丙基胺(28.4g；219.72mmol)和4-(叔-丁氧羰基)氨基哌啶(31.8g；199mmol)处理二氟硝基苯(40g；200mmol)的乙腈(400ml)溶液。然后将所有的反应混合物加热至60℃并保持6.0小时。将溶液冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并用水洗涤。将乙酸乙酯层在无水硫酸钠中干燥。除去溶剂以得到黄色的固体(60g)
δppm(CDCl3)：7.98-7.80(m，2H)，6.91(t，J＝9Hz，1H)4.53(bs，1H)，3.65(d，J＝12Hz，3H)2.98(t，J＝13Hz，2H)，2.07(m，2H)，1.69-1.53(m，3H)，1.52(s，9H)
(b)1-[4-(N-叔-丁氧羰基-N-甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代]-硝基苯(B)
在冷的条件下(0℃)在中间物A(89mmol)的无水四氢呋喃(400ml)溶液中加入氢化钠(60％，106mmol)，然后加入四丁基碘化铵(10mmol)。将反应混合物在低温下搅拌2小时使其恢复室温。然后在0℃加入碘甲烷(267mmol)。在室温下搅拌反应物12小时。出现了较快的移动点。用水溶解多于的氢化钠。除去四氢呋喃。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水然后再用水洗涤。在无水硫酸钠中干燥有机相，除去溶剂。得到了黄色的固体(32g)。
δppm(CDCl3)：6.81(t，J＝9Hz，1H)6.44-6.37(m，2H)，4.70(bs，1H)2.91(d，J＝12Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.72-2.65(m，2H)，1.47(s，9H)
(c)1-[4(N-叔-丁氧羰基-N-甲基)氨基-哌啶-1-基]-氟代]苯胺(C)
将75ml甲醇中的硝基化合物B(32.0g)和3.2g 10％钯碳的混合物置于Paar振荡器的瓶中，并在40Psi的氢气下振荡6.0小时。TLC显示了较慢的移动点。将反应混合物通过硅藻土过滤。除去溶剂。得到了黑色的固体(28.6g)，将它用作下一个步骤的原料而没有进行表征。
(d)1-{N-苄酯基-[4-[(N-叔-丁氧羰基-N-甲基)-哌啶-1-基]-氟代]苯胺(D)
在苯胺衍生物C(19.0g，58.823mmol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液中加入碳酸氢钠(19.76g，235.29mmol)。将其冷却至0℃并加入苯基氯甲酸酯(12.9ml，50％的甲苯溶液)。将所有的反应混合物在0℃-室温下搅拌6.0小时。与苯胺衍生物相比，TLC显示了较快的移动点。通过硅藻土过滤反应混合物。除去溶剂。用己烷溶解残余物并除去溶剂以得到23.4gCBz衍生物。
δppm(CDCl3)：7.39-7.28(m，6H)，6.99-6.86(m，2H)，6.75(bs，1H)，5.20(s，2H)，4.20(bs，1H)，3.43(d，J＝12Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.71(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.49(s，9H)
(e)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基-哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲醇(E)
在-78℃的N2下，在CBz衍生物(D；24.0g，52.516mmol)的无水四氢呋喃溶液(200ml)中加入BuLi(67ml，157mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2.0小时。在-78℃下，在反应混合物中加入丁酸缩水甘油酯(9.07g，62.98mmol)。将其在-78℃下搅拌1小时，然后使其达到室温。反应混合物的TLC显示了较慢的移动点。在反应混合物中加入氯化铵(30ml)。搅拌5分钟。分离出氯化铵层并用乙酸乙酯萃取。将四氢呋喃和乙酸乙酯层合并、用无水硫酸钠干燥。除去溶剂。用以CHCl3∶MeOH(1.5％-2.5％)作为洗脱液的层析柱进行纯化，得到10g所需的醇。
δppm(CDCl3)：7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，6.94(t，J＝9Hz，1H)4.55(bs，1H)，4.07-3.87(m，5H)，3.74(bs，1H)，3.46(bs，1H)，3.42(bs，1H)，2.78-2.89(m，5H)，1.96-1.85(m，2H)，1.72(s，1H)，1.47(s，9H)。
(f)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基甲磺酸酯(F)
在0℃下，在羟甲基混合物(E，24g，56.73mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入三乙胺(11.46g，113.46mmol)，然后加入甲基磺酰氯。将反应混合物在0℃-室温下搅拌3.0小时。反应混合物的TLC显示了较快的移动点。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取，用饱和的重碳酸钠溶液洗涤，然后再用水洗涤。在无水硫酸钠中干燥有机相，除去溶剂，从而得到28.4g化合物(F)。
δppm(CDCl3)：7.45(d，J＝12Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，4.92(bs，1H)，4.53-4.40(m，2H)，4.12(t，J＝9Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，4.12(t，J＝9Hz，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.48(d，J＝12Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.11(s，3H)2.79(s，3H)，1.97-193(m，2H)，1.77-1.69(m，4H)，1.48(s，9H)。
(g)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}甲基叠氮化物(G)
在甲磺酰基衍生物(F，28.4g，56.68mmol)的二甲基甲酰胺(350ml)溶液中加入叠氮化钠(11.059，70.05mmol)。将所有的反应混合物加热至80℃并保持9小时。TLC显示了较快的移动点。过滤反应混合物。减压除去二甲基甲酰胺。将残余物溶解在己烷中以提供26.0g所需的叠氮化物。
δppm(CDCl3)：7.44(d，12Hz，1H)，7.11(bs，1H)，6.97(t，J＝9Hz，1H)4.78(bs，1H)，4.09-3.49(m，7H)，2.90(s，3H)，2.75(bs，2H)1.49(s，9H)。
(h)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基-N-叔-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基胺(H)
在叠氮化合物(G，25.5g，56.92mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/c(2.5g)。将所有的反应混合物在40Psi.下氢化10小时。TLC显示了较慢的移动点。将其通过硅藻土床过滤并除去溶剂以得到24.5g所需的产物。
δppm(CDCl3)：7.45(d，J＝12Hz，1H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，6.94(t，J＝9Hz，1H)4.66(bs，1H)，4.00(t，J＝9Hz，1H)，3.81(t，J＝9Hz，1H)，3.45(d，J＝9Hz，2H)3.10-2.90(m，1H)，2.78(3 3H)，2.73(bs，1H)，1.48(s，9H)。
(i)(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，N-1-丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(I)
在甲基氨基衍生物(7.0g，16.58mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入三乙胺(2.18g；21.58mmol)，将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢加入乙酸酐。在0℃-室温下搅拌5.0小时。TLC显示了较快的移动点。将反应混合物倒进水中并用二氯甲烷萃取。用重碳酸钠、盐水和水洗涤有机相。将有机相在无水硫酸钠上干燥，除去溶剂以得到7.1g粗制的所需产物，将其纯化得到4.1g纯的产物。
δppm(CDCl3)：7.43(d，J＝12Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，6.95(t，J＝9Hz，1H)6.28(bs，1H)，4.00(t，J＝9Hz，1H)，3.78-3.62(m，3H)，3.47(d，J＝9Hz，2H)2.80(s，3H)，2.75-2.71(m，2H)，2.03(s，3H)，1.49(s，9H)。
(j)(S)-N-{3-[4-[4-N-甲基]氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(J)
0℃下，在Boc保护的化合物(I，2.0g，4.31mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将所有的反应混合物在0℃室温下搅拌3小时。反应混合物的TLC值显示了较慢的移动点。在无水反应锅(anhydrous pot)中除去溶剂并将残余物溶解在丙酮中。加入碳酸盐以中和三氟乙酸。在室温下搅拌2.0分钟，然后通过布氏漏斗过滤。除去溶剂并得到标题化合物。产量：1.5g。
化合物41：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃基(5甲酰)甲基氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-氯甲基-2-糠醛制造的。
化合物42：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(3，5-二氟苯甲酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基)甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和3，5-二氟苯甲酰氯制造的。
化合物43：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-溴-2-糠酰)氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-溴-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物44：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-硝基-2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物45：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和3-呋喃甲酰氯制造的。
化合物46：(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，N-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和2-呋喃甲酰氯制造的。
化合物47.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，2-噻吩乙酰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和2-噻吩乙酰氯的氯化物制造的。
方法-B：
一般的方法与前面章节(方法B)中描述的一样，只是V结构的胺是(S)-N-[[3-[4-[4-N-甲氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基乙酰胺(核IV)。
化合物48：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和呋喃-2-甲醛制造的。
化合物49：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-呋喃基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和呋喃-3-甲醛制造的。
化合物50：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-硝基呋喃-2-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.40(d，1H)，7.29(m，1H)，7.29(m，1H)，7.05(dd，1H)，6.92(t，1H)，6.48(d，1H)，6.26(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.77-3.60(m，5H)，3.47(d，2H)，2.66(t，3H)，6.26(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.77-3.60(m，5H)，3.47(d，2H)，2.66(t，3H)，6.26(bs，1H)，4.76(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.77-3.60(m，5H)，3.47(d，2H)，2.66(5，3H)，2.37(5，3H)，2.37(s，3H)，2.01(s，3H)，1.93-1.25(m，4H)。
化合物51：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-硝基噻吩-2-甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.79(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.93(t，1H)，6.85(d，1H)，6.11(bs，1H)，4.01(t，1H)，3.82-3.45(m，7H)，2.66(m，3H)，2.37(s，3H)，2.02(s，3H)，1.82-1.25(m，4H)。
化合物52：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和噻吩-2-甲醛制造的。
化合物53：(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-甲基-噻吩-2-甲醛制造的。
化合物54：(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，2-(5-溴)噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基}甲基}乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和5-溴，-噻吩-2-甲醛制造的。
(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(核V)的类似物
用以下方法之一可以在I结构化合物C环上的氮原子上引入带有相应附属物的杂芳基：
方法A：
一般的方法与前面用来描述Rbx-6408一例的7.1.1.1(方法A)部分的描述是一样。只是这里V结构的核心胺是(S)-N-{3-[4-[4-N-甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟苯基}-2-氧代-5-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(核V)。
化合物55：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
(a)1-(2-氟-4-硝基苯)高哌嗪的制备
在高哌嗪(5g，5.05mol)的乙腈(30mL)溶液中加入3，4-二氟硝基苯(3.17g，0.02mol)，加热回流反应混合物4小时。然后蒸发去溶剂并将残余物加到EtOAc中，用水和盐水溶液洗涤。通过无水Na2SO4干燥EtOAc相并在真空下蒸发。用乙醚-己烷(1∶20)消化残余物，滗干并在真空下干燥，得到3.7g最终产物。
δppm(CDCl3)：7.9(m，2H，Ar-H)，6.75(t，1H，Ar-H)，3.64(m，4H，CH2)，3.08(m，2H，CH2)，2.91(m，2H，CH2)，1.96(m，2H，CH2)。
(b)1-(2-氟-4-硝基苯)-4-叔-丁氧基羰基-高哌嗪的制备
在冷却至5℃的1-(2-氟-4-硝基苯)高哌嗪(3.5g，14.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.46mmol)和叔-丁氧基重二碳酸酯(4.15g，19.03mmol)，将反应混合物搅拌18小时。蒸发去溶剂并在残余物中加入己烷。将沉淀出的产物过滤，用己烷洗涤并在空气中干燥，得到4.0g最终产物。
δppm(CDCl3)：7.93(m，2H，Ar-H)，6.78(t，1H，Ar-H)，3.63(m，6H，CH2)，3.43(m，2H，CH2)，1.97(m，2H，CH2)，1.50(s，9H，t-Bu)。
(c)3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)苯胺
在1-(2-氟-4-硝基苯)-4-叔-丁氧基羰基-高哌嗪(3.2g，9.4mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10％的钯/碳，在Parr氢化器中于40psi的氢气下振荡3小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物并将硅藻土在真空下蒸发，得到2.64g最终产物。
δppm(CDCl3)：6.81(t，1H，Ar-H)，6.38(m，2H，Ar-H)，3.53(m，4H，CH2)，3.21(m，4H，CH2)，2.86(br s，NH2)，1.95(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(d)N-苄氧基羰基-3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)苯胺
在冷却至5℃的3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)乙酰胺(2.6g，8.4mmol)的THF(25ml)溶液中加入重碳酸钠(0.85g，10.1mmol)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(1.72g，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时然后过滤。将滤液在真空下蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中并用保护的重碳酸钠溶液和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机相并在真空下蒸发，得到5.04g最终产物。
δppm(CDCl3)：7.35(s，6H，Ar-H)，6.84(m，2H，Ar-H)，6.54(s，1H，NH)，5.17(s，2H，CH2)，3.2-3.61(m，8H，CH2)，1.93(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(e)(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲烷
在冷却至-78℃的溶解于无水THF(25mL)的N-苄氧基羰基-3-氟-4-(N-叔-丁氧基羰基高哌嗪基)苯胺(2.5g，5.6mmol)中，在正压力的氮气下加入丁基锂(4.8mL，15％的己烷溶液，11.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。加入R-缩水甘油基丁酸酯(0.89g，6.2mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时然后在室温下搅拌18小时。在其中加入25mL饱和的氯化铵溶液并用EtOAc萃取反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(3％MeOH/CHCl3)纯化粗产物(约3g)，得到0.41g最终产物。
δppm(CDCl3)：7.38(d，1H，ArH)，7.04(d，1H，Ar-H)，6.87(t，1H，Ar-H)，4.72(m，1H，CH)，4.1-3.2(m，11H，CH2)，2.18(br s，1H)，1.94(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(f)(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯
在冷却至5℃的(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(1.55g，3.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.76g，7.6mmol)和甲磺酰氯(0.6g，5.3mmol)，将反应混合物搅拌1小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和的重碳酸钠溶液和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机相并在真空下蒸发，得到1.39产物。
δppm(CDCl3)：7.32(d，1H，ArH)，7.02(d，1H，ArH)，6.87(t，1H，Ar-H)，4.89(m，1H，CH)，4.77(m，2H，CH2)，4.09(t，1H，CH)，3.89(m，1H，CH)，3.65-3.2(m，8H，CH2)，3.1(s，3H，CH3)，1.94(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(g)(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物
在(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物(1.21g，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入叠氮化钠(0.81g，12mmol)，将反应混合物在80℃下加热5小时。将固体滤出并将滤出物在真空下蒸发。将残余物溶解在氯仿中并用水和盐水洗涤。通过无水Na2SO4干燥有机相并在真空下蒸发，得到1.2g产物。
δppm(CDCl3)：7.32(d，1H，ArH)，7.04(d，1H，ArH)，6.87(t，1H，Ar-H)，4.75(m，2H，CH2)，4.02(t，1H，CH)，3.8-3.2(m，1H，CH2)，1.92(M，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(h)(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺
在(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(1.1g，2.5mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％的钯/碳(0.22g)，并将反应混合物在Parr氢化器中于40psi的氢气压力下振荡5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤出物置于中蒸发，得到0.9g产物。产物不需要进一步纯化和鉴定就可用在下一步骤中。
(i)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在(R)-[N-3[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(0.77g，1.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.21g，2.17mmol)和乙酸酐(0.21g，2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和的重碳酸钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相并在真空下蒸发。通过柱层析(2％MeoH/CHCl3)纯化残余物，得到0.48g最终产物。
δppm(CDCl3)：7.35(d，1H，ArH)，7.02(d，1H，ArH)，6.86(t，1H，Ar-H)，5.95(t，1H，NH)，4.73(m，1H，CH)，3.99(t，1H，CH)，3.25-3.8(m，1H，CH2)，2.01(s，3H，CH3)，1.95(m，2H，CH2)，1.45(s，9H，t-Bu)。
(j)(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺
在(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-叔-丁氧基羰基)高哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(0.5g，1.11mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)并搅拌2小时。然后蒸发反应混合物并在真空中干燥。在溶解于丙酮(10mL)的残余物中加入碳酸钾(0.78g，5.55mmol)并搅拌15分钟。然后过滤反应混合物并将滤出物在真空下蒸发以得到可定量的产物。这一产物无需进一步鉴定就可以用在下一步骤中。
化合物55：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和2-甲酰-5-氯甲基呋喃制造的。
δppm(CDCl3)：9.61(s，1H，CHO)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.2(d，1H，Ar-H)，7.02(d，1H，Ar-H)，6.83(t，1H，Ar-H)，6.48(s，1H，Ar-H)，5.96(t，1H，NH)，4.72(m，1H，CH)，4.71(t，1H，Ar-H)，4.14(s，1H，CH2)，3.2-3.8(m，7H，CH2)，2.8-3(m，4H，CH2)，2.09(m，5H，CH2，CH3)。
化合物56：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法A，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和2-噻吩乙酰氯制造的。
δppm(CDCl3)：7.34(m，1H，Ar-H)，7.18(t，1H，Ar-H)，7.2-6.78(m，4H，Ar-H)，6.22(t，1H，NH)，4.74(m，1H，CH)，4.2-3.52(m，10H，CH2)，3.52-3.15(m，4H，CH2)，2.01(m，5H，CH2，CH3)。
化合物57：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和5-硝基-2-噻吩甲醛制造的。
δppm(CDCl3)：7.78(s，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.04(m，1H，Ar-H)，6.87(m，2H，Ar-H)，5.99(t，1H，NH)，4.75(m，1H，CH)，4.0(t，1H，CH)，3.85(s，2H，CH2)，3.52-3.8(m，3H，CH2)，3.42(m，4H，CH2)，2.9-2.75(m，4H，CH2)，2.01(m，5H，CH2，CH3)。
化合物58：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是用方法B，用(S)-N-[[3-[3[氟-4-(N-1-高哌嗪基)苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和3-糠醛制造的。
δppm(MeOD)：7.71(s，1H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.45(d，1H，Ar-H)，7.12(d，1H，Ar-H)，7.01(t，1H，Ar-H)，6.6(s，1H，Ar-H)，4.53(m，8H，CH2)，4.1(m，2H，CH2)，3.77(t，1H，CH)，3.75-3.45(m，5H，CH2)，2.19(m，2H，CH2)，1.96(s，3H，CH3)。
流程-II
化合物59：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃-[4-(5-二氟代甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
在(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二乙氨基硫三氟化物(56mg，0.35mmol)。将所有的反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物的TLC显示了较快的移动点。将其倒入容器中并用二氯甲烷萃取。用水洗涤二氯甲烷相，通过无水硫酸钠干燥。溶剂被除去。得到了有黏性的化合物(60mg)。
δppm(CDCl3)：7.44(d，1H)，7.05(d，1H)，6.92(t，1H)，6.62(m，2H)，6.36(m，1H)，6.12(bs，1H)，4.60(bs，1H)，3.24-2.95(m，6H)，2.74)，2.74(bs，4H)，4.01(m，1H)，3.68(m，3H)，2.00(s，3H)。
化合物74：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的制备
标题化合物是用前面提到的方法，用(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羟甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺制造的。
化合物60：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基)]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在5-甲酰呋喃衍生物(140mg，0.31mmol)的无水吡啶溶液中加入盐酸羟胺(26mg，0.38mmol)。将所有的反应混合物在25℃下搅拌4.0小时。检测反应混合物的TLC。与起始化合物相比观测到了较慢的移动点。减压除去吡啶并用甲苯除去痕量的吡啶，得到140mg标题化合物。
δppm1HNMR(DMSO-d6)：8.70(d，2H)，8.08-8.03(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，7.24 7.11(m，2H)，4.70(d，1H)，4.49(s，2H)，4.07(t，2H)，4.07(t，1H)，1.82(s，3H)，3.72(m，2H)，3.53-2.88(m，9H)。
化合物61：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯基乙酸酯)甲基))哌嗪基}苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
用这种方法制得了标题化合物。
化合物62：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在5-甲酰呋喃衍生物(140mg，0.31mmol)的乙醇(4.0ml)溶液中加入水合肼(100mg)和催化量的浓硫酸。将所有的反应混合物在25℃下搅拌48小时。反应混合物的TLC没有变化。继续搅拌12小时仍未观测到TLC的变化。
蒸发去溶剂至干，用乙醚消化固体残余物，得到100mg标题化合物(熔点78-181℃)。
δppm(CDCl3)：δ＝7.71(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.92(t，1H)，6.44(d，1H)，6.28(bs，2H)，4.77(bs，1H)，4.02(t，1H)，3.77-3.61(m，8H)，3.10(bs，1H)，2.71(bs，1H)，2.02(s，3H)。
化合物63：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羟甲基)甲基]}哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在5-甲酰-2-衍生物(100mg，0.22mmol)的乙醇溶液中加入硼氢化钠(固体，17mg，0.44mmol)。将所有的反应混合物在25℃下搅拌60小时。氯仿∶甲醇(9∶1)中，反应混合物的TLC显示了较慢的移动点。减压除去溶剂。将残余物溶解在氯仿中并用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到70mg胶状的标题化合物。
δppm(CDCl3)：745(d，1H)，7.06(d，1H)，6.94(d，1H)，6.23(dd，1H)，6.00(bs，1H)，4.70(bs，1H)，4.03(t，1H)，3.12(bs，4H)，2.69(bs，4H)，4.62(s，2H)，3.76-3，4(m，6H)，2.03(s，3H)。
化合物64：(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
在CH2Cl2(5mL)中加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(6126，3.5g，0.76mmol)，并加入三乙胺(1.5g，1.5mmol)，将温度保持在-78℃。逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.3g，1.5mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，全部加入后使反应混合物的温度在2小时内升高到室温。在真空下浓缩反应混合物。加入H2O(10mL)并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩以得到标题化合物。
NMR(CDCl3)；7.44-6.10(m，6H)，4.74(m，1H)，4.00(t，2H)，3.73-3.62(m，5H)，3.09-2.68(m，8H)，2.01(s，3H)
化合物65：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是将(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺溶于新鲜制备的Ag2O溶液并搅拌30分钟制成的。将反应混合物过滤，酸化至pH 5并用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
δppm(CDCl3+MeOD)：8.01-7.03(m，5H)，4.81(m，1H)，4.07(t，1H)，3.8-3-3v(m，5H)，3.0(s，4H)，2.7(s，4H)，2.01(s，3H)。
化合物66：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物用(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和1，3-丙二醇和BF3乙醚络合物，用标准文献方法制备的。
化合物67：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧乙基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和氨水溶液反应，然后再用乙酸乙酯湿萃取制备的。
δppm(CDCl3+DMSO-d6)：7.46-6.37(m，6H)，4.7(m，1H)，4.0-3.4(m，5H)，2.9(s，4H)，2.4(s，4H)，2.01(s，3H)。
化合物68：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(吗啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧乙基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和吗啉反应，用标准文献方法制备的。
化合物69：(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
标题化合物是使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基(5-羧基)甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与亚硫酰氯和4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶反应制得的。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变换对于那些精通此领域的技术人员而言是显而易见的，且包括在本发明的范围之内。
Claims (24)
1.一种有结构式I
结构式I结构的化合物及其药学上可接受的盐类、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前体药物或代谢物，其中
T是5-7元杂环、芳基、取代的芳基，通过连接基w结合到环C上，且杂环和芳环被以R代表的基团进一步取代，
其中，R选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-C12烷基、C3-12环烷基、芳基、杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，其中R4选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，R6和R7与上述定义相同，R10选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-512环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是从0-3的整数；
X是CH、CH-S、CH-O和N
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
R1选自-NHC(＝O)R2，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基；N(R3，R4)；-NR2C(＝S)R3；-NR2C(＝S)SR3，其中R2与上面定义的一样，R3、R4独立选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基。
2.一种有结构式II
结构式II结构的化合物及其药学上可接受的盐类、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前体药物或代谢物，其中
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是从0-3的整数；以及，
Q和P独立选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、芳基或杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4取代的C1-12烷基，其中R4选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH、N(R6，R7)取代的C1-6烷基，R10选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H外，结构式II的环C为6-8元或者更大，且较大的环在各个氮原子之间可以有2或3个碳原子，包括
环C可以桥联形成如下所示的二环系统：环C在Y和Z位置上被烷基、环烷基、氟基、羧基和相应的酯类、酰胺类、取代的烷基或桥联的烷基基团任选取代，如下所示：
当六元环C中X＝-CH-(NHR11)时，(其中R11与前面的定义相同)，它选自以下的环；
结构式III显示了其中M＝硫时的是情况，
结构式III其中结构式III中P、Q、U、V、X、Y、Z、W和n与以前的定义相同。
3.一种化合物，选自
1.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-[4-(2-糠酰)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
2.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
3.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-羧乙基)甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
4.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-溴-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
5.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-氯甲基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
6.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-(2-噻吩基)二羰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-糠酰)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
10.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-氯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
13.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
14.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(4-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
16.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的盐酸盐
17.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的柠檬酸盐
18.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-吡咯甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
19.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(3-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
20.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-吡咯基(1-甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-硫代吗啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
25.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-[2-呋喃基{5-(N-吗啉基)甲基}甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
26.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-乙酰氧甲基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
27.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-溴)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
28.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-呋喃甲基)哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]二氯乙酰胺
29.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(5-硝基-2-噻吩甲酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐
30.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2’，2’-二苯基-2’-羟乙酰基)]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
33.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-溴-2-糠酰)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
37.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-羧乙基-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
38.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-噻吩甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-硝基2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基-甲基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
41.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-2-呋喃基(5甲酰)甲基氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
42.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(3，5-二氟苯甲酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
43.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-溴-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
44.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-(5-硝基-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
45.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
46.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，N-2-糠酰)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
47.(S)-N-{[3-[4-[4-(N-甲基，2-噻吩乙酰基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
48.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2呋喃甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
49.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-3-呋喃基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
50.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-呋喃基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
51.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩基(5-硝基)甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
52.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
53.(S)-N-[[3-[4-[4-(N-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩甲基)氨基哌啶-1-基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
54.(S)-N-{3-[4-[4-(N-甲基，2-(5-溴)噻吩甲基)氨基哌啶-1基]-3-氟代苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
55.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
56.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-噻吩乙酰基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
57.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-噻吩基(5-硝基)甲基}]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
58.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(3-呋喃甲基)]高哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
59.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃-[4-(5-二氟代甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
60.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-(2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
61.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-醛肟(甲基-4-(N-羧基氨基苯基乙酸酯)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
63.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-羟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
65.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
66.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
67.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(甲酰氨基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
68.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(吗啉-1-羰基)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
69.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
70.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{(Z)-2-甲氧基亚氨基-2-(2-呋喃基)乙酰基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
71.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(2-噻吩乙酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
72.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(5-甲酰-2-呋喃甲基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
73.(S)-N-[[3-[3-氟[4-[3-(1α，5α，6α)-6-[N-(3-噻吩甲酰基)-N-甲基]氨基]-3-氮杂二环-[3.1.0]己烷]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
74.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1{2-呋喃基-[4-(5-氟甲基)甲基}]哌嗪基]-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺
4.一种药物组合物，它含有如权利要求1、2或3所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
5.一种用于治疗微生物感染的药物组合物，它含有如权利要求1、2或3所述的药物有效量的化合物或其药学上可接受的酸加成盐与药学上可接受的载体。
6.一种在哺乳动物中治疗或预防微生物感染的方法，包括向所述的哺乳动物施用如权利要求5所述的药物组合物。
7.一种制备结构式I的化合物
结构式I及其药学上可接受的盐类、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前体药物或代谢物的方法，其中
T是5-7个杂环、芳基、取代的芳基，通过连接基w结合到环C上，且杂环和芳环被以R代表的基团进一步取代，
其中，R选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、-C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-C12烷基、C3-12环烷基、芳基、杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4、N(R6，R7)取代的C1-12烷基，其中R4选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，R6和R7与上述定义相同，R10选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-512环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；
n是从0-3的整数；
X是CH、CH-S、CH-O和N
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
R1选自-NHC(＝O)R2，其中R2是氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基；N(R3，R4)；-NR2C(＝S)R3；-NR2C(＝S)SR3，其中R2与上面定义的一样，R3、R4独立选自氢、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-6烷基，
所示方法包括使V结构
结构式V的胺化合物与R-T-W-R12结构的杂环化合物反应，其中V结构的胺中的G被定义为NH、CH(NHR13)、-CH-CH2NHR13，其中其中R13是H、乙基、甲基、异丙基、乙酰基、环丙基、烷氧基或乙酰基，Y、Z、U、V、R1、n、R、T和W如前面的定义，R12是选自氟、氯、溴、SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3或OC6H5的合适的离去基团。
8.如权利要求7所述的制造I结构的化合物的方法，其中W＝CH2，R-T-W-R12是含有醛基的五元杂环，且I结构的化合物是用还原性氨基化作用制造的。
9.如权利要求7所述的制造I结构的化合物的方法，其中W＝CO，R-T-W-R12是含有羧酸的五元杂环，且V结构的氨基化合物在存在包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的缩合剂时被活化的酯类酰化。
10.一种制造II结构
结构式II的化合物的方法，其中
n是从0-3的整数；
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
Q和P独立选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、芳基或杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4取代的C1-12烷基，其中R4与以前的定义相同，N(R6，R7)、R10选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外。
结构式II的环C为6-8元或更大，更大的环在各个氮原子之间可以有2或3个碳原子，包括环C可以桥联形成如下所示的二环系统：
环C在Y和Z位置上被烷基、环烷基、氟基、羧基和相应的酯类、酰胺类、取代的烷基或桥联的烷基基团任选取代，如下所示：
当六元环C中X＝-CH-(NHR11)时，(其中R11与前面的定义相同)，它选自以下的环；
结构式III显示了其中M＝硫时的是情况，
结构式III其中结构式III中P、Q、U、V、X、Y、Z、W和n与以前的定义相同，其中所述的过程包括使V结构
结构式V的化合物和VI结构
结构式VI的化合物反应，其中P、Q、R12、Y、Z、G、n、U和V与前面的定义一样。
11.如权利要求10所述的制造II结构的化合物的方法，它是在选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或乙二醇的合适溶剂中，在-70℃-180℃的合适温度下，在含有选自三乙胺、二异丙胺、碳酸钾和重碳酸钠的合适的碱的条件下进行的。
12.如权利要求10所述的制造II结构的化合物的方法，其中VI结构是糠醛，且V结构的胺的还原性烷基化是用还原剂进行的。
13.如权利要求10所述的制造II结构的化合物的方法，其中VI结构是呋喃甲酸。
14.如权利要求10所述的制造II结构的化合物的方法，其中含有羰基连接的II结构的化合物是通过在存在三光气或光气时，使包括N-甲基吡咯的VI结构的杂芳族化合物与V结构的中间体胺反应，并在杂芳族化合物之间引入羰基连接基而制得的，包括使3-溴噻吩和V结构的胺与一氧化碳和选自Pd(PPh3)2Cl2的催化剂反应，含有二羰基连接基的延伸链吡咯是通过处理草酰氯和V结构的胺获得的。
15.一种制造VIII结构
结构式VIII的化合物的方法，其中
n是从0-3的整数；
X是CH、CH-S、CH-O和N；
Y和Z独立选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基和C0-3桥联基；
U和V独立选自任选取代的C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-12烷基，优选的U和V是氢或氟；
W选自CH2、CO、CH2NH、-NHCH2、-CH2NHCH2、-CH2-N(R11)CH2-、CH2(R11)N-、CH(R11)、S、CH2(CO)、NH，其中R11是任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基；以及
Q和P独立选自-CN、COR5、COOR5、N(R6，R7)、CON(R6，R7)、CH2NO2、NO2、CH2R8、CHR9、-CH＝N-OR10、C＝CH-R5，其中R5选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、芳基或杂芳基；R6和R7独立选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基；R8和R9独立选自H、C1-6烷基、F、Cl、Br、被一个或多个F、Cl、Br、I、OR4、SR4取代的C1-12烷基，其中R4与以前的定义相同，N(R6，R7)、R10选自H、任选取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、杂芳基，除W＝(CO)，Q和P＝H以外；
结构式III显示了M＝硫时的情况，
结构式IIIR15与前面定义的Q一样，所述方法包括将VII结构
结构式VII的化合物进行转化，其中U、V、Y、Z、X、W、P、n和M与以前的定义一样，且R14是任何在1-5个步骤内可被转化成R15的基团。
16.一种制造XI结构
结构式XI的化合物的方法(R16＝-CH2F或-CH2F2)，所述方法是使IX结构
结构式IX的化合物与硼氢化钠反应以制得X结构
结构式X的化合物，并使该化合物进一步和二乙胺和三氟化硫反应以制得XI结构的化合物。
17.一种制造XII结构
结构式XII的化合物的方法，其中
所述方法包括使IX结构
结构式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与羟胺反应。
18.一种制造XII结构
结构式XII的化合物的方法，其中
所述方法包括使(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-腙)-甲基}]-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与水合肼反应。
19.一种制造XII结构
结构式XII的化合物的方法，其中
它包括使(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-醛肟)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与异氰酸酯反应。
20.一种制造XII结构
结构式XII的化合物的方法，其中R17＝CN，它包括使(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-氰基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与三氟甲磺酸酐(trifilic anhydride)和三乙胺反应。
21.一种制造XII结构
结构式XII的化合物的方法，其中
它包括使(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[5-(1，3-二噁烷)-2-呋喃甲基]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与1，3-丙二醇和BF3乙醚络合物反应。
22.一种制造XIV结构
结构式XIV的化合物的方法，其中
，它包括使IX结构
结构式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与Ag2O反应以制得XIII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，然后再使XIII结构
结构式XIII的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基乙基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和氨水反应以制造XIV结构。
23.一种制造XIV结构
结构式XIV的化合物的方法，其中
它包括使IX结构
结构式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与Ag2O反应以制得XIII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，然后再使XIII结构
结构式XIII的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基乙基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和亚硫酰氯反应以制造XIV结构。
24.一种制造XIV结构
结构式XIV的化合物的方法，其中
它包括使IX结构
结构式IX的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-甲酰)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺与Ag2O反应以制得XIII结构的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，然后再使XIII结构
结构式XIII的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-羧基乙基)甲基}]哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺在草酰氯存在下与吗啉反应以制造XIV结构。
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