RU2292345C2 - Производные оксазолидинона - Google Patents

Производные оксазолидинона Download PDF

Info

Publication number
RU2292345C2
RU2292345C2 RU2003103767/04A RU2003103767A RU2292345C2 RU 2292345 C2 RU2292345 C2 RU 2292345C2 RU 2003103767/04 A RU2003103767/04 A RU 2003103767/04A RU 2003103767 A RU2003103767 A RU 2003103767A RU 2292345 C2 RU2292345 C2 RU 2292345C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
oxo
acetamide
fluoro
oxazolidinyl
Prior art date
Application number
RU2003103767/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003103767A (ru
RU2292345C9 (ru
Inventor
Анита МЕХТА (IN)
Анита Мехта
Судершан К. АРОРА (IN)
Судершан К. АРОРА
Бисваджит ДАС (IN)
Бисваджит Дас
Абхиджит РЭЙ (IN)
Абхиджит Рэй
Сонали РУДРА (IN)
Сонали Рудра
Ашок РАТТАН (IN)
Ашок РАТТАН
Original Assignee
Ранбакси Лабораторис Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ранбакси Лабораторис Лимитед filed Critical Ранбакси Лабораторис Лимитед
Publication of RU2003103767A publication Critical patent/RU2003103767A/ru
Publication of RU2292345C2 publication Critical patent/RU2292345C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2292345C9 publication Critical patent/RU2292345C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным оксазолидинонам. Описываются конкретные соединения, которые могут быть использованы в качестве противомикробных препаратов. Эти соединения могут быть противомикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и животных, в том числе грамположительных аэробных бактерий, таких как множественнорезистентные стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также анаэробных организмов, например, разновидностей Bacterioides spp.и Clostridia spp., и организмов, устойчивых к кислотам, таких как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp. 5 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным фенилоксазолидинонам и к способам их синтеза. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, в качестве противомикробных препаратов. Эти соединения являются хорошими противомикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и животных, в том числе грамположительных аэробных бактерий, таких как множественно-резистентные стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также анаэробных организмов, например, разновидностей Bacterioides spp.и Clostridia spp., и организмов, устойчивых к кислотам, таких как Mvcobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Повышение антибактериального сопротивления грамположительных бактерий является значительной проблемой в лечении. Хотя энтерококки обычно не являются вирулентными патогенами, было показано, что в сочетании с сопротивлением ванкомицину они приводят к смертности около 40%. Staphylococcus aureus, обычный послеоперационный патоген, имеет сопротивляемость к пенициллину вследствие вырабатывания пенициллиназы. Эта сопротивляемость была преодолена созданием различных пенициллиназостойких β-лактамов. Однако патоген ответил синтезированием модифицированного целевого протеина-2', связывающего пенициллин и приводящего к меньшему сродству к β-лактамным антибиотикам, и фенотипа, известного как Methicillin Resistant S. aureus (MRSA). Эти штаммы до последнего времени были восприимчивы к ванкомицину, который несмотря на свои различные недостатки стал предпочтительным лекарством от MRSA-инфекций. Streptococcus pneumoniae является основным патогеном, вызывающим пневмонию, синусит и менингит. До самого последнего времени он был чрезвычайно восприимчив к пенициллину. Тем не менее, недавно из разных точек земного шара появились сообщения о различных штаммах РВР 2' с различной чувствительностью к пенициллину.
Оксазолидиноны - это новый класс синтетических противомикробных агентов, которые убивают грамположительные патогены путем подавления самой ранней стадии протеинового синтеза. Оксазолидиноны ингибируют образование рибосомного инициирующего комплекса, связывая 30S- и 50S-субъединицы рибосом, что приводит к предотвращению образования инициирующего комплекса. Благодаря своему новому механизму действия эти соединения активны в отношении патогенов, устойчивых к другим клинически пригодным антибиотикам.
В заявке WO 93/23384 описаны фенилоксазолидиноны, содержащие замещенный диазиновый компонент, и их применение в качестве противомикробных препаратов.
В заявке WO 93/09103 описаны замещенные арил- и гетероарил- фенилоксазолидиноны, используемые в качестве противомикробных агентов.
В заявке WO 90/02744 описаны 5-индолинил-5β-амидометилоксазолидиноны, 3-(соединенный кольцо замещенный) фенил-5β-амидометилоксазолидиноны, которые применимы в качестве противомикробных агентов.
В европейской заявке №352781 фенил- и пиридил-замещенные фенилоксазолидиноны.
В европейской заявке №312000 описаны фенилметил- и перидинилметилзамещенные фенилоксазолидиноны.
В патенте США №5254577 описаны азотсодержащие гетероароматические кольца, прикрепленные к фенилоксазолидинону.
В патенте США №5547950 описаны фенилпиперазинилоксазолидиноны. Другие ссылки, описывающие различные оксазолидиноны: патенты США №№4801600 и 4921869; Gregory W.A., et al., J.Med.Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W.A., et al., J.Med.Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang С, et al., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); Brittelli, et al., J.Med.Chem., 35, 1156 (1992); и Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, 9, pp.2679-2684, 1999.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью данного изобретения является синтезирование, идентификация и профилирование молекул оксазолидинона, которые будут обладать достаточной активностью в отношении множественно-резистентных грамположительных патогенов, подобных MRSA, VRE и PRSP. Некоторые из этих молекул обладают активностью в отношении штаммов MDR-TB и MAI, а другие обладают существенной активностью в отношении имеющих большое значение анаэробных бактерий.
Соединения по предлагаемому изобретению относятся по своей замещенной структуре кольца фенилоксазолидинона к соединениям, описанным в вышеуказанных ссылках, за исключением того, что предлагаемые соединения имеют диазиновый компонент, прикрепленный к фенилоксазолидинону, который далее замещен гетероциклическим соединением, арилом, замещенным арилом, гетероароматическим кольцом, поэтому эти соединения уникальны и обладают превосходной антибактериальной активностью.
Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения новых производных фенилоксазолидинона, которые показали бы по сравнению с существующими соединениями значительно более высокую антибактериальную активность в отношении множественно-резистентных грамположительных патогенов, подобных MRSA, VRE и PRSP, и штаммов MDR-TB и MAI, чтобы обеспечить безопасное и эффективное лечение бактериальных инфекций.
Для достижения вышеуказанных целей и согласно замыслу описываемого сейчас в общих чертах изобретения предложен способ синтеза новых производных фенилоксазолидинона, представленных формулой I:
Figure 00000001
где
Т - гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, арил или замещенный арил, связанные с кольцом С посредством мостика W; предпочтительные формы Т выбраны из арила и пятичленного гетероарила, которые имеют замещающую группу R, где R выбран из группы, состоящей из -CN, COR5, COOR5, N(R6, R7), CON(R6, R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, -C=CH-R5, где R5 выбран из Н и факультативно замещенных C1-C12алкила, С3-12циклоалкила, арила и гетероарила; R6 и R7 независимо выбраны из Н, факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила, C1-6алкокси; R8 и R9 независимо выбраны из Н, C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR4, SR4, N(R6, R7), где R4 выбран из Н, C1-12алкила, С3-12циклоалкила, C1-6алкокси, C1-6алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I или ОН, R6 и R7 - те же, что определены ранее, a R10 выбран из Н и факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила, C1-6алкокси, C1-6алкила, арила, гетероарила;
n - целое число от 0 до 3;
X - CH, CH-S, CH-O и N;
Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-12циклоалкила, С0-3 мостиковых групп;
U и V независимо выбраны из группы, состоящей из факультативно замещенного C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;
W выбран из группы, состоящей из CH2, СО, CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, -CH2-N(R11)CH2-, CH2(R11)N-, CH(R11), S, CH2(CO), NH, где R11 - факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил; а
R1 выбран из группы, состоящей из -NHC(=O)R2, где R2 - водород, C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, замещенный одним или более F, Cl, Br, I или ОН; N(R3, R4), -NR2C(=S)R3, -NR2C(=S)SR3, где R2 - то же, что определено ранее, R3 и R4 независимо выбраны из Н, С1-2алкила, С3-12циклоалкила, C1-6алкокси, C1-6алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I или ОН.
Предпочтительные соединения формулы I имеют R1 в качестве ацетамида, а наиболее предпочтительные соединения этого ряда могут быть получены в качестве оптически чистых энантиомеров, имеющих согласно обозначениям Каха-Ингольда-Прелога (S)-конфигурацию С5-кольца оксазолидинона. (S)-энантиомер этого ряда соединений предпочтителен, так как он обладает в два раза большей антибактериальной активностью по сравнению с соответствующим рацемическим соединением. Отдельные изомеры и композиция энантиомеров структурной формулы I также охватываются данным изобретением.
Еще более предпочтительные соединения формулы I, содержащие кольцо D в качестве кольцевых систем фуранила, тиенила и пирролила и замещенные дополнительно заместителями Q и Р, представлены формулой II:
Figure 00000002
где
U и V независимо выбраны из группы, состоящей из факультативно замещенного C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтельно U и V это водород или фтор;
X - CH, CH-S, CH-O и N;
Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-12циклоалкила, С0-3 мостиковых групп;
W выбран из группы, состоящей из CH2, CO, CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, -CH2-N(R11)CH2-, CH2(R11)N-, CH(R11), S, CH2(CO), NH, где R11 - факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил.
Предпочтительными соединениями формулы II по настоящему изобретению являются те, в которых Q и Р независимо выбраны из группы, состоящей из -CN, COR5, COOR5, N(R6, R7), CON(R6, R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, C=CH-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из Н и факультативно замещенных С1-12алкила, С3-12циклоалкила, арила или гетероарила; R6 и R7 независимо выбраны из Н и факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила, C1-6алкокси; R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR4, SR4, N(R6, R7), где R10 - H, факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил, кроме тех случаев, когда W=(СО), a Q и Р=Н.
В более предпочтительных соединениях, представленных формулой II, кольцо С может иметь 6-8 членов, а кольца с большим числом членов могут иметь два или три атома углерода между каждым атомом азота, например:
Figure 00000003
Кольцо С может иметь мостиковые звенья с образованием бициклической системы, как показано ниже:
Figure 00000004
Варианты, когда кольцо С факультативно замещено в позициях Y и Z алкильными группами, циклоалкильными группами, фторсодержащей группой, карбоксильной группой и соответствующими сложными эфирами, амидами, замещенными алкилами или мостиковыми алкильными группами, показаны ниже:
Figure 00000005
Когда кольцо С имеет 6 членов, а Х это -CH-(NHR11), то предпочтительны следующие кольца, где R11 - то же, что определено ранее:
Figure 00000006
Figure 00000007
Кроме того, кольцо С может включать также следующие структуры:
Figure 00000008
Еще более предпочтительное соединение формулы II, в котором М является серой, представлено формулой III:
Figure 00000009
где
U и V независимо выбраны из факультативно замещенного C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;
Х - CH, CH-S, СН-O и N;
Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-12циклоалкила, С0-3 мостиковых групп;
W выбран из группы, состоящей из СН2, СО, CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, -CH2-N(R11)CH2-, CH2(R11)N-, CH(R11), S, СН2(СО), NH, где R11 - факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил;
a Q и Р независимо выбраны из группы, состоящей из -CN, COR5, COOR5, N(R6, R7), CON(R6, R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, C=CH-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из Н, и факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила, арила или гетероарила; R6 и R7 независимо выбраны из Н и факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила и C1-6алкокси; R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR4, SR4, N(R6, R7); R10-Н, факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил, кроме тех случаев, когда W=(СО), а Q и Р=Н.
Более предпочтительные заместители Q, Р это нитрогруппа, альдегиды и галиды.
Предпочтительно W выбран из группы, состоящей из СН2, С(=O), С(=O)-С(=O), CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, -СН2-N(СН3)СН2-, СН2(CH3)N-, СН(СН3), S и СН2(С=O), -NH. Наиболее предпочтительны следующие соединения формулы III:
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид;
-(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-(2-тиенил)дикарбонил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
-(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-тиеноил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид.
Следующие предпочтительные соединения формулы II, имеющие в кольце D атом кислорода, представлены формулой IV:
Figure 00000010
где
U и V независимо выбраны из факультативно замещенного C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, предпочтительно U и V это водород или фтор;
X - CH, CH-S, CH-O и N;
Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-12циклоалкила, С0-3 мостиковых групп;
W выбран из группы, состоящей из CH2, CO, CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, -CH2-N(R11)CH2-, CH2(R11)N-, CH(R11), S, CH2(CO), NH, где R11 - факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил;
a Q и Р независимо выбраны из группы, состоящей из -CN, COR5, COOR5, N(R6, R7), CON(R6, R7), CH2NO2, NO2, CH2R8, CHR9, -CH=N-OR10, C=CH-R5, где R5 выбран из группы, состоящей из Н, факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила, арила или гетероарила; R6 и R7 независимо выбраны из Н и факультативно замещенных C1-12алкила, С3-12циклоалкила и C1-6алкокси; R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, F, Cl, Br, C1-12алкила, замещенного одним или более F, Cl, Br, I, OR4, SR4, N(R6, R7); R10-Н, факультативно замещенные C1-12алкил, С3-12циклоалкил, C1-6алкокси, C1-6алкил, арил, гетероарил, кроме тех случаев, когда W=(CO), a Q и Р=Н.
Более предпочтительные заместители Q и Р это нитрогруппа, альдегиды и галиды. Предпочтительно W выбран из группы, состоящей из СН2, С(=O), С(=O)-С(=O), CH2NH, -NHCH2, -CH2NHCH2, -СН2-N(СН3)СН2-, СН2(CH3)N-, СН(СН3), S, СН2(С=O) и -NH.
Наиболее предпочтительны следующие соединения формулы IV:
-(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид;
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-нитро-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид;
-(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-фурил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид.
Соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве антимикробных агентов, эффективных в отношении ряда патогенов человека и животных, в частности аэробных грамположительных бактерий, включая множественно-резистентных к антибиотикам стафилококков и стрептококков, а также анаэробных организмов, например Mycobacterium tuberculosis и других видов микобактерий.
Инертные фармацевтически приемлемые носители для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают в себя порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки, суппозитории и мази. Твердый носитель может состоять из одного или нескольких веществ, которые могут действовать как растворители, вкусовые агенты, солюбилизаторы, смазки, суспендирующие агенты, связующие или дезинтегрирующие агенты; он может быть также тонко диспергированным веществом, смешанным с тонко диспергированным активным составом. Для приготовления таблеток активный состав смешивают в соответствующих пропорциях с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, и прессуют в форму требуемого вида и размера. Порошки и таблетки содержат предпочтительно около 5-70% активного ингредиента. Подходящими твердыми носителями являются лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин «приготовление» означает составление активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен связанным с ним таким образом носителем. Капсулы можно использовать также в качестве твердых дозовых форм, пригодных для орального применения.
Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить водные или водно-пропиленовые растворы для парентерального введения. Такие растворы готовят приемлемыми для биологических систем (изотоничность, рН, и т.д.). Жидкие препараты можно также составлять в водном полиэтиленгликолевом растворе. Водные растворы, пригодные для орального применения, можно готовить растворением активного компонента в воде с добавлением по желанию и подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Пригодную для орального применения водную суспензию можно получить диспергированием тонко диспергированного компонента в воде с вязким материалом, т.е. натуральными или синтетическими каучуками, смолами, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и другими широко известными суспендирующими агентами.
Мазевые препараты имеют в своем составе содержащие тяжелые металлы соли соединения формулы I с физиологически приемлемым носителем. Желательно, чтобы носителем был обычный водно-дисперсный гидрофильный или водомасляный носитель, в частности обычная полумягкая или кремоподобная, водно-дисперсная или растворимая в воде водомасляная эмульсия, поражающая поверхность с минимальным дискомфортом. Подходящие композиции могут быть получены всего лишь введением путем однородного смешивания тонко диспергированных соединений в гидрофильный носитель, основу или мазь.
Фармацевтический препарат предпочтительно готовят в порционной форме, когда он разделен на порции, содержащие целесообразные количества активного компонента. Порционная форма может находиться в упаковке в виде отдельных капсул, порошков в пузырьках или ампулах, мазей в баночках, облаток, таблеток, гелей или кремов и может содержать подходящее количество этих любых расфасованных форм.
Количество активного соединения в порции препарата может варьироваться в диапазоне от менее одного мг до 100 мг в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного ингредиента.
При терапевтическом использовании этих соединений в качестве агентов для лечения бактериальных инфекций по фармацевтическому способу согласно данному изобретению эти соединения применяются ежедневно в начальной дозе от около 3 мг до около 40 мг на килограмм. Однако эта дозировка может варьироваться в зависимости от потребности пациента и применяющегося соединения. Правильную дозу для конкретной ситуации устанавливают в пределах меньших доз, которые меньше оптимальной дозы. При небольших увеличениях дневной дозы до получения оптимального эффекта ее можно по желанию разделить и применять частями в течение дня.
Для достижения вышеуказанных зцелей и согласно замыслу описываемого сейчас в общих чертах изобретения предложен способ синтеза соединений формул I, II, III и IV. Вдобавок широко известными методами с помощью неорганических или органических кислот могут быть получены фармацевтически приемлемые нетоксичные кислые соли соединений формул I, II, III и IV по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение охватывает также пролекарства соединений формул I, II, III и IV. В целом, такие пролекарства являются функциональными производными этих соединений, легко преобразуемыми in vivo в определенные соединения. Известны традиционные процедуры выбора и получения подходящих пролекарств.
Изобретение включает в себя также фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, диастереомеры, N-окислы, пролекарства, метаболиты в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и факультативным наполнителем.
Другие цели и преимущества изобретения излагаются в нижеследующем описании и отчасти будут понятны из него или могут быть узнаны при осуществлении изобретения. Задачи и преимущества изобретения могут быть реализованы и получены с помощью механизма и сочетания реакций, раскрытых в прилагаемой формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены последовательностями реакций, показанных на нижепредставленных схемах.
В основном пять различных аминов формулы V
Figure 00000011
обозначенных как пять разных структур, а именно
-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(N-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура I);
-(S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура II);
-(S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура III);
-(S)-N-[[3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамид (структура IV); и
-(S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура V)
были использованы в целях моделирования.
Ключевые промежуточные амины формулы V для приготовления аналогов были получены из коммерчески доступных реагентов, причем G в аминах формулы V это NH, CH(NHR), -CH-CH2NHR; где R это Н, этил, метил, изопропил, ацетил, циклопропил, алкокси или ацетил, a U, V, Y и Z - то же, что в формуле II. Некоторые амины формулы V уже известны в литературе и на их получение даны ссылки, а если они получены впервые или посредством разных процедур или видоизменением известной процедуры, то они подробно описаны в экспериментальной части описания.
Оптически чистые амины формулы V можно получить одним из асимметричных синтезов или альтернативно выделением соли, получаемой из рацемической смеси путем селективной кристаллизации с помощью подходящей оптически активной кислоты, например тартрата дибензоила или 10-камфорсульфоновой кислоты, с последующей обработкой основанием для обеспечения оптической чистоты амина.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой I, можно получить реакцией по схеме I:
СХЕМА I
Figure 00000012
Для получения соединения данной формулы I по схеме I гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы V одним из описанных ниже способов, при этом R12 это широко известный специалистам остаток, такой как фтор, хлор, бром, SCH3, -SO2СН3, -SO2CF3 или ОС6Н5 и т.д., a G в аминах формулы V означает NH, CH(NHR13), -СН-CH2NHR13, где R13 это Н, этил, метил, изопропил, ацетил, циклопропил, алкокси или ацетил, a U, V, Y и Z - то же, что в более ранней формуле I.
Имеющий структуру формулы V амин взаимодействует с гетероароматическим соединение формулы R-T-W-R12, где R, Т, W - те же, что в более ранней формуле I. Для получения соединений формулы I, когда W это СН2, в течение процесса гидроаминирования может быть использован и прикреплен к амину формулы V соответствующий альдегид.
Аналогично этому для получения соединения формулы I, когда W это С=O, может быть использована соответствующая кислота, а амин формулы V может быть ацилирован активированным сложным эфиром в присутствии конденсирующих агентов, таких как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC). Можно применять и другие методы ацилирования.
Альтернативно соединения с карбонильным звеном можно получить взаимодействием гетероароматического соединения формулы VI, например N-метилпиррола, с промежуточным амином формулы V в присутствии трифосгена или фосгена.
Figure 00000013
Карбонильные звенья также могут быть введены между гетероароматическим соединением, например 3-бромотиофеном, и амином формулы V при помощи одноокиси углерода и катализатора, например Pd(PPh3)Cl2. Пирролы с удлиненной цепочкой, имеющие дикарбонильные звенья, могут быть получены также взаимодействием оксалилхлорида и амина формулы V.
Восстановление карбонильных звеньев с использованием стандартных восстановителей приводит к образованию метиленовых звеньев.
Получение соединения формулы I, представленной в виде формулы II (где гетероциклическое соединение является пятичленным кольцом), осуществляется по нижеприведенным примерам тремя методами А, В и С, как показано на схеме II:
СХЕМА II
Figure 00000014
Метод А:
Амин формулы V реагирует с гетероароматическим соединением формулы VI, имеющим R12 в качестве остатка, охарактеризованного ранее для схемы I. Q, Р и М такие же, как для формулы II.
Для получения соединений формулы I реакция проводится в подходящем растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде, этаноле или этиленгликоле, при соответствующей температуре в диапазоне от -70 до 80°С. В некоторых случаях для повышения выхода реакции полезно присутствие подходящего основания, например триэтиламина, диизопропиламина, карбоната калия, бикарбоната натрия.
Метод В:
Гидроалкилирование промежуточного амина формулы V соответствующими гетероциклическими альдегидами формулы VI, например фуральдегидом (Q, Р=Н, М=О; R12 это СНО), с использованием широко известных специалистам восстановителей, например триацетоксиборогидрида натрия или цианборогидрида натрия, дает продукты формулы II, где W=CH2, как показано на схеме II.
Метод С:
Ацилирование промежуточных аминов формулы V гетероциклической кислотой формулы VI, например 2-фуранкарбоновой кислотой (Q, Р=Н; М=О, R12=СООН) дает продукт формулы II, где W=СО, как показано на схеме II, где U, V, Y, Z, X, W, М, Р, Q и R12 те же.
-(S)-N[[3-[3-фтор-4-[Н-1[4-(5-нитро-2-тиенол)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид был получен с использованием этого метода.
Альтернативно соединения, имеющие карбонильные звенья, можно получать взаимодействием гетероароматического соединения формулы VI, например N-метилпиррола, с промежуточным амином формулы V в присутствии трифосгена или фосгена. Карбонильные звенья можно вводить также между гетероаромагическим соединением, например 3-бромтиофеном, и амином формулы V посредством одноокиси углерода и катализатором, например Pd(PPh3)Cl2. Имеющие дикарбонильные звенья пирролы с удлиненной цепочкой можно получать также взаимодействием оксалилхлорида и амина формулы V.
Восстановление карбонильных звеньев с использованием стандартных восстановителей приводит к образованию метиленовых звеньев.
СХЕМА III
Figure 00000015
Соединения, полученные по схеме I и представленные формулой VII,
Figure 00000016
были затем использованы в качестве исходных соединений для дальнейшего получения производных, как представлено схемой III, где U, V, Y, Z, X, W, P, Q, n и М те же, как определено ранее. Группа R14 была трансформирована на стадиях 1-5 в преобразованную группу R15 конечных соединений формулы VIII,
Figure 00000017
где U, V, Y, Z, n, X, W, P и М те же, как определено ранее. В большинстве случаев группа R14 исходных соединений были соединениями, содержащими альдегид и кетоны.
На схемах IIIA, IIIB и IIIC приведены примеры следующих соединений.
СХЕМА III A
Figure 00000018
(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, представленный формулой X, был получен восстановлением альдегида формулы IX борогидридом натрия.
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-фторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид формулы XI (R16=CH2F) был получен реакцией (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы Х с диэтиламиносератрифторидом.
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-дифторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид формулы XI (R16=CH2F2) был получен реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы IX с диэтиламиносератрифторидом, как показано на схеме IIIA.
СХЕМА III В
Figure 00000019
(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы IX взаимодействовал с гидроксиламином и гидразингидратом, образуя (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XII
Figure 00000020
и (S)-N-[[3-[3-фтор-4[N-1-[4-{2-фурил-(5-гидразон)метил}]пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид формулы XII
Figure 00000021
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим(метил-4-(N-карбоксиаминофенилацетат)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид формулы XII
Figure 00000022
был получен из (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XII
Figure 00000020
и взаимодействовал с изоцианатом.
(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-циан)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XII (R17=CN) был получен из (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XII
Figure 00000020
с использованием ангидрида трифторметансульфокислоты и триэтиламина.
(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-1,3-диоксан)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XII
Figure 00000023
был получен с использованием (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы IX с 1,3-пропандиолом и BF3 эфиратом.
СХЕМА III С
Figure 00000024
(S)-N[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-карбокси)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIII был получен с использованием (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамида формулы IX путем окисления с помощью Ag2O.
[[3-фтор-4-[N-1[5-(формамидо)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIV (
Figure 00000025
) был получен реакцией
(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с водным аммиаком.
(S)-N[[3-фтор-4-[N-1[5-(4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидин)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIV (
Figure 00000026
) был получен реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбокси)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XIII с тионилхлоридом и 4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидином.
(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(морфолин-1-карбонил)-2-фурилметил]пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид формулы XIV (
Figure 00000027
) был получен реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбокси)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида формулы XIII с морфолином в присутствии оксалилхлорида.
Осуществленные преобразования описаны в экспериментальной части описания. Должно быть понятно, что в вышеуказанных методах синтеза, для которых были упомянуты конкретные кислоты, основания, растворители, катализаторы, окислители, восстановители и т.д., можно использовать и другие кислоты, основания, растворители, катализаторы, окислители, восстановители и т.д. Температура восстановления и продолжительность реакции могут устанавливаться также в соответствии с потребностями. Пояснительный перечень отдельных соединений по изобретению, которые можно получить по вышеуказанным схемам, включает в себя:
1. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фуроил)пиперазинил]]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид
2. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
3. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
4. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-бром-2-фуроил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
5. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-хлорметил-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
6. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
7. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-(2-тиенил)дикарбонил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
8. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фуроил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
9. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
10. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-хлор)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
11. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурилметил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
12. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилметил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
13. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
14. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(4-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
15. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
16. Хлористая соль (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида
17. Цитрат (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида
18. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-пирролилметил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
19. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(3-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
20. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фурилметил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
21. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
22. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-пиррол(1-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
23. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
24. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-(N-тиоморфолинил)метил}метил]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
25. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-(N-морфолинил)метил}метил]]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
26. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-ацетоксиметил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
27. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
28. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фурилметил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-оксазолидинил]метил]дихлорацетамид
29. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-тиенол)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид
30. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2',2'-дифенил-2'-гидроксиацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
31. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
32. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
33. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-бром-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
34. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-тиенилметил)-N-метил]-амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
35. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
36. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-формил-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1-0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
37. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-карбоксиэтил-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
38. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(2-тиофенацетил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
39. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-тиенилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1-0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
40. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
41. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2фурил(5формил)метиламинопепиридин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
42. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(3,5-дифторбензол)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
(S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-бром-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
44. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-нитро-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
45. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-3-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
46. (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, N-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил метил]ацетамид
47. (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, 2-тиофенацетил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо оксазолидин-5-ил метил]ацетамид
48. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2фурилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
49. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-3-фурил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
50. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-фурил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
51. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
52. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
53. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-метил-2-тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
54. (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, 2-(5-бром)тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил метил]ацетамид
55. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
56. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилацетил)]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
57. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-нитро)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
58. (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фурилметил)]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
59. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-дифторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид
60. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
61. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим(метил-4-(N-карбоксиаминофенилацетат)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
62. (S)-N-[[3-[3-фтор-4[N-1-[4-{2-фурил-(5-гидразон)-метил}]-пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
63. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
64. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-циано)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
65. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-карбокси)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
66. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(1,3-диоксан)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
67. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(формамид)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
68. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(морфолин-1-карбонил)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
69. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидин)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
70. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{(Z)-2-метоксиимино-2-(2-фурил)ацетил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
71. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(2-тиофенацетил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
72. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-формил-2-фурилметил)-N-метил]-амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
73. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-тиеноил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
74. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-фторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид
Фармакологическое тестирование
Соединения по настоящему изобретению показали антибактериальную активность при испытании по методу инокуляции в агар. В представленных ниже таблицах даны минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в мкг/мл, полученные для образцов соединений по изобретению.
СОКРАЩЕНИЯ В ТАБЛИЦАХ:
1) S.aureus ATCC 25923 - Staphylococus aureus ATCC 25923
2) MRSA 15187 - Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину
3) Ent.faecalis ATCC 29212 - Enterococcus faecalis ATCC 29212
4) Ent.faecium 6A - Enterococcus faecium 6A Van®, Cipro®
5) Strep.pne. ATCC 6303 - Streptococcus pneumoniae ATCC 6303
6) Strep.pyog. ATCC 19615 - Streptococcus pyogenes
7) S. epidermidis - Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
ТАБЛИЦА 1.
МИК соединений по изобретению и стандартных антибиотиков в отношении важных патогенов
№ соединения S. aureus 25923 MRSA 15187 MRSA 562 MRSA 33 E. faecalis 29212 VRE 6A S. pyogenes 19615 S. pneum 6303 S. pneum AB34
02 1 2 1 2 8 8 8 4 8
14 4 2 2 2 2 2 2 4 4
60 2 2   2 8 16 4 8 8
66 2 2 2 2 16 16 8 8 8
12 8 8 8 8 8 8 4 8 8
62 2 2 1 2 8 8 8 8 8
61 8 8   8 8 8 8 8 8
15 2 2 2 2 2 1 1 1 2
01 2 2   4 2 2 1 2 1
27 2 2 2 2 2 4 1 2 0,5
16 2 4   4 2 4 0,5 1 1
17 2 2   2 2 4 1 2 1
71 8 8   8 8 8 4 4 2
04 2 2   2 2 1 2 1 1
05 16 4   4 8 8 4 4 4
06 1 0.5   0.5 1 1 2 2 2
10 8 4   4 8 4 1 4 8
23 8 8   8 8 8 1 8 8
33 4 4   4 4 4 0,5 8 4
73 8 8   8 8 8 1 4 8
72 8 4   4 8 8 0,25 4 4
32 8 8   8 8 8 1 4 4
08 2 1 1 1 1 1 1 2 4
07 2 2 2 2 2 2 0,5 2 2
34 1 1 1 1 1 1 2 4 4
71 4 4   4 4 4 2 4 4
29 0,25 <0,1 <0,1 <0,1 1 0,5 1 1 1
44 0,25 <0,1 <0,1 <0,1 0,25 <0,1 0,5 2 2
50 1 1 0,5 1 0,5 0,25 0,125 0,5 2
40 2 2 1 2 2 4 0,125 - 2
51 2 1 1 1 4 4 0,5 - 2
22 2 8 4 8 8 8 1 1 1
38 4 4 4 4 4 4 1 1 1
39 8 8 8 4 2 8 0,5 0,5 0,5
Линезолид 2 1 2 2 2 2 2 2 4
Ванкомицин 1 0,5 0,5 0,5 4 >16 0,5 0,5 0,25
Линезолид 2 1 2 2 2 2 2 2 4
Ванкомицин 1 0,5 0,5 0,5 4 >16 0,5 0,5 0,25
Таблица 2
Активность (МИК) in vitro
  Ванкомицин Линезолид Пенициллин G
Бактерии № МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90
G + ve 49 0.5 16 2 4 4 32
S.aureus 8 1 1 2 4 - -
E.faecalis 7 16 16 4 16 - -
S.pneumoniae 19 0.5 0.5 0.5 2 4 32
 
  Соединение №29 Соединение №44 Соединение №15
Бактерии МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90
G + ve 1 1 0,5 2 1 2
S.aureus 0,064 0,25 0,064 0,25 2 2
E.faecalis 1 1 0,064 0,25 2 2
S.pneumoniae 1 1 1 2 2 4
 
  Соединение №06 Соединение №50 Соединение №40
Бактерии МИК50 МИК90 МИК50 МИК90 МИК50 МИК90
G + ve 1 2 1 2 1 2
S.aureus 1 1 1 2 2 4
E.faecalis 1 1 0.5 1 2 4
S.pneumoniae 2 2 1 2 1 1
ТАБЛИЦА 3
Средняя геометрическая активность (МИК) in vitro
  Ванкомицин Линезолид Пенициллин G Соединение №44
Gram + ve 0,93 1,25 0,76 0,31
S. aureus 1 2,38 - 0,11
E.faecalis 9,75 4 - 0,11
S.pneumoniae 0,39 0,60 2,16 0,96
 
  Соединение №15 Соединение №06 Соединение №50 Соединение №40
Gram + ve 1,08 0,79 0,72 0,93
S.aureus 1,63 0,74 1 1,83
E.faecalis 1,6 0,92 0,42 2,38
S.pneumoniae 1,04 1,27 1,41 0,71
ТАБЛИЦА 4
Изменения МИК в разных условиях
№ соединения МИК на агаре МИК на бульоне
Нормальный бульон Мюллера-Хилтона +50% овечья сыворотка
16 2 2 2
08 1 2 4
29 <0,1 0,25 0,5
44 <0,1 <0,1 0,25
Линезолид 2 1 2
Ванкомицин 1 1 1
ТАБЛИЦА 5
Линезолид имеет 30%-ную протеинсвязывающую активность in vitro и in vivo в отношении MRSA 562
RBx МИК(мгк/мл) ED50 (мг/кг веса тела) через рот
Ванкомицин 0.5 8,84 (TV)
Линезолид 2 4,56
67 2 >25
15 2 4.33
04   >25
06 1 >25
08 1 25
71 4 >25
29 <0.1 >25
44 <0.1 >25
50 0,5  
07 2 >25
Антибактериальная активность соединений in vitro была продемонстрирована по методу инокуляции в агар (документы NCCLS М 7 и М 100-S8). Вкратце, соединения были растворены в диметилсульфоксиде, и двойные разведения соединений были введены в агар Мюллера-Хилтона перед затвердеванием. Инокулят был получен суспендированием 4-5 колоний в 5 мл нормального соляного раствора и доведением мутности соответствующими разбавлениями до 0,5 по стандартным таблицам мутности Макфарланда (1,5·108 клоногенных клеток/мл), пятно с 10 клоногенных клеток перенесли на поверхность высушенной пластины и инкубировали в течение 18 часов (24 часа при исследовании MRSN). Концентрации соединений, не показавшие рост инокулированной культуры, были зарегистрированы как МИК. Проверка на соответствующие стандартные штаммы АТСС с регистрацией результатов проводилась только в том случае, если МИК соединений в сравнении со стандартными антибиотиками были на приемлемом уровне.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой I, можно получить реакцией по схеме I. Ключевые промежуточные амины формулы V для приготовления аналогов были получены описанными ниже процедурами синтезирования из коммерчески доступных реагентов. Соединения формулы I получали по методам А, В или С.
На получение уже известных в литературе аминов даны ссылки, а получение их различными способами описано подробно.
В основном пять различных аминов формулы V, обозначенных как пять разных структур, а именно
-(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(N-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура I);
-(S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]бензил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура II);
-(S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура III);
-(S)-N-{3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамид (структура IV); и
-(S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (структура V)
представлены в нижеследующих примерах.
Большинство соединений было идентифицировано с использованием ЯМР и инфракрасного метода и очищено хроматографией. Неочищенные продукты подвергались очистке в хроматографической колонке с использованием силикагеля (100-200 или 60-120 меш) в качестве стационарной фазы.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют общую процедуру синтеза, а также получение отдельных предпочтительных соединений. Примеры даны для иллюстрации деталей настоящего изобретения и не должны ограничивать его объем.
ПРИМЕР 1
Аналоги (S)-N-[(3-[3-фтор-4-(N-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (структуры I)
Гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы I одним из нижеописанных методов:
Метод А:
Общая процедура:
Амин со структурой формулы V взаимодействовал с гетероароматическими соединениями формулы VI, имеющими соответствующие радикалы R12, такие как -CH2R13, -COR13 или -СН(СН3)R13, где R13 это широко известный специалистам остаток, такой как фтор, хлор, бром, SCH3, -SO2СН3, -SO2CF3 или ОС6Н5 и т.д.
Для получения соединений формулы II реакция была проведена в подходящем растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде, этаноле или этиленгликоле, при подходящей температуре в пределах от -78 до 180°С. В некоторых случаях для увеличения выхода реакции полезно присутствие подходящего основания, например триэтиламина, диизопропиламина, карбоната калия, бикарбоната натрия.
Этим методом были получены следующие соединения:
Соединение №01: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фуроил)пиперазинил]]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(S)-N-[[3-[3-фтор-4-(N-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид, полученный методом, описанным в патенте США №5700799 (1,2 г; 3,57 ммоль), был растворен в сухом диметилформамиде (35 мл). К этому добавили К2СО3 (2,47 г; 17,87 ммоль) и фуроилхлорид (0,56 г; 10,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5,0 часов. Проводилась тонкослойная хроматография (ТСХ) реакционной смеси. Регистрировали движущееся с большей скоростью пятно. Растворитель удалили, а остаток растворили в дихлорметане, промыли водой, высушили посредством сульфата натрия и удалили растворитель. Остаток обработали эфиром и отфильтровали с получением 800 мг белого кристаллического вещества с точкой плавления 225,5-226,5°С.
δppm (CDCl3): 7,50-7,44 (m, 2Н), 7,09-7,06 (m, 2Н), 6,95-6,89 (m, 1Н) 6,50 (bs, 1H) 4.76 (bs, 1H), 4,05-3,19 (m, 9Н), 3,09 (bs, 4H), 2,02 (s, 3H).
Соединение №02: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-хлорметил 2-фурфуральдегида с использованием метода А.
1H NMR (CDCl3)δ: 9.62 (s, 1H, -CHO), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.80-3.55 (m, 6H), 3.10 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.01 (s, 3H).
Соединение №03: (S)-N-([3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и этил-5-хлорметил-2-фуранкарбоксилата с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.44-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.00 (t, 1H), 3.75-3.54 (m, 5H), 3.09 (bs, 4H), 2.75 (bs, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
Соединение №04: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-бром-2-фуроил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-бром-2-фуроилхлорида с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.47 (dd, 1H), 7.09-6.90 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H), 3.78-3.58 (m, 4H), 3.08 (bs, 4H), 2.02 (s, 3H).
Соединение №05: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-хлорметил-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-хлорметил-2-фуроилхлорида с использованием метода А.
MS m/z: 478.9(M+H)+, 501.6 (M+Na)+
Соединение №06: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-нитрофуроилхлорида с использованием метода А.
MS m/z: 476 (М+Н)+, 498 (M+Na)+
Соединение №07: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-l[4-{2-(2-тиенил)дикарбонил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 2-тиофенглиоксилилхлорида с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,84 (m, 2H, Ar-H), 7,47 (dd, 1H, Ar-H), 7,2 (m, 1H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-Н), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 5,98 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, СН), 4,0 (t, 1H, СН), 3,5-3,95 (m, 7Н, CH2), 3,15 (m, 2H, СН2), 3,06 (m, 2H Cl2), 2,02 (s, 3Н, СН3).
Соединение №08: (S)-N([3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фуроил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 3-фуроилхлорида с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 8,06 (s, 1H, Ar-Н), 7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,09 (d, 1H, Ar-Н), 6,76 (t, 1H, Ar-Н), 6,57 (s, 1H, Ar-H), 6,03 (br s, 1H, NH), 4,77 (m, 1H, СН), 4,2-3,5 (m, 8Н, СН2), 3,06 (m, 4Н, СН2), 2,02 (s, 3Н, СН3).
Соединение №09: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-бром-2-хлорметилфурана с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,47 (d, 1H, Ar-H), 7,06 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (t, 1H, Ar-H), 6,47 (d, 1H, Ar-H), 6,32 (d, 1H, Ar-H), 5,98 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, СН), 4,02 (t, 1H, СН), 3,4-3,85 (m, 9H, CH2), 3,07 (m, 4Н, CH2), 2,02 (s, 3Н, СН3).
Соединение №10: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-хлор)метил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-хлор-2-хлорметилтиофена с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,42 (dd, 1H, Ar-H), 7,05 (dd, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-Н), 6,74 (d, 2H, Ar-H), 6,00 (m, 1H, СН), 4,74 (m, 1H, СН), 4,01 (t, 1H, СН), 3,3-3,8 (m, 5Н, CH2), 3,08 (m, 4Н, CH2), 2,66 (m 4Н, CH2) 2,01 (s, 3Н, СН3).
Соединение №. 11: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-l[4-(2-фурилметил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 2-хлорметилфурана с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,07 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (t, 1H, Ar-H), 6,51 (d, 1H, Ar-H), 6,4 (d, 1H, Ar-Н), 6,1 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, СН), 4,1-3,25 (m, 10H, CH2), 3,06 (m, 4Н, CH2), 2,03 (s, 3Н, СН3).
Соединение №12: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилметил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 2-хлорметилтиофена с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,4 (m, 1Н, Ar-Н), 6,94 (m, 5Н, Ar-Н), 6,08 (t, 1Н, NH), 4,71 (m, 1Н, СН), 4,1-3,4 (m, 6Н, СН2), 3,08 (m, 4Н, СН2), 2,73 (m, 4Н, СН2), 1,98 (s, 3H, СН3).
Соединение №13: (S)-N[[3-(3-фтор-4-[N-[[4-(2-тиенилацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 2-тиофенацетилхлорида с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,45 (dd, 1Н, Ar-H), 7,23 (d, 1Н, Ar-Н), 7,07 (d, 1Н, Ar-H), 6,96 (m, 3H, Ar-H), 6,05 (t, 1Н, СН), 4,7 (m, 1Н, СН), 2,75-4,1 (m, 10Н, СН2), 3,01 (m, 4Н, СН2), 2,03 (s, 3H, СН3).
Соединение №14: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(4-бром)метил}]-пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 4-бром-2-хлорметилтиофена с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,44 (dd, 1Н, Ar-H), 7,2-6,8 (m, 4Н, Ar-H), 5,98 (t, 1Н, Ar-H), 4,76 (m, 1Н, СН), 4,02 (t, 1Н, СН), 3,85-3,35 (m, 5Н, СН2), 3,1 (m, 4Н, СН2), 2,69 (m, 4Н, СН2), 2,03 (s, 3H, СН3).
Метод В:
Соединение №15: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Суспензию (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида (770 мг, 2,29 ммоль) в дихлорметане или тетрагидрофуране (40 мл) поместили в колбу (100 мл) с круглым дном, оснащенную предохранительной трубкой и молекулярными ситами (4А), добавили 5-нитро-2-фурфурал (420 мг, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 часов. Затем к реакционной смеси добавили триацетоксиборогидрид натрия (1,93 г, 9,10 ммоль). Полученную реакционную смесь оставили перемешиваться на ночь при 25°С. ТСХ реакционной смеси показала более быстрое перемещение пятна в сравнении с производным пиперазина. Реакционную смесь отфильтровали через воронку Бюхнера и промыли в дихлорметане. Органический слой промыли водой, высушили сульфатом натрия, а растворитель удалили, чтобы получить сырой продукт, который затем очистили в силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента 2%-ного метанола в хлороформе, получив 417 мг указанного соединения, имеющего точку плавления 104-105°С.
δppm (CDCl3): 7,48 (d, 1Н), 7,34 (m, 1Н), 7,12 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,07 (bs, 1H), 4681 (m, 1H), 4607 (t, 1H), 3,69-3,53 (m, 5Н) 3,16 (bs, 4Н), 2,78 (bs, 4H), 2,07 (s, 3Н).
Соединение №. 16: хлористая соль (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1(4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида
(S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид гидрохлорид.
К спиртовому раствору (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (365 мг, 0,75 ммоль в 7 мл чистого этанола) добавили на холоде (5°С) 0,30 мл HCl в этаноле (2,6 N, 0,75 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 5-10°С в течение 2,0 часов. Изменений результатов ТСХ не наблюдалось.
Растворитель удалили. Остаток экстрагировали дихлорметаном и из смеси метанола и изопропилового спирта кристаллизовали твердое вещество в виде требуемого соединения в количестве 111 мг 97%-ной чистоты с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения. Масса: 461,8 (M+H+), 483,9 (M+Na+).
Соединение №17: цитрат (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида
Цитрат соединения №15 был получен согласно методу, описанному для соединения №16, с применением лимонной кислоты в молярных соотношениях.
Чистота по методу ВЭЖХ 94,7%.
Соединение №18: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-пирролилметил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 2-пирролкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 8,76 (br s, 1H, NH), 7,38 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-Н), 6,91 (t, 1H, Ar-Н), 6,77 (s, 1H, Ar-H), 6,11 (m, 3Н, Ar-H, NH), 4,75 (m, 1H, СН), 4.0 (t, 1H, СН), 3,8-3,5 (m, 5Н, СН2), 3,08 (m, 4H, СН2), 2,65 (m, 4H, СН2), 2,01 (s, 3Н, СН3).
Соединение №19: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1(4-{2-тиенил(3-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 3-метил-2-тиофенкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,4 (d, 1H, Ar-H), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 7,03 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-Н), 6,79 (d, 1H, Ar-H), 6,07 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, СН), 3,98 (t, 1H, CH), 3,55-3,95 (m, 6Н, CH2), 3,09 (m, 4Н, CH2), 2,69 (m, 3Н, CH2), 2,22 (s, 3Н, СН3), 2,01 (s, 3Н, СН3).
Соединение №20: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фурилметил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 3-фуральдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,42 (m, 3Н, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 6,43 (s, 1H, Ar-Н), 6,0 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1Н, СН), 4,01 (t, 1H, СН), 3,8-3,5 (m, 3Н, СН2), 3,47 (s, 2H, CH2), 3,1 (m, 4Н, СН2), 2,66 (m, 4Н, CH2), 2,01 (s, 3H, СН3).
Соединение №21: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,4 (dd, 1H, Ar-Н), 7,03 (d, 1H, Ar-H), 6,92 (t, 1H, Ar-H), 6,71 (d, 1H, Ar-H), 6,58 (d, 1H, Ar-H), 6,08 (t, 1H, NH), 4,75 (m, 1H, CH), 3,98 (t, 1H, CH), 3,8-3,5 (m, 5H, CH2), 3,07 (m, 4H, CH2), 2,65 (m, 4H, CH2), 2,45 (s, 3H, СН3), 2,01 (s, 3H, CH3).
Соединение №22: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-пиррол(1-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и N-метил-2-пирролкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,36 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6.9 (t, 1H, Ar-H), 6,6 (s, 1H, Ar-H), 6,02 (s, 3Н, Ar-Н, NH), 4,73 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH), 3,8-3,5 (m, 6H, CH2), 3,49 (s, 2H, CH2), 3,02 (m, 4H, CH2), 2,58 (m, 4H, CH2), 2,01 (s, 3Н, СН3).
Соединение №23: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-нитро-2-тиофенкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,80 (d, 1H, Ar-Н), 7,45 (dd, 1H, Ar-Н), 7,05 (d, 1H, Ar-H), 6,91 (m, 2H, Ar-H), 6,07 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, СН), 4,2-3,5 (m, 6Н, СН2), 3,11 (m, 4Н, СН2), 2,73 (m, 4Н, СН2), 2,02 (s, 3H, СН3).
Соединение №24: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-(N-тиоморфолинил)метил}метил]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-(N-тиоморфолинилметил)-2-фуран-карбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,05 (d, 1H, Ar-H), 6,9 (t, 1H, Ar-H), 6,18 (d, 2H, Ar-H), 6,09 (m, 1Н, NH), 4,76 (m, 1H, СН), 4,02 (t, 1H, СН), 3,35-3,9 (m, 7Н, СН2), 3,12 (m, 4Н, СН2), 2,75 (m, 11H, СН2), 2,02 (s, 3H, СН3).
Соединение №25:(S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-l[4-[2-фурил{5-(N-морфолинил)метил}метил]]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-(N-морфолинилметил)2-фуранкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,5-6,3 (m, 3H, Ar-Н), 6,19 (d, 2H, Ar-H), 5,9 (m, 1H, NH), 4,7 (m, 1H, СН), 4,00 (t, 1H, СН), 3,3-3,8 (m, 10Н, СН2), 3,09 (m, 4Н, СН2), 2,69 (m, 4Н, СН2), 2,49 (m, 4Н, СН2), 2,01 (s, 3H, СН3).
Соединение №26: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-ацетоксиметил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-(N-морфолинилметил)2-фурилкарбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,42 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,22 (ds, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,02 (bs, 4Н, СН2), 3,74 (t, 1H), 3,75-3,6 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (bs, 4Н), 2,70 (bs, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,02 (S, 3H).
Соединение №27: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-ацетоксиметил-2-фуранкарбоксальдегида с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,42 (dd, 1Н, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,88 (m, 2Н, Ar-H), 6,69 (d, 1H, Ar-H), 6,00 (t, 1H, NH), 4,76 (m, 1H, CH), 4,01 (t, 1H, CH), 3,4-3,8 (m, 5Н, CH2), 3,07 (m, 4Н, СН2), 2,67 (m, 4Н, СН2).
Соединение №28: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1(4-(5-нитро-2-фурилметил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]дихлорацетамид
δppm (CDCl3): 7,41-6,51 (m, 6H), 5,96 (s, 1H), 4,81 (m, 1Н), 4,06 (t, 1H), 3,77-3,66 (m, 5Н), 3,11-2,71 (m, 8Н).
Метод С:
Соединение №29: (S)-N[[3-(3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-тиеноил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорид
К охлажденному до 5°С (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамиду (1,14 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавили 5-нитро-2-тиеновую кислоту (0,16 г, 0,95 ммоль), N-метилморфолин (0,12 г, 1,14 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,17 г, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, позволив ей нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавили 25 мл воды и экстрагировали с помощью EtOAc (3×25 мл). Общий органический слой промыли в соляном растворе, высушили безводным сульфатом натрия и выпарили под вакуумом. Остаток был очищен колоночной хроматографией (3% МеОН/CHCl3) с получением 0,19 г продукта. Этот продукт растворили в дихлорметане (5 мл) и охладили до 5°С. К нему добавили 1 мл насыщенного спиртового раствора HCl и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем реакционную смесь выпарили, совместно выпарили с эфиром и высушили под вакуумом с получением 0,19 г конечного продукта.
δppm (DMSO): 8,2 (t, 1H, Ar-H), 8,1 (m, 1H, Ar-H), 7,5 (m, 2H, Ar-H), 7,17 (d, 1H, Ar-H), 7,09 (t, 1H, Ar-H), 4,7 (m, 1H, CH), 4,08 (t, 1h, CH), 3,73 (m, 6H, CH2), 3,05 (m, 5H, СН2), 1,83 (s, 3Н, СН3).
Соединение №30: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2',2'-дифенил-2'гидроксиацетил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и 2,2-дифенил-2-гидроксиуксусной кислоты с использованием метода С.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.41 (s, 10H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.73-3.47 (m, 4H), 3.32 (bs, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.00 (s, 3H).
ПРИМЕР 2
Аналоги (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (структуры II)
Гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы I одним из нижеописанных методов:
Метод А:
Общая процедура такая же, как описано выше (метод А). При этом используется лишь следующий базовый амин формулы V: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
Соединение №31: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Получение (S)-N-[[3-[3-фтор(4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (структуры II)
(а) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензола.
Взяли (1α,5α,6α)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексана (7,0 г, 0,03535 моль) в CH3CN (50 мл), добавили диизопропилэтиламин (4,5606 г, 0,03535 моль), затем добавили 3,4-дифторнитробензол (5,6212 г, 0,03535 моль) и выдерживали при 70°С в течение 4 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (элюент CHCl3: МеОН (19:1)) по исчезанию исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, диспергировали в Н2О, профильтровали, промыли гексаном и высушили с получением требуемого соединения. Выход составил 10 г.
δppm (CDCl3): 7,94-6,50 (m, 3Н), 4,80 (5, 1Н), 3,95-3,63 (m, 4Н), 2,43 (s, 1H), 1,92 (5, 2H), 1,47 (s, 9H).
(b) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]-амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензола
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензола (10 г, 0,029 моль) в 60 мл тетрагидрофурана при 0°С. В течение 5 минут порциями добавляли гидрид натрия (1,06 г, 0,045 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Затем в течение 10 минут при 0°С добавляли метилиодит (8,42 г, 0,059 моль) с последующим добавлением трет-n-бутиламмонийиодита (1 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Добавили Н2О (50 мл) с последующей экстракцией дихлорметаном (3×50 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали с получением требуемого соединения. Выход составил 10,25 г.
δppm (MeOD): 7,91-6,47 (m, 3Н), 3,89-3,61 (m, 4Н), 2,8 (s, 3H), 2,34 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,46 (5,9H).
(c) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-{3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино}-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]анилина.
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]-амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензол (26 г, 0,074 моль) в 75 мл тетрагидрофурана и 75 мл МеОН. Добавили 10% Pd/C (сухой) (3 г) и реакционную семь взбалтывали в гидрогенизаторе Парро при давлении 40 фунт/кв. дюйм (~2,8×105 Па) в течение 3 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали для получения требуемого соединения. Выход: 21,2 г.
δppm (CDCl3) (MeOD): 6,55-6,33 (m, 3Н), 3,54-3,00 (m, 4Н), 2,87 (s, 3Н), 2,55 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
(d) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]бензилоксикарбамата.
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил)амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]анилин (21 г, 0,065 моль) в охлажденном до -15°С тетрагидрофуране (100 мл). Добавили бикарбонат натрия (27,47 г, 0,32 моль) с последующим постепенным добавлением бензилхлороформиата (14,5 г, 0,055 моль) в течение 30 минут. По завершении добавления смесь перемешали для поддержания температуры между 0-5°С. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (элюент CHCl3: МеОН: 9:1) по исчезновению реакционной смеси. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Добавили Н2O (20 мл) и экстрагировали с помощью СН2Cl2 (3×100 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Полутвердое вещество диспергировали с помощью МеОН. Твердое вещество отфильтровали для получения требуемого соединения.
δppm (CDCl3): 7,4:6,5 (m, 8Н), 5,24 (s, 2Н), 3,8-3,3 (m, 4Н), 2,92 (s, 3Н), 2,61 (s, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,54 (s, 9H, tBu).
(e) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-фтор[4-(3-(1α,5α,6α)-6-(N-(трет-бутоксикарбокси-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилового спирта.
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]бензилоксикарбамат (21 г, 0,04615 моль) в свежедистиллированном тетрагидрофуране (200 мл). Систему основательно промыли N2. Затем температуру снизили до -78°С в ацетоновом сухом льду. В течение 30 минут добавляли n-BuLi (59,13 мл 15% раствора в гексане, 0,13846 моль) при поддержании температуры -78°С. Перемешивали в течение 2,5 часов при -78°С. За один раз добавили R(-) глицидилбутират и перемешивали далее при -78°С в течение 1,5 часов. Повысили постепенно температуру до комнатной и перемешивали в течение ночи. Затем постепенно в течение 10 минут добавляли 20% водный раствор NH4Cl (200 мл). После 30-минутного перемешивания органический слой отделили. Далее водный слой экстрагировали с помощью EtoAc (3×75 мл). Общую органическую часть высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (100-200), элюент (2% МеОН: 98% CHCl3) с выходом 14 г продукта.
δppm (CDCl3): 7,35-6,55 (m, 3Н), 4,7 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 4Н), 3,7-3,2 (m, 4Н), 2,8 (s, 3Н, N-СН3), 2,5 (S, 1H), 1,8 (s, 2Н), 1,47 (s, 9H).
(f) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-(фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилметансульфоната.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метиловый спирт (16 г, 0.038 моль) в 50 мл пиридина при 5-10°С и в течение 5 минут добавляли метансульфонилхлорид (12,71 г, 0,14 моль). Перемешивали в течение 4 часов. Развитие реакции наблюдали при помощи ТСХ (элюент 10% CHCl3: 10% МеОН) по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь отфильтровали, фильтраты концентрировали под вакуумом, промыли Н2O (50 мл) и экстрагировали с помощью СН2Cl2 (3×75 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Полученное тщательно высушили под вакуумом.
(g) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-(3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилазида.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилметансульфонат (15 г, 0,03 моль) в диметилформамиде (50 мл), добавили NaN3 (9,76 г, 0,15 моль) и выдержали смесь при 70°С в течение 4 часов. Развитие реакции наблюдали с помощью ТСХ по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное промыли с помощью H2O и экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения требуемого соединения. Выход составил 11,5 г.
δppm (CDCl3): 7,3-6,5 (m, 3Н), 4,7 (m, 1Н).
(h) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метиламина.
Взяли (S)-N-[3-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0] гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилазида (11,3 г, 0,026 моль) в 75 мл MeOH и добавили 75 мл EtOAc и 10% Pd/C. Реакционную смесь взбалтывали при давлении 50 фунт/кв. дюйм (~3,5·105 Па) в течение 6 часов. Развитие реакции наблюдали с помощью ТСХ по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь профильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали. Продукт диспергировали с помощью диэтилового эфира. Твердую фазу отфильтровали для получения требуемого соединения. Выход - 7,6 г.
(i) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-(3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло [3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метиламин (7,6 г, 0,018 моль) в пиридине (8 мл), СН2Cl2 (50 мл) и уксусный ангидрид (2,214 г, 0,0217 моль) при 0-10°С. Реакционную смесь перемешали и наблюдали развитие реакции с помощью ТСХ по исчезновению исходного материала (элюент CHCl3: MeOH: 9:1). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Концентрат промыли с помощью Н2О и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×50 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Продукт растерли в диэтиловом эфире, отфильтровали и высушили с получением требуемого соединения. Выход - 6,6 г.
δppm (CDCl3): 7,33-6,56 (m,3H), 6,19 (t, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,77-3,2 (m, 7H), 2,8 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,96 (S, 2H), 1,48 (s, 9H).
j) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-фтор[4-(3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамид (1 г) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°С, добавили CF3СООН (10 мл) и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворили в EtOAc и нейтрализовали твердым NaHCO3. Слой EtOAc профильтровали, а фильтрат концентрировали для получения требуемого соединения.
Соединение №31: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-нитрофуроилхлорида с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,7-60 (m, 6Н), 4,74 (m, 1H), 4,0-2,9 (m, 11Н), 2,43 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,62 (s, 1H), 1,91 (s, 2H).
Соединение №32: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и фуран-3-карбоксиальдегида с использованием метода В.
Соединение №71: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(2-тиофенацетил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 2-тиофенацетилхлорида с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.35 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.64 (t, 1H), 6.01 (t, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.85-3.33 (m 7H), 2.96 (s, 3H), 2.87 (bs, 1H), 2.02 (S, 3H), 1.25 (bs, 2H).
Соединение №72: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-(5-формил-2-фурилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-формил-2-фурилметилхлорида с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 9.63 (s, 1H, -CHO), 7.34 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 3.80-3.59 (m, 7H), 3.26-3.23 (M, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (S, 1Н), 1.69-1.62 (m, 2H).
Соединение №73: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-тиеноил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 3-хлортиенолхлорида с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.74 (d, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H) 6.13 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 3.73-3.53 (m, 5H), 3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (bs, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (bs, 2H).
Соединение №33: (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-(5-бром-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-бром 2-фуроилхлорида с использованием метода А.
Метод В:
Общая процедура была такой же, как описано ранее для метода В. При этом используется лишь следующий базовый амин формулы V: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.33 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.74-3.67 (m, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (bs, 2H).
Соединение №34: (S)-N-[[3-[3-фтор(4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-тиенилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-нитро-тиофен-2-карбоксиальдегида с использованием метода В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.80 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.96 (t, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.89-3.58 (m, 7H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (bs, 1H), 1.29-1.28 (m, 2H).
Соединение №35: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1,0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-нитро-фуран-2-карбоксиальдегида с использованием метода В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.76-3.54 (m, 7H), 3.24 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86 (bs, 1H), 1.68 (bs, 2H).
Аналоги (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бктоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида (структуры III).
Гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы I одним из нижеописанных методов:
Метод А:
Общая процедура такая же, как описано выше (метод А). При этом используется лишь следующий базовый амин формулы V: (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамид (структура III).
Соединение №36: (S)-N-[(3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-формил-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
(a) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензола.
Взяли (1α,5α,6α)-6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (7,0 г, 0,03535 моль в CH3CN (50 мл), добавили диизопропилэтиламин (4,606 г, 0,03535 моль) с последующим добавлением 3,4-дифторнитробензола (5,6212 г, 0,03535 моль) и выдержали при 70°С в течение 4 часов. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (элюент CHCl3 (19): МеОН (1)) по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растерли с помощью Н2О, отфильтровали, промыли в гексане и высушили для получения требуемого соединения.
(b) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]-аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензола.
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]-аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]нитробензол (10 г, 0,029 моль) в 60 мл тетрагидрофурана при 0°С. В течение 5 минут порциями добавляли гидрид натрия (1,06 г, 0,045 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Затем в течение 10 минут при 0°С добавляли метилиодит (8,42 г, 0,059 моль) с последующим добавлением п-бутиламмониумиодита (1 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, а затем концентрировали под вакуумом. Добавили Н2О (50 мл) с последующей экстракцией с помощью СН2Cl3 (3×50 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения требуемого соединения.
(c) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор(4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]-аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]анилина
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]-аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан] нитробензол (26 г, 0,074 моль) в 75 мл тетрагидрофурана и 75 мл МеОН. Взяли 10% раствор обезвоженного Pd/C (3 г) в 75 мл тетрагидрофурана и 75 мл МеОН и добавили его в реакционную смесь, которую затем взбалтывали в гидрогенизаторе Парро при давлении 40 фунт/кв. дюйм (~2,8·105 Па) в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали для получения требуемого соединения.
(d) ПОЛУЧЕНИЕ 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]бензилоксикарбамата.
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил)аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]анилин (21 г, 0,065 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) и охладили до -15°С. Добавили бикарбонат натрия (27,47 г, 0,32 моль) с последующим постепенным добавлением в течение 30 минут бензилхлорформиата (14,5 г, 0,055 моль). По завершении добавления смесь перемешивали для поддержания температуры между 0-5°С. Реакцию контролировали с помощью ТСХ (элюент CHCl3: МеОН: 9:1) по исчезновению реакционной смеси. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Добавили Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью СН2Cl2 (3×100 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали, фильтрат концентрировали. Полутвердый продукт диспергировали с помощью МеОН. Твердую фазу отфильтровали для получения требуемого соединения.
(e) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-N-(трет-бутоксикарбокси-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилового спирта.
Взяли 3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]бензилоксикарбамат (21 г, 0,04615 моль) в свежедистиллированном тетрагидрофуране (200 мл). Систему тщательно промыли с помощью N2. Затем снизили температуру до -78°С на ацетоновом сухом льду. В течение 30 минут добавляли n-BuLi (59,13 мл 15% раствора в гексане, 0,13846 моль), поддерживая температуру -78°С. Продолжали перемешивание в течение 2,5 часов при -78°С. Добавили за один раз R(-)глицидилбутират и перемешивали при -78°С в течение следующих 1,5 часов. Температуру постепенно повысили до комнатной и перемешивали в течение ночи. Затем в течение 10 минут постепенно добавляли 20% раствор NH4Cl (200 мл). После 30-минутного перемешивания органический слой отделили. Водный слой далее экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Совместную органическую часть высушили с помощью N2SO4, отфильтровали и концентрировали. Продукт очистили колоночной хроматографией с силикагелем (100-200) (Элюент 2% МеОН: 98% CHCl3), получив 14 г выхода продукта.
(f) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилметансульфоната.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилового спирта (16 г, 0,038 моль) в 50 мл пиридина при 5-10°С и в течение 5 минут добавили метансульфонилхлорид (12,71 г, 0,14 моль). Перемешивание продолжали в течение 4 часов. Развитие реакции наблюдали с помощью ТСХ (элюент 10% CHCl3: 10% МеОН) по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали под вакуумом, промыли в H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью СН2Cl2 (3×75 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали, фильтрат концентрировали и тщательно высушили под вакуумом.
(g) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-[N-[3-(3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилазида.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]метилметансульфонат (15 г, 0,3 моль) в диметилформамиде (50 мл), добавили NaN3 (9,76 г, 0,15 моль) и выдержали при 70°С в течение 4 часов. Развитие реакции наблюдали с помощью ТСХ по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное промыли в H2O и экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали для получения требуемого соединения. Выход: 11,5 г.
(h) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метиламина.
Взяли (S)-N-[3-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилазид (11,3 г, 0,026 моль) в 75 мл МеОН и 75 мл EtOAc и добавили 10% Pd/C. Реакционную смесь взбалтывали при давлении 50 фунт/кв. дюйм (~3,5·105 Па) в течение 6 часов. Развитие реакции наблюдали с помощью ТСХ по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали. Продукт диспергировали в диэтиловом эфире. Твердую фазу отфильтровали с получением требуемого соединения. Выход: 7,6 г.
(i) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метиламин (7,6 г, 0,018 моль) в пиридине (8 мл), CH2Cl2 (50 мл) и уксусный ангидрид (2,214 г, 0,0217 моль) при 0-10°С. Реакционную смесь перемешали, а развитие реакции наблюдали с помощью ТСХ (элюент CHCl3: МеОН: 9:1) по исчезновению исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, промыли в Н2O (50 мл) и экстрагировали с помощью СН2Cl2 (3×50 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Продукт диспергировали в диэтиловом эфире, отфильтровали и высушили с выходом 6,6 г требуемого соединения.
(j) ПОЛУЧЕНИЕ (S)-N-[3-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил] ацетамида.
Взяли (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамид (1 г) в СН2Cl2 (50 мл) при 0°С, добавили CF3СООН (10 мл) и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворили в EtOAc и нейтрализовали твердым NaHCO3. Слой EtOAc отфильтровали, а фильтрат концентрировали с получением требуемого соединения.
(S)-N-([3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-формил-2-фурилметил-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-Н-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-формамидо-2-фурилметиленхлорида с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 9.60 (s, 1H, -CHO), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.47-6.41 (m, 2H), 4.74 (bs, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.73-3.48 (m, 7H), 3.24 (d, 2H), 2.38-2.2 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (bs, 1H), 1.47 (bs, 2H).
Соединение №37: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-(3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-карбоксиэтил-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и этил-5-(хлорметил)-2-фуранкарбоксилата с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.44 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.14 (bs, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 3.35 (q, 2H), 3.98 (t, 1H), 3.72-3.48 (m, 7H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.46 (bs, 1H), 1.39 (t, 2H).
Соединение №38: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(2-тиофенацетил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 2-тиофенацетилхлорида с использованием метода А.
Метод В:
Общая процедура такая же, как описано ранее (метод В). При этом используется лишь следующий базовый амин формулы V: (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамид (структура III).
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.32 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.58 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.46 (bs, 1H), 1.25 (bs, 2H).
Соединение №39: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-тиенилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил] ацетамида и 5-нитротиофен-2-карбоксиальдегида с использованием метода В.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.79 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.00 (t, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.74-3.46 (m, 7H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.46 (bs, 1H), 1.25 (bs, 2H).
Соединение №40: (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-метил]аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]-2-окса-5-оксазолидинил]ацетамида и 5-нитрофуран-2-карбоксиальдегида с использованием метода В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.27 (m, 2H), 6.98 (d, 1Н), 6.60 (t, 1Н), 6.48 (bs, 1H), 6.02 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.71-3.47 (m, 7H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (bs, 1H), 1.28 (bs, 2H).
Аналоги (S)-N-{3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамида (структуры IV).
Гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы I одним из нижеописанных методов:
Метод А:
Общая процедура такая же, как описано выше (метод А). При этом используется лишь следующий амин формулы V: (S)-N-{3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамид (структура IV).
Соединение №74: Получение (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2фурил(5-формил) метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидии-5-ил]метил]ацетамида.
Получение (S)-N-{3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамида (структуры IV).
(a) 1-[4(N-t-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-фтор]нитробензол
Раствор дифторнитробензола (40 г; 200 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) был обработан этилдиизопропиламином (28,4 г; 219,72 ммоль) и 4-(1-бутилоксикарбонил) аминопиперидином (31,8 г; 199 ммоль). Затем полученную реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение 6 часов. Раствор охладили до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате и промыли водой. Слой этилацетата высушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель удалили для получения твердой фракции желтого цвета (60 г).
δppm (CDCl3): 7,98-7,80 (m, 2Н), 6,91 (t, J=9Hz, 1Н), 4,53 (bs, 1H), 3,65 (d, J=12Hz, 3H), 2,98 (t, J=13Hz, 2Н), 2,07 (m, 2Н), 1,69-1,53 (m, 3Н), 1,52 (s, 9H).
(b) 1-[4-(N-t-бутоксикарбонил N метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фтор]нитробензол (В)
К раствору промежуточного вещества А (89 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (400 мл) добавили на холоде (0°С) гидрид натрия (60%, 106 ммоль) с последующим добавлением тетрабутиламмонийиодита (10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов с повышением температуры до комнатной. Затем добавили метилиодит (267 ммоль) с температурой 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Наблюдали более быстрое перемещение пятна. Избыток гидрида натрия разложили водой. Тетрагидрофуран удалили. Остаток растворили в этилацетате, промыли водой, соляным раствором и снова водой. Органический слой высушили с помощью безводного сульфата натрия, а растворитель удалили. Получили твердое вещество желтого цвета (32 г).
δppm (CDCl3): 6,81 (t, J=12Hz, 1H), 6,44-6,37 (m, 2Н), 4,70 (bs, 1H), 2.91 (d, J=12H, 2Н), 2,78 (s, 3H), 2,72-2,65 (m, 2Н), 1,47 (s, 9H).
(с) 1-[4-[(N-t-бутилоксикарбонил-N-метил)аминопиперидин-1-ил]фтор]анилин (С)
Смесь нитросоединения В (32,0 г) и 3,2 г 10% Pd/C в 75 мл метанола взбалтывали во встряхивателе Парра при давлении водорода 40 фунтов/кв. дюйм (~2,8·105 Па) в течение 6 часов. ТСХ показала более медленное перемещение пятна. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита. Растворитель удалили. Получили твердое темное вещество (28,6 г), которое использовалось на следующей стадии без определения его характеристик.
(d) 1-{N-карбобензилокси-[4-[(N-t-бутоксикарбонил-N-метил)-пиперидин-1-ил]}-3-фтор]анилин (D)
К раствору анилинового производного С (19,0 г, 58,823 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) добавили гидрокарбонат натрия (19,76 г, 235,29 ммоль). Смесь охладили до 0°С и добавили бензилхлорформиат (12,9 мл, 50% раствор в толуоле). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов с повышением ее температуры от 0°С до комнатной. ТСХ показала более быстрое перемещение пятна в сравнении с анилиновым производным. Реакционную смесь профильтровали через целит. Растворитель удалили. Остаток экстрагировали гексаном, а растворитель удалили с получением 23,4 г производного CBz.
δppm (CDCl3): 7,39-7,28 (m, 6Н), 6,99-6,86 (m, 2Н), 6,75 (bs, 1Н), 5,20 (s, 2H), 4,20 (bs, 1H), 3,43 (d, J=12Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
(e) (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил-N-t-бутоксикарбонил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метанол (Е)
К раствору (200 мл) производного CBz (D; 24,0 г, 52,516 ммоль) в безводном тетра-гидрофуране добавили BuLi (67 мл, 157 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавили глицидилбутират (9,07 г, 62,98 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры. ТСХ реакционной смеси показала более медленное перемещение пятна. К реакционной смеси добавили хлористый аммоний (30 мл). Смесь перемешивали 5 минут. Слой хлористого аммония был отделен и экстрагирован этилацетатом. Тетрагидрофуран и слой этилацетата объединили, высушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель удалили. Остаток очистили колоночной хроматографией, используя CHCl3:
МеОН (1,5%-2,5%) в качестве элюента, с получением 10 г требуемого спирта.
δppm (CDCl3): 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9Hz, 1H), 6,94 (t, J=9Hz, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,07-3,87 (m, 5H), 3,74 (bs, 1H), 3,46 (bs, 1H), 3,42 (bs, 1H), 2,78-2,89 (m, 5H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,72 (s, 1H), 1,47 (s, 9H).
(f) (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил-N-t-бутоксикарбонил)аминопиперидин-1-ил)-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил}метилметансульфонат (F)
К раствору гидроксиметиловых соединений (Е, 24 г, 56,73 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавили триэтиламин (11,46 г, 113,46 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов с повышением ее температуры от 0°С до комнатной. ТСХ реакционной смеси показала более быстрое перемещение пятна. Реакционную смесь влили в воду, экстрагировали дихлорметаном и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Органический слой высушили с помощью безводного сульфата натрия, а растворитель удалили с получением 28,4 г соединения F.
δppm (CDCl3): 7,45 (d, J=12Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 4,92 (bs, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,12 (t, J=9Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 4,12 (t, J=9Hz, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,48 (d, J=12Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,97-193 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
(g) (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил-N-t-бутоксикарбонил)аминопиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил}метилазид (G)
К раствору производного мезила (F, 28,4 г, 56,68 ммоль) в диметилформамиде (350 мл) добавили азид натрия (11,059 г, 70,05 ммоль). Полученную реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 9 часов. ТСХ показала более быстрое перемещение пятна. Реакционную смесь отфильтровали. Диметилформамид удалили при пониженном давлении. Остаток экстрагировали гексаном с получением требуемого азида в количестве 26,0 г.
δppm (CDCl3): 7,44 (d, 12Hz, 1H), 7,11 (bs, 1H), 6,97 (t, j=9Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,09-3,49 (m, 7Н), 2,90 (s, 3H), 2,75 (bs, 2H), 1,49 (s, 9H).
(h) (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил-N-t-бутоксикарбонил)аминопиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил}метиламин (Н).
К раствору азидосоединения (G, 25,5 г, 56,92 ммоль) в метаноле (50 мл) добавили 10% Pd/C (2,5 г). Полученную реакционную смесь гидрогенизировали в течение 10 часов при давлении 40 фунт/кв. дюйм. (~2,8·105 Па) ТСХ показала более медленное перемещение пятна. Смесь профильтровали через слой целита, а раствор удалили с получением 24,5 г требуемого продукта.
δppm (CDCl3): 7,45 (d, J=12Hz, 1H), 7,11 (d, J=9Hz, 1H), 6,94 (t, J=9Hz, 1H), 4,66 (bs, 1Н), 4,00 (t, J=9Hz, 1H), 3,81 (t, J=9Hz, 1H), 3,45 (d, J=9Hz, 2H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,78 (3 3H), 2,73 (bs, 1H), 1,48 (s, 9H).
(i) (S)-N-{3-[4-[4-N-метил, N-1-бутоксикарбонил)аминопиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил}метилацетамид (I)
К раствору производного метиламина (7,0 г, 16,58 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавили триэтиламин (2,18 г, 21,58 ммоль). Реакционную смесь охладили до 0°С и медленно добавили уксусный ангидрид. Смесь перемешивали 5 часов с повышением ее температуры от 0°С до комнатной. ТСХ показала более быстрое перемещение пятна. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли бикарбонатом натрия, соляным раствором и водой. Органический слой высушили с помощью безводного сульфата натрия, а растворитель удалили с получением 7,1 г требуемого сырого продукта, который после очистки дал 4,1 г чистого продукта.
δppm (CDCl3): 7,43 (d, J=12Hz, 1H), 7,07 (d, J=9Hz, 1H), 6,95 (t, J=9Hz, 1H), 6,28 (bs, 1H), 4,00 (t, J=9Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 3H), 3,47 (d, J=9Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75-2,71 (m 2H), 2,03 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
(j) (S)-N-[3-[4-[4-(N-метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамид (J)
К раствору ВОС-защищенного соединения (I, 2,0 г, 4,31 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при повышении ее температуры от 0°С до комнатной. ТСХ реакционной смеси показала более медленно перемещающееся пятно. Растворитель удалили, а остаток растворили ацетоном в сухом сосуде. Для нейтрализации трифторуксусной кислоты добавили карбонат. Смесь перемешивали 2 минуты при комнатной температуре, затем отфильтровали через воронку Бюхнера. Растворитель удалили и получили требуемое соединение. Выход: 1,5 г.
Соединение №41: (S)-N-[[3-[4-(4-(N-метил-N-2фурил(5формил)метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-хлорметил-2-фурфурала по методу А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.80 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.85(d, 1H), 6.11 (t, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 3.98(t, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.76-3.62 (m, 5H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H).
Соединение №42: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил)-N-(3,5-дифторбензол)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 3,5, дифторбензоилхлорида по методу А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.46-7.35 (m, 2H), 7.04-6.85 (m, 4H), 6.07 (t 1H), 4.75 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.76-3.39 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.76 (bs, 2H).
Соединение №43: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил)-N-(5-бром-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-бром-2-фуроилхлорида по методу А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.44 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.76-3.47 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.02 (S, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H).
Соединение №44: S)-N-[(3-[4-[4-(N-метил-N-(5-нитро-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-нитро-2-фуроилхлорида по методу А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.45 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.11 (t, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.77-3.49 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 3.05 (bs, 2H), 2.83-2.80 (bs, 2H), 2.02 (s 3H), 1.7 (bs, 2H).
Соединение №45: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-3-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 3-фуроилхлорида с использованием метода А.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.73 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.76-3.45 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 3.01-2.94 (bs, 2H) 2.78 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H).
Соединение №46: (S)-N-{3-(4-[4-(N-метил, N-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 2-фуроилхлорида по методу А.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.50-7.40 (m, 2Н), 7.07-6.91 (m, 3Н), 6.44 (t, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.77-4.75 (m, 1Н), 4.65 (bs, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.77-3.46 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2Н), 2.01 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 2Н).
Соединение №47: (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, 2-тиофенацетил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 2-тиофенаце-тилхлорида по методу А.
Метод В:
Общая процедура такая же, как описано ранее (метод В). При этом используется лишь следующий амин формулы V: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид (структура IV).
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.43 (d, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96-6.90 (m, 3H), 6.28 (t, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.03-3.76 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H).
Соединение №48: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2фypилмeтил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и фуран-2-карбоксальдегида по методу В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.44-7.39 (m, 2H), 7.06-6.87 (m, 3H), 6.40 (bs, 1H), 4.77-4.75 (m, 1Н), 4.01 (t, 1H), 3.76-3.48 (m, 5H).
Соединение №49: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-3-фурил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и фуран-3-карбоксальдегида по методу В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.42-7.34 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.40 (bs, 1H), 6.13 (t, 1H), 4.76-4.74 (m 1H), 4.01 (t, 1H), 3.76-3.44 (m, 7H), 2.68-2.6 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H).
Соединение №50: (S)-N-[[3-[4-(4-(N-метил-N-2-фурил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-нитрофуран-2-карбоксальдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,40 (d, 1Н), 7,29 (m, 1H), 7,29 (m, 1Н), 7,05 (dd, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,26 (bs, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77-3,60 (m, 5Н), 3,47 (d, 2Н), 2,66 (t, 3Н), 6,26 (bs, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77-3,60 (m, 5Н), 3,47 (d, 2Н), 2,66 (t, 3H), 6,26 (bs, 1H), 4,76 (bs, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,77-3,60 (m, 5Н), 3,47 (d, 2Н), 2,66 (5, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,01 (s, 3H0, 1,93-1,25 (m, 4Н).
Соединение №51: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенил(5-нигро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидинил-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-нитротиофен-2-карбоксальдегида по методу В.
δppm (CDCl3): 7,79 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6,11 (bs, 1H), 4,01 (t, 1Н), 3,82-3,45 (m, 7Н), 2,66 (m, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,02 (s, 3Н), 1,82-1.25 (m, 4Н).
Соединение №52: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и тиофен-2-карбоксальдегида по методу В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.41 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95-6.89 (m, 3H), 5.97 (t, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.87 (bs, 2H), 3.75-3.44 (m, 5H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 4H).
Соединение №53: (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил)-N-(5-метил-2-тиенилметил) аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-метилтиофен-2-карбоксальдегида по методу В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.02 (t, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.76-3.48 (m, 7H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 4H).
Соединение №54: (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил,2-(5-бром)тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-)аминопиперазин-1-ил]-3-фторфенил]-2оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида и 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида по методу В.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.42 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 4H).
Аналоги (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (структуры V).
Гетероароматическая группа с соответствующим радикалом может быть присоединена к атому азота в кольце С соединений формулы I одним из нижеописанных методов:
Метод А:
Общая процедура такая же, как описано ранее (метод А). При этом используется лишь следующий базовый амин формулы V: (S)-N-{3-[4-[4-N-метиламинопиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метилацетамид (структура V).
Соединение №55: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Получение (S)-N-[[3-[3[фтор-4-N-1-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида
(a) Получение 1-(2-фтор-4-нитрофенил)гомопиперазина.
К гомопиперазину (5 г, 0,05 моль) в ацетонитриле (30 мл) добавили 3,4-дифторнитробензол (3,7 г, 0,02 моль) и реакционную смесь нагревали в течение 4 часов для поддержания ее жидкого состояния. Затем растворитель выпарили, в остаток добавили EtoAc и промыли водой и соляным раствором. Слой EtoAc высушили безводным Na2SO4 и выпарили под вакуумом. Остаток экстрагировали в смеси эфир-гексан (1:20), декантировали и высушили под вакуумом с получением 3,7 г конечного продукта.
δppm (CDCl3): 7,9 (m, 2H, Ar-H), 6,75 (t, 1H, Ar-H), 3,64 (m, 4H, СЭД, 3,08 (m, 2H, CH2), 2,91 (m, 2H, CH2), 1,96 (m, 2H, СН2).
(b) Получение 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-трет-бутоксикарбонилгомопиперазина.
К 1-(2-фтор-4-нитрофенил)гомопиперазину (3,5 г, 14,6 ммоль) в охлажденном до 5°С дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин (0,2 мл, 1,46 ммоль) и трет-бутоксидикарбонат (4,15 г, 19,03 ммоль) и перемешивали реакционную смесь 18 часов. Растворитель выпарили, а к остатку добавили гексан. Выпавший в осадок продукт отфильтровали, промыли гексаном и высушили воздухом с получением 4,0 г конечного продукта.
δppm (CDCl3): 7,93 (m, 2Н, Ar-Н), 6,78 (t, 1Н, Ar-Н), 3,63 (m, 6Н, CH2), 3,43 (m, 2Н, СН2), 1,97 (m, 2Н, CH2), 1,50 (s, 9H, t-Bu).
(с) 3-фтор-4-(N-трет-бутоксикарбонилгомопиперазинил)анилин.
К 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-4-трет-бутоксикарбонилгомопиперазину (3,2 г, 9,4 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили 10% палладий/углерод и встряхивали в гидрогенизаторе Парра под давлением водорода 40 фунт/кв. дюйм (~2,8·105 Па) в течение 3 часов. Затем реакционную смесь профильтровали через целит, а фильтрат выпарили под вакуумом с получением 2,64 г конечного продукта.
δppm (CDCl3): 6,81 (t, 1Н, Ar-Н), 6,38 (m, 2Н, Ar-Н), 3,53 (m, 4Н, CH2), 3.21 (m, 4Н, СН2), 2,86 (br s, NH2), 1,95 (m, 2Н, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(d) N-бензилоксикарбонил-3-фтор-4-(N-трет-бутоксикарбонилгомопиперазинил)анилин.
К 3-фтор-4-(N-трет-бутоксикарбонилгомопиперазинил)анилину (2,6 г, 8,4 ммоль) в охлажденном до 5°С тетрагидрофуране (25 мл) добавили бикарбонат натрия (0,85 г, 10,1 ммоль), а затем по каплям - бензилхлорформиат (1,72 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре, а затем профильтровали. Фильтрат выпарили под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой высушили с помощью безводного Na2SO4 и выпарили под вакуумом с получением 5,04 г конечного продукта.
δppm (CDCl3): 7,35 (s, 6Н, Ar-Н), 6,84 (m, 2Н, Ar-Н), 6,54 (s, 1Н, NH), 5,17 (s, 2Н, СН2), 3,2-3,61 (m, 8Н, CH2), 1,93 (m, 2Н, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(е) (R)-[N-3-[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанол
К N-бензилоксикарбонил-3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонилгомопиперазинил)анилину (2,5 г, 5,6 ммоль), растворенному в безводном тетрагидрофуране (25 мл), охлажденному до -78°С, добавили бутиллитий (4,8 мл, 15% раствор в гексане, 11,3 ммоль) при давлении азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 часов. Затем добавили R-глицидилбутират (0,89 г, 6,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавили 25 мл насыщенного раствора хлористого аммония и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Общий органический слой промыли водой и соляным раствором, высушили безводным Na2SO4 и выпарили под вакуумом. Сырой продукт (~3 г) очистили в хроматографической колонке (3% МеОН/CHCl3) с получением 0,41 г конечного продукта.
δppm (CDCl3): 7,38 (d, 1Н, ArH), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 4,72 (m, 1Н, CH), 4,1-3,2 (m, 11H, СН2), 2,18 (br s, 1H), 1,94 (m, 2Н, CH2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(f) (R)-[N-3[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилметансульфонат.
К (R)-[N-3[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метанолу (1,55 г, 3,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденном до 5°С, добавили триэтиламин (0,76 г, 7,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,6 г, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавили дихлорметаном и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой высушили безводным сульфатом натрия и выпарили под вакуумом с получением 1,39 г продукта.
δppm (CDCl3): 7,32 (d, 1H, ArH), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 4,89 (m, 1H, CH), 4,47 (m, 2Н, СН2), 4,09 (t, 1H, CH), 3,89 (m, 1H, CH), 3,65-3,2 (m, 8Н, СН2), 3,1 (s, 3Н, СН2), 1,94 (m, 2Н, СН2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(g) (R)-[N-3[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилазид.
К соединению (R)-[N-3[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилметансульфонат (1,21 г, 2,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавили азид натрия (0,81 г, 12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 часов. Отфильтровали твердую фракцию, а фильтрат выпарили под вакуумом. Остаток растворили в хлороформе и промыли водой и соляным раствором. Органический слой высушили безводным Na2SO4 и выпарили под вакуумом с получением 1,2 г продукта.
δppm (CDCl3): 7,32 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (d, 1H, Ar-H), 6,87 (t, 1H, Ar-H), 4,75 (m, 1Н, CH), 4,02 (t, 1H, CH), 3,8-3,2 (m, 1H, СН2), 1,92 (M, 2Н, СН2), 1,45 (s, 9H, t-Bu).
(h) (R)-N-3-[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метиламин.
К (R)-[N-3[3-фтор-4-[N-1-(4-третбутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилазиду (1,1 г, 2,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили 10% палладий/углерод (0,22 г) и реакционную смесь встряхивали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (~2,8·105 Па) в течение 5 часов. Смесь профильтровали через целит, а фильтрат выпарили под вакуумом с получением 0,9 г продукта. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и определения его характеристик.
(i) (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомориперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
К (R)-[N-3-[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метиламину (0,77 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили триэтиламин (0,21 г, 2,17 ммоль) и уксусный ангидрид (0,21 г, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Затем реакционную смесь разбавили дихлорметаном и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органический слой высушили безводным сульфатом натрия и выпарили под вакуумом. Остаток очистили колоночной хроматографией (2% МеОН/CHCl3) с получением 0,48 г конечного продукта.
δppm (CDCl3): 7.35 (d, 1Н, Ar-H), 7.02 (d, 1H, Ar-H), 6,86 (t, 1H, Ar-H), 5,96 (t, 1H, NH), 4,73 (m, 1H, CH), 3,99 (t, 1H, CH), 3,25-3,8 (m, 1H, CH2), 2,01 (s, 3Н, СН2), 1,95 (m, 2H, CH2), 1,44 (s, 9H, t-Bu).
(j) (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамид
К (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-(4-трет-бутоксикарбонил)гомопиперазинил]фенил] 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамиду (0,5 г, 1,11 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выпарили и высушили под вакуумом. К остатку в ацетоне (10 мл) добавили карбонат калия (0,78 г, 5,55 ммоль) и перемешивали 15 минут. Затем реакционную смесь профильтровали, а фильтрат выпарили под вакуумом с получением некоторого количества продукта. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшего определения его характеристик.
Соединение №55: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопипе-разинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 2-формил-5-хлорметилфурана с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 9,61 (s, 1H, CHO), 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,2 (d, 1H, Ar-H), 7,02 (d, 1H, Ar-H), 6,83 (t, 1H, Ar-H), 6,48 (s, 1H, Ar-H), 5,96 (t, 1H, NH), 4,72 (m, 1H, CH), 4,71 (t, 1H, Ar-H), 4,14 (s, 1H, CH2), 3,2-3,8 (m., 7H, CH2), 2,8-3 (m, 4H, CH2), 2,09 (m, 5H, CH2, СН3).
Соединение №56: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилацетил)]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и 2-тиофенацетилхлорида с использованием метода А.
δppm (CDCl3): 7,34 (m, 1Н, Ar-H), 7,18 (t, 1H, Ar-H), 7,2-6,78 (m, 4H, Ar-Н), 6,22 (t, 1H, NH), 4,74 (m, 1Н, СН), 4,2-3,52 (m, 10Н, СН2), 3,52-3,15 (m, 4H, СН2), 2,01 (m, 5Н, СН2, СН3).
Соединение №57: (S)-N[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-нитро)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопипе-разинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамида и 5-нитро-2-тиофенкарбокс-альдегида с использованием метода В.
δppm (CDCl3): 7,78 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,04 (m, 1H, Ar-H), 6,87 (m, 2H, Ar-H), 5,99 (t, 1H, Ar-H), 4,75 (m, 1H, CH), 4,0 (t, 1H, CH), 3,85 (s, 2H, СН2), 3,52-3,8 (m, 3H, СН2), 3,42 (m, 4H, СН2), 2,9-2,75 (m, 4H, СН2), 2,01 (m, 5Н, СН2, СН3).
Соединение №58: (S)-N[3-[3-фтор-4-[N-1(4-(3-фурилметил)]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3[фтор-4-(N-1-гомопипера-зинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и 3-фуральдегида с использованием метода В.
δppm (MeOD): 7,71 (s, 1H, Ar-H), 7,59 (s, 1H, Ar-H), 7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,12 (d, 1H, Ar-H), 7,01 (t, 1H, Ar-H), 6,6 (s, 1H, Ar-H), 4,53 (m, 8H, СН2), 4,1 (m, 2H, CH2), 3,77 (t, 1H, CH), 3,75-3,45 (m, 5H, СН2), 2,19 (m, 2H, СН2), 1,96 (s, 3H, СН3).
СХЕМА II
Соединение №59: Получение (S)-N-[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-дифторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамида.
К раствору (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида (80 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) добавили диэтиламиносератрифторид (58 мг, 0,35 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. ТСХ реакционной смеси показала более быстрое перемещение пятна. Смесь слили в емкость и экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана промыли водой, высушили безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили. Получили 60 мг вязкого вещества.
δppm (CDCl3): 7,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,36 (m, 1H), 6,12 (bs, 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,24-2,95 (m, 6H), 2,74 (bs, 4H) 4,01 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 2,00 (s, 3H).
Соединение №74: Получение (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-фторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамида.
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида по упомянутой процедуре.
MS m/z: 449.0(M+H)+, 471.2 (M+Na)+
Соединение №60: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.
К раствору производного 5-формилфурила (140 мг, 0,31 ммоль) в безводном пиридине добавили гидроксиламингидрохлорид (26 мг, 0,38 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Контролировали результаты ТСХ реакционной смеси. Наблюдалось более медленно движущееся пятно в сравнении с исходным соединением. Пиридин удалили при пониженном давлении, а следы пиридина удалили толуолом с получением 140 г требуемого соединения.
δppm 1HNMR (DMSO-d6): 8,70 (d, 2H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1Н), 7,78 (d, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 1,82 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,53-2,88 (m, 9Н).
Соединение №61: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим(метил-4-(N-карбоксиаминофенилацетат)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено с использованием этой процедуры.
MS m/z: 651.0(M+H)+, 672 (M+Na)+
Соединение №62: (S)-N-[[3-[3-фтор-4[N-1-[4-{2-фурил-(5-гидразон)-метил}]-пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамид
К раствору производного 5-формилфурила (140 мг, 0,31 ммоль) в этаноле (4,0 мл) добавили гидразингидрат (100 мл) и каталитические количество концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 часов. ТСХ реакционной смеси не показала изменений. Перемешивание продолжили в течение следующих 12 часов, изменений в результатах ТСХ не обнаружили.
Растворитель выпарили до получения сухой фракции, а твердый остаток экстрагировали эфиром с получением 100 мг требуемого соединения с точкой плавления 78-181°С.
δppm (CDCl3):δ=7,61 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,28 (bs, 2H), 5,60 (bs, 2H), 4,77 (bs, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,77-3,61 (m, 8H), 3,10 (bs, 1H), 2,71 (bs, 1H), 2,02 (s, 3H).
Соединение №63: Получение (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида
К раствору производного 5-формила-2- (100 мг, 0,22 ммоль) в этаноле добавили борогидрид натрия (твердый, 17 мг, 0,44 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 60 часов. ТСХ реакционной смеси (хлороформ: метанол = 9:1) показала более медленное перемещение пятна. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе и промыли водой, высушили безводным сульфатом натрия, а растворитель удалили с получением 70 г требуемого соединения в виде смолы.
δppm (CDCl3): 745 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,23 (dd, 1H), 6,00 (bs, 1H), 4,70 (bs, 1H), 4,03 (t, 1H), 3,12 (bs, 4H), 2,69 (bs, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,76-3,4 (m, 6Н), 2,03 (s, 3Н).
Соединение №64: (S)-N-([3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-циано)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Взяли (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид (6126, 3,5 г, 0,76 ммоль) в СН2Cl2 (5 мл) и добавили триэтиламин при поддержании температуры реакционной смеси -78°С. После этого по капле добавили ангидрид трифторметансульфокислоты (4,3 г, 1,5 ммоль) в СН2Cl2 (2 мл) и позволили реакционной смеси нагреться до комнатной температуры за 2 часа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Добавили Н2О (10 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×10 мл). Общий органический слой высушили с помощью Na2SO4, профильтровали и концентрировали для получения требуемого соединения.
NMR (CDCl3); 7,44-6,10 (m, 6Н), 4,74 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,73-3,62 (m, 5H), 3,09-2,68 (m, 8H), 2,01 (s, 3H).
Соединение №65: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-карбокси)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Для получения указанного соединения взяли (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид в растворе свежеприготовленного Ag2O и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали, подкислили до рН 5 и экстрагировали с помощью EtOAc, высушили с помощью Na2SO4, отфильтровали и концентрировали.
δppm (CDCl3 + MeOD) 8,01-7,03 (m, 5Н), 4,81 (m, 1Н), 4,07 (t, 1Н), 3,8-3,3v (m, 5Н), 3,0 (s, 4H), 2,7 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Соединение №66: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(1,3-диоксан)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида, 1,3-пропандиола и BF3 эфирата с применением стандартных описанных в литературе процедур.
Соединение №67: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(формамидо)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с водным раствором аммиака с последующей экстракцией из раствора этиацетатом.
δppm (CDCl3 + DMSO-d6) 7,46-6,37 (m, 6Н), 4,7 (m, 1Н), 4,0-3,4 (m, 5Н), 2,9 (s, 4H), 2,4 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
Соединение №68: (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(морфолин-1-карбонил)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[Н-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с морфолином с применением стандартной описанной в литературе процедуры.
1Н NMR (CDCl3)δ: 7.48 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.07-3.96 (m 6H), 3.77-3.64 (m, 10H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).
Соединение №69: (S)-N-[[3-фтор-4-N-1[5-(4-(трет-бутоксикарбонил) аминопиперидин)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено реакцией (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбокси)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с тионилхлоридом и 4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидином.
1Н NMR (COCl3)δ: 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.96 (t, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.79 (bs, 4H), 4.20 (t, 1H), 4.11-3.71 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.35-3.17 (m, 6H), 2.74-2.65 (m, 4H, 2.02 (s,3H), 1.44 (s, 9H).
Соединение №70: (S)-N-([3-фтор-4-[N-1[4-{(Z)-2-метоксиимино-2-(2-фурил)ацетил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
Указанное соединение было получено из (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(N-1-пиперазинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида и фуран-2-(1-метоксиимино)ацетилхлорида с использованием метода А.
1H NMR (CDCl3)δ: 7.54-7.35 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.11 (t, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 4.10-3.63 (m, 11H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).
Несмотря на то что настоящее изобретение было раскрыто на конкретных примерах осуществления, подразумевается, что его некоторые очевидные для специалистов модификации и эквиваленты входят в объем настоящего изобретения.

Claims (74)

1. Производные оксазолидинона, выбранные из группы, состоящей из
(5)-N-[[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фуроил)пиперазинил]]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
2. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
3. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурил-(5-карбоксиэтил)метил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
4. (S)-N[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-бром-2-фуроил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
5. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-хлорметил-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
6. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
7. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-(2-тиенил)дикарбонил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
8. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фуроил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
9. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
10. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-р4-1[4-{2-тиенил(5-хлор)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
11. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-фурилметил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
12. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилметил)]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
13. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
14. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(4-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
15. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-{2-фурил-(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
16. Хлористая соль (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
17. Цитрат (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
18. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-пирролилметил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
19. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(3-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
20. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фурилметил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
21. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-тиенил(5-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
22. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-пиррол(1-метил)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
23. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4{2-тиенил(5-нитро)метил}]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
24. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-(N-тиоморфолинил)метил}метил]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
25. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-[2-фурил{5-N-морфолинил)метил}метил]]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
26. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-ацетоксиметил)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
27. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4{2-тиенил(5-бром)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
28. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-(5-нитро-2-фурилметил)пиперазинил]фенил]-2-оксо-оксазолидинил]метил]дихлорацетамида;
29. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-[4-(5-нитро-2-тиенол)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид гидрохлорида;
30. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2',2'-дифенил-2'-гидроксиацетил)]пиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
31. (S)-[N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-[N-(5-нитро-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
32. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
33. (S)-N-[[3-[3фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-бром-2-фуроил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
34. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-(5-нитро-2-тиенилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
35. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]амино]-3-азабицикло-[3.1,0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
36. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-формил-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
37. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-карбоксиэтил-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
38. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(2-тиофенацетил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
39. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-тиенилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
40. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-нитро-2-фурилметил)-N-метил]аминометил]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
41. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2фурил(5формил)метиламинопепиридин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
42. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(3,5-дифторбензол)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
43. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-бром-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
44. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-(5-нитро-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
45. (S)-N-[[3-[4-[4-[N-метил-N-3-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
46. (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, N-2-фуроил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-илметил]ацетамида;
47. (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, 2-тиофенацетил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо оксазолидин-5-ил метил]ацетамида;
48. (S)-N-[[3-[4-[4-N-метил-N-2фурилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
49. (S)-N-[[3-[4-[4-N-метил-N-3-фурил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
50. (S)-N-[[3-[4-[4-N-метил-N-2-фурил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
51. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенил(5-нитро)метил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
52. (S)-N-[[3-[4-[4-(N-метил-N-2-тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
53. (S)-N-[[3-[4-[4-N-метил-N-(5-метил-2-тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил]метил]ацетамида;
54. (S)-N-{3-[4-[4-(N-метил, 2-(5-бром)тиенилметил)аминопиперидин-1-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-оксазолидин-5-ил метил]ацетамида;
55. (S)-N-[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-формил)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
56. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(2-тиенилацетил)]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
57. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4{2-тиенил(5-нитро)метил}]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
58. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-(3-фурилметил)]гомопиперазинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
59. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-дифторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамида;
60. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1-[4-(2-фурил-(5-альдоксим)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
61. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-альдоксим(метил-4-(N-карбоксиаминофенилацетат)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
62. (S)-N-[[3-[3-фтор-4[N-1-[4-{2-фурил-(5-гидразон)-метил}]-пиперазинил]-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
63. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-гидроксиметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
64. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-циан)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
65. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{2-фурил(5-карбокси)метил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
66. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(1,3-диоксан)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид
67. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(формамид)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамида;
68. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(морфолин-1-карбонил)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
69. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[5-(4-(трет-бутоксикарбонил)аминопиперидин)-2-фурилметил]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
70. (S)-N-[[3-фтор-4-[N-1[4-{(2)-2-мегоксиимино-2-(2-фурил)ацетил}]пиперазинил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
71. (S)-[N-[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(2-тиофенацетил)-№метил]амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
72. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(5-формил-2-фурилметил)-N-метил]-амино]-3-азабицикло-[3.1.0]гексан]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
73. (S)-N-[[3-[3-фтор[4-[3-(1α,5α,6α)-6-[N-(3-тиеноил)-N-метил]амино]-3-азабицикло[3.1.0]гексан]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида;
74. (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[N-1{2-фурил-[4-(5-фторметил)метил}]пиперазинил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]ацетамида.
RU2003103767/04A 2000-07-17 2001-07-16 Производные оксазолидинона RU2292345C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN654DE2000 2000-07-17
IN654/DEL/2000 2000-07-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2003103767A RU2003103767A (ru) 2004-08-10
RU2292345C2 true RU2292345C2 (ru) 2007-01-27
RU2292345C9 RU2292345C9 (ru) 2007-05-10

Family

ID=11097070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003103767/04A RU2292345C9 (ru) 2000-07-17 2001-07-16 Производные оксазолидинона

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6734307B2 (ru)
EP (1) EP1303511A1 (ru)
JP (1) JP2004504321A (ru)
CN (1) CN1447808A (ru)
AU (2) AU6937001A (ru)
BR (1) BR0112826A (ru)
CA (1) CA2415965A1 (ru)
CZ (1) CZ2003228A3 (ru)
HU (1) HUP0302918A2 (ru)
MX (1) MXPA03000503A (ru)
NZ (1) NZ523700A (ru)
PL (1) PL363960A1 (ru)
RU (1) RU2292345C9 (ru)
SK (1) SK1402003A3 (ru)
WO (1) WO2002006278A1 (ru)
ZA (1) ZA200300471B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003008389A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as potential antimicrobials
EP1303511A1 (en) 2000-07-17 2003-04-23 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
ES2248633T3 (es) * 2001-04-17 2006-03-16 MERCK &amp; CO., INC. Antibioticos oxazolidinona que contienen biciclo (3,1,o)hexano y derivados de los mismos.
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
FR2828488B1 (fr) * 2001-08-08 2005-06-10 Oreal Composition pour la teinture de fibres keratiniques contenant une paraphenylenediamine substituee par un radical diazacycloheptane
US20060229316A1 (en) * 2002-04-01 2006-10-12 Lohray Braj B Novel antiinfective compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003093247A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Antibacterial agents
WO2003097059A1 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of phenyl oxazolidinone derivatives
WO2003097640A1 (en) * 2002-05-22 2003-11-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
EA200500283A1 (ru) * 2002-07-29 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные оксазолидинона как противомикробные средства
AU2003253141A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd Novel antibacterial agents
WO2004026848A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004069816A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20080214565A1 (en) * 2003-04-07 2008-09-04 Anita Mehta Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials
WO2004089943A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
WO2005003087A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Oxazole derivatives as antibacterial agents
CA2529294A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
WO2005005399A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
KR20060113625A (ko) 2003-07-02 2006-11-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체
AU2004256085B2 (en) * 2003-07-02 2007-12-06 Kyorin, Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopropyl Group Substituted Oxazolydinone Antibiotics and Derivatives Thereof
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
WO2005082899A1 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2006040614A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted oxazolidinone derivatives
DE602006010702D1 (de) 2005-06-29 2010-01-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Homomorpholinoxazolidinone als antibakterielle mittel
FR2895735B1 (fr) 2005-12-30 2008-04-18 Ecopack France Valve a poche amelioree
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
CN101460495B (zh) 2006-03-31 2013-08-14 财团法人乙卯研究所 具有杂环的化合物
CN101809021B (zh) 2007-09-11 2013-04-24 雅培制药有限公司 八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯n-氧化物
EP2233484A3 (en) 2007-10-02 2012-04-04 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivatives having a 7-membered heterocyclic ring
WO2009132310A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth
US20130296569A1 (en) 2010-11-03 2013-11-07 Vijaykumar Jagdishwar Patil Process for the preparation of phosphoric acid mono-(1--4-methoxymethyl-piperidin-4-yl) ester
UA112876C2 (uk) 2011-09-29 2016-11-10 Сюаньчжу Фарма Ко., Лтд. Біарилгетероциклзаміщені оксазолідинонові антибактеріальні засоби
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
US10080757B2 (en) 2016-03-11 2018-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of UDP-galactopyranose mutase
CN109020873B (zh) * 2018-07-16 2020-04-28 青岛农业大学 以靶标蛋白甾醇14α-脱甲基酶三维结构筛选的化合物及其在在制备杀菌剂中的应用
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
CN114258391A (zh) 2019-04-03 2022-03-29 阿里戈斯治疗公司 吡咯化合物
BR112022025918A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-14 Akagera Medicines Inc Compostos de oxazolidinona, composições lipossomais que compreendem compostos de oxazolidinona e métodos de uso dos mesmos

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801600A (en) 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE68929303T2 (de) 1988-09-15 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
CA2119556C (en) 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5652238A (en) 1993-11-22 1997-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
JPH0873455A (ja) * 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
JPH11512429A (ja) * 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE293609T1 (de) * 1997-05-30 2005-05-15 Upjohn Co Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität
CA2351062A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
EP1303511A1 (en) 2000-07-17 2003-04-23 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
РАЕ, АЕ NIM et al. BIOORG. MED. CHEM. LETT. (1999), 9(18), p.2679-2684, 2685-2690. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU6937001A (en) 2002-01-30
SK1402003A3 (en) 2003-08-05
ZA200300471B (en) 2003-10-29
CA2415965A1 (en) 2002-01-24
BR0112826A (pt) 2003-06-24
US20040242591A1 (en) 2004-12-02
MXPA03000503A (es) 2003-10-14
JP2004504321A (ja) 2004-02-12
NZ523700A (en) 2004-11-26
US6734307B2 (en) 2004-05-11
CN1447808A (zh) 2003-10-08
HUP0302918A2 (hu) 2003-12-29
WO2002006278A1 (en) 2002-01-24
AU2001269370B2 (en) 2005-10-27
EP1303511A1 (en) 2003-04-23
RU2292345C9 (ru) 2007-05-10
PL363960A1 (en) 2004-11-29
US20020103186A1 (en) 2002-08-01
CZ2003228A3 (cs) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2292345C2 (ru) Производные оксазолидинона
AU2001269370A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US6956040B2 (en) Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
US20040254162A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
CZ20031799A3 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny s antibakteriálním účinkem, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
EP1246810B1 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
US20060293307A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2004069816A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
RU2522582C2 (ru) Новые противомикробные средства
WO2006043121A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20080214565A1 (en) Oxazolidinone Derivatives as Antimicrobials
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
EP1625124A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2024069378A1 (en) Novel compounds for the treatment of mammalian infections
AU2002362028A1 (en) Cyclopropyl hexane containing oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070717