CZ20031799A3

CZ20031799A3 - Nové heterocyklické sloučeniny s antibakteriálním účinkem, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ20031799A3
Application number: CZ20031799A
Authority: CZ
Inventors: Selvakumar Natesan; Jagattaran Das; Javed Iqbal; Sitaram Kumar Magadi; Naga Venkata Srinivasa Rao Mamidi; Rajagopalan Ramanujam; Baskaran Sundarababu; Braj Bhushan Lohray
Original assignee: Dr. Reddy's Research Foundation
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-26
Publication date: 2004-02-18
Also published as: MXPA03005822A; NO20032926L; HUP0302580A2; EP1345913A2; SK8202003A3; JP2004525876A; US7030148B2; BR0116571A; RU2322444C2; CN1656083A; NZ526716A; US20030065175A1; WO2002051819A3; WO2002051819A2; BG108022A; KR20030063472A; YU52403A; US20040059120A1; NO20032926D0; RU2003123104A

Description

Předložený vynález se týká nových sloučenin, jejich derivátů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem. Předložený vynález se obzvláště týká nový oxazolidinonů obecného vzorce (I) oxazolidinonových analogů, jejich jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedených nových sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných soli, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Předložený vynález se také týká nových meziproduktů, způsobu jejich přípravy a jejich použití při přípravě sloučenin obecného vzorce (I).

Dosavadní stav techniky

Oxazolidinony jsou použitelné jako antibakteriální (J. Med. Chem., 1996, 39, 673), antihistaminová a antialergická činidla (EP 291,244), antikonvulsanty (DE 3,915,184), pro léčení kognitivních poruch, jako antipsychotická činidla, činidla proti agregaci destiček, jako antidepresiva, sedativa, hypnotika, inhibitory monoaminoxidázy (WO 97113768) a jako chirální pomocná činidla (Aldrichimica Acta, 1982, 15 23) v asymetrické syntéze.

Od objevu penicilinu farmaceutické společnosti vytvořily více než stovku antibakteriálních činidel pro potírání široké třídy bakteriálních infekcí. V posledních několika letech došlo v důsledku nevhodného používání těchto antibiotik k rychlému vzrůstu odolností bakterií na řadu těchto antibiotik. Odolnost proti více léčivům u těchto bakteriálních patogenů může také být způsobena mutacemi, které vedou na virulentnější klinické izolanty a nejvíce znepokojivý mezník bylo získání rezistence na vankomycin, antibiotikum obecně považované za činidlo poslední záchrany

při vážných Gram-positivních infekcích. Tato rostoucí rezistence proti více léčivům v poslední době vyvolala zájem o hledání v nových strukturálních třídách antibiotik,

které inhibují mechanismem.	nebo	usmrcuj i	tyto	bakterie možným	novým
Problémem velkého	rozsahu	j e	vzrůstaj ící	výskyt
virulentnějších	na	methicilin	rezistentních	kmenů
Staphylococcus	aureas	(MRSA)	v klinických izolátech na

celém světě. Stejně tak jako organismy rezistentní na vankomycin, mnoho MRSA kmenů jsou odolných proti většině známých antibiotik, ale MRSA kmeny zůstávají citlivé na vankomycin. Avšak v důsledku zvyšujícího se množství zpráv o klinických izolátech rezistentních na vankomycin a rostoucího problému bakteriálně odolnosti dochází k urgentní potřebě nových molekulárních jednotek, účinných proti nově se objevujícím a problematickým Gram-positivnám organismům.

V nedávné době bylo objeveno několik oxazolidinonů, které inhibují syntézu proteinů vazbou k ribosomální podjednotce 50S, která je blízko k místu, ke kterému se vážou chloramfenikol a linkomycin, ale jejich způsob působení je odlišný od těchto dvou antibiotik.

Nová třída oxazolidinonů podle předloženého vynálezu je použitelná pro léčbu řady rezistentních a citlivých grampositivních kmenů a to jak in vitro, tak i in vivo.

V dalším budou uvedeny některé takové sloučeniny, známé ze stavu techniky:

•9 9999 (i) Mezinárodní patentová přihláška WO 93/23384 popisuje sloučeniny obecného vzorce (Ha)

Y“ít«y„ y~

-N ^A N—V-ÍCKjX, „NIIC-R kde Y představuje atom vodíku, (0χ-0₆) alkyl nebo aryl, OH, O (Ci-C₆) alkyl, O-vinyl, O-fenyl, 0-C (=0) (0χ-0₆) alkyl, -0C(=0)-fenyl (fenyl může být substituovaný jedním až třemi F, Cl, OCH₃, OH, NH₂, nebo (Οχ-Ο₄) alkyl) nebo 0-C (=0) -O-CH3, S-(Ci-C₆) alkyl, S0₂-(0χ-0₆) alkyl, -SO₂-N(R³)2, (kde R³ je nezávisle na sobě atom vodíku, (C1-C4) alkyl nebo fenyl, který může být substituovaný jedním až třemi F, Cl, OCH3, OH, NH₂, nebo (C1-C4) alkyl) ; -C (=0) - (Ci-C₆) alkyl, -0(=0)-0(Cx-Cg) alkyl, -C (=0)-N (R³) 2, -C (=0)-CH (R) N (R³) 2, -0(=0)CH (R⁴)-NH-C (NH)-NH2 (kde R⁴ je aminokyselinový boční řetězec); -N(R³)2, -N(CH₂)_m, (kde m je 2-6 a vytváří cyklickou strukturu s atomem dusíku a kde jeden nebo více atomů uhlíku může být nahrazeno S, 0 nebo NR) , -C(CH₃)=N-OR nebo Y představuje libovolnou z následujících skupin

-N

V kJ •C(0}· •(caijjp '0

kde R^J je OH,

CO₂CH₃, CO2C2H5, R^fc

OCH₃, CH₂OH, CH2OCH3, představuje CH3 nebo atom vodíku, R⁷ představuje CH2 nebo C(=0), R⁸ představuje atom vodíku nebo =0, p je 1 nebo 2, R⁹ představuje 0, S, S'(0) , S02, CH₂, NH, NCH₃, NC₂H₅, NOHO,

NCOCH3 nebo NCO2CH3, kde každý výskyt uvedeného (Οι-Οβ) alkylu může být substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I, OR¹, COOR¹, CN, SR¹ nebo R¹ (kde R¹ je atom vodíku nebo (C1-C4) alkyl) ; X a Z jsou nezávisle na sobě (C_x-C6) alkyl, (C3-C12) cykloalkyl nebo atom vodíku nebo X a Z vytvářejí (C₀-C₃) můstkovou skupinu, výhodně X a Z jsou atom vodíku; U, V a W jsou nezávisle na sobě (C_x-C₆) alkyl, F, Cl, Br, atom vodíku nebo (Ci~C₅) alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br nebo I, výhodně U a V jsou F a W je atom vodíku; R je atom vodíku, (C1-C12) alkyl, (C₃C_X2) cykloalkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (Ci~C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více F, Cl, Br, I nebo OH , n je 1 nebo 2; a q je 0-4 včetně.

Příklad této třídy sloučenin je znázorněn obecným vzorcem (Hb) ·· ···· • · ··

NWC-Mc (Hb) (ii) Mezinárodní patentová přihláška WO 98101447 popisuje sloučeniny obecného vzorce (líc) o

1} c

kde (C!-C₄) alkyl; R² a R³ představuje NHC(=O)R^a, kde R^a představuje představují atom vodíku nebo atom (C1-C4) alkoxy (popřípadě fluoru; R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl; R⁶ představují pyridyl, popřípadě substituovaný substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího (Ci-C₄)alkyl (popřípadě substituovaný), atom halogenu, trif luormethyl, (C1-C4) alkyl-S (O) _n- (kdr n je 0, 1 nebo 2), (Ci-C₄) alkyl S0₂amino, (C1-C4) alkanoylamino, karboxy, hydroxy, amino, (Ch-Ch) alkylamino, di-(Ci-C₄) alkylamino, (C1-C4)alkoxykarbonyl, karbamoyl, N-(C1-C4)alkylkarbamoyl, di-(N- (C1-C4) alkyl) karbamoyl (kde (C1-C4) alkylová skupina ve skupinách v posledních svou uvedených karbamoylových skupinách je popřípadě substituovaná skupinou hydroxy, nebo (C1-C4) alkoxykarbonyl) , (C₂-C₄) alkenyl substituovaný karboxy nebo • · • · ·· ·· ···· ··· · · • ··· ·· ·· (C1-C4) alkoxykarbonyl) , (C1-C4) alkoxy, kyano, nebo nitro skupiny.

Příklad této třídy sloučenin je znázorněn obecným vzorcem (lid)

(iii) Mezinárodní patentová přihláška No. WO 95/07271 popisuje sloučeniny obecného vzorce (Ile)

(Π®) kde X představuje O, S, SO, SO₂, SNR¹⁰ nebo SONR¹⁰; R představuje atom vodíku, (Ci-C₈)alkyl popřípadě substituovaný jednou nebo více nádsledujícími skupinami: F, Cl, hydroxy, (Οχ-Ο₈) alkoxy, (Cý-Cg) acyloxy nebo -OCH₂Ph nebo R představuje (C₃-C₆) cykloalkyl, amino, (Ci-Cg) alkylamino, (Ci-Cg) dialkylamino nebo (Cý-Ce) alkoxy; R¹ představuje atom

vodíku s výjimkou pokud X je 0, potom R¹ může být atom vodíku, CH3, kyano, -CO2H, CO2R nebo (CH2)mR¹¹ (m je 1 nebo 2); R² představuje nezávisle na sobě atom vodíku, F nebo Cl; R³ představuje atom vodíku nebo CH3; R¹⁰ nezávisle na sobě představuje atom vodíku, (C1-C4) alkyl (popřípadě substituovaný atomem chloru, fluoru, skupinou hydroxy, (Ci-C₈) alkoxy, amino, (Ci-C₈) alkylamino, nebo (Cx-Cg) dialkylamino) nebo p-toluensulfonyl; R¹¹ představuje atom vodíku, hydroxy, OR, OCOR, NH₂, NHCOR nebo N(R¹⁰)₂; a n j e 0, 1 nebo 2.

Příklad této třídy sloučenin je znázorněn obecným vzorcem (Uf)

Q

1...........,J

(fit) (iv) Mezinárodní patentová přihláška WO 95/25106 popisuje sloučeniny obecného vzorce (lig)

• ·

kde R je atom vodíku, (Ci-C₈) alkyl, (C₃-C₆) cykloalkyl, amino, (Ci-C₈) alkylamino, (Ci-C₈) dialkylamino, (Ci-C₈) alkoxy nebo (Ci~C₈)halogen alkyl; R¹ a R³ každý a nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Ci-C₈) alkyl, (C₃-C₆) cykloalkyl, -(CH₂)_mOR^1:l nebo -C(=O)-R⁴1; X a Y jsou každý a nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu; R⁴ a R⁵ jsou představují každý sobě atom vodíku, (Ci-C₈) alkyl, a nezávisle na (Ci~C₈) alkoxy, (Ci-C₈) alkylthio, -(CH₂)_mOR⁵¹, -0-(CH2) m0R⁵¹, -NR⁴¹R¹², -N=CHNR⁴4R⁵⁵, -C (=0)-NR⁴2R⁵² nebo - (CH2) _mC (=A)-R⁴¹ nebo mohou být spolu zkombinovány na =0, =NR⁴³, -S, =CR⁴⁴R⁵⁴ nebo popřípadě substituovaný, nenasycený nebo nasycený 5 nebo 6 členný heterocyklus, obsahující 1-3 heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; R¹¹ a R¹² jsou každý a nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C8) alkyl nebo methoxymethyl; R⁴¹ je atom vodíku, -(CH2)_mOH, (Ci-C₈) alkyl, (C_x-C₈) alkoxy, -O-CH₂-O-C (=0)-R¹¹ nebo

- (CH₂) _m-C (=0) -OR¹¹; R⁴² a R⁵² jsou každý a nezávisle na sobě atom vodíku, - (CH₂) _m-0Rⁿ, (Ci~C8) alkyl, -C (=0) -R⁴1-C (=0) NRⁿR¹², - (CH2) p-fenyl, thiazol-2-yl nebo mhou být spojeny pro vytvoření kruhu pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino skupina nebo thiomorpholino skupina, která každá může být substituovaná skupinou (Ci-C₈) alkyl nebo -(CH₂)_mOH; R⁴³ je atom vodíku, -OR⁵¹, (Ci-C₈) alkyl, (Ci~C₈) alkoxy,

- (CH₂) p-fenyl, NR⁴²R⁵², -NH-C (=NH) -NH₂, [ 1,2,4]triazol-4-yl nebo kyano; R⁴⁴ a R⁵⁵ jsou každý a nezávisle na sobě atom vodíku, (Ci-C8) alkyl, -C(=O)-R⁴¹ nebo - (CH2) p-fenyl; R⁵¹ je atom vodíku, (Ci-C₈) alkyl substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy; (C₂-C₈)alkenyl, (Ci-C₈) halogenalkyl, • · 9 9··

• ··

-(CH₂) - OR¹¹, - (CH2) m-C (=0)-R⁴¹; -C (=0) - (CH2)_m-OR⁴ nebo tosyl; A je atom kyslíku nebo ethylenketal; --- je dvojná vazba nebo jednoduchá vazba; m jsou každé a nezávisle na sobě 0, 1 nebo 2; n je 0 nebo 1; p jsou každé a nezávisle na sobě 1, 2, 3 nebo 4;

Příklad této třídy sloučenin je znázorněn obecným vzorcem (Hh)

(ÍSiO (v) Mezinárodní patentová přihláška WO 96/13502 popisuje sloučeniny obecného vzorce (Iii)

r* (II|

Q je zvolen ze souboru, zahrnujícího struktury (a), (b), (c) , (d) a (e) ;

• · · · ·· ·♦ (C»>

2*~—f to sto

ÍR *>

SIR·

031'

Mí

M?

3R ať sr to

IR ® Ji 3«H K, vjjnpkffÍefÍÍíLwwa;?*^ «%/í

R5 ^X

R¹ je H nebo F, OR⁷, SR⁷, NR⁸R⁹, CN, (Οχ-Ο₄) alkoxykarbonyl, karboxamid, (Ci-C₄)acyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: atom fluoru, hydroxy, (Οχ—C4) alkoxy, (0χ-0₄) acyloxy; NHO (0χ-0₆) alkyl nebo NHOCH₂Ph, NSO2R, kde R je (Οχ-Οδ) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více F, Cl, (0χ-0₆) alkoxy nebo fenyl; R² je nezávisle na sobě zvolený ze souboru, zahrnujícího atom vodíku nebo atom fluoru, hydroxy, OR kde R je (0χ-0₆) alkyl; (C1-C4) alkyl nebo Ph; R³ je nezávisle na sobě zvolený ze souboru, zahrnujícího H, fenyl, pyridyl nebo (0χ-0₃) alkyl který může být popřípadě substituovaný atomy F, Cl, skupinami hydroxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, (C1-C3) acyloxy, (0χ-0₃) alkoxy nebo

N(Ci-C₄ alkyl) ₂; R⁴ je nezávisle na sobě H, OCH3, F nebo Cl; R⁵ je atom vodíku, (Οχ-Cg)alkyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: F, Cl, hydroxy, (0χ-08) alkoxy, (Οχ-Cg) acyloxy; (C₃-C₆) cykloalkyl, amino, (Οχ-Cg) alkylamino, (Οχ-Cg) dialkylamino, (Οχ-Cg) alkoxy; R⁶ je

0, S, NR¹⁰, CR^1XR^1Z, (0R)₂, kde R je (0χ-0₆) alkyl; O(CH₂)_mO, (SR) 2 kde R je (0χ-0₆) alkyl; S(CH₂)_mS; R⁷ je H, (Οχ-Cg) alkyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: F, Cl, -CN, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl,

OH, (Οχ-Cg) alkoxy, (Οχ-Cg) acyloxy, fenyl; (Οχ-Cg) acyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin:

• · · · · · ·· ·· hydroxy, (Ci-C₈) alkoxy, (Cx-Cg) acyloxy;

(Ci-C₈) alkoxykarbonyl, karboxamid popřípadě substituovaný (C1-C4) alkylem nebo fenylem na dusíku karboxamidu; fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: atom (C1-C3) alkoxykarbonyl, halogenu,

CN, (C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více F nebo (C1-C3) alkoxy; R⁸

R jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, jednou nebo více OH, (Ci-Cg) alkoxy, fenyl; (Ci-Cg)acyl (Ci-Cg) alkyl popřípadě substituovaný z následujících skupin: F, Cl, -CN, (Ci-Cg) acyloxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, (C_x-C₈) acyloxy, amino, (C1-C4)acylamino, amino(C1-C4)acylamino; benzoyl popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin F, Cl, hydroxy, (Cx-C₈) alkoxy, (Ci~C₈) acyloxy, amino, (C1-C4) acylamino, (C1-C4) alkoxykarbonylamino;

(Ci-C₈) alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl; karboxamid popřípadě substituovaný nebo fenylem na dusíku karboxamidu;

(C1-C4) alkylem trifluoracetyl, (Ci-C₈) alkyl popřípadě substituovaný fenylem; R^XJ- a R jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, F, (C1-C4)alkyl popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinami hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxykarbonyl, fenyl; (Ci-C₈)acyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl, CN; R¹⁷ je 0 nebo S; R¹⁸ a R¹⁹ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, (C1-C4)alkyl popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinami hydroxy,

CO(Ci-C₆ alkyl); R¹⁰ je H, OR⁷, NHR⁷, (C1-C4) alkoxy;

OH, (C1-C4)alkoxy popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo • · ·> · · ·· · (C1-C4) alkoxy; NR⁸R⁹, -0C (O) (Cx-C4) alkyl; R²⁰ je H, CH3; n je 0 nebo 1; m je 2 nebo 3;

Příklad této třídy sloučenin je znázorněn obecným vzorcem (Hj)

(vi) Mezinárodní patentová přihláška WO 97127188 popisuje sloučeniny obecného vzorce (Ilk)

R¹ je obecného vzorce -NHC(=O) (C1-C4) alkyl,

NHS (0) _n (C1-C4) alkyl, kde n je 0, 1 nebo 2 nebo R¹ je hydroxy; R² a R³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru; R⁴ je atom vodíku, methyl, ethyl nebo oxo; R⁵je atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-C₆) alkinyl, nebo obecného vzorce R⁶(CH₂)_m, kde m je 1-4 a R⁶ je trifluormethyl, difluormethyl, fluormethyl, (C1-C4)alkoxy, (Ci-C₄) alkyl, S(0)_p, kde p je O, 1 nebo 2, (Ci-C₆) alkanoyloxy, di-(N-(Ci-C₄) alkyl) amino, N( (C1-C4) alkyl) (C1-C4) alkanoylamino, kyano, karboxy, (C1-C4) alkoxykarbonyl, karbamoyl, -di-(N(C1-C4) alkyl) karbamoyl, N( (C1-C4) alkyl) (Ci-C₄) alkansulfonamido, N¹-( (C1-C4) alkyl)-di(N³- (C1-C4) alkyl) ureido nebo obecného vzorce -0C (=0) NR (R⁸) nebo N (R⁹) SO₂NR⁷ (R⁸) , kde R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo (C1-C4) alkyl a R⁹ je (C1-C4) alkyl; nebo m je 2-4 a R⁶ je hydroxy, (C1-C4)alkanoylamino, amino, (C1-C4) alkylamino, (C1-C4) alkansulfonamido, ureido, di-(N3(C1-C4) alkyl) ureido nebo obecného vzorce NHSO₂NR⁷ (R⁸) ;

Příklad této sloučeniny je uveden na (III)

<H|

• · ft ····

R¹ je obecného vzorce NHC(=O)R^a, kde R^a je (C1-C4) alkyl; R² a R³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru; R⁴a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl; R⁶ je a 6-členný heteroarylový kruh obsahující 2 nebo 3 atomy dusíku v kruhu jako jediné heteroatomy kruhu a popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího (C1-C4)alkyl (popřípadě substituovaný), atom halogenu, trifluormethyl, (C1-C4) alkyl-S (0) _n- (kde n je 0, 1 nebo 2), (C1-C4) alkyl-S (0) ₂ amino, (C1-C4) alkanoylamino, karboxy, hydroxy, amino, (C1-C4) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (C1-C4) alkoxykarbonyl, karbamoyl, N(C1-C4) alkylkarbamoyl, -di- (N- (C1-C4) alkyl) karbamoyl, [kde (C1-C4)alkylová skupina nebo skupiny v posledních dvou karbamoylových substituentech jsou popřípadě substituované skupinami hydroxy, (C1-C4) alkoxy nebo (C1-C4) alkoxykarbonyl] , (C₂-C₄) alkenyl (popřípadě substituovaný skupinou karboxy nebo (C1-C4)alkoxykarbonyl) , (C1-C4) alkoxy, kyano nebo nitro;

Příklad této sloučeniny je uveden na obr. (lín)

<Dh)

• · · ·

Předmět vynálezu

S cílem vyvinout nové sloučeniny, účinné proti řadě lidských a veterinárních patogenů, včetně gram-positivních aerobních bakterií jako je MMSA, streptococci a enterococci stejně tak jako anaerobních organismů jako je Bacteroides spp., Clostridia spp., druhy a organismy jako je Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium a Mycobacterium spp., se přihlašovatelé zaměřili na sloučeniny účinné proti výše uvedeným organismům. Úsilí v tomto směru vedlo na přípravu sloučenin obecného vzorce (I) uvedeného výše.

Předložený vynález se týká nových oxazolidinonů obecného vzorce (I) uvedeného výše a jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem nebo jejich směsí, které mají zvýšený účinek, bez toxických účinků nebo se sníženými toxickými účinky.

Je také popsán způsob přípravy nových oxazolidinonů obecného vzorce (I) uvedeného výše a jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejich polyrmorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů.

• · · · · ·

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahující sloučeniny obecného vzorce (I), jejich analogy, jejich deriváty, jejich tautomery, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich sole, solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a dalšími médii normálně používanými pro přípravu takových kompozic.

Předložený vynález se také týká nových meziproduktů obecných vzorců (VI), (VII), (X), (XVI), (XVIII) a způsob jejich výroby a jejich použití pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I).

Detailní popis předloženého vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I),

J4·“

Y‘

ve kterém R¹ představuje atom halogenu, skupiny azido, thioalkohol, isothiokyanát, OR⁴, NHR⁴ nebo N(R⁴)2, kde R⁴představuje atom vodíku, nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího acyl, thioacyl, (Ci~C6) alkoxykarbonyl, cyklo (C₃-C₆) alkoxythiokarbonyl, (C₂-C₆) alkenyloxykarbonyl, (C₂-C₆)alkenylkarbonyl, aryloxykarbonyl, ·· 4444

- 18 4 ·4 4 (Ci—C₆) alkoxythiokarbonyl, (C₂-C₆) alkenyloxythiokarbonyl, aryloxythiokarbonyl, -C (=0)-C (=0) - (Ci~C₆) alkyl, -C(=0)~ C(=0)-aryl, -C (=0)-C (=0) - (Ci~C₆) alkoxy, -C(=0)-C (=0)aryloxy, - (C=S) -S- (Ci-C₆) alkyl, -(C=S)-NH₂, -(C=S)-NH(Ci-C₆) alkyl, -C ( = S) -N- ( (Ci-C₆) alkyl) ₂, -C(=S)-NH(C₂-C₆) alkenyl, - (C=S) - (C=0) - (Ci~C₆) alkoxy, - (C=S) - (C=0) alkyloxy, -C(=S)-O-(C=O)- (Ci-C₆) alkyl, C(=S)-C(=S)(C!-C₆) alkyl, -C(=S)-C(=S)-aryl, thiomorfolinylthiokarbonyl nebo pyrrolidinylthiokarbonyl; R² a R³ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě představuji atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci~C6) alkyl, kyano, nitro, SR^a, NR^a, 0R^a, kde R^a představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu (Ci-C6) alkyl nebo halogen (Ci~C_s) alkyl; Z představuje S, 0, =CH nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (Ci-C₆) cykloalkyl, (Ci-C₆) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Ci-C₆) alkylkarbonyl, arylkarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl; Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S, a Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny kyano, nitro, formyl, hydroxy, amino, skupinu =0, =S nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího (Ci-C₆) alkyl, hydroxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, karboxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkylsulfonyl, (Ci-C₆) alkylkarbonylamino (Ci-C₆) alkyl, arylkarbonylamino(Ci-Cg)alkyl, (Ci-C₆) alkylkarbonyloxy (Ci~C₆) alkyl, amino (Ci-C₆) alkyl, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Ci—Ce) alkylamino, arylamino, (Ci-C₅) alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl,

4444 heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl; Y² a Y³, pokud se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, mohou spolu také vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou 5 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy; jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoisomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty.

Vhodné skupiny představované skupinou R⁴ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupinu (Ci-C₇)acyl jako je -C(=O)H, -C(=O)CH₃, -C (=0) CH₂CH₃, -C (=0) (CH₂) ₂CH₃, -C(=0) (CH₂)₃CH₃, -C(=0) (CH₂)₄CH₃, -C(=0) (CH₂) SCH₃, -C(=O)Pha podobně, acylová skupina může být substituovaná; skupinu thio (Ci-C₇) acyl jako je -C(=S)H, -C(=S)CH₃, -C (=S) CH₂CH₃, -C(=S)Ph a podobně, thioacylová skupina může být substituovaná; (Ci-Cg) alkoxykarbonylová skupina obsahující (Ci-C₆) alkylovou skupinu, která může být přímá nebo rozvětvená, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl a podobně, (Ci-C₆) alkoxykarbonylová skupina může být substituovaná; skupinu cyklo (C₃-C₆) alkoxythiokarbonyl jako je cyklopropoxythiokarbonyl, cyklobutoxythiokarbonyl a podobně, cyklo (C₃-C₆) alkoxythiokarbonyl může být substituovaný; (C₂-C₆) alkenylkarbonyl jako je ethenylkarbonyl, propenylkarbonyl, butenylkarbonyl a podobně, (C₂-C₆)alkenylkarbonyl může být substituovaný; skupinu (C₂-C₆) alkenyloxykarbonyl jako je ethenyloxykarbonyl, propenyloxykarbonyl, butenyloxykarbonyl

- 20 •4 ···<

• 4 4

4 4

4 4 4

44 a podobně, (C₂-Cg) alkenyloxykarbonyl může být substituovaný; skupinu aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl skupina a podobně, aryloxykarbonylová skupina může být substituovaná; skupinu (Ci-C₆) alkoxythiokarbonyl jako je CH₃O-C (=S)-, C₂H₅O-C (=S) C3H7O-C(=S)- a podobně, která může být substituovaná; skupinu (C₂-Cg) alkenyloxythiokarbonyl jako je ethenyloxythiokarbonyl, propenyloxythiokarbony1, butenyloxythiokarbonyl a podobně, (C₂-C₆) alkenyloxythiokarbonylová skupina může být substituovaná; skupinu aryloxythiokarbonyl jako je fenyl-OC(=S)-, benzyl-O-C(=S)- a podobně, která může být substituovaná; skupinu -C(=0)-C(=0)-(Ci-C₆)alkyl jako je -C(=0)-C(=0)methyl , -C (=0)-C(=0)ethyl, -C (=0)-C(=0)propyl a podobně, která může být substituovaná; skupinu -C(=0)C(=0)-aryl jako je -C(=0)-C(=0)fenyl, -C(=0)-C(=0)naftyl a podobně, která mohou být substituovaná; skupinu -C(=0)C (=0) - (Ci-C₆) alkoxy jako je -C (=0)-C(=0)methoxy, -C(=0)C(=0)ethoxy, -C(=0)-C(=0)propyloxy a podobně, která může být substituovaná; skupinu -C(=0)-C(=0)-aryloxy jako je -C (=0)-C (=0) fenyloxy, -C(=0)-C(=0)benzyloxy, která může být substituovaná; - (C=S) -S-(Ců-Cg) alkyl jako je -(C=S)-Smethyl, -(C=S)-S-ethyl, -(C=S)-S-propyl a podobně, který může být substituovaný; -(C=S)-NH₂; - (C=S)-NH-(Ci-C₆) alkyl jako je -(C=S)-NH-methyl, -(C=S)-NH-ethyl, -(C=S)-NH-propyl a podobně, který může být substituovaný; -C(=S)-N( (Cj —Cg) alkyl) ₂ jako je -C (=S)-N-(methyl) ₂, -C( = S)-N(ethyl)₂, -C(=S)-N-(propyl)₂ a podobně, který může být substituovaný; -C (=S)-NH-(C₂-C₆) alkenyl jako je -C(=S)-NHethenyl, -C(=S)-NH-propenyl, -C(=S)-NH-butenyl a podobně,

9 9

9 9 • 9 9

999 9«

9···

9 9

9 9 • 9 9

9 9 9

99 který může být substituovaný; - (C=S) - (C=O) - (Cj-Cg) alkoxy jako je -(C=S)-(C=0)-methoxy, - (C=S)-(C=O)-ethoxy, -(C=S)(C=0)-propoxy a podobně, který může být substituovaný; -(C=S)-(C=0)-aryloxy jako je -(C=S)-(C=O)-fenyloxy, -(C=S)(C=0)-naftyloxy a podobně, který může být substituovaný; -C(=S)-0-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl jako je -C(=S)-O-(C=0)methyl, -C(=S)-0-(C=0)-ethyl, -C(=S)-0-(C=0)-propyl a podobně, který může být substituovaný; skupinu -C(=S)C (=S) - (Ci-C₆) alkyl jako je -C (=S) -C (=S)methyl, -C(=S)C(=S)ethyl, =C(=S)-C(=S)propyl a podobně, který může být substituovaný; skupinu -C(=S)-C(=S)aryl jako je =C(=S)C(=S)fenyl, -C(=S)-C(=S)naftyl a podobně, který může být substituovaný; thiomorfolinylthiokarbonyl nebo pyrrolidinylthiokarbony1.

Pokud skupiny představované substituentem R⁴ jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu jako je atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu; skupiny hydroxy, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino jako je methylamino, ethylamino, propylamino a podobně, di (Ci-C_e) alkylamino jako je dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, ethylpropylamino a podobně, kyano, nitro, alkoxy, aryl, hydroxyaryl, pyridyl, hydroxyalkyl, alkoxyaryl nebo karboxyl a jeho deriváty.

Vhodné skupiny představované substituentem R² a R³ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu; skupinu (Ci-Cg)alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, • rf ···· •rfrf rf··

9 « • · · • rf rf rf rfrf · ·· «· isopropyl, n-butyl, iso-butyl, terc.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl a podobně; skupinu halogen(Ci-C₆)alkyl jako je halogenmethyl, halogenethyl, halogenpropyl, trihalogenmethyl a podobně, kde atom halogenu je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; skupiny kyano; nitro; SR^a, NR^a, 0R^a, kde R^apředstavuje substituovanou nebo nesubstituovanou (Οι-Οθ) alkyovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl a podobně; halogen(Ci-C₆)alkyl jako je halogenmethyl, halogenethyl, halogenpropyl, halogenisopropyl a podobně, kde atom halogenu je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Substituenty na R^a jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího hydroxy, atom halogenu, nitro, amino, alkoxy, karboxyl nebo kyano.

Vhodné skupiny představované substituentem Z mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího S, 0, =CH nebo NR^b, kde R^bpředstavuje atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl jako je methyl, ethyl, propyl a podobně, který může být substituovaný; (C₂-C₆) alkenyl jako je ethenyl, propenyl, butenyl a podobně, který může být substituovaný; (Ci-C₆) cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklobutyl a podobně, který může být substituovaný; (Οι-Οδ) alkoxy jako je methoxy, propoxy, isopropoxy a podobně, který může být substituovaný; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně, která může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl, fenethyl a podobně, ·· ···· > · ♦ » · 4 » · · 4 ·· ·· který může být substituovaný; aryloxy jako je fenyloxy, naftyloxy a podobně, který může být substituovaný; (Ci-C₆) alkylkarbonyl jako je methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl a podobně, který může být substituovaný;

arylkarbonyl jako je podobně, který (Ci-C₆) alkoxykarbonyl fenylkarbony1, naftylkarbonyl a substituovaný; methoxykarbony1, může být jako je ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a podobně, který může být substituovaný; nebo aryloxykarbonyl jako je fenyloxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, který může být substituovaný.

Substituenty na R^b jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího hydroxy, atom halogenu, pyrrolidinylthiokarbonyl, nitro, amino, alkoxy, karboxyl nebo kyano.

Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S, Y² a Y³ jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; kyano, nitro, formyl, hydroxy, amino, skupinu =0, =S, substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆)alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, terc.-butyl a podobně; hydroxy (Ci-C₆) alkyl jako je hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a podobně, který může být substituovaný; (Ci-C₆) alkoxy (Ci-C₆) alkylovou skupinu jako je methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, ethoxymethyl, methoxypropyl, propoxymethyl, propoxyethyl a podobně, která může být substituovaná; (Ci-C₆)alkoxykarbonylovou skupinu jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně, která může být substituovaná;

karboxy (Ci-C₆) alkyl jako je CH₃-COON, podobně, který může být (Ci-Cg) alkylsulfonylovou skupinu jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně, která může být substituovaná; (Ci-C₆) alkylkarbonylamino (Οχ-Οβ) alkylové methylkarbonylaminomethyl, methylkarbonylaminoethyl,

CH3-CH2-COOH a substituovaný;

skupiny jako je ethylkarbonylaminomethyl, ethylkarbonylaminoethyl a podobně, které mohou arylkarbonylamino(Ci-C₆)alkyl fenylkarbonylaminomethyl, naftylkarbonylaminomethyl, být substituované;

jako je fenylkarbonylaminoethyl, naftylkarbonylaminoethyl a podobně, který může být substituovaný;

(Ci-C₆) alkylkarbonyloxy (Ci-C₆) alkylovou skupinu jako je methylkarbonyloxymethyl, ethylkarbonyloxymethyl, methylkarbonyloxyethyl, propylkarbonyloxymethyl, propylkarbonyloxyethyl, propylkarbonyloxypropyl a podobně, která může být substituovaná; amino (Ci-C₆) alkyl jako je aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl a podobně, který může být substituovaný; mono (Cx-Cg) alkylamino jako je methylamino, ethylamino, propylamino a podobně, který může být substituovaný; di (Cx~C₆) alkylamino jako je dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, ethylpropylamino a podobně, který může být substituovaný; arylamino jako je fenylamino, benzylamino a podobně, který může být substituovaný;

skupina jako je methoxy, ethoxy, propoxy, podobně, která může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl, naftyl a podobně, která může být substituovaná; aryloxy skupina jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; aralkyl jako je (C_x-C₆) alkoxy isopropoxy a

• ·· · benzyl, fenethyl, C₆H₅CH₂CH₂CH₂, naftylmethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná; heteroarylové skupiny jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuranyl a podobně, které mohou být substituované; heteroaralkyl jako je imidazolmethyl, imidazolethyl, pyridylmethyl, furyl methyl, oxazolemethyl, imidazolyl a podobně, který může být substituovaný;

pyrrolidinyl, heterocyklylovou skupinu jako je piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobně; heterocykloalkylové skupiny jako je pyrrolidinmethyl, piperidinmethyl, morfolinmethyl, piperazinmethyl a podobně, které mohou být substituované.

Pokud skupiny představované substituenty Y² a Y³ jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího hydroxy, nitro, kyano, amino, (terc.butyldimethylsilyloxy) TBSO, atom halogenu, (Ci~C₆)alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (C₃-C₆) cykloalkyl, arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně, benzyloxy, acylovou skupinu jako je formyl, acetyl, a podobně, karboxylovou nebo acyloxy skupinu jako je formyloxy, acetyloxy a podobně.

Vhodné cyklické struktury vytvářené Y² a Y³, pokud se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, ke kterým jsou vázány, mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituovaný nebo nesubstituovaný benzen, pyridin, pyrrolidin, furan, thiofen, morfolin, piperazin, pyrrol a podobně.

Farmaceuticky	přij atelné	sole	představuj ící	část
předloženého	vynálezu	zahrnuj i	sole odvozené	od
anorganických	bází jako je	Li, Na,	K, Ca, Mg, Fe, Cu,	Zn,
Mn; sole	organických	bází	jako je N	,N'-
diacetylethylendiamin,	betain,	kofein,	2-
diethylaminoethanol,	2-dimethylaminoethanol,	N-

ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, hydrabamin, isopropylamin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, trimethamin, diethanolamin, meglumin, ethylendiamin, N,N'difenylethylendiamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, N-benzyl fenylethylamin, cholin, hydroxid cholinu, dicyklohexylamin, metformin, benzylamin, fenylethylamin, dialkylamin, trialkylamin, thiamin, aminopyrimidin, aminopyridin, purin, spermidin, a podobně; chirální báze jako je alkylfenylamin, glycinol, fenylglycinol a podobně, sole přírodních aminokyselin jako je glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, tyrosin, cystin, cystein, methionin, prolin, hydroxyprolin, histidin, ornithin, lysin, arginin, serin, threonin, fenylalanin; v přírodě se nevyskytujících aminokyselin jako jsou D-isomery nebo substituované aminokyseliny; guanidin, substituovaný guanidin, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, amino, alkyl jako je methyl, ethyl, propyl a podobně; alkenyl jako je ethenyl, propenyl, butenyl a podobně; alkinyl jako je ethinyl, propinyl a podobně; amonné nebo substituované amonné sole a hlinité sole. Sole mohou zahrnovat adiční sole kyselin, je-li to vhodné, jako jsou sírany, dusičnany, fosforečnany, chloristany,

- 27 ·· «··· • · · • · * • · · · » · · · »· ·· boritany, halogenidy, octany, vínany, maleinany, cotronany, jantarany, palmitany, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty mohou být hydráty nebo obsahovat další krystalizační rozpouštědla jako jsou alkoholy.

Obzvláště užitečné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnuj í:

(5R)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5hydroxymethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3-fluor-4-(2-thioxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5hydroxymethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3-fluor-4-(2-thioxo-l,3-thiazolan-3-yl)fenyl]-5hydroxymethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-5-hydroxymethyl-l,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3yl]fenyl}-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

3-{2-fluor-4-[ (5R)-5-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3yl]fenyl}-6-methyl-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

• ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· ··· ·· ···· ·· · · · • · · · φ · · · φ • · · · · ··· ·· φ«

3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3yl]fenyl}-5-methyl-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-hydroxymethyl-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5hydroxymethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3,5-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5hydroxymethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-hydroxymethyl-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]1.3- oxazolan-2-on nebo jeho sole;

3-{4-[(5R)-5-hydroxymethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]fenyl}2.3- dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]5-hydroxymethyl-l,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-{3-fluor-4-[3-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1imidazolidinyl]fenyl}-5-hydroxymethyl-l,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]5-hydroxymethyl-l,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-hydroxymethyl-3-[4-(3-methyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-1, 3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-hydroxymethyl-3-[4-(3-benzyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl)fenyl]-5hydroxymethyl-1, 3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-3-{3-fluor-4-[3-(fluorfenyl)-2-oxo-limidazolidinyl ] fenyl} -5-hydroxymethyl-l, 2>-Ό^3.·ζ.οΎ^ΐ\-2-θΓί nebo jeho sole;

(5R)-azidomethyl-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3yl)fenyl]-1, 3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-azidomethyl-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

3-{4-[(5R)-5-azidomethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl] -2fluorfenyl}-6-methyl-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

3-{4-[(5R)-5-azidomethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]-2fluorfenyl}-5-methyl-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-azidomethyl-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

• · · · · ·

(5R)-5-azidomethyl-3-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-azidomethyl-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-azidomethyl-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]1.3- oxazolan-2-on nebo jeho sole;

3-{4-[(5R)-5-azidomethyl-2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]fenyl}2.3- dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-azidomethyl-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-azidomethyl-3-[3-fluor-4-(3-fenyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-azidomethyl-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-aminomethyl-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-aminomethyl-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-aminomethyl-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-aminomethyl-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]1.3- oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-aminomethyl-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5R)-5-aminomethyl-3-[3-fluor-4-(3-benzyl-4-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

N-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo1.3- oxazolan-5-ylmethylJmethanamid nebo jeho sole;

N-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1, 3-oxazolan-5-ylmethylJmethanamid nebo jeho sole;

Nl-{ (5 S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl - {(5S)—3—[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJpropanamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}butanamid nebo jeho sole;

Nl-{ (5 S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl] - 2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJpentanamid nebo jeho sole;

Nl—{(5S)—3—[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJheptanamíd nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}akrylamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}-2,2,2-trifluoracetamid nebo jeho sole;

Ethyl(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylkarbamoylmethanoát nebo jeho sole;

Nl-{ (5 S)— 3 —[3-fluor-4-(2-thioxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-oxo-3-[4-(2-thioxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-oxo-3-[3-fluor-4-(2-thioxo-l,3-thiazolan-3yl)fenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-2,3dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{ (5S)-3-[3-fluor-4-(6-methyl-2-oxo-2,3dihydrobenzo[d] [1,3]oxazol-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(5-methyl-2-oxo-2,3dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-ΟΧΟ-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{ (5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethylJpropanamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}heptanamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}akrylamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[2-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

- 34 NI—{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]2- oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl}propanamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-ΟΧΟ-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d][l,3]oxazol3- yl)fenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethylJacetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-benzyl-4-oxo-1imidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

N1-( (5 S)—3-[4-(3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

NI—{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}acetamid nebo jeho sole;

NI-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)acetamid nebo jeho sole;

(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-(1thioxoethylaminomethyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-(3,3,3— trifluor-l-thioxopropyl aminomethyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-5-(1-thioxoethylamino methyl)-1,3oxazolan-2-on nebo jeho sole;

3-{2-fluor-4-[(5S)-2-oxo-5-(1-thioxoethylaminomethyl)-1,3oxazolan-3-yl]fenyl}-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-2-on nebo jeho sole;

(SS)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3-trifluormethylfenyl]5-(1-thioxoethylamino methyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5- (1thioxoethylamino methyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

·· ····

(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-(1thioxopropylamino methyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-(1thioxoethylaminomethyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]5-(1-thioxoethylamino methyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho s o 1 e ;

(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-5(1-thioxoethylamino methyl)-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylkarbamát nebo jeho sole;

NI-{ (5S)-2-oxo-3 - [4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl) -3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylkarbamát nebo jeho sole;

Nl-{ (5S) -3-[3, 5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylkarbamát nebo jeho sole ;

NI - {(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3 oxazolan-5-ylmethyl}methylkarbamát nebo jeho sole;

·· ···· • ··

Nl—{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}methylkarbamát nebo jeho sole;

(5S)-5-methylthioxy(thioxo)methylaminomethyl-3-[4-(2-oxo1, 3-oxazolan-3-yl) fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

Nl-{ (5 S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl)methyldithiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{ (5 S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl] -2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}methylthiokarbamát nebo jeho sole ;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl] -2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{ (5S)-3-[3 — fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}trifluoracetoxythiokarbamát nebo jeho sole;

(5S)-5-cyklohexyloxy(thioxo)methylaminomethyl-3-[4-(2-oxo1,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-thioxo-1,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho sole;

·· 4444

NI—{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl} ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl}-1propylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho sole;

NI-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl} - 2propylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{ (5 S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)-3trifluormethylfenyl]-1,3-oxazolan-5ylmethyl}ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho sole ;

Nl-{(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho sole;

·· · ·

NI-{ (5 S) —3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl} ethyl thiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl}-1-propyl thiokarbamát nebo jeho sole;

(5S)-5-[2,2,2-trifluorethyloxy(thioxo)methylaminomethyl]-3[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-[2-hydroxyethyloxy(thioxo)methylaminomethyl]-3-.[4(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-[2-methoxyethyloxy(thioxo)methylaminomethyl]-3- [4(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

NI-{(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl}allylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{ (5S)-3-[4- (2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl}-2-propylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-2-OXO-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d][l,3]oxazol3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}methylthiokarbamát nebo jeho sole;

·· 4···

NI—{(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d][l,3]oxazol3-yl) fenyl]-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[4-(3-methyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[4-(3-methyl-4-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl}methylthiokarbamát nebo jeho s o 1 e ;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyljmethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[4-(3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethylJmethylthiokarbamát nebo jeho s o 1 e ;

Nl-{(5S)-3-[4-(3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyl)fenyl]-2oxo-1,3-oxazolan-5-ylmethyl} ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

• 444

Nl—{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{ (5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenyl-2-oxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5 S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-2-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5-ylmethyl)-2propylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-methoxymethyl-4-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)— 3 —{3-fluor-4-[3-benzyl-4-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)methylthiokarbamát nebo jeho sole;

•9 ····

NI- ( (5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzyl-4-oxo-limidazolidinyl ]fenyl}-2-oxo-l, 3-oxazolan-5ylmethyl)ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

NI- ( (5S)-3-{4-[2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]}-2-oxo-l, 3oxazolan-5-ylmethyl)-(N,N-dimethylamino)ethylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-( ( 5S)-3-{3-fluor-4-[ 3- (4-methoxybenzyl)-4-oxo-limidazolidinyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzyl-4-oxo-limidazolidinyl]fenyl }-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)isopropylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-hydroxymethyl-4-oxo-limidazolidinyl] fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl)methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-((5S)-3-{3-fluor-4-[4-oxo-l-imidazolidinyl]fenyl}-2-oxo1,3-oxazolan-5-ylmethyl)methylthiokarbamát nebo jeho sole;

Nl-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-methyl-4-thioxo-limidazolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolan-5ylmethyl}methylthiokarbamát nebo jeho sole;

(5S)-5-[(2S)-2-hydroxymethylazolan-lyl(thioxo)methylaminomethyl]-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3yl)fenyl]-1,3-oxazoian-2-on nebo jeho sole;

·· ···· • ·· (5S)-5-diethylamino(thioxo)methylaminomethyl-3-[4-(2-oxo1,3-oxazolan-3-yl) fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5 S)-5-allylamino(thioxo)methylamínomethyl-3-[4-(2-oxo-l,3oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-benzylamino(thioxo)methylaminomethyl-3-[4-(2-oxo1.3- oxazolan-3-yl) fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-[4-methoxybenzylamino(thioxo)methylaminomethyl]-3[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-[2pyridylmethylamino(thioxo)methylaminomethyl]-1,3-oxazolan2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-methylamino(thioxo)methylaminomethyl-3-[4-(2-oxo1.3- oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-[2-hydroxyethylamino(thioxo)methylaminomethyl]-3-[4(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl) fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-[1,4-thiazinan4-yl (thioxo)methylamino methyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5-[2pyridylamino(thioxo)methylaminomethyl·]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-amino(thioxo)methylaminomethyl-3-[3-fluor-4-(2-oxo1,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-3-[3-fluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5methylamino(thioxo)methylaminomethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole;

(5S)-5-amino(thioxo)methylaminomethyl-3-[3,5-difluor-4-(2oxo-1,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole ;

(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl)fenyl]-5methylamino(thioxo)methylaminomethyl-1,3-oxazolan-2-on nebo jeho sole a

NI-((5S)— 3—{4 —[2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]}-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl)-(N,N-dimethylamino)ethylthiokarbamát, hydrochlorid.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (III)

• 4 <4

Ζ'^'ΝΗ y1*í™,ďy3· (III) kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (IV)

kde L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; R² a R³ jsou jak bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V)

kde Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (ii) redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI) ·· ·· ,2 F yí, /Η'ν.

, %—MH_g (TO y1<il>^ťy3 \ϊ.'ί.ϊ/ kde Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (iii) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) s alkylchlorformiátem, pro získání sloučeniny obecného vzorce (VII)

(VII) kde R^c představuje (Cý-Cg)alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, benzyl, allylovou skupinu a podobně; Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (iv) reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce (VIII)

O

ÍW • * kde R¹² představuje (Ci-C₃) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl nebo propyl v přítomnosti báze pro získání sloučeniny obecného vzorce (I)

R*

-Ar kde R¹ představuje hydroxy; Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (v) reakce sloučeniny obecného vzorce (I) s alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, který sám je ponechán reagovat s NaN₃ pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) „ii** M,

• · · • » • · · • · • · · kde R¹ představuje azido; Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše a (vi) redukce sloučeniny obecného vzorce (I) kde R¹představuje azido skupinu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I)

Ν-Ζγ Λ \ i , o*?

kde R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku; Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) může být prováděna použitím báze jako je KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH, KH, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Reakce může být prováděna použitím rozpouštědla jako je DMSO, DMF, THF, acetonitril, chloroform a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂ nebo Ar. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 20 °C - 100 °C, výhodně za teploty v rozmezí od teploty okolí do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 15 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získáni sloučeniny obecného vzorce (VI) může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na pevných kuličkách jako je uhlí, oxid hlinitý, azbest a podobně. Redukce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, THF, alkohol jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsi. Může být použit tlak mezi atmosférickým tlakem až do 60 psi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 25 do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Reakční doba je v rozmezí od 2 do 48 hodin. Redukce může také být prováděna použitím kovu v anorganické kyselině jako je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, Zn/CH₃CO₂H a podobně.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce (VI) na sloučeninu obecného vzorce (VII) může být prováděna pomocí alkylchlorformiátů jako je methychlorformiát, ethylchlorformiát, propylchlorformiát, benzylchlorformiát a podobně. Reakční rozpouštědlo může být zvoleno ze souboru, zahrnujícího vodu, aceton, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dichloromethan (DCM) a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH, KOH, triethylamin a podobně. Teplota reakce může být v rozmezí 0 až 60 °C, výhodně od 0 °C do teploty okolí. Reakční doba je v rozmezí 1-12 hodin, výhodně v rozmezí 1-4 hodiny.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce (VIII) pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše, kde R¹ představuje hydroxy

skupinu; může být prováděna v přítomnosti báze jako je hydrid alkalického kovu jako je NaH nebo KH nebo organolithiová sloučenina jako je CH₃Li, BuLi, LDA a podobně nebo alkoxidy jako je NaOMe, NaOEt, t-BuOK. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Jako korozpouštědlo může být také použit hexamethylfosfamid (HMPA) . Reakční teplota může být v rozmezí od -78 do 150 °C, výhodně v rozmezí od -78 do 30 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 3 do 12 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (I), kde R¹ představuje OH, se přemění na sloučeninu obecného vzorce (I), kde R¹představuje alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, zpracováním alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem jako je methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchloride a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti chloroformu, dichlormethanu, THF, dioxanu a podobně nebo jejich směsí. Báze použitá v reakci může být zvolena ze souboru, zahrnujícího Et3N, diisopropylethylamín, Na2CO3, K2CO3 a podobně. Reakční teplota se udržuje v rozmezí od 0 do 50 °C, výhodně v rozmezí od 0 do teploty okolí. Doba trvání reakce by měla být udržována v rozmezí 1-12 hodin, výhodně v rozmezí od 1-4 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I), kde R¹ představuje alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, se přemění na sloučeninu obecného vzorce (I), kde R¹ představuje azido skupinu, zpracováním NaN3. Rozpouštědlo použité v reakci může být zvoleno ze souboru, zahrnujícího dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), methylkyanid a podobně. Reakční teplota je udržována v rozmezí od teploty okolí do β »

120, °C, výhodně od teploty okolí do 80 °C. Doba trvání reakce je udržována v rozmezí od 1-12 hodin, výhodně 1-4 hodin.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje azido skupinu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje NHR⁴ ve kterém R⁴ představuje atom vodíku, může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na pevném nosiči jako je uhlí, oxid hlinitý, azbest a podobně. Redukce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, THF, alkoholu jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsí. Může být použit tlak mezi atmosférickým tlakem a 60 psi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 25 do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Reakční doba je v rozmezí od 2 do 48 hodin. Redukce může také být prováděna použitím PPh₃ ve vodě.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká jiného způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹představuje hydroxy a všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) • · · · · • · · • · · · ♦ · · • ·· ·· ·

* ·

kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (IX)

ve kterém R¹ představuje hydroxy, pro získání sloučeniny obecného vzorce (X)

ve kterém R¹ představuje hydroxy; Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, a (ii) karbonylace sloučeniny obecného vzorce (X) vhodným karbonylačním činidlem pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ představuje hydroxy a všechny další symboly jsou jak bylo uvedeno výše.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (IX) definovaného výše pro získání sloučeniny obecného vzorce (X) může být prováděna v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze jako je K₂CO₃, NaH, tBuOK a podobně nebo jejich směsí. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je DMF, toluen, THF, CH₃CN, a podobně nebo jejich směsi. Reakce může také být prováděna v přítomnosti Lewisových kyselin jako je BF₃OEt2, ZnCl₂, Ti(OiPr)₄, komplexy lanthanidových kovů a podobně v přítomnosti DCE, DMF, THF a podobně nebo jejich směsí. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodně v rozmezí od 0 do 100 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 3 do 24 hodin, výhodně od 4 do 12 hodin.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce (X) na sloučeninu obecného vzorce (I) může být prováděna použitím karbonylačního činidla jako je dialkylkarbonát, dihalokarbonyl, 1,1'-karbonyldiimidazol a podobně v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze. Báze může být zvolena ze souboru, zahrnujícího triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), alkoxidů jako je NaOMe, NaOEt a podobně nebo anorganických bází jako je NaOH, KOH a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je dichlormethan, THF, DMF, ethylacetát a podobně nebo jejich směsi. Reakční teplota může být v rozmezí od -20 do 135 °C, výhodně v rozmezí od 15 do 80 °C.

• ·* ♦ · · • · · · ·· ··

Reakční doba může být v rozmezí od 2 do 72 hodin, výhodně od 2 do 50 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká ještě dalšího způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹představuje azído a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (VII)

(WI>

ve kterém R^c představuje (Ci-C₈) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, benzyl, allyl skupina a podobně a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XI) ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; pro získání sloučeniny obecného vzorce (XII) ·· · ·

ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (ii) přeměna sloučeniny obecného vzorce (XII) definovaného výše na sloučeninu obecného vzorce (XIII)

ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, a (iii) přeměna sloučeniny obecného vzorce (XIII) definovaného výše na sloučeninu obecného vzorce (I) reakcí s organickým nebo anorganickým azidem, ·

• •4 4

ve kterém R¹ představuje azido skupinu; Y¹, Z jsou jak bylo definováno výše.

Y², Y³, R², R³ a

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce (XI) může být prováděna v přítomnosti báze jako je NaH, KH, K₂CO₃, t-BuOK, LDA, NaOMe, s nebo bez katalyzátoru přenosu fáze jako je tetrabutylammonium halogenid a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je THF, DMF, DMSO, benzen a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -78 do 120 °C, výhodně od -78 do 60 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 2 do 20 hodin, výhodně od 4 do 10 hodin.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce (XII) na sloučeninu obecného vzorce (XIII) definovaného výše může být prováděna v přítomnosti činidlel jako je I₂, KI, nebo Nal. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je CHC1₃, CH₂C1₂, THF, DMF, DMSO, acetonitril a podobně nebo jejich směsi. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 do 100 °C, výhodně teplota okolí. Reakční doba může být v rozmezí od 2 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin.

9

9 9

9

9 •9 9999

Přeměna sloučeniny obecného vzorce (XIII) na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje azido skupinu, může být prováděna v přítomnosti jednoho nebo více ekvivalentů azidu kovu jako je LiN₃, NaN₃ nebo trialkylsilylazid. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je THF, aceton, DMF, DMSO a podobně nebo jejich směsí. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím N₂ nebo Ar. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodně za teploty v rozmezí od 50 do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 0,5 do 18 hodin, výhodně 1 do 4 hodin.

Ještě další provedení předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje hydroxy skupinu a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (VII)

<¥tt) kde všechny symboly jsou jak bylo sloučeninou obecného vzorce (XIV) definováno výše, se • 4

4

4 4

ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; pro získáni sloučeniny obecného vzorce (XV) β® n

ve kterém W, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (ii) hydrolýza acetonidové části molekuly ve sloučenině obecného vzorce (XV) použitím obvyklých způsobů pro získáni sloučeniny obecného vzorce (XVI)

R⁸ O

• · 4 · 9 4 • 4 4 4

4 4 • 44 94 ·

94

9 9

4 4 · *

4 9 4

44 ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, a (iii) cyklízace sloučeniny obecného vzorce (XVI) pomocí nebo bez pomoci báze na sloučeninu obecného vzorce (I)

ve kterém R¹ představuje hydroxy skupinu a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce (XIV) pro získání sloučeniny obecného vzorce (XV) může být prováděna v přítomnosti báze. Použitá báze může být zvolena ze souboru, zahrnujícího K2CO3, NaH, t-BuOK, LDA a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je DMF, THF, DMSO, EtOH a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -78 do 120 °C, výhodně za teploty v rozmezí od -78 do 100 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 2 do 24 hodin, výhodně od 2 do 20 hodin.

Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce (XV) pro získání sloučeniny obecného vzorce (XVI) může být prováděna použitím zředěné anorganické kyseliny jako je HC1, H₂SO₄ a podobně, organických kyselin jako je vodná kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina trifluoroctová a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je voda, methanol, THF, dioxan a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 30 do 100 °C, výhodně za teploty v rozmezí od 30 do 60 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 10 minut do 5 hodin, výhodně od 30 minut do 2,5 hodin.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce (XVI) na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje hydroxy skupinu, může být prováděna použitím báze jako je NaOMe, K₂CO₃, NaH a podobně, v přítomnosti rozpouštědla jako je MeOH, DMF, THF a podobně.

Doba trvání reakce a reakční teplota jsou v rozmezí od 2 do 4 hodin a od teploty okolí do 150 °C.

Ještě další provedení předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje azido skupinu a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) ·· ·· íý γ·*Λ»«2/γ® YJffif ζ kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XVII) ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; pro získáni sloučeniny obecného vzorce (XVIII)

ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, a (ii) přeměna sloučeniny obecného vzorce (XVIII) definovaného výše na sloučeninu obecného vzorce (I) reakcí s organickým nebo anorganickým azidem,

ve kterém R¹ představuje azido skupinu; Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše,

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (XVII) definovaného výše může být prováděna v přítomnosti báze jako je NaH, NaOMe, K2CO3, n-BuLi, LDA a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je DMF, THF, DMSO, benzen a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -78 do 70 °C, výhodně za teploty v rozmezí od -78 do 50 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 15 hodin, výhodně od 1 do 10 hodin.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce (XVIII) na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje azido skupinu, může být prováděna v přítomnosti jednoho nebo více ekvivalentů azidu kovu jako je LiN₃, NaN₃ nebo trialkylsilylazid. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je THF, aceton, DMF, DMSO a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím N₂ nebo Ar. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodně za • ·· ·

4 4 ·· • «. 4 · • · · · · • · · ·

444 ·4 ··· * ·· #*·· ·· · · · • · · ·

4 · « · • · · 4 4 • 44 44 <·· teploty v rozmezí od 50 do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 0,5 do 18 hodin, výhodně 1 do 4 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká ještě dalšího způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje acetylovou skupinu a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (VII)

(Wl) kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XIX)

H

1γΜ· (XIX) pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) • ·

γί-£_όγ3 ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje acetylovou skupinu; a Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše.

Sloučenina obecného vzorce (VII) definovaného výše může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I) definovaného výše reakci se sloučeninou obecného vzorce (XIX) v přítomnosti báze jako je NaH, LDA, BuLi a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -78 do 100 °C, výhodně v rozmezí od -78 do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 3 do 10 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje formylovou skupinu; ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku,

ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje formylovou skupinu, může být prováděna v přítomnosti alkylformiátů jako je methylformiát, ethylformiát a podobně. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 4 do 48 hodin, výhodně od 12 do 24 hodin. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 60 do 120 °C, výhodně za teploty zpětného toku.

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=O)-R^4a, kde R^4apředstavuje (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (C₂-C₆) alkenyl, halogen (Ci~C6) alkyl, aryloxy, (C₂-Cg) alkenyloxy, aryloxykarbonyl nebo (Cý-Cg) alkoxykarbonyl; ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴představuje atom vodíku, yl áU/y• · · ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=O)-R^4a, R^4a představuje (Cx-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (C2-C6) alkenyl, halogen (C1-C5) alkyl aryloxy, (C2-C6) alkenyloxy, aryloxykarbonyl nebo (Ci-C6) alkoxykarbonyl, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém nepředstavuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku, zpracováním vhodným halogenidem jako je acetylchlorid jako je acetylchlorid, propionylchlorid a podobně; alkylchlorformiátem jako je methylchlorformiát, ethylchlorformiát, a podobně; aralkylchlorformiátem jako je benzylchlorformiát a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je CH2C1₂, CHC1₃, toluen, THF a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je Et₃N, diisopropyl ethylamin, K₂CO₃, NaH, KOt-Bu a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -20 do 60 °C, výhodně za teploty v rozmezí od 0 do teploty okolí. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 12 hodin, výhodně od 1 do 4 hodin.

Alternativně sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje acetylovou skupinu, může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R¹ představuje azido skupinu, s kyselinou thiooctovou.

• · · · · ·

¥

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje azido skupinu může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R kyseliny acetylovou skupinu použitím představuj e thiooctové, s použitím nebo bez použití rozpouštědla jako je THF, DMF, toluen a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 25 do 40 °C, výhodně za teploty okolí. Reakce může trvat v rozmezí od 3 do 24 hodin, výhodně od 4 do 12 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-R^4b, kde R^4bpředstavuje (Ci~C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, -C(=0)(CJ-Cg) alkoxy, -C (=0)-aryloxy, -C (--S) - (Ci-C6) alkyl nebo -C(=S)-aryl; ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=0)-R^4b, kde R^4bpředstavuje (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci~C₆) alkyl, C(=0)(Ci-C₆) alkoxy, -C (=0)-aryloxy, -C (=S) - (Ci-C₆) alkyl nebo —C(=S)-aryl.

ř? Ο »

.Ι-ίο ve kterém všechny symboly jsou jak bylo

Přeměna sloučeniny obecného vzorce představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje definováno výše.

(I i , ve kterém R¹-C (=0)-R^4b, kde R^4b představuje (Ci-C₆) alkyl, halogen (Ci~C₆) alkyl, -C(=0)(Cj-Cg) alkoxy, -C (=0)-aryloxy, -C (=S) - (C]-C₆) alkyl nebo -C(=S)-aryl; na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-R^4b, kde R^4bpředstavuje (Ci-Cg) alkyl; halogen (Cj-Cg) alkyl-C (=())(Ci-Cg) alkoxy, -C(=0)-aryloxy, -C (=S) - (Ci-C₆) alkyl nebo

-C(=S)-aryl; může být prováděna v roztoku amidu a Lawessonova činidla (2,4-bis(methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfid) v bezvodém dioxanu, toluenu, THF, DMF a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí do 130 °C, výhodně za teploty v rozmezí od 55 do 90 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 3 do 24 hodin, výhodně od 3 do 10 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-SR^4c, kde R^4cpředstavuje (Ci-C₆) alkylovou skupinu; ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴představuje atom vodíku, • · ^χ N-# , Υ~Ν Ο γ«Λί_Υγ3\=Κ/ ¢0 ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-SR^4c, kde R^4c představuje (Ci~C6) alkyl, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴představuje atom vodíku, použitím CS2 v přítomnosti báze jako je Et₃N, diisopropylethylamin, K₂CO₃, NaH, KOt-Bu a podobně, následovaným alkylhalogenidem jako je methyljodid, ethylbromid, propylbromid a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je voda, ethanol, methanol, isopropanol, CH₃CN a podobně, nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Reakční doba může být v rozmezí od 6 do 24 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-OR^4d, R^4dpředstavuje skupinu (Οχ-Οβ) alkyl, cyklo (C₃-C₆) alkyl, -(C=O)(Cx-C₆)alkyl substituovaný atomem fluoru; aryl, halogen (Cx-C₆) alkyl, hydroxy (Cx.-C₆) alkyl, ·· ···· (Ci-C₆) alkoxy (Ci-C₆) alkyl nebo (C₂-C₆) alkenyl, který zahrnuje následující kroky:

ve kterém R¹vodíku, na představuj e (i) přeměna sloučeniny obecného vzorce (I), představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom sloučeninu obecného vzorce (I) , ve kterém R¹isothiokyanát skupina,

ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, (ii) přeměna sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje isothiokyanátovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴představuje -C (=S)-0R^4d, kde R^4d představuje skupinu (Ci-C₆) alkyl, cyklo (C₃-C₆) alkyl, - (C=0) - (Ci-C₆) alkyl substituovaný atomem fluoru; aryl, halogen(Ci-C₆)alkyl, hydroxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy (Ci~C₆) alkyl nebo (C₂-C₆)alkenyl a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

·· ····

Sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém R¹ představuje být připravena ,1 isothiokyanátovou skupinu, může sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku, použitím thiofosgenu, v přítomnosti báze jako je Et₃N, K₂CO₃, NaOH a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je ethanol, methanol, isopropanol, CH₂C1₂, CH₃CN a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 0 do 60 °C, výhodně za teploty 0 °C. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře použitím argonu nebo libovolného jiného inertního plynu. Reakční doba může být v rozmezí od 3 do 24 hodin.

ze ve kterém R¹ představuje kde R^4d představuje - (C=O) - (Ci-C₆) alkyl halogen (0χ-0₆) alkyl,

Sloučenina obecného vzorce (I)

NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-OR^4d (Ci-C₆) alkyl, cyklo (C₃-C₆) alkyl, substituovaný atomem fluoru; aryl, hydroxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci~C_e) alkoxy (Ci-C₆) alkyl nebo (C₂-C₆) alkenyl, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje isothiokyanátovou skupinu, použitím odpovídajícího alkoholu jako je methanol, ethanol, propanol, cyklohexanol a podobně, v přítomnosti báze jako je NaH, KH a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je THF, toluen, DMF a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí do 130 °C, výhodně za teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakční doba může být v rozmezí od 6 do 24 hodin.

• 9 ···· •

9

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C(=S)-N(R'R), kde R' představuje atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy (Ci-Cg) alkyl, R představuje atom vodíku nebo (Οχ-Οβ) alkyl nebo dvě skupiny R' a R spolu vytvářejí 5 nebo 6 členné cyklické struktury, obsahující jeden nebo dva heteroatomy; ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje isothiokyanátovou skupinu,

ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje NHR⁴, kde R⁴ představuje -C (=S) -N (R' R) , kde R' a R nezávisle na sobě představují atom vodíku, se připraví průchodem plynného čpavku roztokem sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R¹ představuje isothiokyanát skupina, s použitím rozpouštědla jako je THF, toluen, a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -10 °C do teploty okolí, výhodně za teploty -10 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 20 minut do 4 hodin, výhodně 30 minut.

• · · ·

	• · - 73 -	• · · · · • · · · · · · • · · u · · ··· ··· 0· ·
Sloučenina obecného vzorce	(I), ve kterém	R¹ představuje
NHR⁴,	kde R⁴ představuje	-C (=S) -N (R' R) ,	R' představuje
atom	vodíku, (Cx-Ce) alkyl,	(C₂-C₆) alkenyl,	substituovaný
nebo	nesubstituovaný	aralkyl,	heteroaralkyl,
hydroxy(Ci-C₆)alkyl, R představuje atom	vodíku nebo

(C_x-C₆) alkyl nebo skupiny R' a R spolu vytvářejí 5 nebo 6 členné cyklické struktury obsahující jeden nebo dva heteroatomy, se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje isothiokyanát skupina, použitím odpovídajícího aminu jako je methylamin, ethylamin, dimethylamin, diethylamin, benzylamin, anilin, prolin, morfolin, thiomorfolin, pyridinylmethylamin a podobně, v přítomnosti rozpouštědla jako je THF, DMF, toluen, a podobně. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí do 140 °C, výhodně za teploty od 60 do 100 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně 4 do 12 hodin.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b, kde R^b představuje atom vodíku, Y¹představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b, kde R^b představuje (Ci-C₆) alkylovou skupinu substituovanou hydroxy skupinou, Y¹představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b, kde R^b představuje atom vodíku, Y¹ představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b, kde R^b představuje (Ci~C6) alkylovou skupinu, substituovanou hydroxy skupinou v poloze α, Y¹ představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, může být připravena zpracováním bází jako je triethylamin, di-isopropylamin, di-isopropylethylamin, pyridin, piperidin, 4-dimethylaminopyridin (DMAP), 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), diisopropylamidu lithného (LDA), bis-(trimethylsilyl)amidu draselného, BuLi, Na2CO₃, K₂CO₃, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, t-BuOK, NaH, KH a podobně. Rozpouštědla použitá v reakci mohou být zvolena ze souboru, zahrnujícího THF, ether, dioxan, toluen, benzen, DMF, DMSO, methylkyanid a podobně. Reakční teplota může být udržována v rozmezí od -20 do 150 °C, výhodně v rozmezí od -10 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,2 do 64 hodin, výhodně v rozmezí od 1 do 48 hodin.

···· ·· 4 · ·· · · · * · · · · · • ••9 · 4 · · 4 ·

4·· · · · · · ·

444 44 ·4· ··· ·4 44

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b, kde R^b představuje substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl nebo aralkyl, Y¹ představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku; ze sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém Z e atom vodíku, Y¹nezávisle na sobě představuje NR , kde R představuje skupinu '=0' představují atom vodíku, představuj

Y^z

Y~

O

JL «I O ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b, kde R^b představuje substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl nebo aralkyl, Y¹ představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z představuje NR^b , kde R^bpředstavuje atom vodíku, Y¹ představuje skupinu '=0', Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, může být prováděna v přítomnosti báze jako je triethylamin, diisopropylamin, di-isopropylethylamin, pyridin, piperidin, DMAP, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU),

diisopropylamid lithný (LDA), bis-(trimethylsilyl)amid draselný, BuLi, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, t-BuOK, NaH, KH a podobně, s následnou reakcí s alkylhalogenidem jako je methyljodid, methoxymethylchlorid, allylbromid, benzylbromid a podobně. Rozpouštědlo použité v reakci může být zvoleno ze souboru, zahrnujícího DMF, DMSO, THF, dioxan, benzen, toluen a podobně. Reakční teplota může být udržována v rozmezí od -5 do 150 °C, výhodně v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,2 do 48 hodin, výhodně v rozmezí od 0,5 do 24 hodin.

V dalším provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje atom halogenu, ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje hydroxy skupinu,

(I) ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo uvedeno výše.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje atom halogenu, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje hydroxy skupinu, zpracováním skupinou tetrahalogenmethan jako je CBr₄, CC1₄ a podobně, v přítomnosti PPh₃, P(alkyl)₃ a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je bezvodý dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, benzen, DMF, DMSO, THF a podobně. Reakční teplota může být udržována v rozmezí od 0 do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 2 do 24 hodin, výhodně od 8 do 13 hodin.

V dalším provedení se předložený vynále přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), představuje skupinu 'SH', ze sloučeniny (I), ve kterém R¹ představuje atom halogenu, býu

z týká způsobu ve kterém R¹obecného vzorce ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo uvedeno výše, který zahrnuje následující kroky (i) reakce sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (XX) , ζ^λ%ν-/ ! VnÁ?

w/ V-t b8 ve kterém všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, s bází a kyselinou thiooctovou, (ii) reakce sloučeniny obecného vzorce (XX), pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje skupinu 'SH' a všechny další symboly jsou jak bylo definováno výše, s bází. Sloučenina obecného vzorce (XX) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R¹představuje hydroxy skupinu, se připraví použitím kyseliny thiooctové v přítomnosti báze jako je triethylamin, diisopropylamin, di-isopropylethylamin, pyridin, piperidin, DMAP, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), diisopropylamid lithný (LDA), bis-(trimethylsilyl)amid draselný, BuLi, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, t-BuOK, NaH, KH a podobně. Rozpouštědlo použité v reakci může být zvoleno ze souboru, zahrnujícího THF, benzen, dioxan a podobně. Reakční teplota je udržována v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, výhodně za teploty zpětného toku. Doba trvání reakce je v rozmezí od 2 do 24 hodin, výhodně 6 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹ představuje skupinu 'SH^ř se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (XX) reakcí s bází jako je K₂CO₃, NaOH, KOH, BuLi a podobně.

Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od teploty okolí da teploty zpětného toku. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (VII)

γ1<2>γϊ

(VB) ve kterém R^c představuje (Ci-C8) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, benzyl, allyl a podobně; R² a R³mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Ci-C6) alkyl, halogen (Οχ-Οθ) alkyl, kyano, nitro, SR^a, NR^a, 0R^a, kde R^apředstavuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu (Ci-C₆) alkyl nebo halogen (Cx-C₆) alkyl; Z představuje S, 0, =CH nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku nebo substituovaný (C2-C6) alkenyl, nebo nesubstituovaný (Cj-Cg) alkyl, (Ci-C₆) cykloalkyl, (Ci-C₆) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Cx-C₆) alkylkarbonyl, arylkarbonyl, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl; Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S; Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny kyano, nitro, formyl, hydroxy, amino, skupinu =0, =S nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího (Ci-C₆) alkyl, hydroxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy (Ci-C₆) alkyl, • · ·· (Ci—C₆) alkoxykarbonyl, karboxy (Ci-C₆) alkyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, (Οχ-Οβ) alkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkyl, arylkarbonylamino (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkylkarbonyloxy (Ci-C₆) alkyl, amino (Ci-C₆) alkyl, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, arylamino, (Ci-C₆)alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl; Y² a Y³, pokud se nacházej! na sousedních atomech uhlíku, mohou spolu také vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou 5 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy.

Nový meziprodukt obecného vzorce (VII) může být připraven způsobem, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (III) kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (IV)

ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; R² a R³ jsou jak bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) f

y-NO₂ re) r

ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (ii) redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI) (VI) ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše,

(iii) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) s alkylchlorformiátem, pro získání sloučeniny obecného vzorce (VII)

ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo uvedeno výše,

Reakce sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) může být prováděna použitím báze jako je KOH, NaOH, K2CO3, Na₂CO₃, NaH, KH, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Reakce může být prováděna použitím rozpouštědla jako je DMSO, DMF, THF, acetonitril, chloroform a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂ nebo Ar. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 20 °C do 100 °C, výhodně za teploty v rozmezí od teploty okolí do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 15 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI) může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Ru, Pd,

Rh, Pt, Ni na pevném nosiči jako je uhlí, oxid hlinitý, asbesty a podobně. Redukce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, THF, alkohol jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsí. Může být použit tlak v rozmezí od atmosférického tlaku do 60 psi. Reakce může být prováděna za teploty od 25 do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Reakční doba je v rozmezí od 2 do 48 hodin. Redukce může také být prováděna použitím kovu v anorganických kyselinách, jako je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, Zn/CH₃COH a podobně.

Přeměna sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce (VII) může alkylchlorformiátem jako je (VI) na sloučeninu být prováděna methylchlorformiát, ethylchlorformiát, propylchlorformiát, benzylchlorformiát a podobně. Reakční rozpouštědlo může být zvoleno ze souboru, zahrnujícího vodu, aceton, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dichlormethan (DCM) a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO₃, NAH, KOH, triethylamin a podobně. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 do 60 °C, výhodně v rozmezí od 0 °C do teploty okolí. Doba trvání reakce je v rozmezí od 1 do 12 hodin, výhodně v rozmezí od 1 do 4 hodin.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (VI) ···

♦ · · • · · • · 9

9 9 9 • · ··

1'·^ w>

ve kterém R² a R³ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Ci-Cé) alkyl, halogen (Ci-C₆) alkyl, kyano, nitro, SR^a, NR^a, 0R^a, kde R^a představuje substituovanou nebo nesubstituovanou (Ci-C₆)alkylovou skupinu, nebo halogen (Ci-C₆) alkyl; Z představuje S, 0, =CH nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₆) alkenyl, (Ci-C_s) cykloalkyl, (Ci~C₆) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Ci-C₆) alkylkarbonyl, arylkarbonyl, (Ci-Cfí) alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl; Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S; Y²a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, kyano, nitro, formyl, hydroxy, amino, skupinu =0, =S nebo substituované nebo nesubstituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího (ϋχ-Οθ) alkyl, hydroxy (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-C₆) alkoxykarbonyl, karboxy (Cx-C₆) alkyl, (Cx~Cg) alkylsulf onyl, (Ci-Cg) alkylkarbonylamino (Cx~Cg) alkyl, arylkarbonylamino (Οχ-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-Cg) alkyl, amino (Cx-Cg) alkyl, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, arylamino, (Οχ-Οβ) alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl; libovolné dva Y a Y , pokud se nacházejí na sousedních ·· ···· ··· ·· ··* ·· atomech uhlíku, mohou spolu také vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou 5 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy.

Nový meziprodukt obecného vzorce (VI) může být připraven způsobem, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (III)

Y²

Z^NH (III) kde všechny symboly jsou jak bylo sloučeninou obecného vzorce (IV) definováno výše, se a®

ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobné; R a R jsou jak bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) ·· ···· • · · · · · ·· · · · • · · · · · · ·

ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, a (ii) redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI)

(VI) ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše,

Reakce sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) pro získání sloučeniny obecného vzorce (V) může být prováděna použitím báze jako je KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH, KH, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Reakce může být prováděna použitím rozpouštědla jako je DMSO, DMF, THF, acetonitril, chloroform a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂ nebo Ar. Reakce může být prováděna za •4 4444

4 · • 44

444 • 44

4 4 4

44 teploty v rozmezí od 20 °C do 100 °C, výhodně za teploty v rozmezí od teploty okolí do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 15 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI) může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na pevném nosiči jako je uhlí, oxid hlinitý, asbesty a podobně. Redukce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, THF, alkohol jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsi. Může být použit tlak mezi atmosférickým tlakem a 60 psi. Reakce může být prováděna za teploty od 25 do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Reakční doba je v rozmezí od 2 do 48 hodin. Redukce může také být prováděna použitím kovu v anorganických kyselinách jako je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, Zn/CH₃COH a podobně.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (X) zrr γΧίΥγΐύ’

(X) ve kterém R¹ představuje atom halogenu, skupiny azido, thioalkohol, isothiokyanát, OR⁴, NHR⁴ nebo N(R⁴)₂, kde R⁴ ·· ··· ·

- 88 substituované představuje atom vodíku, nebo nesubstituovaná skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího acyl, thioacyl, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, (C₃-C₆) cykloalkoxythiokarbonyl, (C₂-Cg) alkenyloxykarbonyl, (C₂-C₆)alkenylkarbonyl, aryloxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxythiokarbonyl, (C₂-C₆) alkenyloxythiokarbonyl, aryloxythiokarbonyl, -C(=0)-C(=0)-alkyl, -C(=0)-C(=0)-aryl, -C(=0)-C(=0)-alkoxy, -C(=0)-C(=0)-aryloxy, -(C=S)-S-alkyl,

-(C=S)-NH₂, -(C=S)-NH-alkyl, -C(=S)-N-(alkyl)₂, -C(=S)-NHalkenyl, (C=S)-(C=0)-alkoxy, -(C=S)-(C=0)-aryloxy, -C(=S)0-(C=0)-alkyl, C(=S)-C(=S)-alkyl, -C(=S)-C(=S)-aryl, thiomorfolinylthiokarbonyl nebo pyrrolidinylthiokarbonyl; R² a R³ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C6) alkyl, kyano, nitro, SR^a, NR^a, 0R^a, kde R^a představuje substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-Cé) alkyl, nebo halogen (Ci~C6) alkyl; Z představuje S, 0, =CH nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku nebo nebo substituovaný (C₂-C₆) alkenyl, nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl, (C_x-C6) cykloalkyl, (Ci-C₆) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Ci-C₆)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, amino, skupinu (CJ-Cg) alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl; Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S a Y² nebo Y³ představuje atom vodíku, atom halogenu, skupiny kyano, nitro, formyl, hydroxy, =0, =S nebo substituované nebo nesubstituovaná skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího (Ci-C₆) alkyl, hydroxy (C_x-C₆) alkyl, (C_x-C₆) alkoxy (C_x-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, karboxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkylsulfonyl, (Ci-C₆) alkylkarbonylamino (Ci-C₆) alkyl, arylkarbonylamino (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkylkarbonyloxy (Ci-C₆) alkyl, amino (Ci-C₆) alkyl, mono (Οχ-Οε) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, arylamino, (Ci-C₆) alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl; Y² a Y³, pokud se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, mohou spolu také vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou 5 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy.

Nový meziprodukt obecného vzorce (X) může být připraven způsobem, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (III)

CHi kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, sloučeninou obecného vzorce (IV) se

ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; R² a R³ jsou jak bylo definováno výše, pro získání sloučeniny obecného vzorce (V)

ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, (ii) redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI) (W) ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše, a (iii) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) se sloučeninou obecného vzorce (IX) ·· »··· o

«>

ve kterém R¹ představuje NHR⁴ nebo N(R⁴)₂, kde R⁴představuje atom vodíku, nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího acyl, thioacyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (C3-C6) cykloalkoxythiokarbonyl, (C₂-C6) alkenyloxykarbonyl, (C₂-C₆) alkenylkarbonyl, aryloxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxythiokarbonyl, (C₂-C₆) alkenyloxythiokarbonyl, aryloxythiokarbonyl, -C (=0)-C(=0)-alkyl, -C(=0)-C(=0)-aryl -C(=0)-C(=0)-alkoxy, -C (=0)-C(=0)-aryloxy, - (C=S)-S-alkyl,

-(C=S)-NH₂, -(C=S)-NH-alkyl, -C (=S)-N-(alkyl) ₂, -C(=S)-NHalkenyl, -(C=S)-(C=0)-alkoxy, -(C=S)-(C=0)-aryloxy, -C(=S)0-(C=0)-alkyl, C (=S)-C(=S)-alkyl, -C(=S)-C(-S)-aryl, thiomorfolinylthiokarbonyl nebo pyrrolidinylthiokarbonyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (X)

A /¼ . y—NH,

R³

ve kterém Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo uvedeno výše.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) pro získání sloučeniny obecného vzorce • ·· 4 • 4 4 4 44 4 • 4 · · • 4 4 4 4

4 4 · ··· ·· 444 4 • 4 4444 • · 4

4 4 • 44 4

4 4 4

44 (V) může být prováděna použitím báze jako je KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH, KH, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně.

Reakce může být prováděna použitím rozpouštědla jako je DMSO, DMF, THF, acetonitril, chloroform a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂ nebo Ar. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 20 °C do 100 °C, výhodně za teploty v rozmezí od teploty okolí do 80 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 15 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (V) pro získání sloučeniny obecného vzorce (VI) může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na pevném nosiči jako je uhlí, oxid hlinitý, asbesty a podobně. Redukce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je dioxan, kyselina octová, ethylacetát, THF, alkohol jako je methanol, ethanol a podobně nebo jejich směsi. Může být použit tlak mezi atmosférickým tlakem a 60 psi. Reakce může být prováděna za teploty od 25 do 60 °C, výhodně za teploty okolí. Reakční doba je v rozmezí od 2 do 48 hodin. Redukce může také být prováděna použitím kovu v anorganických kyselinách jako je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, Zn/CH₃CO₂H a podobně.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (IX) definovaného výše pro získání sloučeniny obecného vzorce (X) může být prováděna v • · · přítomnosti nebo nepřítomnosti báze jako je K₂CO₃, NaH, tBuOK a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je toluen, DMF, THF, CH₃CN. Reakce může také být prováděna v přítomnosti Lewisových kyselin jako je BF₃.OEt₂, ZnCl₂, Ti(OiPr)₄, komplexy lanthanidových kovů a podobně v přítomnosti DCE, DMF, THF a podobně nebo jejich směsí. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodně v rozmezí od 0 do 100 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 3 do 24 hodin, výhodně od 4 do 12 hodin.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (XVI) wt

ve kterém R^c představuje (Ci~C8) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, benzyl, allyl skupina a podobně; R²a R³ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Ci-C6) alkyl, halogen (Ci-C₆) alkyl, kyano, nitro, SR^a, NR^a, OR^a, kde R^a představuje substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl, nebo halogen (Ci-C₆) alkyl; Z představuje S, O, =CH nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný (ϋχ-Cs) alkyl,

(C₂-C₆) alkenyl, (Ci~C₆) cykloalkyl, (Cx-C₆) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Cx-C₆) alkylkarbonyl, arylkarbonyl, (Ci.-C₆) alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl; Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S a Y² nebo Y³ představuje atom vodíku, atom halogenu, skupiny kyano, nitro, formyl, hydroxy, amino, skupinu =0, =S nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího (Cx-Cg) alkyl, hydroxy (Cx~C₆) alkyl, (Cx-C₆) alkoxy (Cx-C₆) alkyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, karboxy (Ci-C₆) alkyl, (Cx-C₆) alkylsulfonyl, (Cx-C₆) alkylkarbonylamino (Cx-C₆) alkyl, arylkarbonylamino (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-C₆) alkylkarbonyloxy (Cx-C₆) alkyl, amino (Cx~C₆) alkyl, mono (Cx-C₆) alkylamino, di (Cx-C₆) alkylamino, arylamino, (ϋχ-Οβ) alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl; Y² a Y³, pokud se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, mohou spolu také vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou 5 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy.

Nový meziprodukt obecného vzorce (XVI) může být připraven způsobem, který zahrnuje následující kroky:

(i) reakce sloučeniny obecného vzorce (VII)

kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XIV)

ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně; pro získání sloučeniny obecného vzorce (XV)

ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše a (ii) hydrolýza acetonidové části molekuly ve sloučenině obecného vzorce (XV) použitím obvyklých způsobů pro získání sloučeniny obecného vzorce (XVI)

ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše.

Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce (XV) pro získání sloučeniny obecného vzorce (XVI) může být prováděna použitím zředěné anorganickéá kyseliny jako je HC1, H₂SO₄ a podobně, organických kyselin jako je vodná kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina trifluoroctová a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je voda, methanol, THF, dioxan a podobně nebo jejich směsi.

• · · «· ··

Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od 30 do 100 °C, výhodně za teploty v rozmezí od 30 do 60 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 10 minut do 5 hodin, výhodně od 30 minut do 2,5 hodin.

V ještě dalším provedení se předložený vynález týká nového meziproduktu obecného vzorce (XVIII)

ve kterém R^c představuje (Ci~C₈) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl, benzyl, allyl skupina a podobně; R²

R³ mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě halogenu, skupiny představují atom vodíku, atom (Cx-C₆) alkyl, halogen (Cx-C₆) alkyl, kyano, nitro, SR^a NR^a, OR^a, kde R^a představuje substituovaný nebo nesubstituovaný (Ci-C₆) alkyl, nebo halogen (Cx-C₆) alkyl; Z představuje S, O, =H nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku nebo substituovaný (C₂-C6) alkenyl, nebo nesubstituovaný (Ci-Cé) alkyl, (Ci-Ce) cykloalkyl, (ϋχ-Οβ) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Οχ-Οβ)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, (Cx-C₆) alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl; Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S a Y² nebo Y³ představuje atom vodíku, atom halogenu, amino, skupinu skupiny kyano, nitro, formyl, hydroxy, =0, =S nebo substituované nebo

nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího (Ci-C₆) alkyl, hydroxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy (Ch-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, karboxy (Cý-Cg) alkyl, (Ci-C₆) alkylsulfonyl, (Ci-C₆) alkylkarbonylamino (Ci-C₆) alkyl, arylkarbonylamino (Ci-C₆) alkyl, (Ci-Cg) alkylkarbonyloxy (Ci~C₆) alkyl, amino (Ci-C₆) alkyl, mono (Ci-C₆) alkylamíno, dí (Ci-Cg) alkylamino, arylamíno, (Ci-Cg) alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl; Y² a Y³, pokud se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, mohou spolu také vytvářet substituovanou nebo nesubstituovanou 5 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy.

Nový meziprodukt obecného vzorce (XVIII) může být připraven způsobem, který zahrnuje následující krok:

reakce sloučeniny obecného vzorce (VII)

kde všechny symboly jsou jak bylo definováno výše, se sloučeninou obecného vzorce (XVII) • ·

(XVII) ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, alkoxy, sulfonyl a podobně;

pro získání sloučeniny obecného vzorce (XVIII)

(XVUI) ve kterém R^c, Y¹, Y², Y³, R², R³ a Z jsou jak bylo definováno výše.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (VII) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (XVII) definovaného výše může být prováděna v přítomnosti báze jako je NaH, NaOMe, K₂CO₃, η-BuLi, LDA a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je DMF, THF, DMSO, benzen a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna za teploty v rozmezí od -78 do 70 °C, výhodně za teploty v rozmezí od -78 do 50 °C. Reakční doba může být v rozmezí od 1 do 15 hodin výhodně 1 do 10 hodin.

100

Je zřejmé, že libovolná z výše uvedených reakcí, libovolná reaktivní skupina v substrátové molekule může být chráněna způsobem podle obvyklé chemické praxe. Vhodné ochranné skupiny v libovolné z výše uvedených reakcí jsou terc.butyldimethylsilyl, methoxymethyl; trifenylmethyl, benzyloxykarbonyl, tetrahydropyran (THP) a podobně, pro ochranu hydroxylové nebo fenolhydroxylové skupiny; N-terc.butoxykarbonyl (N-Boc), N-benzyloxykarbonyl (N-Cbz), N-9fluorenylmethoxykarbonyl (-N-FMOC), benzofenonimin, propargyloxykarbonyl (POC) a podobně, pro ochranu aminové nebo anilinové skupiny, acetalová ochrana pro aldehyd, ketalová ochrana pro keton a podobně. Způsoby vytváření a odstraňování takových ochranných skupin jsou ty z obvyklých chemických postupů, které jsou vhodné pro molekulu, která má být chráněna.

Enantiomery mohou být připraveny použitím činidel v jejich jednotlivé enantiomerické formě v daném způsobu, pokud je to možné a nebo prováděním reakce v přítomnosti činidel nebo katalyzátorů v jejich jednotlivé enantiomerické formě. Jednotlivé enantiomery mohou také být připraveny separací racemické směsi obvyklých způsobů. Stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím činidel jejich jednotlivé enantiomerické formě ve způsobu, pokud je to možné, nebo prováděním reakce v přítomnosti činidel nebo katalyzátorů v jejich jednotlivé enantiomerické formě nebo separací směsi stereoisomerů obvyklými způsoby. Některé z výhodných způsobů zahrnují použití mikrobiální separace, separaci vytvořených diastereomerních solí chirálními kyselinami jako je

101 • ♦ · kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná, a podobně, pokud je to možné, nebo chirálními bázemi jako je brucin, cinchonové alkaloidy a jejich deriváty a podobně. Běžně používané způsoby jsou přehledně uvedeny monografii

Enantiomers, Interscience,

Racemates and

Jaques a kol. in Resolution (Wiley

1981). Pokud je to možné nebo vhodné, sloučeniny obecného vzorce zpracováním chirálními (I) mohou aminy, být separovány aminokyselinami, aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin; obvyklé reakční podmínky mohou být použity pro přeměnu kyseliny na amid; diastereomery mohou být separovány buď frakční krystalizací nebo chromatografií a stereo!somery sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny hydrolýzou čistého diastereomerního amidu.

Farmaceuticky přijatelné sole se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce (I), pokud je to možné nebo vhodné, s 1 až 4 ekvivalenty báze jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydríd sodný, terč.-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobně, v rozpouštědle jako je ether, THF, methanol, terč.-butanol, dioxan, isopropanol, ethanol a podobně. Směs rozpouštědel může také být použita. Organické báze jako je lysin, arginin, diethanolamin, cholin, tromethamin, guanidin a jejich deriváty a podobně mohou také být použity. Alternativně adiční sole kyselin, pokud je to možné nebo vhodné, se připraví zpracováním kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina

- 102 *·· 44 44« methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmítová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná a podobně v rozpouštědlech jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan a podobně. Směs rozpouštědel mohou také být použity. Sole aminokyselinových skupin a dalších skupin mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce (I) s odpovídajícími skupinami v rozpouštědlech jako jsou alkoholy, ketony, ether a podobně. Směsi rozpouštědel mohou také být použity.

Různé polymorfy sloučenin obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny krystalizací sloučeniny obecného vzorce (I) za různých podmínek. Například použitím různých běžně používaných rozpouštědel nebo jejich směsí pro rekrystalizaci; krystalizací za různých teplot; různé způsoby chlazení od velmi rychlého po velmi pomalé během krystalizace. Zahřívání nebo tavení sloučeniny následované pozvolným nebo rychlým ochlazováním může také dát polymorfy. Přítomnost polymorfů může být určena NMR spektroskopií s pevnou sondou, IR spektroskopií, diferenční skanovací kalorimetrií, práškovou rentgenovou difrakcí nebo jinými podobnými technikami.

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahující sloučeniny obecného vzorce (I), uvedeného výše, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoisomerů, jejích polymorfů, jejich • · 9 · 9 ·

- 103 • 9

9

9 farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátů v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidly a podobně. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení bakteriálních infekcí. Mohou být také použity pro léčení bakteriálních infekcí v případě rezistance na více přípravků.

Farmaceuticky přijatelné solváty sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být připraveny obvyklými způsoby jako je rozpuštění sloučenin obecného vzorce (I) v rozpouštědlech jako je voda, methanol, ethanol a podobně, výhodně ve vodě a rekrystalizací použitím různých krystalizačních technik.

Farmaceutické kompozice mohou být v normálně používaných formách, jako jsou tabletay, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, mohou obsahovat chuťová činidla, sladidla a podobně ve vhodných pevných nebo kapalných nosičích nebo ředidlech nebo ve vhodném sterilním médiu pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Takové kompozice typicky obsahují od 1 do 20 %, výhodně 1 do 10 % hmotn. účinné sloučeniny, zbytek kompozice je tvořen farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo rozpouštědly.

Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina je přítomna v takových farmaceutických kompozicích v množství dostatečném pro

- 104 dosažení potřebné dávky ve výše uvedených rozmezích. Tak pro orální podávání sloučeniny mohou být kombinovány s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem pro získání kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, je-li to požadováno, obsahovat dodatečné složky jako jsou chuťová činidla, sladidla, excipienty a podobně. Pro parenterální podávání sloučeniny mohou být zkombinovány se sterilním vodným nebo organickým médiem pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Například mohou být použity roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodný propylenglykol a podobně, stejně tak jako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin nebo adičních solí bází sloučenin. Injektovatelné roztoky připravené tímto způsobem mohou potom být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž intramuskulární podávání je výhodné u člověka.

Kromě sloučenin obecného vzorce (I) mohou farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu také obsahovat nebo být podávány současně s jednou nebo více známými léčivy, zvolenými ze souboru, zahrnujícího další klinicky použitelná antibakteriální činidla jako jsou β-laktamy nebo aminoglykosidy. Tato činidla mohou zahrnovat peniciliny jako je oxacilin nebo flucloxacilin a karbapenemy jako je meropenem nebo imifenern pro rozšíření spektra léčebného účinku například proti stafylokokům rezistentním proti methicilinu. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou také obsahovat nebo být

105

4 4 podávány současně s baktericidními nebo permeabilitu zvyšujícími proteinovými produkty (BPI) nebo inhibitory efluxní pumpy pro zlepšení účinku proti gram negativním bakteriím a bakteriím rezistentním vůči antimikrobiálním činidlům.

Sloučeniny obecného vzorce (I) uvedeného výše jsou klinicky podáván savcům včetně člověka buď cestou orální nebo cestou parenterální. Podávání cestou orální je výhodné, protože je vhodnější a vylučuje možnou bolest a podráždění injekcí. Za jistých okolností však pacient nemůže spolknout lék nebo je narušena absorpce následující po orálním podávání, buď v důsledku nemoci nebo jiné abnormality, a potom je podstatné, aby léčivo bylo podáváno parenterálně. Pro obě cesty podávání je dávka v rozmezí od přibližně 5 mg/kg do přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu denně podávána najednou nebo v rozdělených dávkách. Optimální dávka pro individuální léčený subjekt však bude určena osobou, zodpovědnou za léčení subjektu, s tím že obecně jsou nejdříve podávány nižší dávky a poté se dávky zvyšují až pro dosažení nejvhodnější dávky.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález je detailně vysvětlen na příkladech uvedených dále, které jsou podány pouze jako ilustrace a proto by neměly být chápány jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Obecný způsob přípravy 1-9:

• · · 9

- 106 -

Směs vhodné nitrosloučeniny jako je 4-fluornitrobenzen a podobně, pětičlenná heterocyklická skupina, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, a je substituovaná skupinou =0 nebo =S, přičemž heterocykl může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou (1,1 ekv.) a bezvodý K₂CO₃ (2,0 ekv.) v bezvodém DMF byly přes noc míchány za teploty v rozmezí od 0 do 100 °C (v závislosti na substrátu). Studená voda byla přidána do reakční směsi a vzniklá pevná látka byla filtrována. Filtrované pevné látky byly sušeny pro získání čisté sloučeniny.

Výtěžek: 50-85%.

Př. č.	Příprava	Analytická data
1	^1—-NOg 0	^XH NMR (CDCI3, 200MHz): δ 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Hmotnost (způsob Cl): 209.
2	η λ κ/^<Οί O	⁴Η NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 8,12-7,93 (m, 3H) , 4,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,23 (t, J = 7,3 Hz, 2H) . Hmotnost (způsob Cl): 227.
3		^XH NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J =

·· 4··1

107

	K ««««««Λ ί V jř <«aá»«í\ °γ*ί jH« 0	7,4 Hz, 2H). Hmotnost (způsob Cl): 245; 215.
4	f~\ /^\ °γ^Ν ν/““^Ν0* 0 F	^TH NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 8,00 (m, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 4,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Hmotnost (způsob Cl): 226, 180, 164, 152, 135, 109,94. '
5	f₃q r~\ >=\ θγ^Η™νΥ*~^Ν°² δ	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 8,64-8,48 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H) . Hmotnost (způsob Cl): 276, 232, 217, 171, 144.
6	^F\ m >=\ °γ^Ν— S	⁴H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 8,14-8,04 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H) . Hmotnost (způsob Cl): 242, 223, 167, 121, 94.
7	K ^tauaMa^ ®y^N“V/”^N°² S	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 8,14-8,07 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H) . Hmotnost (způsob Cl): 258, 239,212,193, 108.

• · 4 4 4 4

- 108

4 4

4 4 4

44 44

ΜβΛ .Μ

R=4-Me

^]'H NMR	(CDC1₃,	200MHz): δ
8,11-8,02	(m, 2H)	, 7,96 (t, J
= 7,8 Hz,	1H), 4,	09-3,83 (2t,
4H), 3,27	(s, 2H)
Hmotnost	(způsob	Cl): 255,
236, 209,	190.
^XH NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 8,23
(m, 2H), 7	,81 (t,	J = 7,4 Hz,
1H), 7,22	(t, J	= 7,4 Hz,
1H), 7,03	(d, J	= 8,4 Hz,
1H) .
Hmotnost	(způsob	Cl): 288,
258, 243,	197, 94.

Příprava 10: NI-(2-aminoethyl)-4-nitroanilin

Roztok 4-fluornitrobenzenu (5 g, 35,4 mmolů) in CH₃CN (250 ml) byl míchán za teploty okolí pod argonovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Získané residuum bylo suspendováno v Petroleum etheru a filtrováno. Pevné látky byly izolovány pro získání nitrosloučeniny (4,1 g, 64 %) ve formě žlutých krystalů.

- 109 ⁴Η NMR (DMSO+CDCI3, 200MHz) : δ 7,09 (bs, 1H), 6,62 (d, J = 9,3 Hmotnost (způsob Cl): 181, 152,

Příprava 11: 1-(4-Nitrofenyl)-2

7,97	(d, J = 9,3	Hz,	2H) ,
Hz,	2H), 2,80-3,40	(m,	6H) .
135,	105.

-imidazolidinon

Roztok fosgenu (20 % v toluenu, 13 ml, 26,5 mmolů) v toluenu byl přidán po kapkách do roztoku diaminu (4 g, 22 mmolů) (získaný v přípravě 10) a Et₃N (7,6 ml, 55 mmolů) v dichlormethanu (100 ml) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Po míchání za stejné teploty po 1 hodinu byla reakční směs vlita do vody a extrahována dichlormethanem (4x150 ml). Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solným roztokem a sušeny. Residuum získané po odpaření rozpouštědel bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání produktu (3 g, 66 %) ve formě žluté pevné látky.

⁴H NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,07 (bs, 1H) , 4,00 (t, J = 8,8 Hz,

2H), 3,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H).

Hmotnost (způsob Cl): 207, 151, 105.

Příprava 12: l-Methyl-3-(4-nitrofenyl)-2-imidazolidinon »444

4 4 4» 4· «4 4

444 4 4 4 4 4 • 44« 4 4444 4

444 4 4 4444

444 44 444 444 44 44

O

Hydrid sodný (60 % v oleji, 138 mg, 5,3 mmolů) byl přidán po částech do roztoku nitrosloučeniny (1 g, 4,8 mmolů) (získaný v přípravě 11) v bezvodém DMF (15 ml) pod argonovou atmosférou za teploty 0 °C. Reakční směs byla míchána za stejné teploty po 15 minut. Byl přidán methyljodid (Mel) (0,68 g, 4,8 mmolů) a reakční směs byla míchána po 1 hodinu. Do reakční směsi byly přidány kusy ledu a vzniklá pevná látka byla filtrována pro získání produktu (900 mg, 84 %) ve formě žlutých krystalů.

⁴H NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 2, 93 (s, 3H) .

Hmotnost (způsob Cl): 222.

Příprava 13: 1-(3-fluor-4-nitrofenyl)-4-imidazolidinon

O.

HS

Roztok 4-imidazolidinonu (9,5 g, 110,5 mmolů), 3,4difluornitrobenzenu (12,2 ml, 110,5 mmolů) a diisopropylethylaminu (28,6 ml, 165 mmolů) v bezvodém DMF (80 ml) byl zahříván na teplotu 60 °C přes noc pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byly přidány kusy ledu. Vzniklá pevná látka byla filtrována a promývána vodou. Pevná látka byl sušen na vzduchu pro získání nitrosloučeniny (19,5 g, 78,5 %) ve formě žlutých krystalů.

NMR (DMSO, 200MHz): δ 8,81 (bs, 1H), 8,07-7,96 (m, 2H),

6,82 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,06 (s, 2H). Hmotnost (způsob Cl): 226, 185, 152.

Příprava 14: Nl-fenyl-2-azidoacetamide

Chloracetylchlorid (5,1 ml, 64,5 mmolů) byl přidán po kapkách do roztoku anilinu (5 g, 53,7 mmolů) a Et₃N (18,7 ml, 1,34,3 mmolů) v dichlormethanu (150 ml) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Po ukončení reakce (kontrola pomocí TLC) byla reakční směs zředěna dichlormethanem (300 ml) . Vzniklá směs byla promývána vodou, solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo vyjmuto v bezvodém DMF (40 ml), byl přidán NaN₃ (6,15 g, 94,6 mmolů) a vzniklá směs byla míchána za teploty 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a byla promývána vodou, solným roztokem a sušena. Residuum

- 112

získané po odpaření rozpouštědla bylo chromatografováno na silikagelu pro získání azidu (6 g, 63%).

Příprava 15: Nl-fenyl-2-(2-fluor-4-nitroanilino)acetamid

Roztok azidu (6 g, 34 mmolů) získaný v přípravě 14, byl vyjmut v MeOH (60 ml) a vzniklý roztok byl hydrogenován na 10% Pd na uhlí (2,5 g) přes noc. Reakční směs byla filtrována na vrstvě celitu a filtrát byl koncentrován. Do tohoto residua byl přidán bezvodý DMF (40 ml) následovaný diisopropylethylaminem (16,7 ml, 93,8 mmolů) a 3,4difluornitrobenzenem (3,8 ml, 37,5 mmolů). Vzniklý roztok byl udržován na teplotě 80 °C přes noc s neustálým monitorováním pomocí TLC. Do reakční směsi byla přidána ledově studená voda a separovaná pevná látka byla filtrována pro získání nitrosloučeniny ve formě žluté pevné látky (6 g, 61 %) .

³H NMR (DMSO+CDC1₃, 200MHz): δ 9,74 (bs, 1H), 7,84-8,00 (m,

2H) , 7,58 (d. J :,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ,

7,08 (m, 1H), 6,66 (t, J = (d, J = 5,4 Hz, 2H). Hmotnost (způsob Cl): 290.

Hz, 1H), 6,45 (bs, 1H), 4,09

Příprava 16: NI-(2-anilinoethyl)-2-fluor-4-nitroanilin

M roztok BH₃.THF (45 ml, 45 mmolů) byl přidán po kapkách do roztoku nitrosloučeniny (4,5 g, 15,5 mmolů) (získané v přípravě 15) v bezvodém THF (30 ml) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána přes noc za teploty okolí a potom byla opatrně přidána voda pro odstranění přebytku boritanu. Těkavé látky byly odstraněny z reakční směsi za vakua a residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu (400 ml). Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou pro získání produktu (4 g, 93 %) .

³Η NMR (CDCI3, 200MHz): δ 8,02-7,86 (m, 2H) , 7,26-7,18 (m,

2H), 6,82-6,62 (m, 4H), 4,94 (bs, 1H), 3,83 (bs, 1H), 3,51 (s, 4H) .

Hmotnost (způsob Cl): 274.

Příprava 17:

imidazolidinon

1-(2-fluor-4-nitrofenyl)-3-fenyl-2-

114

Roztok fosgenu (20 % v toluenu, 7,4 ml, 14,7 mmolů) byl přidán po kapkách do roztoku diaminu (4 g, 1'4,5 mmolů) (získaný v přípravě 16) a Et₃N (5,6 ml, 40,4 mmolů) v dichlormethanu (50 ml) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Míchána po 2 hodin za stejné teploty, reakční směs byla zředěna dichlormethanem (300 ml) a promývána vodou, solným roztokem a sušena. Krystaly získané po odpaření rozpouštědel byly suspendovány petroleum etheru a filtrovány. Produkt byl izolován ve formě žlutých krystalů (4 g, 91,4 %) .

^bH NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 8,10-7,11 (m, 8H) , 4,22-4,00 (m,

4H). Hmotnost (způsob Cl): 302, 106.

Příprava 18: 1-(2-fluor-4-nitrofenyl)-3-hydroxymethyl-4imidazolidinon

Směs 1-(3-fluor-4-nitrofenyl)-4-imidazolidinonu (9 g, 40 mmolů) (získaný v přípravě 13) a 40% roztok formaldehydu (100 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla přidána směs ledu a vody. Precipitovaná pevná

- 115 látka byla filtrována a sušena pro získání produktu ve formě žluté pevné látky (8,5 g, 83% výtěžek).

^ΧΗ NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 8,10-7,95 (m, 2H) , 6,90-6,80 (m, 1H), 6,20 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,13 (d, J = 2,9 Hz,

2H), 4,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H).

Hmotnost (způsob Cl): 226.

Příprava 19: 1-(2-fluor-4-nitrofenyl)-3-hydroxymethyl-4imidazolidinon

Roztok 1-(2-fluor-4-nitrofenyl)-3-hydroxymethyl-4imidazolidinonu (6,7 g, 26,2 iranolů) (získaný v přípravě 18), pyridinium p-toluensulfonát (PPTS) (65 mg, 0,39 iranolů) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (3,6 ml, 39,4 mmolů) v dichlormethanu (100 ml) byl míchán za teploty okolí pod argonovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (400 ml), promývána polonasyceným solným roztokem (2x100 ml) a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání produktu ve formě žluté pevné látky (7 g, 79% ) · ⁴Η NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 8,05-7,85 (m, 2H) , 6, 60-6, 45 (m,

1H), 5,30-4,70 (m, 5H) , 4,17 (s, 2H) , 4,20-3,30 (m, 4H) ,

2,00-1,40 (m, 6H).

	- 116 -	• · · • · · · ·	• « • · · · · ·
Hmotnost	(způsob Cl	: 340,	256, 237.
Příprava	20: Obecný	způsob	přeměny
	( Oxý-Í	Ar	——( Ox/—·	f Ar

ve kterém Όχ' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S, přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh.

Roztok nitrosloučeniny v THF byl hydrogenován na 10% Pd na uhlí (katalytické množství) přes noc. Po úplném spotřebování výchozího materiálu byl přidán 5% roztok Na₂CO₃ (2,2 ekv.) ve vodě následovaný benzylchlorformiátem (1,2 ekv.) za teploty 0 °C. Po míchání reakční směsi po dobu 3 hodin za teploty okolí byla tato filtrována přes vrstvu celitu a promývána ethylacetát. Organická vrstva byla separována od filtrátu a dvakrát promývána vodou následovanou solným roztokem. Organický extrakt byl sušen, odpařen a čištěn na koloně silikagelu.

- 117

Příklady:

A. Obecný způsob přeměny

MHCte

ve kterém Ox' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S; přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh.

Do roztoku výchozího materiálu v bezvodém THF bylo za teploty -78 °C pod argonovou atmosférou po kapkách přidáno 1,6 M BuLi (1,2 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 45 minut za stejné teploty a potom byl přidán Rglycidylbutyrát (1,2 ekv.). Směs byla míchána po 1 hodinu za teploty -78 °C. Potom byla studená lázeň odstraněna za monitorování pomocí TLC. Po 3-12 hodinách byla reakce zastavena nasyceným roztokem NH₄C1 a směs byla extrahována ethyl acetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou, solným roztokem a sušeny. Residuum získané po odpaření rozpouštědel bylo chromatografováno na silikagelu pro získání produktu.

- 118 *· ··· ·

Příklady 1-19 byly připraveny podle obecného způsobu A

Struktura

Analytická data ^TH NMR (DMSO-d⁶,

G^: •N Ό

M_voh

200MHz): δ 7,68-7,50 (m, 2H), 7,38 (d, J =

8,8 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,734,72 (m, 1H), 4,47 (t,

J = 7,4 Hz, 2H), 4,143,80 (m, 4H),

3,68-3,56

(m, 2H).

^XH NMR (CDC1₃, δ 7,73 (d, J = 1H), 7,52 (t,

Hz, 1H) , 7,29

8,8 Hz, 1H), 1H), 4,76 (t,

4,17 (t, J =

200MHz):

= 11,6 Hz,

J = 8,8 (d, J = 4,89 (bs, J = 2H) , 8,8 Hz,

2H) ,	3,	93-3, 68 (m, 4H) .
⁶H N	MR	(CDCI3, 200MHz) :
δ 7,	70	(dd, J = 12,7 Hz
a 2	,2	Hz, 1H), 7,44-
7,26	(m	, 2H), 4,75-4,68
(m,	2H)	, 4,37 (t, J =
7,8	Hz,	2H), 4,04-3,56
(m,	4H)	, 3,48 (t, J =
7,8	Hz,	2H) .

119

Ή NMR (CDC1₃, 200MHz):

δ	7,62	(dd, J = 2,	4 Hz
a	12,7	Hz, 1H),	7,47
(t	, J	= 8,4 Hz,	1H) ,
7,	24-7,	20 (m,	1H) ,
4,	77-4,	69 (m,	1H) ,
4,	10-3,	81 (m,	5H) ,
3,	77-3,	68 (m, 4H) ,	3,23
(s	, 3H)	•
	NMR	(CDCI3, 200MHz) :
δ	7,85-	- 7,79 (m,	1H) ,
7,	58 (’	t, J = 8,0	Hz,
1H	), 7,	46-7,42 (m,	1H) ,
7,	30-7,	18 (m,	4H) ,
6,	90-6,	87 (m,	1H),

4,90-4,75

4,15-4,07 (m, (m,

1H) , 3H) ,

& /»« Ό

.......ζ

3, 87	-3,	81 (m,	1H) .
^ΧΗ NMR	(CDCI3,	200MHz):
δ 7,	76	(dd, J	= 2,4 Hz
a 12,2	Hz, 1H) , 7,53-
7,26	(m, 2H) ,	7,11 (s,
1H) ,	6,	97 (d,	J = 8,4
Hz,	1H)	, 6,72	(d, J =
7,8	Hz,	1H) ,	4,81-4,65
(m,	1H)	, 4,09	-3,82 (m,
4H) ,	2,	41 (s,	3H), 2,09
(hump,	1H) .

^LH NMR (CDC1₃, 200MHz):

9999

- 120

	MS	δ 7,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,57-7,26 (m, 3H),
// 7 /1 0 f	*
6,96 (d, J = 7,8 1H), 6,64 (s, 4,82-4,71 (m, 4,14-4,05 (m,	Hz, 1H) , 1H) , 3H) , 2,35
3,84-3,78 (m, (s, 3H).	2H) ,
8			⁴Η NMR (CDC1₃,	200MHz):
	f®c m )	0 “v Λ,	δ 7,92-7,89	(m,	2H) ,
	°y^N-\\	/>—N 0 V-foH	7,44 (d, J =	7,8	Hz,
	0		1H) , 7,80-7,71	(m,	1H) ,
			4,54 (t, J =	7,2	Hz,
			2H), 4,08-3,89	(m,	6H) ,
			2,16 (s, 1H).
9			⁴Η NMR (CDCI3,	200MHz):
	Z**	’ 0	δ 7,69-7,48	(m,	2H) ,
	°γ^Μ %	>~N 0 -C 1—/ ftu	7,23 (d, J =	8,8	Hz,
	é	3W* F	1H), 4,81-4,72	(m,	1H) ,
			4,54 (t, J =	7,4	Hz,
			2H), 4,13-3,69	(m,	6H) .
10			^bH NMR (CDCI3,	200MHz):
	p	O	δ 7,29 (d, J =	10,8	Hz,
	rx X	“Ά A
		_ZŮ /°	2H) , 4,80-4,73	(m,	1H) ,
	¥ r 0 F	:ttatt:t:.‘ VmuimM<£	4,57 (t, J =	15,6	Hz,
			2H), 4,00-3,73	(m,	8H) .
11			J-H NMR (CDCI3,	200MHz):
			δ 7,59 (s, 4H),	5,24
			(t, J = 5,4	Hz,	1H) ,

·· 4444

- 121

<Χ

4,67 (bs,

1Η), 4,45

(t, J	=		Hz,	2H) ,
4,13-4,	02	(m,	3H) ,
3,88-3,	54	(m,	3H) .
^XH NMR	(CDCI3,	200M	1Hz) :
δ 7,79	(d	, J	= 9,2	Hz,
2H), 7,	72	(d,	J =	9,2
Hz, 2H)	r	7,59	-7,03	(m,
4H), 5,	18	(t,	J =	5,8
Hz, 1H)	r	4,80	-4,71	(m,

1Η), 4,18-4,02 (m, 2Η), 3,98-3,68 (m, 2Η).

H NMR (CDC1₃, 200MHz) :

δ 2,9 (s, 3H) , 4,1 (t,

1H), 3,9 (m, 6H), 4,7

(m, 1H) ,	4,8	(s,	2H) ,
6,8 (t,	1H) ,	7,2	(d,
1H) .
⁴Η NMR (CDCI3,	200MHz):
δ 7,4 (dd, J	= 2	Hz a
15,4 Hz,	1H) ,	7,2	(d, J
= 8,8 Hz,	2H)	, 7,0 (d,
J = 9, 4	Hz,	1H) ,	6, 85
(d, J =	8,4	Hz,	2H) ,
6,5 (t,	J =	9,2	Hz,
1H), 4,75	(s,	3H) ,	4,50
(s, 2H),	3, 95	(m,	6H) ,

3,8 (s, 3H).

NMR (CDCI3, 200MHz) :

4444

- 122 • 44 • 44 94 · 4 44 4

444 9 9 949

4449 9 4 · 4 · 9

994 4 9 9444

44 444 444 49 44

δ 7,55 (dd,	J = 2,	4 Hz
a 13,4 Hz,	1H) ,	7,45
(t, J = 8,8	Hz,	1H) ,
7,10 (dd, J	= 2,2	Hz a
13,0 Hz, 1H)	, 4,66	(m,
1H), 3,81 (m	6H),	3,47

P

(t, 2H), 2,8 (s, 3H) .

⁴Η NMR (CDC1₃, 2 00MHz) ;

δ 2,8 (s, 3H) , 3,4 (m,

3H)	, 4,7	(m,	1H) ,	7,5
(m,	4H) .
	NMR (C	DC1₃,	200MHz):
δ 7	,7-7,2	(m,	9H) ,	4,8-
4,6	(m,	1H) ,	4,5	(s,
2H)	, 4,1-	-3,7	(m,	6H) .
3,4	(t,	J =	8,8	Hz,
2H)	•

^ΧΗ NMR (CDCI3, 200MHz) :

δ 7,	5-7,7	(m,	4H), 7,3-
7,4	(m, 2	;h) ,	7,2 (d, J
= 8,	8 Hz,	1H)	, 7,1 (t,
4H) ,	4,7	(m,	1H), 3,9-
4,1	(m,	6H) ,	3,9 (s,
1H) ,	3,7	(m, 1H).

³H NMR (CDCI3, 200MHz) :

δ 7,5 (m, 4H) , 7,2 (m,

1H), 7,0 (m, 2H), 4,7 (m, 2H) , 4,0 (m, 7H) ,

3,8 (m, 1H).

123 » ···· • · • · ► · · 4 • 9 ·9

Β. Obecný způsob přeměny

ve kterém 'Ox' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S, přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh.

Do roztoku alkoholu, triethylaminu (2,2 ekv.) v bezvodém dichlormethanu byl přidán methansulfonylchlorid (1,1 ekv.) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí v průběhu 2 hodin a potom zředěna dichlormethanem. Organická vrstva byla promývána vodou, solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo vyjmuto v bezvodém DMF a potom byl přidán za teploty okolí NaN₃ (1,5 ekv.). Vzniklá směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 2-5 hodin za monitorování pomocí TLC. Reakční směs byla ponechána dosáhnout teploty okolí byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promývány vodou (třikrát),

4

4444

- 124

444

4

4 solným roztokem a sušeny. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou pro získání azid.

Příklady 20-31 byly připraveny podle obecného způsobu B

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
20	X f U X	^XH NMR (DMSO-d⁶, 200MHz) : δ 7,67-7,52 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H) , 4,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,02-3,64 (m, 5H) .
21	ff o S	²H NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,62 (dd, J = 2,4 Hz a 12,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J =8,4 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H) , 4,16-3,52 (m, 8H) , 3,22 (s, 3H).
22	Ma w q. H—Z***^—	⁴H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,75 (dd, J = 2,0 Hz a 12,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,8

125

		Hz, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H) , 4,17-3,57 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H).
23	Οβ 0	^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,81 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,45-7,01 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 3,95-3,47 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
24	FsC 9 η Λ °γ^ΝΌ 1J _Ν	⁴H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97-3,55 (m, 4H).
25	0 η Λ γ Vf k_^_Ns	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,71-7,50 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,47-3,55 (m, 6H).
26	0 G F	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,31 (s, 2H) , 4,83-4,81 (m, 1H), 4,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,09-3,55 (m, 6H) .
27		⁴H NMR (DMSO-d⁶, 200MHz) :

• · ·· 4 4 44 4

4 4 ·

126 • · 4 4 4 •44 44 44· 444 · 44

	^óy^N Λ_λ 0	0 Λ -mAj	δ 7,64 (s, 4H) , 4,98- 4,89 (m, 1H), 4,50 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,25-4,07
(m, 2H) .	4H), 3,88-3,70 (m,
28			^XH NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ
	/Λ	0	7,75	(d, J = 9,2 Hz,
			2H) ,	7,59 (d, J = 9,2
	Λ J-	-Η 0
	Υ 0	—	Hz,	2H), 7,48-7,03 (m,
			4H) ,	4,89-4,81 (m, 1H),
			4,16	(t, J - 9,2 Hz,
			1H) ,	3,98-3,58 (m, 3H).
29			^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ
	0 F X %	α	7,5-	7,4 (dd, 1H), 7,1
	b-iLM j	/-Μ^Ο	(dd,	1H), 6,5 (t, 1H),
		Π-ζ^Ν₃	4,9	(s, 2H), 4,8-4,7 (m,
			1H) ,	4,1-3,5 (m, 6H) ,
			3,0	(s, 3H).
30			H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ
	V	0 ίι	7,6	(m, 4H), 7,35 (t,
	/-¾ ΓΗ >	Ά _ΜΑ,
		jr~« ρ	2H) ,	7,0-7,2 (m, 2H),
	1 ^w 0		CO	(m, 1H) , 4,1 (m,
			1H) ,	4,0 (s, 4H), 3,9
			(m,	1H), 3,7 (m, 2H).
31			H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ
			7,6	(m, 4H), 7,2 (m,
	/Ή ΓΗ /
	^F \ / ^y^w*H	. jř”*w to W<w<w«IF WffiWíítsL Mks	1H) ,	7,0 (m, 2H), 4,8
	0		(m,	1H), 4,1 (m, 1H),
			4,0	(s, 4H), 3,9 (m,

127 * · • 9 • · · * ·

999 • 9· 9999 · · · • · · · • 4 · · · • · 9 · 9

999 ·· ··

1H), 3,6 (m, 2H).

C. Obecný způsob přeměny

Procedura (i):

Roztok azidu ve směsi THF:MeOH (1:3) byl přes noc hydrogenován na 10% Pd na uhlí. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Residuum bylo krystalizováno v MeOH pro získání aminu.

Procedura (ii):

128 • ·

Trifenylfosfin (1,3 ekv.) byl přidán po částech do roztoku azidu v bezvodém THF a vzniklá směs byla míchána za teploty okolí po dobu 6 hodin. Byla přidána voda (několik kapek) a reakční směs byla zahřívána na 60 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání aminu.

Příklady 32-37 byly připraveny podle obecného způsobu C

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
32	R, f	^TH NMR (DMSO-D⁶, 200MHz): δ 7,66-7,50 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 4,66-4,60 (m, 1H) , 4,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,12-3,83 (m, 6H) , 2,91-2,80 (m, 2H) . Teplota tání: 147 °C
33	s : 0 /“1 1 .Me-N^N-4 0 K™/ MM» 8 V	^XH NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,63-7,55 (dd, J = 2,0 Hz a 13,0 Hz, 1H) , 7,49-7,22 (m, 2H) , 4,63-4,60 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03-3,73 (m, 4H), 3,32 (m, 3H), 3,08 (s, 3H).
34		¹H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 8,02 (s, 2H), 7,87-

129 ·♦ ··

	Y 0	FjC o	7,83 1H) , Hz, 4,54 2H) ,	(m, 2H) , 7,64 7,50 (d, J = 1H), 4,84 (s, (t, J = 7,4 4,20-3,90 (m,	(s, 8,2 1H) , Hz, 5H) .
	ZTN 0
35				ⁱH	NMR (DMSO-d⁶,
	π	YS	0 ν,Α	200MHz): δ 7,57	(s,
	Q Λ Y Č>	“1	^J M^NHž	4H) , 4,44	4,63-4,61 (m, (t, J = 7,2	1H) , Hz,
				2H) ,	4,08-3,82 (m,	4H) ,
				2,86	-2,82 (m, 2H).
36				^XH NMR (CDC1₃, 200MHz) :
	0	F	X °	δ 7,	6-7,4 (dd,	1H) ,
	MiHC JH	( \|™n p	7,1	(dd, 1H), 6,6	(t,
				1H) ,	4,9 (s, 2H),	4,6
				(m,	1H), 4,1-3,7	(m,
				4H) ,	3,2-2,8 (m, 4H) .
37				^bH NMR (CDCI3, 200MHz) :
			0 zn A	δ 7	,62-7,40 (m,	3H) ,
		C y* Y 0	“Oír '—^z i™. <^NH₂	7,3	(s, 5H), 4,7	(m,
		1H) ,	4,5 (s, 2H),	4,1
				(t,	1H), 3,9-3,8	(m,
				4H) ,	3,4 (t, 2H).

D. Obecný způsob přeměny

130

Roztok aminu v methylformiátu byl zahříván na teplotu 80 °C přes noc. Těkavé látky byly odstraněn za nízkého tlaku a získané residuum bylo ponecháno procházet kolonou pro získání formiátu ve velmi čisté formě.

Příklady 38 a 39 byly připraveny podle obecného způsobu D

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
38	R 0 /“1 /=¾ Á ? H íf V-/ ^{0 v} Y ů	⁴H NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 8,28 (s, 1H), 7,66-7,49 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,15 (bs, 1H), 4,82 (m, 1H) , 4,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,48-4,02 (m, 3H) .

131

• ·

E. Obecný způsob přeměny

ve kterém 'Ox' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, a je substituovaný skupinou =0 nebo =S, přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou; 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh a (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, halogen (Ci-C₆) alkyl, aryloxy, aryloxykarbonyl nebo (Ci-C₆)alkoxykarbonyl.

R^4a představuje (C₂-C₆) alkenyl, (C₂-Cg) alkenyloxy,

Do roztoku aminu (1 ekv.) v bezvodém dichlormethanu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou byl po kapkách přidán

132 • · · · · · ··· · ·· · · ··

Et₃N (2,5 ekv.) následovaný odpovídajícím chloridem (1,2 ekv.) . Po míchání za teploty okolí po dobu 1 do 6 hodin (kontrola pomocí TLC) byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promývána dvakrát vodou následovanou solným roztokem. Organický extrakt byl sušen, odpařen a byl ponechán procházet kolonou pro získání acylovaného produktu.

Příklady 40-70 byly připraveny podle obecného způsobu E

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
40				^]'H NMR (CDC1₃, 200MHz) :
	R, 0	0 I		δ 7,62 (dd, J =	2,60
	«—H G	ij z	Hz a 13,4 Hz,	1H) ,
		Ύ	7,52 (d, J = 8,60	Hz,
			O	1H), 7,13-7,17	(m,
				1H), 5,96-5,99	(m,
				1H), 4,82-4,76	(m,
				1H), 4,52 (t, J =	7,40
				Hz, 2H), 4,01=4,09	(m,
				3H), 3,62-3,81	(m,
				3H), 2,02 (s, 3H).
41				NMR (CDC1₃, 200MHz) :
	ΓΛ Vxx W o	0 A Ή 0 , Mj	1	δ 7,66-7,49 (m, 7,16 (d, J = 8,8 1H), 6,03 (bs,	2H) , Hz, 1H) ,
			v	4,82-4,78 (m,	1H) ,
				4,52 (t, J	7,8
				Hz,.2H), 4,09-4,0	(m,

- 133

• · • · • · · ·

- 134

		Teplota tání: 187 °C
44	η A h S ^v“yW\ o	⁴H NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,68-7,52 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,96 (hump, 1H) , 4,81 (hump, 1H) , 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,11-3,67 (m, 6H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,60 (bs, 8H), 0,87 (s, 3H). Teplota tání: 131 °C
45	fi, o f! )^\ Λ VaAlt b _λ ' S ’γν 0	AI NMR (CDCl₃+DMSO-d A” 200MHz): δ 7,97 (bs, 1H), 7,6-7,40 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35-6,15 (m, 2H) , 5,63 (dd, J = 4,0 Hz a 8,3 Hz, 1H) , 4,79-4,86 (m, 1H) , 4,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,05 (t, J = 6, 8 Hz, 2H), 3,89-3,56 (m, 4H) . Teplota tání: 196 °C
46		^ΧΗ NMR (CDCl₃+DMSO-d⁶, 200MHz) : δ 9,38 (bs, 1H), 7,67-7,5 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz,

135

V · • · ··

136

		(s, 1H), 32,3 (s, 1H) , 2,0 (s, 3H).
50	0 , Γ“\ I ^m 1 / 0	³Η NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,99 (hump, 1H) , 7,173 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83 (hump, 1H), 4,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,15- 3,89 (m, 3H), 3,62- 3,55 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H) . Teplota tání: 220 °C
51	a 0 /”! F=\ i O	⁴H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,61 (dd, J = 2,6 Hz a 12,7 Hz, 1H) , 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 2,6 Hz a 8,8 Hz 1H) , 6,15 (t J = 2,6 Hz a 8,8 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 4,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97-3,88 (m, 2H) , 3,81-3,74 (m, 3H) , 3,69-3,61 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H).

• · · * · *

137

γΐ/ P H O F

Teplota tání: 171 °C ^LH NMR (CDC1₃, 200MHz) :

δ 7,	76 (dd, J = 2,	2 Hz
a 12,0 Hz, 1H) ,	7,53
(t,	J = 8,4 Hz,	1H) ,
7,37	-7,14 (m,	4H) ,
6,82	(t, J = 3,4	Hz,
1H) ,	6,03 (t, J =	5,4
Hz,	1H), 4,83-4,80	(m,
1H) ,	4,10 (t, J =	9, 0
Hz,	1H), 3,88-3,80	(m,
1H) ,	3,71-3,66	(m,
2H) ,	2,04 (s, 3H).

^LH NMR (CDCI3, 200MHz) :

(t, J

(dd,	J = 2,	6 Hz
: Hz,	1H) ,	7,53
= 8,	4 Hz,	1H) ,
,26	(m,	2H) ,
, 95	(m,	2H) ,
, 68	(m,	1H) ,
, 01	(m,	1H) ,
(bs,	1H) ,	4,10
= 8,	8 Hz,	1H) ,
, 66	(m,	3H) ,

2,41 (s, 3H), 2,04 (s,

3H) .

Teplota tání: 213 °C ^XH NMR (CDCI3, 200MHz) :

δ 7,80-6,94 (m, 4H),

4 ·· 49·4

- 138

9

9 • 9 • 4 • · 9

139 • 4 44

Η NMR (CDC1₃, 200MHz) :

δ 7,	91 (s, 1H),	7,78
(d,	J = 8,2 Hz,	1H) ,
6,26	(bs, 1H),	4,80
(bs,	1H), 4,52 (t	, J =
7,2	Hz, 2H) , 4,06 (t,
J =	9, 4 Hz, 1H) ,	3, 95-
3,67	(m, 5H) ,	2,47-
2,05	(m, 4H) ,	1,83-
1,54	(m, 6H) ,	0,83-
0,78	(m, 3H) .
Teplota	tání:
hygroskopický

d ,'n· ^LH NMR (CDCI3, 200MHz)

δ 7,92 (s, 1H),	7,85
(d,	J = 8,2 Hz,	1H) ,
7,45	(d, J = 8,8	Hz,
1H) ,	6,40-6,07	(m,
3H) ,	5,75 (d, J =	10,4
Hz,	1H), 4,89 (hump,
1H) ,	4,56 (t, J =	7,8
Hz,	2H), 4,13 (t,	J =
9,2	Hz, 1H), 3,98-	3,78
(m,	5H) .
Teplota tání: 191	°C
X NMR (CDC1₃, 200MHz) :
δ 7	,65-7,41 (m,	2H) ,
7,23	(d, J = 7,2	Hz,
1H) ,	6, 12 (bs,	1H) ,

• · ····

140

n o. >

4,80 (bs,	1H) ,	4,52
(t, J = 7,8	Hz,	2H) ,
4,47-4,00	(m,	3H) ,
3, 81-3,59	(m,	3H) ,
2,05 (s, 3H)
Teplota tání	: 120	°C

H NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,27 (d, J = 9,8 Hz,

2H) ,	6,01 (hump,	1H) ,
4,80	(hump, 1H) ,	4,57
(t,	J = 7,8 Hz,	2H) ,
4,06·	-3,67 (m,	6H) ,
2,03	(s, 3H).

Teplota tání: 219 °C

NÍNMR (CDCl₃+DMSO-d⁶,

200MHz):

7,32-7,26

(m,	2H), 7,09	(hump,
1H) ,	4,81 (hump,	1H) ,
4,58	(t, J = 7,	4 Hz,
2H) ,	4,05-3,62	(m,
6H) ,	2,25-2,18	(m,
2H) ,	1,11 (t, J	= 7,8
Hz,	3H) .
Teplota tání: 224	°C

NiNMR (CDCl₃+DMSO-d⁶,

200MHz): δ 7,64 (s,

2H), 7,55 (s, 2H),

7,09-7,25 (m, 1H),

4,70-4,85 (m, 1H),

- 141

4,46	(t, 2H), 4,13-
3,81	(m, 4H), 3,57
(bs,	2H) , 1,96 (s,
3H) .
Teplota tání: 231 °C

NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,70 (d, J = 8,8 Hz,

2H), 7,54 (d, J = 8,8

Hz, 2H) , 7,24-6, 99 (m,

4H), 6,19	(bs,	1H) ,
4,80 (m, 1H)	, 4,09	(t,
J = 8,8 Hz.	1H) ,	3,85
(t, J = 7,0	Hz,	1H) ,
3,69-3,63	(m,	2H) ,
2,02 (s, 3H)
Teplota tání	229	°C
^XH NMR (CDCI3	, 200MHz):
δ 7,10 (d,	1H) ,	6, 6
(t, 1H), 6,0	(m,	1H) ,
4,90 (s, 2H)	, 4,9	(m,
1H), 4,0 (s,	3H) ,	3,80
(m, 3H) , 3,0	(s,	3H) ,
2,0 (s, 3H).
Teplota tání.	230	°C
²Η NMR (CDCI3	, 200MHz):
δ 7,26-7,46	(m,	6H) ,
7,01 (d, 1H)	6, 63	(t,
1H) , 6,05	(s,	1H) ,
4,71-4,89	(m,	2H) ,

142

4,77	(s,	1H), 4,60	(s
2H) ,	3,	94-4,04	(m
3H) ,	3,	61-3,76	(m
3H) ,	2,01	(s, 3H).

τ

Η NMR (CDC1₃,

200MHz):

5 7,50	(m, 2H),	7,10
(d,	J =	= 8,4 Hz,	1H) ,
6,18	(t	, 1H), 4,7	(m,
1H) ,	4,	0 (t, J =	9,4
Hz,	1H)	, 3,6 (m,	7H) ,
2,9	(s,	3H) , 2,0	(s,
3H) .
Teplota	tání: 182	°C

NMR (CDCI3, 200MHz) : 52,0 (s, 3H), 2,8 (s,

3H), 4,0 (t,	1H), 3,4-
3,8 (m, 5H) ,	4,8 (m,
1H) , 6,2 (m,	1H), 7,6
(m, 4H).
Teplota tání:	217 °C

⁴Η NMR (CDCI3, 200MHz) :

5 7,	6-7,3	(m,	9H), 6,2
(bt,	1H) ,	4,	8-4,7 (m,
1H) ,	4,5	(s,	2H), 4,06
(t,	J =	9,3	Hz, 1H) ,
3,90	-3,3	(m,	6H), 2,0

(s, 3H).

Teplota tání: ¹H NMR (CDC1₃,

204 °C 200MHz):

143

• · · · 44 4· · ·

4 4 4 ···· · 4 ·

4·· ··· ·«

F. Obecný způsob přeměny

• ·

144 « · · » · · • · · ··· ·· ve kterém Όχ' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru, a je substituovaný skupinou = (0) nebo =S, přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou; 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh a R^4b představuje (Ci-C₆) alkyl, atom halogenu (Ci-C₆) alkyl, -C(=0)(C_x-C6) alkoxy, -C (=0)-aryloxy, -C (=S) - (Ci-C₆) alkyl nebo -C(=S)-aryl.

Roztok amidu (1 ekv.) a Lawessonova činidla (0,6 ekv.) v bezvodém dioxanu byl· zahříván na teplotu od 55 do 90 °C během 3 až 10 hodin (kontrola pomocí TLC) . Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla zředěna ethylacetátem. Vzniklá směs byla promývána vodou (čtyřikrát) následovanou solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání odpovídajícího thioacetátu.

Příklady 71-80 byly připraveny podle obecného způsobu F

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
71	Ř O 0 Αγ 8	⁴H NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,94 (bs, 1H), 7,66- 7,52 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,20- 4,85 (m, 1H), 4,54 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,25-

145

• ·· ·· · · • « · • · · ··· »« « · ·· ··«« ·· ·· · · · • 4 · · · • · · ♦ · · ··» ··· «· ·>

3,82 (m, 6H) , 2,61 (s,

3H) .

Teplota tání: 171 °C

Ήί NMR (CDCl₃+DMSO-d⁶,

200MHz):	δ 10,51	(s,
1H) ,	7,	64-7,47	(m,
2H) ,	7,16	(d, J =	8,8
Hz,	1H) ,	5,01	(bs,
1H) ,	4,53	(t, J =	7,2
Hz,	2H) ,	4,29-3,89	(m,
4H) ,	3, 63	(q, J =	10,2

Hz, 2H).

Teplota tání: 165 °C

NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,90 (bs, 1H) , 7,61 (dd, J = 2,4 Hz a 12,8

Hz, 1H),	7,50
8,2 Hz, 1H),
J = 2,4	Hz
1H), 7,19	(dd,
Hz a 12,8	Hz,
(m, 1H),	4,25-
8H), 3,24	(s,
(s, 3H).

a 12,5,

J = 2,4 Hz, 1H), 5,0

Teplota tání: 111 °C ^TH NMR (CDCI3, 200MHz) :

δ 7,87-7,74 (m, 2H),

7,57 (t, J = 8,2 Hz,

1H), 7,39-7,18 (m, • · · · · ·

- 146

	FA		o	4H), 6,87-6,85	(m,
	w/		H	1H), 5,08-5,05	(m,
	li “ 0 p	—« -p „ i r W \Ax	1H), 4,37-4,27	(m,
			s	1H), 4,23-4,06	(m,
				2H) , 3,94 (t, J	= 6,8
				Hz, 1H), 2,62 (s,	3H) .
				Teplota tání: 137	°C
75				⁴Η NMR (CDC1₃, 200MHz) :
	Fa^		o li	δ 8,1 (s, 1H), 7,	9 (s,
	/ I		A
	°γ^Ν A_	F	“W x> „ i / H Μ. N,/	1H), 7,8 (d, J	= 8,7
	6		s	Hz, 1H), 7,4 (d,	J =
			8,79, 1H), 5,0	(s,
				1H) , 4,6 (t, 2H)	, 4,0
				(m, 6H), 2,6 (s,	3H) .
				Teplota tání: 154	°C
76				^ΧΗ NMR (CDCl₃+DMSO-d⁶,
	f f~\ tes		o I	200MHz): δ 10,37	(bs,
	αλΛ		*F H	1H) , 7,50 (d, J =	= 10,8
	¥ Το · p			Hz, 2H) , 4,98	(bs,
			S	1H), 4,55 (t, J	= 7,8
				Hz, 2H), 4,23-3,78 (m,
				6H), 2,50 (s, 3H)	•
				Teplota tání: 108	°C
77				^ΧΗ NMR (CDCI3, 200MHz) :
	s: Rl m F*		0	δ 7,86 (bt, 1H) ,	7,28
	Q N—á Y te 0 F		N 0 _u Μ B _A ^v^NyA	(d, J = 9,6 Hz, 5,02-4,99 (m,	2H) , 1H) ,
			i	4,58 (t, J = 7,	4 Hz,
				2H), 4,24-3,80	(m,

147 ··· ·· ··· ··· ·· 40

		6H), 2,71 (q, J = Hz, 2H) , 1,29 (t, 7,8 Hz, 3H). Teplota tání: 168 ^c	7,4 J = C
78			^ΤΗ NMR (CDC1₃, 200MHz) :
	/“k /	-η 1 '	δ 7,86 (hump,	1H) ,
	€t Y	uHj 1	7,25 (d, J = 9,6	Hz,
	' o	Ny nx I	2H), 5,02-4,99	(m,
			1H) , 4,58 (t, J =	7,4
			Hz, 2H), 4,24-3,80	(m,
			6H) , 2,71 (q, J =	7,4
			Hz, 2H) , 1,29 (t,	J =
			7,8 Hz, 3H).
			Teplota tání: 195 ⁰	C
79			‘Ή NMR (CDCI3, 200MHz) :
	π	M	δ 8,4 (1H), 7,5	(m,
	A” Y 0	< l-N 0 „ 1	2H) , 7,0 (d, J = Hz, 2H) , 4,9 (m,	8,8 1H) ,
		8	3,9 (m, 6H), 3,5 (t, J
			= 8,8 Hz, 2H), 2,9	(s,
			3H), 2,5 (s, 3H).
			Teplota tání: 168 ⁰	C
80			^J'H NMR (CDCI3, 200MHz) :
	. * o jT”% ΓΊ X OXKXte? j)	δ 7,6 (m, 4H), 7,4 2H), 7,2 (d, J =	(m, 8,8
	v	’ 1 8	Hz, 1H) , 7,0 (t,	1H) ,
			5,0 (m, 1H), 4,0	(m,
			8H), 2,6 (s, 3H).
			Teplota tání: 165 ⁰	C

• · · ·

- 148

G. Obecný způsob přeměny

ve kterém 'Ox' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S, heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou a 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh.

Do roztoku aminu (1 ekv.), ΕίβΝ (2,2 ekv.) v bezvodém dichlormethanu byl pod argonovou atmosférou přidán za teploty 0 °C methylchlorformiát (1,2 ekv.). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc a zpracována zředěním dichlormethanem následovaným promýváním vodou a solným roztokem. Residuum získané po odpaření organické vrstvy bylo ponecháno procházet kolonou pro získání karbamátu.

Příklady 81-85 byly připraveny podle obecného způsobu G

149

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
81	0 ,f~\ JI 1 C—/ tj M QHg o γ 0	^XH NMR (CDC1₃, 200MHz) : δ 7,68-7,49 (m, 2H) , 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,16 (bs, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,09-4,0 (m, 3H) , 3,84-3,55 (m, 6H) . Teplota tání: 153 °C
82	<Π^νΛο VH /-« p _Hf C—/ S	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,9 (m, 2H) , 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,5' (t, 1H), 4,0 (m, 9H). Teplota tání: 148 °C
83	R 0 ««íeWffi!» * íiT.-.-.m·.-.·?.-- 11 JTSA JÍ ⁰γΜοΗ f H ' f >— U-i M SMe 0 F ~ Y 0	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,16 (bs, 1H) , 4, 84-4,80 (m, 1H) , 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07-3,60 (m, 9H). Teplota tání: 157 °C
84	0 íl-AtA ^QSZ^M~4 P H I μ «rte 0 V y 0	¹H NMR (CDCl₃+DMSO-d⁶, 200MHz) : δ 7,57 (s, 4H) , 6,98 (bs, 1H), 4,96-4,76 (m, 1H), 4,51 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,47 (m, 3H) , 3,91-3,84 (m, 1H) , 3,65 (s, 1H) , 3,51 (bs,

• · · ·

- 150 ···· * · ·· · • · · · · · ··«· · <··· • · · · · · • · · on ··· · · ·

		3H) . Teplota	tání:	195 °C
85		⁴Η NMR (	CDC1₃,	200MHz	) : δ
		3,0	(s,	3H) ,	3,8	(m,
	1	6H) , (s,	4, 2H)	8 (m, , 5,1	1H) , (m,	4,9 1H) ,
	O	6, 6	(t,	1H) .
		Teplota	tání:	226 °C

H. Obecný způsob přeměny

« O

11¾

ve kterém 'Ox' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S, přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou; 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh a R^4c představuje (Ci-C₆) alkylovou skupinu.

Do ledově studené směsi aminu (1 ekv.), Et₃N (2 ekv.) a vody (několik kapek) v EtOH byl pod argonovou atmosférou • ·

151 přidán CS₂ (1 ekv.) . Po míchání přes noc za teploty okolí byl přidán methyl jodid (Mel) (1,1 ekv.) v EtOH a míchání pokračovalo po dobu 12 hodin. Těkavé látky byly odstraněny a residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu. Organická směs byla promývána nasyceným NaHC03, vodou, solným roztokem a sušena. Získané residuum bylo ponecháno procházet kolonou pro získání produktu.

Příklady 86 a 87 byly připraveny podle obecného způsobu H

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
86	0 rx - A v HZtí? h o V y x 8	X NMR (CDCl₃+DMSO-d⁶, 200MHz): δ 9,98 (bt, 1H), 7,55 (s, 4H), 5,05- 5,02 (m, 1H), 4,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,12-3,87 (m, 6H), 2,60 (s, 3H). Teplota tání: 161 °C
87	ζ 0 η M A I /—' > A Ó p V γ N S	X NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 7,26 (s, 1H), 6.15 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,56-4,49 (m, 3H) , 4,27-3,83 (m, 5H), 3,26- 3.15 (m, 1H) , 2,54 (s, 3H) . Teplota tání: 147 °C

I. Obecný způsob přeměny

- 152

Krok i:

Thiofosgen (1,2 ekv.) byl přidán po kapkách do roztoku aminu (1 ekv.), Et₃N (2,4 ekv.) v bezvodém dichlormethan za teploty ledové lázně pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí v průběhu 3 hodin a potom byly těkavé látky odstraněny. Získané residuum bylo přímo vloženo do kolony silikagelu pro získání produktu.

Step (ii):

• ·

153

ve kterém Όχ' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S, přičemž heterocyklus může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou; 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh a R^4d představuje (Ci-C₆) alkyl, cyklo (C₃-C₆) alkyl, - (C=0) - (Ci-C₆) alkyl substituovaný atomem fluoru; aryl, halogen(Ci-C₆)alkyl, hydroxy (Ci-C₆) alkyl, (Ci~C₆) alkoxy (Ci-C₆) alkyl nebo (C₂-C₆) alkenyl.

Roztok isothiokyanátu v odpovídajícím alkoholu byl zahříván na teplotu od 8 0 do 100 °C za monitorování pomocí TLC. Po úplném spotřebování výchozího materiálu byla reakční směs ponechána ochladit se na teplotu okolí. Vytvořené krystaly byly separovány, promývány etherem a sušeny ve vakuu pro získání čistého produktu.

Příklady 88-129 byly připraveny podle obecného způsobu I

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
88		Ό NMR (CDC1₃,

• · ·

- 154

200MHz): δ Ί, 67-7,56

(m, 2H) , 7,16 (d, J =
2,0	Hz, 1H), 6,72	(bs,
1H) ,	4,94 (bs,	1H) ,
4,52	(t, J = 7,8	Hz,
2H) ,	4,12-3,83	(m,

9Η) .

Teplota tání: 137 °C

H

NMR (CDC1₃,

200MHz): δ 7,66-7,50
(m, 2H) , 7,15 (d,	J =
7,4 Hz, 1H),	6, 66
(hump, 1H) , 4,94	(bs,
1H), 4,56-4,43	(m,
4H), 4,12-3,84	(m) ,
4,56-4,43 (m,	4H) ,
4,12-3,84 (m,	6H) ,
1,32 (t, J = 6,8	Hz,
3H) .

Teplota ^bH NMR tání: 208 °C (CDČl₃+DMSO-d⁶,

200	MHz): δ 8,45	(bs,
1H)	, 7,65-7,46	(m,
2H)	, 7,17 (d, J =	8,8
Hz,	1H), 4,81	(bs,
1H)	, 4,53 (t, J =	7,4
Hz,	2H), 4,09-3,99	(m,
3H)	, 3,84-3,55	(m,
3H)	, 3,13 (q, J =	10,4

- 155 • · * ·· ···· • · · • 4 4

9 · • · · 4

9 99

• · · · · ·

- 156 • · ··

		1H), 4,54-4,44 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,13-3,72
(m, 8H), 3,24 1,32 (t, J = 3H) . Teplota tání:	(s, 3H), 7,0 Hz, 197 °C
94					^XH NMR	(CDC1₃,
		F.	g		200MHz): δ 7,62 (dd, J
	Me-ΝγΝ· 8	C/·	-O ti	_zOPr	= 2,4 Hz a 12,6 Hz, 1H) , 7,49 (t, J = 8,8
			a		Hz, 1H), 7,20	(dd, J =
					2,4 Hz a 12,6	Hz, 1H),
					6,65 (bs, 1H) , 4,94
					(m, 1H), 4,38	(t, J =
					8,8 Hz, 2H) , 4	,13-3,73
					(m, 8H), 3,24	(s, 3H),
					1,78-1, 63 (m	, 2H) ,
					0,99 (t, 3H).
					Teplota tání:	>200 °C
95					⁴H NMR	(CDCI3,
	Í“V ΙΛ*-φίί J4 Y s	i* “CjF	0 · A Μ^/ίγ 8	,0Mb	200MHz): δ 7,62 (dd, J = 2,4 Hz a 12,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J =
					2,4 Hz a 12,7	Hz, 1H),
					6,70 (bs, 1H), 4,94
					(m, 1H), 4,13-	3,72 (m,
					11H), 3,24 (s,	3H) .
					Teplota tání:	179 °C

·· ····

157 ·· ··

Me-N η

•V

OMe

^XH NMR (CDCI3,

200MHz): δ 7,62 (dd, J

= 2,	4 Hz a	12,7	Hz,
1H) ,	7,49 (t,	J =	8,8
Hz,	1H) ,	7,20	(dd,	J =
2,4H	z a	13,0	Hz,	1H) ,
6, 55	(bs	, 1H), 5	,58-
5,49	(1	tepte	t,	1H) ,
4,92	(m,	1H	) , 4	,13-
3,73	(m,	8H) ,	3,24	(s,
3H) ,	i,	39-1	, 25	(m,
6H) .
Tepl	ota t	ání:	183	°C
^jH	NN	IR	(CDCI3,
200M	Hz) :	δ	7,9	(m,
2H) ,	7,5	(d,	J =	8,79
Hz,	1H) ,	6,7	(s,	1H) ,
5,0	(s,	1H) ,	4,5	(t,
2H) ,	4,0	(m,	9H) .
Tepl	ota t	ání :	146	°C
^jH	NIV	R	(CDCI3,
200M	Hz) :	δ	7,8	(m,
2H) ,	7,4	(d,	J =	8,79
Hz,	1H) ,	6,7	(s,	1H) ,
5,0	(s,	1H) ,	4,5	(m,
4H) ,	4,0	(m,	6H) ,	1,3

(m, 3H).

Teplota tání: 157 °C ^LH

NMR (CDC1₃,

- 158 •9 9999 ·9

999· 99 99 9 9 9

999 9 9 999

9999 9 9999 9

999 9 9 9 9 · 9

999 99 999 999 99 99

	R Ο ............. i\|	200MHz): δ 7,29-7,24 (m, 2H), 6,73 (hump, 1H), 4,96 (hump, 1H), 4,5 8 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,08-3,83 (m, 9H) . Teplota tání: 182 °C
100	? M II V-/ VJ _N OMS ^{0 v} Y s	^XH NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 7,52 (s, 4H), 6,81 (bs, 1H), 4,91 (hump, 1H), 4,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,13-3,82 (m, 9H). Teplota tání: 153 °C
101	g ΓΥ A H G^: vy é	Fď NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,5 (s, 4H), 6,7 (s, 1H), 4,9 (s, 1H), 4,5 (m, 4H), 4,0 (m, 6H), 1,3 (t, J =6,8 Hz, 3H). Teplota tání: 168 °C
102	0 oFnFF-nA’ h y ^uFⁿy°'c\ 8	³H NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,54 (s, 4H), 6,7 (s, 1H), 4,9 (m, 1H) , 4,4 (m, 4H) , 4,0 (m, 6H), 1,7 (m, 2H), 0,95 (t, J = 4 Hz, 3H) . Teplota tání: 176 °C

- 159 • ® ♦··· ·· ♦ · · • · · · • · · · · • · ® · · ♦·♦ ·· ··

103	0 Π /=¾ JI A M-á >-N > „ 8	^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 7,52 (s, 4H), 7,26 (bs, 1H), 4,96-4,77 (m, 3H), 4,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15-3,80 (m, 6H). Teplota tání: 181 °C
104	0 CUM F _h Ϊ ΧγχΖ'ΟΗ S	^ΧΗ NMR (CDCI3, 200MHz): δ 9,2-8,9 (m, 1H), 7,5 (s, 4H), 5,0- 4,8 (m, 1H), 4,6-4,4 (m, 4H), 4,2-3,5 (m, 8H) . Teplota tání: 141 °C
105	0 jassí j\| 0-4 Op η Y UB δ λ O V γ X OMe e	^ΧΗ NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,54 (s, 4H), 6,81 (bt, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,67- 4,58 (m, 2H), 4,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13- 3,82 (m, 6H), 3,68- 3,63 (m, 2H), 3,38 (s, 3H) . Teplota tání: 149 °C
106		²H NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,55 (s, 4H), 7,26 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,93 (m, 1H),

4 • 4 444 ·

- 160

444

	π , ΟγΝΗ 0	0 i	5,29 (m, 2Η) , 4,9 (m, 3Η) , 4,5 (t, J = 7,4 Hz, 2Η) , 4,0 (m, 6Η). Teplota tání: 150 °C
107				^XH NMR (CDC1₃,
	/Á	0 « _Λ4_γΤ/°		200MHz): δ 7,54	(s,
	Ο Ν		4H), 6,57 (s, 1H)	, 5,5
	ϊ 0	Μ_ν«	^ιϊΎ	(m, 1H) , 4,92	(m,
				1H) , 4,5 (t, J	= 7,4
				Hz, 2H), 4,0 (m,	6H) ,
				1,31 (dd, J = 10	,2 Hz
				a 13,8 Hz, 6H).
				Teplota tání: 140	°C
108				^XH NMR (CDCI3,
				200MHz): δ 7,72	(d, J
	V 0	—II -4 jMCp _Η	= 9,2 Hz, 2H), (d, J = 9,2 Hz,	7,57 2H) ,
			S	7,31-7,01 (m,	4H) ,
				6,77 (bs, 1H),	4,97-
				4,96 (m, 1H),	4,19-
				3,91 (m, 7H).
				Teplota tání: 141	°C
109				^XH NMR (CDCI3,
	/%	0		200MHz) : δ 7,73	(d, J
		y=\_Λ		= 8,8 Hz, 2H),	7,56
		4 J—N 0 i»
	ΟγΜ~ 0	%-/ L. J Η \Α	/V	(d, J = 8,8 Hz,	2H) ,
			1 5	7,31-7,01 (m,	4H) ,
				6,70 (bs, 1H),	4,97
				(m, 1H), 4,55-4,44 (q,

• 4 ·· · 4

161

		J = 6,8 Hz, 2H) , 4,19- 3,92 (m, 4H) , 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . Teplota tání: 147 °C
110	> X ⁰ X ΟΜΘ v γ s	³Η NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 2,8 (s, 3H) , 4,8 (t, 1H) , 3,6 (m, 8H) , 6,8 (t, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,5 (dd, 1H) . Teplota tání: 218 °C
111	Λ A MeHrt M-4 JMM 0 « 1 v—/ 1	^ΧΗ NMR (CDCI3, 200MHz): δ 1,5 (s, 3H) , 2,9 (s, 3H) , 3,6 (t, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H) , 7,8 (d, 2H) . Teplota tání: 209 °C
112	yes Ϊ Ms-IšAn-C Λ-Ν'ρ _h e	²H NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 9,5 (br, 1H),7,4 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,6 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,2-3,4 (m, 9H) , 2,9 (s, 3H) .
113		²H NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,5 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,9

• 4 4·4 4

- 162

4 4

4 4 4

4 4

4 4 4

4 4 •44 44 4

4 4

4 4 4

44

	R 0 M«-N n-4 W 0 „ ¥ Y—/ 1-4 fl OM· o ^v Y s	(s, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,8 (m, 9H), 3,4 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 2,9 (s, 3H) . Teplota tání: 146 °C
114	0 J®“». ««» fj \ /Χ-χ v .N—č p _w Ks». γ V—OMe it s	^XH NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 7,6-7,2 (m, 9H) , 6,7 (bt, 1H) , 5,0-4,8 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,2-3,6 (m, 9H) , 3,4 (t, J = 8,8 Hz, 2H). Teplota tání: 170 °C
115	H v_z γ v»/ Μ 1 e ⁰ Y S	4 NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,6-7,2 (m, 9H) , 6,7 (bt, 1H) , 5,0-4,8 (m, 1H) , 4,6- 4,4 (m, 4H) , 4,2-3,6 (m, 6H), 3,7 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,3 (t, J =6,8 Hz, 3H). Teplota tání: 160 °C
116	R 0 ry yh. Λ _H \^Z γ V~/ 0 <Bfe .0. . χγ w	^ΤΗ NMR (CDCI3, 200MHz): δ 9,5 (m, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 3H) , 7,0 (m, 1H) , 4,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 7H) , 3,3 (s, 3H).

- 163 • · · • · ♦ · ·· ·«

		Teplota tání: 174 °C
117	V~N 0 y Y Μ^ΚγΟΒ 1	NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 9,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 4H) , 7,3 (m, 3H), 7,1 (t, 1H), 4,8 (m, 1H) , 4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,7- 4,1 (m, 5H) , 3,5 (m, 2H), 1,2 (t, 3H). Teplota tání: 195 °C
118	r 0 -Q- v4>6 a e	^JH NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,5 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 4,0 (11H). Teplota tání: 208 °C
119	n o /-¾ A Μ^ν^'ΟΎχ a Μ^γΟΘ 1	NMR (CDCI3, 200MHz): δ 7,6 (m, 4H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 4,9 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H) , 4,0 (m, 8H) , 1,3 (t, 3H) . Teplota tání: 215 °C
120	h 0 ./-χ Α?\Α» ^F“\ N-< /~N Q _M j ^✓γγ	^XH NMR (CDCI3, 200MHz) : δ 7,5 (m, 4H) , 7,0 (m, 3H) , 5,5 (m, 1H), 4,9 (m, 1H) , 4,0 (m, 8H) , 1,3 (t, 6H) . Teplota tání: 220 °C

164

• 4 ·· ····

4· ·· 4 · ·

4 · · ·

4 4 4 4 4 •4· ··· ·· ··

121 ^LH

NMR

122

123

200MHz): (m, 1H), 5,00-4,75 4,44-3,40 2,16 (s, (DMSO-d⁶, δ 9,60-9,40 7,57 (s, 4H), (m, 1H), (m, 12H) ,

6H) .

Teplota tání: 161 °C. ’ή ŇMr (CDC1₃,

200MHz): 67,40 (dd, J
= 17,6, 2,4 Hz,	1H) ,
7,24	(d, J = 9,7	Hz,
2H) ,	7,04 (d, J =	8,8
Hz,	1H), 6,89 (d,	J =
8,8	Hz, 2H), 6,78	(bt,
1H) ,	6,58-6,49	(m,
1H) ,	5,00-4,80	(m,
1H) ,	4,75 (s,	2H) ,
4,54	(s, 2H), 4	,20-
3,60	(m, 9H), 3,81	(s,
3H) .
Teplota tání: 158	°C

Áí ŇMŘ (DMSO-d⁶,

200MHz): δ 9,50-	9,35
(m,	1H), 7,60-6,60	(m,
8H) ,	5,50-5,30	(m,
1H) ,	4,95-4,70	(m,
1H) ,	4,74 (s,	2H) ,
4,55	(s, 2H), 4	,20-
3,25	(m, 6H), 1	,40-

·· 9999

- 165 • ·* ·· 9 · · • · · · 9 9 • · ·

999 99 · • 9 · · · • · · · • · · 9 9

9 9 9 9

999 99 99

J. Obecný způsob přeměny

O ve kterém 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh.

• · • · · ·

- 166

Hydrid sodný (360 mg, 7,5 mmolů) byl přidán do roztoku výchozího materiálu (300 mg, 0,75 mmolů) v bezvodém THF (30 ml) a vzniklá suspenze byla míchána za teploty okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (150 ml) a promývána vodou, solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání produktu ve formě bezbarvé pevné látky (150 mg, 54% výtěžek).

Příklad 125 byl připraven podle obecného způsobu J

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
125	Wkwil li / ?- / li p _h 8 '	³H NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 9,60-9,40 (m, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6, 90-6,80 (m, 1H) , 4,90-4,75 (m, 1H) , 4,73 (s, 2H), 4,20-3,40 (m, 9H) . Teplota tání: 223 °C

K. Obecný způsob přeměny • ·

167

ve kterém 'Ar' představuje substituovaný fenylový kruh a R^bpředstavuje (Ci-Cě)alkyl nebo aralkyl.

Do roztoku výchozího materiálu (1 ekv.) v bezvodém DMF byl přidán NaH (1,2 ekv.) za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou následovaný odpovídajícím alkylhalogenidem nebo aralkylhalogenidem (1,2 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 2-6 hodin za monitorování pomocí TLC. Po spotřebování výchozího materiálu byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promývána vodou, solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání produktu.

Příklad 126-129 byly připraveny podle obecného způsobu K

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
126	% v. i Γ! /²²% A	⁴H NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 9,60-9,40
	Μ·-Ν_ν«-4 0 _H v—» Y	(m, 1H) , 7,49 (dd, J
	= 15,6, 2,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6, 95-6, 80 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,95-4,70 (m, 1H),

• «

- 168 • · · »

• ·

- 169

L. Obecný způsob přeměny

ve kterém 'Ox' představuje pětičlennou heterocyklickou skupinu, obsahující dva heteroatomy zvolené ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík a síru a je substituován skupinou =0 nebo =S, heterocykl může také být kondenzován se substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinou; 'Ar' představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový kruh; R' představuje atom vodíku, (Οχ-Οβ) alkyl, (C2-C6)alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy(Cx-C₆)alkyl a R představuje atom vodíku nebo alkyl nebo skupiny R' a R spolu vytvářejí 5

- 170 ··· ·· ·· nebo 6 člennou cyklickou strukturu, obsahující jeden nebo dva heteroatomy.

Plynný čpavek (nebo vhodný amin) byl probubláván roztokem isothiokyanátu v THF za teploty -10 °C v průběhu 20 minut. Vzniklá směs byla míchána za teploty okolí po 1 hodinu a potom zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána vodou (dvakrát), solným roztokem a sušena. Residuum získané po odpaření rozpouštědla bylo ponecháno procházet kolonou silikagelu pro získání produktu.

Příklady 130-143 byly připraveny podle obecného způsobu L

Příkl.č.	Struktura	Analytická data
130	p ó γγγ	NMR (CDC1₃, 200MHz): δ 7,51 (s, 4H), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,17- 3,88 (m, 8H), 3,71- 3,69 (m, 3H), 1,93- 1,78 (m, 4H). Teplota tání: 159 °C
131	0 . r-n r—_k II Z- II v—/ Cm m Q II 8	²Η NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 7,63 (s, 1H), 7,57 (s, 4H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,44 (t, J = 7,4 H-7 9ΗΊ Δ Π-? V,

• · · ·

- 171 -

• ·

172 • e ·* ··*· • · · · · · · * · · · » • · « · · · • · · ··· · » »

173

·*

- 174 • · · ·

«9

- 175

	É	X	d⁶, 200MHz) : δ	8,07
	0		(bs, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,16	-7,40 (d, J
			= 7,8 Hz, 1H),	6, 65
			(bs, 1H), 4,85	(bs,
			1H), 4,48 (t,	J =
			8,0 Hz, 2H) ,	4,04-
			3, 96 (m, 6H) .
			Teplota tání:	178
			°C
141			⁴H NMR (CDC1₃+DMSO-
	R f“1 /=\	0 A	d⁶, 200MHz) : δ	7,68-
	ό	^_Ni f Η H	7,19 (m, 5H) , (hump, 1H),	4,92 4,53
		8	(t, J = 7,8	Hz,
			2H), 4,08-3,98	(m,
			6H), 3,10 (s, 3H).
			Teplota tání:	144
			°C
142			^ΧΗ NMR (CDCI3+DMSO-
	E		d⁶, 200MHz) : δ	8,10
	ο_ν^Μ·4 Jh Y 0 F	Λ /° M	(bs, 1H), 7,35 J = 8,4 Hz,	(d, 2H) ,
		8	6,58 (bs,	1H) ,
			4,91-4,89 (m,	1H) ,
			4,58 (t, J =	7,8
			Hz, 2H), 4,54	-3,87
			(m, 6H) .
			Teplota tání: 92 °C

176 143

NMR (CDC1₃,

200MHz): δ 7,26 (s,
2H) ,	6,39 (hump,
2H) ,	4,93 (hump,
1H) ,	4,60 (t, J =
7,4	Hz, 2H) , 4,21-
3,93	(m, 6H), 2,99
(d,	J = 4,8 Hz,

3H) .

Teplota tání: 113 °C

Příklad 144

Nl-((5S)-3-{4-[2-oxo-l, 3-oxazolan-3-yl]}-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl)-(N,N-dimethylamino)ethylthiokarbamát, hydrochlorid

Nl-((5S)-3-{4 -[2-oxo-l,3-oxazolan-3-yl]}-2-oxo-l,3oxazolan-5-ylmethyl)-(N,N-dimethylamino)ethylthiokarbamát (získaný v příkladu 121), byl vyjmut v methanolu (100 mg) a byl probubláván plynným HC1 po dobu 30 minut. Potom methanol byl odpařen z vzniklé směsi a směs byla dvakrát

4444

- 177 • 44

4 • ·

4 • · promývána etherem pro získání sloučenina z názvu (Výtěžek: 100%) .

Teplota tání: 100 °C (hygroskopický).

X NMR (DMSO-d⁶, 200MHz): δ 10,60 (bs, 1H) , 9,85-9,65 (m,

1H), 7,58 (s, 4H), 5,00-4,65 (m, 3H) , 4,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,25-3,40 (m, 8H), 2,81 (s, 3H), 2,79 (s, 3H) .

Data in vitro:

Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byly určeny technikou mikroředění postupem podle pokynů popsaných v pátém vydání Approved Standards, NCCLS document M7-A5, sv. 20 - č. 2, 2000 Villinova, PA.

Počáteční zásobní roztok testované sloučeniny byl připraven v DMSO. Následná dvojnásobná ředění byla prováděna ve sterilním Mueller Hinton Broth, (Difco) (MHB).

Zmrazené zásobní kultury byly naočkovány do 50 ml sterilního MHB v 250 ml Erlyn Meyer baňkách.

Složení MHB je následující:

Prášek hovězího extraktu - 2,0 g/litr

Kyselý natrávený kasein - 17,5 g/ litr

Rozpustný škrob - 1,5 g/litr

Konečné pH 7,3 ± 0,1

Baňky byly inkubovány po dobu 4 do 5 hodin za teploty 35 °C v rotační třepačce s 150 otáčkami za minutu. Inokulum bylo připraveno zředěním kultury v sterilním MHB pro získání

- 178 ·· ····

zakalení 0,5 McFarlandova standardu. To odpovídá 1-2 x 10⁶CFU/ml. Zásobní kultura byla dále zředěna v sterilním vývaru pro získání 1-2 X 10⁶ CFU/ml. 50 μΐ výše uvedeného zředěného inokula bylo vloženo do od 1-10 jamek. Destičky byly inkubovány přes noc za teploty 37 °C.

MIC byla odečítána jako nejnižší koncentrace sloučeniny, která úplně inhibovala růst organismu microředěných jamkách, jak bylo určeno prostým okem.

Organismus	Kultura č.	DRCC č.
Staphylococcus aureus	ATCC 33591	019
Staphylococcus aureus	ATCC 49951	213
Staphylococcus aureus	ATCC 29213	035
Enterococcus faecalis	ATCC 29212	034
Enterococcus faecalis	NCTC 12201	153
Enterococcus faecium	NCTC 12202	154
Escherichia coli	ATCC 25922	018

ATCC: American Type Culture Collection, USA

NCTC: National Collections of Type Cultures, Colindale, UK DRCC: Dr. Reddy's Culture Collection, Hyderabad, India.

Data in vitro antibakteriálního účinku jsou ukázána v tabulce 1.

Tabulka 1:

·· 44··

- 179

In vitro účinek sloučenin proti Gram positivním a Gram negativním bakteriím ♦ · 4

4 44 · 4 • 4 4 4

4 4

44 444 • 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 •44 44 44

Pří kl . č.	Antimicrobiální účinak (MIC) μμ/ιηΐ
Staphylococcus aureus	Enterococcus sp	E. coli
019 MRSA	213 Smith S	035 S	034 S	153 R	154 R	18 S
40	CO o	4,0	O co	16,0 -	8,0	8,0	32,0
62	2,0	1,0	4,0	-	8,0	8,0	32,0
76	2,0	2,0	4,0	4,0	4,0	4,0	>32,0
79	2,0	2,0	4,0	4,0	8,0	8,0	32,0
88	1,0	1,0	2,0	2,0	2,0	2,0	>32,0
89	4,0	4,0	4,0	8,0	8,0	8,0	>32,0
99	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	>32,0
100	0,5	0,5	0,5	1,0	1,0	1,0	32,0
107	2,0	4,0	4,0	8,0	4,0	4,0	32,0
110	0,5	0,5	0,5	1,0	1,0	1,0	32,0
113	2,0	4,0	4,0	4,0	4,0	O co	32,0
124	0,25	0,25 I	0,5	0,5	0,25	0,5
125	0,25	0,25	0,5	0,5	0,25	0,5	-
127	0,5	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	-

Zastupuj e:

Dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

180 • ·· ·«

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I) γ

<I) ve kterém

R¹ představuje atom halogenu, skupiny azido, isothiokyanát, thioalkohol, OR⁴, NHR⁴ nebo N(R⁴)2, kde R⁴ představuje atom vodíku, nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího acyl, thioacyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (C₃-C₆) cykloalkoxythiokarbonyl, (0₂-0β) alkenyloxykarbonyl, (C₂-C₆) alkenylkarbonyl, aryloxykarbonyl, (Ci-C₆)alkoxythiokarbonyl, (0₂-0β) alkenyloxythiokarbonyl, aryloxythiokarbonyl, -C(=O)C(=0)-alkyl, -C(=0)-C(=0)-aryl, -C(=0)-C(=0)-alkoxy, -C(=0)-C(=0)-aryloxy, -(C=S)-S-alkyl, -(C=S)-NH₂, -(C=S)NH-alkyl, -C(=S)-N-(alkyl)₂, -C (=S)-NH-alkenyl, (C=S)(C=0)-alkoxy, -(C=S)-(C=0)-aryloxy, -C(=S)-O-(C=0)-alkyl, C(=S)-C(=S)-alkyl, -C(=S)-C(=S)-aryl, thiomorfolinylthiokarbonyl nebo pyrrolidinylthiokarbonyl;

- 181

99 99

9 9

9 9

9 ·

999 999 ··

R a R jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny (Οχ-Cg) alkyl, halogen (Ci~C₆) alkyl, kyano, nitro, SR^a, NR^a, R^a představuje skupinu

0R^a, kde nesubstituovanou halogen (Οχ-Cg) alkyl;

substituovanou (Ci-C₆) alkyl, nebo nebo

Z představuje S, O, =CH nebo NR^b, kde R^b představuje atom vodíku, nebo (Οχ-Cg) alkyl, substituovaný (C₂-C₆) alkenyl, (Οχ-Cg) alkoxy, aryl, aralkyl, aryloxy, (Cx-C₆) alkylkarbonyl, arylkarbonyl, (Cx~Cg) alkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl;

nebo nesubstituovaný (Οχ-Cg) cykloalkyl,

Y¹ představuje skupinu =0 nebo =S a Y² a Y³ nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny kyano, nitro, formyl, hydroxy, amino, skupinu =0, =S, nebo substituované nebo nesubstituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího (Cx~C₆) alkyl, hydroxy (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, karboxy (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkylsulf onyl, (Οχ-Cg) alkylkarbonylamino (Οχ-Cg) alkyl, arylkarbonylamino (Οχ-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkylkarbonyloxy (Οχ-Cg) alkyl, amino (Οχ-Cg) alkyl, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, arylamino, (Οχ-Cg) alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl nebo heterocykloalkyl;

o O

Y a Y , pokud se nacházejí na sousedních atomech uhlíku, spolu také vytvářejí substituovanou nebo nesubstituovanou 5

- 182 • 9

9 9 nebo 6 člennou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou strukturu, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy;

její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoisomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné sole nebo její farmaceuticky přijatelné solváty.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty na R⁴jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, kyano, nitro, alkoxy, aryl, hydroxyaryl, pyridyl, hydroxyalkyl, alkoxyaryl nebo karboxyl a její deriváty.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty na R^bjsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, atom halogenu, pyrrolidinylthiokarbonyl, nitro, amino, alkoxy, karboxy nebo kyano.
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty na Y² a Y³ jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, nitro, kyano, amino, terč.-butyldimethylsilyloxy (TBSO), atom halogenu, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, (C₃-C_e) cykloalkyl, aryl, benzyloxy, acyl, karboxyl nebo acyloxy.
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které cyklická struktura vytvářená Y² a Y³ je zvolena ze souboru, zahrnujícího substituovaný nebo nesubstituovaný benzen, pyridin, pyrrolidin, furan, thiofen, morfolin, piperazin nebo pyrrol.