HRP20030522A2 - Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparatoin and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparatoin and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number
HRP20030522A2
HRP20030522A2 HR20030522A HRP20030522A HRP20030522A2 HR P20030522 A2 HRP20030522 A2 HR P20030522A2 HR 20030522 A HR20030522 A HR 20030522A HR P20030522 A HRP20030522 A HR P20030522A HR P20030522 A2 HRP20030522 A2 HR P20030522A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
alkyl
oxazolan
oxo
salts
Prior art date
Application number
HR20030522A
Other languages
English (en)
Inventor
Das Jagattaran
Natesan Selvakumar
Iqbal Javed
Kumar Magadi Sitaram
Venkata Srinivasa Rao Mamidi Naga
Ramanujam Rajagopalan
Sundarababu Baskaran
Bhushan Lohray Braj
Original Assignee
Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Laboratories Ltd. filed Critical Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Publication of HRP20030522A2 publication Critical patent/HRP20030522A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove oksazolidinonske spojeve, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. Određenije, predmetni izum odnosi se na nove oksazolidinon općenite formule (I).
[image]
njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za preparaciju gore navedenih novih spojeva, njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih formi, njihovih stereoizomera, njihovih polimorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže.
Predmetni izum također odnosi se na nove intermedijere, postupke za njihovu preparaciju i njihovu primjenu u preparaciji spojeva formule (I).
Oksazolidinoni su korisni kao antibakterijski spojevi (J. Med. Chem., 1996,39,673), antihistaminici i antialergijska sredstva (EP 291,244), antikonvulzijska sredstva (DE 3,915,184), za liječenje kognitivnih poremećaj a, kao antipsihotići, kao sredstva protiv agregacije pločica, antidepresivi, sedativi, hipnotici, inhibitori monoamin oksidaze (W097/13768) i kao kiralna pomoćna sredstva (Aldrichimica Acta, 1982,15 23) u asimetričnoj sintezi.
Pozadina izuma
Od otkrića penicilina farmaceutske kompanije su proizvele više od stotinu antibakterijskih sredstava za borbu protiv niza različitih bakterijskih infekcija. U proteklih nekoliko godina, uslijed krive primjene ovih antibiotika, došlo je do brze pojave bakterijske otpornosti na nekoliko ovih antibiotika. Otpornost na mnoge lijekove među ovim bakterijskim patogenima može također biti uzrokovana mutacijama koje dovode do više virulentne kliničke izolacije, najviše uznemirujuća pojava je bila pojava otpornosti na vankomicin, antibiotik koji se općenito smatra kao zadnji izlaz za ozbiljne gram-pozitivne infekcije. Ova sve raširenija otpornost na više lijekova u novije je vrijeme ponovno potaknula interes za traženjem nove strukturne klase antibiotika koji inhibiraju ili ubijaju ove bakterije mogućim novim mehanizmima.
Problem većih dimenzija je povećana učestalost virulentnijeg soja Staphylococcus aureas (MRSA) otpornog na meticilin nađenog među kliničkim izolatima širom svijeta. Kao i s organizmima otpornim na vankomicin, mnogi sojevi MRSA su rezistentni na većinu poznatih antibiotika, ali MRSA sojevi su ostali osjetljivi na vankomicin. Međutim, u vidu učestalih izvještaja o kliničkim izolatima rezistentnim na vankomicin i rastućeg problema bakterijske rezistencije, postoji hitna potreba za novim molekulskim jedinkama efikasnim u borbi protiv novonastajućih i postojećih problematičnih grampozitivnih organizama.
Nedavno je otkriveno nekoliko oksazolidinona koji inhibiraju sintezu proteina vezanjem na 50S-ribosomsku podjedinicu što je blizu mjesta na koje se vežu kloramfenikol i linkomicin, ali se njihovi načini djelovanja mehanistički razlikuju od ova dva antibiotika.
Nova klasa oksazolidinona predmetnog izuma j e korisna za djelovanje na niz rezistentnih i osjetljivih grampozitivnih sojeva in vitro kao i in vivo. Neki od do sada poznatih spojeva opisanih u prethodnim radovima naznačeni su dolje:
(i) Patentna prijava International Patent Application WO 93/23384 iznosi spojeve formule (IIa)
[image]
gdje Y predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil ili aril, OH, O(C1-C6)alkil, O-vinil, O-fenil, O-C(=O)(C1-C6)alkil, -O-C(-O)-fenil (fenil može biti supstituran jednim do tri atoma F, Cl, skupinom OCH3, OH, NH2 ili (C1-C4)alkil) ili O-C(=O)-O-CH3, S-(C1-C6)alkil, SO2-(C1-C6)alkil, -SO2-N(R3)2, (gdje R3 je neovisno atom vodika, (Cl-C4)alkil ili fenil koji može biti supstituran s jednim do tri atoma F, Cl, skupinom OCH3, OH, NH2 ili (C1-C4)alkil); -C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-O-(C1-C8)alkil, -C(=O)-N(R3)2, -C(=O)-CH(R4)N(R3)2, -C(=O)-CH(R4)-NH-C(NH)-NH3 (gdje R4 aminokiselinski pokrajnji lanac); -N(R3)2, N(CH2)m (gdje m je 2 - 6 i tvori cikličku strukturu s atomom dušika i gdje jedan ili više atoma ugljika može biti zamijenjen atomom S, O ili skupinom NR3), - C(CH3)=N-OR, ili Y predstavlja bilo koju od dolje danih skupina:
[image]
gdje R5 je OH, OCH3, CH2OH, CH2OCH3 , CO2CH3, CO2C2H2, R6 predstavlja CH3 ili atom vodika, R7 predstavlja CH2 ili C(=O), R8 predstavlja atom vodika ili = O, p je 1 ili 2, R9 predstavlja atom O, S, skupina S (O), SO2, CH2, NH, NCH3, NC2H5, NCHO, NCOCH3 ili NCO2CH3 gdje u svakom pojavljivanju navedeni (C1-C6)alkil može biti supstituiran jednim ili vise atoma P, Cl, Br, I, skupinom OR1, COOR1, CN, SR1 ili R1 (gdje R1 je atom vodika ili (C1-C4)alkil); X i Z su neovisno (C1-C6)alkil, (C3-C12)cikloalkil ili atom vodika, ili X i Z tvore (C0-C3) premoštavajuću skupinu, preferirano X i Z su atom vodika; U, V i W su neovisno (C1-C6)alkil, P, Cl, Br, atom vodika ili (C1-C6)alkil supstituiran jednim ili više atoma F, Cl, Br ili I, preferirano U i V su F i W je atom vodika; R je atom vodika, (C1-C12)alkil, (C3-C12) cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupina, (C1-C6)alkil supstituran jednim ili više atoma F, Cl, Br, I ili skupinom OH, n je 1 ili 2; i q je 0-4 uključivo.
Primjer ove klase spojeva prikazan je formulom (IIb)
[image]
(ii) Patentna prijava International Patent Application WO 98/01447 iznosi spojeve formule (IIc)
[image]
gdje R1 predstavlja -NHC(=O)Ra gdje Ra predstavlja (C1-C4)alkil; R2 i R3 predstavljaju atom vodika ili fluora; R4 i R5 su neovisno atom vodika ili metil; R6 predstavlja piridil opciono supstituiran supstituentima koji se izaberu iz skupine (C1-C4)alkil (opciono supstituiran), halogeni element, trifluormetil, (C1-C4)alkil-S(O)n- (gdje n je 0, 1 ili 2), (C1-C4)alkil SO2amino skupina, (C1-C4)alkanoilamino skupina, karboksilna skupina, hidroksilna skupina, amino skupina, (C1-C4)alkilamino skupina, di-(C1-C4)alkilamino skupina, (C1-C4)alkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1-C4)alkilkarbamoil, di- (N-(C1-C4)alkil)karbamoil (gdje je (C1-C4)alkilna grupa na skupinama u zadnje dvije spomenute karbamoil skupine opciono supstituirana hidroksilnom skupinom, (C1-C4)alkoksi skupinom ili (C1-C4)alkoksikarbonilom), (C2-C4)alkenil (opciono supstituiran karboksi skupinom ili (C1-C4)alkoksikarbonilom), (C1-C4)alkoksi skupina, cijano skupina ili nitro skupina.
Primjer ove klase spojeva prikazan je formulom (IId)
[image]
(iii) Patentna prijava International Patent Application No. W0 95/07271 iznosi spojeve formule (IIe)
[image]
gdje X predstavlja O, S, SO, SO2, SNR10 ili SONR10; R predstavlja vodik, (C1-C8)alkil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih: F, Cl, hidroksi skupina, (C1-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi skupina ili -OCH2Ph ili R predstavlja (C3-C6)cikloalkil, amino, (C1-C6)alkilamino, (C1-C8) dialkilamino ili (C1-C8)alkoksi; R1 predstavlja vodik osim kada X je O, onda R1 može biti vodik, CH3, cijano skupina, -CO2H, CO2R ili (CH2)mR11 (m je 1 ili 2); R2 predstavlja neovisno vodik, F ili Cl; R3 predstavlja vodik ili CH3; R10 neovisno predstavi ja vodik, (C1-C4)alkil (opciono supstituiran atomom klora, fluora, hidroksi skupinom, (C1-C8)alkoksi skupinom, amino skupinom, (C1-C8)alkilamino skupinom ili (C1-C8) dialkilamino skupinom) ili p-toluenaulfonil; R11 predstavlja vodik, hidroksi skupinu, OR, OCOR, NH2, NHCOR ili N(R10)2; i n je 0, 1 ili 2.
Primjer ove klase spojeva prikazan je formulom (IIf)
[image]
(iv) Patentna prijava International Patent Application WO95/25106 iznosi spojeve formule (IIg)
[image]
gdje R je atom vodika, (C1-C8)alkil, (C3-C6) cikloalkil, amino skupina, (C1-C8)alkilamino skupina, (C1-C8)dialkilamino skupina, (C1-C8)alkoksi skupina ili (C1-C8) halogen alkil; R1 i R3 svaki i neovisno predstavlja atom vodika, atom halogena, (C1-C8)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (CH2)m-OR11 ili -C(=O)-R41; X i Y svaki i neovisno predstavlja atom vodika, halogeni atom; R4 i R5 svaki i neovisno predstavlja atom vodika, (C1-C8)alkil, (C1-C8)alkoksi, (C1-C8)alkiltio skupinu, -(CH2)m-OR51, -O-(CH3)m-OR51, -NR42R52, -N = CH-NR44R55, - C(=O)-NR42R52 ili –(CH2)m-C(=A)-R41 ili se oni mogu zajedno kombinirati da tvore =O, =NR43, =S, =CR44R54 ili opciono supstituirani, nezasićeni ili zasićeni 5 ili 6 člani hetero prsten koji ima l - 3 hetero atoma izabranih iz skupine koja se sastoji od atoma dušika, atoma kisika i atoma sumpora; R11 i R12 svaki i neovisno predstavlja atom vodika, (C1-C8)alkil ili metoksimetil; R41 je atom vodika, -(CH2)m-OH, (C1-C8)alkil, (C1-C8)alkoksi skupina, -O-CH2-O-C(=O)-R11 ili - (CH2)m-C(=O)-OR11; R42 i R52 svaki i neovisno predstavlja atom vodika, -(CH2)m-OR11, (C1-C8)alkil, -C(=O)-R41-C(=O)-NR11R12, -(CH2)p-fenil, tiazol-2-il ili se oni mogu zajedno kombinirati da tvore pirolidino skupinu, piperidino skupinu, piperazino skupinu, morfolino skupinu ili tiomorfolino skupinu, od kojih svaka može biti supstituirana (C1-C3)alkilom ili -(CH2)m-OH; R43 je atom vodika, -OR51, (C1-C8)alkil, (C1-C8)alkoksi skupina, -(CH2)p-fenil, NR42NR52, -NH-C(=NH)-NH2, [1,2,4] triazol-4-il ili cijano skupina; R44 i R55 svaki i neovisno predstavlja atom vodika, (C1-C8)alkil, -C(=O)-R41 ili -(CH2)p-fenil; R51 je atom vodika, (C1-C8)alkil supstituiran jednom ili više hidroksi skupinom; (C2-C8)alkenil, (C1-C8)halogenalkil, - (GH2)m-OR11, -(CH2)m-C(=O)-R41, -C(=O)-(CH2)m-OR4 ili tozil; A je atom kisika ili etilenketal; --- je dvostruka veza ili jednostruka veza; m su svaki i neovisno 0, 1 ili 2; n je 0 ili 1; p su svaki i neovisno l, 2, 3 ili 4;
Primjer ove klase spojeva prikazan je formulom (IIh)
[image]
(v) Patentna prijava International Patent Application WO 96/13502 iznosi spojeve formule (IIi)
[image]
Q se izabere iz struktura (a), (b), (c), (d) i (e) ;
[image]
R1 je H ili F, OR7, SR7 , NRBR9, CN, (C1-C4)alkoksikarbonil, karboksamid, (C1-C4)acil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih: fluor, hidroksi skupina, (C1-C4)alkoksi skupina, (C1-C4)aciloksi skupina; NHO(C1-C6)alkil ili NHOCH2Ph, NSO2R gdje R je (C1-C6)alkil opciono supstituiran jednim ili više članova niza F, Cl, (C1-C6)alkoksi ili fenil; R2 se neovisno izabere između vodika ili fluora, hidroksi skupine, OR gdje R je (C1-C6)alkil; (C1-C4)alkil ili Ph; R3 se neovisno izabere između jedinica H, fenil, piridil ili (C1-C3)alkil koji može opciono biti supstituiran atomom F, Cl, hidroksi skupinom, (C1-C3)alkoksikarbonilom, (C1-C3)aciloksi, (C1-C3)alkoksi skupinom ili N (C1-C4 alkil) a; R4 je neovisno H, OCH3, F ili Cl; R5 je vodik, (C1-C8)alkil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih: F, Cl, hidroksi skupina,(C1-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi; (C3-C6) cikloalkil, amino skupina, (C1-C8)alkilamino skupina, (C1-C8) dialkilamino skupina, (C1-C8)alkoksi skupina; R6 je O, S, NR10, CR11R12, (OR)2 gdje R je (C1-C6)alkil; O(CH2)mO, (SR)2 gdje R je (C1-C6)alkil; S(CHa)mS; R7 je H, (C1-C8)alkil opciono supstituiran jednim ili vise od sljedećih: F, Cl, -CN, OH, (C1-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi skupina, (C1-C8)alkoksikarbonil, fenil; (C1-C8)acil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih: hidroksi skupina, (C1-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi skupina; (C1-C8)alkoksikarbonil, karboksamid opciono supstituiran (C1-C4)alkilom ili fenilom na dušiku karboksamida; fenil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih: halogen, CN, (C1-C3)alkoksi skupina, (C1-C3)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil opciono supstituiran jednim ili više od F ili (C1-C3)alkoksi skupine; R8 i R9 se neovisno izaberu između H, (C1-C8)alkil općiono supstituiran jednim ili više od sljedećih: F, Cl, -CN, OH, (C1-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi skupina, (C1-C8)alkoksikarbonil, fenil; (C1-C8)acil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih: hidroksi skupina, (C1-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi skupina, amino skupina, (C1-C4)acil amino skupina, amino (C1-C4)acilamino skupina; benzoil opciono supstituiran jednim ili više od sljedećih F, Cl, hidroksi skupina, (Cl-C8)alkoksi skupina, (C1-C8)aciloksi akupina, amino skupina, (C1-C4)acilamino skupina, (C1-C4)alkoksikarbonilamino skupina; (C1-C8)alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, tercbutoksikarbonil; karboksamid opciono supstituiran (C1-C4)alkilom ili fenilom na dušiku karboksamida; trifluoracetil, CO (C1-C6 alkil); R10 je H, OR7, NHR7, (C1-C8)alkil opciono supstituiran fenilom; R11 i R12 se neovisno izaberu između H, F, (C1-C4)alkila opciono supstituiran halogenom, hidroksi skupinom, (C1-C4)alkoksi skupinom, (C1-C4)alkoksikarbonil skupinom, fenilom; (C1-C8)acila, C1-C4)alkoks ikarbonila, CN; R17 je O ili S; R18 i R19 se neovisno izaberu između H, C1-C4)alkil opciono supstituiran halogenom, hidroksi skupinom, (C1-C4)alkoksi skupinom; OH, (C1-C4)alkoksi skupina opciono supstituirana hidroksi skupinom ili (C1-C4)alkoksi skupinom; NR8R9 -OC(O)(C1-C4)alkil; R20 je H, CH3 ; n je 0 ili 1; m je 2 ili 3;
Primjer ove klase spojeva prikazan je formulom (IIj)
[image]
(vi) Patentna prijava International Patent Application WO 97/27188 iznosi spojeve formule (IIk)
[image]
R1 ima formulu -NHC (=O) (C1-C4)alkil, -NHS (O)n(C1-C4)alkil, gdje n je 0, 1 ili 2 ili R1 je hidroksi skupina; R2 i R3 su neovisno vodik ili fluor; R4 je vodik, metil, etil ili okso skupina; R5 je vodik, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, ili ima formulu R6(CH2)m gdje m je 1 - 4 i R6 je trifluormetil, difluormetil, fluormetil, (C1-C4)alkoksi skupina, (C1-C4)alkil, S(O)P gdje p je 0, 1 ili 2, (C1-C6)alkanoiloksi skupina, di-(N-(C1-C4)alkil)amino skupina, N-((C1-C4)alkil)(C1-C4)alkanoilamino skupina, cijano skupina, karboksi skupina, (C1-C4)alkoksikarbonil, karbamoil, -di-(N-(C1-C4)alkil) karbamoil, N-((C1-C4)alkil) (C1-C4)alkansulfonamido skupina, N1-((C1-C4)alkil)-di-(N3-(C1-C4)alkil) ureido skupina ili ima formulu -OC(=O)NR (R8) ili N(R9)SO2NR7(R8) gdje R7 i R8 su neovisno vodik ili (C1-C4)alkil i R9 je (C1-C4)alkil; ili m je 2 - 4 i R6 je hidroksi skupina, (C1-C4)alkanoilamino skupina, amino skupina, (C1-C4)alkilamino skupina, C1-C4)alkansulfonamido skupina, ureido skupina, di- (N3-(C1-C4)alkil) ureido skupina ili ima formulu NHSO2NR7(R8);
Primjer ovog spoja prikazan je na slici (III)
[image]
(vii) Patentna prijava International Patent Application WO98/01446 iznosi spojeve formule (IIm)
[image]
R1 ima formulu -NHC(=O)Ra gdje Ra je (C1-C4)alkil; R2 i R3 su neovisno vodik ili fluor; R4 i R5 su neovisno vodik ili metil; R6 je 6-člani heteroarilni prsten koji sadrži 2 ili 3 atoma dušika u prstenu kao jedine heteroatome prstena i opciono je supstituiran supstituentima koji se izaberu iz grupe (C1-C4)alkil (opciono supstituiran), halogeni element, trifluormetil, (C1-C4)alkil S(O)n- (gdje n je 0, 1 ili 2), (C1-C4)alkil S(O)2 amino skupina, (C1-C4)alkanoilamino skupina, karboksi skupina, hidroks i skupina, amino skupina, (C1-C4) alkilamino skupina, di(C1-C4)alkilamino skupina, (Cl-C4)alkoksikarbonil, karbamoil, H-(C1-C4)alkilkarbamoil, -di-(N-(C1-C4)alkil) karbamoil, [gdje (C1-C4)alkil grupa ili grupe u zadnja dva spomenuta karbamoil supstituenta je opciono supstituirana hidroksi skupinom, (C1-C4)alkoksi skupinom ili (C1-C4)alkoksikarbonil skupinom], (C2-C4)alkenil (opciono supstituiran karboksi skupinom ili (C1-C4)alkoksikarbonil skupinom), (C1-C4)alkokai skupina, cijano skupina ili nitro skupina;
Primjer ovog spoja prikazan je na slici (IIn)
[image]
Sažetak izuma
Sa ciljem da se razviju novi spojevi djelotvorni protiv niza humanih i veterinarskih patogena, uključujući grampozitivne aerobne bakterije kao što su MRSA, streptokoki i enterokoki kao i anaerobni organizmi kao što su Bacteroides spp, Clostridia spp vrste i organizmi kao što je Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium i Mycobacteriumspp., usmjerili smo svoja istraživanja na razvoj novih spojeva koji su djelotvorni protiv gore navedenih organizama. Nastojanja u ovom smjeru dovela su nas do preparacije spojeva koji imaj u općenitu formulu (I) kako je gore definirano.
Predmetni izum pruža nove oksazolidinon općenite formule (I) kako je gore definirano i njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njinove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutski prihvatljive solvate i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže ili njihove smjese koje imaju pojačanu aktivnost bez toksičnog djelovanja ili sa smanjenim toksičkim efektom.
Postupak za preparaciju novih oksazolidinona formule (I) kako je gore definirano i njihovih derivata, njihovih analoga, njihovih tautomernih formi, njihovih stereoizomera, njihovih polirnorfa, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata također je opisan.
Jedan aspekt predmetnog izuma je da pruži farmaceutske kompozicije koje sadrže spojeve općenite formule (I), njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove soli, solvate ili njihove smjese u kombinaciji s prikladnim nosačima, otapalima, razrjeđivačima i drugim sredstvima koja se obično koriste pri priređivanju takvih kompozicija.
Također su dani novi intermedijeri formule (VI), (VII), (X), (XVI), (XVIII) i postupak za njihovu pripremu i njihovi primjenu za preparaciju spojeva formule (I).
Detaljan opis izuma
Predmetni izum odnosi se na spojeve koji imaj u općenitu formulu (I),
[image]
gdje R1 predstavlja halogeni element, azido skupinu, tioalkohol, izotiocijanat, OR4, NHR4 ili N(R4) a, gdje R4 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu iz niza acil, tioacil, (C1-C6) alkoksikarbonil, ciklo (C3-C6) alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6) alkeniloksitiokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-C(=O)-aril, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6) alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-(C1-C6) -alkil, -(C=S)-NH2, -(C-S)-NH-(C1-C6)alkil, -C(=S)-N-((C1-C6)alkil)2, -C(=S)-NH-(C2-C6)alkenil, (C=S)-(C=O)-(C1-C8)alkoksi, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(-S)-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, C(=S)-C(=S)(C1-C6)alkil, -C(=S)-C(=S)-aril, tiornorfoliniltiokarbonil ili pirolidiniltiokarbonil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili neaupst ituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6) cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil ,-arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil ; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonil amino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također mogu tvoriti supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja općenito sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate.
Prikladne grupe koje predstavlja R4 mogu se izabrati između niza koji čini atom vodika, (C1-C7)acil skupina kao -C(=O)H, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)(CH2)2CH3, -C(=O)(CH2)3CH3, -C(-O)(CH2)4CH3, -C(-O)(CH2)5CH3, -C(=O)Ph i slično, acilna skupina može biti supstituirana; tio(C1-C7)acil skupina kao što je -C(=S)H, -C(=S)CH3, -C(=S)CH2CH3, -C(=S)Ph i slično, tioacilna skupina može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksikarbonilna skupina koja sadrži (C1-C6)alkil skupinu koja može biti ravnolančana ili razgranata kao što je metoksikarbonilna skupina, etoksikarbonilna skupina, propoksikarbonilna skupina, izopropoksikarbonilna skupina i slično, (C1-C6)alkokaikarbonilna skupina može biti supstituirana; ciklo(C3-C6)alkoksitiokarbonilna skupina kao što je ciklopropoksitiokarbonil, ciklobutoksitiokarbonil i slično, ciklo(C3-C6)alkoksitiokarbonilna skupina može biti supstituirana; (C2-C6)alkenilkarbonil kao što je eteni lkarbonil, propenilkarbonil, buteni lkarbonil i slično, (C2-C6)alkenilkarbonilna skupina može biti supstituirana; (C2-C6)alkeniloksikarbonil kao što je eteniloksikarbonil, propeniloksikarbonil, buteniloksikarbonil i slično, (C2-C6)alkeniloksikarbonilna skupina može biti supstituirana; ariloksikarbonilna skupina kao što je fenoksikarbonil, benziloksikarbonilna skupina i slično, ariloksikarbonilna skupina skupina može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksitiokarbonilna skupina kao sto je CH3O-C(=S)-, C2H5O-C(=S)-, C3H7O-C(=S)- i slično, koja može biti supstituirana; (C2-C6)alkenilokaitiokarbonil kao što je eteniloksitiokarbonil, propeniloksitiokarbonil, buteniloksitiokarbonil i slično, (C2-C6)alkeniloksitiokarbonilna skupina može biti supstituirana; ariloksitiokarbonilna skupina kao što je fenil O-C(=S)-, benzil O-C(=S)- i slično, koja može biti supstituirana; - C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkilna skupina kao što je - C(=O)C(=O)metil, -C(=O)-C(=O)etil, -C(=O)-C(-O)propil i slično, koja može biti supstituirana; -C(=O)-C(=O)-arilna skupina kao što je -C(=O)-C(=O)fenil, -C(=O)-C(=O)naftil i slično, koja može biti supstituirana; -C(=O)-C(=O)-C1-C6)alkoksi skupina kao što je -C(=O)-C(=O)metoksi, -C(=O)-C(=O)etoksi, -C(=O)-C(=O)propoksi i slično, koja može biti supstituirana; -C(=O)-C(=O)-ariloksi skupina kao što je -C(=O)-C(=O)-feniloksi, -C(=O)-C(=O)-benziloksi, koja može biti supstituirana; -(C=S)-S-(C1-C6)-alkil kao što je -(C=S)-S-metil, -(C-S)-S-etil, -(C-S)-S-propil i slično, koja može biti supstituirana; -(C-S)-NH2; -(C=S)-NH-(C1-C6)alkil kao što je -(C-S)-NH-metil, - (C-S)-NH-etil, -(C=S)-NH-propil i slično, koji može biti supstituiran; -C(=S)-N-((C1-C6)alkil)2, kao što je -C(=S)-N-(metil)2, -C(=S)-N-(etil)2, -C(=S)-N-(propil)2 i slično, koji može biti supstituiran; -C(=S)-NH-(C2-C6)alkenil kao što je -C(=S)-NH-(etenil), -C(-S)-NH-(propenil), -C(=S)-NH- (butenil) i slično, koji može biti supstituiran; -(C=S)-(C=O)-(C1-C6)alkoksi skupina kao što je -(C=S)-(C=O)-metoksi, -(C=S)-(C=O)-etoksi, -(C=S)-(C=O)-propoksi i slično, koja može biti supstituirana; -(C=S)-(C=O)-ariloksi kao što je -(C=S)-(C=O)-feniloksi, -(C-S)-(C=O)-naftiloksi i slično, koja može biti supstituirana; -C(=S)-O-(C=O)-(C1-C6)alkil kao što je -C(-S)-O-(C=O)-metil, -C(=S)-O-(C=O)-etil, -C(=S)-O-(C=O)-propil i slično, koji može biti supstituiran; -C(=S)-C(=S)(C1-C6)alkilna skupina kao što je -C(-S)-C(=S)metil, -C(=S)-C(=S)etil, -C(-S)-C(=S)propil i slično, koja može biti supstituirana; -C(=S)-C(=S)-arilna skupina kao što je -C(=S)-C(-S)fenil, -C(-S)-C(=S)naftil i
slično, koja može biti supstituirana; tiomorfoliniltiokili pirolidiniltiokarbonil.
Kada su skupine koje predstavlja R4 supstituirane, supstituenti se mogu izabrati iz niza koji čini atom halogena kao što je klor, fluor, brom i jod; hidroksi skupina, amino skupina, mono(C1-C6)alkilamino skupina kao što je metilamino skupina, etilamino skupina, propilamino skupina i slično, di (C1-C6)alkilamino skupina kao što je dimetilamino skupina, dietilamino skupina, metiletilamino skupina, dipropilamino skupina, etilpropilamino skupina i slično, cijano skupina, nitro skupina, alkoksi skupina, aril, hidroksiaril, piridil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkoksiaril ili karboksil i njihovi derivati.
Prikladne grupe koje predstavljaju R2 i R3 mogu se izabrati iz niza koji Čini atom vodika, halogena kao što je fluor, klor ili brom; (C1-C6)alkil skupina kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil i slično, halo (C1-C6)alkil skupina kao što je halometil, haloetil, halopropil, trihalometil i slično gdje se halo skupina izabere od fluora, klora, broma ili joda; cijano skupina; nitro skupina; SRa, NRa, ORa gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil, izopropil i slično; halo (C1-C6)alkil skupinu kao što je halometil, haloetil, halopropil, haloizopropil i slično gdje se halo skupina izabere do fluora, klora, broma ili joda.
Supstituenti na Ra se izaberu iz niza koji čine hidroksi skupina, atom halogena, nitro skupina, amino skupina, alkoksi skupina, karboksilna skupina ili cijano skupina.
Prikladne skupine koje predstavlja Z mogu se izabrati iz niza koji čini S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja atom vodika ili supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil i slično koja može biti supstituirana; (C2-C6)alkenil skupinu kao što je etenil, propenil, butenil i slično koja može biti supstituirana; (C1-C6) cikloalkil skupinu kao što je ciklopropil, ciklobutil i slično koja može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksi skupinu kao što je metoksi, propoksi, izopropoksi i slično koja može biti supstituirana; arilnu skupinu kao što je fenil, naftil i slično koja može biti supstituirana; aralkilnu skupinu kao što je benzil, fenetil i slično koja može biti supstituirana; ariloksi skupinu kao što je feniloksi, naftiloksi i slično koja može biti supstituirana; (C1-C6)alkilkarbonil skupinu kao što je metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil i slično koja može biti supstituirana; arilkarbonil skupinu kao što je fenilkarbonil, naft iIkarbonil i slično koja može biti supstituirana; (C1-C6)alkoksikarbonil skupinu kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil i slično koja može biti supstituirana.
Supstituenti na Rb se izaberu iz niza koji čine hidroksi skupina, atom halogena, pirolidiniltiokarbonil, nitro skupina, amino skupina, alkoksi skupina, karboksilna skupina ili cijano skupina.
Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 se izaberu iz niza koji čine atom vodika, atom halogena kao što je klor, fluor, brom i jod, cijano skupina, nitro skupina, formil, hidroksi skupina, amino skupina, =O, =S skupina, supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil i slično, hidroksi(C1-C6)alkil kao što je hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i slično koji može biti supstituiran, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil skupina kao što je metoksimetil, metoksietil, etoksietil, etoksimetil, metoks ipropil, propoksimetil, propoksietil i slično koja može biti supstituirana, (C1-C6)alkoksikarbonil skupina kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil i slično koja može biti supstituirana, karboks i (C1-C6)alkil kao što je CH3-COOH, CH3-CH2-COOH i slično koji može biti supstituiran, (C1-C6)alkilsulfonil skupina kao Sto je metilsulfonil, etilsulfonil i slično koja može biti supstituirana, (C1-C6) alkilkarbonilamino (C1-C6)alkil skupina kao što je metilkarbonilaminometil, etilkarbonilaminometil, metilkarbonilaminoetil, etilkarbonilaminoetil i slično koja može biti supstituirana, arilkarbonilamino(C1-C6)alkil kao što je fenilkarbonilaminometil, fenilkarbonilaminoetil, naftilkarbonilamino metil, naftilkarbonilatninoetil i slično koji može biti supstituiran, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkil skupina kao što je metilkarboniloksimetil, etilkarboniloksimetil, metilkarbonilokaietil, propilkarboniloksimetil, propilkarboniloksietil, propilkarboniloksipropil i slično koja može biti supstituirana, amino (C1-C6)alkil kao što je aminometil, aminoetil, aminopropil i slično koji može biti supstituiran, mono(C1-C6)alkilamino skupina kao što je metilamino, etilamino, propilamino i slično koja može biti supstituirana, di(C1-C6)alkilamino skupina kao što je dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, etilpropilamino i slično koja može biti supstituirana, arilamino skupina kao što je fenilamino, benzilamino i slično koji može biti supstituiran, (C1-C6)alkoksi skupina kao što je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično koja može biti supstituirana, aril skupina kao što je fenil, naftil i slično koja može biti supstituirana, ariloksi skupina kao što je fenoksi, naftiloksi i slično koja može biti supstituirana, aralkil kao što je benzil, fenetil, C6H5CH2CH2CH2, naftilmetil i slično, aralkilna skupina može biti supstituirana, heteroarilne skupine kao što je piridil, tienil, furil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, imiđazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranil, benzofuranil i slično koja može biti supstituirana, heteroaralkil kao što je imidazolmetil, imidazoletil, piridil metil, furil metil, oksazometil, imidazolil i slično koji može biti supstituiran, heterociklil skupina kao što je pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil i slično ili heterocikloalkil skupine kao što je pirolidinmetil, piperidinmetil, morfolinmetil, piperazinmetil i slično koja može biti supstituirana.
Kada su skupine koje predstavljaju Y2 i Y3 supstituirane, supstituenti se mogu izabrati iz niza koji čini hidroksi skupina, nitro skupina, cijano skupina, amino skupina, terc-(butildimetilsiloksi) skupina TBSO, atom halogena, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoks i skupina, (C3-C6)cikloalkil, arilna skupina kao što je fenil , naftil i slično, acilna skupina kao što formil, acetil i slično, karboksilna ili aciloksi skupina kao što je formiloksi, acetoksi i slično.
Prikladna ciklička struktura koju tvore Y2 i Y3 kada se nalaze na susjednim atomima ugljika na koje su vezane mogu se izabrati između supstituiranog ili nesupstituiranog benzena, piridina, pirolidina, furana, tiofena, morfolina, piperazina, pirola i slično.
Farmaceutski prihvatljive koje čine dio ovog izuma uključuju soli izvedene iz anorganskih baza kao što je Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; soli organskih baza kao što je N,N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiamin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-diabenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, kolin, kolin. hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirirnidin, aminopiridin, purin, spermidin i slično; kiralne baze kao alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol i slično, soli prirodnih aminokiselina kao što je glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, ornitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin; ne prirodne aminokiseline kao što su D-izomeri ili supstituirane aminokiseline; gvanidin, supstituirani gvanidin gdje se supstituenti izaberu iz niza nitro skupina, atnino skupina, alkil kao što je metil, etil, propil i slično; alkenil kao što je etenil, propenil, butenil i slično; alkinil kao što je etinil, propinil i slično; amonijak ili supstituirane amonijeve soli i alumijeve soli. Soli mogu uključivati kiselinske adicijske solikada je prikladno koje su sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, halidi, acetati, tatarat i , maleati, citrati, sukcinati, palmoat i, me tansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofos fat i, ketoglutarati i slično. Farmaceutski prihvatljivi solvati mogu biti hidrati ili obuhvaćati druga otapala za kristalizaciju kao što su alkoholi.
Naročito korisni spojevi prema predmetnom izumu uključuju:
(5R)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-tiazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-6-metil-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-5-metil-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
(5R)-S-hidroksimetil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[2-fluor-4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[3,5-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-hidroksimetil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
3-{4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[(3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-{3-fluor-4-[3-(4-metokaibenzil)-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[(3-fluor-4-{3-metil-2-ofcso-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-hidroksimetil-3-[4-{3-metil-2-okso-1-imidazolidinil}fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-hidroksimetil-3-[4-(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-3-[3-fluor-4-{2-okso-3-fenil-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(SR)-3-{3-fluor-4-[3-{fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(SR)-azidometil-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-azidometil-3-[3-fluor-4-[3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
3-{4-[(5R)-5-azidometil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]-2-fluorfenil}-6-metil-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
3-{4-[(5R)-5-azidometil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]-2-fluorfenil}-5-metil-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-azidometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il}-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-azidometil-3-[2-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-azidometil-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-azidometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
3-{4-[(5R)-5-azidometil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-azidometil-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-azidometil-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-azidometil-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-aminometil-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-aminometil-3-[3-fluor-4- {3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil) fenil]-1,3-oicsazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)- 5-aminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3oksazolan-2-on ili njegove sol i ,-
(5R)-5-aminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-aminometil-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5R)-5-aminometil-3-[3-fluor-4-(3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
N-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metanamid ili njegove soli;
N-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il) fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metanamid ili njegove soli;
N1-(5S-3-[3-fluor-4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4- {2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5~iIme111} propanamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}butanamid ili njegove soli;
N1-{{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}pentanamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}heptanamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}akrilamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-ilmetil}-2,2,2-trifluoracetamid ili njegove soli;
Etil (5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil karbamoilmetanoat ili njegove soli ,-
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-tiazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetarnid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imiđazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetarnid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(6-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(5-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}propanamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}heptanamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}akrilamid ili njegove soli ,-
N1-{(5S)-3-[2-fluor-4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove goli;
N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}propanamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-S-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-okso-1-imiđazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan 5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil) fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)acetamid ili njegove soli;
(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-{1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-(3,3,3-trifluor-1-tioksopropilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
3-{2-fluor-4-[(5S)-2-okso-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-5-{1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove goli;
(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-(1-tioksoetilaraino metil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-{1-tioksopropilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-(1-tioksoetilaniinometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil}-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imiđazolidinil)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il}-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli;
(5S)-5-metiltioksi(tiokso)metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilditiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il) fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}trifluoracetoksitiokarbamat ili njegove soli;
(5S)-5-cikloheksiloksi (tiokso)metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-ilmetiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-1-propiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil) fenil]-2-okso-1,3-oksazolan~5-ilmetil}-2-propiltiokarbamat ili njegove soli;
N1{(5S)-2-okso-3-[4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etil tiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-1-propil tiokarbamat ili njegove soli;
(5S)-5-[2,2,2-trifluoretiloksi (tiokso) metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-[2-hidroksietiloksi (tiokso) metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-[2-metoksietiloksi (tiokso) metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)aliltio karbamat ili njegove soli;
N1-(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-2-propiltio karbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo [d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
NI-(5S)-3-[4-(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4-(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[4(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil} etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-(5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]phenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazoHdinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil) etil tiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5ilmetil)-2-propiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-metoksimetil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan 5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove goli;
N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)etiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-((5S)-3-{4-[2-okso-1,3-oksazolan-3-il]}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-(N,N-dimetilamino)etiltiokarbamat ili njegove soli;
NI-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-metoksibenzil)-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metil tiokarbamat ili njegove soli;
N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)izopropiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-hidroksimetil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-tiookso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli;
(5S)-5-[(2S)-2-hidroksimetilazolan-1-il(tiokso)metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-dietilamino (tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il}fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-alilamino (tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-benzilamino {tiokso)metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-[4-metoksibenzilamino {tiokso}metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-[2-piridilmetilamino {tiokso}metilaminometil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-metilamino {tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-(2-hidroksietilamino (tiokso) metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-[1,4-tiazinan-4-il (tiokso}metilaminometil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-[2-piridi lamino (tiokso) metilaminometil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-amina (tiokso)metilaminometil-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-metilamino(tiokso)metilaminometil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-5-amino(tiokso)metilaminometil-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli;
(5S)-3-[3,5-di£luor-4-(2-okso-l(3-oksazolan-3-il)fenil]-5-metilamino (tiokso)metilaminometil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli i
N1-((5S)-3-{4-[2-okso-1,3-oksazolan-3-il]}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-(N,N-dimetilamino)etiltiokarbamat, hidroklorid.
Predmetni izum se također odnosi na postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule {III
[image]
gdje svi simboli su kako je gore definirano, sa spojem formule (IV)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, aulfonilne skupine i slično; R2 i R3 su kako je gore definirano, da se dobije spoj formule (V)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(iii) reakciju spoja formule (VI) s alkilklorfomaiatom da se dobije spoj formule (VII)
[image]
gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil, benzil, alil skupina i slično; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(iv) reakciju spoja formule (VII) sa spojem formule (VIII)
[image]
gdje R12 predstavlja (C1-C3)alkil skupinu kao što je metil, etil ili propil, u prisutnosti baze da se dobije spoj formule (I)
[image]
gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(v) reakciju spoja formule (I) s alkilsulfonil kloridom ili arilsulfonilkloridom da se dobije spoj formule (I) gdje R1 predstavlja alkilsulfonil ili arilsulfonil, koji je opet bio u reakciji s NaN3, da se dobi je spoj formule (I)
[image]
gdje R1 predstavi ja azido skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano i
(vi) redukciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu da se dobije spoj formule (I)
[image]
gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika i Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
Reakcija spoja formule (III) sa spojem formule (IV) da se dobije spoj formule (V) može se provoditi primjenom baze kao što je KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, NaH, KH, trieliamin, diizopropiletilatmin i slično. Reakcija se može provoditi primjenom otapala kao što je DMSO, DMF, THF, acetonitril, kloroform i slično ili njihovih smjesa. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati primjenom inertnih plinova kao što je N2 ili Ar . Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 20°C - 100°C, preferirano pri temperaturi u rasponu od temperature okoline -80°C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 15 h, preferirano od 6 do 12 h.
Redukcija spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) može se provoditi u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora kao što je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na čvrstim česticama kao što je ugljen, aluminijev oksid, azbest i slično. Redukcija se može provoditi u prisutnost i otapala kao što je dioksan, octena kiselina, etilacetat, THF, alkohol kao što je metanol, etanol i slično ili njihove smjese. Može se primijeniti tlak između atmosferskog do 60 psi. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 25 °C - 60 °C, preferirano pri sobnoj temperaturi, Vrijeme reakcije je u rasponu od 2 do 48 h. Redukcija se također može provoditi primjenom metala u anorganskim kiselinama kao što je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, 2n/CH3CO2H i slično.
Prevođenje spoja formule (VI) u spoj formule (VII) može se provoditi alkilklorformiat ima kao što je metilklorformiat, etilklorformiat, propilklorformiat, benzi lklorformi at i slično. Otapalo za reakciju može se izabrati iz niza voda, aceton, tetrahidrofuran (THF), acetonitril, diklormetan (DCM) i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi primjenom baze kao što je K2CO3, Na2CO3, NaH, KOH, trieliamin i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 0°C -60 °C, preferirano pri 0°C do sobne temperature. Vrijeme reakcije može se održavati u rasponu od 1 - 12 h, preferirano rasponu od 1 - 4 h.
Reakcija spoja formule (VII) sa spojem formule (VIII) da se dobije spoj formule (I), gdje R1 predstavi ja hidroksilnu skupinu, definirano gore, može se provoditi u prisutnosti baze kao što su hidridi alkalnih metala kao što je KaH ili KH ili organolitijevih spojeva kao CH3Li, BuLi, LDA i slično ili alkokaida kao što je NaOMe, NaOEt, t-BuOK. Reakcija može se provoditi u prisutnosti otapala kao što je THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i slično ili njihovih smjesa. Heksametil fosfamid može se koristiti kao kootapalo. Temperatura reakcije može biti u rasponu od -78 do 150 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 30 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 3 do 12 h.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja OH prevodi se u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja alkilsulfonil ili arilsulfonil skupinu obradom s alkilsulfonilkloridom ili arilsulfonilkloridom kao što je metansulfonil klorid, p-toluensulfonil klorid i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti kloroforma, diklormetana, THF, dioksana i slično ili njihovih smjesa. Baza koja se koristi u reakciji može se izabrati iz niza koji čine Et3N, diizopropil etilamin, K2CO3, Na2CO3 i slično. Temperatura reakcije se održava u rasponu od 0°C - 50°C, preferirano u rasponu od 0°C do sobne temperature. Vrijeme reakcije treba se održavati u rasponu od 1 - 12 h, preferirano rasponu od 1 - 4 h. Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja alkilsulfonil ili arilsulfonil skupinu prevodi se u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu obradom s NaN3 . Otapalo koje se koristi u reakciji može se izabrati iz niza koji čine dimetilformarnid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), metilcijanid i slično. Temperatura reakcije se održava u rasponu od sobne temperature do 120°C, preferirano od sobne temperature do 8 O °C. Vrijeme reakcije se održava u rasponu od 1 - 12 h, preferirano rasponu od 1 - 4 h.
Redukcija spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu da se dobije spoj formule (I), gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja atom vodika, može se provoditi u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora kao što je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na čvrstim česticama kao što je ugljen, aluminijev oksid, azbest i slično. Redukcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je dioksan, octena kiselina, etilacetat, THF, alkohol kao što je metanol, • etanol i slično ili njihove smjese. Može se primijeniti tlak između atmosferskog do 60 psi. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 25°C - 60°C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Vrijeme reakcije je u rasponu od 2 do 48 h. Redukcija se također može provoditi primjenom PPh3 u vodi.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma, pruža se drugi postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (VI)
[image]
gdje svi simboli su kako je gore definirano, sa spoj em formule (IX)
[image]
gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu da se dobije spoj formule (X)
[image]
gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, i
(ii) karboniliranje spoja formule (X) prikladnim sredstvom za karboniliranje da se dobije spoj formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu i svi simboli su kako je gore definirano.
Reakcija spoja formule (VI) definiranog gore sa spojem formule (IX) definiranog gore da se dobije spoj formule (X) može se provoditi u prisutnosti ili bez prisutnosti baze kao što je K2CO3, NaH, t-BuOK i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je DMF, toluen, THF, CH3CN i slično ili njihovih smjesa. Reakcija se može također provoditi u prisutnosti Lewisovih kiselina kao što je BF3, OEt2, ZnCl2, Ti(OiPr)4, kompleksi metalci lantanida i slično u prisutnosti DCE, DMF, THF i slično ili njihovih smjesa. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0 do 120 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od 0 do 100 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 3 do 24 h, preferirano rasponu od 4 do 12 h.
Prevođenje spoja formule (X) u spoj formule (I) može ae provoditi primjenom sredstva za karboniliranje kao što je dialkil karbonat, dihalo karbonil skupina, 1,1’-karboni Idiimidazol i slično u prisutnosti ili bez prisutnosti baze. Baza se može izabrati iz niza koji čine trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2] oktan (DABCO), 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undek-7-en (DBU), 1,1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-en (DBN), alkoksidi kao NaOMe, NaOEt i slično ili anorganske baze kao NaOH, KOH i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je diklormetan, THF, DMF i slično ili njihove smjese. Temperatura reakcije može biti u rasponu od -20 do 135 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od 15 do 80 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 2 do 50 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma, pruža se još jedan drugi postupak za preparaciju spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (VII)
[image]
gdje Rc predstavlja (C1-C6)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil, benzil, alil skupina i slično; i svi drugi simbol i su kako je gore definirano, sa spojem formule (XI)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilne skupine i slično; da se dobije spoj formule (XII)
[image]
gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(ii) prevođenje spoja (XII) kako je gore definiran u spoj formule (XIII)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, i
(iii) prevođenje spoja (XIII) kako je gore definiran u spoj formule (I) reakcijom s organskim ili anorganskim azidom,
[image]
gdje R1 predstavlja azido skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je prije definirano.
Reakcija spoja formule (VII) sa spojem formule (XI) može se provoditi u prisutnosti baze kao što je NaH, KH, K2CO3, t-BuOK, LDA, NaOMe, uz ili bez katalizatora faznog prijelaza kao što je tetrabutilamonij halid i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti prikladnog otapala kao što je THF, DMF, DMSO, benzen i slično ili njihove smjese. Temperatura reakcije može biti u rasponu od -78 do 120 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 60 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 2 do 20 h, preferirano od 4 do 10 h.
Prevođenje spoja formule (XII) u spoj formule (XIII) definiranog gore, može se provoditi u prisutnosti reagensa kao što je I2, KI ili NaI. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je CHCl3 , CH2Cl2 , THF, DMF, DMSO, acetonitril i slično ili njihove smjese. Temperatura reakcije može biti u rasponu od 0 do 100 °C, preferirano pri temperaturi okoline. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 2 do 24 h, preferirano od 2 do 12 h.
Prevođenje spoja formule (XIII) u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu može se provoditi u prisutnosti jednog ili više ekvivalenata metalnog azida kao što je LiN3, NaK3 ili trialkilsililazid. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je THF, aceton, DMF, DMSO i slično ili njihove smjese.
Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati primjenom N2 ili Ar. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od temperature okoline do temperature refluksa otapala, preferirano pri temperaturi u rasponu od 50 do 80 °C, Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0,5 do 18 h, preferirano od 1 do 4 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma daje se postupak za preparaciju spoja formule (I) 9dje R1 predstavlja hidroksi skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (VII)
[image]
gdje svi simbol i su kako je gore definirano, sa spojem formule (XIV)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilna skupina i slično; da se dobije spoj formule (XV)
[image]
gdje Rc, Y1, Ya , Y3, R2, R3 i Z su kako je prije definirano,
(ii) hidroliziranje acetonidne jedinke u spoju formule (XV) primjenom konvencionalnih postupaka da se dobije spoj formule (XVI)
[image]
gdje Rc, Y1, Ya, Y3, R2, R3 i Z su kako je prije definirano,
(iii) cikliziranje spoja formule (XVI} uz ili bez baze u spoj spoja formule (I)
[image]
gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano.
Reakcija spoja formule (VII) sa spojem formule (XIV) da se dobije spoj formule (XV) može se provoditi u prisutnosti baze. Upotrijebljena baza može se izabrati iz niza koji čini K2CO3 , NaH, t-BuOK, LDA i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je DHF, THF, DMSO, EtOH i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od -78 do 120 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 100 *C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 2 do 24 h, preferirano od 2 do 20 h.
Hidroliza spoj a formule (XV) da se dobije spoj formule (XVI) može se provoditi primjenom razrijeđene anorganske kiseline kao što je HCl, H2SO4 i slično, organske kiseline kao što je vodena otopina octene kiseline, p-toluen sulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, trifluoroctena kiselina i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti prikladnog otapala kao što je voda, metanol, THF, dioksan i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 30 do 100 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od 30 do 60 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 10 min do 5h, preferirano od 30 min do 2.5 h.
Prevođenje spoja formule (XVI) u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu može se provodit i primjenom baze kao što je NaOMe, K2CO3, NaH i slično u prisutnosti otapala kao što je MeOH, DMF, THF i slično. Trajanje i temperatura reakcije održavaju se u rasponu od 2 do 4 h i u rasponu od sobne temperature do 150 °C.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma, pruža se još jedan drugi postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (VII)
[image]
gdje su svi simboli kako je gore definirano, sa spojem formule (XVII)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilna skupina i slično; da se dobije spoj formule (XVIII)
[image]
gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i 2 su kako je prije definirano, i
(ii) prevođenje spoja (XVIII) kako je gore definiran u spoj formule (I) reakcijom s organskim ili anorganskim azidom,
[image]
gdje R1 predstavlja azido skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je prije definirano.
Reakcija spoja formule (VII) definiranog gore sa spoj em formule {XVII) definiranim gore može se provoditi u prisutnosti baze kao što je NaH, KH, K2CO3, n-BuLi, LDA i slično. Reakcija se može provodit i u prisutnosti otapala kao što je DMF, THF, DMSO, benzen i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od -78 do 70 ° C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 50 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 15 h, preferirano od 1 do 10 h.
Prevođenje spoj a formule (XVIII) u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu može se provoditi u prisutnosti jednog ili više ekvivalenata metalnog azida kao što je LiN3, NaN3 ili trialkilsililazid. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je THF, aceton, DMF, DMSO i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati primjenom N2 ili Ar. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od temperature okoline do temperature refluksa otapala, preferirano pri temperaturi u rasponu od 50 do 80 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0,5 do 18 h, preferirano od 1 do 4 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog i žurna pruža se još jedan postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (VII)
[image]
gdje svi simboli su kako je gore definirano, sa spoj em formule (XIX)
[image]
da se dobije spoj formule (I
[image]
gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika i Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
Spoj formule (VII) definiran gore može se prevesti u spoj formule (I) definiran gore reakcijom spoja formule (XIX) u prisutnosti baze kao što je NaH, LDA, BuLi i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od -78 do 100 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 80 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 3 do 10 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se još jedan postupak sa preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavi]a formi Inu skupinu; iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika,
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore definirano.
Reakcija spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika da se dobije spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja formilnu skupinu može se provoditi u prisutnosti alkil formiata kao što je metil formiat, etil formiat i slično. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 4 do 48 h, preferirano od 12 do 24 h. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 60 do 120 °C, preferirano pri temperaturi refluksa.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4 , gdje R4 predstavlja -C(O=)-R4a, gdje R4a predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, halo(C1-C6)-alkil, ariloksi, (C2-C6)alkeniloksi, ariloksikarbonil ili (C1-C6)alkoksikarbonil; iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika,
[image]
gdje su svi simboli kako je gore definirano.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(O=)-R4a, gdje R4a predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, halo (C1-C6)alkil, ariloksi, (C2-C6)alkeniloksi, ariloksikarbonil ili (C1-C6)alkoksikarbonil može se prirediti iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika obrađivanjem s odgovarajućim halidom kao što je acetil klorid kao acetil klorid, propionil klorid i slično; alkilklorformiatom kao metilklorformiat, etilklorformiat i slično; aralkilklaformiatom kao benzilklorformiat i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je CHCl3, CH2Cl2, toluen, THF i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi u prisutnosti baze kao što je Et3N, diizopropil etilamin, K2CO3, NaH, KOt-Bu i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od -20 do 60 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od 0 °C do sobne temperature. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 12 h, preferirano od 1 do 4 h.
Alternativno, spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja acetilnu skupinu može se prirediti reakcijom spoja formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu obrađivanjem s tiooctenom kiselinom.
[image]
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu može se prevesti u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja acetilnu skupinu primjenom tiooctene kiseline, uz ili bez primjene otapala kao što je THF, DMF, toluen i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 25 do 40 ° C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Vrij eme reakcije može biti u rasponu od 3 do 24 h, preferirano od 4 do 12 h.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4b, gdje R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C8)alkil, -C(=O)-(C1-C8)alkoksi, -C(=O)-ariloksi, -C(=S)-(C1-C6)alkil ili -C(=S)-aril; iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=O)-R4b, gdje R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-ariloksi, -C(=S)-(C1-C6)alkil ili -C(=S)-aril
[image]
gdje su svi simboli kako je gore definirano.
Prevođenje spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=O)-R4b, gdje R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkoksi skupinu, -C(=O)-ariloksi skupinu, -C(= S)-(C1-C6)alkil ili -C(=S)-aril u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4b, gdje R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C)alkoksi skupinu, -C(=O)-ariloksi skupinu, -C(=S)-(C1-C6)alkil ili -C(=S)-aril; može se provoditi uzimanjem otopine amida i Lawessonovog reagensa (2,4-bis(metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) u suhom dioksanu, toluenu, THF, DMF i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do 130 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od 55 do 90 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 3 do 24 h, preferirano od 3 do 10 h.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4c, gdje R4c predstavlja (C1-C6)alkil skupinu; iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika,
[image]
gdje su svi simboli kako je gore definirano.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4c, gdje R4c predstavlja (C1-C6)alkil skupinu može se prirediti iz spoja formule (I) gdje R1 predstavi ja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika primjenom CS2 u prisutnosti baze kao što je Et3N, diizopropil etilamin, K2CO3, NaH, KOt-Bu i slično, nakon čega slijedi odgovarajući alkilhalid kao što je metiljodid, etilbromid, propilbromid i slično. Reakcija se može provodit i u prisutnosti otapala kao što je voda, etanol, metanol, CH3CN i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do 60 °C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 6 do 24 h.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-OR4d, gdje R4d predstavlja (C1-C8)alkil, ciklo(C3-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkil skupinu supstituiranu fluorom; aril, halo(C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil, koji obuhvaća:
(i) prevođenje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu
[image]
gdje su svi simboli kako je gore definirano,
(ii) prevođenje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja -C(=S)-OR4d, gdje R4d predstavlja (C1-C6)alkil, ciklo(C3-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkil skupinu supstituiranu fluorom; aril, halo(C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu može se prirediti iz spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja atom vodika primjenom tiofosgena u prisutnosti baze kao što je Et3N, K2CO3, NaOH i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je etanol, metanol, CH2Cl2, CH3CN i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 0 do 60 °C, preferirano pri 0 °C. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi primjenom argona ili nekog drugog inertnog plina. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 3 do 24 h.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja -C(=S)-OR4d, gdje R4d predstavlja (C1-C6)alkil, ciklo (C3-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkil skupinu supstituiranu fluorom; aril, halo(C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil se priredi iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu primjenom odgovarajućeg alkohola kao što je metanol, etanol, propanol, cikloheksanol i slično u prisutnosti baze kao što je NaH, KH i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je THF, toluen, DMF i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do 130 °C, preferirano pri temperaturi refluksa upotrijebljenog otapala. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 6 do 24 h.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-N(R'R'') gdje R' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, heteroaralkil, hidroksi(C1-C6)alkil, R'' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil ili skupine R' i R''zajedno tvore 5- ili 6-člane cikličke strukture koje sadrže heteroatome; iz spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore definirano.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(-S)-N(R'R''), gdje R' i R''neovisno predstavljaju atom vodika, priređuj e se propuštanjem plinovitog amonijaka u otopinu spoja formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu primjenom otapala kao što je THF, toluen i slično. Reakcija se može provodit i pri temperaturi u rasponu od -10 °C do sobne temperature, preferirano pri -10 °C.
Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 20 min do 4 h, preferirano 30 min.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-N(R'R''), R' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, heteroaralkil, hidroksi(C1-C6)alkil, R'' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil ili skupine R' i R'' zajedno tvore 5- ili 6-člane cikličke strukture koje sadrže heteroatome priređuje se obrađivanjem spoja formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu primjenom odgovarajućeg amina kao što je metilamin, etilamin, dimetilamin, dietilamin, benzilamin, anilin, prolin, morfolin, tiomorfolin, piridil metilamin i slično u prisutnosti otapala kao što je THF, DMF, toluen i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do 140 ° C, preferirano pri 60 do 100 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 24 h, preferirano od 4 do 12 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoj a formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja atom vodika, Y1 predstavlja '=O' skupinu, Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, iz spoj a formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja (C1-C6)alkil skupinu supstituiranu hidroksi Inom skupinom, Y1 predstavlja '=O' skupinu, Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika,
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore definirano.
Spoj formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavi ja atom vodika, Y1 predstavlja '=O skupinu', Y2 i Y3 neovisno predstavljaju a toni vodika, iz spoja formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja (C1-C6)alkil skupinu supstituiranu hidroksilnom skupinom na α položaju, Y1 predstavlja ' =O skupinu ' , Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, može se prirediti obrađivanjem bazom kao što je trietilamin, diizopropilamin, diizopropiletilamin, piridin, piperidin, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undek-7-en (DBU), litij diizopropilamid (LDA), kalij bis-(trimetilsilil)amid, BuLi, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, t-BuOK, NaH, KH i slično. Otapala koja se koriste u reakciji mogu se izabrati iz niza THF, eter, dioksan, toluen, benzen, DMF, DMSO, metilcijanid i slično. Temperatura reakcije može se održavati u rasponu od -20 do 150 °C, preferirano u rasponu od -10 do 100 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 0,2 do 64 h, preferirano u rasponu od 1 do 48 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja supstituirani ili nesupstituirani C1-C6)alkil ili aralkil, Y1 predstavlja '=O skupinu', Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika iz spoja formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja atom vodika, Y1 predstavlja '=O skupinu1, Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika,
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore def inirano.
Spoj formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje R1 predstavlja supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil ili aralkil, Y1 predstavlja '=O' skupinu, Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, iz spoja formule (I) gdje 2 predstavlja NRb gdje Rb predstavlja atom vodika, Y1 predstavlja '=O skupinu1, Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, može se prirediti u prisutnosti baze kao što je trietilamin, diizopropilamin, diizopropiletilamin, piridin, piperidin, DMAP, 1,8-diazabiciklo[5.4,0] undek-7-en (DBU), litij diizopropilamid (LDA), kalij bis-(trimetilsilil)amid, BuLi, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, t-BuOK, NaH, KH i slično, nakon čega slijedi reakcija s alkil halidom kao što je metiljodid, metoksimetilklorid, alilbromid, benzilbromid i slično. Otapalo koja se koristi u reakciji može se izabrati iz niza DMF, DMSO, THF, dioksan, benzen, toluen i slično. Temperatura reakcije može se održavati u rasponu od -5 do 150 °C, • preferirano u rasponu od O °C do temperature refluksa otapala. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 0,2 do 48 h, preferirano od 0,5 do 24h.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja atom halogena iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore definirano.
Spoj formule (I) gdje R1 predstavlja atom halogena priređuje se iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja hidrokai skupinu obrađivanjem tetrahalometan skupinom kao što je CBr4, CCl4 slično u prisutnosti PPh3, P(alkil)3 i slično. Temperatura reakcije može se održavati u rasponu od 0 do 60 °C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 2 do 24 h, preferirano 8 do 13 h.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja 'SH' iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja atom halogena
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore definirano koji obuhvaća
(i) reakciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja atom halogena da se dobije spoj formule (XX),
[image]
gdje svi drugi simboli su kako je gore definirano, s bazom i tiooctenom kiselinom,
(ii) reakciju spoja formule (XX) da se dobij e spoj formule (I) gdje R1 predstavlja 'SH' i svi drugi simboli su kako je gore definirano, s bazom.
Spoj formule (XX) priređuje se iz spoja formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu primjenom tiooctene kiseline u prisutnosti baze kao što je trietilamin, diizopropilamin, diizopropiletilamin, piridin, piperidin, DMAP, 1,8- diazabiciklo[5.4.0] undek-7-en (DBU), litij diizopropilamid (LDA), kalij bis-(trimetilsilil)amid, BuLi, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, t-BuOK, NaH, KH i slično. Otapalo koja se koristi u reakciji može se izabrati iz niza THF, benzen, dioksan i slično. Temperatura reakcije se održava u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa, preferirano pri temperaturi refluksa. Trajanje reakcije se održava u rasponu od 2 do 24 h, preferirano 6h.
Spoj formule (I), gdje R1 predstavlja 'SH' skupinu, priređuj e se iz spoja formule (XX) reakcijom s bazom kao što je K2CO3, NaOH, KOH, BuLi i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa, preferirano pri temperaturi refluksa. Trajanje reakcije se održava u rasponu od 1 do 24 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se novi intermedijer formule (VII)
[image]
gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil, benzil, alil skupina i slično; R2 i R3 mogu biti jedna ki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupatituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, arilokai, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C69alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbαnilamino (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupst ituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma.
Novi intermedijer formule (VII) može se prirediti postupkom koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (III)
[image]
gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spoj em formule (IV)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilne skupine i slično; R2 i R3 su kako je gore definirano, da se dobije spoj formule (V)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i 2 su kako je gore definirano,
(iii) reakciju spoja formule (VI) s alkilklorformiatom da se dobij e spoj formule (VII)
[image]
gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
Reakcija spoja formule (III) sa spojem formule (IV) da se dobije spoj formule (V) može se provoditi primjenom baze kao što je KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, NaH, KH, trietilamin, diizopropilet i lamin i slično. Reakcija se može provoditi primjenom otapala kao što je DMSO, DMF, THF, acetonitril, kloroform i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati primjenom inertnih plinova kao N2 ili Ar. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 20 do 100 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od temperature okoline do 80 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 15 h, preferirano od 6 do 12 h.
Redukcija spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) može se provoditi u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora kao što je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na čvrstim česticama kao što je ugljen, aluminijev oksid, azbest i slično. Redukcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je dioksan, octena kiselina, etilacetat, THF, alkohol kao što je metanol, etanol i slično ili njihove smjese. Može se primijeniti tlak između atmosferskog do 60 psi. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 25 °C - 60°C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Vrijeme reakcije je u rasponu od 2 do 48 h. Redukcija se također može provoditi primjenom metala u anorganskim kiselinama kao što je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, 2n/CH3CO2H i slično.
Prevođenje spoja formule (VI) u spoj formule (VII) može se provoditi alkilklorformiatom kao što je metilklorformiat, etilklorformiat, propilklorformiat, benzilklorformiat i slično. Otapalo za reakciju može se izabrati iz niza voda, aceton, tetrahidrofuran (THF), acetonitril, diklormetan (DCM) i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi primjenom baze kao što je K2CO3, Na2CO3, NaH, KOH, trieliamin i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 0°C -60°C, preferirano pri 0°C do sobne temperature. Vrijeme reakcije može se održavati u rasponu od 1 - 12 h, preferirano rasponu od 1 - 4 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se novi intermedijer formule (VI)
[image]
gdje R2 i R3 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6) cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupatituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; bilo koja dva Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma.
Novi intermedijer formule (VI) može se prirediti postupkom koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (III)
[image]
gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem formule (IV)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilne skupine i slično; R2 i R3 su kako je gore definirano, da se dobij e spoj formule (V)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, i
(ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI)
[image]
gdje Y1, Ya, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore def ini rano.
Reakcija spoja formule (III) sa spojem formule (IV) da se dobije spoj formule (V) može se provodit i primjenom baze kao što je KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, NaH, KH, trietilamin, diizopropiletilamin i slično. Reakcija se može provoditi primjenom otapala kao što je DMSO, DMF, THF, acetonitril, kloroform i slično ili njinove smjese. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati primjenom inertnih plinova kao N2 ili Ar. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 20 - 100 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od temperature okoline do 80 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 15 h, preferirano od 6 do 12 h.
Redukcija spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) može se provoditi u prisutnost i plinovitog vodika i katalizatora kao što je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na čvrstim česticama kao što je ugljen, aluminijev oksid, azbest i slično. Redukcija se može provodit i u prisutnosti otapala kao što je dioksan, octena kiselina, etilacetat, THF, alkohol kao što je metanol, etanol i slično ili njihove smjese. Može se primijeniti tlak između atmosferskog do 50 psi. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 25°C - 60°C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Vrijeme reakcije je u rasponu od 2 do 48 h. Redukcija se također može provoditi primjenom metala u anorganskim kiselinama kao što je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, Zn/CH3CO2H i slično.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se novi intermedijer formule (X)
[image]
gdje R1 predstavlja halogeni element, azido skupinu, tioalkohol, izotiocijanat, OR4, NHR4 ili N(R4)2, gdje R4 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu među grupama acil, tioacil, (C1-C6)alkoksikarbonil, ciklo(C3-C6) alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkenilokaikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkokaitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksitiokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-C(=O)-aril, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-(C1-C6)-alkil, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C1-C6)alkil, -C(=S)-N-((C1-C6)alkil)2, -C(=S)-NH-(C2-C6)alkenil, (C=S)-(C=O)-(C1-C6)alkoks i, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(=S)-O-(C-O)-(C1-C6)alkil, C(=S)-C(=S)(C1-C6)alkil, -C(=S)-C(=S)-aril, tiomorfoliniltio karbonil ili pirolidiniltiokarbonil; R2 i R3mogu biti jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NR13 gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituiran ili nesupstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoks i skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, = S skupinu ili supstituirane ili neaupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoks i (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonil amino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di (C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearotnatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma.
Novi intermedijer formule (X) može se prirediti postupkom koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (III)
[image]
gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem formule (IV)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilne skupine i slično; R2 i R3 su kako je gore definirano, da se dobije spoj formule (V)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i 2 su kako je gore definirano, i
(iii) reakcija spoja formule (VI) sa spojem formule (IX)
[image]
gdje R1 predstavlja NHR4 ili N(R4)2, gdje R4 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu među grupama acil, tioacil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C3-C6)cikloalkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksitiokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-alkil, -C(=O)C(=O)-aril, -C(=O)-C(=O)-alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-alkil, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-alkil, -C(=S)-N-(alkil)2, -C(-S)-NH-alkenil, (C=S)-(C-O)-alkoksi, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(=S)-O-(C=O)-alkil, C(=S)-C(-S)alkil, -C(-S)-C(=S)-aril, tiomorfoliniltiokarbonil ili pirolidini11iokarbonil, da se dobije spoj formule (X)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
Reakcija spoja formule (III) sa spojem formule (IV) da se dobije spoj formule (V) može se provoditi primjenom baze kao što je KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3, NaH, KH, trietilamin, diizopropilet i lamin i slično. Reakcija se može provoditi primjenom otapala kao što je DMSO, DM F, THF, aceton itril, kloroforrn i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi u inertnoj atmosferi koja se može održavati primjenom inertnih plinova kao N2 ili Ar. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 20 - 100 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od temperature okoline do 80 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 15 h, preferirano od 6 do 12 h.
Redukcija spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) može se provoditi u prisutnosti plinovitog vodika i katalizatora kao što je Ru, Pd, Rh, Pt, Ni na čvrstim česticama kao što je ugljen, aluminijev oksid, azbest i slično. Redukcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je dioksan, octena kiselina, etilacetat, THF, alkohol kao što je metanol, etanol i slično ili njihove smjese. Može se primijeniti tlak između atmosferskog do 60 psi. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 25 °C - 60 °C, preferirano pri sobnoj temperaturi. Vrijeme reakcije je u rasponu od 2 do 48 h. Redukcija se također može provoditi primjenom metala u anorganskim kiselinama kao što je Sn/HCl, Fe/HCl, Zn/HCl, Zn/CH3CO2H i slično.
Reakcija spoja formule (VI) definiranog gore sa spoj em formule (IX) definiranim gore da se dobije spoj formule (X) može se provoditi u prisutnosti ili bez baze kao što je K2CO3, NaH, t-BuOK i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je toluen, DMF, THF, CH3CN. Reakcija se također može provoditi u prisutnosti Lewisovih kiselina kao što je BF3OEt2, ZnCl2, Ti (OiPr)4, kompleksi lantanida i slično u prisutnosti DCE, DMF, THF ili slično ili njihovih smjesa. Temperatura reakcije može se održavati u rasponu od 0 do 120 °C, preferirano u rasponu od 0 do 100 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 3 do 24 h, preferirano od 4 do 12 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se novi intermedijer formule (XVI)
[image]
gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil, benzil, alil skupina i slično; R2 i R3 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(Cl-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rh predstavlja vodik, ili supstituiran ili nesupst i tuiran (C1-C6)alkil, (Ca-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavi ja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di (C1-C6)alkilatnino skupine , aril amino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma.
Novi intermedijer formule (XVI) može se prirediti postupkom koji obuhvaća:
(i) reakciju spoja formule (VII)
[image]
gdje su svi simboli kako je prije definirano, sa spojem formule (XIV)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilne skupine i slično; da se dobij e spoj formule (XV)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano,
(ii) hidroliziranje acetonidne jedinke u spoju formule (XV) primjenom konvencionalnih postupaka da se dobije spoj formule (XVI)
[image]
gdje Rc, Y1, Y2 , Y3, R2, R3 i Z su kako je prije definirano.
Reakcija spoja formule (VII) sa spojeni formule (XIV) da se dobije spoj formule (XV) može se provoditi u prisutnosti baze. Upotrijebljena baza može se izabrati iz niza koji čini K2CO3, NaH, t-BuOK, LDA i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti otapala kao što je DMF, THF, DMSO, EtOH i slično. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od -78 do 120 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 100 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 2 do 24 h, preferirano od 2 do 20 h.
Hidroliza spoja formule (XV) da se dobije spoj formule (XVI) može se provoditi primjenom razrijeđene anorganske kiseline kao što je HCl, H2SO4 i slično, organske kiseline kao što je vodena otopina octene kiseline, p-toluen sulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, trifluoroctena kiselina i slično. Reakcija se može provoditi u prisutnosti prikladnog otapala kao što je voda, metanol, THF, dioksan i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od 30 do 100 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od 30 do 60 °C. Trajanje reakcije može biti u rasponu od 10 min do 5h, preferirano od 30 min do 2,5 h.
U još jednoj drugoj izvedbi predmetnog izuma pruža se novi intermedijer formule (XVIII)
[image]
gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu kao što je metil, etil, propil, benzil, alil skupina i slično; R2 i R3 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupat ituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituiran ili nesupat ituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbornila, karboksiC1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma.
Novi intermedijer formule (XVIII) može se pri rediti postupkom koji obuhvaća:
reakciju spoja formule (VII)
[image]
gdje su svi simbol i kako je prije definirano, sa spoj em formule (XVII)
[image]
gdje L predstavlja izlaznu skupinu kao što je atom halogenog elementa, alkoksi skupina, sulfonilne skupine i slično; da se dobije spoj formule (XVIII)
[image]
gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je ranije definirano.
Reakcija spoja formule (VII) definiranog gore sa spoj em formule (XVI1} definiranim gore može se provoditi u prisutnosti baze kao što je NaH, NaOMe, K2CO3, n-BuLi, LDA i slično. Reakcija se može provodit i u prisutnosti otapala kao što je DMF, THF, DMSO, benzen i slično ili njihove smjese. Reakcija se može provoditi pri temperaturi u rasponu od -78 do 70 °C, preferirano pri temperaturi u rasponu od -78 do 50 °C. Vrijeme reakcije može biti u rasponu od 1 do 15 h, preferirano od 1 do 10 h.
Uvida se da u bilo kojoj od gore navedenih reakcija bilo koja reaktivna skupina u molekuli supstrata može se zaštititi prema uobičajenoj kemijskoj praksi. Prikladne zaštitne grupe u bilo kojoj od gore navedenih reakcija su tercij amibutildimetilsilil, metoksimetil, trifenil metil, benziloksikarbonil, tetrahidropiran (THP) itd., da se zaštiti hidrokailna ili fenolna hidroksilna skupina; N-terc-butiksikarbonil (N-Boc), N-benziloksikarbonil, (N-Cbz), N-9-fluorfenil metoksi karbonil (-N-FMOC), benzofenonimin, propargiloksi karbonil (POC) itd., za zaštitu amino ili anilino skupine, acetal zaštita za aldehid, ketal zaštita za keton i slično. Postupci stvaranja i uklanjanja takvih zaštitnih grupa su oni konvencionalni postupci koji su prikladni za molekulu koja se zaštićuje.
Enantiomeri se mogu prirediti korištenjem reaktanata u pojedinom enantiomernom obliku tokom postupka kada se god može primijeniti ili provođenjem reakcije u prisutnosti reagensa ili katalizatora u njihovom pojedinom enantiomernom obliku. Pojedini enantiomeri mogu se također priredit i ponovnim otapanjem racemične smjese konvencionalnim postupcima. Stereoizorneri spojeva koji Čine dio predmetnog izuma se mogu prirediti korištenjem reaktanata u pojedinom enantiomernom obliku tokom postupka kada se god može primijeniti ili provođenjem reakcije u prisutnosti reagensa ili katalizatora u njihovom pojedinom enantiomernom obliku ili ponovnim otapanjem smjese stereomera konvencionalnim postupcima. Neki od preferiranih postupaka uključuju primjenu mikrobnog otapanja, otapanje diastereomernih soli nastalih s kiralnim kiselinama kao što je bademova kiselina, kamforsulfonska kiselina, tartarna kiselina, mliječna kiselina i slično kada se god može primijeniti ili kiralnim bazama kao što je brucin, kinčona alkaloidi i njihovi derivati i slično. Postupci koji se uobičajeno koriste sažeti su u Jacgues et al: "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Kada je prikladno, spojevi formule (I) mogu se otopiti obradom s kiralnim aminima, aminokiselinama, aminoalkoholima izvedenim iz aminokiselina; mogu se primijeniti konvencionalni uvjeti reakcije da se kiselina prevede u amid; dijastereomeri mogu se odvojiti frakcionom kristalizacijom ili kromatografijom i stereoizomeri spoja formule (I) mogu se prirediti hidrolizom čistog dijastereomernog amida.
Farmaceutski prihvatljive soli pripremaju se reakcijom spojeva formule (I), kada se god može primijeniti, s 1 do 4 ekvivalenata baze kao što je natrij hidroksid, natrij metoksid, natrij hidrid, kalij t-butoksid, kalcijev hidroksid, magrnezijev hidroksid i slično u otapalu kao što je eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, etanol i slično.
Mogu se koristiti smjese otapala. Također se mogu koristiti organske baze kao lizin, arginin, dietanolamin, kolin, trometamin, gvanidin i njihovi derivati itd. Alternativno, kiselinske adicijske soli se pripremaju, kad god je prikladno, obrađivanjem kiselinama kao što je kloridna kiselina, bromidna kiselina, dušična kiselina, sulfatna kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, octena kiselina, lirnunska kiselina, meleinska kiselina, salicilna kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, askorbinaka kiselina, palmitinska kiselina, sukcinska kiselina, benzojeva kiselina, benzensulfonska kiselina, tartarna kiselina i slično u otapalima kao etilacetat, eter, alkoholi, aceton, THF, dioksan itd. Mogu se također koristiti smjese otapala. Soli aminokiselinskih skupina i drugih skupina se mogu prirediti reakcijom spojeva formule (I) s odgovarajućim skupinama u otapalu kao što su alkoholi, ketoni, eter i slično. Mogu se koristiti smjese otapala.
Različiti polimorfi spoja općenite formule (I) koji čine dio predmetnog izuma mogu se prirediti kristalizacijom spoja formule (I) pod različitim uvjetima. Na primjer, korištenje različitih otapala koji se obično upotrebljavaju ili njihovih smjesa za prekristalizaciju; kristalizaciju pri različitim temperaturama; raznoliki načini hlađenja, u rasponu od vrlo brzog do vrlo polaganog hlađenja prilikom kristalizacije. Zagrijavanje ili taljenje spoj a nakon čega slijedi postepeno ili brzo hlađenje može također dati polimorfe. Prisutnost polimorfa može se odrediti nmr spektroskopijom čvrstog uzorka, IR spektroskopijom, diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom, rendgenskom difrakcijom praškastog uzorka ili drugim takvim postupcima.
Predmetni izum također pruža farmaceutske kompozicije koje sadrže spojeve općenite formule (I), kako je gore definirano, njihove derivate, njihove analoge, njihove tautomerne forme, njihove stereoizomere, njihove polimorfe, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate u kombinaciji s uobičajeno primjenjivanim farmaceutskim nosačima, razrjeđivačima i slično. Farmaceutska kompozicija prema predmetnom izumu može se koristiti za liječenje bakterijskih infekcija povezanih s višestrukom otpornošću na lijekove.
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I) koji tvore dio predmetnog izuma mogu se prirediti konvencionalnim postupcima kao što je otapanje spojeva formule (I) u otapalima kao što je voda, metanol, etanol itd., preferirano voda, te prekristalizacija primjenom različitih kristalizacijskih postupaka.
Farmaceutska kompozicija može biti u obliku koji se normalno primjenjuje kao što su tablete, kapsule, praškovi, sirupi, otopine, suspenzije i slično, može sadržavati arome, zaslađivače itd. u prikladnim čvrstim ili tekućim nosačima ili razrjeđivačima, ili u prikladnim sterilnim medij ima za oblikovanje otopina ili suspenzija za injekcije. Takve kompozicije tipično sadrže 1 do 20 %, preferirano 1 do 10 % težinski aktivne tvari, a ostatak kompozicije čine farmaceutski prihvatljivi nosači, razrjeđivači ili otapala.
Prikladni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju čvrsta punila ili razrjeđivače i sterilne vodene ili organske otopine. Aktivna tvar će biti prisutna u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovoljnim da se postigne željena doza u gore opisanom rasponu. Tako, za oralno davanje spojevi se mogu kombinirati s prikladnim čvrstim, tekućim nosačem ili razrjeđivačem da se oblikuju kapsule, tablete, praškovi, sirupi, otopine, suspenzije i slično. Farmaceutske kompozicije mogu, ako se Seli, sadržavati dodatne sastojke kao što su arome, zaslađivači, ekscipijenti i slično. Za parenteralno davanje spojevi se mogu kombinirati sa sterilnim vodenim ili organskim medijima za oblikovanje otopina ili suspenzija za injekcije. Na primjer, mogu se koristiti otopine u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenoj otopini propilenglikola i slično, kao i vodene otopine farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli topljivih u vodi ili soli spojeva s bazom. Otopine za injekcije priređene na ovaj način mogu se davati intravenozno, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, s tim da se intramuskularno davanje preferira kod ljudi.
Dodatno spojevima formule (I), farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu također sadržavati, ili se davati zajedno s, jedan ili više lijekova izabranih iz niza drugih klinički korisnih antibakterijskih sredstava kao što su β-laktami ili aminoglikozidi. Ovi mogu uključivati peniciline kao oksacilin ili flukokeacilin i karbapeneme kao što je meropenem ili imifenem da se proširi terapeutska efikasnost protiv, na primjer, stafilokoka otpornih na meticilin. Spojevi formule (I) predmetnog izuma mogu također sadržavati, ili se davati zajedno s, proteinski produkt koji povećava baktericidnost/permeabilnost (BPI) ili inhibitore efluksne pumpe da se poboljša aktivnost protiv gram-negativnih bakterija i bakterija otpornih na antimikrobna sredstva.
Spojevi formule (I), kako su gore definirani, klinički se daju sisavcima, uključujući ljudska bića, oralnim ili parenteralnim putem. Preferirano je davanje oralnim putem jer je prikladnije i izbjegava se mogućnost bol i iritacije injekcijom. Međutim, u slučajevima kada pacijent ne može progutati medikament ili je apsorpcija nakon oralnog davanja smanjena, kao što je uslijed bolesti ili druge abnormalnosti, neophodno je da se lijek daje parenteralno.Bilo kojim putem, doza je u rasponu od oko 5 mg/kg do oko 20 mg/kg tjelesne težine subjekta na dan, davano u jednoj ili u raspodijeljenoj dozi. Međutim, optimalnu dozu za individualni subjekt koji se liječi odredit će osoba koja je odgovorna za liječenje, općenito se manje doze daju početno, a nakon toga se čine koraci da se odredi najprikladnija doza.
Izum je detaljno objašnjen u dolje danim primjerima koji se daju samo kao način ilustriranja i stoga se ne bi smjeli tumačiti da ograničavaju domet izuma.
Općeniti postupak za preparacije 1-9:
Smjesa odgovarajućeg nitro spoja kao što je 4-fluornitrobenzen i slično, četveročlane heterociklicke skupine koja sadrži dva heteroatoma koji se izaberu iz niza koji čine kisik, dušik i sumpor i koji je supstituiran =O ili =S skupinom, a heterociklička skupina može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom, (1.1 ekv.) i bezvodnog K2CO3 (2.0 ekv) u suhom DMF miješana je pri temperaturi u rasponu od 0 do 100 °C (ovisno o supstratu) preko noći. U reakcijsku smjesu dodana je hladna voda i nastala krutina je filtrirana. Filtrirane krutine osušene su da se dobije Čisti spoj. Iskorištenje: 50 - 85 %.
[image]
[image]
Preparacija 10: N1-(2-aminoetil)-4-nitroanilin
[image]
Otopina 4-fluornitrobenzena {5 g, 35.4 mmol) u CH3CN {250 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi pod argonom preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran. Dobiveni ostatak je suspendiran u eteru i filtriran. Krutine su sakupljene da se dobije nitro spoj (4.1 g, 64 %) kao žuti kristali.
1H NMR (DMSO+CDCl3, 200 MHz): δ 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.09 (bs, 1H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.80 - 3.40 (m, 6H). Mas. (CI metoda): 181, 152, 135, 105 .
Preparacija 11: l-(4-nitrofenil)-2-imidazolidinon
[image]
Otopina fozgena (20 % u toluenu, 13 ml, 26.5 mmol) u toluenu dokapana je u otopinu diaraina (4 g, 22 mmol) (dobivenu u preparaciji 10) i Et3N (7.6 ml, 55 mmol) u diklormetanu (100 ml) pri 0 °C u argonu: Nakon miješanja pri istoj temperaturi l h, reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana diklormetanom (4 x 150 ml). Udruženi organski ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom i osušeni. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala propušten je preko kolone silikagela da se dobije produkt (3 g, 66 %) kao žuta krutina.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07 (bs, 1H), 4.00 (t, J=8.B Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H). Mas. (CI metoda): 207, 151, 1.05.
Preparacija 12: l-metil-3-(4-nitrofenil)-2 imidazolidinon
[image]
Natrij hidrid (60 % u ulju, 138 mg, 5.3 mmol) dodan je u porcijama u otopinu nitro spoja (1 g, 4.8 mmol) (dobiven u preparaciji 11) u suhom DMF (15 ml) u argonu pri 0 °C. Miješana reakcijska smjesa pri istoj temperaturi 15 min. Dodan je metil jodid (MeI) (0.68 g, 4.8 mmol) i reakcijska smjesa je miješana l h. Dodani su komadi leda u reakcijsku smjesi i nastala krutina je filtrirana da se dobije produkt (900 mg, 84%) kao žuti kristali.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz,2H), 3.88 (t, J - 8.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H) Mas. (CI metoda): 222.
Preparacija 13: l-(3-fluor-4-nitrofenil)-4-imnidazolidinon
[image]
Otopina 4-imidazolidinona (9.5 g, 110.5 mmol), 3,4-difluor nitrobenzena (12.2 ml, 110.5 mmol) i diizopropil etilamina (28.6 ml, 165 mmol) u suhom DMF (80 ml) zagrijavana je na 60 °C preko noći u argonu. Reakcijska smjesa je puštena da se ohladi do sobne temperature i dodani su komadi leda. Nastala krutina je filtrirana i isprana vodom. Krutina je osušena na zraku da se dobije nitro spoj (19,5 g, 78. 5 %) kao žuti kri stali.
1H HMR (DMSO, 200 MHz): C 8.81 (bs, 1H), 8.07 -7.96 (m, 2H), 6,82 (t, J = 8. 8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (s,2H). Mas. (CI metoda): 226, 185, 152.
Preparacija 14: N1-fenil-2-az idoacetamid
[image]
Kloracetil klorid (5.1 ml, 64.5 mmol) dodan je dokapavanjem u otopinu anilina {5 g, 53.7 mmol) i Et3N (19.7ml, 134. 3 mmol) u diklormetanu (150 ml) pri 0 °C u argonu. Nakon završetka reakcije {TLC kontrola), reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom (300 ml). Nastala smjesa je isprana vodom, slanom vodom i osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala pruzet je u suhom DMF (40 ml), dodan je NaN3 (6.15 g, 94.6 mmol) i nastala smjesa je miješana pri 80 °G 2 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil acetatom i isprana vodom, slanom vodom i osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala je kromatografiran na silikagelu da se dobije azid (6 g, 63%).
Preparacija 15: N1-fenil-2-(2-fluor-4 nitroanilino)acetamid
[image]
Otopina azida (6 g, 34 mmol) dobivena u preparaciji 14 preuzeta je u MeOH (60 ml) i nastala otopina je hidrogenirana preko 10% Pd na ugljenu (2.5 g) preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana preko celitne pločice i filtrat je koncentriran. U ovaj ostatak dodan je suhi DMF (40 ml) nakon čega slijedi diizopropil etil amin (16.7 ml, 93.8 mmol) i 3,4-difluornitro benzen {3.8 ml, 37.5 mmol). Nastala otopina držana je na 80 °C preko noći uz neprekidno praćenje putem TLC. Ledeno hladna voda dodana je u reakcijsku smjesu i izdvojena krutina je filtrirana da se dobije nitro spoj kao žuta krutina.
1H NMR(DMSO+ CDCl3, 200 MHz): δ 9,74 (bs, 1H), 7.84 - 8.00 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (bs, 1H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H). Mas. (CI Metoda): 290.
Preparacija 16: N1-(2-anilinoetil)-2-fluor-4 nitroanilin
[image]
1M otopina BH3.THF (45 ml, 45 mmol) dodana je dokapavanjem u otopinu nitro spoja (4.5 g, 15.5 mmol) (dobiven u preparaciji 15) u suhom THF (30 ml) pri 0 °C u argonu. Reakcijska smjesa je miješana preko noći pri temperaturi i onda je voda dodana oprezno da se poništi suvišak borana. Hlapljive tvari 3u uklonjene iz reakcijske smjese u vakuumu te je ostatak preuzet u etilacetatu (400 ml). Organski sloj je ispran vodom, slanom vodom i osušen. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala propušten je kroz kolonu da se .dobije produkt (4 g, 93 %).
1H NMR (CDCl3 , 200 MHz): δ: 3.02 - 7.86 (m, 2 H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6. 2 - 6.62 (m,4H), 4.94 (bs, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.51 (s, 4H). Mas. (CI metoda): 274.
Preparacija 17: 1-(2-Fluor-4-nitrofenil)-3-fenil-2-imidazolidinon
[image]
Otopina fozgena (20 % u toluenu, 7.4 ml, 14.7 mmol) dodana je dokapavanjem u otopinu diamina (4 g, 14.5 mmol) (dobivena u preparaciji 16) i Et3N (5.6 ml, 40.4 mmol) u diklormetanu (50 ml) pri 0 °C u argonu, MijeTana 2 h pri istoj temperaturi, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom (300 ml) isprana vodom, sladom vodom i osušena. Dobiven : kristali nakon uparavanja otapala suspendirani su u eteru i filtrirani. Produkt je izoliran kao žuti kristali (4 g, 91.4%).
1HNMR(CDCl3, 200 MHz): . 8.10 - 7.11 (m, 8H), 4.22 - 4.00(m, 4H). Mas. (CI metoda): 302, 106
Preparacija 18: l-(2-fluor-4-nitrofenil)-3-hidroksimetil-4-imidazolidinon
[image]
Smjesa l-(3-fluor-4-nitrofenil)-4-imidazolidinona (9 g, 40 mmol) (dobiven u preparaciji 13) i 40% otopine formaldehida (100 mL) zagrijavana je uz refluks 4 h. Reakcijska smjesa je puštena da se ohladi do sobne temperature i dodana je smjesa leda i vode. Istaložena krutina je filtrirana i osušena da se dobije produkt kao žuta krutina (8.5 g, 83% iskorištenje).
1H NMR (DMSO-d6 , 200 MHz) : δ 8.10 - 7.95 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.9 Hz, 2H) 4.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H).
Mas. (CI metoda): 226.
Preparacija 19: 1-(2-fluor-4-nitrofenil)-3-hidroksimetil-4-imidazolidinon
[image]
Otopina l-(2-fluor-4nitrofenil)-3-hidroksimetil-4-imidazollidinona (6.7 g , 26.2 mmol) (dobiven u preparaciji 18), piridinium p toluensulfonata (PPTS; mg, 0.39 mmol) i 3,4 dihidro-2H-pirana (3.6 m , 39.4 mmol) u diklormetanu (100 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi u argonu preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom (400 mL), isprana poluzasićenon slanom vođom (2 X 100 mL) i osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala propušten je kroz kolonu silikagela da se dobije produkt kao žuta krutina (7 g, 79%).
1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ 8.05 - 7.85 (m., 2H), 6.60 - 6.45 {m, 1H), :i.30 - 4.70 {m,5H), 4.17 {g, 2H), 4.20 - 3.30 (m, 4H), 2.00 - 1.40 (m, 6H).
Mas. (CI metoda): 340, 256, 237.
Preparacija 20: Općeniti postupak za konverziju
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom i 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
Otopina nitro spoj a u THF je hidrogenirana preko 10% Pd na ugljenu (krtalitička količina) preko noći. Kada je polazna supstanca potpuno potrošena, dodana je 5% otopina Na3CO3 (2.2 ekv) u vodi nakon čega slijedi benzilklorformiat (1.2 ekv) pri 0 °C. Nakon miješanja reakcijske smjese 3 h pri sobnoj temperaturi, filtrirana je preko celitne pločice i isprana etilacetatom. Organski sloj je odvojen od filtrata i ispran dvaput vodom nakon čega slijedi slana voda. Organski ekstrakt je osušen, uparen i pročišćen na koloni silikagela.
Primjeri:
A. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituirano fenilnom skupinom i ' A r ' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
U otopinu početnog materijala u suhom THF pri -78 °C u argonu dodan je 1.6 M EuLi (1.2 ekv} dokapavanjem. Reakcijska smjesa je miješana 45 min pri istoj temperaturi i onda je dodan R-glicidil butirat (1.2 ekv). Miješana je 1 h na 78 °C. Onda je uklonjena ledena kupelj uz praćenje putem TLC. Nakon 3 - 12 h reakcija je prekinuta zasićenom otopinom NH4Cl i reakcijska smjesa ekstrahirana etilacetatom. Udruženi organski ekstrakti isprani su vodom, slanom vodom i osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala je kromatografiran na silikagelu da se dobije produkt.
Primjeri 1 - 19 priređeni su prema općenitom postupku A
[image]
[image]
[image]
[image]
B. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =0 ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnorn skupinom i 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
U otopinu alkohola, trietilamina (2.2 ekv) u suhom diklormetanu, dodan je metan sulfonilklorid (1.1 ekv) na 0 °C u argonu. Reakcijska smjesa je zagrijavana do sobne temperature 2 h i onda je razrijeđena diklormetanom. Organski sloj je ispran vodom, slanom vodom i osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala je preuzet u suhom DMF i onda je NaN3 (1.5 ekv) dodan pri sobnoj temperaturi. Nastala smjesa je zagrij avana na 80 °C 2 - 5 h uz praćenje putem TLC. Reakcijska smjesa je puštena da postigne sobnu temperaturu, dodana je voda i ekstrahirana je etilacetatom. Udruženi organski ekstrakti isprani su vodom (3 puta), slanom vodom i osušeni. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala propušten je kroz kolonu da se dobije azid.
Primjeri 20 - 31 priređeni su prema općenitom postupku E
[image]
[image]
[image]
C. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlj a peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =0 ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupst ituiranom fenilnom skupinom i ' A.r ' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
Postupak ( i) :
Otopina azida u THF: MeOH (1:3) je hidrogenirana preko 10% Pd na ugljenu preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran. Ostatak je kristaliziran u MeOH da se dobije amin.
Postupak (ii):
Trifenil fos f in (1.3 ekv) dodan je u porcijama u otopinu azida u suhom THP i nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 6 h. Dodana je voda (nekoliko kapi) i reakcijska smjesa je zagrijavana na 60 °C preko noći. Otapalo je upareno i ostatak je propušten preko kolone ailikagela da se dobije amin.
Primjeri 32 - 37 priređeni su prema općenitom postupku C
[image]
[image]
D. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom i 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
Otopina amina u metil formiatu zagrijavana je na 80 °C preko noći. Hlapljive komponente su uklonjene pod sniženim tlakom i dobiveni ostatak je propušten kroz kolonu da se dobije formiat u vrlo čistom obliku.
Primjeri 38 i 39 priređeni su prema općenitom poatupku D
[image]
E. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje ' Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran j e =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom; 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten i R4a predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenil, halo(C1-C6)alkil, ariloksi, (C2-C6)alkeniloksi, ariloksikarbonil ili (C1-C6)alkoksikarbonil.
U otopinu amina (1 ekv) u suhom dikiormetanu na 0 °C u argonu dodan je Et3N (2.5 ekv) nakon čega slijedi odgovarajući kiselinski klorid (1.2 ekv) dokapavanjem. Nakon miješanja 1 do 6 h pri sobnoj temperaturi (TLC kontrola), reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom i isprana dvaput vodom nakon čega slijedi slana voda. Organski ekstrakt je osušen, uparen i propušten kroz kolonu da se dobije acilirani produkt.
Primjeri 40 - 70 priređeni su prema općenitom postupku E
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
F. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom; 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupst ituirani fenilni prsten i R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-ariloksi, -C(=S)-(C1-C6)alkil ili -C(=S)-aril.
Otopina amida (1 ekv) i Lawessonovog reagensa (0.6 ekv) u suhom dioksanu zagrijavana je na 55 do 90 °C kroz 3 do 10 h (TLC kontrola). Reakcijska smjesa puštena je da se ohladi do sobne temperature i razrij edena etilacetatom. Nastala smjesa je isprana vodom (4 puta) nakon čega slijedi slana voda i osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanj a otapala propušten je kroz kolonu silikagela da se dobije odgovarajući tioacetat.
Primjeri 71 - 80 priređeni su prema općenitom postupku F
[image]
[image]
[image]
G. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterociklifiku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituirana je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom i 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
U otopinu amina (1 ekv), Et3N (2.2 ekv) u suhom diklormetanu dodan je metilklorformiat na 0 °C u argonu (1.2 ekv), Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći i obrađena razrjeđivanjeni diklormetanom nakon čega slijedi ispiranje vodom i slanom vodom. Ostatak dobiven nakon uparavanj a osušenog organskog sloja propušten je kroz kolonu da ae dobije karbamat.
Primjeri 81 - 85 priređeni su prema općenitom postupku G
[image]
H. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupst ituiranom fenilnom skupinom; 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten i R4c predstavlja (C1-C6)alkil skupinu.
U ledeno hladnu smjesu amina {l ekv), Et3N (2 ekv) i vode (nekoliko kapi) u EtOH, dodan je CS2 (1 ekv) u argonu. Miješano je preko noći pri sobnoj temperaturi, dodan je metil jodid (MeI) (1.1 ekv) u EtOH i miješanje je nastavljeno 12 h. Hlapljive tvari su uklonjene i ostatak je preuzet u etilacetatu. Organska smjesa je isprana zasićenom otopinom NaHCO3, vodom, slanom vodom i osušena. Dobiveni ostatak je propušten kroz kolonu da se dobije produkt.
Primjeri 86 i 87 priređeni su prema općenitom postupku H
[image]
I. Općeniti postupak za pretvaranje Korak i):
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituirana je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnom skupinom i 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
Tiofozgen (1.2 ekv) dodan je dokapavanjem u otopinu amina (1 ekv), Et3N (2.4 ekv) u suhom diklormetanu pri temperaturi ledene kupelji u argonu. Reakcijska smjesa je zagrijavana na sobnu temperaturu kroz 3 h i onda su uklonjene hlapij ive komponente. Dobiveni ostatak je direktno nanesen na kolonu silikagela da se dobije produkt.
Korak (ii):
[image]
gdje 'Ox' predstavlja peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupst i tuiranom fenilnom skupinom; 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten i R4d predstavlja C1-C6)alkil, ciklo (C3-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkil skupinu supstituiranu fluorom; aril, halo (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil.
Otopina izotiocijanata u odgovaraj ućem alkoholu zagrijana je do 80 do 100 °C uz praćenje putem TLC. Kada je potpuno potrošena polazna tvar, reakcijska smjesa je puštena da se ohladi do sobne temperature. Nastali kristali su odvojeni, isprani eterom i osušeni u vakuumu da se dobije čisti produkt.
Primjeri 88 - 129 priređeni su prema općenitom postupku I
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
J. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Arr predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten.
Natrijev hidrid (360 mg, 7.5 mmol) dodan je u otopinu polazne supstanee (300 mg, 0.75 mmol) u suhom THF (30 mL) i nastala suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena etilacetatom (150 mL) i isprana vodom, slanom vodom te osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanja otapala propušten je kroz kolonu silikagela da se dobije produkt kao bezbojna krutina (150 mg, 54% iskorištenje).
Primjer 125 priređen je prema općenitom postupku J
[image]
K. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ar' predstavlja supstituirani fenilni prsten i Rb predstavlja (C1-C6)alkil ili aralkil,
U otopinu polazne supstance (1 ekv) u suhom DMF dodan je NaH (1.2 ekv) pri 0 °C u argonu nakon čega slijdi odgovarajući alkil halid ili aralalkil halid (1.2 ekv). Reakcijska smjesa je miješana 2 - 6 h uz praćenje putem TLC. Kada j e potrošena polazna tvar, reakcijska smjesa je razrijedena etilacetatom i isprana vodom, slanom vodom te osušena. Ostatak dobiven nakon uparavanj a otapala propušten je kroz kolonu silikagela da se dobije produkt.
Primjeri 126 - 129 priređeni su prema općenitom postupku K
[image]
L. Općeniti postupak za pretvaranje
[image]
gdje 'Ox' predstavi]a peteročlanu heterocikličku grupu koja sadrži dva heteroatoma izabrana iz niza kisik, dušik ili sumpor i supstituiran je =O ili =S grupom, heterociklička grupa može također biti kondenzirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom fenilnora skupinom; 'Ar' predstavlja supstituirani ili nesupstituirani fenilni prsten; R' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, heteroaralkil, hidroksi(C1-C6)alkil i R'' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil ili R' i R'' skupine zajedno tvore 5- ili 6- članu cikličku strukturu koja sadrži jedan ili dva heteroatoma.
Plinoviti amonij ak (ili odgovarajući amin) propuštan je kroz otopinu izotiocijanata u THF pri -10 °C kroz 20 min. Nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi l h i onda razrijeđena etilacetatom. Organski sloj je ispran vodom (2 puta), slanom vodom te osušen. Ostatak dobiven nakon uparavanj a otapala propušten je kroz kolonu silikagela da se dobij e produkt.
Primjeri 130 - 143 priređeni su prema općenitom postupku L
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 144
N1-((5S)-3-{4-[2-okso-1,3-oksazolan-3-il]}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-(N,N-dimetilamino) etiltiokarbamat hidroklorid
[image]
N1-((5S)-3-{-4-[2-okso-1,3-oksazolan-3-il]}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-(N,N-dimetilamino) etiltiokarbamat dobiven u primjeru 121) preuzet je u metanolu (100 mg) i kroz njega je propuštan plinoviti HCl 30 min. Onda je metanol uparen iz nastale smjese i isprana je eterom dva puta da se dobije naslovni spoj (iskorištenje: 100%). Tal: 100 °C (higroskopno). 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 10.60 (bs, 1H), 9.85-9.65 (m,IH), 7.58 (s, 4H), 5.00 - 4.65 (m, 3H), 4.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 - 3.40 (m, 8H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
In vitro podaci:
Minimalne inhibicijske kncentracije (MIC) određivane su tehnikom mikrorazrjeđenja smjese kako propisuje uputstvo u petom izdanju Approved Standarde, NCCLS dokument M 7 - A5 Vol 20 - No 2, 2000 Villinova, PA.
Početna skupna otopina ispitivanog spoja pripremljena je u DMSO. Daljnja dvostruka razrjeđivanja provedena su u sterilnoj podlozi Mueller Hinton Broth. (Difco) (MHB).
Zamrznute kulture nanesen su u 50 ml sterilne MHB u 250 ml erlenmajerovim tikvicama.
Sastav MHB je kako slijedi:
Prašak goveđeg ekstrakta - 2.0 g/litra
Kiselinski probavljen kazein - 17.5 g/litra
Topljivi škrob - 1.5 g/litra
Konačni pH 7.3 ± 0.1
Tikvice su inkubirane 4 do 5 h pri 35°C na rotirajućem potresacu pri 150 rpm (okreta u minuti). Inokulum je priređen razrjeđivanjem kulture u sterilnoj MHB da se dobije mutnoća 0.5 MeParland standarda. Ovo odgovara l - 2 x 108 CFU/ml. Smjesa je dalje razrijeđena u sterilnoj podlozi da se dobije 1 - 2 x 108 CPU/ml. 50 μl gore razrij eđenog inokuluma dodano j e u od 1 -10 jažica. Pločice su inkubirane preko noći pri 37°C.
MIC se očitava kao najniža koncentracija spoja koja potpuno inhibira rast organizma u mikrorazrjeđenju kako se primjećuje okom bez pomagala.
[image]
ATCC: American Type Culture Collection, USA
NCTC: National Collections of Type Cultures, Colindale, UK
DRCC: Dr. Reddy's Cult:ura Collection, Hγderabad, India.
Podaci in vitro antibakterijske aktivnosti prikazani su u tablici 1.
Tablica 1:
In vitro aktivnost spojeva protiv gram pozitivnih i gram negativnih bakterija
[image]

Claims (52)

1. Spoj formule (I) [image] naznačen time da R1 predstavlja halogeni element, azido skupinu, izotiocijanat, tioalkohol, OR4, NHR4 ili N(R4)3, gdje R4 predstavi ja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu iz niza acil, tioacil, (C1-C6)alkoksikarbonil, ciklo(C3-C6)alkokaitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksitiokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-C(=O)-aril, -C(=O) -C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-(C1-C6)-alkil, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C1-C6)alkil, -C(= S)-N-((C1-Cs)alkil)2, -C(=S)-NH-(C2-C6)alkenil, (C-S)-(C=O)-(C1-C6)alkoksi, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(=S)-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, C(=S)-C(=S)(C1-C6)alkil, -C(=S)-C(=S)-aril, tiomorfoliniltiokarbonil ili pirolidiniltiokarbonil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili arilokaikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkilamino skupine, di (C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila,- Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegovi derivati, njegovi analozi, njegove tautomerne forme, njegovi stereoizomeri, njegovi polimorfi, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovi farmaceutski prihvatljivi solvati.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se supstituenti na R4 izaberu iz niza halogeni element, hidroksi skupina, amino skupina, monoalkilamino skupina, dialkilamino skupina, cijano skupina, nitro skupina, alkoksi skupina, arilna skupina, hidroksiari Ina skupina, piridil, hidroksialkil, alkoksiaril ili karboksil i njegovi derivati.
3. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se supstituenti na Rb izaberu iz niza hidroksi skupina, halogeni element, pirolidiniltiokarbonil, nitro skupina, amino skupina, alkoksi skupina, karboksi skupina ili cijano skupina.
4. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se supstituenti na Y2 i Y3 izaberu iz niza hidroksi skupina, nitro skupina, cijano skupina, amino skupina, terc-butildimetilsililoksi skupina (TBSO), halogeni element, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, aril, benziloksi, acil, karboksil ili aciloksi skupina.
5. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se ciklička struktura koju tvore Y2 i Y3 izabere iz niza supstituirani ili nesupstituirani benzen, piridin, pirolidin, furan, tiofen, morfolin, piperazin ili pirol.
6. Spoj formule (I) kako je efiniran prema zahtjevu 1 naznačen time da se izabere iz niza: (5R)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[3-fluor-4-(2-tiokao-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidrokgimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-tiazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; 3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3 -oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo [d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; 3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hiđroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-6-metil-2,3-dihidrobenzo (d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; 3-{2-fluor-4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-5-metil-2,3-dihidrobenzo [d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; (5R)-5-hidroksimetil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[2-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[3,5-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-hidroksimetil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; 3-{4-[(5R)-5-hidroksimetil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[(3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-{3-fluor-4-[3-(4-metokeibenzil)-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[(3-fluor-4-(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-hidroksimetil-3-[4-(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-hidroksimetil-3-[4-(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-[3-fluor-4-(2-okso-3-fenil-1-imidazolidinil)fenil]-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-3-{3-fluor-4-[3-{fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-5-hidroksimetil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-azidometil-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-azidometil-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; 3-{4-[(5R)-5-azidometil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]-2-fluorfenil}-6-metil-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; 3-{4-[(5R)-5-azidometil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]-2-fluorfenil}-5-metil-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; (5R)-5-azidometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-azidometil-3-[2-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-azidometil-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-azidometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; 3-{4-[(5R)-5-azidometil-2-okso-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; (5R)-5-azidometil-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-azidometil-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-azidometil-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-aminometil-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-aminometil-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-aminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-aminome111-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-aminometil-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5R)-5-aminometil-3-[3-fluor-4-(3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; N-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metanamid ili njegove soli; N-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksasolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metanamid ili njegove soli; N1-(5S-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}propanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{2-okso-1,3-olcsazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}butanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil} pentanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}heptanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}akrilamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-okgazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-ilmetil}-2,2,2-trifluoracetamid ili njegove soli; Etil (5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil karbamoiImetanoat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il) fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso~3- [3-fluor-4-{2-tiokso-1,3-tiazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo [d][1,3)oksazol-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(6-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il}fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(5-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzo [d][1,3]oksazol-3-il}fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}propanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il}-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}heptanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}akrilamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[2-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil} propanamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il) fenil]-1,3oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okao-3-[4-{2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil}fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil}fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan 5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil] acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}acetamid ili njegove soli; N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorofenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)acetamid ili njegove soli; (5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-(3,3,3-trifluor-1-tioksopropil aminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; 3-{2-fluor-4-[{5S)-2-okso-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-3-il]fenil}-2,3-dihidrobenzo [d][1,3]oksazol-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il}-3-trifluormetilfenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3,5-difluor-4-{2-okso-1,3-oksazalan-3-il)fenil]-5-{1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-(1-tioksopropilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il}fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3-fluor-4-{3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-5-(1-tioksoetilaminometil)-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetiljmetilkarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metil karbarnat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metilkarbamat ili njegove soli; (5S)-5-metiltioksi (tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1-,3-oksazolan-5-ilmetil}metilditiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(53)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-(5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}trifluoracetoksitiokarbamat ili njegove soli; (5S)-5-cikloheksilokgi (tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksasolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{2-tiokso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-1-propiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-2-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-2-propiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluometilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso~3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)-3-trifluormetilfenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3,5-difluor-4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-1-propil tiokarbamat ili njegove soli; (5S)-5-[2,2,2-trifluoretiloksi (tiokso)metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-[2-hidroksietiloksi {tiokso}metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-[2-metoksietiloksi (tiokso)metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)aliltio karbamat ili njegove soli; N1-(5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}-2-propiltio karbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbarnat ili njegove soli; N1-{(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzo[d][1,3]oksazol-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbarnat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-(5S)-3-[4-{3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-(3-metil-4-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-{3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-(3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[4-{3-benzil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-(5S)-3-[3-fluor-4-(3-fenil-2-okso-1-imidasolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]phenil}-2-okgo-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazoHdinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-fluorfenil)-2-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5- ilmetil)-2-propiltiokarbarnat ili njegove soli; N1-((53)-3-{3-fluor-4-[3-metoksimetil-4-okso-l-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzil-4-okso-l-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{4-[2-okso-1,3-oksazolan-3-il]}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-(N,N-dimetilamino)etiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-(4-metoksibenzil)-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksasolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-{3-fluor-4-[3-benzil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)izopropiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[3-hidroksimetil-4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil) metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-((5S)-3-{3-fluor-4-[4-okso-1-imidazolidinil]fenil}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)metiltiokarbamat ili njegove soli; N1-{(5S)-3-[3-fluor-4-(3-metil-4-tiokso-1-imidazolidinil)fenil]-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil}metiltiokarbamat ili njegove soli; (5S)-5-[(2S)-2-hidroksimetilazolan-1-il(tiokso)metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-okeazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-dietilamino(tiokso)metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-alilamino (tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-benzilamino (tiokso)metilaminometil-3-[4(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-[4-metoksibenzilamino (tiokso)metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-[2-piridilmetilamino (tiokso)metil aminometil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-metilamino (tiokso) metilaminometil-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-[2-hidroksietilamino(tiokso)metilaminometil]-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-[1,4-tiazinan-4-il(tiokso) metilaminometil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-[2-piridilamino (tiokso) metilaminometil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-amino(tiokso)metilaminometil-3-[3-fluor-4-{2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3-fluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-metilamino(tiokso)metilaminometil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-5-amino(tiokso)metilaminometil-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli; (5S)-3-[3,5-difluor-4-(2-okso-1,3-oksazolan-3-il)fenil]-5-metilamino(tiokao)metil aminometil-1,3-oksazolan-2-on ili njegove soli i N1-((5S)-3-[4-[2-okso-1,3-oksazolan-3-il]}-2-okso-1,3-oksazolan-5-ilmetil)-(N,N-dimetilamino)etiltiokarbannat hidroklorid.
7. Spoj prema zahtjevima 1 ili 6 naznačen time da se farmaceutski prihvatljiva sol izabere iz niza Li, Na, K, Ca,Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, soli organskih baza, kiralne baze, prirodne amino kiseline, amino kiseline koje se ne javljaju u prirodi, supstituirane amino kiseline, gvanidin, supstituirane gvanidinske soli; amonijeva skupina, supstituirane amonijeve soli, aluminijeve soli i kiselinske adicijske soli.
8. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C1-C6)alken.il, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil ; Y1 predstavlja =O ili =s skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe i zabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkil karbonil amino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoks i skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja općenito sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (III) [image] gdje Y1, Ya , Y3 i Z su kako je gore definirano, sa spojem formule (IV) [image] gdje L predstavlja izlaznu skupinu; R2 i R3 su kako je gore definirano, da se dobije spoj formule (V) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, (ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, (iii) reakciju spoja formule (VI) s alkilklorformiatom da se dobije spoj formule (VII) [image] gdje Rc predstavlja (C1-C3)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i 2 su kako je gore definirano, (iv) reakciju spoj a formule (VII) ea spojem formule (VIII) [image] gdje R12 predstavlja (C1-C3)alkil skupinu u prisutnosti baze da se dobije spoj formule (I) [image] gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, (v) reakciju spoja formule (I) s alkilsulfonil kloridom ili arilsulfonilkloridom da se dobije spoj formule (I) gdje R1 predstavlja alkilsulfonil ili arilsulfonil te reakciju s HaN3 da se dobij e spoj formule (I) [image] gdje R1 predstavlja azido skupinu; Y1, Y2, Y3, R.2, R3 i Z su kako je gore definirano i (vi) redukciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu da se dobije spoj formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika i Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
9. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil , arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C8)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, arilokai skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (VI) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, sa spojem formule (IX) [image] gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu, da se dobij e spoj formule (X) [image] gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i 2 su kako je gore definirano, i (ii) karboniliranje spoja formule (X) sredstvom za karboniliranje da se dobije spoj formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
10. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja azido skupinu,- R2 i R2 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo (C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkartaonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino(C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (VII) [image] gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3 , R2, R3 i Z su kako je gore definirano, sa spojem formule (XI) [image] gdje L predstavlja izlaznu skupinu, da se dobije spoj formule (XII) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, (ii) prevođenje spoja (XII), kako je gore definiran, u spoj formule (XIII) [image] gdje Y1 , Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, i (iii) prevođenje spoja (XIII) kako je gore definiran u spoj formule (I) reakcijom s organskim ili anorganskim azidom [image] gdje R1 predstavlja azido skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
11. Postupak za preparaciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupst ituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkilamino skupine, di (C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (VII) [image] gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, sa spoj em formule (XVII) [image] gdje L predstavlja izlaznu skupinu; da se dobije spoj formule (XVIII) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, i (ii) prevođenje spoja (XVIII), kako je gore definiran u spoj formule (I), reakcijom s organskim ili anorganskim azidom [image] gdje R1 predstavlja azido skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
12. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, = O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilaraino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (VII) [image] gdje Rc predstavlja (Cl-C8)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, sa spoj em formule (XIV) [image] gdje L predstavlja izlaznu skupinu; da se dobije spoj formule (XV) [image] gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, (ii) hidroliziranje acetonidne jedinke u spoju formule (XV) da se dobije spoj formule (XVI) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore def ini rano, i (iii) cikliziranje spoja formule (XVI) uz ili bez baze u spoj spoja formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i 2 su kako je gore definirano.
13. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja acetilnu skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupatituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo (C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupat ituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkokai skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil ; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe i zabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(Cl-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino akupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvoriti supstituiranu ili nesupstituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautornerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (VII) [image] gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, sa spojem formule (XIX) [image] da se dobije spoj formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja acetilnu skupinu Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano.
14. Postupak za preparaciju spoja formule (i) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja formilnu skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavi]a supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil ; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, araino (C1-C6)alkila, mono C1-Cfi)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila,- Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvoriti supstituiranu ili nesupatituiranu 5- ili 6-članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; naznačen time da obuhvaća: formiliranje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika i Y1 , Y2 , Y3, R2 , R3 i Z su kako je gore definirano, primjenom alkilformiata.
15. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja - C(O=)-R4a, gdje R4a predstavlja (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkenil, halo(C1-C6)alkil, ariloksi, (C2-C6)alkeniloksi, ariloksikarbonil ili (C1-C6)alkoksikarbonil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe i zabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkllkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkil amino skupine , di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterooikloalkila,- Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili neaupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; naznačen time da obuhvaća: acetiliranje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, primjenom halida.
16. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja acetilnu skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkokgikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, C1-C6)alkilsulfoiiila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: reakciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja azido skupinu; Y1, Y2, Y3 , R2, R3 i Z su kako je gore definirano, s tiooctenom kiselinom.
17. Postupak za preparaciju apoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4b, gdje R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-ariloksi, -C(=S)-(C1-C6)alkil ili -C(=S)-aril,- R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupst ituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil ; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, = S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilaminotC1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (g!-Cfi)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: reakciju spoj a formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4b, gdje R4b predstavlja (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-ariloksi, -C(=S)-(C1-C6)alkil ili -C(-S)-aril; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, s 2,4-bis (metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidom (Lawessonov reagens).
18. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-R4c, gdje R4c predstavlja (C1-C6)alkil skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril , aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkokaikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: reakciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je gore definirano, s ugljikdisulfidom, s odgovarajućim alkilhalidom i bazom koja se izabere iz niza Et3N, diizopropiletilamin, K2CO3, NaH ili KOt-Bu.
19. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja -C(=S)-OR4d, gdje R4d predstavlja (C1-C6)alkil, ciklo (C3-C6)alkil, -C(-O)-(C1-C6)alkil skupinu supstituiranu fluorom; aril, halo (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkenil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva hetero atoma, njegove derivate, njegove a naloge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća; (i) prevođenje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4, gdje R4 predstavlja atom vodika; Y1 , Ya , Y3 , R2 , R3 i Z su kako j e gore definirano, u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu i svi su drugi simboli kako je gore definirano, reakcijom s tiofozgenom i (ii) prevođenje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja NHR4 gdje R4 predstavlja -C(=S)-OR4d, gdje R4d predstavlja (C1-C6)alkil, ciklo (C3-C6)alkil, -C(=O)-(C1-C6)alkil skupinu supstituiranu fluorom, aril, halo(C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkenil skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano, reakcijom s alkoholom.
20. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja NHR4 , gdje R4 predstavlja -C(=S)-N(R'R"), R' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, supstituirani ili nesupstituirani aralkil, heteroaralkil, hidroksi(C1-C6)alkil, R'' predstavlja atom vodika, (C1-C6)alkil ili R' i R'' zajedno tvore 5 ili 6 člane cikličke strukture koje sadrže jedan ili dva heteroatoma; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo (C1-C6) alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, = O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma; njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove atereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatijive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: prevođenje spoja formule (I) gdje R1 predstavlja izotiocijanatnu skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano propuštanjem plinovitog amonijaka ili reakcijom s aminom.
21. Novi intermedijer formule (VII) [image] naznačen time da Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, ni tro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkokaikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila , amino C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na auajednirα atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikičku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma.
22. Postupak za preparaciju apoja formule (VII) prema zahtjevu 21 [image] Y1, Ya, Y3, Rc, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 21 naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (III) [image] gdje Y1, Y2 , Y3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 21 sa spojem formule (IV) [image] gdje b predstavlja izlaznu grupu; R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 21, da se dobi je spoj formule (V) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 21, (i i) reduciranje spoj a formule (V) da se dobije spoj formule (VI) [image] gdje Y1, Y2 , Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 21, (iii) reakciju spoja formule (VI) s alkilklorformiatom da se dobije spoj formule (VII) [image] gdje Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 21.
23. Novi intermedijer formule (VI) [image] naznačen time da R3 i R3 mogu biti jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, čijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6-)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =s skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, atnino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkilamino skupine, di (C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoks i skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupatituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma.
24. Postupak za preparaciju spoja formule (VI) prema zahtjevu 23 [image] Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 23 naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (III) [image] gdje Y1, Y2, Y3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 23, sa spojem formule (IV) [image] gdje L predstavlja izlaznu grupu; R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 23, da se dobije spoj formule(V) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 23 , i (ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtj evu 23.
25. Novi intermedijer formule (X) [image] naznačen time da R1 predstavlja halogeni element, azido skupinu, tioalkohol, izotiocijanat, OR4, NHR4 ili N(R4)2, gdje R4 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu iz niza acil, tioacil, (C1-C6)alkokaikarbonil, ciklo (C3-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksitiokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-C(=O)-aril, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-(C1-C6)-alkil, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C1-C6)alkil, -C(=S)-N-((C1-C6)alkil)2, -C(=S)-NH-(C2-C6)alkenil, (C=S)-(C=O)-(C1-C6)alkoksi, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(=S)-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, C(=S)-C(=S)(C1-C6)alkil, -C(=S)-C(=S)-aril, tiomorfoliniltiokarbonil ili pirolidiniltiokarbonil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe i zabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (Cl-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkil amino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila,- Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma.
26. Postupak za preparaciju spoja formule (X) prema zahtjevu 25 [image] gdje R1, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 25 naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (III) [image] gdje Y1, Y2, Y3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 25, sa spojeni formule (IV) [image] gdje L predstavlja izlaznu grupu; R2 i R3 su kako je definirano u zahtjevu 25, da se dobije spoj formule(V) [image] gdje Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 25, (ii) reduciranje spoja formule (V) da se dobije spoj formule (VI) [image] gdje Y1 Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 25, i (iii) reakciju spoja formule (VI) sa spojem formule (IX) [image] gdje R1 je kako je definirano u zahtjevu 25.
27. Novi intermedijer formule (XVI) [image] naznačen time da Rc predstavlja (C1-C8)alkil skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila , (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkil amino skupine , aril amino skupine, C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatotna.
28. Postupak za preparaciju spoja formule (XVI) prema zahtjevu 27 [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 27 naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (VII) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 27, sa spojem formule (XIV) [image] gdje L predstavlja izlaznu grupu; da se dobije spoj formule (XV) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R3, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 27, i (ii) hidroliziranje acetonidne jedinke u spoju formule (XV) primjenom konvencionalnih metoda da se dobije spoj formule (XVI) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 27.
29. Novi intermedijer formule (XVIII) [image] naznačen time da Rc predstavlja (C1-C6)alkil skupinu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili ne supstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili = S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsuIfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono (C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, arilokai skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma.
30. Postupak za preparaciju spoja formule (XVIII) prema zahtjevu 29 [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 29 naznačen time da obuhvaća: reakciju spoja formule (VII) [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 29, sa spojem formule (XVII) [image] gdje L predstavlja izlaznu grupu; da se dobije spoj formule (XVIII), gdje Rc, Y1,Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 29 [image] gdje Rc, Y1, Y2, Y3, R2, R3 i Z su kako je definirano u zahtjevu 29.
31. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća spoj formule (I) [image] prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razrjeđivač, ekscipijent ili solvat.
32. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 31 naznačena time daje u obliku tablete, kapsule, praška, sirupa, otopine ili suspenzije.
33. Postupak za liječenje bakterijske infekcije naznačen time da obuhvaća davanje spoj a formule (I) prema zahtjevu 1 pacijentu kome je to potrebno.
34. Postupak za liječenje bakterijske infekcije naznačen time da obuhvaća davanje farmaceutske kompozicije prema zahtjevima 31 i 32 pacijentu kome je to potrebno.
35. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća spoj prema zahtjevu 6 i farmaceutski prihvatljiv nosač, razrjeđivač, ekscipijent ili solvat.
36. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 35 naznačena time da je u obliku tablete, kapsule, praška, sirupa, otopine ili suspenzije.
37. Postupak za liječenje bakterijske infekcije naznačen time da obuhvaća davanje spoj a prema zahtjevu 6 pacijentu kome je to potrebno,
38. Postupak za liječenje bakterijske infekcije naznačen time da obuhvaća davanje farmaceutske kompozicije prema zahtjevima 35 i 36 pacijentu kome je to potrebno.
39. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja atom vodika, Y1 predstavlja '=O' skupinu, Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, R1 predstavlja halogeni element, azido skupinu, izotiocijanat, tioalkohol, OR4, NHR4 ili N(R4)2, gdje R4 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu iz niza acil, tioacil, (C1-C6)alkoksikarbonil, ciklo(C3-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkoks itiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksit iokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-C(=O)-aril, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-(C1-C6)-alkil, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C1-C6)alkil, -C(=S)-N-((C1-C6)alkil)2, -C(=S)-NH-(C2-C6)alkenil, (C-S)-(C=O)-(C1-C6)alkoksi, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(=S)-O-(C=O)-(C1-C6alkil, C(-S)-C(=S)(C1-C6)alkil, -C(=S)-C(=S)-aril, tiomorfoliniltiokarbonil ili pirolidiniltiokarbonil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil, njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: reakciju spoja formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja (C1-C6)alkil skupinu supstituiranu hidroksilnom skupinom na α položaju, Y1 predstavlja '=O skupinu', Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano, s bazom.
40. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil ili aralkil, Y1 predstavlja '=O skupinu', Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika iz spoja formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja atom vodika, Y1 predstavlja '=O skupinu', Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika; R1 predstavlja halogeni element, azido skupinu, izotiocijanat, tioalkohol, OR4 , NHR4 ili N(R4)2, gdje R4 predstavlja atom vodika ili supstituirane ili nesupstituirane skupine koje se izaberu iz niza acil, tioacil, (C1-C6)alkoksikarbonil, ciklo (C3-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksikarbonil, (C2-C6)alkenilkarbonil, ariloksikarbonil, (C1-C6)alkoksitiokarbonil, (C2-C6)alkeniloksitiokarbonil, ariloksitiokarbonil, -C(=O)-C(=O)-(C1-C6)alkil, -C(=O)-C(=O)-aril, -C(-O)-C(=O)-(C1-C6)alkoksi, -C(=O)-C(=O)-ariloksi, (C=S)-S-(C1-C6)-alkil, -(C=S)-NH2, -(C=S)-NH-(C1-C6)alkil, -C(-S)-N-((C1-C6)alkil)2, -C(-S)-NH-(C2-C6)alkenil, (C=S)-(C=O)-(C1-C6)alkoksi, -(C=S)-(C=O)-ariloksi, -C(=S)-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, C(=S)-C(=S)(C1-C6)alkil, -C(=S)-C(=S)-aril, tiomorfoliniltiokarbonil ili pirolidiniltiokarbonil; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, arilokai, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil, njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove atereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: reakciju spoja formule (I) gdje Z predstavlja NRb gdje Rb predstavlja atom vodika, Y1 predstavlja '=O skupinu', Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika i svi drugi simboli su kako je gore definirano, s bazom i alkil halidom.
41. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da se supstituenti na Ra izaberu iz niza hidroksi skupina, atom halogena, nitro skupina, amino skupina, alkoksi skupina, karboksi skupina ili cijano skupina.
42. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 7 naznačena time da se soli organskih baza izaberu iz niza N,N'-diacetiletilendiamin, betain, kofein, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, hidrabamin, izopropilamin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, dietanolamin, meglumin, etilendiatnin, N,N'-difeniletilendiamin, N,N'-diabenziletilendiamin, N-benzil feniletilamin, kolin, kolin hidroksid, diciklohekailamin, metformin, benzilamin, i feniletilamin, dialkilamin, trialkilamin, tiamin, aminopirimidin, aminopiridin, purin, spermidin.
43. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 7 naznačena time da se soli kiralnih baza izaberu iz niza alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol.
44. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 7 naznačena time da se soli prirodnih aminokiselina izaberu iz niza glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, tirozin, čistin, cistein, metionin, prolin, hidroksiprolin, histidin, ornitin, lizin, arginin, serin, treonin, fenilalanin.
45. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 7 naznačena time da se soli aminokiselina koje se ne pojavljuju u prirodi, supstituiranih aminokiselina, izaberu iz niza D-izomera, gvanidin, supstituirani gvanidin gdje se supstituenti izaberu iz niza nitro skupina, amino skupina, alkil kao što je metil, etil, propil i slično; alkenil kao što je etenil, propenil, butenil i slično; alkinil kao sto je etinil, propinil.
46. Farmaceutski prihvatljiva sol prema zahtjevu 7 naznačena time daseadicijske soli izaberu iz niza sulfati, nitrati, fosfati, perklorati, borati, halidi, acetati, tatarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarat i.
47. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja halogeni element; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitro skupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6) cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril , aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidroksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, aril karbonil amino (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di (C1-C6)alkilamino skupine, arilamino skupine, C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearomatsku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove stereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvat lj ive soli ili njegove farmaceutski prihvat lj ive solvate, naznačen time da obuhvaća: reakciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja hidroksi skupinu i svi drugi simboli su kako je gore definirano, s tetrahalometanskom skupinom u prisutnosti PPh3 ili P(alkil)3.
48. Postupak za preparaciju spoja formule (I) [image] gdje R1 predstavlja 'SH' grupu; R2 i R3 su jednaki ili različiti i neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, (C1-C6)alkil grupu, halo(C1-C6)alkil, cijano skupinu, nitroskupinu, SRa skupinu, NRa skupinu, ORa skupinu gdje Ra predstavlja supstituiranu ili nesupstituiranu (C1-C6)alkil skupinu, ili halo(C1-C6)alkil; Z predstavlja S, O, =CH ili NRb gdje Rb predstavlja vodik, ili supstituirani ili nesupstituirani (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi skupinu, aril, aralkil, ariloksi, (C1-C6)alkilkarbonil, aril karbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili ariloksikarbonil; Y1 predstavlja =O ili =S skupinu i Y2 i Y3 neovisno predstavljaju atom vodika, atom halogena, cijano skupinu, nitro skupinu, formil, hidroksi skupinu, amino skupinu, =O, =S skupinu ili supstituirane ili nesupstituirane grupe izabrane od (C1-C6)alkila, hidrokai (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksikarbonila, karboksi (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilsulfonila, (Cl-C6)alkilkarbonilamino (C1-C6)alkila, arilkarbonilamino(C1-C6)alkila, (C1-C6)alkilkarboniloksi (C1-C6)alkila, amino (C1-C6)alkila, mono(C1-C6)alkilamino skupine, di(C1-C6)alkilaraino skupine, arilamino skupine, (C1-C6)alkoksi skupine, arila, ariloksi skupine, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila ili heterocikloalkila; Y2 i Y3 kada su prisutni na susjednim atomima ugljika zajedno također tvore supstituiranu ili nesupstituiranu 5 ili 6 članu aromatsku ili nearoma t sku cikličku strukturu koja opciono sadrži jedan ili dva heteroatoma, njegove derivate, njegove analoge, njegove tautomerne forme, njegove s tereoizomere, njegove polimorfe, njegove farmaceutski prihvat lj ive soli ili njegove farmaceutski prihvatljive solvate; naznačen time da obuhvaća: (i) reakciju spoja formule (I) gdje R1 predstavlja atom halogena, da se dobij e spoj formule (XX) [image] gdje svi simboli su kako je gore definirano, s bazom i tiooctenom kiselinom, (ii) reakciju spoja formule (XX) da se dobij e spoj formule (I) gdje R1 predstavlja 'SH' grupu i svi drugi simboli su kako je ranije definirano, s bazom.
49. Primjena spoja formule (I) za liječenje bakterijske infekcije naznačena time da obuhvaća davanje terapijski efikasne količine spoja formule (I) prema zahtjevu 1 pacijentu kojem to treba.
50. Primjena spoja a liječenje bakterijske infekcije naznačena time da obuhvaća davanje farmaceutske kompozicije prema zahtjevima 31 i 32 pacijentu kojem to treba.
51. Primjena spoja formule (I) za liječenje bakterijske infekcije naznačena time da obuhvaća davanj e terapijski efikasne količine spoja formule (I) prema zahtjevu 6 pacijentukojemto treba.
52. Primjena spoja a liječenje bakterijske infekcije naznačena time da obuhvaća davanje farmaceutske kompozicije prema zahtjevima 31 i 32 pacijentu kojem to treba.
HR20030522A 2000-12-26 2003-06-26 Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparatoin and pharmaceutical compositions containing them HRP20030522A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1124MA2000 2000-12-26
IN15MA2001 2001-01-15
PCT/IN2001/000227 WO2002051819A2 (en) 2000-12-26 2001-12-26 Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030522A2 true HRP20030522A2 (en) 2005-06-30

Family

ID=26324889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030522A HRP20030522A2 (en) 2000-12-26 2003-06-26 Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparatoin and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7030148B2 (hr)
EP (1) EP1345913A2 (hr)
JP (1) JP2004525876A (hr)
KR (1) KR20030063472A (hr)
CN (1) CN1656083A (hr)
BG (1) BG108022A (hr)
BR (1) BR0116571A (hr)
CA (1) CA2433138A1 (hr)
CZ (1) CZ20031799A3 (hr)
EE (1) EE200300254A (hr)
HR (1) HRP20030522A2 (hr)
HU (1) HUP0302580A2 (hr)
IL (1) IL156662A0 (hr)
MX (1) MXPA03005822A (hr)
NO (1) NO20032926L (hr)
NZ (1) NZ526716A (hr)
PL (1) PL363616A1 (hr)
RU (1) RU2322444C2 (hr)
SK (1) SK8202003A3 (hr)
WO (1) WO2002051819A2 (hr)
YU (1) YU52403A (hr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1427711E (pt) 2001-09-11 2005-11-30 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos
US20060293315A1 (en) * 2001-12-21 2006-12-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Intermediates of novel heterocyclic compounds having antibacterial activity and process for their preparation
US6914058B2 (en) * 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1620433A1 (en) * 2003-04-07 2006-02-01 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1654259A1 (en) * 2003-07-02 2006-05-10 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
CA2530140C (en) 2003-07-02 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereof
WO2005035528A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Triazole derivatives as antibacterial agents
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
CA2602073A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of linezolid intermediate
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
CA2695616C (en) * 2007-08-06 2015-11-24 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AU2009283195A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Yale University MIF modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
NZ594408A (en) 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
CN101798302B (zh) * 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
WO2014045292A1 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Symed Labs Limited Improved process for the preparation of linezolid intermediate
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN105612166B (zh) 2014-02-21 2019-02-19 上海盟科药业有限公司 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
GB2550437B (en) * 2016-05-20 2021-06-23 Bugworks Res Inc Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
CN112543756A (zh) 2018-07-25 2021-03-23 卡迪拉保健有限公司 用于治疗哺乳动物感染的经取代噁唑烷酮类
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
CN110301433A (zh) * 2019-07-25 2019-10-08 河南精怡达生物科技有限公司 一种含有微量元素组合的猪精液体外常温保存剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2987505A (en) * 1958-03-04 1961-06-06 Gen Aniline & Film Corp Compositions of polymeric nu-vinyl-2-oxazolidone and halogens
US3651079A (en) 1968-11-25 1972-03-21 Colgate Palmolive Co 1-aryl-5-hydroxyalkyl-hydantoins
GB1408010A (en) 1972-11-20 1975-10-01 Geistlich Soehne Ag Sulphamoylphenyl-imidazolidinones
US4174958A (en) 1978-01-09 1979-11-20 Shell Oil Company Anilide derivative herbicides
FR2571364B1 (fr) 1984-10-09 1987-07-17 Oreal Nouveau procede de preparation de nitroparaphenylenediamines n,n'-disubstituees, nouvelles oxazolidones utilisees dans ce procede, nouvelles nitroparaphenylenediamines n,n'-disubstituees obtenues selon ce procede et compositions tinctoriales contenant les nitroparaphenylenediamines n,n'-disubstituees obtenues selon ledit procede
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JP3933198B2 (ja) 1994-10-26 2007-06-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー フェニルオキサゾリジノン抗菌剤
US6124334A (en) 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
GB9601666D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
JPH11322729A (ja) * 1998-03-09 1999-11-24 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ジチオカルバミド酸誘導体
KR20020022787A (ko) 1999-07-28 2002-03-27 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 및 항감염제로서의 그의 용도
GB0118407D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Cipla Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
US7183301B2 (en) 2007-02-27
CA2433138A1 (en) 2002-07-04
BR0116571A (pt) 2004-03-02
SK8202003A3 (en) 2004-07-07
CN1656083A (zh) 2005-08-17
CZ20031799A3 (cs) 2004-02-18
EP1345913A2 (en) 2003-09-24
IL156662A0 (en) 2004-01-04
US7030148B2 (en) 2006-04-18
US20040059120A1 (en) 2004-03-25
US20030065175A1 (en) 2003-04-03
WO2002051819A3 (en) 2002-12-05
RU2003123104A (ru) 2005-03-10
JP2004525876A (ja) 2004-08-26
NO20032926L (no) 2003-08-25
EE200300254A (et) 2003-12-15
RU2322444C2 (ru) 2008-04-20
BG108022A (bg) 2004-09-30
WO2002051819A2 (en) 2002-07-04
WO2002051819A9 (en) 2003-08-07
YU52403A (sh) 2006-03-03
MXPA03005822A (es) 2004-05-04
KR20030063472A (ko) 2003-07-28
NO20032926D0 (no) 2003-06-25
NZ526716A (en) 2005-08-26
HUP0302580A2 (hu) 2003-11-28
PL363616A1 (en) 2004-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030522A2 (en) Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparatoin and pharmaceutical compositions containing them
AU2004299413C1 (en) Novel oxazolidinone derivatives
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
US8841306B2 (en) Antimicrobials
WO2005082897A1 (en) Oxazolidinone antibacterial agents
US20040077626A1 (en) Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
EP2170874A2 (en) Novel compounds and their use
US7160912B2 (en) Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
US20050070580A1 (en) Antimicrobial 1-aryl dihydropyridone compounds
CN113214288A (zh) 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
US20060293315A1 (en) Intermediates of novel heterocyclic compounds having antibacterial activity and process for their preparation
WO2005082900A2 (en) Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
AU2002226669A1 (en) Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20100234390A1 (en) Novel compound and their use
WO2009116090A2 (en) Novel antimicrobials
ES2368918T3 (es) Nuevos derivados de oxazolidinona.
US20040072842A1 (en) Difluorothioacetamides of oxazolidinones with a glycoloylpiperazine substituent
UA80090C2 (en) Novel heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2008010070A2 (en) Novel oxazolidinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071124

Year of fee payment: 7

ODBI Application refused