JP3933198B2 - フェニルオキサゾリジノン抗菌剤 - Google Patents

フェニルオキサゾリジノン抗菌剤 Download PDF

Info

Publication number
JP3933198B2
JP3933198B2 JP51454096A JP51454096A JP3933198B2 JP 3933198 B2 JP3933198 B2 JP 3933198B2 JP 51454096 A JP51454096 A JP 51454096A JP 51454096 A JP51454096 A JP 51454096A JP 3933198 B2 JP3933198 B2 JP 3933198B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
phenyl
oxo
alkyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51454096A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10508017A (ja
Inventor
ハッチンソン、ダグラス・ケイ
バーバチン，マイケル・アール
幹雄 谷口
清貴 宗貞
弘美 山田
ブリックナー，スティーブン・ジェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of JPH10508017A publication Critical patent/JPH10508017A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3933198B2 publication Critical patent/JP3933198B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

発明の背景
本発明は、ピロリジニルまたはアゼチジニル基のいずれかを有する、新規かつ有用なフェニルオキサゾリジノン化合物を開示する。該化合物は、有用な抗菌剤であり、多剤-耐性ブドウ球菌、レンサ球菌および腸球菌のごときグラム陽性菌好気性細菌、ならびに、バクテロイド種（Bacteroides spp.）およびクロストリジウム種（Clostridium spp.）のごとき嫌気性菌、およびマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）およびマイコバクテリウム種（Mycobacterium spp.）のごとき抗-酸生物を包含する、多種のヒトおよび獣医学的病原体に対して有効である。
情報開示
本発明の化合物は、主題の化合物が複数-置換ピロリジニルまたはアセチジニル基を有することを除いて以下の刊行物に開示された化合物に、そのフェニルオキサゾリジノン環構造により関連する。本発明はユニークであって、有用な抗菌活性を有する。
PCT/US93/03570号出願は、置換ジアジン基を含むオキサゾリジノン、および抗菌剤としてのその使用を開示している。
PCT/US92/08267号出願は、抗菌剤として有用な置換アリールおよびヘテロアリール-フェニル-オキサゾリジノンを開示している。
PCT/US89/03548号出願は、抗菌剤として有用な５&apos；-インドリニル-５β-アミドメチルオキサゾリジノン、３-（縮合環置換）フェニル-５β-アミドメチルオキサゾリジノン、３-（窒素置換）フェニル-５β-アミドメチルオキサゾリジノンを開示している。
種々のオキサゾリジノンを開示する他の参照には、米国特許第4,801,600号、第4,921,869号、Gregory,W.A.ら，J.Med.Chem.,32,1673-81(1989)；Gregory,W.A.ら，J.Med.Chem.33,2569-78(1990)；Wang,C.ら，Tetrahedron,45,1323-26(1989)；およびBrittelliら，J.Med.Chem.,35,1156(1992)が含まれる。
欧州特許公開352,781号は、フェニルおよびピリジル置換フェニルオキサゾリジノンを開示している。
欧州特許公開316,594号は、３-置換スチリルオキサゾリジノンを開示している。
欧州特許公開312,000号は、フェニルメチルおよびピリジニルメチル置換フェニルオキサゾリジノンを開示している。
発明の概要
１の態様において、本発明は、構造式Ｉ：
Figure 0003933198
［式中：
Ｑは構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖおよびｖ：
Figure 0003933198
から選択され；
ここに、Ｒ1は
（ａ）ＨまたはＦ、
（ｂ）ＯＲ7、
（ｃ）ＳＲ7、
（ｄ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニル、
（ｇ）カルボキサミド、
（ｈ）所望により、１または２以上のフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アシル、
（ｉ）ＮＨＯ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）またはＮＨＯＣＨ2Ｐｈ、
（ｊ）ＮＳＯ2Ｒ（ここに、Ｒは所望により１または２以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ1-6アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル）；
各Ｒ2は、独立して、
（ａ）ＨまたはＦ、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＯＲ（ここに、ＲはＣ1-Ｃ6アルキル）、
（ｄ）Ｃ1-Ｃ4アルキル、
（ｅ）Ｐｈ、
から選択され；
各Ｒ3は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルキルオキシまたはＮ（Ｃ1-Ｃ4アルキル）2で置換されていてもよいＣ1-Ｃ3アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）ピリジル、
から選択され；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、ＯＣＨ3、ＦまたはＣｌ；
Ｒ5は、（ａ）水素、
（ｂ）所望により、１または２以上のＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル、
（ｃ）Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、
（ｄ）アミノ、
（ｅ）Ｃ1-Ｃ8アルキルアミノ、
（ｆ）Ｃ1-Ｃ8ジアルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ1-Ｃ8アルコキシ；
Ｒ6は、（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｓ、
（ｃ）ＮＲ10、
（ｄ）ＣＲ11Ｒ12、
（ｅ）（ＯＲ）2（ここに、Ｒ＝Ｃ1-Ｃ6アルキル）、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ2）mＯ、
（ｇ）（ＳＲ）2（ここに、Ｒ＝Ｃ1-Ｃ6アルキル）、
（ｈ）Ｓ（ＣＨ2）mＳ、
（ｉ）原子価を埋めるＯＨとＨ、ＨとＨ、ＨとＦまたはＦとＦ；
Ｒ7は、（ａ）Ｈ、
（ｂ）所望により、１または２以上のＦ、Ｃｌ、-ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル、
（ｃ）所望により、１または２以上のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アシル、
（ｄ）Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、
（ｅ）所望により、当該カルボキサミドの窒素上でＣ1-Ｃ4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいカルボキサミド、
（ｆ）所望により、１または２以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、所望により１または２以上のＦまたはＣ1-Ｃ3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニル；
Ｒ8およびＲ9は、独立して：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）所望により、１または２以上のＦ、Ｃｌ、-ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル、
（ｃ）所望により、１または２以上のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-Ｃ4アシルアミノ、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アシルアミノで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アシル、
（ｄ）所望により、１または２以上のＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-Ｃ4アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいベンゾイル、
（ｅ）Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、
（ｆ）所望により、当該カルボキサミドの窒素上でＣ1-Ｃ4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいカルボキサミド、
（ｇ）トリフルオロアセチル、
（ｈ）ＣＯ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）
から選択され；
Ｒ10は、（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ7、
（ｃ）ＮＨＲ7、
（ｄ）所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル；
Ｒ11およびＲ12は、独立して：
（ａ）Ｈ、Ｆ、
（ｂ）所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
（ｃ）Ｃ1-Ｃ8アシル、
（ｄ）Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニル、
（ｅ）ＣＮ
から選択され；
Ｒ17は、（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｓ；
Ｒ18およびＲ19は、独立して：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）所望により、ヒドロキシまたはＣ1-Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルコキシ、
（ｅ）ＮＲ8Ｒ9、
（ｆ）-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-Ｃ4アルキル
から選択され；
ｎは０または１で、ｍは２または３］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
１の態様において、本発明は、構造式ｉ：
Figure 0003933198
で示される化合物である。
もう１の態様において、本発明は構造式ｉｉ：
Figure 0003933198
で示されるものを含む。
もう１の態様において、本発明は構造式ｉｉｉ：
Figure 0003933198
で示されるものを含む。
なおもう１の態様において、本発明は、構造式ｉｖ：
Figure 0003933198
で示される化合物である。
なおもう１の態様において、本発明は、構造式ｖ：
Figure 0003933198
で示される化合物である。
もう１の態様において、本発明は、有効量の前記の式Ｉ（ｉ-ｖ）で示される化合物を、治療を要する患者に投与することによる、ヒトまたは他の恒温動物における微生物感染症の治療方法に指向される。該化合物は、経口、非経口または局所のいずれかで医薬組成物で投与し得る。好ましくは、該化合物は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約３．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する。
発明の詳細な説明
本発明は、前記した構造式Ｉ（および式ｉ-ｖに構造的に表す）で示される新規の置換アゼチジニル-およびピロリジニル-フェニルオキサゾリジノンを開示する。該化合物は、有用な抗菌剤であって、多種のヒトおよび獣医学的病原体、特に、多剤耐性ブドウ球菌（staphylococci）、腸球菌（enterococci）およびレンサ球菌（streptococci）を包含する好気性グラム-陽性細菌、ならびに、バクテロイドおよびクロストリジウム種のごとき嫌気性生物、およびマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacteium tuberculosis）および他のマイコバクテリア種のごとき抗-酸性細菌に対して有効である。
Ｒ4置換基は、好ましくは、両方がフッ素、より好ましくはフッ素および水素である。
Ｒ5置換基は、好ましくは、水素、メチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシである。より好ましくは、Ｒ5は水素、メトキシまたはメチルである。Ｒ5はメチルであるのが最も好ましい。
Ｒ6置換基は、好ましくはＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＮＯＨおよびＮＯＣＨ3である。
「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖のいずれかとなり得る示した数の炭素原子を有する炭素原子鎖を意味する。
「アルコキシ」とは、メトキシ（-ＯＣＨ3）、エチルオキシ、ブチルオキシ他のごとき基を形成する酸素に結合した示した数の炭素原子、およびその異性体形を意味する。
「アシルオキシ」とは、アセチル（ＣＨ3ＣＯ-）；ベンゾイル（Ｃ6Ｈ5ＣＯ-）のごとき、ＯＨ基が欠失した有機酸を形成する示した数の炭素原子を意味する。
「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル他を形成する示した数の炭素原子、およびその異性体形を意味する。
「Ｐｈ」とはフェニルを意味する。「カルボニル」とは-Ｃ（=Ｏ）-基である。「アミノ」とはＮＨ2を意味し、「アルキルアミノ」とはその１の水素位置がアルキルで置き換わったもので、「ジアルキルアミノ」とはその両方の水素がアルキル基で置き換わったものである。
「医薬上許容される塩」とは、いずれかの当該分野で認識されている手段によって調製し得る酸付加塩である。典型的に、酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩および他の医薬上許容されるアミンの対イオンが包含される。
アゼチジニル-フェニルオキサゾリジノン：
本発明で特許請求する化合物のオキサゾリジノン環のＣ-５の好ましい絶対的立体配置は、式ｉおよびｉｉの構造で表される。この絶対的立体配置はCahn-Ingold-Prelog命名系下で（Ｓ）と呼称される。抗菌剤として薬理学的に活性なものはこの（Ｓ）-エナンチオマーである。ラセミ混合物も同様に、純粋な（Ｓ）-エナンチオマーと同じ目的で有用であり；異なるのは同抗菌剤効果を生成するのには２倍のラセミ体物質を用いなければならないことである。キラル中心が式ｉ、ｉｉおよびｉｉｉの化合物のアゼチジンフラグメントに存在する場合（ＲがＨでない場合）には、ジアステレオマーが可能なことは当業者に明らかであろう。ラセミ体およびエナンチオマー的に富む形のこれらのジアステレオマーも、本発明の式ｉ、ｉｉおよびｉｉｉの化合物の範囲内にある。
エナンチオマー的に純粋な形の式ｉ、ｉｉおよびｉｉｉのオキサゾリジノンの好ましい製法をチャートＩ-ＶＩに図示する。チャートＩ-ＶＩは、Ｑがｉ、ｉｉまたはｉｉｉであるコア環式構造周辺を中心に置く本発明の種々の化合物の製造の包括的構造表示を含む。
チャートＩに示すごとく、構造１の３-ヒドロキシアゼチジンを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで脱プロトン化し、ついで、アルキルハライド、例えばヨウ化メチルでアルキル化してアゼチジンエステル２（Ｒ13＝アルキル）を得ることができる。望むなら、アリールアゼチジンエステル２（Ｒ13＝所望により置換されていてもよいフェニル）は、公知の方法（Taylor,C.R.,Jr.；Cale,A.D.,Jr.；Stauffer,H.F.,Jr.米国特許第4,956,359号、1990年）を用いることによってアゼチジノール１から製造し得る。１および２のベンズヒドリル基を、適当な溶媒、例えばメタノール中、鉱酸、例えば塩酸存在下、適当な触媒、例えば炭素上水酸化パラジウム存在下の水素化分解によって除去して、アゼチジン３（Ｒ13＝Ｈ、アルキル、フェニル）を得る。構造３の化合物を、ついで適当な塩基／溶媒組合せ、例えばアセトニトリルまたはＴＨＦ中のジメチルスルフォキシドまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン中の二塩基リン酸カリウム存在下、適当な温度、典型的には常温〜７０℃で、官能基化ニトロベンゼン４（Ｘ＝ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホン酸）と反応させて付加物５を得る。構造式ｉの化合物のＲ1または進展した中間体がヒドロキシであることが望ましい場合、tert-ブチルジメチルシリル基のごとき適当な保護基は、常温にて、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき適当な溶媒中、イミダール存在下にて５（Ｒ13＝Ｈ）と塩化tert-ブチルジメチウシリルと反応させることによって付加し、５（Ｒ13＝tert-ブチルジメチルシリル）を得る。この保護基が単なる代表的なものであって、Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年記載のもののごとき別の保護基も用い得ることは当業者に明らかであろう。ついで、適当な溶媒、例えばＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中、１０％パラジウム／炭素またはＷ-２ラネーニッケルのごとき適当な触媒存在下の接触還元によって、５のニトロ基を還元する。この後者の溶媒系を用いる場合、該反応混合物は最初に濾過して触媒を除去し、ついで、中間体アニリンを含有する濾液を、例えば重炭酸ナトリウムおよびベンジルまたはクロロギ酸メチルで処理して、対応するベンジル（Ｒ14＝ＣＨ2Ｐｈ）またはメチル（Ｒ14＝ＣＨ3）ウレタン誘導体６を得る。ついで、ウレタン６を、-７８〜-４０℃のごとき適当な温度にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な溶媒中、ｎ-ブチルリチウム（ｎ-ＢｕＬｉ）、リチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのごとき適当な塩基で脱プロトン化して、リチウム化中間体を得、ついでこれを市販されている（-）-（Ｒ）-グリシジル酪酸で処理する。ついで、常温に温めて、エナンチオマー的に富んだ形の５-（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン７を直接得る。
チャートIIに示すごとく、ついで、化合物７を、例えば塩化メタンスルホンニル／ピリジンまたは塩化メタンスルホンニル／トリエチルアミン／ジクロロメタンまたは塩化ｐ-トルエンスルホニル／ピリジンの作用によって、対応するメシラート８（Ｒ15＝メチル）またはスルホン酸アリール８（Ｒ15＝ＡｒＳＯ2、例えばｐ-トルエンスルホニル）に変換する。ついで、得られたスルホン酸誘導体８を、５０-９０℃の温度にて、所望により１８-クラウン-６のごとき触媒存在下、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１-メチル-２-ピリジノンのごとき非プロトン性溶媒中、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムのごときアジド源と反応させてアジド９を得る。ついで、該アジドを、酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中にて、炭素上パラジウムまたは白金触媒で水素化分解することによって還元し、対応するアミン１０を得る。別法として、該アジド９は、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、トリフェニルホスフィンのごとき三価リン化合物で処理し、つづいて水を添加することによっても還元し得る。中間体アミン１０は、還流温度、エタノール／Ｈ2Ｏ中にて、（還流温度にて、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中でスルホネート８とカリウム フラルイミドを反応することによって得た）フタリミド誘導体１１をメチルアミンで処理することによっても調製し得る。別法として、アミン１０は、７０-９５℃油浴中に浸漬した密閉反応容器中にて、Ｈ2Ｏ／イソプロパノール／ＴＨＦよりなる溶媒系中の水酸化アンモニウム水溶液でのアンモノリシスによってメシラート８から直接調製し得る。ついで、アミン１０を当業者に公知である反応によってアシル化して、構造１２のオキサゾリジノンを得る。例えば、該アミンは、-３０〜３０℃の範囲の温度にて、ピリジンのごとき塩基性溶媒中、酸塩化物または無水和物と反応させて、アシル化化合物１２（Ｒ5＝所望により、置換されていてもよいアルキル）を得ることができる。本発明の範囲内にある他のカルボニル基は、標準的なアシル化技術、例えばMarch,J.「Advanced Organic Chemistry」第３版；John Wiley＆Sons社：New York,1985年；p370-375で強調されているもの、によってアミン１０に容易に付加して１２のさらなる例を得ることができることは当業者に明らかであろう。Ｒ13がＨであることが望ましい場合、１２の選択した例の付加したtert-ブチルジメチルシリル保護基は、Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年に注記されているもの、特に、常温にてアセトニトリル中のフッ化水素酸水溶液のごとき適当な条件を用いて除去して対応するアルコールを得る。構造１２（Ｒ13＝Ｈ、アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル）の化合物は、式Ｉのアゼチジン-置換オキサゾリジノン抗菌剤の例を表しており、これは、本発明の対象である。
それ自体が構造式ｉの抗菌剤の例であるアゼチジン-含有オキサゾリジノン１２は、さらに、式ｉのさらなる化合物およびチャートIIIに示す構造式ｉｉの例にも合成し得る。例えば、１２（Ｒ13＝Ｈ）は、アセトニトリル／ジクロロメタン中のＮ-メチルモルホリン Ｎ-オキシドおよびモレキュラーシーブ存在下にてそれを触媒過ルテニウム酸テトラ-n-プロピルアンモニウムと反応させることによって対応するアゼチジノン１３に酸化し得る。化合物１３は、構造式ｉｉの抗菌剤の一例である。１３のケトン基は、さらなる修飾物に反応し易い。１３とローエッソン試薬またはMarch,J.「Advanced Organic Chemistry」第４版；John Wiley＆Sons社：New York,1992年；p893-894記載のごとき別の試薬とを反応させて対応するチオケトン１４（Ｒ6＝Ｓ）を得る。オキシム１４（例えば、Ｒ6＝ＮＯＨおよびＮＯＣＨ3）は、常温にて適当な溶媒、例えばメタノール中、適当な塩基、例えばピリジン存在下にて、１３と、例えば、塩酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸メトキシルアミンとを反応させることによって容易に調製される。種々のヒドラゾン誘導体（Ｒ6＝ＮＮＨＲ7）は、Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年,p212-213およびMarch,J.「Advanced Organic Chemistry」第４版；John Wiley＆Sons社：New York,1992年；p904-905に記載のごとく、１３とヒドラジンとを反応させることによって調製し得る。イミン１４（Ｒ6＝Ｎ-アルキルまたはＮ-アリール）は、March,J.「Advanced Organic Chemistry」第４版；John Wiley＆Sons社：New York,1992年；p896-897記載のごとく、１３を第一級アミンで処理することによって合成する。オレフィン誘導体（１４：Ｒ6＝ＣＲ11Ｒ12）は、当業者に知られているごとく、１３と、リンイリドなどのごとき種々のオレフィン化試薬とを反応させることによって調製する。代表的な例は、March,J.「Advanced Organic Chemistry」第４版；John Wiley＆Sons社：New York,1992年；p956-963に記載されている。Ｒ6がＣＦ2である場合には、これは、Tetrahedron Letters 1964年、p1461に記載されているごとく、ケトン１３とジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（ＮａＯ2ＣＣＦ2Ｃｌ）およびトリフェニルホスフェートとの処理が含まれる。得られたオレフィン結合は、接触還元または当業者に公知である他の方法によって還元して、構造式ｉの例を提供し得る。構造１４の他の化合物、例えば環状および非環式ケタールおよびジチオケタールは、Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年、p177-207記載の条件下にて、１３の化合物をジオール、ジチオール、アルコールまたはチオールと反応させることによって調製し得る。化合物１２（Ｒ13＝Ｈ）も、当業者に公知である適当な溶媒中、適当な塩基存在下にて、無水和物、クロロギ酸アルキル、イソシアネートなどのごとき種々のカルボニル誘導体で１２を処理することによって、種々の誘導体１５（Ｒ16＝所望により置換されていてもよいアシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミドなど）に変換し得る。化合物１４および１５は、構造式ｉおよびｉｉのオキサゾリジノン抗菌剤の例を表している。
チャートＩＶ-ＶＩは、構造式ｉ（式中、Ｒ1はＯＲ7以外の基）の例の製造法を概説している。チャートＩＶに示すごとく、トリエチルアミンおよびジクロロメタン存在下にてアゼチジノール出発物質１と塩化メタンスルホニルとを反応させることにより得たメシラート１６を、種々の求核試薬と反応させる。例えば、１６をアンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンで処理すると、構造１７の３-アミノアゼチジンが得られる。同様にして、１６をチオレートまたはシアニドで処理すると、各々、付加物１８および１９が得られる。化合物１９は、水素化アルミニウムリチウムなどで対応する３-（３-アミノメチル）アゼチジン２０に還元し得る。化合物１９は、カルボキシレート誘導体２１にも変換し得る。当業者であれば、さらに、２１のカルボキシレート基を対応するカルボキサミドまたは種々のアシル基に変換することができ、これは、さらなる合成後には、構造式ｉの抗菌剤のさらなる例を含む。化合物１７および２０は、適当な塩基存在下にて１７および２０をハロゲン化アルキルまたはトシラートで処理することを含む、当業者に公知である方法によってさらにＮ-アルキル化し得る。別法として、選択したアルキル基は、March,J.「Advanced Organic Chemistry」第４版；John Wiley＆Sons社：New York,1992年；p898-900記載の還元アルキル化法によって１７および２０の窒素に付加し得る。遊離ＮＨが存在するアミノ中間体１７および２０の場合には、これらの基を保護して、幾つかの続く反応を無事に進行させることが必要である。該アミノ基は、必要により、Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年、p309-403記載の方法を用いて、対応するｔ-ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセトアミドまたはフタルイミド誘導体などに変換し得る。ついで、１７-２１のベンズヒドリル保護基を、鉱酸、例えば塩酸存在下、適当な触媒、例えば炭素上水酸化パラジウム存在下の水素化分解によって除去して、中間アゼチジン２２（Ｒ1はＯＲ7でない）を得る。
チャートＶは、中間体アゼチジン２２の構造式ｉ（Ｒ1はＯＲ7でない）の例への合成を概説している。化学は、チャートＩ記載のものと実質的に同一である。化合物２２をニトロベンゼン誘導体２３に最初に変換する。構造２４のカルバメートへの還元および変換は、前記と同様に行う。チャートＩに記載のごとく、中間体２４を光学的に活性な５-（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン２５に合成する。ついで、チャートIIに概説する方法を適用することによって、２５の構造２６の化合物への変換が許容される。いずれもの付加保護基、例えば化合物（式中、Ｒ1はアミノ）上のＢＯＣ基の除去は、当業者に公知である方法、例えばGreene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年記載のものによって達成される。ついで、得られた遊離アミノ基を、望むなら、Ｎ-アルキル化またはＮ-アシル化して、構造２６のさらなる化合物、例えば、構造式ｉのオキサゾリジノン抗菌剤の例を得ることができる。
チャートＶＩは、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのごとき適当な塩基存在下にて、塩化メタンスルホニルの作用によってヒドロキシアゼチジニルフェニルオキサゾリジノン中間体１２（Ｒ13＝ＯＨ）を対応するメシラート２７に変換するチャートＩＶに概説した化学のバリエーションを図示している。メシラート１６についてチャートＩＶに記載する同一の求核試薬置換は、より官能基化したメシラート２７で行い、化合物２８-３０を得ることができる。チャートＩＶ記載のものと同様な方法を用いて、３０を化合物３１および３２に変換し得る。化合物２８-３２は、構造式ｉのオキサゾリジノン抗菌剤の例であり、これは本発明の対象である。化合物２８-３２が単なる表示例であって、それ自体はさらなる化学変形に影響され易く、構造式ｉのさらなる例が得られることは当業者に明らかであろう。
チャートＶＩＩは、構造式ｉｉｉの化合物の製法を概説している。構造３３の２-アゼチジノンを、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して脱プロトン化中間体を得、ついで、これを官能基化ニトロベンゼン誘導体４（Ｘ＝ハロゲン）と反応させて、付加物３４を得る。適当な保護基、．例えばGreene,T.W.；Wuts,P.G.M.「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版；John Wiley＆Sons社：New York,1991年記載のものが、化合物３３の選択したＲ18およびＲ19置換基に必要であることは当業者に明らかであろう。中間体３４は、チャートＩおよびIIに概説する工程を介して、それ自体が本発明の対象である構造式ｉｉｉの例である構造３５の化合物に変換し得る。別法として、チャートＩおよびIIに概説した方法を介して調製したアゼチジニル-置換中間体３６は、適当な溶媒系、例えば酢酸エチル／水中、メタ過ヨウ素酸ナトリウムのごとき適当な酸化剤存在下、例えば触媒四酸化ルテニウムで対応するアゼチジノン３５（Ｒ17＝Ｏ）に酸化する。化合物３５（Ｒ17はＳ）の例を調製するためには、選択したアゼチジノン中間体をローエッソン試薬などと反応させる。
本発明の一部として調製し得るアゼチジニル-フェニルオキサゾリジノンの例は以下の通りである：
１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（メトキシイミノ）-１-アゼチジニル）フェニル］-
２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（２-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-２-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-２-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１１．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メチル-２-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３，３-ジメチル-２-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（ヒドロキシイミノ）-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１４．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［（２Ｒ）-メチル-３-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１５．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［（２Ｓ）-メチル-３-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１６．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（メトキシイミノ）-（２Ｒ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１７．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（メトキシイミノ）-（２Ｓ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトナミド
１８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（ジフルオロメチレン）-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（メトキシメチレン）-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（ヒドロキシアセチル）-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（メトキシアミノ）-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２２．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［２，４-ジメチル-３-オキソ-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２３．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［２，４-ジメチル-３-（メトキシイミノ）-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２４．Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［２，４-ジメチル-３-メトキシ-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-（５Ｓ）-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［（３Ｓ）-メトキシ-（２Ｒ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［（３Ｒ）-メトキシ-（２Ｓ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［（３Ｓ）-ヒドロキシ-（２Ｒ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［（３Ｒ）-ヒドロキシ-（２Ｓ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-フルオロ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-フルオロ-（２Ｒ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-フルオロ-（２Ｓ）-メチル-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［（ヒドロキシアセチル）アミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［（メタンスルホニル）アミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［（ホルミル）アミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［（アセチル）アミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［（メトキシカルボニル）アミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
ピロリジニル-フェニルオキサゾリジノン：
本発明は、前記の構造式ｉｖおよびｖ記載の新規な置換ピロリジニルフェニルオキサゾリジノンを開示する。該化合物は、有用な抗菌剤であって、多種のヒトおよび獣医学的病原体、特に、多剤耐性ブドウ球菌（staphylococci）およびレンサ球菌（streptococci）を包含する好気性グラム-陽性細菌、ならびに、バクテロイドおよびクロストリジウム種のごとき嫌気性生物、およびマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacteium tuberculosis）および他のマイコバクテリア種のごとき抗-酸性細菌を包含する好気性グラム-陽性細菌に対して有効である。
このシリーズで最も好ましい化合物は、オキサゾリジノン環のＣ５のCahn-Ingold-Prelog表示に従う（Ｓ）-立体配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーとして調製されるであろう。光学的に純粋な材料は、多種の不斉合成のうちの１種、または、例えば、酒石酸ジベンゾイルまたは１０-カンファスルホン酸のごとき適当な光学的に活性な酸での中間体アミン１１（チャートＸＩＩ記載のもの）のラセミ体修飾につづく塩基での処理で光学的に活性なアミンを得、これから塩の選択結晶化によるラセミ体修飾からの分割によって調製し得る。抗菌剤として薬理学的に活性であるためにこのシリーズの化合物の（Ｓ）-エナンチオマーが好ましいが、ラセミ修飾物も純粋な（Ｓ）-エナンチオマーと同様に有用である；異なる点は、同一の抗菌効果を誘導するには２倍のラセミ体材料が必要な点である。加えて、キラル中心が構造式ｉｖおよびｖの化合物のピロリジン基に存在する場合、ジアステレオマーが可能であることは当業者に明らかであろう。ラセミ体または立体配置的に富む形のいずれかのこれらのジアステレオマーも、本発明の式ｉｖおよびｖの化合物の範囲内である。
エナンチオマー的に純粋な形態の式ｉｖおよびｖのピロリジニルフェニルオキサゾリジノンの好ましい製法をチャートＸＩ-ＸＩＸに図示する。チャートＸＩ-ＸＩＸは、コア環式構造（式中、Ｑはｉｖまたはｖ）周辺を中心とする本発明の種々の化合物製造用の包括的構造表示を含む。
チャートＸＩに示すごとく、市販されているか、または、文献（米国特許第4,753,953号）法の変形によって調製した構造１の誘導体は、水を共沸させつつ酸触媒条件下でエチレングリコールのごときジオールで保護し、アセタール２を形成することができる。ついで、２のＮ-ベンジル基を、適当な溶媒中、炭素上パラジウムまたは炭素上水酸化パラジウムのごとき貴金属触媒存在下にて水素化分解することによって除去し、ピロリジン誘導体３を得ることができる。ピロリジン誘導体３は、適当な温度、典型的には常温〜９０℃にて、適当な塩基および溶媒の組合せ、例えばＤＭＳＯ中の二塩基性リン酸カリウム中でニトロベンゼン誘導体４（Ｙ＝ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート）で処理して、付加物５を得ることができる。ついで、５のニトロ基を、酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な溶媒中、炭素上パラジウムまたはＷ-ラネーニッケルのごとき触媒存在下の接触水素化によって還元して、アニリン誘導体６を得る。ＴＨＦをこの還元用の溶媒として用いる場合、濾過によって触媒を除去するか、またはアニリン誘導体６を単離する必要はないが、しかし、単に、窒素のごとき不活性ガスで反応容器を置換し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、得られた冷却混合物をベンジルまたはクロロギ酸メチルで処理して対応するベンジル（Ｒ14＝ＣＨ2Ｐｈ）またはカルバミン酸メチル（Ｒ14＝ＣＨ3）誘導体７を得る。カルバメート誘導体７のいずれかは、-７８℃〜-４０℃のごとき適当な温度にて、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはその混合液のごとき適当な溶媒中、ｎ-ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピル アミド（ＬＤＡ）またはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）のごときリチウム塩基で脱プロトン化してリチウム化中間体を得、これを市販されている（Ｒ）-（-）-グリシジル酪酸で直接処理する。この反応混合物を常温に温めると、非常にエナンチオマー的に富んだ形で（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン８が得られる。
チャートＸIIに示すごとく、トリエチルアミンまたはピリジン存在下の塩化メタンスルホニルまたはピリジン存在下の塩化ｐ-トルエンスルホニルで処理することによって、化合物８は対応するメシラート（Ｒ15＝ＣＨ3）またはトシラート（Ｒ15＝ｐ-ＣＨ3Ｃ6Ｈ4）に変換し得る。ついで、得られたスルホネート誘導体９は、５０-９０℃の範囲の温度にて、１８-クラウン-６のごとき任意触媒を入れたＤＭＦまたはＮ-メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のごとき非プロトン性二極性溶媒中のアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムのごときアルカリ性金属アジ化物で処理して、アジド１０を得ることができる。アジド１０は、酢酸エチル、ＴＨＦまたはメタノールのごとき適当な溶媒中、パラジウム、白金またはニッケル触媒存在下の水素化分解によって、対応するアミン１１に還元し得る。別法として、アジド１０は、ＴＨＦのごとき溶媒中、トリフェニルホスフィンまたは他の三価リン化合物で処理し、続いて水を添加することによって還元し得る。
アミン１１は、４０-９０℃、ＤＭＦ中または還元アセトニトリル中でカリウムフタルイミデートでスルホネート９を処理することによって調製してフタルイミド１２を得ることができ、ついでこれを、例えば、還流エタノール中のメチルアミン水溶液で処理することによって脱プロトン化して１１を得ることができる。アミン１１へのより直接的な経路は、油浴中で７５-１０５℃に加熱した密閉試験管中のイソプロピルアルコール-ＴＨＦ溶媒系中のアンモニア水溶液でスルホネート９を処理することである。ついで、アミン１１を当業者によく知られている反応によってアシル化して、構造１３の（アシルアミノメチル）オキサゾリジノンを得る。例えば、アミン１１は、-４０-４０℃の範囲の温度にて、ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき塩基存在下にて、酸塩化物または酸無水和物で処理することによって、アシル誘導体１３（Ｒ5＝所望により置換されていてもよいアルキル）を得ることができる。同様な条件下では、カルバメートのごとき他のアシル誘導体を容易に調製し得ることは理解し得る。最後に、アセトン水溶液中でｐ-トルエンスルホン酸のごとき水性酸で１３を処理するとアセタール官能基性を加水分解して対応するカルボニル誘導体１４が得られ、これは式ｉｖのピロリジノン置換抗菌剤の例を表す。式ｉｖの化合物の他の具体例が１４から調製し得ることは当業者により理解し得る。ローエッソン試薬または硫化水素のごとき他の別の試薬と１４との反応により、チオケトン誘導体１５（Ｒ6＝Ｓ）が得られるであろう。オキシム（Ｒ6＝ＮＨＯＨまたはＮＨＯＣＨ3）は、メタノールのごとき溶媒中、ピリジンまたは酢酸ナトリウムのごとき塩基存在下にて、塩酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸メトキシアミンのいずれかで処理することによって１４から調製し得る。ヒドラゾン誘導体（Ｒ6＝ＮＮＨＲ12）は、ヒドラジン誘導体と１４を処理することによって調製し得る。同様にして、イミン（Ｒ6＝ＮＲ12）は、第一級アミンで１４を処理することによって調製し得る。オレフィン誘導体（Ｒ6＝ＣＲ11Ｒ12）は、リンイリド（ウィティッヒ試薬）、リン酸エステル（ホナー-エモンズ試薬）または当業者に公知である他の試薬のごとき種々のオレフィン化試薬で１４を処理することによって調製し得る。接触水素化または他の方法によるオレフィン結合の還元が構造式ｖの例を供することは容易に理解される。
チャートＸＩＩＩ-ＸＶは、構造式ｖ（式中、Ｒ1＝ＯＲ7、Ｒ3＝Ｈおよびｎ＝０）の例の製造を概説している。チャートＸＩＩＩに示すごとく、ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどのごとき多種の標準的ヒドリド還元剤のいずれかで処理することによって、チャートＸＩに記載する中間体１をアルコール１６に還元する。ついで、１６のベンジル保護基は、炭素上水酸化パラジウムまたは１０％炭素パラジウムのごとき触媒を用いた水素化分解によってつついて除去し、アミノアルコール１７を得る。１７の幾つかの例が市販されているが、高い抗菌対象のより複雑な例を含めるために、１７のデ・ノボ合成の可能性を考慮しなければならないことをここに特記しなければならない。ついで、アミノアルコール１７が、４０-９０℃の範囲の温度にて、ジメチルスルフォキシドのごとき適当な溶媒中の二塩基性リン酸カリウムのごとき適当な塩基存在下にて、４（Ｙ＝ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート）のごときニトロベンゼン誘導体と反応して１８が得られる。１８の続く変換がヒドロキシ基が保護されることを要することは当業者に明らかであろう。このことは、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、イミダゾールまたはジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基存在下、所望により触媒としての４-ジメチルアミノピリジンが存在してもよい中で、１８をtert-ブチルジメチルクロロシランで処理してtert-ブチルジメチルシリルエーテル１９（Ｒ＝Ｓｉ（ＣＨ3）2ｔ-Ｂｕ）を製造することによって成し得る。１９のニトロ基は、ＴＨＦまたは酢酸エチルのごとき溶媒中、１０％炭素パラジウムまたはＷ-２ラネーニッケルのごとき触媒存在下での水素化分解によって還元して、アニリン誘導体２０を得ることができる。アニリン誘導体２０はルーチン的に単離しないが、飽和重炭酸ナトリウム、および、クロロギ酸ベンジルもしくはクロロギ酸メチルのごときクロロギ酸アルキル誘導体で直接処理して、対応するベンジル（Ｒ14＝ＣＨ2Ｐｈ）またはメチル（Ｒ14＝ＣＨ3）カルバメート誘導体２１を得る。ついで、カルバメート誘導体２１は、-７８℃〜-４０℃の範囲の温度にて、ＴＨＦまたはＤＭＦまたはそれらの混合液のごとき溶媒中、ｎ-ブチルリチウムまたはリチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）のごとき塩基によって脱プロトン化してリチウム化誘導体を得、これを市販の（Ｒ）-（-）-グリシル酪酸で処理する。ついで、得られた混合物を常温に温めて、（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン２２を直接得る。
中間体オキサゾリジノン２２を多種の方法で用いて構造式ｉｖの化合物の種々の具体例を調製し得ることは当業者により理解し得る。チャートＸＩＶに示すごとく、オキサゾリジノン２２は、チャートＸＩＩにおいて化合物８を化合物１３に変換するのに用いたものと同一の一連の反応によって、（アシルアミノメチル）オキサゾリジノン２３に変換し得る。２３（Ｒ＝Ｓｉ（ＣＨ3）2ｔ-Ｂｕ）の保護基は、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理のごとき当業者に公知である標準的な方法によって除去してアルコール２４を得ることができ、これは構造式ｖの一例である。化合物２４は、当業者に公知である適当な溶媒中にて適当な塩基および触媒を用いて、無水和物、塩化アシル、クロロギ酸 アルキルおよびアリール、イソシアネート他のごとき種々のカルボニル誘導体で処理することによって、多種の誘導体２３（Ｒ＝Ｒ7＝所望により置換されていてもよいアシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミドなど）に変換し得る。かくして、化合物２３および２４は、構造式ｖのオキサゾリジノン抗菌剤の例を表す。
中間体オキサゾリジノン２２の他の使用をチャートＸＶに説明する。示すごとく、２２（Ｒ＝Ｓｉ（ＣＨ3）2ｔ-Ｂｕ）は、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ他のごとき適当な溶媒中、tert-ブチルジフェニルクロロシランと、ジイソプロピルエチルアミンのごとき適当な塩基と、４-ジメチルアミノピリジンのごとき触媒とで処理することによって保護して、二保護誘導体２５（Ｒ＝Ｓｉ（ＣＨ3）2ｔ-Ｂｕ、Ｒ1＝ＳｉＰｈ2ｔ-Ｂｕ）を得ることができる。二-保護誘導体２５は、５０-１００℃の範囲の温度にて、種々の比率の水およびＴＨＦの共溶媒を用いて酢酸で処理することによって選択的に脱保護して、tert-ブチルジメチルシリルエーテル保護基を除去し、アルコール２６を得る。アルコール２６は、ヨウ化メチルまたはその置換誘導体のごときハロゲン化アルキル存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ他のごとき二極性非プロトン性溶媒中にて水素化ナトリウムのごとき適当な塩基で処理することによって脱保護ヒドロキシル基上でアルキル化して、シリルエーテル２５（Ｒ＝Ｒ7＝直鎖または分岐鎖アルキル、Ｒ1＝ＳｉＰｈ2ｔ-Ｂｕ）を得ることができる。ついで、２５のシリコン保護基は、ＴＨＦのごとき溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって除去してアルコール２７（Ｒ＝直鎖または分岐鎖アルキル）を得ることができる。ついで、アルコール２７は、チャートＸＩＩにおいて８を１３に変換するのに用いたものと同一の一連の反応によって、（アシルアミノメチル）オキサゾリジノン誘導体２８（Ｒ7＝直鎖または分岐鎖アルキル）に変換し得る。（アシルアミノメチル）オキサゾリジノン誘導体２７は、構造式ｖのオキサゾリジノン抗菌剤の一例である。
チャートＸＶＩ-ＸＩＸは、構造式ｖ（Ｒ1は置換アミノ基）の例の製造を概説している。チャートＸＶＩは、Ｒ1＝ＮＨＲでｎ＝０である場合を概説している。示すごとく、所望により、トリフルオロアセトアミド（Ｒ＝ＣＯＣＦ3）またはtert-ブトキシカルボニル誘導体（Ｒ＝ＣＯ2ｔ-Ｂｕ）のいずれかとして保護されていてもよい、市販されているか、または当該分野でよく知られている方法によって製造したアミノピロリジン２９は、メタノールのごとき適当な溶媒中、炭素上水酸化パラジウムのごとき適当な触媒存在下にて水素化分解して、ベンジル保護基を除去してピロリジン３０を得る。ピロリジン３０は、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）またはＤＭＦのごとき適当な溶媒中、二塩基性リン酸カリウムのごとき適当な塩基存在下、４のごときニトロ芳香族化合物と反応させて、置換生成物３１を得ることができる。３１のニトロ基は、ＴＨＦまたは酢酸エチルのごとき適当な溶媒中、１０％炭素上パラジウムまたはＷ-２ラネーニッケル存在下にて水素化分解してアニリン誘導体３２を得る。アニリン誘導体３２はルーチン的に単離しないが、一般的に、重炭酸ナトリウム飽和溶液と、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸メチルのごときクロロギ酸アルキルとで直接処理して、対応するベンジル（Ｒ14＝ＣＨ2Ｐｈ）またはメチル（Ｒ14＝ＣＨ3）カルバメート誘導体３３を得る。アシル誘導体によって３３が保護されている場合においては、当業者によく知られている適当な方法によって該保護基を除去して第一級アミン誘導体３４を得る必要がある。ついで、アミン３４は、Knappら2によって開拓された条件下、ホルムアルデヒド存在下にてＮ，Ｎ-ジメチル尿素またはＮ，Ｎ-ジベンジル尿素のごときジアルキル尿素誘導体で処理して、ジメチル（Ｒ＝ＣＨ3）またはイベンジル（Ｒ＝ＣＨ2Ｐｈ）トリアゾン誘導体３５のいずれかを得る。ついで、トリアゾン３５は、-７８°〜-４０℃の範囲の温度にて、ＤＭＦまたはＤＭＦとＴＨＦの混合液のごとき溶媒中、ｎ-ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのごとき塩基で脱保護して、リチウム化誘導体を得ることができ、これは市販されている（Ｒ）-（-）-グリシジル酪酸で直接処理する。ついで、得られた混合物を常温に温めて（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン３６を得る。
チャートＸＶＩＩはトリアゾン誘導体３６の式ｖの化合物への変換を記載する。示すごとく、トリアゾン誘導体３６は、チャートＸＩＩにおいて化合物８を１３に変換するのに用いたものと同一の方法によって、（アシルアミノメチル）オキサゾリジノン３７に変換し得る。３７のトリアゾン基は、希塩酸で加水分解するか、または塩化アンモニウム飽和溶液で処理することによって除去して、アミン３８を得ることができる。化合物３８は、当業者に公知の適当な溶媒中にて適当な塩基および触媒を用いて、塩化アシル、アリル無水物、クロロギ酸アルキルおよびアリール、イソシアネート他のごとき種々のカルボニル誘導体で処理することによって多種のカルボニル誘導体３９（Ｒ＝所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ他）に変換し得る。加えて、化合物３８は、メタノールのごときプロトン性溶媒中、水素ガス存在下にて１０％炭素上パラジウムのごとき触媒またはシアノホウ水素化ナトリウムのごとき試薬の存在下で、適当なアルデヒドまたはケトンで処理することによって、多種のアルキル誘導体４０（Ｒ＝所望により置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル）に変換し得る。別法として、３８は、所望により水が存在していてもよい、ＴＨＦまたはアセトニトリルのごとき適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのごとき塩基存在下にて所望により置換されていてもよいハロゲン化アルキルで処理し得る。かく調製した化合物３９および４０は、式ｖ（式中ｎ＝０）の化合物の例を構成する。
チャートＸＶＩＩＩは、構造式ｖ（式中、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ1＝ＮＲ8Ｒ9で、ｎ＝１）の化合物の例の製造を記載する。示すごとく、トリフルオロアセトアミド（Ｒ＝ＣＯＣＦ3）またはtert-ブトキシカルボニル誘導体（Ｒ＝ＣＯ2ｔ-Ｂｕ）のいずれかとして保護されていてもよい、公知の方法1a&apos；3によって入手可能なピロリジン誘導体４１は、メタノールのごとき適当な溶媒中、炭素上水酸化パラジウムまたは１０％炭素上パラジウムのごとき触媒存在下の水素化分解によって脱ベンジル化する。ピロリジン４２は、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）のごとき溶媒中、二塩基性リン酸カリウムのごとき塩基存在下にて、４のごときニトロベンゼン誘導体と反応させて、芳香族置換生成物４３を得ることができる。アリールピロリジン４３は、ＴＨＦまたは酢酸エチルのごとき溶媒中、１０％炭素上パラジウムまたはＷ-２ラネーニッケルのごとき触媒存在下で水素化分解することによって還元して、アニリン誘導体４４を得ることができる。アニリン誘導体４４はルーチン的に単離しないが、一般的に、重炭酸ナトリウム飽和溶液とクロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸メチルのごときクロロギ酸アルキルとで直接処理して、対応するベンジル（Ｒ14＝ＣＨ2Ｐｈ）またはメチル（Ｒ14＝ＣＨ3）カルバメート誘導体４５を得る。４５をアシル誘導体として保護する場合には、当業者によく知られている適当な手段によって該保護基を除去して第一級アミン誘導体４６を得ることが必要である。ついで、アミン４６は、Knappら2によって開拓された条件下、ホルムアルデヒド存在下にて、Ｎ，Ｎ&apos；-ジメチル尿素またはＮ，Ｎ&apos；-ジベンジルのごときジアルキル尿素誘導体で処理して、ジメチル（Ｒ＝ＣＨ3）またはジベンジル（Ｒ＝ＣＨ2Ｐｈ）トリアゾン誘導体４７のいずれかを得る。トリアゾン４７は、-７８°〜-４０℃の範囲の温度にて、ＤＭＦまたはＤＭＦとＴＨＦとの混合液のごとき溶媒中、ｎ-ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのごとき塩基で脱保護して、リチウム化誘導体を得ることができ、これを市販されている（Ｒ）-（-）-グリシジル酪酸で直接処理する。ついで、得られた混合物を常温に温めて、（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノン４８を得る。
チャートＸＩＸは、トリアゾン誘導体４８の構造式ｖの化合物への変換を記載する。示すごとく、トリアゾン誘導体４８は、チャートＸＩＩにおいて化合物８を１３に変換するのに用いたものと同一の方法によって、（アシルアミノメチル）オキサゾリジノン４９に変換し得る。トリアゾン基４９は、希塩酸溶液での加水分解、または塩化アンモニウム熱飽和溶液で処理することによって除去し、アミン５０を得ることができる。ついで、アミン５０は、当業者に公知である適当な溶媒中、適当な塩基および触媒を用いて、塩化アシル、無水和物、クロロギ酸アルキルおよびアリール、イソシアネート他のごとき種々のカルボニル誘導体で処理することによって、多種のカルボニル誘導体５１（Ｒ＝所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ他）に変換し得る。加えて、アミン５０は、メタノールのごときプロトン性溶媒中、水素ガスと１０％炭素上パラジウムのごとき触媒またはシアノホウ水素化ナトリウムのごとき試薬とが存在する中、適当なアルデヒドまたはケトンで５０を処理することによって、多種のアルキル誘導体５２（Ｒ＝所望により置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル）に変換し得る。別法として、５０は、所望により水が存在していてもよいＴＨＦまたはアセトニトリルのごとき適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのごとき塩基存在下、所望により置換されていてもよいハロゲン化アルキルで処理して、５２を得ることができる。かく調製した化合物５１および５２は、構造式ｖ（式中、ｎ＝１）のオキサゾリジノン抗菌剤の例を構成する。
記載した合成方法は、本来単なる代表的なものであって、別法の合成方法、例えば、引用文献に記載されている幾つかの例も公知であることは当業者に明らかであろう。
本発明の一部として合成し得るピロリジニル-フェニルオキサゾリジノンの例は以下の通りである：
１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-オキソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-オキソ-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（２，４-ジメチル-３-オキソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（２，２-ジメチル-３-オキソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（４，４-ジメチル-３-オキソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（２，４-ジメチル-３-オキソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-イソニトロソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（Ｏ-メチル-３-イソニトロソピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-ヒドロキシ-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-ヒドロキシ-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３，４-ジヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３，４-ジヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（ヒドロキシアセチルアミノ）ピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）ピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（メトキシアセチルアミノ）ピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（エトキシカルボニルアミノ）ピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（ヒドロキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（メトキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（メトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（エトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（ヒドロキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（メトキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（メトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（エトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（ヒドロキシアセチルアミノ）メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（メトキシアセチルアミノ）メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（メトキシカルボニルアミノ）メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-（エトキシカルボニルアミノ）メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（ヒドロキシアセチルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（メトキシアセチルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（メトキシカルボニルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
３９．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（シス-３-（エトキシカルボニルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４０．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４１．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（ヒドロキシアセチルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４２．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（メトキシアセチルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４３．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（メトキシカルボニルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４４．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（エトキシカルボニルアミノ）メチル-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４５．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［トランス-３-（フェニルメトキシ）アセチルアミノ-４-ヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４６．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（メトキシアセチルアミノ）-４-ヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４７．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（メトキシカルボニルアミノ）-４-ヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
４８．（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（トランス-３-（エトキシカルボニルアミノ）-４-ヒドロキシピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
抗菌活性
本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、種々の生物に対して有効な活性を有する。本発明の化合物のイン・ビトロ活性は、米国ペンシルベニア州19084、ビラノバ、イースト・ランカスター・アベニュー７７１番のNational Committee for Clinical Laboratory Standardsによって1983年1月に公開された「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」に記載されている寒天希釈によって最低阻害濃度（ＭＩＣ）の測定のごとき標準的な試験方法によって評価し得る。スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）およびストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）に対する本発明の選択した化合物の活性を表１に示す。
Figure 0003933198
アゼチジニル-フェニルオキサゾリジノン
実施例１：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
工程１：１-（ジフェニルメチル）-３-メトキシアゼチジン
乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の水素化ナトリウムのスラリー（油中の６０％分散液０．４４０ｇ、１１．０ミリモル）を窒素下、氷浴で０℃に冷却し、固形１-（ジフェニルメチル）-３-アゼチジノール（２．３９３ｇ、１０．０ミリモル）で５分間にわたって処理する。０℃にて３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．４９０ｇ、０．６５４ｍＬ、１０．５ミリモル）を添加した。添加が完了したら、冷却浴を除去し、その反応混合物を一晩温めて常温とした。その反応混合物をｐＨ７リン酸緩衝液に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、１-１０％酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出しつつジクロロメタンで充填したシリカゲル（３００ｍＬ）上のクロマトグラフィーに付した。適当な画分を濃縮して、標題化合物２．０８１ｇ（８２％）を淡黄色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＩ）253（Ｍ+）
工程２：３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン
２５％テトラヒドロフラン／エタノール（１００ｍＬ）中の１-（ジフェニルメチル）-３-メトキシアゼチジン（２．０００ｇ、７．９１ミリモル）を、５Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）および炭素上水酸化パラジウム（パールマン触媒、０．５００ｇ）で処理した。その混合物を４５ｐｓｉのＨ2下にてパール装置で振盪した。１６時間後に、ＴＬＣ分析（シリカゲル、６％アセトニトリル／クロロホルム）によると幾分かの出発物質が残存していた。さらに０．５００ｇのパールマン触媒を添加し、水素化分解を、反応が完了したような時間まで、さらに１６時間続けた。その反応混合物をセライトR（CeliteR）を通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して琥珀色油性物とした。この材料をジメチルスルフォキシド（３０ｍＬ）中に溶解し、リン酸水素ジカリシウム（６．８８ｇ、３９．６ミリモル）および３，４-ジフルオロニトロベンゼン（１．０５ｍＬ、９．４９ミリモル）で処理した。その反応混合物をＴＬＣ分析（シリカゲル、６％アセトニトリル／クロロホルム）が反応が完了したと明らかにする時間まで、常温にて１６時間撹拌した。その反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して粗製生成物を得た。精製は、０-１％アセトニトリル／クロロホルムのグラジエントで溶出しつつ、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーによって行った。ついで、適当な分画を濃縮すると、融点５７．５-５８℃およびＭＳ（ＥＩ）226（Ｍ+）を有する明黄色固形物として標題化合物１．５０ｇ（８４％）を得た。
工程３：Ｎ-（カルボベンジルオキシ）-３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）アニリン
１：１のメタノール／テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン（１．５０ｇ、６．６４ミリモル）の溶液を、室温にて１０％炭素上パラジウムおよび、ついで、ギ酸アンモニウム（１．２６ｇ、１９．９ミリモル）で処理した。２０分後に、反応混合物の色が黄色から無色に変化した。該反応混合物をセライトRを通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。回収した油性物を直ちに３：１のアセトン／水（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．９ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．３１ｍＬ、８．３０ミリモル）で処理した。３０分後に、ＴＬＣ分析（６％アセトニトリル／クロロホルム）は、反応が完了したことを明らかにした。該反応混合物をクロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して紫色油性物とした。この材料は、１-３％のアセトニトリル／クロロホルムのグラジエントで溶出しつつ、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物１．２４ｇ（５６％）を融点９５-９６．５℃、ＭＳ（ＥＩ）330（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
工程４：（Ｒ）-［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ-（カルボベンジルオキシ）-３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）アニリン（０．８６５ｇ、２．６２ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で-７８℃まで冷却し、ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１．６５ｍＬ、２．６５ミリモル）で処理した。-７８℃にて１５分間撹拌した後、その反応混合物を（Ｒ）-グリシジル酪酸（０．３７４ｍＬ、２．６５ミリモル）で処理した。ついで、冷却浴を除去し、反応混合物を温めて常温とした。１時間後に、反応が完了したことをＴＬＣ分析によって判断した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下にて濃縮して黄色固形物とした。１-２％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出しつつ、シリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物０．５３０ｇ（６８％）を融点１３１-１３２℃およびＭＳ（ＥＩ）２９６（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
工程５：（Ｒ）-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート
窒素雰囲気下にて、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）-［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール（０．４９２ｇ、１．６６ミリモル）の溶液を氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８３ミリモル）、ついで塩化メタンスルホニル（０．１４１ｍＬ、１．８３ミリモル）で処理した。０℃にて１時間後に、ＴＬＣ分析（１０％メタノール／クロロホルム）は反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて白色固形物に濃縮した。１-３％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出しつつ、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物０．６０１ｇ（９７％）を、融点１２２．５-１２３．５℃およびＭＳ（ＥＩ）３７４（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
工程６：（Ｒ）-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド
（Ｒ）-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート（０．５０８ｇ、１．３６ミリモル）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．１０６ｇ、１．６３ミリモル）と合わせた。その反応混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。２時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）によると、少量の出発メシラートがまだ残存していた。さらに０．０４４ｇのアジ化ナトリウムを添加して、その反応物をＴＬＣが反応が完了したことを示すまでさらに１．５時間加熱した。その反応混合物を濾過し、真空下にて濃縮した。その残渣をシリカゲル（２５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-３％のメタノール／クロロホルムで溶出した。適当な画分を合わせ、真空下にて濃縮して標題化合物０．４２６ｇ（９８％）を灰色がかった固形物として得た。分析試料は、３：１酢酸エチル／ヘキサンからこの物質を再結晶化して融点１１１-１１２．５℃およびＭＳ（ＥＩ）３２１（Ｍ+）を有する白色固形物を得ることによって調製した。
工程７：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
５：１メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド（０．３９３ｇ、１．２２ミリモル）の溶液を、窒素蒸気下にて１０％炭素上パラジウム（０．０３０ｇ）で処理した。ついで、その雰囲気を水素（風船）と置き換えた。水素下にて３時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）によって還元が完了していると判断された。その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下にて濃縮した。粗製５-（アミノメチル）オキサゾリジノンをジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、常温、窒素雰囲気下にてピリジン（０．１１８ｍＬ、１．４６ミリモル）および無水酢酸（０．１３８ｍＬ、１．４６ミリモル）で処理した。２時間後に、ＴＬＣによってその反応が完了したと判断された。その反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し減圧下にて濃縮した。シリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-３％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に標題抗菌剤０．２８１ｇ（６８％）を白色固形物として得た。２：１酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって調製した分析試料は、融点１６０−１６１．５℃およびＭＳ（ＥＩ）３３７（Ｍ+）を有する白色固形物であった。
実施例２：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
工程１：３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン
１-（ジフェニルメチル）-３-アゼチジノール塩酸塩（２．０００ｇ、７．２９ミリモル）をメタノール（７５ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（１．２０ｍＬ、７．２９ミリモル）で処理した。ついで、窒素蒸気下にて、炭素上水酸化パラジウム（０．２００ｇ）を添加した。ついで、４０ｐｓｉのＨ2下にて、その反応混合物をパール装置上で振盪した。１６時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は出発物質が消費されたことを明らかにした。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下にて濃縮して琥珀色油性物とした。この物質をジメチルスルフォキシド（２９ｍＬ）中に溶解し、雰囲気を窒素と置き換えた。リン酸水素二カリウム（５．０７ｇ、２９．２ミリモル）、つづいて３，４-ジフルオロニトロベンゼン（０．９６６ｍＬ、８．７５ミリモル）を添加した。その混合物を窒素下、常温にて撹拌した。３時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して黄色固形物を得た。シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、３-７％アセトニトリル／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物１．００ｇ（６５％）を融点１３０．５℃およびＭＳ（ＥＩ）２１２（Ｍ+）を有する橙色固形物として得た。工程２：４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロニトロベンゼン
窒素下にて、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０４ｍＬ）中の３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン（５．５１ｇ、２６．０ミリモル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、イミダゾール（１．８６ｇ、２７．３ミリモル）、ついで塩化tert-ブチルジメチルシリル（４．１２ｇ、２７．３ミリモル）で処理した。その反応混合物を０℃にて３０分間、ついで室温にて一晩撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、少量の出発物質がいまだ残存していることを明らかにした。さらなる量の塩化tert-ブチルジメチルシリル（０．３９２ｇ）を添加した。一晩撹拌した後に、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して黄色固形物とした。シリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、５％および１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物６．３０ｇ（７４％）を融点９８．５-９９．５℃およびＭＳ（ＥＩ）３２６（Ｍ+）を有する黄色固形物として得た。
工程３：Ｎ-（カルボベンジルオキシ）-４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロアニリン
４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロニトロベンゼン（１．００ｇ、３．０７ミリモル）を、窒素雰囲気下にて３：１テトラヒドロフラン／水（２５ｍＬ）中の１０％炭素上パラジウム（０．１００ｇ）と合わせた。吸引および充填を繰り返すことによって、雰囲気を水素（風船）と置き換えた。２時間後に、反応溶液の最初の黄色が消失し、ＴＬＣ分析（１５％酢酸エチル／ヘキサン）は反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を直ちに窒素雰囲気下に置き、重炭酸ナトリウム（１．４１ｇ、１６．８ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０．５２８ｍＬ、３．６９ミリモル）で処理した。常温にて３０分後に、ＴＬＣ分析（１５％酢酸エチル／ヘキサン）は反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物を減圧下で濃縮して灰色がかった固形物とした。シリカゲル（１２５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、５-３０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出して、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物０．５６５ｇ（４３％）を融点９１-９３℃およびＭＳ（ＥＩ）４３０（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
工程４：（Ｒ）-［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール
窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ-（カルボベンジルオキシ）-４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロアニリン（６．３０ｇ、１４．７ミリモル）の溶液を-７８℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液９．１６ｍＬ、１４．７ミリモル）で処理した。添加を完了したら、その反応混合物を-７８℃にて１５分間撹拌し、ついで（Ｒ）-グリシジル酪酸（２．２１ｍＬ、１４．７ミリモル）で処理した。添加が完了した後に、冷却浴を除去し、その反応混合物を常温にて１．５時間撹拌した。その後に、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。３分後に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、減圧下にてロータリーエバポレーターに付することによって有機溶媒を除去した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮した。シリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーに付して、１-３％のメタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物４．３９ｇ（７５％）を融点１８３-１８６℃およびＭＳ（ＥＩ）３９６（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
工程５：（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート
粗製（Ｒ）-［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール（５．３８ｇ、１３．６ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．０８ｍＬ、１４．９ミリモル）、ついで塩化メタンスルホニル（１．１５ｍＬ、１４．９ミリモル）で処理した。０℃にて３０分後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）によると反応は完了していた。その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して灰色がかった固形物とした。粗製生成物をイソプロパノールおよびジエチルエーテルでトリチュエートすることによって調製した分析試料を、つづいて濾過し真空下にて乾燥して融点１４２-１４５℃およびＭＳ（ＥＩ）４７４（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物を得た。
工程６：（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド
粗製（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート（９．４２ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に溶解し、常温にてアジ化ナトリウム（４．４２ｇ、６８．０ミリモル）で処理した。その反応混合物を窒素下にて６５℃に４時間加温した。この時点のＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、反応が完了していることを明らかにした。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して琥珀色固形物とした。シリカゲル（１２５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１０-２０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題アジド２．２１ｇ（３工程につき５６％）を融点１２１-１２２．５およびＭＳ（ＥＩ）４２１（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
工程７：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１：１酢酸エチル／メタノール（２００ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド（２．０４ｇ、４．８５ミリモル）の溶液を、窒素蒸気下にて１０％炭素上パラジウム（０．３００ｇ）で処理した。ついで、吸引および充填を繰り返すことによって雰囲気をＨ2（風船）で置き換えた。３時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は還元が完了したことを明らかにした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して白色固形物とした。粗製５-（アミノメチル）オキサゾリジノンをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下にて０℃に冷却し、ピリジン（０．４３１ｍＬ、５．３３ミリモル）および無水酢酸（０．５０３ｍＬ、５．３３ミリモル）で処理した。０℃にて３０分後に、ＴＬＣ（５％メタノール／クロロホルム）によるとアセチル化が完了した。その反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して粗製生成物を褐色固形物として得た。シリカゲル（１２５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-３％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物１．７７ｇ（８４％）を融点１８３．５-１８４℃およびＭＳ（ＥＩ）４３７（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
工程８：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
ポリプロピレンボトル中の（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１．２３ｇ、２．８１ミリモル）のアセトニトリル（５５ｍＬ）溶液を、常温にて３８％フッ化水素酸水溶液（１５ｍＬ）で処理した。ＴＬＣ分析は、脱保護が３時間後に完了することを明らかにした。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、固形重炭酸ナトリウムで中和した。さらなる水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して標題オキサゾリジノン抗菌剤を融点１７４-１７７℃およびＭＳ（ＥＩ）３２３（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
実施例３：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
工程１：１-（ジフェニルメチル）-３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］アゼチジン
１-（ジフェニルメチル）-３-（メチルアミノ）アゼチジン（５．００ｇ、１９．８ミリモル）を、６％水／アセトニトリル（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１９ミリモル）および２-フルオロエチルトシラート（６．５０ｇ、２９．８ミリモル）と合わせた。その混合物を窒素雰囲気下にて還流温度まで加熱した。還流温度にて３時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は少量の出発物質が残存していることを明らかにした。さらに１．８ｇの２-フルオロエチルトシラートを添加し、その反応混合物をさらに２時間還流した。その反応混合物を常温に冷却し、減圧下にて濃縮した。シリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-５％アセトニトリル／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物４．０７ｇ（６９％）をＩＲ1598,1452,1362,1029cm-1を有する琥珀色シロップとして得た。
工程２：３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］ニトロベンゼン
パールボトルを１-（ジフェニルメチル）-３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］アゼチジン（３．８８ｇ、１３．０ミリモル）および２５％テトラヒドロフラン／エタノール（１３０ｍＬ）で満たした。ついで、炭素上水酸化パラジウム（１．９ｇ）を窒素蒸気下にて添加した。ついで、その混合物を４５ｐｓｉのＨ2下でパール装置上で振盪した。２０時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は水素化分解が完了したことを明らかにした。その反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下にて濃縮して無色油性物とした。この物質をジメチルスルフォキシド（５０ｍＬ）中に溶解し、リン酸水素二カリウム（１３．６、７８．０ミリモル）、つづいて３，４-ジフルオロニトロベンゼン（１．７２ｍＬ、１５．６ミリモル）で処理した。ついで、その反応混合物を常温にて撹拌し、反応進行をＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）でモニターした。４時間後に、その反応混合物をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）に添加し、ジクロロメタン（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して黄色シロップとした。シリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、０-２．５％アセトニトリル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後、標題化合物２．８７ｇ（８１％）を融点４６．５-４８℃およびＭＳ（ＦＡＢ）２７２（Ｍ＋Ｈ+）を有する黄色固形物として得た。
工程３：Ｎ-（カルボベンジルオキシ）-３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジル］アニリン
２：１テトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ）および酢酸（２．０ｍＬ）中の３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］ニトロベンゼン（２．６６ｇ、９．８２ミリモル）の溶液を、窒素蒸気下にて１０％パラジウム／炭素で処理した。吸引および充填を繰り返すことによって雰囲気をＨ2（風船）で置き換えた。ＴＬＣ分析（６％アセトニトリル／クロロホルム）はこの時点で、還元が完了したことを明らかにした。反応混合物をセライトを介して濾過した。空気への曝露は最小限とした。なぜならば、これらの条件下では紫色が急速に発色するためである。濾液は、氷浴で冷却しておよそ０℃とし、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．６３ｍＬ、１０．３ミリモル）で処理した。反応混合物をおよそ０℃にて１時間撹拌し、ついで３０分間にわたって室温まで温めた。この時点のＴＬＣ分析（６％アセトニトリル／クロロホルム）は、反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて暗褐色シロップに濃縮した。シリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-３％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物３．７１ｇ（１００％）を琥珀色シロップとして得た。分析試料は、さらなるクロマトグラフィー精製によって調製し、融点５７-５９℃およびＭＳ（ＥＩ）３７５（Ｍ+）を有する明琥珀色固形物を得ることによって調製した。
工程４：（Ｒ）-Ｎ-［３-［３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＮ-（カルボベンジルオキシ）-３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］アニリン（３．３８ｇ、９．０１ミリモル）の溶液を-７８℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液５．６９ｍＬ、９．１０ミリモル）で処理した。その反応混合物を-４０℃に温め、ついで-７８℃に再冷却し、（Ｒ）-グリシジル酪酸（１．２９ｍＬ、９．１０ミリモル）で処理した。添加を完了したら、その反応混合物を常温に温めた。１時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）によって、反応は完了しているようであった。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して琥珀色シロップとした。シリカゲル（２００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-４％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物１．６９ｇ（５５％）を融点１２４-１２５℃およびＭＳ（ＥＩ）３４１（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
工程５：（Ｒ）-［［３-［４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート
乾燥ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（Ｒ）-Ｎ-［３-［３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール（１．４０ｇ、４．１１ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（０．６２８ｍＬ、４．５２ミリモル）で処理し、ついで窒素雰囲気下にて０℃に冷却した。ついで、塩化メタンスルホニル（０．３４８ｍＬ、４．５２ミリモル）を添加し、その混合物を０℃にて撹拌した。２時間後のＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、少量の出発物質が未だ残存していることを明らかにした。さらなる部の塩化メタンスルホニル（０．１００ｍＬ、１．３０ミリモル）を添加し、０℃にてさらに１時間反応を続けた。その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して標題化合物１．８８ｇ（１００％）を明澄色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ分析は、この物質が高品質であることを示した。分析試料は、シリカゲル（１０ｇ）上の粗製生成物２００ｍｇをクロマトグラフィーに付し、１-４％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後、標題化合物９９ｍｇを、融点９６．５-９８℃およびＭＳ（ＥＩ）４１９（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得ることによって調製した。
工程６：（Ｒ）-［［３-［４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド
乾燥Ｎ，Ｎ-ジメチルフロムアミド（１５ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニルメチル］メタンスルホン酸塩（１．６５ｇ、３．９４ミリモル）の溶液を、固形アジ化ナトリウム（０．７６８ｇ、１１．８ミリモル）で処理した。ついで、その反応混合物を窒素雰囲気下にて６５℃に加熱した。３時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、少量の出発メシラートがいまだ残存していることを明らかにした。さらなる部のアジ化ナトリウム（０．２５６ｇ、３．９４ミリモル）を添加し、その反応混合物を６５℃にて１時間加熱した。その反応混合物を常温まで冷却し、濾過し、減圧下にて濃縮した。その残渣を、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-４％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に１．２４ｇ（８６％）の標題化合物を融点６０-６３℃およびＭＳ（ＥＩ）３６６（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
工程７：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［４-［３-［Ｎ-（２-フルオロエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド（１．１４ｇ、３．１１ミリモル）の溶液を、窒素蒸気下にて１０％パラジウム／炭素（０．１１４ｇ）で処理した。繰り返して吸引および充填することによって、その雰囲気をＨ2（風船）で置き換えた。２．５時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、還元が完了したことを明らかにした。その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して灰色がかった固形物とした。この物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、窒素下にてピリジン（０．２６４ｍＬ、３．２７ミリモル）および無水酢酸（０．３０９ｍＬ、３．２７ミリモル）で処理した。３０分後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、アセチル化が完了したことを示した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して琥珀色油性物を得た。シリカゲル（１２５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-４％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題オキサゾリジノン抗菌剤０．８９２ｇ（７５％）を融点１２５．５-１２７℃およびＭＳ（ＥＩ）３８２（Ｍ+）を有する灰色がかった固形物として得た。
実施例４：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
１０％アセトニトリル／ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例２、０．４４０ｇ、１．３６ミリモル）の溶液を、常温にて粉末化４Åモレキュラーシーブ（０．６８２ｇ）、４-メチルモルホリンＮ-オキシド（０．３１９ｇ、２．７２ミリモル）、ついでテトラ-ｎ-プロピルアンモニウム 過ルテニウム酸塩（０．０２４ｇ、０．０６８ミリモル）で処理した。常温にて１．５時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（１０％メタノール／クロロホルム）は、少量の出発アルコールが未だ残存していることを明らかにした。さらなる４-メチルモルホリン Ｎ-オキシドを添加しても、出発物質は消費されなかった。その反応混合物を減圧下にて濃縮して暗紫色固形物とし、ついでこれをシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-３．５％のメタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題オキサゾリジノン抗菌剤０．２０４ｇ（４７％）を融点１９２-１９３℃およびＭＳ（ＥＩ）３２１（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
実施例５：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-［３-（メトキシイミノ）-１-アゼチジニル］フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
５％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-オキソ-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例４、０．２００ｇ、０．６２３ミリモル）の溶液を、常温にてピリジン（０．２０１ｍＬ、２．４９ミリモル）、ついで塩酸メトキシルアミン（０．０５２ｇ、０．６２３ミリモル）で処理した。１．５時間後に、ＴＬＣ分析（１０％メタノール／クロロホルム）は、反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、白色固形物とした。シリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１-３％メタノール／クロロホルムのグラジエントで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題オキサゾリジノン抗菌剤０．２０４ｇ（９４％）を灰色がかった固形物として得た。別の合成作業は、融点１８９-１９２℃およびＭＳ（ＥＩ）３５０（Ｍ+）を有する物質を供した。
実施例６：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
工程１：１-（ジフェニルメチル）-３-メトキシ-３-メチルアゼチジン
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１-（ジフェニルメチル）-３-メチル-３-アゼチジニル塩酸塩（５．００ｇ、１７．２ミリモル）のスラリーを氷浴で０℃に冷却し、窒素下にて水素化ナトリウム（油中の２．１０ｇの６０％分散液、５１．８ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、その混合物を還流温度まで１５分間加温した。室温に冷却した後、ヨードメタン（７．４０ｇ、３．２２ｍＬ、５１．８ミリモル）を添加した。添加を完了したら、その反応混合物を還流温度に１５時間加熱した。ＴＬＣ分析（９：１ヘキサン／酢酸エチル）は、メチル化が完了したことを明らかにした。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルおよび水で分離漏斗に移し、ついで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。適当な画分を濃縮して、標題化合物２．３０ｇ（５０％）をＭＳ（ＥＩ）２６７（Ｍ+）を有する無色油性物として得た。
工程２：３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン
２５％テトラヒドロフラン／エタノール中の１-（ジフェニルメチル）-３-メトキシ-３-メチルアゼチジン（２．２０ｇ、８．２ミリモル）の溶液を、窒素蒸気下、氷酢酸（１．６０ｇ、１．５０ｍＬ、２４．７ミリモル）で、ついで炭素上水酸化パラジウム（０．２２０ｇ）で処理した。その反応混合物を、３５psiのＨ2下、パール装置上で振盪した。この時点で、ＴＬＣ分析（９：１ヘキサン／酢酸エチル）は、反応が完了したことを明らかにした。その混合物をセライトR（酢酸エチル洗浄）を通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して油性物を得た。この物質をジメチルスルフォキシド（１５ｍＬ）中に溶解し、その溶液を常温にてリン酸水素二カリウム（８．６０ｇ、４９．２ミリモル）および３，４-ジフルオロニトロベンゼン（１．３０ｇ、０．０８６ｍＬ、８．０ミリモル）で処理した。この黄色反応混合物を窒素雰囲気下、常温にて１８時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて乾燥して黄色固形物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して８：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物１．８０ｇ（９０％）を融点１１０-１１１℃およびＭＳ（ＥＩ）２４０（Ｍ+）を有する黄色固形物として得た。
工程３：Ｎ-（カルボベンジルオキシ）-３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）アニリン
２５％テトラヒドロフラン／メタノール（３５ｍＬ）中の３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン（１．６０ｇ、６．７ミリモル）の溶液を、繰り返しＮ2で吸引および充填することにより脱気し、ついで１０％パラジウム／炭素（０．１６０ｇ）で処理した。ついで、ギ酸アンモニウム（２．１０ｇ、３３．３ミリモル）を添加し、その混合物を最後に脱気した。その反応混合物を常温下にて２０分間撹拌し、その間に黄色反応混合物が無色となった。ＴＬＣ分析（２：１ヘキサン／酢酸エチル）は、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物をセライトR（ジクロロメタンおよびメタノール洗浄）を通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して紫色ガムを得、これを直ちにＮ2下にて１：１アセトン／水（３０ｍＬ）に溶解した。その混合物を氷浴で０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（１．１０ｇ、１３．４ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．２０ｇ、１．００ｍＬ、７．３７ミリモル）で処理した。その冷却浴を３時間放散させた。常温にてさらに２時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で分離漏斗に移した。有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して紫色油性物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、６：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、放置すると融点７３-７５℃およびＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ+）を有するワックス固形物に固化する粘性油性物として標題化合物２．０４ｇ（８９％）を得た。
工程４：（Ｒ）-［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ-（カルボベンジルオキシ）-３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）アニリン（１．８５ｇ、５．４ミリモル）の溶液をドライアイス／アセトン浴で-７８℃に冷却し、シリンジを介してｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３．５０ｍＬ、５．７ミリモル）で処理した。この温度にて５分後に、（Ｒ）-グリシジル酪酸塩（０．８２３ｇ、０．８０７ｍＬ、５．７ミリモル）をシリンジを介して添加し、その反応混合物を冷却浴を徐々に放散させつつ一晩放置した。ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、出発物質Ｃｂｚ誘導体が消費されたことを明らかにした。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、ワックス状の橙色固形物とした。その残渣を２０％メタノール／ジクロロメタン中に溶解し、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して粗製生成物を得た。シリカゲル上の放射状クロマトグラフィーに付し、２％、３％および５％メタノール／クロロホルムで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、1Ｈ ＮＭＲ分析によると非常に純粋な無色ガムとして標題化合物０．８１１ｇ（４８％）を得た。分析試料は、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化させ、融点１１３-１１４℃およびＭＳ（ＥＩ）３１０（Ｍ+）を有する白色固形物を得ることによって調製した。
工程５：（Ｒ）-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）-［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール（０．７００ｇ、２．２５ミリモル）の溶液を氷浴で０℃に冷却した。ついで、トリエチルアミン（０．２５０ｇ、０．３４５ｍＬ、２．４８ミリモル）、ついで塩化メタンスルホニル（０．２７１ｇ、０．１８３ｍＬ、２．３７ミリモル）を添加し、その反応混合物を冷却浴が放散する間、Ｎ2下にて撹拌した。３時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、メシル化が実質的に完了したことを明らかにした。その反応混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ 塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮した。シリカゲル上の放射状クロマトグラフィーに付し、３％メタノール／クロロホルムで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、回収した出発アルコール０．０２２ｇと、ＭＳ（ＥＩ）３８８（Ｍ+）を有する白色固形物として標題化合物０．７００ｇ（８０％）とを得た。
工程６：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
２：１の水酸化アンモニウム／イソプロパノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［３-フルオロ-４-（３-メトキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネートの混合物を加熱還流（ドライアイス・コンデンサー）した。７時間後のＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、大部分の出発物質を明らかにした。その反応をさらに４６時間続けた。常温に冷却した後、ＴＬＣは出発メシラートが実質的に消費されたことを示した。そのその反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）とともに分離漏斗に移し、水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮した。粗製５-（アミノメチル）オキサゾリジノンを乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ピリジン（０．６９８ｇ、０．７０８ｍＬ、８．７５ミリモル）および無水酢酸（０．３５７ｇ、０．３３０ｍＬ、３．５０ミリモル）で処理した。ついで、その冷却浴を除去し、反応混合物を常温にて一晩撹拌した。その反応混合物をさらなるジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、５％希塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。ついで、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して粗製ガムを得た。シリカゲル上の放射状クロマトグラフィーに付し、１％、２％および４％メタノール／クロロホルムで溶出して、適当な画分を濃縮した後、標題のオキサゾリジノン抗菌剤０．４８１ｇ（７８％）を白色泡状固形物として得た。凍結乾燥試料は融点１３２-１３４℃およびＭＳ（ＥＩ）３５１（Ｍ+）を有していた。
実施例７：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
工程１：３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン
２：１メタノール／テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１-（ジフェニルメチル）-３-メチル-３-アゼチジノール塩酸塩（３．００ｇ、１０．４ミリモル）の溶液を、Ｎ2蒸気下にてトリエチルアミン（１．００ｇ、１．４０ｍＬ、１０．４ミリモル）、ついで水酸化パラジウム／炭素（０．３００ｇ）で処理した。その混合物を４０psiのＨ2下にてパール装置上で振盪した。２．５時間後のＴＬＣ分析（２：１ヘキサン／酢酸エチル）は、水素化分解が完了したことを明らかにした。その反応混合物をセライトR（ジクロロメタン洗浄）を通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮して油性物を得、これを直ちに乾燥ジメチルスルフォキシド（１５ｍＬ）に採取し、Ｎ2下、常温にてリン酸水素二カリウム（３．４０ｇ、１９．８ミリモル）および３．４-ジフルオロニトロベンゼン（１．６０ｇ、１．１０ｍＬ、９．９ミリモル）で処理した。その温度にて１６時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（２：１ヘキサン／酢酸エチル）は、反応が実質的に完了したことを明らかにした。その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）と共に分離漏斗に移した。振盪した後に、その有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して油性物とした。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、融点１０９-１１０℃およびＭＳ（ＥＩ）２２６（Ｍ+）を有する橙色固形物として標題化合物２．１５ｇ（９８％）を得た。
工程２：４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロニトロベンゼン
乾燥Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）ニトロベンゼン（１．８０ｇ、８．０ミリモル）の溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎ2下にてイミダゾール（０．５７２ｇ、８．４ミリモル）および塩化tert-ブチルジメチルシリル（１．３０ｇ、８．４ミリモル）で処理した。その反応混合物を、冷却浴を徐々に放散しつつ、一晩撹拌した。ついで、その反応混合物を、水および１：１ヘキサン／ジエチルエーテルと一緒に分離漏斗に移した。振盪した後、層を分離し、水性相をさらなる１：１ヘキサン／ジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して油性物とした。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３％ジエチルエーテル／ヘキサンで、ついで１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、適当な画分を濃縮した後、出発アルコール０．５３６ｇおよび融点９８-９９．５℃およびＭＳ（ＥＩ）３４０（Ｍ+）を有する明黄色固形物として標題化合物１．９０ｇ（７０％）を得た。
工程３：Ｎ-（カルボベンジルオキシ）-４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロアニリン
２：１メタノール／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロニトロベンゼン（１．７０ｇ、５．０ミリモル）の溶液を、吸引およびＮ2充満を繰り返すことによって脱気し、ついでＮ2下にて１０％パラジウム／炭素（０．１７０ｇ）で処理した。固形ギ酸アンモニウムを添加し、その反応混合物を最後に脱気し、発熱の知見によりその混合物を氷浴で冷却した。反応混合物の色は黄色から無色に変化した。ＴＬＣ分析（２：１ヘキサン／酢酸エチル）は、還元が完了したことを明らかにした。その反応混合物をセライトRを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して固形物として中間体アニリンを得、これを直ちに１：１アセトン／水に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（０．８４０ｇ、１０．０ミリモル）ついで、ギ酸クロロベンジル（０．９３８ｇ、０．７８５ｍＬ、５．５ミリモル）で処理した。その反応混合物を、冷却浴を徐々に放散しつつ、Ｎ2下にて一晩撹拌させた。合計１６時間後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と一緒に分離漏斗に移した。振盪した後に、その有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下にて濃縮して粗製油性物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題化合物１．６８ｇ（７６％）をＭＳ（EI）４４４（Ｍ+）を有するガムとして得た。
工程４：（Ｒ）-［３-４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール
Ｎ2下、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ-（カルボベンジルオキシ）-４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロアニリン（１．６０ｇ、３．８ミリモル）の溶液をドライアイス／アセトン浴で-７８℃に冷却し、シリンジを介してｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５５Ｍ溶液２．４０ｍＬ、３．８ミリモル）で処理した。この温度にて５分後に、（Ｒ）-グリシジル酪酸（０．５４８ｇ、０．５３８ｍＬ、３．８ミリモル）を添加した。添加が完了したら、冷却浴を除去し、その反応混合物をＮ2下にて放置し常温まで温めた。この温度にて２時間後に、ＴＬＣ分析（２：１ヘキサン／酢酸エチル）は、出発物質Ｃｂｚ誘導体が消費されたことを明らかにした。その反応混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して粗製生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題５-（ヒドロキシメチル）-オキサゾリジノン１．１０ｇ（７１％）を融点１４３．５-１４４．５℃およびＭＳ（ＥＩ）４１０（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
工程５：（Ｒ）-［［３-４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）-［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール（１．００ｇ、２．４３ミリモル）の溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎ2下にてトリエチルアミン（０．２９５ｇ、０．４０６ｍＬ、２．９２ミリモル）、ついで塩化メタンスルホニル（０．３２１ｇ、０．２１７ｍＬ、２．８０ミリモル）で処理した。０℃にて２時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、反応が完了したことを明らかにした。その反応混合物をさらなるジクロロメタン（７５ｍＬ）と一緒に分離漏斗に移した。その有機層を０．５Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して融点１１３-１１５℃およびＭＳ（ＥＩ）４８８（Ｍ+）を有する白色固形物として標題化合物１．０３９（９４％）を得た。
工程６：（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド
Ｎ2下にて乾燥Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート（０．９６０ｇ、２．１０ミリモル）の溶液を常温にてアジ化ナトリウム（０．２７３ｇ、４．２ミリモル）で処理した。その反応混合物を７０℃に３時間加熱し、ついで室温に冷却した。この時点のＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は反応が完了したことを明らかにした。溶媒を真空下にて除去し、その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水に採取した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮して、融点１２７-１２８℃およびＭＳ（ＥＩ）４３５（Ｍ+）を有する白色固形物として標題化合物０．８２０ｇ（９０％）を得た。
工程７：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（Ｒ）-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アジド（０．７５０ｇ、１．７２ミリモル）の溶液を、吸引およびＮ2充満を繰り返すことにより脱気した。ついで、その溶液をＮ2蒸気下にて１０％パラジウム／炭素（０．０７５ｇ）で処理した。吸引および充満を繰り返すことによってその雰囲気をＨ2（風船）で置き換え、その反応混合物を常温にて撹拌した。６時間後のＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、還元が完了したことを明らかにした。その反応混合物をセライトRを通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残渣を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、ピリジン（０．６８０ｇ、０．６９６ｍＬ、８．６０ミリモル）および無水酢酸（０．２６３ｇ、０．２４３ｍＬ、２．５８ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、その反応混合物をＮ2下、常温にて撹拌した。３時間後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と一緒に分離漏斗に移した。その混合物を１０％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮した。シリカゲル上の放射状クロマトグラフィーに付し、３％および、ついで５％のメタノール／クロロホルムで溶出し、適当な画分を濃縮した後に標題化合物０．６４３ｇ（８３％）を融点１３７-１３８℃およびＭＳ（ＥＩ）４５１（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
工程８：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-アゼチジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
ポリプロピレンボトル中のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-［３-［（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ］-３-メチル-１-アゼチジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（０．５５０ｇ、１．２２ミリモル）の溶液を、常温にて４０％フッ化水素酸水溶液（５ｍＬ）で処理した。１６時間後に、ＴＬＣ分析（５％メタノール／クロロホルム）は、脱保護が実質的に完了したことを明らかにした。その反応混合物を幾分かのジクロロメタン（１５０ｍＬ）と一緒にエルレンマイアーフラスコに移した。その撹拌混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ、脱気）で処理した。脱気後に、その混合物を分離漏斗に移し、相を分離した。６Ｎ塩酸を添加することによって水性相をｐＨ７に中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下にて濃縮した。シリカゲル上の放射状クロマトグラフィーに付し、５％メタノール／クロロホルムで溶出し、適当な画分を濃縮した後に、標題のオキサゾリジノン抗菌剤０．３７４ｇ（９１％）を融点１５２-１５３℃およびＭＳ（ＥＩ）３３７（Ｍ+）を有する白色固形物として得た。
ピロリジノン-フェニルオキサゾリジノンの例
実施例８：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-（１-アザ-５，５-ジメチル-４，６-ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン-１-イル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド：
３-フルオロ-１-ニトロ-４-（２，５-ジヒドロピリル）ベンゼン；
ＤＭＳＯ３０ｍＬ中の２，４-ジニトロフルオロベンゼン２．３０ｇ（１４．４７ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム５．０４ｇ（２８．９３ミリモル）の溶液を、３-ピロリン１．０ｇ（１４．４７ミリモル）で処理し、つづいて６０℃にて２４時間加温した。その溶液を冷却し、クロロホルム１００ｍＬで希釈し、つづいて水（５×７５ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して黄色固形物を得、これを熱酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させて標題化合物２．５８ｇ（８６％）を黄色晶柱、融点１３２-１３４℃として得た。
３-フルオロ-１-ニトロ-４-（シス-３，４-ジヒドロキシピロリジニル）ベンゼン；
アセトン６０ｍＬおよび水１３ｍＬ中の前記化合物１．２５ｇ（６．０２ミリモル）およびＮ-メチルモルホリン Ｎ-オキシド８８１ｍｇ（７．５２ミリモル）の溶液を、tert-ブチルアルコール中の２．５％四酸化オスミニウム溶液４ｍＬで処理し、つづいて常温にて２４時間撹拌した。その溶液と二硫酸ナトリウム５００ｍｇ、マグネソール（magnesol）２ｇおよび水１０ｍＬと一緒に２０分間撹拌した。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾過ケーキをアセトンで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１５０ｍＬで抽出した。その水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して黄色固形物を得た。この物質を熱アセトン-ヘキサンから再結晶化させて標題化合物１．３３ｇ（９１％）を融点１５１-１５３℃を有する黄色固形物として得た。
１-（１-アザ-５，５-ジメチル-４，６-ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン-１-イル）-２-フルオロ-４-ニトロベンゼン（３）：
ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の前記のジオール１．２７ｇ（５．２４ミリモル）の溶液を、２，２-ジメトキシプロパン１．０９ｇ（１．３ｍＬ、１０．４９ミリモル）および幾分かのｐ-トルエンスルホン酸結晶で処理し、つづいて常温にて２４時間撹拌した。その溶液をクロロホルム５０ｍＬで希釈し、水（５×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して標題化合物１．４５ｇ（９８％）をさらなる用途に十分に純粋である黄色固形物として得た。分析試料は、熱アセトン-ヘキサンから再結晶化させることによって得た。融点１１３-１１４℃。
１-（１-アザ-５，５-ジメチル-４，６-ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン-１-イル）-２-フルオロ-４-（フェニルメトキシカルボニル）アミノベンゼン：
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の前記化合物１．４５ｇ（５．１４ミリモル）の溶液を、１０％炭素パラジウム２６０ｍｇで処理し、つづいて一気圧にて３時間水素化分解した。その反応容器を窒素でパージし、重炭酸ナトリウム飽和溶液２０ｍＬで処理し、つづいて０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル１．７５ｇ（１．４７ｍＬ、１０．２７ミリモル）を添加した。その溶液を０℃にて３０分間撹拌し、つづいて１８時間常温に加温した。その混合物を酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬで希釈し、セライトを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液層を分離し、その有機相を水５０ｍＬおよび塩化ナトリウム飽和溶液５０ｍＬで再抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して軽紫色固形物を得、これを熱酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させて標題化合物１．５６ｇ（７９％）を微細な白色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.39,7.25,6.93,6.67,5.19,4.80,3.73,2.97,1.53,1.37
（Ｒ）-［３-［４-（１-アザ-５，５-ジメチル-４，６-ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン-１-イル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール（５）；
-７８℃のテトラヒドロフラン４８ｍＬ中の前記化合物のＣｂｚ誘導体１．３６ｇ（３．５２ミリモル）の溶液をヘキサン中のｎ-ブチルリチウム２．４１ｍＬ（１．６Ｍ、３．８７ミリモル）で滴下処理し、つづいて-７８℃にて３０分間撹拌した。ついで、その溶液をニート（Ｒ）-（＋）-グリシジル酪酸５５８ｍｇ（０．５５ｍＬ、３．８７ミリモル）で処理し、つづいて０℃にて３０分間、ついで常温にて１８時間温めた。ついで、その溶液を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液４ｍＬで処理し、つづいてジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、水（２×５０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して茶色固形物を得、これを２３０-４００メッシュのシリカゲル８０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物８４０ｍｇを灰色がかった固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.34,7.06,6.71,4.80,4.75,4.01,3.73,3.67,3.56,2.95,1.50,1.36
（Ｓ）-［［３-［４-（１-アザ-５，５-ジメチル-４，６-ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン-１-イル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート：
０℃のジクロロメタン１１ｍＬ中の前記アルコール７９１ｍｇ（２．２５ミリモル）およびトリエチルアミン２８３ｍｇ（０．３９ｍＬ、２．８１ミリモル）の溶液を、塩化メタンスルホニル２９６ｍｇ（０．２０ｍＬ、２．５８ミリモル）で処理し、つづいて０℃にて３０分間撹拌した。その混合物を常温に加温し、ジクロロメタン７５ｍＬで希釈し、つづいて水（２×３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して、さらなる用途に十分に純粋な灰色がかった固形物として標題のメシラート８１０ｍｇ（８４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.36,7.07,6.73,4.90,4.82,4.48,4.41,4.10,3.89,3.77,3.10,3.02,1.51,1.37
（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-（１-アザ-５，５-ジメチル-４，６-ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン-１-イル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド：
再密閉可能な厚壁チューブ中の１：１テトラヒドロフラン-イソプロピルアルコール８ｍＬ中の前記メシラート８１０ｍｇ（１．８８ミリモル）の溶液を水酸化アンモニウム８ｍＬで処理した。そのチューブを密閉し、１００℃にて２２時間加温した。そのチューブを冷却し、その反応混合物をクロロホルムと水との間に分配させた。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して褐色固形物５２０ｍｇを得、これを用いてピリジン２ｍＬ中に溶解し、無水酢酸３５７ｍｇ（０．３３ｍＬ、３．５０ミリモル）で処理し、つづいて常温にて１８時間撹拌した。その溶液をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮し、得られた固形物をクロロホルム-ヘキサンから再結晶化させて、標題アセトアミド３５０ｍｇ（５９％）を融点１９５-７℃を有する灰色がかった針状結晶として得た。
実施例９：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-（３，４-シス-ジヒドロキシピロリジニル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（９）：
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の実施例８で調製した化合物２４９ｍｇ（０．６３ミリモル）の溶液を、２Ｎ塩酸溶液２ｍＬで処理し、つづいて常温にて１８時間撹拌した。その混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を重炭酸ナトリウム飽和溶液３０ｍＬで処理した。その混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して灰色がかった固形物１１０ｍｇを得た。
この物質を２ｍｍクロマトトロン・プレート上の放射状クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の７％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、標題のジオール６０ｍｇ（２８％）を融点１８３-１８９℃（分解）を有する白色固形物として得た。
実施例１０：（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-（３-ヒドロキシピロリジニル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド：
３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシピロリジニル）ニトロベンゼン：
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３-ピロリジノール（１．８２ｇ）および３，４-ジフルオロニトロベンゼン（３．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（３．９４ｇ）を添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。その濾液を合わせ、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルの含量を増加させつつ（５０％から６０％）酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。適当な画分をプールし、減圧下にて濃縮して標題化合物（４．８３ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２７０ＭＨｚ）δ0.85（2H,m）,2.25-2.57（4H,m）,3.26（1H,m）,5.47（1H,t,J=8.6Hz）,6.62（1H,dd,J=2.4,14.0Hz）,6.69（1H,dd,J=2.4,8.6Hz）
３-フルオロ-４-［３-（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］ニトロベンゼン：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の前記化合物（４．８３ｇ）、トリエチルアミン（９．５ｍＬ）およびジメチルアミノピリジン（２．７９ｇ）の混合物を、０℃にて塩化tert-ブチルジメチルシリル（５．１５ｇ）で処理し、室温にて２日間撹拌した。その混合物を濾過し、不溶性の物質をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（７０／３０）で溶出した。適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物（１１）（６．４５ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.09（6H,s）,0.88（9H,s）,2.02（2H,m）,3.42-3.78（4H,m）,4.52（1H,m）,6.53（1H,t,J=8.9Hz）,7.87（1H,dd,J=2.4,14.0Hz）,7.94（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）
３-フルオロ-４-［３-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］アニリン；
炭素上パラジウム（１０％、５００ｍｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合溶媒中の前記化合物（５．０ｇ）の混合物に添加した。その混合物を１気圧水素下にて６時間撹拌し、ついで濾過し、炭素上パラジウムをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物（４．５２ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.87（1H,m）,2.11（1H,m）,3.05（1H,m）,3.29（2H,m）,3.56（1H,m）,4.48（1H,m）,6.38（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）,6.44（1H,dd,J=2.4,14.0Hz）,6.61（1H,t,J=8.9Hz）
１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-［３-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］-３-フルオロベンゼン；
クロロギ酸ベンジル（３．０ｍＬ）を０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の前記化合物（４．５２ｇ）および重炭酸ナトリウム（１．７６ｇ）の混合物に添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル（９０／１０）で溶出した。適当な画分を一緒にして減圧下にて濃縮して、標題化合物（４．４０ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.87（1H,m）,2.11（1H,m）,3.05（1H,m）,3.29（2H,m）,3.56（1H,m）,4.48（1H,m）,5.18（2H,s）,6.59（1H,t,J=8.9Hz）,6.88（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）,7.10（1H,dd,J=2.4,14.0Hz）,7.36（5H,m）
（Ｓ）-［［３-［４-［３-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］-３-フルオロフェニル］］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メタノール；
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の前記化合物（４．４０ｇ）の溶液を窒素下にて-７８℃に冷却し、５分間撹拌しつつｎ-ＢｕＬｉ７．３ｍＬ（ヘキサン中の１．６Ｍ）で処理した。その混合物を（Ｒ）-（＋）-グリシジル酪酸１．６５ｍＬで処理し、一晩室温に徐々に温めた。硫酸アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）を添加することによってその反応をクエンチし、その混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル含量を増加させつつ（５０％から７０％）ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。適当な画分をプールし、減圧下にて濃縮して標題化合物（１．４４ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.91-2.10（2H,m）,3.18（1H,m）,3.39-3.48（2H,m）,3.63（1H,m）,3.78（1H,m）,3.87-4.01（3H,m）,4.48（1H,m）,4.66（1H,m）,6.63（1H,t,J=9.5Hz）,7.04（1H,dd,J=2.4Hz,9.5Hz）,7.32（1H,dd,J=2.4,14.6Hz）
（Ｓ）-［［３-［４-［３-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］メタンスルホネート；
ピリジン（１０ｍＬ）中の前記化合物（１．４４ｇ）の溶液に、撹拌しつつ、０℃の塩化ｐ-トルエンスルホニル（０．８８ｇ）を添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を撹拌しつつその混合物に徐々に添加し、その混合物をさらに１時間撹拌して結晶を得た。その結晶を濾過によって採取し、水で洗浄し、減圧下、４０℃にて一晩乾燥して標題化合物（１．９６ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.09（6H,s）,0.88（9H,s）,1.90-2.08（2H,m）,2.46（3H,s）,3.21（1H,m）,3.40-3.49（2H,m）,3.65（1H,m）,3.81（1H,dd,J=5.9,8.9Hz）,4.03（1H,t,J=8.9Hz）,4.24（2H,m）,4.49（1H,m）,4.80（1H,m）,6.63（1H,t,J=9.5Hz）,6.96（1H,dd,J=2.4,9.5Hz）,7.23（1H,dd,J=2.4,14.6Hz）,7.36（2H,d,J=7.8Hz）,7.79（2H,d,J=7.8Hz）
（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-［３-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジニル］-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の前記化合物（１．９６ｇ）の混合物をアジ化ナトリウム（４５５ｍｇ）で処理し、６０℃にて一晩加温した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、その沈殿をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／アセトン（８０／２０）で溶出した。適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して化合物（１．４０ｇ）を得た。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のこの化合物の溶液を、トイフェニルホスフィン（８６８ｍｇ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。その混合物を水（０．５ｍＬ）で処理し、４０℃にて４時間、ついで室温にて一晩撹拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、トルエンと共沸させることによって乾燥させた。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃にてピリジン（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．６ｍＬ）で処理した。その混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに付し、メタノール含量を増加させつつ（１％から３％）メタノール／ジクロロメタンで溶出した。適当な画分をプールし、減圧下にて濃縮して標題化合物（１．５０２ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ0.08（6H,s）,0.88（9H,s）,1.89-2.09（2H,m）,2.02（3H,s）,3.18（1H,m）,3.36-3.67（6H,m）,3.71（1H,dd,J=6.8,8.9Hz）,3.99（1H,t,J=8.9Hz）,4.48（1H,m）,4.76（1H,m）,6.20（1H,ブロード,NH）,6.61（1H,t,J=9.2Hz）,6.98（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.30（1H,dd,J=2.4,15.1Hz）
（Ｓ）-Ｎ-［［３-［４-（３-ヒドロキシピロリジニル）-３-フルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；
乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の前記化合物（１．５０ｇ）の混合物を０℃にてフッ化テトラブチルアンモニウム（６．７ｍＬ；テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ）で処理し、４時間撹拌させつつ放置して室温まで温めた。その混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに付して、アセトン／ヘキサン（８０／２０）で溶出した。適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物（０．７７ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ1.78-2.00（2H,m）,1.80（3H,s）,3.12（1H,m）,3.26-3.54（5H,m）,3.67（1H,dd,J=6.8,8.9Hz）,4.04（1H,t,J=8.9Hz）,4.34（1H,m）,4.68（1H,m）,4,91（1H,d,J=4.1Hz,OH）,6.72（1H,t,J=9.7Hz）,7.07（1H,dd,J=2.4,9.7Hz）,7.38（1H,dd,J=2.4,16.2Hz）,8.23（1H,t,J=5.7Hz,NH）
実施例１１：（Ｓ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（３-オキソピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド：
７-ベンジル-７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン；
ベンゼン（７０ｍＬ）中の１-Ｎ-ベンジル-３-ピロリジノン（１．９２ｇ）およびエチレングリコール（６．８１ｇ）の懸濁液に、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（１．９３ｇ）を添加した。ディーン-スタークトラップによって水を共沸除去しつつ、その混合物を６時間還流した。室温に冷却した後、その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。ついで、その水性層をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して標題化合物（１．５７ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.06（2H,t,J=7.3Hz）,2.64（2H,s）,2.66（2H,t,J=7.3Hz）,3.61（2H,s）,3.89（4H,m）,7.28（5H,m）
７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン；
炭素上水酸化パラジウム（２０％、２００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒中の前記化合物（１．５７ｇ）の溶液に添加した。その混合物を３ｋｇｆ／ｃｍ2の水素下にて２日間撹拌し、ついで濾過し、炭素上水酸化パラジウムをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮して標題化合物（１．３８ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.17（2H,t,J=7.3Hz）,3.35（2H,s）,3.52（2H,t,J=7.3Hz）,3.99（4H,s）
４-（７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン-７-イル）-３-フルオロニトロベンゼン：
前記化合物（１．３８ｇ）で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って標題化合物（１．５０ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.18（2H,t,J=7.3Hz）,3.67（2H,s）,3.72（2H,t,J=7.3z）,4.02（4H,s）,6.53（1H,t,J=7．
3Hz）,7.88（1H,dd,J=2.4,14.0Hz）,7.94（1H,dd,J=2.4,8.9Hz）
４-（７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン-７-イル）-３-フルオロ-１-（フェニルメトキシカルボニルアミノ）-ベンゼン；
前記化合物（１．４９ｇ）で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って標題化合物（２．４４ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.16（2H,t,J=6.8Hz）,3.41（2H,t,J=6.8Hz）,3.46（2H,s）,3.98（4H,s）,5.18（2H,s）,6.60（1H,t,J=9.2Hz）,6.91（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.22（1H,dd,J=2.4,14.0Hz）,7.37（5H,m）
（Ｒ）-（３-（３-フルオロ-４-（７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン-７-イル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メタノール；
乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の前記化合物（２．４４ｇ）の溶液を窒素下にて-７８℃に冷却し、５分間撹拌しつつ、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド６．６ｍＬ（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ）で処理した。その混合物を（Ｒ）-（-）グリシジル酪酸０．９３ｍＬで処理し、一晩放置して徐々に室温に温めた。水（５ｍＬ）を添加することによって、少量の過剰なリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドをクエンチした。その混合物を減圧下にて濃縮し、トルエンと一緒に共沸させた。その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、不溶性の物質を濾過によって除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、ついで得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／アセトン（５０／５０）で溶出した。適当な画分をプールし、減圧下にて濃縮して標題化合物（１．７９ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ2.07（2H,t,J=7.3Hz）,3.35（4H,溶媒による信号と重複）,3.50-3.69（2H,m）,3.78（1H,dd,J=7.3,9.2Hz）,3.92（4H,s）,4.02（1H,t,J=9.2Hz）,4.67（1H,m）,5.20（1H,t,J=5.9Hz,OH）,6.77（1H,t,J=10.3Hz）,7.13（1H,dd,J=2.4,10.3Hz）,7.46（1H,dd,J=2.4,16.2Hz）
（Ｒ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン-７-イル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アジド；
前記化合物（１．７８ｇ）で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って、標題化合物（１．７６ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.14（2H,t,J=7.3Hz）,2.44（3H,s）,3.45（2H,t,J=7.3Hz）,3.49（2H,s）,3.73-4.13（2H,m）,3.98（4H,s）,4.24（2H,m）,4.80（1H,m）,6.60（1H,t,J=9.5Hz）,6.96（1H,dd,J=2.4,9.5Hz）,7.23（1H,dd,2.4,14.6Hz）,7.36（2H,d,J=7.8Hz）,7.78（2H,d,J=7.8Hz）
（Ｒ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（７-アザ-１，４-ジオキサスピロ（４，５）ノナン-７-イル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド；
重要でない変形を施し、実施例９の常法に従って、ついでリンドラー（Lindlar）触媒（１５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合溶媒中の前記化合物（１７）（１．４５ｇ）の混合物に添加した。その混合物を大気圧の水素下で２日間撹拌し、ついで濾過し、触媒をメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃にてピリジン（０．３ｍＬ）および無水酢酸（０．７ｍＬ）で処理した。その混合物を室温にて一晩撹拌し、減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムに付し、メタノール含量を増加させつつ（２％から５％）メタノール／ジクロロメタンで溶出した。適当な画分をプールし、減圧下にて濃縮して標題化合物（０．７２ｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.01（3H,s）,2.16（2H,t,J=7.3Hz）,3.43（2H,t,J=7.3Hz）,3.47（2H,s）,3.53-3.67（2H,m）,3.71（1H,dd,J=6.8,9.2Hz）,3.98（5H,m）,4.75（1H,m）,6.27（1H,ブロード）,6.61（1H,t,J=9.2Hz）,6.99（1H,dd,J=2.4Hz,9.2Hz）,7.33（1H,dd,J=2.4,15.1Hz）
（Ｓ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（３-オキソピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド；
アセトン（１２ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）中の前記化合物（６１０ｍｇ）の混合物を、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（６０９ｍｇ）で処理し、３時間還流した。室温まで冷却した後に、その混合物を減圧下にて濃縮した。その残渣をトリエチルアミン５ｍＬで処理し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×５）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／アセトン（５０／５０）で溶出した。適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物（３９０ｍｇ）を得た；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ2.03（3H,s）,2.65（2H,t,J=6.8Hz）,3.47-3.78（7H,m）,4.02（1H,t,J=8.9Hz）,4.76（1H,m）,6.18（1H,t,J=5.9Hz,NH）,6.77（1H,t,J=9.2Hz）,7.09（1H,dd,J=2.4,9.2Hz）,7.43（1H,dd,J=2.4,15.1Hz）
実施例１２：（Ｓ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）ピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド
工程１：３-フルオロ-１-ニトロ-４-（３-トリフルオロアセチルアミノ）ピロリジニルベンゼン
ＤＭＳＯ８７ｍＬ中の３-（トリフルオロアセチルアミノ）ピロリジン塩酸塩４．４９ｇ（２０．５４ミリモル）、３，４-ジフルオロニトロベンゼン２．９７ｇ（１８．６８ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム７．１６ｇ（４１．１０ミリモル）の溶液を９０℃にて１８時間加温した。その混合物を冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。その溶液を水（５×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。真空下にて濃縮して黄色固形物を得、これを熱酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させて標題化合物５．０ｇ（８４％）を、融点１６５-１６７℃を有する黄色結晶固形物として得た。
工程２：３-フルオロ-１-（フェニルメトキシカルボニル）アミノ-４-（３-トリフルオロアセチルアミノ）ピロリジニルベンゼン
酢酸エチル１００ｍＬ中のニトロ化合物４．１０ｇ（１２．７６ミリモル）の溶液を１０％炭素パラジウム５００ｍｇで処理し、つづいて大気圧下にて４時間水素化分解した。その混合物を、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄しつつ、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をアセトン５０ｍＬ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液７５ｍＬで処理し、つづいて０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル４．３６ｇ（３．６４ｍＬ、２５．５３ミリモル）で処理した。ついで、溶液を１８時間常温に温めた。その混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水（２×５０ｍＬ）で抽出し、つづいて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。真空下にて濃縮してベージュ色固形物を得、これを熱酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させて標題Ｃｂｚ誘導体４．４１ｇ（８１％）を融点１４３-１４５℃を有するかすかなベージュ色の針状物として得た。
工程３：３-フルオロ-１-（フェニルメトキシカルボニル）アミノ-４-（３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）ピロリジニル）ベンゼン
ＴＨＦ３６ｍＬ中のＣｂｚ誘導体１．８６ｇ（４．３７ミリモル）の溶液を２Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ｍＬで処理し、つづいて３６時間加熱還流した。その溶液を冷却し、水５０ｍＬで希釈し、つづいて酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、つづいて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮した。得られた琥珀色の油性物をジオキサン２０ｍＬおよびトルエン４０ｍＬに溶解し、得られた溶液をＮ，Ｎ'-ジメチル尿素３８５ｍｇ（４．３７ミリモル）および３７％ホルムアミド水溶液５ｍＬで処理した。その混合物をおよそ５ｍＬの水がディーン-スタークトラップに採取されるまで加熱還流した。その溶液を冷却し、真空下にて濃縮した。残渣を２３０-４００メッシュのシリカゲル１８０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物１．４０ｇ（７３％）を融点１９２-１９４℃を有する微細な白色結晶として得た。
工程４：（Ｒ）-（３-（３-フルオロ-４-（３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）ピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メタノール
-５０℃にてＤＭＦ１０ｍＬ中のトリアゾン７３７ｍｇ（１．６７ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中のリチウム ヘキサメチルジシラジド１．８４ｍＬ（１．８４ミリモル）で処理した。その溶液を-５０℃にて５分間撹拌し、つづいて（Ｒ）-（＋）-グリシジル酪酸２６５ｍｇ（０．２６ｍＬ、１．８４ミリモル）を添加した。ついで、その溶液を１８時間常温に温めた。その混合物を真空下（およそ０．３ｍｍＨｇ）にて濃縮し、その残渣を２３０-４００メッシュのシリカゲル３６ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物４００ｍｇ（５９％）を白色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.36,7.05,6.65,4.72,4.27,4.18,3.95,3.77,3.46,2.88,2.17,1.94
工程５：（Ｒ）-（３-（３-フルオロ-４-（３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）ピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メタンスルホネート
０℃のオキサゾリジノン３９５ｍｇ（０．９７ミリモル）およびジクロロメタン５ｍＬ中のトリエチルアミン１４６ｍｇ（０．２０ｍＬ、１．４５ミリモル）の溶液を塩化メタンスルホニル４７１ｍｇ（０．３２ｍＬ）で処理した。その溶液を０℃にて３０分間撹拌し、つづいて常温に加温した。その溶液を水で処理し、その水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して標題化合物４６０ｍｇ（９８％）を次工程における使用に適した灰色がかった固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.33,7.03,6.63,4.89,4.45,4,27,4.18,4.12,3.89,3.76,3.55,3.47,3.38,3.10,2.88,2.16,2.08,1.92
工程６：（Ｓ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）ピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド
密閉チューブ中のイソプロピルアルコール１５ｍＬおよび水酸化アンモニウム１５ｍＬ中のメシラート４６０ｍｇ（０．９７ミリモル）の溶液を１００℃にて１８時間温めた。その混合物を冷却し、水で希釈し、つづいてクロロホルムで抽出した。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮した。その残渣をピリジン４ｍＬ中に溶解し、無水酢酸０．５ｍＬで処理し、つづいて常温にて１８時間撹拌した。その混合物を真空下にて濃縮して油性物を得、これをクロロホルム中に溶解し、水で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮してアセトアミド誘導体４７２ｍｇを得、これを１Ｎ ＨＣｌ溶液４ｍＬに直接溶解し、つづいて常温にて１８時間撹拌した。その混合物を真空下にて濃縮し、アセトン４ｍＬ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3２ｍＬで処理し、つづいて塩化ベンジルオキシアセチル２１７ｍｇ（０．１４ｍＬ、１．１８ミリモル）で処理し、つづいて常温にて１時間撹拌した。その混合物を真空下にて濃縮し、残渣を２３０-４００メッシュのシリカゲル２５ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２％（ｖ／ｖ）メタノール、ついでジクロロメタン中の３％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、ベンジルオキシアセトアミド誘導体生成物１８９ｍｇ（４０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.33,7.02,6.81,6.68,6.08,4.75,4.60,4.01,3.71,3.61,3.34,2.32,2.02,1.91
実施例１３：（Ｓ）-Ｎ-（（３-（３-フルオロ-４-（３-ヒドロキシアセチルアミノ）ピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド
実施例１２、工程６の方法から続けて、メタノール５ｍＬおよびＴＨＦ５ｍＬ中のベンジルオキシアセトアミド１８９ｍｇ（０．３９ミリモル）の溶液を１０％炭素上パラジウム２００ｍｇで処理し、つづいて大気圧にて１時間水素化分解した。その溶液をメタノールで希釈し、セライトを通して濾過し、その濾過ケーキをメタノールで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮して油性物を得、これを２３０-４００メッシュのシリカゲル１０ｇ上のクロマトグラフィーに付して、ジクロロメタン中の７％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、ヒドロキシアセトアミド誘導体生成物９５ｍｇ（６２％）を桃色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.41,7.10,6.78,4.77,4.53,4.10,4.00,3.77,3.57,3.32,2.30,1.99,1.98
実施例１４：（Ｓ）-Ｎ-［［３-フルオロ-４-（シス-３-（メトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド：
メタノール５０ｍＬ中のシス-１-フェニルメチル-３-（１，１-ジメチルエトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニン（米国特許第4,753,953号比較）１．５ｇ（５．２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ２００ｍｇで処理し、つづいて１気圧のＨ2下にて３．５時間水素化分解した。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾過ケーキをメタノールで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮して無色油性物を得、これを次工程に直接用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ4.85,4.03,3.14,3.05,2.66,2.45,2.23,1.46,0.95
工程２：２-フルオロ-１-ニトロ-４-［シス-３-（１，１-ジメチルエトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル］ベンゼン
ＤＭＳＯ４０ｍＬ中の前記で得た化合物および二塩基性リン酸カリウム１．８ｇ（１０．３ミリモル）の溶液を９０℃にて１８時間加温した。その混合物を冷却し、酢酸エチル１２５ｍＬで希釈し、つづいて水（４×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して、さらなる用途に十分に純粋な黄色固形物１．７５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＩ）m/z399（M+）339,282,266,223,222,208,207,154,70,57
工程３：３-フルオロ-１-ニトロ-［シス-３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）-４-メチルピロリジニル］ベンゼン
トリフルオロ酢酸５０ｍＬ中の前記化合物１．７５ｇ（５．１７ミリモル）の溶液を室温にて１８時間撹拌した。その溶液を真空下にて濃縮し、得られた赤茶色油性物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で注意深く抽出した（４×）。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮した。その残渣をトルエン９０ｍＬおよびジオキサン４５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ'-ジメチル尿素１．１２ｇ（１２．７ミリモル）およびホルムアルデヒド水溶液３５ｍＬで処理し、つづいて２．５時間加熱還流した。その混合物を冷却し、真空下にて濃縮した。その残渣を２３０-４００メッシュのシリカゲル２００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中の１-２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出した。これらの方法により、所望の生成物３．６５ｇ（８６％）を油性黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）m/z351（M+）223,222,221,208,207,182,169,154,130,113
工程４：３-フルオロ-１-（フェニルメトキシカルボニル）アミノ-［シス-３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）-４-メチルピロリジニル］ベンゼン
ＴＨＦ２００ｍＬ中の１．８２ｇ（５．１７ミリモル）の溶液を１０％炭素パラジウム７５０ｍｇで処理し、つづいてＨ2４５psi圧下にて３時間水素化分解した。その混合物を-２０℃に冷却し、つづいて飽和ＮａＨＣＯ3溶液３０ｍＬを添加した。ついで、その混合物をクロロギ酸ベンジル１．１０ｇ（０．９２ｍＬ、６．４６ミリモル）で処理し、つづいて１８時間常温に加温した。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾過ケーキをメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。その濾液を真空下にて濃縮し、その残渣をジクロロメタンに溶解し、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して紫色泡状物を得、これを２３０-３００メッシュのシリカゲル１２５ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１-５％メタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物１．７４ｇ（７４％）を強固な泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.34,6.92,6.53,5.18,4.19,4.13,3.69,3.58,3.52,3.41,3.15,2.86,2.37,1.05
工程５：（Ｒ）-（３-（３-フルオロ-４-（シス-３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）-４-メチルピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メタノール
-７８℃のＴＨＦ２５ｍＬ中の前記化合物８６０ｍｇ（１．８９ミリモル）の溶液をヘキサン中のｎ-ブチルリチウム１．３ｍＬ（２．０８ミリモル）で処理し、つづいて-５０℃に温めた。-５０℃にて２０分間撹拌した後、（Ｒ）-（-）-グリシジル酪酸２８６ｍｇ（０．２８ｍＬ、１．９８ミリモル）を添加した。その混合物を０℃に３０分間温め、ついで、常温に１８時間温めた。その混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で処理し、酢酸エチルで希釈し、ついで、水で抽出した（３×）。その水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して茶色油性物を得た。この物質を２３０-４００メッシュのシリカゲル４０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出した。これら方法により、標題化合物５１２ｍｇ（６４％）を白色の強固な泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.35,7.03,6.60,4.72,4.22,4.14,3.94,3.75,3.70,3.60,3.54,3.43,3.18,2.87,2.39,1.05
工程６：（Ｒ）-（３-（３-フルオロ-４-（シス-３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）-４-メチルピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メタンスルホニルオキシメタン
０℃にてジクロロメタン１５ｍＬ中の前記化合物１ｇ（２．３７ミリモル）およびトリエチルアミン４８０ｍｇ（０．６６ｍＬ、４．７４ミリモル）の溶液を塩化メタンスルホニル４０７ｍｇ（０．２８ｍＬ、３．５６ミリモル）で処理した。その溶液を０℃にて１．５時間撹拌し、つづいて加温し、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出した（３×）。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して標題化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.45,7.02,6.92,4.92,4.50（,1H）,4,43,4.23,4.17,3.91,3.83,3.65,3.50,3.29,3.11,2.89,2.48,1.12
工程７：（Ｓ）-Ｎ-（（３-フルオロ-４-（シス-３-（１，３-ジメチルヘキサヒドロ-２-オキソ-１，３，５-トリアジン-５-イル）-４-メチルピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド
ＴＨＦ６ｍＬおよびイソプロピルアルコール６ｍＬ中の前記メシラートの溶液を濃水酸化アンモニウム６ｍＬで処理した。その混合物を密閉チューブ中で１００℃にて４８時間加温した。その混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。その混合物を飽和ＮａＣｌ溶液、ついでクロロホルムで処理した（×３）。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮した。その残渣をピリジン１５ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。その溶液を無水酢酸０．５ｍＬで処理し、つづいて常温に２０時間温めた。その混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を２３０-４００メッシュのシリカゲル７５ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物９３４ｍｇ（８５％）を白色の強固な泡状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）m/z463（M+H）,464,463,462,461,364,363,361,333,101,44
工程８：（Ｓ）-（Ｎ）-（（３-フルオロ-４-（シス-３-アミノ-４-メチルピロリジニル）フェニル）-２-オキソ-５-オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド
２Ｎ ＨＣｌ溶液５ｍＬ中の前記化合物８７５ｍｇ（１．８９ミリモル）の溶液を、常温にて２０時間撹拌した。その溶液を真空下にて濃縮し、その残渣をトルエンとの共沸によって乾燥した。これらの方法により、標題化合物６６２ｍｇ（およそ１００％）を琥珀色の強固な泡状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）m/z351（M+H）,427,352,351,350,349,255,123,101,89,44
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ17Ｈ23ＦＮ4Ｏ3＋Ｈ1として
計算値 351.1832
実測値 351.1840
工程９：（Ｓ）-Ｎ-［［３-フルオロ-４-（シス-３-（メトキシカルボニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
アセトン６ｍＬおよび水３ｍＬ中の前記化合物１５０ｍｇ（０．４３ミリモル）の溶液をＮａＨＣＯ3１０８ｍｇ（１．２９ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。ついで、その溶液をクロロギ酸メチル８９ｍｇ（７３μＬ、０．９５ミリモル）で処理した。ついで、その溶液を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した（３×）。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して白色固形物を得、これを２ｍｍクロマトトロン・プレート上の放射状クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物１５５ｍｇ（５３％）を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）m/z408（M+）,409,408,364,334,333,318,289,276,215,56
実施例１５：（Ｓ）-Ｎ-［［３-フルオロ-４-（シス-３-（ヒドロキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド：
工程１：（Ｓ）-Ｎ-［［３-フルオロ-４-（シス-３-（フェニルメトキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
アセトン１４ｍＬおよび水７ｍＬ中のアミン（実施例１４、工程８）３００ｍｇ（０．９０ミリモル）の溶液を、ＮａＨＣＯ3３０２ｍｇ（３．６０ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。ついで、その溶液を塩化ベンジルオキシアセチル４１４ｍｇ（０．３５ｍＬ、２．２５ミリモル）で処理し、つづいて常温に７２時間温めた。その混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、その有機層を水で抽出した（３×）。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して茶色油性物を得た。この物質を２３０-４００メッシュのシリカゲル３０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物１３２ｍｇ（３０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.57,7.36,7.03,5.98,4.77,4.67,4.63,4.04,3.74,3.70,3.63,3.55,3.45,3.38,2.71,2.03,1.07
工程２：（Ｓ）-Ｎ-［［３-フルオロ-４-（シス-３-（ヒドロキシアセチルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
メタノール２５ｍＬ中の前記化合物１０７ｍｇ（０．２１ミリモル）の溶液を、１０％炭素パラジウム１００ｍｇで処理し、つづいて１気圧にて７２時間水素化分解した。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮した。その残渣を２ｍｍクロマトトロン・プレート上の放射状クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物２４ｍｇ（８％）を明ベージュ色の固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）m/z408（M+）,408,334,333,318,289,215,70,57,56,55
実施例１６：（Ｓ）-Ｎ-［［３-フルオロ-４-（シス-３-（メタンスルホニルアミノ）-４-メチルピロリジニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド；
ジクロロメタン１０ｍＬ中のアミン（実施例１４、工程８）２００ｍｇ（０．５７ミリモル）のスラリーを、トリエチルアミン１４４ｍｇ（０．２０ｍＬ、１．４３ミリモル）で処理し、つづいて得られた溶液を０℃に冷却した。その混合物を塩化メタンスルホニル８３ｍｇ（５６μＬ、０．７３ミリモル）で処理し、つづいて常温にて１８時間加温した。その混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、つづいて水で抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて濃縮して灰色がかった固形物を得、これを２ｍｍクロマトトロン・プレート上の放射状クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出した。これらの方法により、標題化合物１１ｍｇ（４５％）を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）m/z428（M+）,429,428,384,300,280,238,236,177,70,56
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198
Figure 0003933198

Claims (11)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 0003933198
    ［式中、Ｑは構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖおよびｖ：
    Figure 0003933198
    から選択され；
    ここに、Ｒ1は（ａ）ＨまたはＦ、
    （ｂ）ＯＲ7、
    （ｃ）ＳＲ7、
    （ｄ）ＮＲ8Ｒ9、
    （ｅ）ＣＮ、
    （ｆ）Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニル、
    （ｇ）カルボキサミド、
    （ｈ）所望により、１または２以上のフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、Ｃ1-Ｃ4アシルオキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アシル、
    （ｉ）ＮＨＯ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）、ＮＨＯＣＨ2Ｐｈ、
    （ｊ）ＮＳＯ2Ｒ、（ここに、Ｒは所望により１または２以上のＦ、Ｃｌ、Ｃ1-6アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル）；
    各Ｒ2は、独立して、
    （ａ）ＨまたはＦ、
    （ｂ）ＯＨ、
    （ｃ）ＯＲ、（ここに、ＲはＣ1-Ｃ6アルキル）
    （ｄ）Ｃ1-Ｃ4アルキル、
    （ｅ）Ｐｈから選択され；
    各Ｒ3は、独立して、
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）所望により、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルキルオキシまたはＮ（Ｃ1-Ｃ4アルキル）2で置換されていてもよいＣ1-Ｃ3アルキル、
    （ｃ）フェニル、
    （ｄ）ピリジルから選択され；
    Ｒ4は、独立して、Ｈ、ＯＣＨ3、ＦまたはＣｌ；
    Ｒ5は（ａ）水素、
    （ｂ）１または２以上のＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシまたはＣ1-Ｃ8アシルオキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル、
    （ｃ）Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、
    （ｄ）アミノ、
    （ｅ）Ｃ1-Ｃ8アルキルアミノ、
    （ｆ）Ｃ1-Ｃ8ジアルキルアミノ、
    （ｇ）Ｃ1-Ｃ8アルコキシ；
    Ｒ6は、（ａ）Ｏ、
    （ｂ）Ｓ、
    （ｃ）ＮＲ10、
    （ｄ）ＣＲ11Ｒ12、
    （ｅ）（ＯＲ）2、（ここに、Ｒ＝Ｃ1-Ｃ6アルキル）
    （ｆ）Ｏ（ＣＨ2）mＯ、
    （ｇ）（ＳＲ）2、（ここに、Ｒ＝Ｃ1-Ｃ6アルキル）
    （ｈ）Ｓ（ＣＨ2）mＳ、
    （ｉ）原子価を満たすＯＨとＨ、ＨとＨ、ＨとＦまたはＦとＦ；
    Ｒ7は（ａ）Ｈ、
    （ｂ）所望により１または２以上のＦ、Ｃｌ、-ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル、
    （ｃ）所望により、１または２以上のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アシル、
    （ｄ）Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、
    （ｅ）所望により、当該カルボキサミドの窒素上でＣ1-Ｃ4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいカルボキサミド、
    （ｆ）所望により、１または２以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、所望により１または２以上のＦまたはＣ1-Ｃ3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルキルで置換されていてもよいフェニル；
    Ｒ8およびＲ9は、独立して：
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）所望により、１または２以上のＦ、Ｃｌ、-ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル、
    （ｃ）所望により、１または２以上のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-Ｃ4アシルアミノ、アミノ-Ｃ1-Ｃ4アシルアミノで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アシル、
    （ｄ）所望により、１または２以上のＦ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ8アルコキシ、Ｃ1-Ｃ8アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-Ｃ4アシルアミノ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいベンゾイル、
    （ｅ）Ｃ1-Ｃ8アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、
    （ｆ）所望により、当該カルボキサミドの窒素上でＣ1-Ｃ4アルキルまたはフェニルで置換されていてもよいカルボキサミド、
    （ｇ）トリフルオロアセチル、
    （ｈ）ＣＯ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）から選択され；
    Ｒ10は（ａ）Ｈ、
    （ｂ）ＯＲ7、
    （ｃ）ＮＨＲ7、
    （ｄ）所望により、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ8アルキル；
    Ｒ11およびＲ12は、独立して、
    （ａ）Ｈ、Ｆ、
    （ｂ）所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニル、フェニルで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
    （ｃ）Ｃ1-Ｃ8アシル、
    （ｄ）Ｃ1-Ｃ4アルコキシカルボニル、
    （ｅ）ＣＮから選択され；
    Ｒ17は、（ａ）Ｏ、
    （ｂ）Ｓ；
    Ｒ18およびＲ19は、独立して：
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
    （ｃ）ＯＨ、
    （ｄ）所望により、ヒドロキシまたはＣ1-Ｃ4アルコキシで置換されていてもよいＣ1-Ｃ4アルコキシ、
    （ｅ）ＮＲ8Ｒ9、
    （ｆ）-ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-Ｃ4アルキルから選択され；
    Ｒ20は（ａ）Ｈ、
    （ｂ）ＣＨ3；
    ｎは０または１で、ｍは２または３］
    で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｑが構造（ｉ）である請求項１記載の化合物。
  3. Ｑが構造（ｉｉ）である請求項１記載の化合物。
  4. Ｑが構造（ｉｉｉ）である請求項１記載の化合物。
  5. Ｑが構造（ｉｖ）である請求項１記載の化合物。
  6. Ｑが構造（ｖ）である請求項１記載の化合物。
  7. 各Ｒ4がフッ素である請求項１記載の化合物。
  8. １のＲ4がフッ素で、他方が水素である請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ5が水素、メトキシまたはメチルである請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ6が酸素、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＨＯＨまたはＮＯＣＨ3である請求項１記載の化合物。
  11. 医薬上有効量の請求項１の構造式Ｉで示される化合物を含む、ヒトを包含する恒温動物における微生物感染症を治療するための医薬組成物。
JP51454096A 1994-10-26 1995-09-12 フェニルオキサゾリジノン抗菌剤 Expired - Fee Related JP3933198B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32971794A 1994-10-26 1994-10-26
US08/329,717 1994-10-26
PCT/US1995/010992 WO1996013502A1 (en) 1994-10-26 1995-09-12 Phenyloxazolidinone antimicrobials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10508017A JPH10508017A (ja) 1998-08-04
JP3933198B2 true JP3933198B2 (ja) 2007-06-20

Family

ID=23286694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51454096A Expired - Fee Related JP3933198B2 (ja) 1994-10-26 1995-09-12 フェニルオキサゾリジノン抗菌剤

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0788498B1 (ja)
JP (1) JP3933198B2 (ja)
KR (1) KR100383403B1 (ja)
CN (1) CN1068325C (ja)
AT (1) ATE204277T1 (ja)
AU (1) AU694271B2 (ja)
BR (1) BR9509136A (ja)
CA (1) CA2200433C (ja)
CZ (1) CZ291847B6 (ja)
DE (1) DE69522234T2 (ja)
DK (1) DK0788498T3 (ja)
ES (1) ES2162941T3 (ja)
FI (1) FI971774A (ja)
HU (1) HU224044B1 (ja)
NO (1) NO309478B1 (ja)
NZ (1) NZ293741A (ja)
PL (1) PL183512B1 (ja)
PT (1) PT788498E (ja)
RU (1) RU2134692C1 (ja)
SI (1) SI0788498T1 (ja)
SK (1) SK282869B6 (ja)
WO (1) WO1996013502A1 (ja)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69631347T2 (de) * 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000508312A (ja) * 1996-04-11 2000-07-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノンの製法
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU764184B2 (en) 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6069141A (en) * 1998-02-13 2000-05-30 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE19919708A1 (de) * 1999-04-30 2001-03-01 Univ Stuttgart Stufenweise Alkylierung von polymeren Aminen
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
ATE321024T1 (de) 2000-10-17 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
AU2002256995A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
US6914058B2 (en) * 2002-01-18 2005-07-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Antibacterial compounds: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
WO2004007489A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Wockhardt Limited Antibacterial substituted cyanomethyl (ene) piperidinophenyl oxazolidinones, process or their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP1546140A2 (en) * 2002-07-11 2005-06-29 Wockhardt Limited Antimicrobial oxazolidinones, process of their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CA2491287A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
ES2271660T3 (es) 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
FR2862969A1 (fr) 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
WO2007004049A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
EP1902048A1 (en) * 2005-07-06 2008-03-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
AU2008279285C1 (en) 2007-07-24 2014-03-20 Dow Global Technologies Llc Methods of and formulations for reducing and inhibiting the growth of the concentration of microbes in water-based fluids and systems used with them
US8952199B2 (en) 2007-07-24 2015-02-10 Dow Global Technologies Llc Methods of and formulations for reducing and inhibiting the growth of the concentration of microbes in water-based fluids and systems used with them
EP2141162A1 (en) 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2141161A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-06 Ferrer Internacional, S.A. 3-cyanopyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
CN101798302B (zh) * 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
WO2012059823A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Wockhardt Limited Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl] - 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ES2059467T3 (es) * 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2157934T3 (es) * 1988-09-15 2001-09-01 Upjohn Co Fenil-5-beta-amidometiloxazolidin-2-onas sustituidas con nitrogeno en la posicion 3.
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO971946L (no) 1997-06-25
HUT77602A (hu) 1998-06-29
PL183512B1 (pl) 2002-06-28
NO309478B1 (no) 2001-02-05
NZ293741A (en) 1998-06-26
SK282869B6 (sk) 2003-01-09
EP0788498A1 (en) 1997-08-13
CZ291847B6 (cs) 2003-06-18
FI971774A0 (fi) 1997-04-25
DE69522234T2 (de) 2002-05-16
DE69522234D1 (de) 2001-09-20
HU224044B1 (hu) 2005-05-30
CN1068325C (zh) 2001-07-11
AU694271B2 (en) 1998-07-16
PL319873A1 (en) 1997-09-01
NO971946D0 (no) 1997-04-25
KR970707123A (ko) 1997-12-01
CZ121797A3 (en) 1997-07-16
CN1162312A (zh) 1997-10-15
SI0788498T1 (en) 2001-12-31
FI971774A (fi) 1997-04-25
PT788498E (pt) 2002-02-28
JPH10508017A (ja) 1998-08-04
ATE204277T1 (de) 2001-09-15
WO1996013502A1 (en) 1996-05-09
KR100383403B1 (ko) 2004-05-31
ES2162941T3 (es) 2002-01-16
AU3625495A (en) 1996-05-23
DK0788498T3 (da) 2001-11-05
CA2200433C (en) 2006-02-07
SK49497A3 (en) 1998-01-14
CA2200433A1 (en) 1996-05-09
BR9509136A (pt) 1998-07-21
EP0788498B1 (en) 2001-08-16
RU2134692C1 (ru) 1999-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3933198B2 (ja) フェニルオキサゾリジノン抗菌剤
AU687866B2 (en) Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
RU2119484C1 (ru) Тропонзамещенный фенилоксазолидинон или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты
RU2128660C1 (ru) Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций
KR100463771B1 (ko) 스피로환식또는이환식디아지닐또는카바지닐옥사졸리디논
US5880118A (en) Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
NZ283011A (en) Piperidino-phenyl-oxazolidinones and analogues; medicaments
US5883093A (en) Phenyloxazolidinone antimicrobials
AU767380B2 (en) Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
EP1902048A1 (en) Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
KR100307211B1 (ko) 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
WO2007004049A1 (en) Oxazolidinones containing azetidine as antibacterial agents
KR100530016B1 (ko) 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물
KR19990034862A (ko) 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 제조방법 및 그를 함유하는 항균제조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060919

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20060906

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070227

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070313

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101119

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111119

Year of fee payment: 12