PL183512B1 - Przeciwbakteryjne fenylooksazolidynony - Google Patents

Abstract

1 Zwiazek o wzorze strukturalnym I: lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Q wybrane jest sposród struktur i, ii, iv i v: g d z i e R1, R2 i R3 niezaleznie sa wybrane sposród grupy skladajacej sie z atomu wodoru, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, N-(2-fluoroetylo)-N-metyloaminowej, metoksyiminowej, fenylometoksyace- tyloaminowej, hydroksyacetyloaminowej i metanosulfonyloaminowej; R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupe metylowa, R6 oznacza atom tlenu. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze strukturalnym I

lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: Q wybrane jest spośród struktur i, ii, iv i v:

R^ć •N

II IV _v gdzie

R¹ R² i R³ niezależnie są wybrane spośród grupy składającej się z atomu wodoru, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, N-(2-fluoroetylo)-N-metyloaminowej, metoksyiminowej, fenylometoksyacetyloaminowej, hydroksyacetyloaminowej i metanosulfonyloaminowej;

R⁴ oznacza atom wodoru;

R⁵ oznacza grupę metylową,

R⁶ oznacza atom tlenu.

W konkretnym aspekcie związek według wynalazku może stanowić związek o wzorze strukturalnym i:

183 512

Η

W innym aspekcie jest to związek o wzorze strukturalnym ii:

H

W jeszcze innym aspekcie jest to związek o wzorze strukturalnym iv:

W ostatnim aspekcie jest to związek o wzorze strukturalnym v:

183 512

Związki według wynalazku znajdujązastosowanie w metodzie zwalczania zakażeń bakteryjnych u ludzi i ciepło-krwistych zwierząt polegającej na podawaniu, wymagającemu tego leczenia, pacjentowi efektywnej ilości związku o opisanym powyżej wzorze (i,ii,iv,v). Związek można podawać jako środek farmaceutyczny doustnie, pozajelitowe lub powierzchniowo. Korzystne jest podawanie związku w ilości od około 0.1 do około 100 mg/ kg wagi ciała/dzień, a bardziej korzystnie, w ilości od około 3.0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień.

Szczegółowy opis wynalazku

Niniejszy wynalazek ujawnia nowe podstawione azetydynylo- i pirolidynylo-fenylooksazolidynony o przedstawionym powyżej wzorze strukturalnym I (i strukturalnie reprezentowanym przez wzory i, ii, iv, v). Związki te sąprzydatnymi czynnikami przeciwbakteryjnymi aktywnymi przeciwko szeregowi ludzkich i zwierzęcych patogenów, a zwłaszcza gram-dodatnim bakteriom tlenowym w tym wykazującym odporność wielolekową gronkowcom i paciorkowcom jak również przeciwko organizmom beztlenowym z gatunków Bacteroides i Clostridia oraz organizmom odpornym na kwasy jak Mycobacterium tuberculosis i inne gatunki mykobakterii.

Termin “alkil” oznacza łańcuchy atomów węgla zawierające określoną liczbę atomów węgla będące łańcuchami prostymi lub rozgałęzionymi.

Termin “alkoksy” oznacza określonąliczbę atomów węgla przyłączoną do tlenu tworzącego takie grupy jak metoksy (-OCH₃), etyloksy, butyloksy itd. oraz ich formy izomeryczne.

Termin “acyloksy” oznacza określoną liczbę atomów węgla tworzącą ugrupowanie kwasu organicznego pozbawione grupy OH, jak acetyl, CH₃CO-; benzoil, C₆H₅-CO-.

Termin “cykloalkilo” oznacza określoną liczbę atomów węgla tworzącą ugrupowania takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itd. lub ich formy izomeryczne. Skrót “Ph oznacza fenyl. Termin “karbonyl” oznacza ugrupowanie -C(=0)-. Termin “amino oznacza NH₂, “alkiloami-no” gdy jeden z wodorów podstawiony jest przez alkil i “dialkiloamino'' gdy oba wodory podstawione są grupami alkilowymi.

Termin “farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole addycyjne z kwasami, które otrzymuje się dowolnym ze znanych w dziedzinie techniki sposobów. Typowymi solami addycyjnymi z kwasami są chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, jabłczan, bursztynian, winian, cykloheksanoamidosulfoniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, toluenosulfoniany, fumarany i inne farmaceutycznie dopuszczalne przeciwjony dla amin.

Azetydynylo-fenylooksazolidynony:

W związkach zastrzeżonych według niniejszego wynalazku konfiguracja absolutna na atomie węgla C-5 w pierścieniu oksazolidynonu jest taka jak przedstawiono we wzorze i oraz ii. Według systemu nomenklatury Cahna-Ingolda-Preloga taka konfiguracja absolutna oznaczana jestjako (S). Taki (S) enancjomer jest farmakologicznie aktywny jako czynnik przeciwbakteryjny. Mieszanina racemiczna jest tak samo przydatna, i z tej samej przyczyny jak enancjomer (S); różnica polega na tym, że aby uzyskać taki sam efekt przeciwbakteryjny należy zastosować dwukrotnie większą ilość materiału racemicznego. Dla znawców dziedziny jest jasnym, że obecność centrum chirainego (R nie oznacza wodoru) we fragmencie azetydynowym w związkach o strukturze przedstawionej wzorami i oraz ii, stwarza możliwość wystąpienia diastereoizomerów. Takie diastereoizomery, w formie racemicznej i wzbogaconej enancjomerycznie, wchodzą w zakres związków o wzorach i oraz ii niniejszego wynalazku.

Korzystną metodę wytwarzania oksazolidynonów o wzorze i oraz ii w enancjomerycznie czystej formie przedstawiają Schematy I-VI. Na Schematach I-VI przedstawiono wzorami strukturalnymi sposoby wytwarzania różnych związków wynalazku koncentrujące się wokół cyklicznej struktury rdzenia gdzie Q oznacza i oraz ii.

Jak pokazano na Schemacie I, z 3-hydroksyazetydyn o wzorze 1 można usunąć proton działając odpowiednią zasadią jak na przykład wodorkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak na przykład tetrahydrofuranie (THF), i następnie poddać je alkilowaniu halogenkami alkilowymi, jak na przykład jodkem metylu otrzymując etery azetydynowe 2 (Rⁿ = alkil). W miarę potrzeby etery arylowo-azety-dynowe 2 (Rⁿ = ewentualnie podstawiony fenyl) otrzymuje się

183 512 z azetydynolu 1 stosując znane procedury (Taylor,C.R. Jr. ;Cale,A. D., Jr.,-Stauffer, H. F., Jr.,U.S. Patent 4 956 359,1990). Ze związków 1 i 2 grupę benzhydrylową usuwa się przez wodorowanie w obecności kwasu mineralnego,na przykład solnego, i w obecności odpowiedniego katalizatora na przykład wodorotlenku palladu na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku jak metanol, uzyskując azetydyny 3 (R¹³ = H, alkil, fenyl). Związki o wzorze 3 poddaje się reakcji ze sfunkcjonalizowanym (podstawionym) nitrobenzenem 4 (X = halogen lub trifiuorometanosulfonian) w obecności odpowiedniej kombinacji zasada/rozpuszczalnik, na przykład, dwuzasadowy fosforan potasowy w dimetylosulfotlenku lub N,N-di-izopropyloetyloamina w acetonitrylu lub w THF i w odpowiedniej temperaturze, typowo od temperatury otoczenia do 70°C, otrzymując addukt 5. Jeśli jest pożądane aby w związku o wzorze i, lub w późniejszym związku pośrednim, Ri było grupą hydroksylową należy wprowadzić odpowiednią grupę ochronną, taką jak tertbutylodimetylosi-lilową, w reakcji 5 (R^B = H) z chlorkiem tert-butylodi-metylosililowym w obecności imidazolu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid (DMF) w temperaturze otoczenia co prowadzi do otrzymania 5 (R^B = tert-butylodimetylosilil). Dla znawców dziedziny zrozumiałym jest, że ta grupa ochronna stanowi jedynie przykład i że można zastosować inne alternatywne grupy ochronne, jak na przykład opisane w pracy Greene,T.W.; Wuts,P.G.M. “Pro-tective Groups in Organie Synthesi.s,2nd ed.,John Wiley & Sons:New York, 1991. Następnie grupę nitrową w związku 5 redukuję się katalitycznie w obecności odpowiedniego katalizatora, jakim jest 10% pallad na węglu lub nikiel Raneya W-2, i w odpowiednim rozpuszczalniku, jak na przykład THF/H2O. Gdy zastosuje się ten drugi układ rozpuszczalników to, po odsączeniu katalizatora, przesącz zawierający przejściową anilinę, zadaje się na przykład wodorowęglanem sodu i chloromrówczanem benzylu lub metylu w celu otrzymania odpowiedniej benzylowej (R14 = CH2Ph) lub metylowej (R^u = CH₃) pochodnej uretanowej 6. Z uretanów 6 usuwa się proton odpowiednią zasadąjak n-butylolitem (n-BuLi), diizopropyloamidem litu (LDA) lub bis (trimetylo-sililo)amidem litu, w odpowiednim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran (THF) w odpowiedniej temperaturze jak -78 do -40°C otrzymując przejściową pochodną litową, którą poddaje się reakcji z handlowo dostępnym maślanem (-)-(R)-glicydylu. Po ogrzaniu do temperatury otoczenia otrzymuje się bezpośrednio enancjomerycznie wzbogacone 5-(hydroksymetylo)oksazolidynony 7.

Jak pokazano na Schemacie II, związek 7 przekształca się następnie w odpowiedni mesylan 8 (R1⁵ = metyl) lub arylosulfonian 8 (R^LS = ArSO2, np. p-toluenosuifonyl) w reakcji chlorku metanosulfonylu w pirydynie, lub chlorku metanosulfonylu i trietyloaminy w dichlorometanie lub chlorku p-tolenosulfonylu w pirydynie. Uzyskanąpochodnąsulfonową8 poddaje się następnie reakcji z substancjąbędącąźródłem a-zydku, takąjak azydek sodu lub potasu, w rozpuszczalniku aprotonowym jak N,N-dimetyloformamid (DMF) lub 1-metylo-2-pirolidynon ewentualnie w obecności eteru koronowego (18-crown-6) w temperaturze 50-90°C otrzymując azydek 9. Azydek poddaj e się wodorowaniu wobec palladu na węglu lub katalizatora platynowego w odpowiednim rozpuszczalniku jak octan etylu lub metanol otrzymując odpowiednią aminę 10. Alternatywnie azydek można zredukować działając trójwartościowym związkiem fosforowym jak trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran i dodając następnie wodę. Przejściową aminę 10 można również otrzymać z pochodnej ftalimidowej 11 (uzyskanej w reakcji sulfonianu 8 z ftalimidkiem potasu w odpowiednim rozpuszczalniku jak na przykład acetonitryl w temperaturze wrzenia) w reakcji z metyloaminą w układzie etanol/woda w temperaturze wrzenia. Alternatywnie, aminę 10 można otrzymać bezpośrednio z mesylanu 8 poprzez amonolizę w wodnym roztworze wodorotlenku amonu w układzie rozpuszczalników woda/izopropanol/THF w zatopionym naczyniu reakcyjnym (ampułka) zanurzonym w łaźni olejowej o tempera- turze 70-95°C. Następnie, w reakcji znanej specjalistom w dziedzinie techniki, aminę 10 acyluje się otrzymując oksazolidynony o budowie 12. Przykładowo, aminę można poddawać reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem w rozpuszczalniku zasadowym jak pirydyna w temperaturze z przedziału od -30 do 30°C; otrzymuje się związek acylowany 12 (R5 = ewentualnie podstawiony alkil). Dla specjalistów w dziedzinie techniki zrozumiałym jest, że inne grupy karbonylowe wchodzące w zakres niniejszego wynalazku można łatwo wprowadzić do aminy 10

183 512 według standardowych procedur acylowania, na przykład dokładnie omówionych w pracy, March J., “Advanced Organic Chemistry”,3rd ed.;John Wiley & Son: New York,l 985; str. 370-375, uzyskując dodatkowe przykłady związków o wzorze 12. Jeśli jest pożądane aby R¹³ było wodorem wówczas dodatkową grupę ochronną tertbutylodimetylosililową w wybranych przykładach związków 12 usuwa się w odpowiednich warunkach, jak np. opisanych w pracy Greene,T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed.,John Wiley & Sons: New York, 1991, a zwłaszcza w reakcji wodnego roztworu kwasu fluorowodorowego w acetonitrylu w temperaturze otoczenia, otrzymując odpowiedni alkohol. Związki o budowie 12 (R^B = H, alkil, ewentualnie podstawiony fenyl) reprezentują przykłady oksazolidynonów podstawionych ugrupowaniem azetydynowym będących czynnikami przeciwbakteryjnymi o wzorze I i stanowiącymi przedmiot niniejszego wynalazku.

Na Schemacie III pokazano, że oksazolidynony zawierające ugrupowanie azetydynowe 12, będące same w sobie czynnikami przeciwbakteryjnymi o wzorze strukturalnym i, można dalej przekształcać w dodatkowe związki o wzorze i, jak również w przykładowe związki o wzorze strukturalnym ii. Przykładowo, związek 12 (R¹³ = H) możną utlenić do odpowiedniego azetydynonu 13 w reakcji z katalityczną ilością nadrutenianu tetra-n-propyloamoniowego w obecności N-tlenku N-metylomorfoliny i sit molekularnych w mieszaninie acetonitryl/ dichlorometan. Związek 13 stanowi przykład czynnikaprz.eciwbakteryjnego o wzorze strukturalnym ii. Ugrupowanie ketonowe w związku 13 jest podatne na dalsze modyfikacje. W reakcji związku 13 z odczynnikiem Lawessona lub innego alternatywnego odczynnika otrzymuje się odpowiedni tioketon 14 (R⁶ = S), tak jak to opisano w prący March J.,Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley & Son: New York,1992;str. 893-894. Poddając związki 13 reakcji, na przykład, z chlorowodorkiem hydroksyloaminy lub chlorowodorkiem metoksyloaminy w obecności odpowiedniej zasady, jak pirydyna, i we właściwym rozpuszczalniku na przykład metanolu, w temperaturze otoczenia łatwo otrzymuje się oksymy 14 (Na przykład, R6 = NOH i NOCH3). Różne pochodne hydrazonu (R6 = NNHR⁷) można otrzymać w reakcji związku 13 z hydrazynami tak jak to opisano w pracach Greene,T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed.,John Wiley & Sons: New York, 1991,str. 212-213 i March J.,Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley & Son: New York,ł992;str. 904-905. Iminy 14(R⁶ = N-alkil lubN-aryl) otrzymuje się poddając związki 13 reakcji z pierwszorzędowymi aminami jak opisano w pracy March J.,Advanced Organic Chemistry,4th ed.; John Wiley & Son: New York, 1992,-str. 896-897. Pochodne olefinowe 14 (R6 = CRⁿR¹²) otrzymuje się w reakcji związków 13 zrozmaitymi czynnikami olefinującymi jak ylidy fosforowe i podobne znane specjalistom w dziedzinie techniki. Reprezentacyjne przykłady opisano w pracy March J.,Advanced Organie Chemistry ' ',4thed.;John Wiley & Son: New York, 1992;str. 956-963. W przypadku gdy R6 ma być grupą CF₂ keton 13 należy poddać reakcji z difluoro-chlorooctanem sodu (NaO2CCF₂Cl) i fosforanem trifenylowym tak jak to opisano w Tetrahedron Letters, 1964 str. 1461. Wytworzone wiązanie olefinowe można uwodornić bądź katalitycznie bądź za pomocą innych, znanych specjalistom w dziedzinie, metod uzyskując przykłady o wzorze strukturalnym i. Inne związki o budowie 14, na przykład cykliczne i acykliczne ketale i ditioketale otrzymuje się w reakcji związku 13 z diolami, ditiolami, alkoholami i tiolami w warunkach opisanych, na przykład, w pracy, Greene T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed.,John Wiley & Sons: New York, 1991 ,str. 177-207. Związek 12 (r¹³ = H) możnąrównież przekształcić w różne pochodne 15 (R⁶ = ewentualnie podstawiony acyl, alkoksykarbonyl, karboksyamid itd.) w reakcji związku 12 z rozmaitymi pochodnymi karbonylowymi jak bezwodniki, chloromrówczany alkilowe, izocyjaniany i tym podobne, w obecności właściwych zasad i odpowiednich rozpuszczalników, jak to jest znane specjalistom w dziedzinie techniki. Związki 14 i 15 reprezentująprzykłady oksazolidynonów - czynników przeciwbakteryjnych o wzorach strukturalnych i oraz ii.

Schematy IV-VI przedstawiają procedury otrzymywania przykładowych związków o wzorze strukturalnym i, w którym R1 oznacza grupę inną niż OR7. Takjak to pokazano na Schemacie IV mesylan 16, otrzymany w reakcji wyjściowego azetydynolu 1 z chlorkiem metanosulfonylowym w obecności trietyloaminy w dichlorometanie, poddaje się reakcji z różnymi nukleofilami.

183 512

Na przykład, w reakcji związku 16 z amoniakiem, pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami powstają 3-aminoazetydyny o budowie 17. Podobnie, reakcja związku 16 z tiolanami lub cyjankami prowadzi do powstania adduktów, odpowiednio, 18 i 19.

Związek 19 można zredukować wodorkiem litowo-glinowym lub podobnym odczynnikiem do odpowiedniej 3-(aminometylo)azetydyny 20. Związek 19 można również przekształcić w pochodną z grupą karboksylową 21. Znawcy dziedziny potrafią dalej przeprowadzać ugrupowanie karboksylowe w związku 21 w odpowiedni karboksyamid lub różne inne grupy acylowe, które po dalszych przekształceniach dostarczają dodatkowych przykładów czynników przeciwbakteryjnych o wzorze strukturalnym i. Związki 17 i 20 można dalej alkilować na atomie azotu znanymi specjalistom w dziedzinie metodami jak np. w reakcji 17 i 20 z halogenkami alkilowymi lub tosylanami w obecności odpowiedniej zasady. Alternatywnie, wybrane grupy alkilowe można dołączyć do atomu azotu w związkach 17 i 20 według metody redukcyjnego alkilowania jak to opisano w pracy March J.,Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley & Son: New York, 1992; str. 898-900. W przypadku aminowych związków pośrednich 17 i 20, w których obecna jest wolna grupa NH, konieczne jest jej blokowanie aby kolejne reakcje przebiegały bez zakłóceń. Jeśli trzeba, grupę aminową przeprowadza się w t-butylokarbaminian (BOC), benzylokarbaminian (Cbz), trifluoroacetamid lub ftalimid, i tym podobne pochodne, według procedur podanych w pracy Greene T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.,John Wiley & Sons: New York, 1991, str. 309-403. Grupę ochronnąbenzhydrylową w związkach 17-21 usuwa się przez wodorowanie z odpowiednim katalizatorem, np. wodorotlenkiem palladu na węglu, i w obecności kwasu mineralnego, na przykład kwasu solnego, co prowadzi do pośrednich azetydyn 22 (R¹ nie jest grupą OR⁷).

Schemat V przedstawia sposób przeprowadzenia przejściowych azetydyn 22 w przykładowe związki o strukturze i (w których, R¹ nie jest grupą OR7). Chemiczny przebieg przekształceń jest zasadniczo identyczny do opisanego na Schemacie I. Początkowo związek 22 przeprowadza się w pochodną nitrobenzenu 23. Następnie, w sposób poprzednio opisany, przeprowadza się redukcję i przekształcenie w karbaminiany o budowie 24. Z kolei, związek przejściowy 24 przekształca się w optycznie czynny 5-(hydroksymetylo) oksazolidynon 25 tak jak to przedstawiono na Schemacie I. Związki 25 przeprowadza się w związki o budowie 26 stosując procedury podane na Schemacie II. Usunięcie ewentualnych dodatkowych grup ochronnych, na przykład grup BOC w związkach, w których R1 jest grupą aminową realizuje się metodami znanymi specjalistom danej dziedziny techniki, opisanymi np. w pracy Greene T.W.; Wuts,P.G.M. “Protec-tive Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons: New York, 1991. Otrzymaną wolną grupę aminową można następnie, jeśli zachodzi taka potrzeba, N-alkilować lub N-acylować dochodząc do dodatkowych związków o budowie 26 będących przykładami czynników przeciwbakteryjnych o wzorze strukturalnym i.

Schemat VI przedstawia inny wariant przemian chemicznych naszkicowanych na Schemacie IV, w którym przejściowy hydroksyazetydynylofenylooksazolidynon 12 (R¹³ = OH) przeprowadza się w reakcji z chlorkiem metanosulfonylowym, w obecności odpowiedniej zasady jak trietyloaminy, i we właściwym rozpuszczalniku jak np. w dichlorometanie, w odpowiedni mesylan 27. Opisaną na Schemacie IV wymianę nukleofilowąw mesylanie 16 można przeprowadzić na bardziej sfunkcjonalizowanym (podstawionym) mesylanie 27 otrzymując związki 28-30. Stosują procedury podobne do pokazanych na schemacie IV, związki 30 można preprowadzić w związki 31 i 32. Związki 28-32 stanowią przykłady oksazolidynonów - czynników przeciwbakteryjnych o wzorze strukturalnym i będących przedmiotem niniejszego wynalazku. Dla znawców danej dziedziny techniki zrozumiałe jest, że związki 28-32 stanowią jedynie reprezentacyjne przykłady i można je dalej modyfikować chemicznie aby otrzymać dodatkowe przykłady struktur o wzorze i.

Przykładami azetydynylo-fenylooksazolidynonów, które można otrzymać i które stanowią część niniejszego wynalazku są związki następujące:

1. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)fenylo]-2Hokso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

183 512

2. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hydroksy-1-azetydynylo)eenylo]22-okso-5-okaizzolidynylo]metylo]acetamid

3. (S)[N[333[33[fluorO[4[33-3N-(2[flusroetyls)[N[metyloamino]-1-azetydynyls)fenyls][2[s0kO[ -52sOkazolidynyls]metylo]acetamid

4. (S)[N[333-33[fluors-4[(3-okks-1 -aze tydynylo-Zenylo--2o^ks(2-5s:)k!azo)lidynylo]meΐylo]acetamid

5. (S)[N[333[33[fluorO[4-3(3[(metoOsyimino)-1[azetydynyło]fenylo]-2-okso-5-oOkazslldynylo] metylo] -acetamid

6. (S)-N-33-[3-fluoro-4-(3-metoksy-3-metylS[1-azetydynylo)fenylo]-2[o0kO[52s0sazolidyny[ lo]metylo] acetamid

7. (S)[N[333-33[flusrO[4[(3[hyd.roksy-3-metylo-1[az;etydynylo)fenyls][2-oOks-5-oOsazolidynylo]metylo] acetamid

8. (S)[N[333[33-fluoro-4[(2-sOko-1[azetydynylo)fenyls][2-oOsS[5-okkazolidynylo]me[ tylo]acetamid

9. (S)[N[333-33[flusrs2^3-hy<doloky-22^kso-1 [-zftydynylo)ffnylo]-2·Ό0ks-·5[o0kazolidynylo]metylo] acetamid

10. (S)-N-333- [3-fluoro-4-(3 -me-oksy-2-okso- - 22-okso55-okaazoii dynylo] metylo] acetamid

11. (S)-N-333-33[fluoIΌ-4-(3-metylo-2-okso-1[azetydynyls)fenyk>][2-skko-(5S)[oOkazslidynylo]mztyls]acetamid

12. (S)[N[333[33[fluors-4-(3,3-dimetylo-2-okso-l-azetydynyls)ffnyls][2-oksS[5-sksazolidynylo]metyls]acetamid

1-. (S)[N[333[33[ΩusrO[4-(3-(hydroksyimino-1-azetydynylo)ffnylo]-2-skso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid

14. N[333[33-fluors-4[3(2R)[metylo-3-sksO[1[azztydynylo)fenyls][2-sksS[(5S)[sOkazslidynylo]metyls]acetamid

15. N[333[33[flu-)rO[4[3(2S)-metylo-3-ιs0sO[1[azetydynylo)ffnyls][2[o0sS[(5S)-s0ka7.olldynylo^ety^] acetamid

16. N[333[33-flusro-4[33·[(metsOkylminsχ2R)-mztyls-1[azztydynylo]fenylo]-2s)lkS2(5S)-oOsazolidynylo]metyls]acftamid

17. N-[33[33[f[uors>[4[332mzts0syimlns)22S)-mztylo-1-azftydynylo]fenylo]-2-Ό0kS2(5S)[O0ka[ zolidynylo]metylo]acetamid

18. (S)[N[333[33[fluorO[4[33[(difiuorometylen(-)-1-azftydynyls]ffnyls][2-oOso- 5[sksazslidynylo]metyls]acetamid

19. (S)-N[333[33[flusro-4[33[(metΌOsymetyleno)-1[azftzdynylo]fenylo][2[-OsS[ -5-o0s-zolidynyls]mftylo] acetamid

20. (S)-N[333[33[-iuors-4-33[(hydrsOsyacetyls)-1-azetzdynylo]ffnyls][2-sOsS[5[sOka[ zolidynylo] metylo] acetamid

21. (S)-N-333-33[-Ίuors-4-[3-(metoksyamino)-1-azftydynylo]ffnylo][2[SOkS[5-oOka-zo l idynylo] metylo] acetamid

22. N[333-33-flusro-4[32,4[dimetylO[3[OksS[l-azetydynylo]fenylo]-2[o0sS[(5S)o0sazslidynylo]metylo] acetamid

23. N-333[33--lusrs-4[32,4[dlmztylS[32metsOsyimins)-1[azztydynylo]fenylo][2[SOss-(5S)[SOkazolidynylo] metyls]acftamid

24. N-333[33-fluorS[4[32,4-dimetylo-3-metoksy[1-az.ztydynylsJfenyl-]-2[-)kks-(5S)[oOsazslidynylo]mftyls]acetamid

25. (S)[N[333[33[fluoro-4-3(3S)-metsOky[(2R)-metylo-1[azftydynyls]fenyls][2-oOsS[5[Okkazolidynylo]mftyls]acftamid

26. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(3R)-metoksy-(2S)-metylo-1 -azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazslidynylo]metyls]acetamid

27. (S)[N-333-33[fluorO[4-3(3S)-hydrskky-(2R)[mztyls-1[azztydynyls]-enyls][2[O0ks-5-s0sazslidynylo]metyls] acetamid

183 512

28. (S)-N^T-[[3-[3-fluoiO-4-[(3R)-hydroksy-(2S)-metylo-1-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

29. (S)-N-[[3-[3-fiuoro-4-(3-fluoro-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

30. (S)-N-[[3 - [3-fi uoro-4-[3 ff^x^oro(2^^)-n^isylk)i - -azetydyny taf feny oo] -2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid

31. (S))N)[[3-[3-fluoro-4-[3-fluoro-(2S)-metylΌ-1-aaztndnyylo]feyylo]-2-r0sO)5-o0sazolidnnnlo] metylo] acetamid

32. (S)-N-[[3-[3-fluoiO-4-[3-[(hydroksyacetylo)amino]-l-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksaaolίyyynlo]metnlo]acztamid

33. (S))N-[[3)[3-flurrr)4)[3-[(.me^anosulfrnylr)amiyo]-1)aaetndnyylr]fennlz]-2-o0so-5)oksaaoliynynlo] metylo] acetamid

34. (S)-N-[[3-[3-fluorr-4-[3-[(-brmylo)amino]-1)aaztndnnnlo]-eynlr]-2-o0so-5-l)0sa) aolidnnnlo]mztnfr] acetamid

35. (S))N-[[3)[3)fΊurrr-4)[3-[(acetyle)amino]-1-aaztnynnnlo]fzynlo])2)rksr)5-o0sazrlidnynfo]mztnlo]acetamiy

36. (S))N)[[3)[3)fluorr)4-[3)[(metrksykaΓboynlr)amiyo]-1-aaztydnynfr]fzynlr]-2)o0so-5 )oOsaarliynynfr]mztylo] acetamid

37. (S))N-[[3)[3)fluorr-4-[3-[(bzyanfr0sn0arboynfo)amino]-1)aaztndnynlo]feynlr])2-oksO)5-r0saarfidnynlo]mztnfo]acztamiy

PilΌlidnynlr)feynlooOsaaolidnyryn:

Niniejszy wynalazek ujawnia nowe podstawione pirolidnnnlo-fzynlorOsaarli^nnonn o powyżej podanych wzorach strukturalnych V v. Związki te są przydatnymi czynnikami prazciwbaOtzrnjnnmi aktywnymi przeciwko szeregowi ludzkich i zwierzęcych patogenów a zwłaszcza gram-dodatnim bakteriom tlenowym w tym wykazującym odporność wielolekową grrnkowcrm i paciorkowcom jak również przeciwko organizmom beztlenowym z gatunków Bacteroides i Clostridia oraz organiamrm rdprrynm na kwasy jak Mncrbactzrium tuberculosis i inne gatunki mnkobaOtzrii.

NajOrranstyizjsznmi związkami tej serii są związki otrzymane w postaci optycznie czystych enancjomerów posiadających konfigurację (S), według systemu Cahya)Ingrlda-Preloga, na atomie C5 pierścienia oOsaaofidnnowzgr. Optycznie czysty materiał można otrzymać na drodze jednej z szeregu syntez asymetrycznych lub na drodze rozdziału mieszanmn racemicanej poprzez selektywną krystalizację soli; przykładowo rozdział mieszaniny raczmicanzj przejściowej aminy 11 (przedstawionej na Schemacie XII) polegający na utworzeniu soli z odpowiednim optycznie aktywnym kwasem takim jak kwas yibzyaoilrwinrwn lub 10-kamforosulfrnown, i późniejsze zadanie soli zasadą prowadzące do uzyskania optycznie aktywnej aminy. Chociaż przfzrowaynm w tej serii awiązOówjzst zyancjrmzr (S) ponieważ onjest farmakolrgiczyie aktywny jako czynnik praeciwbaktzrnjnn to miesaae.iya racemicznajest również przydatna z tej samej przyczyny jak czysty eyancjomer (S); różnica polega na tym, że aby uzyskać taki sam efekt prazciwbaOtzrnjnn należy zastosować dwukrotnie większą ilość materiału raczmiczyego. Dla znawców danej dziedziny jest jasnym, że obecność centrum chiralyego we fragmencie piroliynnowym w związkach o strukturze przedstawionej warr-ml iv oraz v stwarza możliwość wystąpienia diastereoizomerów. Takie yiastzrzriaomzrn, w formie raczmiczyzj i wzbogaconej enaycjrmzrnczniz, wchodzą w zakres związków o wzorach iv oraz v niniejszego wnnalaaku.

Na Schematach XI-XIX przedstawiono wybrane preferowane metody wytwarzania pirolidnnnlr-fznnfooksaarli)ynnrnów o wzorach iv oraz v w formie optycznie czystej. Na Schematach XI-XIX prazdstawiryr wzorami strukturalnymi sposób wytwarzania różnych związków wynalazku koncentrujące się wokół cyklicznej struktury rdzenia gdzie Q rayacaa iv oraz v.

Jak prkaaayo na Schemacie XI, pochodne o budowie 1, bądź dostępne handlowo bądź otrzymane według moynfikrwaynch metod podanych w literaturze (US 4,753,953) zabezpiecza się w formie acetalu 2 w reakcji z yirlem takim jak glikol etylenowy w warunkach katalian kwasowej z azeotropowym usuwaniem wody. Następnie usuwa się grupę N-benzylowąze związku 2

183 512 poprzez wodorowanie w obecności katalizatora metalu przejściowego jak pallad na węglu lub wodorotlenek palladu na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku otrzymując pochodną pirolidyny 3. Pochodną pirolidyny 3 poddaje się reakcji z pochodną nitrobenzenu 4 (Y = halogen lub trifiuorometanosulonian) w odpowiedniej kombinacji zasady i rozpuszczalnika, na przykład dwuzasadowego fosforanu potasowego w DMSO, w odpowiedniej temperaturze, typowo od temperatury otoczenia do 90°C uzyskując addukt 5. Następnie grupę nitrową w związku 5 redukuję się katalitycznie w obecności takiego katalizatorajak pallad na węglu lub nikiel Raneya W-2 w odpowiednim rozpuszczalniku, jak octan etylu lub tetrahydrofuran (THF), uzyskując pochodną aniliny 6. Gdy jako rozpuszczalnik do przeprowadzenia reakcji redukcji zastosuje się THF to nie jest konieczne odsączanie katalizatora lub wyodrębnianie pochodnej aniliny 6 lecz, po zwykłym przepłukaniu naczynia reakcyjnego gazem obojętnym, dodaję się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i oziębioną mieszaninę zadaje się chloromrówczanem benzylu lub metylu w celu otrzymania odpowiedniej benzylowej (R¹⁴ = CH₂Ph) lub metylowej (R¹⁴ = CH3) pochodnej 7. Z uretanów 7 usuwa się proton działając odpowiedniązasadąlitowątakąjak n-butylolit, diizopropyloamid litu (LDA) lub bis- (trimetylosililo)amid litu (LHMDS), w odpowiednim rozpuszczalniku jak w tetrahydrofuranie (THF), N,N-dimetyloformamidzie (DMF), lub w ich mieszaninie, w odpowiedniej temperaturze jak -78 do -40°C otrzymując przejściową pochodną littowrą którąpoddaje się bezpośrednio reakcji z handlowo dostępnym maślanem (-)-(R)-glicydylu. Po ogrzaniu do temperatury otoczenia otrzymuje się (hydroksymetylo)oksazolidynony 8 w formie silnie wzbogaconej enancjomerycznie.

Jak pokazano na Schemacie XII, związek 8 przeształca się w odpowiedni mesylan 8 (R¹⁵ = CH3) lub tosylan(R¹⁵ = p-CH₃C₆H4) w reakcji chlorku metanosulfonylu w obecności trietyloaminy lub pirydyny lub chlorku p-tolenosulfonylu w pirydynie. Uzyskaną pochodną sulfonową 9 poddaje się następnie reakcji z azydkiem metalu alkalicznego jak azydkiem sodu lub potasu w rozpuszczalniku aprotonowymj ak N,N-dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidynon (NMP) ewentualnie w obecności eteru koronowego (18-crown-6) w temperaturze 50-90°C otrzymując azydek 10. Azydek 10 poddaje się wodorowaniu do odpowiedniej aminy wobec katalizatora palladowego, platynowego lub niklowego w odpowiednim rozpuszczalniku jak octan etylu, THF lub metanol. Alternatywnie azydek można zredukować działaj ąc trifenylofosfiną lub innym trójwartościowym związkiem fosforowym w takim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran i dodając następnie wodę. Aminę 11 można również otrzymać poddając sulfonian 9 reakcji z ftalimidkiem potasu w DMF w temperaturze 40-90°C we wrzącym acetonitrylu uzyskując pochodną ftalimidową 12, którą następnie odblokowuje się działaniem, na przykład, wodnego roztworu metyloaminy we wrzącym etanolu otrzymując na koniec związek 11. Bardziej bezpośrednią metodą dojścia do aminy 11 jest reakcja sulfonianu 9 z wodnym roztworem amoniaku w układzie rozpuszczalników alkohol izopropylowy/THF w zatopionej ampułce ogrzewanej w temperaturze 75-105°C w łaźni olejowej. Następnie, w reakcji znanej specjalistom danej dziedziny, aminę 11 acyluje się otrzymując (acyloaminometylo) oksazolidynony o budowie 13. Przykładowo, aminę 11 można poddawać reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem w obecności zasady jak pirydyna lub trietyloamina w temperaturze z przedziału od -40 do 40°C; otrzymuje się pochodną acylową 13 (R5 = ewentualnie podstawiony alkil). Jak widać w podobnych warunkach reakcji można łatwo otrzymać i inne pochodne acylowe jak karbaminiany. Na koniec, po zadaniu związku 13 wodnym roztworem kwasu, np.roztworem kwasu ptoluenosulfonowego w wodnym acetonie, hydrolizuje się funkcję acetal owąi otrzymuje się odpowiedniąpochodnąkąrbonylową 14 reprezentującą przykład pirolidonopodstawionego czynnika przeciwbakteryjnego o wzorze iv. Dla specjalistów w dziedzinie techniki widocznym jest, że w innych rozwiązaniach można z 14 otrzymać inne związki o wzorze iv. W reakcji 14 z odczynnikiem Lawessonsa lub innym alternatywnym reagentem jak siarkowodór otrzymuje się pochodną tioketnową 15 (R⁶ = S). Oksymy (R6=NHOH lub NHOCH3) otrzymuj e się ze związku 14 w reakcj i z chlorowodorkiem hydroksyloaminy lub chlorowodorkiem metoksyloaminy w obecności takiej zasady jak pirydyna lub octan sodu rozpuszczalniku takim jak metanolu. Pochodne hydrazonu (R6=NNHr12) można otrzymać w reakcji związku 14 z pochodnymi hydrazyny. Podobnie, iminy (R6 = NR*2) otrzymuje się pod12

183 512 dając związki 14 reakcji z pierwszorzędowymi aminami. Pochodne olefinowe (R6 = CRⁿR¹²) otrzymuje się w reakcji związków 14 z rozmaitymi czynnikami olefinującymi jak ylidy fosforowe (reagenty Wittiga), estry fosforowe (reagenty Homera-Emmonsa) lub innymi znanymi specjalistom w dziedzinie techniki odczynnikami. Łatwo zauważyć, że w wyniku redukcji wiązania olefinowego poprzez katalityczne wodorowanie lub innymi metodami uzyska się przykłady związków o wzorze strukturalnym v.

Schematy XIII-XV przedstawiają procedury otrzymywania przykładowych związków o wzorze strukturalnym v, w których R¹ = OR⁷, R³ = H i n = O. Tak jak to pokazano na Schemacie XIII związek pośredni 1, opisany na Schemacie XI, redukuje się do alkoholu 16 z użyciem standardowych wodorków jako czynników wodorujących takich jak borowodorek sodu, wodorek litowoglinowy i podobne. Następnie benzylową grupę ochronną usuwa się przez wodorowanie stosując jako katalizator wodorotlenek palladu na węglu lub 10% pallad na węglu i otrzymuje się aminoalkohol 17. Należy w tym miejscu zauważyć, że pewne związki o budowie 17 są dostępne handlowo, należy jednak rozważyć ich syntezę na nowo aby móc rozszerzyć ją na bardziej złożone przykłady związków ważniejszych z punktu widzenia aktywności przeciwbakteryjnej. Aminoalkohol 17 poddaje się reakcji z pochodną nitrobenzenu taką jak 4 (Y = halogen lub trifluorometanosulfonian), w obecności odpowiedniej zasady jak dwuzasadowy fosforan potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek, w temperaturach z przedziału 40-90°C otrzymując związek 18. Dla znawców dziedziny techniki jest zrozumiałe, że dalsze transformacje związku 18 wymagają zablokowania grupy hydroksylowej. Można to zrealizować otrzymując na przykład eter sililowy 19 (R = Si(CH3) 2t-Bu) w reakcji 18 z tert-butylodimetylochlorosilanem w obecności takiej zasady jak imidazol lub diizopropyloetyloamina, ewentualnie w obecności 4-dimetyloaminopirydyny jako katalizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DMF, THF lub dichlorometan. Następnie grupę nitrową redukuje się katalitycznie w obecności takiego katalizatora jak 10% pallad na węglu lub nikiel Raneya W-2, w takim rozpuszczalniku jak THF lub octan etylu uzyskując pochodną aniliny 20. Rutynowo pochodnej aniliny 20 nie wyodrębnia się lecz zadaje się bezpośrednio nasyconym roztworem wodorowęglanem sodu i chloromrówczanem alkilu takim jak chloromrówczan benzylu lub metylu otrzymując odpowiednią benzylową (R¹⁴ = CH2Ph) lub metylową (R¹⁴ = CH₃) pochodną uretanową21. Z uretanów 21 usuwa się proton odpowiednią zasadąjak n-butylolitem (n-BuLi), diizopropyloamidem litu (LDA) lub bis (tri-metylosililo)amidem litu (LHMDS), w odpowiednim rozpuszczalniku jak THF lub DMF, lub w ich mieszaninie, w odpowiedniej temperaturze jak -78 do -40°C otrzymując pochodną litową, którąpoddaje się reakcji z handlowo dostępnym maślanem (-)-(R)-glicydylu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się następnie do temperatury otoczenia uzyskując bezpośrednio (hydroksymetylo)oksazolidynony 22.

Znawcy dziedziny techniki zauważą, że przej ściowe oksazolidynony 22 można w rozmaity sposób wykorzystać do otrzymywania różnych związków o Wzorze strukturalnym iv. Jak to pokazano na Schemacie XIV oksazolidynon 22 można przekształcić w (acyloaminometylo) oksazolidynon 23 w identycznej sekwencji reakcji jaką zastosowano do przeprowadzenia związku 8 w związek 13 (Schemat XIII). Grupę ochronną (R = Si (CH3) ₂t-Bu) usuwa się metodą standardową znaną specjalistom w dziedzinie techniki, jak np. przez działanie fluorku tetrabutyloamoniowego w tHf, otrzymując alkohol 24 będący przykładem związku o wzorze strukturalnym v. Związek 24 można przekształcić w szereg pochodnych 23 (R = R7 = ewentualnie podstawiony acyl, alkoksykarbonyl, karboksyamid itd.) w reakcji z różnymi pochodnymi karbonylowymi takimi jak bezwodniki, chlorki acylowe, chloromrówczany alkilowe i arylowe, izocyjaniany i podobnymi stosując odpowiednie zasady i katalizatory w odpowiednich rozpuszczalnikach znanych specjalistom w dziedzinie techniki.

Tak więc, związki 23 i 24 reprezentują przykłady oksazolidynonowych czynników przeciwbakteryjnych o wzorze strukturalnym v.

Na Schemacie XV pokazano inne zastosowanie przejściowych oksazolidynonów 22. Jak pokazano związek 22 (R = Si(CH₃)₂t-Bu) można dalej blokować, na przykład działaj ąc tert-butyiodifenylochlorosilanem w obecności odpowiedniej zasady jak diizopropyloetyloamina i w obec183 512 ności 4-dimetyloaminopirydyny jako katalizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, THF i tym podobne uzyskując podwójnie (bis) chronioną pochodną 25 (R = Si(CH3)2t-Bu, R1 = SiPh2t-Bu). W bis-chronionej pochodnej 25 chroniące ugrupowanie tert-butylodimetylosililo-eterowe usuwa się selektywnie działając kwasem octowym z wodą jako rozpuszczalnikiem towarzyszącym i THF w różnych proporcjach w temperaturze z przedziału 50-100°C otrzymując alkohol 26. Nieblokowanągrupę hydroksylowąw alkoholu 26 można alkilować halogenkiem alkilu, jak np. jodkiem metylu, wobec odpowiedniej zasady jak wodorek sodu, w dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym jak THF, DMF i podobnym uzyskując eter sililowy 25 (R = R⁷ = prosty łub rozgałęziony łańcuch alkilowy, R1 = SiPh2t-Bu). Sililową grupę ochronną można następnie usunąć ze związku 25 działając fluorkiem tetrabutyloamoniowym w takim rozpuszczalniku jak THF uzyskując alkohol 27 (R = prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy). Alkohol 27 przekształca się następnie w pochodną 28 (R⁷ = prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy) w sekwencji reakcji identycznej jak zastosowano do przeprowadzenia związku 8 w 13 (Schemat XII). Pochodną (acyloaminometylo) oksazolidynonu 27 jest przykładem oksazolidynonu - czynnika przeciwbakteryjnego o wzorze strukturalnym v.

Na Schematach XVI-XIX przedstawiono wytwarzanie przykładowych związków o wzorze strukturalnym v, w których R1 oznacza podstawione ugrupowanie aminowe. Schemat XVI przedstawia sytuację gdy R1 = NHR i n=0. Jak pokazano, aminopirolidynę 29, dostępną handlowo lub otrzymaną metodami znanymi specjalistom dziedziny techniki, ewentualnie zabezpieczoną w postaci trifiuoroacetamidu (R = COCF3) lub pochodnej tert-butoksykarbonylowej (R = CO2 t-Bu) poddaje się wodorowaniu w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak wodorotlenek palladu na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku jak metanol w celu usunięcia benzylowej grupy ochronnej i otrzymania pirolidyny 30. Pirolidynę 30 poddaje się reakcji ze związkiem nitroaromatycznym takim jak 4 w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak dwuzasadowy fosforan potasowy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO) lub DMF uzyskując produkt podstawienia 31. Grupę nitrową w związku 32 redukuje się poprzez wodorowanie w obecności 10% palladu na węglu lub niklu Raneya W-2 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF lub octan etylu otrzymując pochodną aniliny 32. Rutynowo pochodnej aniliny 32 nie wyodrębnia się lecz zadaje się bezpośrednio nasyconym roztworem wodorowęglanem sodu i chloromrówczanem alkilu takim jak chloromrówczan benzylu lub metylu otrzymując odpowiednią benzylową (R1⁴ = CH2Ph) lub metylową (R1⁴ = CH3) pochodną karbaminianową 33. W przypadku gdy związek 33 jest zabezpieczony przez pochodną acylową konieczne jest usunięcie grupy ochronnej odpowiednią dobrze znaną specjalistom w dziedzinie techniki metodą co prowadzi do otrzymania pochodnej pierwszorzędowej aminy 34. Następnie aminę 34 poddaje się reakcji z dialkilową pochodną mocznika taką jak N,N-dimetylomocznik lub N,N-dibenzylomocznik w obecności formaldehydu w warunkach zaproponowanych przez Knappa i in.² otrzymując dimetylową(R = CH3) lub dibenzylową(R = CH2Ph) pochodną triazonu 35. Z triazonu 35 usuwa się proton odpowiednią zasadąjak n-butylolit (n-BuLi), diizopropyloamid litu (LDA) lub bis (trimetylosililo)amid litu, w odpowiednim rozpuszczalniku jak DMF lub mieszanina DMF i THF, w odpowiedniej temperaturze z przedziału -78 do -40°C otrzymując przejściową pochodną litową, którą poddaje się reakcji z handlowo dostępnym maślanem (R)-(-)-glicydylu. Po ogrzaniu uzyskanej mieszaniny do temperatury otoczenia otrzymuje się (hydroksyme-tylo)oksazolidynony 3 6.

Schemat XVII przedstawią przekształcenie pochodnej triazonu 36 w związki o wzorze v. Jak pokazano, pochodną triazonu 36 przeprowadza się w (acyloaminometylo)oksazolidynon 37 w sposób identyczny jak zastosowany do przekształcenia związku 8 w 13 (Schemat XII). Grupę triazonową w związku 37 usuwa się przez hydrolizę wodnym roztworem kwasu solnego lub działając nasyconym roztworem chlorku amonu otrzymując aminę 38. Związek 38 można przekształcić w różne pochodne karbonylowe 39 (R = ewentualnie podstawiona grupa alkilo, alkoksylowa, alkiloaminowa itd.) działając rozmaitymi pochodnymi karbonylowymi takimi jak chlorki acylowe, bezwodniki, chloromrówczany alkilowe i arylowe, izocyjaniany i tym podobne, w obecności właściwych zasad i odpowiednich rozpuszczalników znanych specjali14

183 512 stom w dziedzinie techniki. Ponadto związek 38 można przeprowadzić w szereg pochodnych alkilowych 40 (R = ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy) w reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem w obecności gazowego wodoru i katalizatora takiego jak 10% pallad na węglu lub cyjanoborowodorku sodu w rozpuszczalniku protonowym takim jak metanol. Alternatywnie, związek 38 można poddać reakcji z ewentualnie podstawionym halogenkiem alkilowym w obecności takiej zasady jak węglan sodu w odpowiednim rozpuszczalniku jak THF lub acetonitryl, ewentualnie w obecności wody. Tak otrzymane związki 39 i 40 stanowią przykłady związków o Wzorze v, w których n=0.

Schemat XVIII przedstawia wytwarzanie przykładowych związków o wzorze strukturalnym v, w którym R3 = H, R¹ =NR⁸R⁹ i n=1. Jak pokazano, pochodnąpirolidyny 41, dostępną znanymi metodami ^la,3 ewentualnie zabezpieczoną w postaci trifiuoroacetamidu (R = COCf3) lub pochodnej tert-butoksykarbonylowej (R = CO2 t-Bu) poddaje się odbenzylowaniu w obecności katalizatora takiego jak wodorotlenek palladu na węglu lub 10% palladu na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku jak metanol otrzymując związek 42. Pirolidynę 42 poddaje się reakcji z nitrobenzenem 4 w obecności zasady, takiej jak dwuzasadowy fosforan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO) uzyskując produkt podstawienia 43. Arylopirolidynę 43 poddaje się wodorowaniu w obecności katalizatora takiegojak 10% pallad na węglu lub nikiel Raneya W-2 w rozpuszczalniku takim jak THF lub octan etylu otrzymując pochodną aniliny 44. Rutynowo pochodnej aniliny 44 nie wyodrębnia się lecz zadaje się bezpośrednio nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i chloromrówczanem alkilu takim jak chloromrówczan benzylu lub metylu otrzymując odpowiednią benzylową (R¹⁴ = C^Ph) lub metylową (R¹⁴ = CH3) pochodnąkarbaminianową45. W przypadku gdy związek 45 jest zabezpieczony przez pochodną acylową konieczne jest usunięcie grupy ochronnej odpowiednią dobrze znaną specjalistom w dziedzinie techniki metodą co prowadzi do otrzymania pochodnej pierwszorzędowej aminy 46. Następnie aminę 46 poddaje się reakcji z dialkilowąpochodnąmocznika taką jak N,N-dimetylomocznik lub N,N-dibenzylomocznik w obecności formaldehydu w warunkach zaproponowanych przez Knappa i in. otrzymując dimetylową(R = CH3) lub dibenzylową(R = Ci^Ph) pochdnątriazonu 47. Z triazonu 47 usuwa się proton odpowiednią zasadą jak n-butylolit (n-BuLi), diizopropyloamid litu (LDA) lub bis (trimetylosililo)amid litu, w odpowiednim rozpuszczalniku jak dMf lub mieszanina DMF i THF, w temperaturze z przedziału -78° do -40°C otrzymując pochodną litową, którą poddaje się reakcji z handlowo dostępnym maślanem (R)-(-)-glicydylu. Po ogrzaniu uzyskanej mieszaniny do temperatury otoczenia otrzymuje się (hydroksymetylo)oksazolidynony 48.

Schemat XIX przedstawia przekształcenie pochodnej triazonu 48 w związki o wzorze strukturalnym v. Jak pokazano, pochodną triazonu 48 przeprowadza się w (acyloaminometylo)oksazolidynon 49 w sposób identyczny jak zastosowany do przekształcenia związku 8 w 13 (Schemat XII). Grupę triazonową w związku 49 usuwa się przez hydrolizę wodnym roztworem kwasu solnego lub działając gorącym nasyconym roztworem chlorku amonu otrzymując aminę 50. Aminę 50 można przekształcić w szereg pochodnych karbonylowych 51 (R = ewentualnie podstawiona grupa alkilowa, alkoksylowa, alkiloaminowa itd.) działając rozmaitymi pochodnymi karbonylowymi takimi jak chlorki acylowe, bezwodniki, chloromrówczany alkilowe i arylowe, izocyjaniany i tym podobne, w obecności właściwych zasad i odpowiednich rozpuszczalników znanych specjalistom w dziedzinie techniki. Ponadto aminę 50 można przeprowadzić w szereg pochodnych alkilowych 52 (R = ewentualnie podstawiony prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy) w reakcji z odpowiednim aldehydem lub ketonem w obecności gazowego wodoru i katalizatora takiegojak 10% pallad na węglu lub takiego reagentu jak cyjanoborowodorek sodu w rozpuszczalniku protonowym takim jak metanol. Alternatywnie, związek 50 można poddać reakcji z ewentualnie podstawionym halogenkiem alkilowym w obecności takiej zasady jak węglan sodu w odpowiednim rozpuszczalniku jak THF lub acetonitryl, ewentualnie w obecności wody otrzymując związek 52. Tak otrzymane związki 51 i 52 stanowią przykłady oksazolidynonów - czynników przeciwbakteryjnych o wzorze v, w których n=1.

183 512

Dla znawców danej dziedziny techniki jest oczywistym, że opisane syntetyczne procedury są w swej naturze jedynie reprezentacyjnymi przykładami i że znane są alternatywne sposoby syntezy jak na przykład opisane w cytowanych odnośnikach.

Przykładami pirolidynylo-fenylooksazolidynonów, które możną otrzymać i które stanowią część niniejszego wynalazku są związki następujące:

1. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-oksopiroUdynylo)fenylo]-2rokso-5roksazoUdynylo]metylo]acetamid

2. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-oksÓ4-metylopirohdynylo)fenylo]-2-olk<:o5-olka2K)lidynylo]metylo]acetamid

3. (S)-N-[(3-[3-Fluoro-4-(2,4-dimetylo-3-oksopirolidynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

4. (S)-N-[[3-[3-Fluo]o-4-02,2-dimetylo-3-oksopirolidynylo)fenylo]-2ooksOo5ookaaz.oiidynyo lo]metylo]acetamid

5. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-o^-04,4-dimetylo-3-oksop^rolidynyio)fenyio]-2-oksoo5ooksazoiidynyo lojmetylo] acetamid

6. (S)oN-[[3-[3-Fluoro-4-(2,,4-dimetylo-3-oksopiroiidynyio)fenylo]-2-okaoo5-okaazolidynyo lo]metylo]acetamid

7. (S)-N-[[3-[3-Fluorro4-03-izoniitΌ]z^piro)ldynylo)fenylo]-2ookso-5-oksazoiidynylo]metyo lo]acetamid

8. (S)oN-[[3-[3-Fluoro-·4o(O-metylo-3-i;zMώtΌzopirolidynylo)ferlylo]·2-okaoo5-okaazoiidynyo lo]metylo] acetamid

9. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-03-OydroOsypiro)idynylo])enylo]-2-okso-5-oksazoiidynyio]metylojacetamid

10. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cCs-3-hydroksy-4-metylopiroiidynyk))fenyio]o2-oksoo5ooksazolidynylo] metylo] acetamid

11. (S)-N-[[3-[3-Fluoro·ol·-(trίUls-3-hydro)k>y-4-metylopirolidynylo)fenylo]o2-oksoo5-oksao zolidyny^metylo^cetamid

12. (S)oNo[[3-[3-Fluoro-4-(3-metoksypirolidy·ny·io)fenylo]-2ookso-5-oksaz]]iidynyloJmetylo]acetamid

13. (S)-No[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3,4-dihydroksypirolidynylo)fenylo]-2ookso-5-oksazoiidynyo lo]metylo]acetamid

14. (S)oNo[[3-[3-Fluoro-40traRS-3,4-dihy<:dΌksypirolidynyio)fenylo]o2ookao-5-okaazoiidynylo]metylo] acetamid

15. (S)-N-[[303-Fluoro-4-(34(hyldΌ]ka<a<c^tyloMnmo)pirolidynyio)fenylo]o2ooksoo5ookaazoiidyo nyio]l^t^tt^lo] acetamid

16. (S>N-[[3-[3-Flitorc)0-(3(ffnylometo)kya(ctylo£umno)p^Όlidynylo)fenylo]-2-okao-5-oksao zolidynylo] metylo]acetamid

17. (S)oN-[[3o[3oFi.U0r0o4o(3o(met0ksyacetyl0amin0)pir0iidynyl0)fenyl0]o2o0ka0o5-0ksazoHdynykgmetylojacetamid

18. (8)-^(3-(3 ^F^l^c^i^c^^^(3 -(metoksykarbonyloamino)pirolidyny)o)feny)o] -2-okso-5-oksazolidynylojmetylojacetamid

19. (S)-N-[[3-[3 -Fluoroo4-(3 -(etoksykarbknyloamino)pirolidynylk)fenylo] -2-okso-5 -oksazoiidynyio]metyik]acetamid

20. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-0cCsa3-0fenylometoksyacetyloammo)-4-metylopirolidynyik)fenyio]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

21. (S)oNo[[3-[3-Fluoroo4-(ciso3o(hydroksyacetyloammo)-4ometylopirolidynylo)fenyo lo]-2okksOo5-oksa-zoiidynylo]metylo]acetamid

22. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoksyacetylkamino)-4-metylopirolidynylo)feo nylo]o2-oksoo5ooksazolidynylo]metylo]acetamid

23. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoksykarbonyloamino)-4-meΐyikpiroiidynyk])feo nylo]-2-oksoo5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

24. (S)oNo[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(etoksykarbonyloamino)-4ometyiopiroiidynyk])fenyo io]o2-kksoo5-kkaazoiidynyio]metylo]acetamid

183 512

25. (S)-N-[|3-[3-Fluoro-44-trans-3--fenylometoksyacetyloamino)-4-metylopirolidynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

26. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trnns-3-(hydaoksyncetylonmino)-4-metylopiaolidynylo)fenylo]-2-okso- 5-oksnzolidynylo]metylo] acetamid

27. (S)-N-[[--[--Fluoro-4-(tanns-3-(metoksyacetylonmiso)-4-metylopi_i·olidynyl_r)fenylo]-2-okso-5-oksnzrlidynylo]metylo]ncetamid

28. (S)-N-[[3-[--Fluoro-4-(trans-3-(metoksyknrbonylonmino)-4-metylopiaolidynylo)fenylo^-okso^-oksazolidynylojmetylofccetemid

29. (S)4N-[[3-[3-Fluoro-4-4(tons-3-4^etoksykarbonylo:nmino)-4-metylopiaolidynylo)fenylo^-okso^-oksazolidyny^metylo^cetamid

30. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(fenylometoksyacetyloamino)metylopircllidynylo)fenylo]-2-okso454oksnzolidynylo]metylo]ncetnmid

31. (3)4N4[[-4[3-FlucIc-44(34(hydrcksyncetylonmino)metylopiIolidynylc)fenylo]42-ckso45-oksnzolidynylc]metylo]ncetnmid

32. (S)4N-[[34[34Flucrc444(3-(metcksyacetyloaminc)metylopiro)lidynylo)fenylo]424ckso45-oksnzolidynylc]metylc]ncetamid

33. (S)4N-[[3-[3-Flucro444(34(metoksykarbonylcamino)metylopirclidynylc)fenylo]42-ckso454oksazolidynylo]metylo]ncetnmid

34. (S)-N-[[34[3-Flucrc444(34(etoksyknrbonylcamino)metylopirclidynylc)feny4 lo]-2-ckso454oksnzolidynylo]metylc]acetnmid

35. (S)-N-[[--[--Fluoro-4-(cis-3-(fenylometcksyacetyloamino)metylo-4-metylopirolidynylc)fenylo]424okso454oksazclidynylo]metylo]acetnmid

36. (S)4N-[[3-[3-Fłuoro-4-(cis434(hydacksyacetyloaminc)metylc-44metylcpir-)lidynylo)fenylo]42-cksc45-oksazolidynylo]metylo]ncetnmid

37. (S)4N-[[34[-4Fluorc444(cis43-(metoksyacetyloaminc)metylo-44metylcpirolidynylo)fenylo]424oksc-5-oksazolidynylo] metylo] acefcmiid

38. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(cis-3-(metoksykarbonyloamino)metylc-4-metylcpirΌlidynylo)fenylo]424okso-5-oksazclidynylo]metylo]acetamid

39. (S)-N-[[3-j3-Fluoro-4-(cis-3-(etΌksykarbonylcamisc)metylc-44metylcpir-lidynylofenylo^-okso-ó-oksazolidynylolmetylofccetamid

40. (S)4N-[[3-[3-Flucro-44(trnns-34(fenylcmetoksyacetylcnmino)metylc-4-metylcpirolidynylc)fenylo]-24okso454cksnzclidynylo]metylo]acetnmid41. (S)4N4[[34[--Fluoro-4-(trans434(hydrcksyncetylcaminc)metylo-44metylopirclidysylc)fenylo]424okso454oksazolidynylo]metylo]acetnmid

42. (S)4N4[[3-[3-FluolO444(trans434(metcksyacetylonmino)metylo44-metylopirclidynylo) fenylc]-2-oksc454cksnzolidynylc]metylc]acetnmid

43. (S)4N4[[3-[3-Fluoro-4-(trans434(metoksyknabcnylonmmc)metylc-44metylcpirolidyny4 lc)fenylo]424okso-5-oksazolidynylc]metylo]acetnmid

44. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trans-3-(etoksykarbonyloamino).metylo44-metylopiiΌlidynylo)fenylc]42-oksc-5-cksazolidynylo]metylc]acetamid

45. (S)4N-[[3-[3-Fluoro44-(trnns43-(fenylometoksy)acetylonmmo44-hydroksypirolidynylo]fenylo]42-okso-5-cksazolidynylo]metylo]acetnmid

46. (S)4N-[[--[3-Fluoro-4-(trans-3-(metoksyacetylcnminc)444hydroksypiaclidynylo]fenyle]424okso45-oksnzclidynylc]metylo]ncetnmid

47. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(trnns43-(metoksykarbonylc-nmmo)-4-hydiΌksypiiΌlidynylo]fenylo]42-okso45-oksnzclidynylc]metylo]ncetnmid

48. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-4(rrnls-3-(etoksykarbonylcaminc)444hydroksypirolidynylo]fe4 nylc]42-cksc454oksnzolidynylc]metylc]acetamid

Aktywność przeciwbnkteryjna

Czynniki pazeciwbnkteryjne typu oksazolidynonu według niniejszego wynalazku wykazują cenną i przydatną aktywność w stosunku do różnych organizmów Aktywność in vitro związków według niniejszego wynalazku bada się stosując standardowe testy jak np. wyznacza183 512 nie minimalnego stężenia inhibitora (MIC) [ang. minimum inhibitory concentration] metodą rozcieńczania w podłożu agarowym jak opisano w pracy “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically” (MFT) opublikowanej w styczniu 1983 przez National Committee for Clinical Laboratory Standards, 771 E-ast Lancaster Avenue, Villanova, Pensylvania 19084,USA. W Tabeli 1 przytoczono aktywność wybranych związków niniejszego wynalazku w stosunku do bakterii Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae.

Tabela 1

Minimalne Stężenie Inhibitora (MIC) ((gg/ml)

Przykład nr	S.aureus UC® 9213	S.pneumoniae UC ® 9912
1	4	2
2	4	2
3	16	8
4	1	0.5
5	4	1
6	8	4
7	8	2
8	32	8
9	8	2
10	2	1
11	4	2
12	8	2
13	16	2
14	4	1
15	16	2
16	8	1
vankomycyna	1	0.5

Azetydynylo-fenylooksazolidynony

Przykład 1. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(metoksy-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Etap 1: 1-(Difenylometylo)-3-metoksyazetydyna

Do zawiesiny wodorku sodu (0.440 g 60% dyspersji w oleju, 11,0 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (125 ml) oziębionej w łaźni z lodem do 0°C dodano pod azotem w ciągu 5 minut stały 1-(difenylometylo)-3-azetydynol(2.393 g, 10,0nrniola). Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C dodano jodometan (1,490 g, 0,654 ml, 10,5 mmola). Po zakończeniu dodawania jodometanu usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do buforu fosforanowego o pH 7 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (300 ml) upakownym w kolumnie w dichlorometanie i eluując produkt układem octan etylu/ dichlorometan o gradiencie 1-10%.Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 2,081 g (82%) tytułowego związku w postaci jasno żółtego syropu. MS(EI) 253 (M+).

Etap 2: 3-Fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)nitrobenzen

Roztwór 1-(difenylometylo)-3-metoksyazetydyny (2,000 g, 7,91 mmola) w 25% mieszaninie tetrahydrofuran/etanol (100 ml) zadano 5N HC l (5,0 ml) i wodorotlenkiem palladu na węglu

183 512 (katalizator Pearlmana, 0,5000 g). Mieszaninę wodorowano wytrząsając w aparacie Parra pod ciśnieniem 45 psi H₂. Po 16 godzinach stale był obecny wyjściowy materiał (jak to wskazywała analiza TLC, żel krzemionkowy, 6% acetonitryl/ chloroform). Dodano dalsze 0,500 g katalizatora Pearlmana i wodorowanie kontynuowano przez dalsze 16 godzin aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bursztynowy olej. Materiał ten rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (30 ml) i zadano wodorofosforanem dipotasowym (6,88 g, 39,6 mmola) oraz 3,4-difiuoronitrobenzenem (1,05 ml, 9,49 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin; analiza TLC (żel krzemionkowy, 6% acetonitryl/ chloroform) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (150 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (3 x 25 ml) i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (100 g) eluując produkt układem acetonitryl/chloroform o gradiencie 0-1%.Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 1,50 g (84%) tytułowego związku w postaci jasno żółtego osadu. Temp. topn. 57,5-58°C. MS(EI) 226 (M+).

Etap 3: N-(Benzyloksykarbonylo)-3-fluoro-4-(3-metoksy-1 -azetydynylo)arnilina

Roztwór 3-fluoro-4-(3-metoksy-1-a2etydynylo)nitroben2enu (1,50 g, 6,64 mmola) w mieszaninie metanol,/ tebahydrofuran (1:1, 35 ml) zadano w temperaturze pokojowej 10% palladem na węglu a następnie mrówczanem amonu (1,26 g, 19,9 mmola). Po 20 minutach kolor mieszaniny reakcyjnej zmienił się z żółtego na bezbarwny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono natychmiast w mieszaninie 3:1 aceton/woda (25 ml) i zadano węglanem potasu (2,75 g, 19,9 mmola) oraz chloromrówczanem benzylu (1,31 ml, 8,30 mmola). Po 30 minutach analiza TLC (żel krzemionkowy, 6% acetonitryl/ chloroform) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chloroformem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując purpurowy olej. Materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (100 g) eluując produkt układem acetonitryl/chloroform o gradiencie 1-3%. Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 1,24 g (56%) tytułowego związku w postaci białawego osadu. Temp. topn. 95-96,5°C. MS(EI) 330 (M+).

Etap 4: (R)-[3-[3-Fluoro-4-(3-metoksy-l-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol

Roztwór N-(benzyloksykarbonylo)-3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)aniliny (0,865 g, 2,62 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) oziębiono do -78°C i w atmosferze azotu zadano n-butylolitem (1,65 ml 1,6 M roztworu w heksanach, 2,65 mmola). Po 15-minutowym mieszaniu w temperaturze -78°C do mieszaniny reakcyjnej dodano maślan (R)-glicydylu (0,374 ml, 2,65 mmola). Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Za pomocą analizy TLC stwierdzono po 1 godzinie zakończenie reakcji. Reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (0,5 ml) i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do żółtego osadu. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (10 g) eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-2% i po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 0,530 g (68%) tytułowego związku w postaci białawego osadu. Temp. topn. 131-132°C. MS(EI) 296 (M+).

Etap 5: Metanosulfonian (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylu

Do roztworu (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (0,492 g, 1,66 mmola) w suchym dichlorometanie (25 ml) oziębionego w łaźni z lodem do temperatury 0°C dodano w atmosferze azotu trietyloaminę (0,254 ml, 1,83 mmola), a następnie chlorek metanosulfonylowy (0,141 ml, 1,83 mmola). Po 1 godzinie w 0°C analiza TLC (10% metanol/ chloroform) wskazuje na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszo183 512 nym ciśnieniem do białego osadu. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) eluująe produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-3% i po zatężeniu właściwych frakcj i otrzymano 0,601 g (97%) tytułowego związku w postaci białego osadu. Temp. topn. 122,5-123,5°C. MS(EI) 374 (M+).

Etap 6: Azydek (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylu

Metanosulfonian (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (0,508 g, 1,36 mmola) i azydek sodu (0,106 g, 1,63 mmola) zadano N, N-dimetyloformamidem (4 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C w atmosferze azotu. Po 2 godzinach stwierdzono za pomocą analizy TLC (5% metanol/chloroform) obecność w mieszaninie wyjściowego mesylanu. Dodano dalsząporcję azydku sodu 0.044 g i ogrzewanie kontynuowano przez 1,5 godziny kiedy stwierdzono metodą TLC zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (25 g) eluująe produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1 -3%. Po zatężeniu właściwych frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,426 g (98%) tytułowego związku w postaci białawego osadu. Analityczną próbkę związku otrzymano przez krystalizację tego materiału z mieszaniny octan etylu/ heksan (3:1); biały osad, temp.topn. 111-112,5°C. MS(EI) 321 (M+).

Etap 7: (S)-N-[[3-[3-Fłuoro-4-(3-(metoksy-1-azetydynyło)fenyłe]-2-okso-5-oksazołidynylo] mety lo]acetamid

Do roztworu azydku (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy-1-azetydynyIo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (0,393 g, 1,22 mmola) w mieszaninie metanol/dichlorometan (5:1,20 ml) dodano w strumieniu azotu 10% pallad na węglu (0,030 g). Następnie zmieniono gaz na wodór (balon). Po 3 godzinach mieszania w atmosferze wodoru reakcja była zakończona jak to stwierdzono poprzez analizę metodą TLC (5% metanol/chloroform). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celi® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy 5-(aminometylo)oksazolidynon rozpuszczono w dichlorometanie (15 ml) i zadano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia pirydyną (0,118 ml, 1,46 mmola) oraz bezwodnikiem octowym (0,138 ml, 1,46 mmola). Jak wskazała analiza TLC reakcja była zakończona po 2 godzinach. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) eluująe produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-3%. otrzymano po zatężeniu właściwych frakcji 0,281 g (68%) tytułowego czynnika przeciwbakteryjnego w postaci białego osadu. Analityczną próbkę związku otrzymano przez krystalizację z mieszaniny octan etylu/heksan (2:1) w postaci białego osadu, temp. topn. 160-161,5°C. MS(EI) 337 (M+).

Przykład2. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-(hydroksy-1 -azety dy ny lojfeny lo]-2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid

Etap 1: 3-Fluoro-4-(3-hydroksy-1-azetydynylo)nitrobenzen

Roztwór chlorowodorku 1-(difenylometyło)-3-azetydynolu (2,000 g, 7,29 mmola) w metanolu (75 ml) zadano 6N HCl (1,20 ml, 7,29 mmola). Następnie dodano w strumieniu azotu wodorotlenek palladu na węglu (0,200 g). Mieszaninę wodorowano wytrząsając w aparacie Parra pod ciśnieniem 40 psi H2. Po 16 godzinach (analiza TLC, żel krzemionkowy, 5% metanol/chloroform) cały wyjściowy materiał zaniknął. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bursztynowy olej. Materiał ten rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (29 ml) i umieszczono w atmosferze azotu. Następnie dodano wodorofosforan dipotasowy (5,07 g, 29,2 mmole) oraz 3,4-difluoronitrobenzen (0,966 ml, 8,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia pod azotem. Po 3 godzinach analiza TLC (żel krzemionkowy, 5% metanol/chloroform) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (250 ml) i ekstrahowano chloroformem (4 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą(2 x 50 ml) i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty osad. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (100 g) eluująe

183 512 produkt układem acetonitryl/chloroform o gradiencie 3-7%.Po zatężęniu właściwych frakcji otrzymano 1,00 g (65%) tytułowego związku w postaci jasno pomarańczowego osadu. Temp. topn. 130,5-132°C. MS(EI) 212 (M+).

Etap 2: 4-[3-[(tert-Butylodimetylosilil)oksy]-1-azetydynylo]-3-fluoronitrobenzen

Do roztworu 3-fluoro-4-(3-hydroksy-1-azetydynylo) nitrobenzenu (5,51 g, 26,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (104 ml) oziębionego w łaźni z lodem do 0°C dodano pod azotem imidazol (1,86 g, 27,3 mmola) i chlorek tert-butylodimetylosililu (4,12 g, 27,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Ponieważ analiza przeprowadzona metodąTLC (5% metanol/chloroform) wskazała na obecność niewielkiej ilości wyjściowego materiału dodano jeszcze chlorek tert-butylodimetylosililu (0,392 g). Po całonocnym mieszaniu analiza metodą TLC wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (4 x 70 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty o-sad. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (200 g) eluując produkt układem 5% i 10% octan etylu/heksan. Po zatężęniu właściwych frakcji otrzymano 6,30 g (74%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu. Temp.topn. 98,5-99,5°C. MS (EI) 326 (M+).

Etap 3: N-(Benzyloksykarbonyio)^-4-[3-[(tert-butyio-dimetylosilil)oksy]-1-azetydynyio]-3-fluoroanilina

4-[3-[(tert-Butylodimetylosilił)oksy]-1-azetydynylo]-3-fluoronitTobenzen (1,00 g, 3,07 mmola) i 10% pallad na węglu (0,100 g) dodano w atmosferze azotu do mieszaniny tetrahydrofuran/woda (3:1,25 ml). Następnie zmieniono gaz na wodór (balon) dwukrotnie wyciągając próżnię i napełniając kolbę reakcyjnąwodorem. Po 2 godzinach początkowa żółta barwa roztworu zanikła i analiza metodąTLC (15% octan etylu/heksan) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Cel.it® i przesącz umieszczono natychmiast w atmosferze azotu; dodano wodorowęglan sodu (1,41 g, 16,8 mola) i chloromrówczan benzylu (0,528 ml, 3,69 mmola). Po 30 minutach, jak wskazała analiza TLC (15% octan etylu/heksan) reakcja była zakończona. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białawy osad. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (125 g), eluując produkt układem octan etylu/heksan o gradiencie 5-30% otrzymano po zatężęniu właściwych frakcji 0,565 g (43%) tytułowego czynnika przeciwbakteryjnego w postaci białego osadu, temp.topn. 91-93°C. MS(EI) 430 (M+).

Etap 4: (R)-[3-[4-[3-[(terttButyllohmeeylosilil) oksy]-1-azetydynylo]-3-fiuorofenyio]-2-okso-5^ksaz^i^i^^j^ll^] -metanol

Roztwór N-(benzyloksykarbonylo)-4- [3 - [(tert-butylodimetylosilil) oksy-H aaeetydyyy lo]-3-fluoroaniliny (6,30 g, 14,7 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) oziębiono do temperatury -78°C i w atmosferze azotu dodano n-butylolit (9,16 ml 1,6 M roztworu w heksanach, 14,7 ImnoSaa. Po zzaiończzenu dodawania mieezzaiinę reakcytnąπύeeiaalo w tempeeaaurza - 78°C przez 15 minut po czym dodano (R)-maślan giicdddiu (2,21 ml, 14,7 mmola). Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (20 ml). Po 3 godzinach dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (10 ml) i rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej. Po dodaniu dichlorometanu (100 ml) mieszaninę przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (200 g), eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-3% otrzymano, po zatężęniu właściwych frakcji 4,39 g (75%) tytułowego związku w postaci białawego osadu, temp. topn. 183-186°C. MS(EI) 396 (M+).

183 512

Etap 5: Mztayosulfomay (R))[3-[4-[3-[(tert-butylodimetnfrsilil)rksy]-1-aaetnynynlo])3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidnnnlo] metylu

Surowy (R)-[3-[4-[3^ [(tert-butylo-dimetnlrsiłil)rksy]- - -zzetydynylo) -fluorofeny lo])2)rkso)5)oksazrlidnnr]metayol (5,38 g, 13,6 mmola) rozpuszczono w suchym di-chlorometanie (70 ml), roztwór do temperatury 0°C w łaźni z lodem, i zadayr Metyloaminą (2,08 ml, 14,9 mmola), a następnie chlorkiem mztayosulfoynlu (1,15 ml, 14,9 mmola). Po 30 tach w 0°C metodą ayalizn TLC (5% metanol/chloroform) stwierdzono, że reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przemyto yasncrnnm wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad siarcayzm sodu i zatężryr pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białawy osad. Ayalityczyą próbkę otrzymano zadając surowy produkt izoprrpayolem i eterem yietnlownm, odsączając następnie produkt i susząc go pod ammejsaonnm ciśnieniem. Białawy osad, Temp. topn. 142-145°C., MS(EI) 474 (M+).

Etap 6: Azydek (R)-[3-[4-[3-[(tzrt-butylodimetylosilil)oksy]-1)azztndnnnlo])3)flurrrfZ) ynlo]-2-oks<^^:5^ol^^£azoll<^J^t^^to] metylu

Surowy mztayrsulfoyiay (R))[3-[4-[3-[(tert-butylodimetylosilil)oksy]-1-aaetnynnnlr])3-fluorrfennlo])2)rkso)5)rksaarlldnnnlr] metylu (9,42 mmola) rozpuszczono w suchym KN-dimetyloformamidzie (50 ml) i zadano w temperaturze otoczenia azydkiem sodu (4,42 g, 68,0 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C pod azotem przez 4 godziny. Stwierdzono (metodą analizy TLC (5% mztayrl/chlrrrform), że po tym czasie reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto wodą (3 x 25 ml) oraz solanką, wysuszono nad. siarczanem sodu, przesączono i zatężryo pod zmmejsaoynm ciśnieniem uzyskując osad o barwie bursztynowej. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzzmirykownm (125 g), eluując produkt układem octan etylu/heksan o gradiencie 10-20% rtranmayr, po zatężeniu właściwych frakcji 2,21 g (56% licząc na trzy etapy) tytułowego azydku w postaci białawego osadu, temp. topn. 121-122,5°C. MS (EI) 421 (M+).

Etap 7\ (S)-N-[[3-)44)3-[(te_re-Bu1yto0imneytf)riilifoksy]-1-azetndnynlr])3-fluoro-znt'lo]-2-olesr)-oksaaalidynyto]metylo]acetamid

Do roztworu azydku (R))[3-[4)[3-[(tert-butylodimetylosilil)oksy]-1)aaetnynynlr])3)fluorrfennlr])2)oksr)5)oksaaofiynynlo] metylu (2,04 g, 4,85 mmola) w mieszayimz octanu etylu i metanolu (1:1, 200 ml) yrdayr w strumieniu azotu 10% pallad na węglu (0,300 g). Następnie zmieniono gaz na wodór (balon) wyciągając próżnię i napełniając kolbę reakcyjną wodOTem. Po 3 gryziyach analiza metodą TLC (5% metayrl/chlrroform) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zatężryo pod zmyiejsaoynm ciśnieniem uzyskując biały osad. Surowy 5-(amiyomztylr)oksaaolidnnon rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml), roztwór oziębiono do 0°C i w atmosferze azotu traktowano pirydyną^^ 1 ml, 5,33 mmola) i bezwodnikiem octowym (0,503 ml, 5,33 mmola). Metodą TLC (5% metanol/chloroform) stwierdzono, że po 30 minutach reakcję prowayzryr w temperaturze 0°C była zakończona. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężryo pod zmyLizjsaoynm ciśnieniem uzyskując surowy produkt jako brązowawy osad. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (125 g), eluując produkt układem metanol/ chloroform o gradiencie 1-3% rtrznmayr, po zatężęniu właściwych frakcji 1,77 g (84%) tytułowego azydku w postaci białawego osadu, templopn. 183,5-184^oC. MS (EI) 437 (M+).

Etap 8: (S)-N-[[3-[3)Fluoro^)(3)hndroksn)1)aaet^ynynlo)fzynlo])2)Oksr)5)Oksaaoliynynlr]mztnlo]acztamiy

Roztwór (S))N-[[3)[4)[3)[(tert-butylodimetylosilil)oksy]-1-azetnynnnlo])3)fluorrfeynlo])2)okso)5-oksaaoliynynlr]metylo]acetamidu (1,23 g, 2,81 mmola) w acztonitrnlu (55 ml) umieszcaryr w butelce polipropylenowej i drdayr do niego w temperaturze otoczenia 3 8% wodny roztwór kwasu fluorowodorowego (15 ml). Analiza przeprowadzona metodą TLC wskazała na całkowite usunięcie ochrony po 3 godzinach. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (15 ml) i zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu. Po dodaniu nowej porcji wody (50 ml) mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Prłącarne ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysu22

183 512 szono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy oksazslidynsnswy czynnik przeciwhakteryjny w postaci białawego osadu o temp topn. 174-177°C. MS(EI) 323 (M+).

Przykład 3. (S)[N-333[33[FluorS[4-33-3N-(2[flusroetylo)-N-metyloaminc-]-1-azztydynylo]fenylo][2-o0so-5-oksazolidynyls]metyls]acetamid

Etap 1: 1[(Diffnylsmetylo)-3-3N[(2-fluoroztylo)[N[metylsamino]azetydyna

1-(Difenylsmetylo)[3-(mztyloamins)azztydynę (5,00 g, 19,8 mmola) łączy się z węglanem potasu (16,4 g, 119 mmola) i tosylanem 2[flusroztylu (6,50 g, 29,8 imnola) w mieszaninie woda/acetonitryl (6%, 200 ml). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 3 godzinach analiza chromatograficzna TLC (5% metanol/chloroform) wskazała na obecność niewielkiej ilości wyjściowego materiału. Do mieszaniny dodano 1,8 g tosylanu 2[fluorsetylu i ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (200 g), eluując produkt układem acztonitryl/chlorofor·m o gradiencie 1-5% otrzymano, po zatężęniu właściwych frakcj i 4,07 g (69%) tytułowego azydku w postaci bursztynowego oleju, który wykazywał w podczerwieni (IR) pasma absorpcji: 1598, 1452, 113(672, 1029 cm

Etap 2: 3 -Fluoro-4- 33-3N-(2-fluoroety lo)-N-metyloamino]-1 a^;^^tty^d^;^!^;^'k3hiitn^l^(^nzen

W aparacie Parra umieszczono 1[(difenylomftylo)[3[3N-(2[flusroetyls)-N-metyloamino]azztydynę (3,88 g, 13,0 mmola) w mieszaninie 25% tetrahydrofuranu i etanolu (130 ml). Następnie w atmosferze azotu dodano wodorotlenek palladu na węglu (1,9 g). Mieszaninę wodorowano wytrząsając w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 45 psi. Po 20 godzinach analiza TLC (5% metansl/chlsroform) wskazała na zakończenie wodorowania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bezbarwny olej. Materiał ten rozpuszczono w dimetylskulfotlenku (50 ml) i zadano wodorofosfsranzm dipstakswym (13,6 g, 78,0 mmola), a następnie 3,4-diflusronitrobznzenzm (1,72 ml, 15,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia i postęp reakcji śledzono metodą chromatografii cienkowarstwowej TLC (5% metanol/chloroform). Po 4 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodoano wodę (500 ml) i całość ekstrahowano di-chlorometanem (4 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarcznem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty syrop. Oczyszczano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym (200 g), eluując produkt układem acetonitryl/dichlorometan o gradiencie 0-2,5% uzyskując, po zatężęniu właściwych frakcji 2,87 g (81%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu. Temp. topn. 46,5-48°C. MS (FAB) 272 (M+H+).

Etap 3: N-(Benzyls^kykarls^nylo2-3-fiusro-4[33[3N22-fluor(κ:tylo)-N-metyloammo]-1 -azetydynylo]anilina

Do roztworu 3[fluoro[4-33-|N[(2-flusroztyls)-N-mztyloamino]-1 -az.etydynylojnitrobenzenu (2,66 g, 9,82 mmola) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody (2:1,50 ml) oraz kwasu octowego (2,0 ml) dodano w atmosferze azotu 10% pallad na węglu. Następnie zmieniono gaz na wodór (balon) powtarzając wyciąganie próżni i napełnianie kolby reakcyjnej wodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod wodorem przez noc. Analiza metodą TLC wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjnąprzfsączsno przez Celt®. Należy ograniczyć możliwość zetknięcia się mieszaniny z powietrzem gdyż w jego obecności pojawia się i pogłębia purpurowa barwa. Przesącz oziębiono w łaźni z lodem i dodano węglan potasu (6,8 g, 49 mmola) oraz chloromrówczan benzylu (1,63 ml, 10,3 mmola). Mieszaninę rfakcyjnąmizkzano w temperaturze około 0°C przez 1 godzinę, a następnie ogrzano mieszaninę do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Analiza przeprowadzona metodą TLC (6% acetonitryl^chloroform) wskazała, że po tym czasie reakcjajest zakończona. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując syrop o ciemnobursztynswzj barwie. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (200 g), eluując produkt układem metanol/ chloroform o gradiencie 1-3%, otrzymano po zatężeniu właściwych frakcji 3,71 g (100%)

183 512 tytułowego związku w postaci bursztynowego syropu. Próbkę analitycznąuzyskano przeprowadzając ponownie oczyszczanie chromatograficzne; otrzymano produkt w postaci osadu o jasno bursztynowej barwie. Temp. topn. 57-59°C. MS(EI).375 (M+).

Etap4\ (R)-N-[3-[3-Fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1-azetydynylo]fenyloj-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol

Do roztworu N-(benzyloksykarbonylo)-3-fl.uoro-4-[3-[N-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1-azetydynylo] aniliny (3,38 g, 9,01 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml) oziębionego do temperatury -78°C dodano, w atmosferze azotu, n-butylolit (5,69 ml 1,6 M roztworu w heksanie, 9,10 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury -40°C, a następnie ponownie schłodzono do temperatury -78°C po czym dodano (R)-maślan glicydylu (1,29 ml, 9,10 mmola). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia. Po 1 godzinie reakcja była zakończona (analiza TLC, 5% metanol/chloroform). Reakcję przerwano dodaj ąc nasycony wodny roztwór chlorku amonu (1 ml); mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml) ekstrahowano chloroformem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyło wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bursztynowy syrop. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (200 g), eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-4% otrzymano, po zatężeniu właściwych frakcji 1,69 g (55%) tytułowego związku w postaci białawego osadu, temp. topn. 124-125°C. MS (E1) 341 (M+).

Etap 5: Metanosulfonian (R)-[[3-[4-3-[N-(i^-fli^H^i^(^i^l^t^yo)-^i^-^i^(^t^^yd:ami^o]-1-azetydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylu

Do roztworu (R)-N-[3-[3-fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1-azetydynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (1,40 g, 4,11 mmola) w suchym di-chlorometanie (16 ml) oziębionego do temperatury 0°C dodano w atmosferze azotu trietyloaminę (0,628 ml, 4,52 mmola). Następnie dodano chlorek metanosulfonylu (0,348 ml, 4,52. mmola) i całość mieszano w 0°C. Analiza chromatograficzna TLC (5% metanol/chloroform) ujawniła po godzinach obecność niewielkiej ilości wyjściowego materiału. Dodano wówczas dodatkową porcję chlorku metanosulfonylu (0,100 ml, 1,30 mmola) i mieszanie w 0°C kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,88 g (100%) tytułowego związku w postaci jasno pomarańczowego osadu. Analiza spektroskopowa metodą *H-NMR wskazuje na wysoką jakość otrzymanego materiału. Próbkę analityczną otrzymano przeprowadzając chromatografię 200 mg surowego materiału na żelu krzemionkowym (10 g) eluując produkt gradientem metanol/chloroform 1-4%; po zatężeniu właściwych frakcji uzyskano 99 mg tytułowego związku w postaci białawego osadu. Temp.topn. 96,5-98 °C, MS(EI) 419 (M+).

Etap 6: Azydek (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1-azetydynylo]-3-fluorofenyloj-2-<^^:^«^^:5^c^l^i^ia^^ol^(^2^i^n^^lloj metylu

Do roztworu metanosulfonianu (R)-[[3-[4-3-pN-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1-azetydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (1,65 g, 3,94 mmola) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano stały azydek sodu (0,768 g, 11,8 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65 °C w atmosferze azotu. Po 3 godzinach stwierdzono za pomocą analizy TLC (5% metanol/chloroform) obecność w mieszaninie niewielkiej ilości wyjściowego mesylanu. Dodano dalszą porcję azydku sodu (0.256 g, 3,94 mmola) i ogrzewanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1 -4%. Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 1,24 g (86%) tytułowego związku w postaci białawego osadu. Temp. topn. 60-63°C. MS(EI) 366 (M+).

183 512

Etap 7: (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-[3-[N-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1 -azetydynylo]fenylo]-2-okso-S-oksazo-lidynylo]metylo]acetamid

Do roztworu azydku (R)-[[3-[4-[3-[N-(2-fluoroetylo)-N-metyloamino]-1-azetydynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo] metylu (1,14 g, 3,11 mmola) w metanolu (20 ml) dodano w strumieniu azotu 10% pallad na węglu (0,114 g). Następnie zmieniono gaz na wodór (z balona) przez kolejne wyciągnięcie próżni i napełnienie kolby wodorem. Po 2,5 godzinie reakcja była zakończona jak to stwierdzono poprzez analizę metodą TLC (5% metanol/chloroform). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białawy osad. Materiał ten rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i zadano w atmosferze azotu pirydyną (0,264 ml, 3,27 mmola) oraz bezwodnikiem octowym (0,309 ml, 3,27 mmola). Jak wskazała analiza TLC (5% metanol/chloroform) reakcja acetylowania była zakończona po 30 minutach. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując bursztynowy olej. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (125 g), eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-4%, otrzymano po zatężęniu właściwych frakcji 0,892 g (75%) tytułowego oksazolidynonu - czynnika przeciwbakteryjnego w postaci białego osadu. Temp. topn. 125, 5-127°C. MS(EI) 382 (M+).

Przykład 4. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-okso-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo^etylofccetamid

Do roztworu (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(3-hydroksy-l-azetydynylo)fenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metylo]-acetamidu (przykład 2, 0,440 g, 1,36 mmola) w mieszaninie 10% acetonitryl/dichlorometan (100 ml) dodano w temperaturze otoczenia sita molekularne (proszek, rozmiar 4 angstremy, 0.682 g), N-tlenek 4-metylomorfoliny (0,319 g, 2,72 mmola) i nadrutenian tetra-n-propylo-amoniowy (0,024 g, 0,068 mmola).Po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia stwierdzono metodą TLC (10% metanol/chloroform) obecność jeszcze niewielkiej ilości wyjściowego alkoholu. Dodanie dalszej ilości N-tlenku 4-metylomorfoliny nie powoduje zaniknięcia wyjściowego materiału. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciemno purpurowy stały produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g), eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-3,5%; otrzymano po zatężeniu właściwych frakcji 0,204 g (47%) tytułowego oksazolidynonu - czynnika przeciwbakteryjnego w postaci białego osadu. Temp. topn. 192-193°C. MS(EI) 321 (M+).

Przykład 5. (S)-N-[[3-Fluoro-4-[3(metoksyimino)-1-azetydynyło)fenyłe]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]ajetamid

Do roztworu (S)-N-[[3-[3-[3-fluoro-4-(3-okso-l-azetydynylo)fenylo]-2-okso-S-oksazolidynylo]metylo] acetamidu (przykład 4, 0,200 g, 0,623 mmola) w 5% mieszaninie metanol/chloroform (10 ml) dodano w temperaturze otoczenia pirydynę (0,201 ml, 2,49 mmola), a następnie chlorowodorek metoksyloaminy (0,052 g, 0,623 mmola). Po 1,5 godzinie stwierdzono metodą TLC (10% metanol/chloroform) zakończenie reakcji. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując biały osad. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (10 g), eluując produkt układem metanol/chloroform o gradiencie 1-3%; otrzymano, po zatężęniu właściwych frakcji, 0,204 g (94%) tytułowego oksazolidynonu - czynnika przeciwbakteryjnego w postaci białawego osadu. W innym eksperymencie uzyskano materiał o temp. topn. 189-192°C. MS(EI) 350 (M+).

Przykład 6. (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(3-metoksy-3-metylo-1-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]ajetamid

Etap 1: 1-(Difenylometylo)-3-metoksy-3-metyloazetydyna

Do zawiesiny chlorowodorku 1-(difenyłometyło)-3-metylo-3-azetydynołu (5,00 g,

17,2 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml) oziębionej w łaźni z lodem do temperatury 0°C dodano pod azotem wodorek sodu (2,10 g, 60% dyspersji w oleju, 51,8 mmola). Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Po oziębieniu mieszaniny do temperaturze pokojowej dodano do niej jodometan (3,22 ml, 7,40 g, 51,8 mmola). Po zakończeniu dodawania jodometanu mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod

183 512 chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Analiza przeprowadzona metodą TLC wskazała na zakończenie reakcji metylowania. Reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza dodając octan etylu i wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt układem octan etylu/heksan (9:1). Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 2,30 g (50%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. MS (EI) 267 (M+).

Etap 2: 3-Fiuoroo4o(3-metoksyo3-metyik-l-azetydynyio) nitrobenzen

Do roztworu 1-(difenyikmetyio)o3-metkksy-3-metylkazetydyny (2,20 g, 8,2 mmola) w mieszaninie 25% tetrahydrofuran/etanol dodano lodowaty kwas octowy (1,60 g, 1,50 ml,

24.7 mmola) i w strumieniu azotu wodorotlenek palladu na węglu (0,220 g). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 35 psi. Gdy analiza przeprowadzona metodą TLC (9:1, heksan/octan etylu) wskazała na zakończenie reakcji mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® (przemyto octanem etylu) i przesącz zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Materiał ten rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (15 ml) i zadano wodorofosforanem dipotasowym (8,60 g, 49,2 mmola) oraz 3,4-difluoronitrobenzenem (1,30 g, 0,886 ml, 8,0 mmola). Mieszaninę reakcyjnąo barwie żółtej mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin w atmosferze azotu. Następnie rozcieńczono ją wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty osad. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 8:1 heksan/octan etylu. Po zatężęniu właściwych frakcji otrzymano 1,80 g (90%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu. Temp. topn. 110-111°C. MS(EI) 240 (M+).

Etap 3: No(Benzyioksykarbonyio)o3-fiuoroo4o(3ometokayo3-metyloo1oazetydynyio)anilina

Roztwór 3-fluoroo4o(3ometoksyo3-metyik-1-azetydynylo)nitrobenzenu (1,60 g, 6,7 mmola) w 25% mieszaninie tetrahydrofuran/metancl (35 ml) odgazowano wyciągając próżnię i napełniając naczynie azotem po czym dodano 10% pallad na węglu (0,160 g). Następnie dodano mrówczan amonu (2,10 g, 33,3 mmola) i całość na koniec odgazowano. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut; w tym czasie kolor mieszaniny zmienił się z żółtego na bezbarwny. Analiza przeprowadzona metodą TLC (2:1, heksan/octan etylu) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® (który przemyto dichlorometanem i metanolem) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując purpurowy gumowaty materiał, który rozpuszczono natychmiast pod azotem w mieszaninie 1: 1 acetcn/woda (30 ml). Mieszaninę oziębiono właźni z lodem do temperatury 0°C i zadano węglanem sodu (1,10 g, 13,4 mmola) oraz chloromrówczanem benzylu (1,20g, 1,00 ml, 7,37 mmola). W ciągu 3 godzin temperaturę łaźni podniesiono do temperatury otoczenia i mieszaninę mieszane w tej temperaturze przez dodatkowe 2 godziny. Następnie mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza dodając dichlorometan (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączone i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując purpurowy gumowaty materiał. Materiał ten oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt układem heksan/octan etylu (6:1). Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 2,04 g (89%) tytułowego związku w postaci gęstego oleju, który podczas stania zestalał się do woskowatego osadu o temp. topn. 73-75°C. MS(EI) 344 (M+).

Etap 4: (R)o[3o[3oFlu0r0o4o(3omet0ksyo3ometyi0-1o)zetydynyi0)fenyl0]o2-0ks0o5o0ksao zelidynylo]metanol

Roztwór No(benzyloksykarbknylo)-3-fluoro-4-(3-metokayo3-metyioo1-azetydynylo)aniliny (1,85 g, 5,4 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) oziębiono do -78°C w łaźni suchy lód/aceton i stosując strzykawkę dodano n-butylolit (3,50 ml, 1,6 M roztworu w heksanie,

5.7 imnoka). Po 5--^^0)^^ mies^mu w lej It^r^p^p^rr^tt^ir^e: do miessamny dodano stosując strzykawkę maślan (R^glicydylu (0,823g, 0,807 ml, 5,7 mmola) i mieszaninę pozostawione na noc stopniowe podnosząc temperaturę łaźni do temperatury otoczenia. Za pomocą

183 512 analizy TLC stwierdzono całkowite zużycie wyjściowej Cbz pochodnej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując woskowaty pomarańczowy osad. Pozostałość rozpuszczono w 20% mieszaninie metnncl/dichlcrometnn i przemyto kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. Po przeprowadzeniu chromatografii radialnej na żelu krzemionkowym, eluując produkt 2%, 3% i 5% metanolem w chloroformie, zatężając właściwe frakcje otrzymano 0,811 g (48%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej gumy. Produkt był czysty co potwierdzono metodą spektroskopii 'H-NMR. Analityczną próbkę otrzymano po krystalizacji z układu dichlorometan/eter dietylowy; biały osad o temp. topn. 113-114°C. MS(Ei) 310 (M+).

Etap 5: Metαncsulfoninn (R)4[34[3-fluorc444(3-metoksy-34metylc-l4azetydynylc)fenylo^-okso-ó-oksazolidynylo] metylu

Roztwór (R)-[3-[3-fluoro-4-(3-metoksy43-m.etylo-l-azetydynylo)fenylo]-2-okso-5-okazΌlidyny^metanolu (0,700 g, 2,25 mmola) w suchym dichlorometanie (10 ml) oziębiono w łaźni z lodem do temperatury 0°C. Do roztworu dodano w atmosferze azotu trietyloaminę (0,250 g, 0,345 ml, 2,48 mmola), a następnie chlorek metanosulfonylowy (0,271 ml, 0,183 ml, 2,37 mmola) i mieszaninę mieszano pod azotem usuwając łaźnię chłodzącą. Po 3 godzinach analiza TLC (5% metanol/chloroform) wskazuje na zasadniczo zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczcno dodatkowąporcjądichlcrometnnu przemyto 0,5 N roztworem kwasu solnego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chocmatcgrafii radialnej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 3% metnncl/chloaoform i po zatężeniu właściwych frakcji odzyskano 0,022 g wyjściowego alkoholu i otrzymano 0,700 g (80%) tytułowego związku w postaci białego osadu. MS (EI) 388 (M+).

Etap 6: (S)-N-[ [3-[3-Fluoro-4-(3-(metoksy43-metylc-1-azetydynylo)fenylo]424ckso-5-cksazolidyny^metylo] acetamid

Mieszaninę metanosulfonianu (R)-[3 -[3 -fluoro-4-(3-metok sy-3-mey/1 o-1 -azety dy nyl o f f enylo]42-ckso-5-oksazclidynylo] metylu (0,680 g, 1,75 mmola) w układzie 2:1 wodorotlenek amcnu/izoprcpanol (30 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą oziębianą suchym lodem. Analiza przeprowadzona metodąTLC wskazała po 7 godzinach przekształcenie większości wyjściowego materiału. Reakcję kontynuowano przez 46 godzin. Po oziębieniu do temperatury otoczenia analiza TLC pokazała, że zasadniczo cały mesylan został zużyty. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza dodając dichlorometan (100 ml) i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy 54(nminometylo) oksazolidynon rozpuszczono w suchym dichlorometanie (10 ml), cziębicno w łaźni z lodem do 0°C i zadano pirydyną(0,698 g, 0,708 ml, 8,75 mmola) i bezwodnikiem octowym (0,357 g, 0,330 ml, 3,50 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Następnie rczcieńczcnc ją dodatkową ilością dichlorometanu (60 ml) i przemyło 5% wodnym roztworem kwasu solnego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci gumy. Po przeprowadzeniu chromatografii radialnej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 1%, 2% i 4% metancl/chlcrofcrm i po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 0,481 g (78%) tytułowego oksazolidyncnu - czynnika przeciwbnkteryjnego w postaci białej stałej pianki. Próbka po liofilizacji wykazywała temp. topn. 132-134°C. MS(EI) 351 (M+).

Przykład 7. (S)-N4[[34[3-Fluoro44-(3-hydroksy-3-metylo-l4nzetydynylo)fenylo]-24okso454oksαzolidynylo]metylo]ncetnmid

Etap 1: 34Flucro-4-(3-hydroksy434metylc4^azetydynylo)nitrobenzen

Do roztworu chlcoowcdooku l4(difenylometylc)434metylo434nzetydynclu (3,00 g,

10,4 mmola) w mieszaninie 2:1 metanolu i tetrahydaofurnnu dodano trietyloaminę (1,00 g,

1,40 ml, 10,4 mmola), a następnie w strumieniu azotu wodorotlenek palladu na węglu (0,300 g). Mieszaninę wcdorownnc wytrząsając w aparacie Parra pod ciśnieniem 40 psi H2. Po 2,5 godzinach

183 512 ztwierdzono(anallza TLC, 2:1 heksan/octan etylu^że reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® (przemyto dichlorometanem) i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który natychmiast rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (15 ml) i zadano pod azotem w temperaturze otoczenia wodorofosforanem dipotasowym (3,40 g, 19,8 mmola) oraz 3,47difiuoroyitrobeyzeyem (1,60 g, 1,10 ml, 9,9 mmola). Mieszaninę reakzyjnąmieszano w tej temperaturze aż po 16 godzinach analiza TLC (2:1, heksan/octan etylu) wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza dodając dichlorometan (100 ml) i wodę (150 ml). Po wytrząśnięciu fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano ponownie dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 3:1 heksan/octan etylu. Po zatężeniu właściwych frakcji otrzymano 2,15 g (98%) tytułowego związku w postaci pomarańczowego osadu. Temp. topn. 109-110°C. MS(EI) 226 (M+).

Etap 2: 47[37[(tert-Butdisdimetdlosilii)oksd]-3-metyls-1-azetdddndlo]-3-fluoroyetrobeyzey

Do roztworu 37fluoro-4-(3-hydrokzd737metdio7l7azetydynylo)yieΌbeyzenu (1,80 g, 8,0 mmola) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) oziębionego w łaźni z lodem do 0°C dodano pod azotem imidazol (0,572 g, 8,4 mmola) i chlorek tert7butdlodimetdiosililu (1,30 g, 8,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc stopniowo podnosząc temperaturę łaźni chłodzącej. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza dodając wodę i mieszaninę 1:1 heksanu i eteru dietylowego. Po wytrząśnięciu fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano ponownie mieszaniną 1: 1 heksanu i eteru dietylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemyło wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 3% eteru dietylowego w heksanie a następnie mieszaniną 1: 1 heksan/ octan etylu. Po zatężeniu właściwych frakcji odzyskano 0,536 g wyjściowego alkoholu i otrzymano 1,90 g (70%) tytułowego związku w postacijazys żółtego osadu. Temp. topn. 98-99,5°C. MS (EI) 340 (M+).

Etap 3: N7(Beyzyloksdkarbsyyio)-4-[37[(tert-butylodimetylosilil)sksy]-37metdio-1-azetdddydls]-3-fiuoroayilina

Roztwór 4-[37[(eert-butdiodimetdlosilli)sksd]-3-metylo-1-azetdddndlo]737fluoroyetrobeyzenu (1,70 g, 5,00 mmola) w mieszaninie 2:1 metayol/tetrahddrofuran (30 ml) odgazowano wyciągając próżnię, i wpuszczając azot, a następnie dodano w atmosferze azotu 10% pallad na węglu (0,170 g). Z kolei dodano stały mrówczan amonu, ostatni raz mieszaninę reakcyjną odgazowano, i po zaobserwowaniu, że reakcjajest egzotermiczna, oziębiono jąw łaźni z lodem. Żółta barwa mieszaniny reakcyjnej zniknęła, a analiza przeprowadzona metodą TLC (2:1, heksan/aceton) wskazała na zakończenie reakcji redukcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celi^®¹ i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując przejściową stałą pochodną aniliny, którą natychmiast rozpuszczono w mieszaninie 1:1 aceton/woda, oziębiono do 0°C i zadano wodorowęglanem sodu (0,840 g, 10,0 mola) i chloromrówczanem benzylu (0,938g, 0,785 ml,

5,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc mieszając pod azotem podnosząc stopniowo temperaturę łaźni. Po całkowitym czasie 16 godzin mieszaninę reakcyjnąprzeniesioyo do rozdzielacza dodając dichlorometan (100 ml). Po wytrząśnięciu fazę organiczną, oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy olej. Oczyszczanie przeprowadzono chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując produkt układem mieszaniną 9:1 heksan/octan etylu. Po zatężęniu właściwych frakcji otrzymano 1,68 g (76%) tytułowego związku wpostaci gumy. MS(EI) 444 (M+).

Etap 4: (R)-[3 -[4- [3- s sili ljoksy]^ ^me^t^f'! 1 3^ :ll feydlo]-2-okso75-oksazolidyyyio]metayoi

Roztwór N7(beyzyloksykarboyyls)-4-[3-[(tert-butylodimetylosilil)oksy]-3-metdio-1-azetyddydio]-37fiuoroayillyy (1,60 g, 3,8 mmsla) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) oziębiono do temperatury -78°C (łaźnia suchy lód/aceton) po czym przez strzykawkę psd azotem dodano n-butylcnt (2,40 ml 1,55 M roztworu w heksanie, 3,8 mmola). Po 5 minutach dodano (R^maślan

183 512 glicydylu (0,548 g, 0,538 ml, 3,8 mmola). Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą i w atmosferze azotu ogrzano mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po 2 godzinach analiza TLC (2:1 heksan/octan etylu) wskazała na całkowite przfrfagowanie wyjściowej Cbz pochodnej. Mieszaninę rzakcyjnązatężons pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w sctaniz etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 30% octan etylu/dichlorometan otrzymano, po zatężeniu właściwych frakcji 1,10 g (71%) tytułowego 5[(hydroksymetylo)-oksazslidynonu w postaci białego osadu, temp. topn. 143,5-144, 5°C. MS (El) 410 (M+).

Etap 5: Metanosulfonian (R)[33-34[33[3(tert[butylodimztylssilil)sksy][3-metylO[1-azztydynylo]-3-fluorofenylo][2[Skss-5[Oksazolidynylo]metylu

Roztwór (R)- 33[34-33[ 3(tert[butylsdimetylssilil)oksy] -3 [metylo[1-azetydyny lo]-3 -fluorofenylo][2-okss-5-oksazslidynyls] metanolu (1,00 g, 2,43 mmola) w suchym dichlorometanie (15 ml) oziębiono do temperatury 0°C w łaźni z lodem, i zadano trietyloaminą(0,295g, 0,406 ml, 2,92 mmola), a następnie pod azotem chlorkiem metanssulfsnylu (0,321 g, 0,217 ml, 2,80 mmola). Po 2 godzinach reakcji prowadzonej w temperaturze 0°C stwierdzono metodą analizy TLC (5% metanol/ chloroform), ze reakcja jest zakończona. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza dodając dichlorometan (75 ml). Warstwę organiczną przemyto 0,5 N roztworem kwasu solnego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad siarcznem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,03 g (94%) tytułowego związku w postaci białego osadu. Temp. topn. 113-115°C. MS(EI) 488 (M+).

Etap 6: Azydek (R)-33[34-33-3(tert[butylsdimetylssilil)oksy]-3[metylO[1-azetydynyls]-3-flusrofenylo][2[OksS[5-sksazolidynyls]mftylu

Roztwór metanosulfonianu (R)- [3-34- [3 - 3(tert-buΐylsdimztylosilil)sksy]-3[metyls-Lazetydynylo]-3[:-lusrofznylo][2[OksO[5-oksazolidynylo]metylu (0,960 g, 2,10 mmola) w suchym N,N[dimztylofsrmamidzif (20 ml) zadano w temperaturze otoczenia pod azotem azydkiem sodu (0,273 g, 4,2 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Metodą analizy TLC (5% metanol/chloroform) st^Awi<^^id^(^no, że po tym czasie reakcja jest zakończona. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i dodano wodę. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,820 g (90%) tytułowego związku w postaci białego osadu. Temp. topn. 127-128°C. MS(EI) 435 (M+).

Etap 7: (S)[N[333[34-33-3(tert[Butylodimztylosllil)sksy][3-metylo-1[azetydynylo]-3--luorofenyls]-2[okko[5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Roztwór azydku (R)[33[34-33[3(tzrt[butylodimztyklsllll)llksy][3[metylo-l-azetydyny[ ls]-3[flusrofznylo]-2[okso-5-sksazolldynyls]mztylu (0,750 g, 1,72 mmola) w octanie etylu (20 ml) odgazowano przez wyciąganie próżni i napełnianie kolby rerikcyjnej azotem, po czym dodano w strumieniu azotu 10% pallad na węglu (0,075 g). Następnie zmieniono gaz na wodór (balon) wyciągając próżnię i napełniając kolbę reakcyjną wodorem i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia. Po 6 godzinach analiza metodą TLC (5% mztansl/chlsrofsrm) wskazała na zakończenie reakcji redukcji. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit® i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w suchym dichlorometanie (10 ml), roztwór oziębiono do 0°C i traktowano pirydyną (0,680 g, 0,696 ml, 8,60 mmola) i bezwodnikiem octowym (0,263 g, 0,243 ml, 2,58 mmola). Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszaninę reakcyjną mieszano pod azotem w temperaturze otoczenia. Po 3 godzinach mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza dodając dichlorometan (100 ml). Mieszaninę przemyto 10% roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii radialnej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem 3%, a następnie 5%, metanol/chloroform otrzymano, po zatężeniu właściwych frakcji 0,643 g (83%) tytułowego związku w postaci białawego osadu, temp.topn. 137-138°C. MS(EI) 451 (M+).

183 512

Etap 8: (S))N-[[3-[3-Fluoro-4)(3-hnyroksn-3-mztnlo-1)azetnynynlo)fzynlo]-2-rksr)5)Oksazrfidnnnlo] metylo] acetamid

Roztwór (S)-N)[[3-[4-[3-[((ert-butylodimetylrsilil)oksn])3)metnlr)1)aaztndnnnlrl·3-flurrofennlo]-2-Όkso-5-oksaarfidnynlr]metnlr]acztamidu (0,550 g, 1,22 mmola) w acztoyitrnlu (20 ml) umieszczono w butelce polipropylenowej i yryayo do niego w temperaturze otoczenia 40% wodny roztwór kwasu fluorowodorowego (5 ml). Analiza przeprowadzona metodą TLC (5% metanol/chloroform wskazała na całkowite usunięcie grupy ochronnej po 16 godzinach. Mieszaninę reakcyjną praeniesioyr do kolby Erlemmenera dodając dichlorometan (150 ml). Mieszając dodano ostrożnie yasncryn wodny roztwór wodorowęglanu sodu (300 ml); w trakcie procesu wydziela się gaz. Po zakończeniu wydzielania się gazu mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i rozdzielono fazy. Fazę wodną zobojętniryr do pH 7 dodając 6N roztwór kwasu solnego i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężoyr pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii radialnej na żelu kraemirykrwnm eluując produkt układem 5% metanol/chloroform otranmayo, po zatężeniu właściwych frakcji, 0,374 g (91%) tytułowego oksaaoliynyryu - czynnika przeciwbakternjyzgo w postaci białego osadu o temp. topn. 152-153°C. MS(EI) 337 (M+).

Przykłady piroliynnoyo-feynfroksaaoliynyryów

Przykład 8. (S))N)[[3)[4)(1)Aaa)5,5-dimetylO)4,6)dirksabicnklo[3.3.0]oktay-1-n) fo)-3)flurrofeynlr])2)rksr)5-oksazrliynynlr]metnlz]acetamiy

3)Fluoro-1-nitro)4)(2,5-dihnyropirolilo)bzyaey

Do roztworu zawierającego 2,30 g (14,47 mmola) 2,4-dmitrof ιιοι)!^^™ i 5,04 g (28,93 mmola) dwuzasadowego fosforanu potasu w 30 ml DMSO dodano 1,0 g (14,47 mmola) 3-pirolinn, a następnie całość ogrzewano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Roztwór raiębioyo, rozcieńczoyr 100 ml chloroformu i ekstrahowano wodą(5 x 75 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod zmyizjsarynm ciśnieniem otranmann żółty osad krystalizowano z gorącej mieszaniny octan etylu-heksan uzyskując 2,58 g (86%) tytułowego związku w postaci żółtych pryzm (słupków); Temp. topn. 132)134OC.

3-Fluoro-1)yitro)4)(ciS)3,4-yihndroksnpiroliynynlo)benaen

Do roztworu poprzedniego związku 1,25 g (6,02 mmola) i N-tlenku N-metylomOTfolmy 881 mg (7,52 mmola) w 60 ml acetonu i 13 ml wody dodano 4 ml 2,5% roztworu catzrotlzeku osmu w alkoholu tert-butylowym i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Następnie dodano roztwór 500 mg siarczynu sodu, 2g magnezolu w 10 ml wody i mizsaayr przez 20 minut. Mieszaninę przesączono przez Celit i odsączone „ciasto” przemyto acetonem. Przesącz zatężono pod zmyizjsaoynm ciśnieniem i prarstałrść roacizńcaryr 100 ml octanu etylu i 150 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml); połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężoyr pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółty osad. Materiał ten praekrnstalizowanr z gorącej mizsaayiyn aceton-heksan otrzymując 1,33 g (91%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu. Temp.trpn.i51)153oC.

1-(1)Aaa)5,5)yimetylo-4,6-dioksabicyklo[3.3.0]rktan-1)nlo)-2)fluoro)4-yitrobzeaen

Do roztworu 1,27 g (5,24 mmoli) powyższego diolu w 10 ml dimetyloformamidu yryanr 1,09 (1,3 ml, 10,49 mmoli) 2,2)yimetoksnpropayu i kilka kryształków kwasu p)trluenrsul) foyowzgr po czym mieszaninę mieszano w temperaturze’ otoczenia przez 24 gryaiyn. Roztwór rozcieńczono 50 ml chloroformu i ekstrahowano wodą (5 x 30 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod zmniej szonym ciśnieniem rtrznmayo 1,45 g (98%) tytułowego związku dostatecznie czystego do dalszej syntezy. Analityczną próbkę rtranmayr przeprowadzając krystalizację z gorącej mizszayiyn aceton-heksan. Tzmp.trpy.il3-114oC.

1-(1)Aaa-5,5-dimntytf-4,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan-1)nlo)-2-fuoro-4-(fennlrmztoksnkarbonnlr)amiyrbenzey

Do roztworu 1,45 g (5,14 mmola) poprzedniego związku w 50 ml tetrahndrofuranu dodano 260 mg 10% palladu na węglu, a następnie prowayzryr woyrrowayiz pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne przepłukano azotem i dodano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu a następnie, po oziębieniu do temperatury 0°C, 1,75 g

183 512 (1,47 ml, 10,27 mmoli) chloromrówczanu benzylu. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut a następnie po ogrzaniu do temperatury otoczenia przez 18 godzin, mieszaninę rozcieńczono 50 ml octanu etylu i 50 ml wody, przesączono przez Celit, i odsączone „ciasto” przemyto octanem etylu. Warstwy w przesączu rozdzielono i fazę organiczną ekstrahowano 50 ml wody oraz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu (Na2SO₄) i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano jasno purpurowy osad, który przskrystairzow)no z gorącej mieszaniny octan etylu-heksan otrzymując tytułowy związek w postaci ładnych białych kryształów. 'H-NMR (CDCl3): 7,39, 7,25, 6,93, 6,67, 5,19, 4,80, 3,73, 2,97, 1,53, 1,37.

(R) -[3o[4-(1-Az)-5,5-dimrtyie-4,6-droksabicykle[3.3.0]ektan-1-yie)-3-fluorefenyio]-2-okso-5-oka)zoirdy.nyie] metanol (5)

De roztworu 1,36 g (3,52 mmola) poprzedniej Cbzopochodnrj związku w 48ml tetrahydrofuranu oziębionego de temperatury -78°C wkroplono 2,41 ml (3,87 mmela) 1,6 M roztworu n-butylentu w heksanie i całość mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Następnie dodano 558 mg (0,55 ml, 3,87 mmola) nierozcieńczonego maślanu (RH+^glicydylu, mieszaninę ogrzane i reakcj ę prowadzeno w 0°C przez 3 0 minut i przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór ponownie oziębiono do 0°C i zadano 4 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, następnie rozcieńczono 200 ml dichlorometanu i ekstrahowano wedą(2 x 50 ml) i nasyconym roztworem chlorku amonu (50 ml). Po wysuszeniu (Na₂SO4) i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskany brązowy osad poddano chromatografii na 80 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt 2% (obj./obj.) roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując tę procedurę otrzymano 840 mg tytułowego związku w postaci białawego osadu. Ή-NMR (CDCty): δ 7,34,7,06, 6,71,4,80,4,75,4,01,3,73, 3,67, 3,56,2,95, 1,50, 1,36.

Mrtanosuifenran (S)-[[3o[4-(l·azao5,5odimetyioo4,6odiokaabicyklo[3.3.0]oktan-1oylo)o3-fluerofenyie]o2ookao-5-oks)zolidynyie]metyiu

De roztworu 791 mg (2,25 mmoli) powyższego alkoholu i 283 mg (0,39 ml, 2,81 mmela) trietylkammy w 11 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodano 296 mg (0,20 ml, 2,58 mmela) chlorku metanosulfonylu i całość mieszano w 0°C przez 30 minut. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia, rozcieńczono dichlorometanem (75 ml) i ekstrahowane wodą(2 x 30 ml) oraz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sedu (30 ml). Po wysuszeniu (Na₂SO4) i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskane 810 mg (84%) tytułowego mesylanu w pestaci białawego osadu, który jest wystarczająco czysty do dalszego zastosowania w syntezie. 'H-NMR (CDO3) :δ 7,36,7,07,6,73,4,90,4,82,4,48,4,41,4,10,3,89, 3,77,3,10,3,02, 1,51,1,37.

(S) -N-[[3-[4-(1-Aza-5,5-dimejylo-0,6-0ioksabicyklo[3.3.0]oktan-1oyio)-3-fluorc)fenylo]o2-kksoo5oeksazolidynylo]mrtyir]acstamid

Roztwór 810 mg (1,88 mmola) poprzedniego mesylanu w 8 ml mieszaniny 1:1 tetrahydrefuranu i alkoholu izopropylowego umieszczono w probówce o dostatecznie grubej ściance i dodano do niego 8 ml wodorotlenku amonu. Probówkę zatopiono i ogrzewano w 100°C przez 22 godziny. Pk oziębieniu mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy chloroform i wedę. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 520 mg brązowego osadu, który rozpuszczono w 2 ml pirydyny i zadano 357 mg (0,33 ml, 3,50 mmela) bezwodnika octowego. Całość mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono chloroformem (20 ml) i ekstrahowano wodą (4 x 20 ml). Warstwę organiczną wysuszone (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany stały produkt przrkryst)irzowano z mieszaniny chloroform-heksan uzyskując 350 mg (59%) tytułowego acetamidu w postaci białawych igieł. Temp.topn.l95-197°C.

Przykład 9. (S)oNo[[3o[4o(3,4-cisoDihydroksypirolidynylo)-3-fluorofenyie]-2-okae-5ooksazolidynylo]metyo]acstamrd (9)

Roztwór 249 mg (0,63 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8 w 2 ml tetrahydrofuranu zadano 2 ml 2N roztworem kwasu solnego, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadano nasy183 512 conym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml). Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml), wysuszono (Na2SO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 110 mg białawego osadu. Materiał ten poddano chromatografii radialnej na 2 mm płytce - chromatotronie eluując produkt 7% (obj./obj.) roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując tę procedurę otrzymano 60 mg (28%) tytułowego diolu w postaci białego osadu. Temp. topn. 183-189°C (rozkład).

Przykład 10. (S)-N-[[3-[4-(3-Hydroksypirolidynylo)-3-f^^orofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo] metylo] acetamid

3-Fluoro-4-(3-hydroksypirolidynylo)nitrobenzen

Do roztworu 3-pirolidynolu (1,82 g) i 3,4-difluoronitrobenzenu (3,0 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodano węglan potasu (3,94 g). Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem octan etylu/heksan o wzrastającej zawartości octanu etylu od 50 do 60%. Właściwe frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (4,83 g). 'H-NMR (CD3OD, 270MHz): δ 0,85(2H,m), 2,25-2,57 (4H,m), 3,26(lH,m), 5,47(lH,t,J=8,6Hz), 6,62(1 H,dd,J=2,4 i 14Hz), 6,69(1H, dd,J=2,4 i 8,6 Hz).

-Fluoro-4- [3-(eert-butylodimetyloslilloksy)prroiidynylo]nitrobenzen

Mieszaninę poprzedniego związku (4,83 g), trietyloaminy (9,5 ml) i dimetyloamin^n-ydyny (2,79 g) w te(tahydrofuranie (100 ml) zadano w temperaturze 0°C chlorkiem tert-butylodimetylosililu (5,15 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Następnie mieszaninę przesączono i nierozpuszczalny materiał przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem octan etylu/heksan (70/30). Właściwe frakcje połączono i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (11) (6,45 g).

¹H-NMR (CDCl3): δ 0,09(6H,s), 0,88(9H,s), 2,02(2H,m), 3,42-3,78^^), 4,52(lH,m), 6,53(1H,(,J=8,9Hz), 7,87 (lH,dd,J=2,4 i 14,0 Hz), 7,94(1H,dd,J=2,4 i 8,9 Hz).

3tFluorot4t[3t(tert-bu(yłrdimetyłosiliłoksy)pirolidynyło]amlma

Do roztworu poprzedniego związku (5,0 g) w mieszaninie rozpuszczalników dijhlotomet tanu (20 ml) i metanolu (100 ml) dodano pallad na węglu (10%, 500 mg). Mieszaninę wodorowano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru mieszając przez 6 godzin po czym odsączono pallad na węglu i przemyto go metanolem i dichlorometanem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (4,52 g).

Ή-NMR (CDC^): δ 0,08 (6H,s), 0,88(9H,s), 1,87(1H,m), 2,11(1H,m), 3,05 (1H,m), 3,29(2H,m), 3,56(1H,m), 4,48 (1H,m), 6,38(1H, dd,J=2,4 i 8,9 Hz), 6,44(1H,dd,J=2,4 i 14,0 Hz), 6,61 (1H,(,J=8,9 Hz).

1tBenzyloksykarbonyloaminrt4-[3-(terttbutylodimetylrsililoksy)pirołidynylo]t3tfluorrbenzen

Do mieszaniny poprzedniego związku (4,52 g) i wodorowęglanu sodu (1,76 g) w terrahydrofuranie (50 ml) dodano w temperaturze 0°C chloromrówczan benzylu (3,0 ml). Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i część nierozpuszczalną przemyto tetrahydrofuranem. Połączone przesącze wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem heksan/octan etylu (90/10). Właściwe frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (4,40 g). ¹H-NMR (CDCl3): 8 0,08(6H,s), 0,88(9H,s), 1,87(lH,m), 2,11(lH,m), 3,05 (lH,m), 3,29 (2H,m), 3,56(1^), 4,48(1H,m), 5,18(2H,s), 6,59(1«, t,J=8,9Hz), 6,88(1H,dd,J=2,4 i 8,9 Hz), 7,10(1H,dd, J-2,4 i 14,0 Hz), 7,36^^).

183 512 (S)-LL-^-L^z^-L33(t¢ϊt^-E^uUt^ldh^^eetl·lsililc^k^ss^)p^iic^lli^:yl^n^lι^]--^-flι^c^r^⁽^fl^l^:ylo]^-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol

Do roztworu poprzedniego związku (4,40 g) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) oziębionego do temperatury -78°C dodano w ciągu 5 minut mieszając, w atmosferze azotu, n-butylolit (7,3 ml, 1,6 M roztworu w heksanie). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,65 ml (R)-(+)-maślanu glicydylu i mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej przez noc. Reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór siarczanu amonu (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując produkt układem heksan/octan etylu o wzrastającej zawartości octanu etylu (50 do 70%). Po połączeniu właściwych frakcji i ich zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek (1,44 g). 1H-NMR (CDCl3) : δ 0,08 (6H,s), 0,88(9H,s), 1,91-2,10 (2H,m), 3,18 (1H,m), 3,39-3,48 (2H,m), 3,63 (1H,m), 3,78 (1H,m), 3,87-4,01 (3H,m), 4,48 (lH,m), 6,63 (1H,t,J=9,5 Hz), 7,04 (lH,dd,J=2,4 i 9,5 Hz), 7,32 (1H,dd,J=2,4 i 14,6 Hz).

Metanosulfonian (S)-[[3-[4-[3-(tert-butylodimetylosililoksy)pirolidynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu

Do roztworu poprzedniego związku (1,44 g) w pirydynie (10 ml) dodano w temperaturze 0°C z mieszaniem chlorek metanosulfonylu (0,88 g). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszając dodano do mieszaniny wolno wodę (40 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę otrzymując kryształy. Odsącza się je, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez noc otrzymując tytułowy związek (1,96 g). ¹H-NMR(CDC1₃): δ 0,09(6H,s), 0,88(9H,s), 1,90-2,08(2H,m), 2,46(3H,s), 3,21(1H,m), 3,40-3,49 (2H,m), 3,65(lH,m), 3,81 (1H,dd,J=5, 9 i 8,9 Hz), 4,03(1H,t,J=8,9 Hz), 4,24(2H,m), 4,49(lH,m), 4,80(lH,m), 6,63(1H,t,J=9,5 Hz), 6,96(1H,dd,J=2,4 i 9,5 Hz), 7,23(1H,dd,J=2,4 i 14,6 Hz), 7,36(2H,d,J=7,8 Hz), 7,79(2H,d,J=7,8Hz).

(S)-N-[[3-[4-[3-(tert-Butylodimetyyosililoksy)pirolidynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazo^yny^-metylo-acetamid

Roztwór poprzedniego związku (1,96 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) zadano azydkiem sodu (455 mg) i całość ogrzewano w temperaturze 60°C przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono i wytrącony osad przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem heksan/aceton (80/20). Właściwe frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt (1,40 g). Produkt ten rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (20 ml), do roztworu dodano trifenylofosfinę (868 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny dodano wodę (0,5 ml) i całość mieszano w 40°C przez 4 godziny oraz przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produky suszono przez azeotropowe odparowanie z toluenem. Uzyskaną pozostałość zawieszono w dichlorometanie (20 ml) i dodano do niej w 0°C pirydynę (0,5 ml) oraz bezwodnik octowy (0,6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem metanol/dichlorometan o wzrastającej zawartości metanolu (od 1 do 3%). Po połączeniu właściwych frakcji i ich zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek (1,502 g). lH-NMR (CDO3) : δ 0,08(6H,s), 0,88(9H,s), 1,89-2,09(2H,m), 2,02(3H,s), 3,18 (1H,m), 3,36-3,67(6H,m), 3,71(1H,dd,J=6,8 i 8,9 Hz), 3,99 (1H,t,J=8,9 Hz), 4,48(lH,m), 4,76(1H,m), 6,20(1H, szer.,NH), 6,61(1H,t,J=9,2 Hz), 6,98(1H,dd,J-2,4 i 9,2 Hz), 7,30(1H,dd,J=2,4 i 15,1 Hz).

(S)-N-[[3-[4-(3-Hydroksypirolidynylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazo)lidynylo]metylo]acetamid

Roztwór poprzedniego związku (1,50 g) w suchym tetrahydrofuranie (8 ml) zadano w temperaturze 0°C fluorkiem tetrabutyloamoniowym (6,7 ml; 1,0 M roztwór w tetrahydrofu183 512 ranie); następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w niej przez 4 godziny Do mieszaniny dodano wodę (50 ml) i ekstrahowano ją dichlorometanem (4 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solankią wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem aceton/heksan (80/20). Po połączeniu właściwych frakcji i ich zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek (0,77 g). Ή-NMR (DMSO-d6) : δ 1,78-2,00(2H,m), 1,80 (3H,s), 3,12 (1H,m), 3,26-3,54 (5H,m), 3,67(1H,dd, J=6,8 i 8,9 Hz), 4,04 (1H,t,J=8,9 Hz), 4,34(lH,m), 4,68(lH,m), 4,91 (1H, d, J=4,1 Hz,OH), 6,72(1H, t,J=9,7 Hz), 7, 07 (1H, dd, J=2, 4 i 9,7 Hz), 7,38(1H,dd,J=2,4 i 16,2 Hz), 8,23(1H,t,J=5,7 Hz,NH).

Przykład 11. (S)4N4[[34[34Flucro-4-(3-oksopirolidynylo)fenylo]-2-okso-5-oksnzolidynylo]metylo]acetamid

7-Benzylo-7-aza-1,4-dicksaspirc[4.5]ncnan

Do zawiesiny l4N-benzylo434pioclidyncnu (1,92 g) i glikolu etylenowego (6,81 g) w benzenie (70 ml) dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (1,93 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną stosując nasadkę azeotropowąDeana-Starka i usuwając wodę przez 6 godzin. Po oziębieniu do temperatury pckojcwej mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 50 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarcznem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (1,57 g). 'H-NMR (CDCl3): δ 2,06 (2H,tU=7,3Hz), 2,64(2H,s), 2,66(2H,t, J=7,3 Hz), 3,61(2H,s), 3,89(4H,m), 7,28(5H,m).

7-Azn-1,4-dicksaspiro[4.5]nonnn

Do roztworu poprzedniego związku (1,57 g) w mieszaninie rozpuszczalników dichlorometanu (10 ml) i metanolu (20 ml) dodano wodorotlenek palladu na węglu (20%, 200 mg). Mieszaninę poddano, mieszając, wodoacwaniu przy ciśnieniu wodoru 3 kgf/cm² przez 2 dni. Następnie odsączono wodorotlenek palladu na węglu i przemyto go dichlorometanem i metanolem. Połączone przesącze zatężcnc pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (1,38 g). 'H-NMR (CDCl3> : δ 2,17 (2H,t,J=7,3 Hz), 3,35(2H,s), 3,52 (2H,t,J=7,3 Hz), 3,99(4H,s).

44[74Azn-1,44dioksaspiro[4.5]ncnnn474ylo)]434flucrcnitacbenzen

Tytułowy związek (1,50 g) otrzymano wychodząc ze związku poprzedniego (1,38 g) postępując według procedury ogólnej podanej w przykładzie 9 i nie dokonując istotnych zmian. Ή-NMR (CDCl₃): δ 2,18(2H,t,J=7,3 Hz), 3,67(2H,s), 3,72 (2H,t,J=7,3 Hz), 4,02(4H,s), 6,53(1H, t, J=7,3 Hz), 7,88(1H,dd,J=2,4 i 14,0 Hz), 7,94(1H,dd,J=2,4 i 8,9 Hz).

4-[74Azn4l4-dioksaspiiΌ[4.5]ncsan-7-ylo]434fluorc4l-(fenylometoksykarbonyloamino)4benzen

Tytułowy związek (2,44 g) otrzymano wychodząc ze związku poprzedniego (1,49 g) postępując według procedury ogólnej podanej w przykładzie 9 i nie dokonując istotnych zmian. Ή-NMR (CDCh) : δ 2,16 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,41(2H,t, J=6,8 Hz), 3,46(2H,s), 3,98(4H,s), 5,18 (2H,s), 6,60(1H, t,J=9,2 Hz), 6,91 (1H,dd,J=2,4 i 9,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J=2,4 i 14,0 Hz), 7,37(5H,m).

(R)-[3-[3-Flucro444[74nza-1,4-dicksaspiro[4.5]nonan-7-ylo]fenylc]-2-ckso454oksazolidynylo]metnncl

Do roztworu poprzedniego związku (2,44 g) w suchym dimetyloformamidzie (25 ml) oziębionym do temperatury -78°C dodano pod azotem 6,6 ml (1,0 M roztwór w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililc)nmidu litu i całość mieszano przez 5 minut. Następnie dodano 0,93 ml maślanu (R)-(-)glicydylu i mieszaninę ogrzano powoli i mieszano przez noc w temperaturze pokojcwej.Niewielką ilość nadmiaru bis(trimetylosililo)amidu litu rozłożono dodając wodę (5 ml). Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt suszono przez azeotropowe odparowanie z toluenem. Pozostałość zawieszono w dichlorometanie (100 ml) i nierozpuszczalny materiał odsączcnc. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem heksan/aceton (50/50). Po połączeniu właściwych frakcji i ich zatężeniu pod zmniej34

183 512 szonym ciśnieniem otrzymano tytułowy związek (1,79 g). 'H-NMR (DMSO-d₆) : δ 2,07 (2H, t, J=7, 3 Hz), 3,35 (4H, nałożony z sygnałami od rozpuszczalnika), 3,50-3,69 (2H,m), 3,78 (lH,dd,J=7,3 i 9,2 Hz), 3,92(4H,s), 4,02(1 H, t,J=9,2 Hz), 4,67( 1H,m), 5,20 (1H, t, J=5, 9Hz, O^, 6,77(lH,t, J=10,3 Hz), 7,13(1H,dd,J=2,4 i 10,3 Hz), 7,46(1H,dd, J=2,4 i 16,2 Hz).

Azydek (R^N-^-^-fluoro^-P-aza-l^-dioksaspiroU^] yonay777ylo]fendlo]72-okss-57oksazolldyndlo] metylu

Tytułowy związek (1,76 g) otrzymano wychodząc ze związku poprzedniego (1,78 g) postępując według procedury ogólnej podanej w przykładzie 9 i nie dokonując istotnych zmian. Ή-NMR (CDCla) : δ 2,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,44(3H,s), 3,45(2H,t,J=7,3 Hz),

3,73-4,13(2H,m), 3,98 (4H,s),4,24(2H,m),4,80(lH,m), 6,60 (1H,t, J=9,5 Hz), 6,96(lH,dd,J=2,4 i 9,5 Hz), 7,23(1H,dd,J=2,4 i 14,6 Hz), 7,36(2H,d,J=7,8 Hz), 7, 78 (2H, d, J=7, 8 Hz).

(R) -N7[[3-[3-Fluoro74-[7-aza-14-diokzazpiro[4.5]yoyay-7-dlo]feydio]727okso-5-oksazohddnylo] metylo] acetamid

Syntezę przeprowadzono postępując według procedury ogólnej podanej w przykładzie 9 i nie dokonując istotnych zmian: do roztworu poprzedniego związku (17)(1,45 g) w mieszaninie rozpuszczalników dichlorometanu (10 ml) i metanolu (40 ml) dodano katalizator Lindlara (150 mg) i mieszaninę mieszano psd ciśnieniem atmosferycznym wodoru przez 2 dni. Nstępnie odsączono katalizator i przemyto go metanolem i dichlorometanem. Przesącze połączono i zatężono psd zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość zawieszono w dichlorometanie (20 ml) i zadano w temperaturze 0°C pirydyną (0,3 ml) oraz bezwodnikiem octowym (0,7 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokoj owej przez nsc, a następnie zatężono pod zmniej szsnym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem metanol/ dichlorometan i wzrastającej zawartości metanolu (2% do 5%). Po połączeniu i zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek (0,72 g). 'H-NMR (CDC'3) : δ 2,01(3H,s), 2,16(2H,t,J=7,3 Hz), 3,43(2H,t,J=7,3 Hz), 3,47(2H,s), 3,53-3,67(2H,m), 3,71(1H,dd,J=6,8 i 9,2 Hz), 3,98 (5H,s), 4,75(1H,m), 6,27(1H,szer.), 6,61(1H,t,J=9,2 Hz), 6,99(lH,dd,J=2,4 i 9,2 Hz), 7,33(1H,dd,J=2,4 i 15,1 Hz).

(S) -N-[[3-[3-IFuoso-4-73-oksopiir0idynyloSfenyloS-2-7>kso-5-oLsza.olidynyloSmetyk)]acetamid

Do roztworu poprzedniego związku (610 mg) w acetonie (12 ml) i wsdy (3,7 ml) dodans monohydrat kwasu p-tslueyssulfsyswego (609 mg) i roztwór ogrzewano do wrzenia psd chłsdnicązwrstnąprzez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę zatężons pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano trietdioamiyę (5 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (5x30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto ssslanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono psd zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując produkt układem heksan/aceton (50/ 50). Po połączeniu i zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano tytułowy związek (390 mg). Ή-NMR (CDCłj): δ 2,03(3H,s), 2,65(2H,t,J=6,8 Hz), 3,47-3,78 (7H,m), 4,02 (lH,t,J= 8,9 Hz), 4,76(lH,m), 6, 18 (1H,t,J=5, 9 Hz,NH), 6,77(1H, t,J=9,2 Hz), 7,09(1H,dd,J=2,4 i 9,2 Hz), 7,43 (1H,dd, J=2,4 i 15,1 Hz).

Przykład 12. (S)7N-[[3-[3-Fluoro74-[(37fendlometokzdacetyloamino)piroiidyndis)feydlo]72-skso757oksazoliddndlo]metylo]acetamid

Etap 1: 37Fiuors-l7mtrs-47(37trifiuoroacetyloamlno) plroliddndiobeyzen

Roztwór 4,49 g (20,54 mmoli) chlorowodorku 3-(trifluoroacetyloamιino)piroliddnd i 2,97 g (18,68 mmola) 3,4-difiuoroyitrobenzenu oraz 7,16 g (41,10 mmoli) dwuzasadowego fosforanu potasu w 87 ml DMSO ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Po oziębieniu mieszaninę rozcieńczono 300 ml octanu' etylu i roztwór ekstrahowano wodą (5 x 100 ml) i suszono (N^SOfr. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żółty osad, który krystalizowano z gorącej mieszaniny octan etylu-heksan otrzymując 5,0 g (84%) tytułowego związku w postaci żółtego krystalicznego związku stałego. Temp.topn. 165-167°C.

183 512

Etap 2: 3-Flusrs2-(fenylomztoksykarbsnylo)amino-4-(3-trl-iuorsacztyl-lammo)pirolldynylobenzen

Do roztworu powyższego związku nitrowego 4,10 g (12,76 mmola) dodano 500 mg 10% palladu na węglu i całość poddano wodorowaniu pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit i „ciasto” na sączku przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 50 ml acetonu i zadano 75 ml nasyconego roztworu NaHCO^ Po oziębieniu do temperatury 0°C dodano 4,36 g (3,64 ml, 25,53 mmola) chloromrówczanu benzylu. Roztwór ogrzano następnie do temperatury otoczenia i utrzymywano w niej przez 18 godzin. Po rozcieńczeniu mieszaniny 200 ml octanu etylu ekstrahowano ją wodą (2 x 50 ml), a następnie wysuszono (Na₃SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano beżowy osad, który krystalizswans z gorącej mieszaniny octan etylu-heksan otrzymując 4,41 g (84%) tytułowej Cbz- pochodnej w postaci jasno beżowych igieł. Temp.topn. 143-145°C.

Etap 3: 3[Flusro[1[(ffnylomztoksykarbsnylo)amino-4-33-(1,3-dimztylohzksahydrO[2[ -okss-1,3,5[triazyn-5-yls)pirslidynyls]benzzn

Do roztworu 1,86 g (4,37 mmola) CŁz-pochodnej w 36 ml THF dodano 50 ml 2N roztworu NaOH i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 36 godzin. Po oziębieniu roztworu i rozcieńczeniu 50 ml wody ekstrahowano go octanem etylu (4 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano nasyconym roztworem NaCl, suszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany bursztynowy olej rozpuszczono w 20 ml dioksanu i 40 ml toluenu i do otrzymanego roztworu dodano 385 mg (4,37 mmola) N,'N’-dimetylomocz.nika oraz 5 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia z nasadką azeotropowąDeana-Starka aż do zebrania ok. 5 ml wody. Po oziębieniu roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na 180 g żelu krzemlsnkowzgs (230-400 mesh) eluując produkt 2% (obj./obj.) roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano 1,40 g (73%) tytułowego związku w postaci ładnych białych kryształów. Temp.topn. 192-194°C.

Etap 4: (R)-33[33[Fluoro[4[(3[(1,3[dimetyloheksahydro-2-skks-13,5[triazyn[5[ylo)pirolidynylo)fznyls][2[okso[5[sksazolidynylo]metansl

Do roztworu 737 mg (1,67 mmola) triazonu w 10 ml DMF oziębionego do temperatury -50°C dodano roztwór 1,84 ml (1,84 mmola) heksametylodisilazydu litu w THF. Roztwór mieszano w -50°C przez 5 minut, a następnie dodano 265 mg (0,26 ml, 1,84 mmola) (R) -(+)maślanu glicydylu. Roztwór ogrzano i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (ok. 0,3 mmHg) i pozostałość poddano chromatografii na 36 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt 3% (sbj./sbj.) roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano 400 mg (59%) tytułowego związku w postaci białego osadu. 'H-NMR^DCy : δ 7,36, 7,05, 6,65, 4,72, 4,27, 4,18, 3,95, 3,77,3,46, 2,88,2,17, 1,94.

Etap 5: Metanosulfonian (R)[33-33[flusrs-4-(3-(1,3[dimftylsheksahydrS[2-sksS[1,3,5-triazyn[5[ylo)pirolidynyls)ffnylo][2[okss[5-sksazslidynyls]metylu

Do roztworu zawierającego 395 mg (0,97 mmola) sksazslίdynonu i 146 mg (0,20 ml, 1,45 mmola) trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu dodano w temperaturze 0°C 471 mg (0,32 ml) chlorku mztanssulfsnylu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie ogrzano go do temperatury otoczenia. Do roztworu dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatęźsns pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 460 mg (98%) tytułowego produktu w postaci białawego osadu nadającego się do zastosowania wkolejnym etapie syntezy. 'H-NMR^DCD: δ 7,33,7,03,6,63, 4,89,4,45, 4,27, 4,18, 4,12, 3,89, 3,76, 3,55, 3,47, 3,38, 3,10, 2,88, 2,16, 2,08, 1,92.

Etap 6: (S)-N[333[33[Flusro-4-(3-fenylometoksyaceZyloamino)pirolid;y[lylo)fenylll-- 2-ok.kS[ [5-okkazolidynylo- metylojacetamid

Roztwór 460 mg (0,97 mmoli) mesylanu w 15 ml alkoholu izopropylowego i 15 ml wodorotlenku amonu ogrzewano w zatopionej rurze w temperaturze 100°C przez 18 godzin.

183 512

Następnie mieszaninę oziębiono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 4 ml pirydyny, dodano 0,5 ml bezwodnika octowego i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który rozpuszczono w chloroformie i ekstrahowano wodą. Warstwę organiczną wysuszone (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pochodną acetamidu (472 mg), którą natychmiast rozpuszczone w 4 ml IN roztworu kwasu solnego i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Ponownie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczeno w 4 ml acetonu po czym dodano 2 ml nasyconego roztworu NaHCO2 oraz 217 mg (0,14 ml, 1,18 mmola) chlorku benzyloksy)cstylu. Całość mieszano w temperaturze oteczenia przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt 2% (obj./obj.) roztworem metanolu w dichlorometanie, a następnie 3% (obj./obj.) roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano jako produkt 189 mg (40%) bsnzyiokayacetamidowej pochodnej w postaci białego osadu. Ή-NMR (CDCl3) : δ 7,33,7,02, 6,816,68,6,08,4,75,4,60,4,01,3,71,3,61,3,34,2,32,2,02,1,91.

Przykład 13. (S)-No[[3-[3oFlueroo4-(3-hydrokayacrtyio)mmo)prrolidynyio)fenylo]-2 ookseo5-oks)zolidynyio] mstylo]acetamrd

Kontynuując postępowanie z przykładu 12, etap 6 do roztworu 189 mg (0,39 mmola) brnzylekayacetamrdu w 5 ml metanolu i 5 ml THF dedano 200 mg 10% palladu na węglu i związek poddano wodorowaniu pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczone metanolem i przesączono przez Celit. „Ciasto” na sączku przemyto metanolem. Przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt 7% (ebj./obj.) roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano jako produkt 95 mg (62%) hydroksyacstamidowej pochodnej w pestaci różowego osadu. 'H-NMR (CDCty): δ 7,41, 7,10, 6,78, 4,77, 4,53, 4,10,4,00, 3,77, 3,57, 3,32, 2,30, 1,98.

Przykład 14. (S) -N- [ [ 3-Fluoro-4crais-3-imktoksykarbonotonmmo4ommeloioo iroiidynylo)fenylo]o2ookse-5-oks)zolrdynylo]metylo]acetamid

Etap 1: Ciso3-(11-drmetyloetoksykarbonyloamrno)-4-metylopirolidyna

De roztworu 1,5 g (5,2 mmola) cis-1ofenylemrtylo-3-(1,1-dimetyiostoksykarbonyioamine)-4ometyiopirolidyny (US 4,753,953) w 50 ml metanolu dodano 200 mg Pd(OHl/C i związek poddano wodorowaniu pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 3,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit. „Ciasto” na sączku przemyto metanolem. Przesącze zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który bezpośrednio stosowano w kolejnym etapie syntezy. Ή-NMR (CD₃OD): δ 4,85,4,03, 3,14, 3,05,2,66, 2,45, 2,23, 1,46, 0,95.

Etap 2: 3oFluoro-1-nitro-4-[ciso3o(1,1 -dimetyiortoksyk)rbonylo)mino)o4-mrtyloprrolrdynylo]brnzen

Roztwór poprzednie otrzymanego związku i 1,8 g (10,3 mmola) dwuzasadewego fosforanu potasu w 40 ml DMSO ogrzewano w temperaturze 90°C przez 18 godzin. Następnie mieszaninę oziębiono, rozcieńczeno 125 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą (4 x 75 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,75 g żółtego osadu dostatecznie czystego do dalszej syntezy. MS(EI) m/z 339(M+), 339, 282, 266, 223, 222,208, 207, 154, 70, 57.

Etap 3: 3-Fluoro-1-nrΐroo[cis-3-(1,3-dimetyloheksahydro-2-okso-1,3,5-triazyn-5-yio)-4-metyloprrelidynylo]benzen

Roztwór 1,75 g (5,17 mmola) poprzedniego związku w 50 ml kwasu trifluoroectewego mieszane w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany czerwono-brązowy olej rozpuszczono w octanie etylu i ostrożnie ekstrahowano cztery razy nasyconym roztworem NaHCO3. Połączone warstwy wodne ekstrahowano octanem etylu; następnie połączone warstwy organiczne wysuszono nad (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 90 ml toluenu i 45 ml

183 512 dioksanu; po dodaniu 1,12 g (12,7 mmola) N,N’)dimztnlrmocanika oraz 35 ml wodnego roztworu formaldehydu całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 goyaiyn, Mieszaninę ozlębioyr i aatężoyr pod zmniejszonym ciśnieniem. Przrstałość poddano chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluuj ąc produkt 1 -2% (obj ./obj.) roztworem metanolu w chloroformie. Stosując te procedury otrzymano jako produkt 3,65 g (86%) żądanego produktu w postaci oleistego żółtego osadu. MS(EI) m/z 351 (M+), 223,222,221208,207, 182,1^^, 15-4,130, 113.

Etap 4: 3-Fluoro- 1 )(fennlrmetrksnkarbonylo)amino-[cis-3-( 1,3-dimztnlrheksahnyro-2)Oksr-13,5-triaznn-5-nlr))4)mztnlop^Όlidnynlr]benzzn

Do roztworu 1,82 g (5,17 mmoli) powyższego związku w 200 ml THF dodano 750 mg 10% palladu na węglu i roztwór wodorowayr pod ciśnieniem wodoru 45 psi przez 3 grdzinn. Po oziębieniu mieszayiyn do temperatury -20°C dodano 30 ml nasyconego roztworu NaHCO^ Z kolei dodano 1,10 g (0,92 ml, 6,46 mmola) chlrromrówczayu benzylu i po ogrzaniu do temperatury otoczenia reakcję prowadzono przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celit i „ciasto” na sączku przemyto metanolem oraz dichlorometanem. Przesącz zatężono pod zmyizjsaoynm ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i ekstrahowano wodą(3 x 30 ml). Po wysuszeniu (Na₂SO4) i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano purpurową piankę, którą poddano chromatografii na 125 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt 1-5% roztworem metanolu w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano 1,74 g (74%) tytułowego związku w postaci sztywnej piany. ‘H-NMR^CDC^): δ 7,34, 6,92, 6,53, 5,18, 4,19, 4,13, 3,69, 3,58, 3,52, 3,41, 3,15, 2,86, 2,37, 1,05.

Etap 5: (R)[3-[3-Fluoro-4- [ci s-( 13^^cin^^nlr^łe^l<^^-htjdyIro2)o^lsso-l 3,5-rli-ane)-5-ylo)-4meetnlopirolidnynlo)fznnlr])2)okso-5)oks-aolidnynlo]mztayol

Do roztworu 860 mg (1,89 mmola) poprzedniego związku w 25 ml THF dodano w temperaturze -78°C 1,3 ml (2,08 mmola) n-butytolitu w heksanie, a następnie mieszaninę ogrzano do temperatury -50°C. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 20 minut dodano 286 mg (0,28 ml, 1,98 mmola) maślanu (RO-O-glicydylu. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze otoczenia przez 18 gryziy. Mieszaninę zadano nasyconym roztworem NH₄Cl i rozcieńczryo octanem etylu po czym trzykrotnie ekstrahowano wodą. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne wysuszono (Na₂SO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej. Materiał ten poddano chromatografii na 40 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt metanolem w dichlorometanie. Stosując te procedury rtrznmayr 512 mg (64%) tytułowego związku w postaci sztywnej piany. ^-NMRCCDC^): δ 7,35,7,03,6,60,4,72,4,22,4,14,3,94,3,75,3,70,3,60, 3,54,3,43,3,18,2,87,2,39,1,05. >

Etap 6: (R)[3)[3)FlurrO)4-[ciS)(13-dimztyloheksahydro-2)rksr-1,3,5)triazyn-5-ylo))4)mztylrpirolidnnnfo)fenylr])2-oksr)5-rksazolidnynlo]metanosulfoynloksnmetay

Do roztworu 1 g (2,37 mmola) poprzedniego związku i 480 mg (0,66 ml, 4,74 mmola) trietylramiyn w 15 ml dichlorometanu dodano w temperaturze 0°C 407 mg (0,28 ml, 3,56 mmola) chlorku mztayosulfrynlu. Otrzymany roztwór mieszano w 0°C przez 1,5 grdaiyn, następnie ogrzano go, rozcieńczryo dichlorometanem i ekstrahowano trzykrotnie wodą. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmyiejsarynm ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.

'H-NMR^DC^) : δ 7,45, 7,02, 6,92, 4,92, 4,50, 4,43, 4,23, 4,17, 3,91, 3,83, 3,65, 3,50, 3,29,3,11,2,89, 2,48, 1,12.

Etap 7: (S))N)[[3)Flurro-4-[ciS)3-(1,3-dimetyloheksahydro-2-oksO)1,3,5)triazny)5)nlo)-4-me) tnlopirolldynyto)fenyto]-2-okso-5-oksazolidnnylr]mztylr]acztamid

Do roztworu poprzednio otrzymanego mesylatu w 6 ml THF i w 6 ml izopropanolu dodano 6 ml stężonego roztworu wryrrotleyku amonu. Mieszaninę ogrzewano w zatrpiryej rurze w temperaturze 100°C przez 48 godzin. Następnie mizsaayiyę oziębiono i rozcieńczono octanem etylu i wodąpo czym ekstrahowano ją dwukrotnie octanem etylu. Następnie mieszaninę zadano nasyconym roztworem NaCl i ekstrahowano 3 razy chloroformem. Prłączrye warstwy organicz)

183 512 ne wysuszono (Na2SO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml pirydyny i oziębiono do temperatury 0°C po czym dodano do niej 0,5 ml bezwodnika octowego i całość utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na 75 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt metanolem w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano 934 mg (85%) tytułowego związku w postaci sztywnej piany.

MS(FAB) m/z 463(M+H), 464, 463, 462,461, 364, 363, 361, 333, 101,44.

Etap 8: (S)-N-[[3-Fluoro-4-(cist3tamino-4-metyłopirrlidynylo)fenylo]-2tokso-5-oksazolidynylojmetylo] acetamid

Roztwór 875 mg (1,89 mmola) poprzednio otrzymanego związku w 5 ml 2N roztworu kwasu solnego mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Roztwór zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem i pozostałość suszono azeotropowo z toluenem. Postępuj ąc wg tej procedury otrzymano 662 mg (ok.100%) tytułowego związku w postaci bursztynowej sztywnej pianki. MS(FAB) m/z351(M+H), 427,352,351,350,349,255,123, 101, 89,44. HRMS (FAB) obl. dla Ci₇H23FN₄O3+Hi 351,1832, znal. 351,1840.

Etap 9: (S)tNt[[3-FłuotOt4t(cist3-(metoksykarbonyloamino)-4-metylo-pitolidynylo)fenylr]t2-rksr-5-oksazolidynylo]me(ylo]acetamid

Do roztworu 150 mg (0,43 mmola) poprzednio otrzymanego związku w 6 ml acetonu i 3 ml wody dodano 108 mg (1,29 mmola) NaHCO3 i całość oziębiono do temperatury 0°C. Do roztworu dodano następnie 89 mg (73 pl, 0,95 mmola) chloromrówczanu metylu. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i trzy razy ekstrahowano wodą. Po wysuszeniu (Na2SO₄) i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano biały osad, który poddano chromatografii radialnej na płytce (chromatotronie) o grubości 2 mm eluując produkt metanolem w dichlorometanie. Postępując wg tych procedur otrzymano 155 mg (53%) tytułowego związku w postaci białego osadu. MS(EI) m/z 408(M+), 409,408, 364, 334,333, 318,289,276,215, 56.

Przykład 15. (S)-N-[[3tFlurrot4t(jis-3-(hydroksyaceryloamino)-4tmetyło-pitolit dynyło)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]meryło]acetamid

Etap 1: -S)-Nt[[3tFłuorot4--cis-3t(fenyłometoksyacetyloaminr)-4tme(ylo-pirolidynyło)fenyłr]-2-oksot5-oksazolidynylo]metylr]ajetamid

Do roztworu 300 mg (0,90 mmoli) aminy (przykład 14, etap 8) w 14 ml acetonu i 7 ml wody dodano 302 mg (3,60 mmoli) NaHCO3 i całość oziębiono do temperatury 0°C. Następnie do roztworu dodano 414 mg (0,35 ml, 2,25 mmola) chlorku benzyloksyacetyłu. Całość ogrzano i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 72 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodąi fazę organiczną ekstrahowano trzy razy wodą. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązowy olej. Materiał ten poddano chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego (230-400 mesh) eluując produkt metanolem w dichlorometanie. Stosując te procedury otrzymano 132 mg (30%) tytułowego związku w postaci białego osadu. 'H-NMR (CDCy: δ 7,57,7,36,7,03,5,98,4,77,4,67,4,63,4,04,3,74,3,70,3,63, 3,55,3,45,3,38,2,71,2,03, 1,07.

Etap 2: (S)-Nt[[3-Fłuoto-4-(cist3t(hydroksyacetyloamino)t4tmetylotpirolidynylo)fenylo]-2-okso-5-oksi&zolldynylor metyto^cetamid

Do roztworu 107 mg (0,21 mmola) poprzednio otrzymanego związku w 25 ml metanolu dodano 100 mg 10% palladu na węglu i przeprowadzono wodorowanie pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 72 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii radialnej na płytce (chromatotronie) o grubości 2 mm eluując produkt metanolem w dichlorometanie. Postępując wg tych procedur otrzymano 24 mg (8%) tytułowego związku w postaci jasno beżowego osadu. MS(EI) m/z 408 (M+), 408, 334, 333, 318, 289, 215, 70, 57, 56, 55.

Przykład 16. (S)tN-[[3tFłuoro-4t(jis-3--meranosułfonyłoamino)-4-meryło-pirołit dynylo)fenyło]-2-okso-5toksazolidynylo]metyło]ajetamid

Do zawiesiny 200 mg (0,57 mmola) aminy (przykład 14, etap 8) w 10 ml dichlorometanu dodano 144 mg (0,20 ml, 1,43 mmola) rtieryłoaminy i otrzymany roztwór oziębiono do tempera183 512 tury 0°C. Do mieszaniny dodano 83 mg (56 μΐ, 0,73 mmola) chlorku metanosulfonylu i całość ogrzano i utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono 50 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą (3 x 30 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Na₂SO₄) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białawy osad, który poddano chromatografii radialnej na płytce (chromatotronie) o grubości 2 mm eluując produkt metanolem w dichlorometanie. Postępując wg tych procedur otrzymano 11 mg (45%) tytułowego związku wpostaci białego osadu. MS(Ei) m/z428(M⁺), 429,428,384,300,280,238,236,177,70,56.

183 512

183 512

Schemat I

183 512

Schemat II

183 512

Schemat III

183 512

Schemat IV

17-21

NH

HCl

183 512

Schemat V

183 512

Schemat VI

(R = H, Calkil)

183 512

Schemat XI

i

R3

R³^_n^-r3 k,

H

n-BuLi

183 512

Schemat XII

R^e R³

H

183 512

Schemat XIII

Schemat XIV or OR

o li

183 512

Schemat XV

183 512

Schemat XVI

R⁴

183 512

Schemat XVII o

183 512

Schemat XVIII

183 512

Schemat XIX

R

O

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz

Cena 6,00 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Związek o wzorze strukturalnym I:

   //

   H

   N-C-R lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Q wybrane jest spośród struktur i, ii, iv i v:

   1 li IV v gdzie

   R¹, R² i R³ niezależnie są wybrane spośród grupy składającej się z atomu wodoru, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, N-(2-fluoroetylo)-N-metyloaminowej, metoksyiminowej, fenylometoksyacetyloaminowej, hydroksy-acetyloaminowej i metanosulfonyloaminowej;

   R⁴ oznacza atom wodoru;

   R⁵ oznacza grupę metylową,

   R⁶ oznacza atom tlenu.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Q oznacza strukturę (i).
3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Q oznacza strukturę (ii).
4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Q oznacza strukturę (iv).
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Q oznacza strukturę (v).

   * * *

   Przeciwbakteryjne fenylooksazolidynony

   Podstawy wynalazku

   Jako przedmiot wynalazku ujawnia się nowe i przydatne związki typu fenylooksazolidynonu zawierające układ pirolidynylowy bądź azetydynylowy. Związki te sąprzydatnymi środkami przeciwbakteryjnymi aktywnymi przeciwko szeregowi ludzkich i zwierzęcych patogenów w tym przeciwko gram-dodatnim bakteriom tlenowym wykazującym odporność wielolekową takim jak gronkowce, paciorkowce i enterokoki jak również przeciwko organizmom beztlenowym z takich gatunków jak Bacteroides spp. i Clostridia spp. oraz organizmom odpornym na kwasy jak Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium i Mycobacterium spp..

   Informacje o ujawnieniach

   Prezentowane związki pokrewne są w swojej strukturze, poprzez obecność pierścienia fenylooksazolidynonu, do związków ujawnionych w podanych poniżej publikacjach z tą

   183 512 różnicą, że posiadają one w swojej budowie wielopodstawiony układ pirolidynylowy lub azetydynylowy. Są więc związkami nowymi (unikalnymi) i przejawiają korzystną aktywność przeciwbakteryj ną.

   W zgłoszeniu patentowym PCT/US93/03570 ujawniono oksazolidynony zawierające podstawiony układ diazyny i ich zastosowanie jako związków przeciwbakteryjnych.

   W zgłoszeniu patentowym PCT/US92/08267 ujawniono podstawione arylo- i heteroarylofenylooksazolidynony przydatne jako czynniki przeciwbakteryjne.

   W zgłoszeniu patentowym PCT/US89/03548 ujawniono 5’-indolinylo-5-amidometylooksazolidynony, 3-(podstawione w pierścieniu skondensowanym)-fenylo-5p-amidometylooksazolidynony i 3-(podstawione na azocie)-fenylo-5p-amidome-tylooksazolidynony będące przydatnymi czynnikami przeciwbakteryjnymi.

   Innymi odnośnikami, w których ujawniono- różne oksazolidynony sąUS Patent 4,801,600, 4,921,869, Gregory W. A. i in. J.Med.Chem.,32,1673-81(1989; Gregory W.A. i in. J.Med.Chem.,33,2569-78(1990); Wang C., i in. Tetrahedron, 45,1323-26(1989); i Brittelli i in. J.Med.Chem,35,1156 (1992).

   W opublikowanym Patencie Europejskim (European Patent Publication) 352,781 ujawniono fenylo- i pirydylo-podstawione fenylo-oksazolidynony.

   W opublikowanym Patencie Europejskim (European Patent Publication) 316,594 ujawniono 3-podstawione styrylooksazolidynony.

   W opublikowanym Patencie Europejskim (European Patent Publication) 312,000 ujawniono fenylometylo- i pirydynylometylopodstawione oksazolidynony.

   Streszczenie wynalazku